Issuu on Google+

Dr. Sigita LiutkauskienÄ— LSMU MA Onkologijos klinika


Pasaulyje

15 vietoje pagal

sergamumą Inkstų vėţys yra: Daţnesnis vyrams nei moterims, santykis 3:1 Diagnozuojamas įvairiose amţiaus grupėse, daţnesnis vyresniems (5070 metų amţiuje) Daţnesnis išsivysčiusiose šalyse Remiantis 2008 metų GLOBOCAN duomenų baze, kasmet pasaulyje diagnozuojama daugiau negu 208,000 naujų inkstų vėţio atvejų

Vyrų sergamumas inkstų vėţiu pasaulyje pasaulyje

Sergamumas amţiaus grupėse/100,000 gyventojų

1. GLOBOCAN 2008 (IARC). Prieiga per internetą: http://www-dep.iarc.fr/ (Ţiūr. 2011 03 28).

2


Inkstų vėţys Lietuvoje     

 

2007 metais diagnozuota apie 700 naujų ligos atvejų 400 vyrams ir 300 moterims daugiau nei pusei pacientų piktybinis navikas diagnozuotas I-IIoje stadijose apie 20 % (120 atv.) pacientų diagnozės metu randamos metastazės kituose organuose mirė apie 300 ligonių, apie pusė iš jų išgyvenę 5 ir daugiau metų 2007 m. pabaigoje inkstų vėţiu sergančiųjų skaičius siekė apie 3500 150-200 ligonių reikalingas ir bus galimas sisteminis gydymas.

Juozas Kurtinaitis Habil. Dr., 2007


Esant ankstyvai ligos stadijai, daţnai besimptomis1 • Kai atsiranda klinikiniai poţymiai, liga daţniausiai būna labai išplitusi ir neoperabili2 Inkstų vėţio diagnozei ir ligos išplitimui nustatyti naudojama echoskopija, KT, laboratoriniai tyrimai1,2 Inkstų vėţiui nėra sukurtų atrankinės patikros programų3

1. Ng et al. AJR Am J Roentgenol 2008;191:1220–32. 2. NCCN. Kidney Cancer. V.2.2010. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf (Last accessed February 2010). 3. Stephenson et al. Cleve Clin J Med 2007;74:S6–14.

4


Pasiţymi spontaninėmis remisijomis. Šio fenomeno daţnis yra 1-7 proc. Montie JE et al. J Urol, 1977.

Neefektyvus spindulinis gydymas, chemoterapija, hormonoterapija. Rezistentiškumas chemoterapijai siejamas su didele MDR-1 (angl. Multidrug resistance gene) geno ekspresija De Vita et al. Principles and Practice of Oncology, 1997.

Nefrektomija – pailgina pacientų išgyvenamumą esant metastazavusiai ligai: randomizuoto klinikinio tyrimo duomenimis 1erių metų išgyvenamumas buvo 50 proc. v. 37 proc., išgyvenamumo mediana 12.5 mėn. v. 8.1mėn. atitinkamai atlikus nefrektomiją v. neatlikus, nors atsakas į gydymą IFNa abejose grupėse buvo ţemas: 4 v. 3 proc. atitinkamai. Flanigan RC et al. Proc ASCO 2000.


  

Stadija

5 metų išgyvenamumas (%)

I

96

II

82

III

64

IV

23

5 metų pacientų išgyvenamumas esant IV stadijos metastasavusiam inkstų vėţiui yra maţesnis negu 25% Išgyvenamumo mediana sergant metastazavusiu inkstų vėţiu yra 6-12 mėn.2 Apie 30 proc. pacientų metastazės nustatomos diagnozės nustatymo metu, 50 proc. pacientų metastazės atsiras vėliau2.

1. NCCN. Kidney Cancer. V.1.2009. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf 2.C.M.L. Van Herpen, P.H.M De Mulder. Oncology Hematology, 2002

6


TIPAS

DAŢNUMAS

NAVIKO CHARAKTERISTIKOS2

Šviesių ląstelių karcinoma

70–85%

Naviko masės yra su vyraujančiu geltonu paviršiumi, baltais ar pilkais branduoliais

Chromofilinė (papilinė) karcinoma

10–15%

Naviko masės su rudos spalvos centrine nekroze

2–6%

Solidinio naviko mazgeliai su skiltėtu paviršiumi

Onkocitoma

2–4%

Solitarinis, aiškiai apibrėţtas, neryškiai skiltėtas navikas rusvu paviršiumi

Latakų navikai (Bellinio)

<1%

Navikas kilęs iš inksto medulinės dalies, yra balkšvos spalvos

Chromofobinė karcinoma

Mikroskopinis vaizdas3,4

1. Motzer et al. N Eng J Med 1996;335:865–75; 2. van den Berg and Storkel. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol 2003; Available from: http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/RenalCellCarcinID5021.html (Last accessed February 2010); 3. Prasad et al. Radiographics 2006;26:1795–1806; 4. Brunelli et al. Modern Pathology 2005;18:161–9.

