MEDLEMSBLAD
Den biopsykososiale modellen og smerteforståelse.
Side 10
Pasientsentrert og persontilpasset behandling av pankreaskreft.
Side 16
Kreftregisterets rolle i forskning om HPVvaksinene Gardasil og Gardasil9.
Side 26
EMIT-studien: Etablering av molekylær genprofilering i klinisk diagnostikk for pasienter med tidlig brystkreft i Norge.
Side 52
VECTIBIX ER INDISERT til behandling av voksne pasienter med metastatisk kolorektalkreft (mCRC) med villtype RAS i førstelinjebehandling i kombinasjon med FOLFOX eller FOLFIRI. I andrelinjebehandling i kombinasjon med FOLFIRI for pasienter som har fått førstelinjebehandling med fluoropyrimidin-basert kjemoterapi (ekskludert irinotekan). Som monoterapi når kjemoterapiregimer med fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan har sviktet.1
RAS VILLTYPE (KRAS og NRAS) må være bestemt før initiering av behandlingen. Mutasjonsstatus bør fastslås av et erfarent laboratorium, som benytter validert testmetode for påvisning av KRAS-(ekson 2, 3 og 4) og NRAS-mutasjoner (ekson 2, 3 og 4).1
ANBUD: Fra oktober 2023 er Vectibix (panitumumab) rabattert og rangert som 1. valg i anbud 2307 onkologi (Gastrointestinalkreft).2
Lær mer om behandling med Vectibix ® og bestill materiale:
Hold telefonens kamera over QR-koden for å komme til landingssiden eller besøk www.amgenhcp.no/gi-cancer
Anbefalt dose: 6 mg/kg kroppsvekt gitt hver 14. dag (q2w).
Anbefalt infusjonstid er ca. 60 minutter. Dersom den første infusjonen tolereres, kan påfølgende infusjoner administreres i løpet av 30–60 minutter. Doser >1000 mg skal administreres i løpet av ca. 90 minutter.
Utvalgte bivirkninger og viktige forsiktighetsregler:
• Dermatologiske reaksjoner og bløtvevstoksisitet
• Elektrolyttforstyrrelser/hypomagnesemi
• Det er sett forkortet progresjonsfri overlevelsestid og økt dødelighet hos pasienter som fikk panitumumab i kombinasjon med bevacizumab og kjemoterapi.
Kontraindikasjoner: Tidligere alvorlig eller livstruende overfølsomhet for innholdsstoffene. Interstitiell pneumonitt eller pulmonal fibrose. Kombinasjon med kjemoterapi som inneholder oksaliplatin, er kontraindisert hos pasienter med mutert RAS mCRC eller med en ukjent RAS mCRC-status.
Pakninger, priser og refusjon: Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning R.Gr.C
Styrke Pakning Pris (kr)*
20 mg/ml 5 ml (hettegl.) 119031 4734,60
20 ml (hettegl.) 119053 18829,70
Se Felleskatalogen for mer informasjon.
*Maksimal utsalgspris apotek
Referanse: 1. Vectibix® (Panitumumab) Felleskatalogtekst, 05.08.2022 (https://www.ema.europa.eu/no/documents/product-information/vectibix-epar-product-information_no.pdf) 2. Rammeavtale LIS 2107 Onkologi (https://sykehusinnkjop.no/avtaler-legemidler/onkologi#anbefalinger--avtaleprodukter)
HOVEDREDAKSJONEN
René van Helvoirt
Spesialist i onkologi, Senter for kreftbehandling Sørlandet sykehus, Kristiansand rene.helvoirt@sshf.no
Eva Hofsli
Spesialist i onkologi, St. Olavs hospital, førsteamanuensis NTNU eva.hofsli@ntnu.no
Kathrine F. Vandraas
Spesialist i onkologi, avd. for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet katvan@ous-hf.no
MEDVIRKENDE REDAKTØRER
Anniken Jørlo Fuglestad Stipendiat, phd kandidat Akershus universitetssykehus a.j.fuglestad@studmed.uio.no
Henrik Horndalsveen
Spesialist i onkologi, avd for kreftbehandling Kreftsenteret, Ullevål, Oslo universitetssykehus henrik.horndalsveen@ous-hf.no
Mohsan Ali Syed Spesialist i onkologi, kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus mohsan.ali.syed@ahus.no
STYRET I NORSK ONKOLOGISK FORENING
Daniel Heinrich, leder