7


Metastazavusio inkstų ląstelių vėţio gydymo galimybės: Europos vaistų agentūra (EMA)

1992–2005

IFN-α

Aukštos interleukin-21 dozės

2005

2006

Sorafenibas2 (2006 07)

2007

2008

Temsirolimus4 (2007 11)

2009

Everolimus7 (2009 08)

Sunitinibas3 (2006 07)

Bevacizumabas + IFNα5,6 (2007 12) Pazopanibas8 EMA- registruoti (2010 06) preparatai

1. Fyfe et al. J Clin Oncol 1995;13:688–96; 2. Escudier et al. N Engl J Med 2007;356:125–34; 3. Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115–24; 4. Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271–81; 5. Escudier et al. Lancet 2007;370:2103–11; 6. Rini et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; 7. Motzer et al. Lancet 2008;372:449–56; 8. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010;DOI:10.1200/JCO.2009.23.9764.


Interferono ir interleukino veikimo mechanizmas Interferonas ir interleukinas yra natūralios ţmogaus organizmo medţiagos, imuninio atsako dalis. Jos priskiriamos kūno cheminių medţiagų grupei, vadinamai citokinais. Šiuo metu yra įmanoma gaminti šias medţiagas laboratorijoje didesniais kiekiais, nei jo pagamina ţmogaus organizmas. Interferonas ir interleukinas turi kelis veikimo mechanizmus, įskaitant: 

Konkuruoja su vėţinių ląstelių augimo bei dauginimosi keliais

Stimuliuoja imuninę sistemą ir skatina T limfocitus (,,kilerius’’) ir kitas ląsteles atakuoti vėţines ląsteles


tumour

Daţnos von Hippel-Lindau (VHL) geno mutacijos pacientams sergantiems inkstų vėţiu  VHL svarbus reguliuojant HIF (angl.hypoxia-inducible factor) veiklą.  Nefunkcionuojant VHL genui, kaupiasi HIF  Tai skatina daugelio proteinų transkripciją ir ekspresiją, tam tarpe VEGF ir PDGF 

VEGF-angl.vascular endothelial growth factor; PDGF-angl.platelet-derived growth factor. Rini BI, Small EJ. J Clin Oncol. 2005;23:1028-1043. Cockman ME et al. J Bio Chem. 2000;275:25733-25741. Lliopoulos O et al. Proc Natl Acad Sci USA.. 1996;9:10595-10599.


 

Epidermio augimo faktorius (angl. Epidermal growth factor (EGF) – kontroliuoja ląstelės augimą Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (angl. Vascular endothelial growth factor (VEGF) – kontroliuoja naujų kraujagyslių susidarymą Trombocitų kilmės augimo faktorius (angl. Platelet derived endothelial growth factor) – kontroliuoja naujų kraujagyslių susidarymą ir ląstelės augimą Fibroblastų augimo faktorius (angl. Fibroblast growth factor (FGF) – kontroliuoja ląstelės augimą.


ANTIKŪNIAI Blokuoja receptorių ekstraceliulinę dalį. -mabai ( angl. monoklonal antibodies) Bevacizumabas (Avastin®)  MONOKLONINIAI


TIROZINKINAZIŲ INHIBITORIAI (TKI) Blokuoja receptorių intraceliulinę dalį: - nibai. Jie blokuoja enzimus, vadinamus tirozinkinazėmis. Tirozinkinazės inicijuoja ir paleidžia ląstelės viduje esančių signalų kaskadą, dėl kurios vyksta ląstelės augimas ir dalijimasis. Tirozinkinazės inhibitoriai blokuoja šiuos enzimus, tuo pačiu stabdomas ląstelės augimas ir dalijimasis.

Sunitinibas (SUTENT®), Pazopanibas (VOTRIENT®) Vienintelės TKI

Daugelio TKI


 mTOR

INHIBITORIAI mTOR yra baltymas kinazė. Šis baltymas atsakingas uţ cyklinų gamybą, kurie inicijuoja ir skatina ląstelių augimą. Šis baltymas taipogi skatina ląsteles gaminti baltymus, kurie inicijuoja naujų kraujagyslių, reikalingų vėţio tolimesniam augimui, vystymąsi. Temsirolimus (Torisel®), Everolimus (Afinitor®)


 Nuovargis  Viduriavimas  Odos pakitimai

( bėrimas, depigmentacija, pėdų-plaštakų sindromas)  Burnos dţiūvimas  Apetito netekimas  Pykinimas, vėmimas  Hepatotoksiškumas  Kardiotoksiškumas  Kraujo kūnelių maţėjimas  Kūno dalių pabrinkimas dėl skysčių susilaikymo)


Gydymas skiriamas priklausomai:  Nuo paciento būklės  Nuo taikyto sisteminio gydymo  Nuo histologinės naviko struktūros


2002 metų MSKCC kriterijai Karnofskio indeksas Laikas nuo diagnozės iki sisteminio gydymo

Hb LDH Koreguotas serumo kalcis

<80 < 12 mėn.

< apatinės normos ribos 1,5 > viršutinės normos ribos >10 mg/dl

0 rizikos veisnių – geros prognozės grupė 1-2 rizikos veiksniai – vidutinės prognozės grupė ≥ 3 rizikos veiksniai – blogos prognozės grupė Motzer RJ. J Clin Oncol, 2002


Vidutinis išgyvenamumas

Išgyvenamumas

1.0

Nėra rizikos veiksnių (n=80)

0.9

30 mėn

1 ar 2 rizikos veiksniai (n=269)

14 mėn

0.8

3, 4 ar 5 rizikos veiksniai (n=88)

5 mėn

0.7

Rizikos veiksniai 2,3 Karnofskio indeksas <80% Anemija Hiperkalcemija (>2.5 mmol/L [10 mg/dL]) Padidėjęs LDH kiekis (>1.5X ULN) Laikas nuo diagnozės nustatymo iki IFN-α <1 metai

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

0.0 0

1

2 3

4 5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16

Laikas nuo gydymo IFN-α pradţios (metai) 1. Motzer et al. J Clin Oncol 2002;20:289–96. 2. Motzer et al. J Clin Oncol 1999;17:2530–40. 3. Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

20


EAU1

ESMO2

NCCN3

Geros prognozės Sunitinibas grupė Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas IL-2*

Sunitinibas Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas Citokinai, įskaitant, dideles IL-2 dozes

Sunitinibas Bevacizumabas+ IFN-α Pazopanibas Didelės IL-2† dozės Temsirolimus‡ Sorafenibas† Klinikinis tyrimas

Vidutinės Sunitinibas prognozės grupė Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas

Sunitinibas Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas Citokinai, įskaitant aukštas IL-2 dozes

Blogos Temsirolimus § prognozės grupė

Temsirolimus Sunitinibas

Temsirolimus

Visos rekomendacijos yra 1/A kategorijos, išskyrus : * B kategorijos rekomendacija; † 2A kategorijos rekomendacija; ‡2B kategorijos rekomendacija §Blogos prognozės kategorija: 3 iš 6 blogos rizikos kriterijų ( 5 MSKCC kriterijai plus metastazės daugelyje organų)

1Ljungberg B, et al. 2010;

http://www.uroweb.org; 2Escudier B, et al. Ann Oncol 2010 v.2.2010

3NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer


EAU1

ESMO2

NCCN3

Geros prognozės Sunitinibas grupė Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas IL-2*

Sunitinibas Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas Citokinai, įskaitant aukštas IL-2 dozes

Sunitinibas Bevacizumabas+ IFN-α Pazopanibas High-dose IL-2† Temsirolimus‡ Sorafenibas† Klinikinis tyrimas

Vidutinės prognozės grupė

Sunitinibas Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas

Sunitinibas Bevacizumabas + IFN-α Pazopanibas Citokinai, įskaitant aukštas IL-2 dozes

Blogos prognozės grupė

Temsirolimus

Temsirolimus Sunitinibas

Temsirolimus

Visos rekomendacijos yra 1/A kategorijos, išskyrus : * B kategorijos rekomendacija; † 2A kategorijos rekomendacija; ‡2B kategorijos rekomendacija §Blogos prognozės kategorija: 3 iš 6 blogos rizikos kriterijų ( 5 MSKCC kriterijai plus metastazės daugelyje organų) 1Ljungberg B, et al. 2010; http://www.uroweb.org; 2Escudier B, et al. Ann Oncol 2010 3NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer v.2.2010