Hanne Astrid Eide, nestleder
Kristin Loge Aanestad, sekretær
Dalia Dietzel, økonomiansvarlig/kasserer
Marie Søfteland Sandvei, nettredaktør Andreas Ullern, nettredaktør
SPESIALITETSKOMITÉEN I ONKOLOGI
Olav Engebråten, OUS
Mirjam Alsaker, St Olavs hospital
Silje Songe-Møller, Sykehuset i Østfold - Kalnes
Cecilie Nordstrand, Ålesund sykehus
Hanna Josefine Abrahamsson, AHUS (LiS)
Olav Toai Duc Nguyen, Levanger sykehus (varamedlem)
Alina Carmen Porojnicu, Drammen sykehus (varamedlem) Christina Power Sjo, Stavanger Universitetssykehus (LIS-varamedlem)
ÆRESMEDLEMMER
Prof. Herman Høst
Prof. Sophie Dorothea Fosså
Prof. Olav Dahl
Prof. Olbjørn Klepp
Prof. Stein Olav Kvaløy
Prof. Erik Wist
Prof. Øyvind Bruland
Prof. Steinar Aamdal
Prof. Terje Risberg
Prof. Stein Sundstrøm
Dr. Kirsten Sundby Hall
Dr. Harald Holte
Prof. Marit Slaaen
Prof. Olav Mella
Prof. Hans Petter Eikesdal (†2023)
Norsk onkologisk forening ble stiftet i 1986
Antall medlemmer: 731 ordinære medlemmer og 39 assosierte medlemmer
Innlegg bes sendt elektronisk i word-format til rene.helvoirt@sshf.no
LAYOUT, PRODUKSJON
OG ANNONSESALG
Apriil Media
E-post: media@apriil.no
Tlf. 988 19 348
Psykisk helse
Klinikk
Pasientsentrert og persontilpasset behandling av pankreaskreft anno 2024, og fremover
Kreftregisterets rolle i forskning om HPV-vaksinene Gardasil og Gardasil9
Onkohistorisk spalte
Norske nobelprisvinnere Matematisk/Naturvitenskapelig klasse: Lars
«Doctus» Niels Svenungsen om «Aath»
Etablering av molekylær genprofilering i klinisk diagnostikk for pasienter med tidlig brystkreft
Annonsen på neste side er en av de to viktigste annonsene i Onkonytt’s 21 år gamle historie. Hvorfor vil snart bli klart.
Onkonytt fikk sin start som medlemsblad for Norsk onkologisk forening sommeren 2003, etter at styret i flere år hadde beundret Svensk Onkologiska Förening som hadde et kjært medlemsblad. Marianne Brydøy og Dag Clement Johannessen, begge fra Haukeland Universitetssykehus, var de første to redaktørene. I sin første leder poengterte de noe som fremdeles gjelder den dag i dag: ‘Problemet er (…) at hverdagen er mer enn travel nok fra før og ressursene våre bundet opp andre steder.’ Men det var mye entusiasme, og i årene som fulgte vokste bladet langsomt fra et sidetall på 20-30 til rundt 50. Men etter ni år, i 2012, oppsto en eksistensiell krise.
Redaksjonen besto på det tidspunktet av Magnar Johansen fra UNN, Marianne Brydøy fra Haukeland og René van Helvoirt fra SFK Sørlandet sykehus. Både Magnar og Marianne skulle gå ut av redaksjonen og Magnar skrev i sin leder til utgave nr 2, 2012: ‘Det siste året har NOF prøvd rekruttere nye folk til Onkonytt. Ideelt sett burde det være én representant i redaksjonen fra alle de største sykehusene, slik at man visste hva som rørte seg på de ulike stedene og lettere kunne innhente
relevant stoff. Vi har dessverre ikke klart rekruttere nye redaksjonsmedlemmer. Da kan vi ikke annet enn å legge pennene maktesløse ned.’ På samme side, som et siste forsøk, stod denne annonsen:
Annonsen traff heldigvis mål og bladet ble i siste liten reddet fra nedleggelse, da Stephanie Geisler, (nåværende avdelingsoverlege ved kreftavdelingen på AHUS) tiltrådte som ny hovedredaktør. Bladet florerte og fra 2014 ble det så tykt at man måtte gå over fra stiftet til limt rygg. I 2013 ble nettsiden www.onkonytt. no opprettet, der er alle utgaver er tilgjengelige som PDF. Mange av disse blir nå brukt i undervisningsøyemed, blant annet i obligatoriske kurs for LiS i onkologi. Også presentasjonene fra de årlige OnkoLiS-undervisningsmøtene er lagt ut på nettsiden.
Nettsiden www.onkonyt.no har over 3000(!) daglige besøk (merk at NOF har cirka 750 medlemmer, så dette betyr at den store majoriteten av besøkene er av ikke-medlemmer). Flere utgaver har blitt lastet ned over 20.000 ganger og også PDF-ene av OnkoLiS presentasjonene har blitt lest mange tusen ganger. Onkonytt blir omtalt som det fineste og beste medisinske medlemsbladet i Norge, og det er noe redaksjonen og NOF er stolte av.
Dagens hovedredaksjon består av René van Helvoirt (i redaksjonen siden 2009), Eva Hofsli (i redaksjonen siden 2014) og Kathrine Vandraas (i redaksjonen siden 2017). Både René og Kathrine slutter i redaksjonen etter denne utgaven. Også velger både Henrik Horndalsveen og Mohsan Ali Syed å avslutte sine verv som medvirkende redaktører. Derfor er Onkonytt nok en gang i en eksistensiell krise. Annonsen nedenfor er derfor den andre av de
to viktigste i Onkonytt’s historie, og vi håper inderlig at den vil treffe mål igjen. Klarer vi ikke å rekruttere nye redaktører, kan denne utgaven inntil videre bli den siste som blir publisert.
Derfor sender vi en stor takk fra oss til alle tidligere og nåværende Onkonytt redaktører og medvirkende redaktører, til alle forfattere som vi har hatt gleden av å ha hatt kontakt med gjennom årene, til våre samarbeidspartnere hos utgiveren Apriil og ikke minst til alle
firmaer som gjennom sine annonsebidrag har gjort det mulig å utgi Onkonytt.
Vi ønsker dere mye leseglede!
På vegne av redaksjonen, René van Helvoirt Kathrine Vandraas
Onkonytt trenger nye redaktører
Redaksjonen i Onkonytt består i dag av 3 hovedredaktører og 3 medvirkende redaktører To av hovedredaktørene og 2 av medvirkende redaktører trer ut og hvis ikke det kommer inn minst 2 nye hovedredaktører og 1 ny medvirkende redaktør vil tidsskriftet dessverre ikke kunne bestå Redaktørenes oppgaver er:
• Utarbeide Onkonytt, fagtidsskriftet til Norsk Onkologisk Forening. Drøfte tema, henvende seg til fagpersoner som kan være aktuelle bidragsytere, og korrekturlese innleggene / redigere innleggene om nødvendig.
• Skrive egne bidrag / artikler etter nærmere avtale internt i redaksjonen.