EAU1

ESMO2

NCCN3

Ankstesnis Gydymas citokinais

Sorafenibas Pazopanibas

Sorafenibas (Pazopanibas) Sunitinibas

Sorafenibas Pazopanibas Sunitinibas Temsirolimus*

Ankstesnis gydymas VEGFR-TKI

Everolimuzas

Everolimuzas

Everolimuzas Sorafenibas* Sunitinibas* Pazopanibas† Temsirolimuzas‡ Bevacizumabas‡ IFN or IL-2‡ Klinikinis tyrimas

Ankstesnis gydymas nenustatytas All recommendations based on level 1/category A evidence, except where indicated; *Category 2A recommendation; †Category 3 recommendation; ‡Category 2B recommendation 1Ljungberg B,et

al. 2010; http://www.uroweb.org; 2Escudier B, et al. Ann Oncol 2010 v.2.2010

3NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer


Įtraukimo kriterijai • Šviesių ląstelių karcinoma • Ligos progresas 8 mėn. laikotarpyje taikant pirmos eilės sisteminį gydymą • Bendra būklė pagal ECOG 0 ar 1 • Ţemos ir vidutinės rizikos pacientai pagal MSKCC kriterijus

Stratifikacija

• MSKCC • Šalis Randomizacija 1:1 n=903

Sorafenibas 400mg b.i.d.

Placebo

Tikslai • Išgyvenamumas (=0.04) • Laikas be ligos progresavimo (=0.01)

ECOG PS = angl.Eastern Cooperative Oncology Group ; MSKCC =angl. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125–34


 N=410  Stratifikacija  Ankstesnis gydymas VEGFRTKI: 1 ar 2 režimai  MSKCC rizikos grupė: geros prognozės vs vidutinės- vs blogos Ankstesnis gydymas Nefrektomija Radioterapija VEGFR-TKI terapija Sunitinibas Sorafenibas Abu Kita sisteminė terapija IFN IL-2 Chemoterapija Bevacizumabas BSC = angl. best supportive care

Everolimuzas + BSC (n=272)

R A N D O M I Z A C I J A 2:1

Iki ligos progresavimo

Placebo + BSC (n=138)

Everolimuzas (n=272) %

Placebo (n=138) %

96 31 46 28 26

95 28 44 30 26

50 22 13 9

50 24 16 10 Escudier B, et al. ESMO 2008


Pirmai gydymo eilei eilei interferonas arba sunitinibas 

 Antra gydymo eilė ???


   

Susirgimų inkstų vėţiu atvejų daugėja1 • Dalinai dėl paţangesnės diagnistikai naudojamos technikos2,3 Metastazavęs ILV vienas iš labiausiai atsparių gydymui Metastazavusio ILV išgyvenamumas ţemas • 5-metų išgyvenamumas (IV stadija) maţesnis nei 25%4 Šiuo metu esantys registruoti taikinius veikiantys vaistiniai preparatai pagerino gydymo išeitis5 • Vidutinis išgyvenamumas apie du metai6–8 • Registruoti taikinius veikiantys vaistai pasiţymi toksiškumu5 Išlieka geresniu toleravimu ir saugumo profiliu pasiţyminčių vaistų poreikis

1. Bukowski et al. Available from: http://www.library.kfsyscc.org/files/ebook/Bukowskirev2.pdf (Last accessed February 2010); 2. Ljungberg et al. Eur Urol 2007;51:1502–10; 3. Gupta et al. Cancer Treat Rev 2008;34:193–205; 4. NCCN. Kidney Cancer. V.2.2010. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf (Last accessed February 2010); 5. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307; 6. Rini et al. J Clin Oncol 2008;26:5422–8; 7. Escudier et al. Lancet 2007;370:2103–11; 8. Motzer et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–90 27


 LSMU

Kauno klinikos Konsultacinė poliklinika 406 ir 407 kab. Gyd. Dr. Rasa Jančiauskienė Gyd. Dr. Sigita Liutkauskienė Gyd. R. Nutautienė Gyd. E. Juodţbalienė Gyd. R. Kupčinskaitė – Noreikienė Gyd. J. Gedminaitė Gyd. L. Kairevičė

Onkologjos skyriaus tel. 326645, 326644 Registruotis telefonu 326510, 326654 www.sergu.lt


Inkstų vėžys pacientams