NOF vil gi et årlig honorar på kr 40 000, - til hovedredaktør og på kr 7 500, - til medvirkende redaktør . I tillegg kan man få tilbud om deltagelse på nasjonale eller internasjonale møter i oppdrag av Onkonytt
Hvis du er interessert, kan du ta kontakt med NOF styret: Daniel.Heinrich@sykehuset-innlandet.no
BRYSTKREFT
Lynparza er indisert som monoterapi eller i kombinasjon med endokrin behandling til adjuvant behandling av voksne pasienter med kimbane BRCA1/2-mutasjoner som har HER2-negativ tidlig brystkreft med høy risiko for tilbakefall, og som tidligere har blitt behandlet med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi 3
Redusert risiko for invasiv sykdom eller død sammenlignet med placebo (HR, 0.58; 99.5% CI, 0.41-0.82; P=0.0000073)3
Patients invasive disease free at 3 years 86% (95% CI, 83-88) vs 77% (95% CI, 74-80)3
(LYNPARZA N = 921, placebo N = 915)3
Reduksjon av risikoen for død sammenlignet med placebo (HR 0,68; 98,5 % CI, 0,47-0,97; P = 0,0091)3
Patients alive at 4 years 90% (95% CI, 87-92) vs 86% (95% CI, 84-89)3 (LYNPARZA N = 921, placebo N = 915)3
Før oppstart av behandling med Lynparza til adjuvant behandling av HER2-negativ tidlig brystkreft med høy risiko for tilbakefall, må pasientene få påvist skadelig eller mistenkt skadelig gBRCA1/2-mutasjon ved hjelp av en validert test 3
UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON KONTRAINDIKASJONER: Amming under behandling og i 1 måned etter den siste dosen (se pkt. 4.6 i SPC). FORSIKTIGHET UTVISES VED: Hematologisk toksisitet: Blodtelling før behandlingsoppstart og deretter månedlig, er anbefalt de første 12 månedene av behandlingen og periodevis etter dette tidspunktet for å overvåke klinisk signifikante endringer av verdiene under behandling. Myelodysplastisk syndrom/akutt myelogen leukemi: Dersom MDS og/eller AML blir diagnostisert under behandling med Lynparza, skal Lynparza seponeres og pasienten skal få hensiktsmessig behandling. Venøse tromboemboliske hendelser: Pasientene skal overvåkes med tanke på kliniske tegn og symptomer på venetrombose og lungemboli og behandles på medisinsk hensiktsmessig måte. Pneumonitt: Hvis pasienten får nye, eller en forverring av respiratoriske symptomer som dyspné, hoste og feber, eller et unormalt radiologisk funn observeres i brystet, bør behandling med Lynparza avbrytes og utredning igangsettes raskt. Levertoksisitet: Dersom det utvikles kliniske symptomer eller tegn som tyder på levertoksisitet, må klinisk vurdering av pasienten og måling av leverfunksjonsprøver utføres raskt. Dersom det mistenkes legemiddelutløst leverskade (DILI), skal behandlingen avbrytes. Fertilitet, graviditet: Fertile kvinner må ikke bli gravide når Lynparza benyttes og må ikke være gravide ved oppstart av behandlingen. Graviditetstesting bør utføres før oppstart av behandling og deretter regelmessig under behandling på alle fertile kvinner. Effekten av noen hormonelle legemidler kan reduseres ved samtidig administrasjon med Lynparza. En ekstra ikke-hormonell prevensjonsmetode bør derfor vurderes under behandling. Fertile kvinner må bruke to former for sikker prevensjon før oppstart av behandling med Lynparza, under behandlingen og i 6 måneder etter siste dose med Lynparza. Se pkt. 4.4 i SPC for mer informasjon om advarsler og forsiktighetsregler. VIKTIGE INTERAKSJONER: Samtidig administrering av Lynparza med kraftige eller moderate CYP3A-hemmere eller CYP3A-induktorer anbefales ikke. Se pkt. 4.2 og 4.5 i SPC for mer informasjon dersom en kraftig eller moderat CYP3A-hemmer eller CYP3A-induktor likevel må administreres samtidig med Lynparza. Se pkt 4.5 i SPC for mer informasjon om andre former for interaksjoner. VIKTIGE BIVIRKNINGER: De hyppigste observerte bivirkningene på tvers av kliniske studier hos pasienter som fikk Lynparza som monoterapi (≥ 10 %) var kvalme, oppkast, diaré, dyspepsi, fatigue/ asteni, hodepine, dysgeusi, nedsatt appetitt, svimmelhet, hoste, dyspné, anemi, nøytropeni, og leukocytopeni.
LYNPARZA®(olaparib) VIKTIG INFORMASJON
INDIKASJONER: Full indikasjonstekst finner du i Felleskatalogen.
DOSERING OG ADMINISTRASJONSMÅTE
Behandling med Lynparza bør initieres og overvåkes av lege med erfaring i bruk av legemidler til kreftbehandling. Anbefalt dose av Lynparza som monoterapi eller i kombinasjon med endokrin behandling er 300 mg (to tabletter à 150 mg) som skal tas to ganger daglig, tilsvarende en daglig dose på totalt 600 mg. Tablett à 100 mg er tilgjengelig for dosereduksjon. Ved bruk av Lynparza i kombinasjon med endokrin behandling, se den fullstendige produktinformasjonen for legemidler som brukes til endokrin behandling i kombinasjon med Lynparza (aromatasehemmer/antiøstrogen), for informasjon om anbefalt dosering.
PRIS, REFUSJON OG FORSKRIVNINGSREGLER
Pakninger og priser: Tabletter: 100 mg: 56 stk. kr 27754,60. 150 mg: 56 stk. kr 27754,60. Reseptgruppe C. Refusjon: H-resept.
gBRCAm= germline (kimbane) BReastCAncer mutation
IDFS = Invasive Disease Free Survival, invasiv sykdomsfri overlevelse
OS = Overall Survival, total overlevelse
Refusjonsberettiget bruk: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.
Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (28.08.2023): Olaparib (Lynparza) kan innføres som monoterapi eller i kombinasjon med endokrin behandling til adjuvant behandling av voksne pasienter med kimbane BRCA1/2-mutasjoner som har HER2-negativ tidlig brystkreft med høy risiko for tilbakefall, og som tidligere har blitt behandlet med neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi.
Lynparza inngår i Helseforetakenes anbefaling for HER2-negativ brystkreft (Onkologi 2307, gjeldende fra 01.10.2023): Adjuvant behandling, BRCA positiv (førstevalg)4
Før forskrivning av LYNPARZA, se FK-tekst eller SPC på www.felleskatalogen.no
NO-11252-10-2023-ONC
Referanser: 1. Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1 - or BRCA2- mutated breast cancer. N Engl J Med. 2021;384:2394-2405. 2. https://nyemetoder.no/metoder/olaparib-lynparza-indikasjon-viii 3. LYNPARZA (olaparib) SPC 4. https://www.sykehusinnkjop.no/4a771a/siteassets/avtaledokumenter/avtaler-legemidler/onkologi/anbefaling-onkologiske-og-kolonistimulerende-legemidler.pdf Signifikant
Denne utgaven av OnkoNytt er spesiell. Det er den siste med René van Helvoirt og Kathrine Vandraas som hovedredaktører. De har holdt i trådene gjennom flere år og sammen med nåværende redaksjon bygget opp OnkoNytt til hva det er i dag.
Vi i styret i NOF er meget imponert over og dypt takknemlig for den innsatsen som har blitt lagt ned i hver enkelt utgave og for å utvikle OnkoNytt videre over tid.
Samtidig som vi retter en stor takk til dem for dette arbeidet så går det herved også ut en oppfordring og oppmuntring til alle medlemmer om å vurdere eget engasjement i OnkoNytt redaksjonen. Vi trenger OnkoNytt som det flotte medlemstidsskriftet det er og det krever også at vi alle som medlemmer bidrar til det. Så dersom noen er interessert i å høre mer om redaksjonsarbeidet og er interessert i å bidra, ta kontakt med meg!
Mens vi ser utfordringene med å rekruttere onkologer og LiS til ledige
stillinger på mange kreftavdelinger rundt om i landet, fortsetter styret i NOF og foreningen som sådan på vegne av alle medlemmer også i år arbeidet med tiltak for å gjøre onkologi bedre kjent og mer interessant for unge kollegaer. Blant flere tiltak for å skape en positiv omtale og omdømme sender vi også i år en gruppe LiS til ESMO kongressen, dessverre uten representanter fra OUS som ikke så seg i stand til å fristille LiS til denne reisen (litt flaut spør dere meg!).
Det planlegges også andre små og større tiltak som skal gjøre det å bli og å være onkolog litt ekstra givende. Vi kommer til å informere om disse på årsmøtet, som også i år arrangeres i forbindelse med Onkologisk Forum. En formell innkalling vil følge, men dere er alle herved hjertelig invitert allerede.
En forening lever som regel ikke (bare) av at det finnes et styre som gjør jobben sin, men også av bidragene og arrangementet til alle medlemmer. Det er dere som blåser liv i onkologi miljøet og foreningslivet, og som ved tidligere anledninger oppfordrer vi
til engasjement, tilbakemeldinger og forslag for å berike og forbedre onkologenes hverdag.
Akkurat nå nærmer Onkologisk Forum seg og da er det igjen tid for å dele ut prisen «Årets Onkolog». Nominasjonene til prisen skal komme fra dere og annonsen finnes i denne utgaven av OnkoNytt. Selv om det alltid er et vanskelig valg når det er flere verdige nominerte, ønsker vi oss mange nominasjoner!
Uansett om dere er i starten av karrieren eller allerede erfarne onkologer; fortsett den gode jobben dere gjør, fortsett å reklamere for onkologi som den beste spesialiteten som finnes og ta vare på dere og hverandre i en travel hverdag.
Med ønske om en fin høst!
Daniel Heinrich
ÅRS ERFARING. 3
AV PASIENTENE OPPRETTHOLDER LAVE TESTOSTERONNIVÅER UNDER 0,7 NMOL/L. 1
MÅNEDERS FORMULERING. LIKE GOD EFFEKT SOM MED 1 OG 3 MÅNEDERS FORMULERINGER. 2
Til behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer
Referanser:
1. Breul J, et al. Adv therapy 2017;34:513-523. 2. Ploussard G, Monglat-Artus P. Future Oncol. 2013;9(1):93-102 3. Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analoguebased Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 514. ISBN 9783527607495.
For fullstendig informasjon se preparatomtale (SPC) på felleskatalogen.no FK-tekst kommer på neste side.
Pamorelin «triptorelin» pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon
Reseptgruppe C
Indikasjoner: Alle styrker: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. Behandling av høyrisiko lokalisert eller lokalavansert, hormonavhengig prostatacancer, i kombinasjon med strålebehandling. 3,75 mg: Adjuvant behandling i kombinasjon med tamoksifen eller en aromatasehemmer ved hormonreseptorpositiv brystkreft i tidlig stadium hos kvinner med høy risiko for tilbakefall, som er bekreftet premenopausale etter fullført kjemoterapi. 22,5 mg: Behandling av sentral pubertas precox (SPP) hos barn ≥2 år med inntreff av SPP før 8 år hos jenter og før 10 år hos gutter. Anbefalt dosering: Prostatacancer: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang hver 4. uke, 1 hetteglass à 11,25 mg hver 3. mnd. eller 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. mnd. Anbefalt varighet er 2-3 år. Brystkreft: 1 hetteglass à 3,75 mg 1 gang hver 4. uke som i.m. injeksjon i kombinasjon med tamoksifen eller en aromatasehemmer etter fullført kjemoterapi og bekreftet premenopausalstatus og minst 6-8 uker før start med aromatasehemmer. Anbefalt behandlingsvarighet er opptil 5 år. Pubertas precox (<8 år hos jenter og <10 år hos gutter): 1 hetteglass à 22,5 mg hver 6. mnd. som én i.m. injeksjon. Behandling avbrytes ved pubertetsalder hos gutter og jenter, og ved benmodning (jenter: >12-13 år, gutter: >13-14 år).
Kontraindikasjoner: Alle styrker: Overfølsomhet for GnRH, dets analoger eller for innholdsstoffene. Graviditet og amming. 3,75 mg: Premenopausal brystkreft: Oppstart av aromatasehemmer før adekvat ovariesuppresjon med triptorelin er oppnådd. Forsiktighetsregler: Kan gi nedsatt benmineraltetthet. Samtidig bruk av bisfosfonat kan redusere benmineraltap. Utvis ekstra forsiktighet ved tilleggsrisiko for osteoporose. Behandling kan avdekke ukjente gonadotrope hypofyseadenomer. Økt risiko for depressive episoder (inkl. alvorlige). Prostatacancer: Gir forbigående økt serumtestosteron, og kan gi forbigående symptomforverring med økte urineringssymptomer og forbigående økt metastatisk smerte. Forverring av ryggmargskompresjon og urinveisobstruksjon kan oppstå. Langtidsbruk kan føre til osteoporose og økt risiko for benbrudd, som kan gi ukorrekt diagnose av benmetastaser. Kan forlenge QTintervallet. Nytte-/risiko, inkl. risiko for torsades de pointes, bør vurderes. Metabolske endringer eller økt kardiovaskulær sykdomsrisiko kan oppstå. Gir suppresjon av hypofyse-gonadesystemet som ofte normaliseres etter behandlingsstopp. Økt lymfocyttall er sett. Brystkreft hos kvinner: Kan gi en reduksjon i benmineraltetthet. Nytte må oppveie risiko. Ovariesuppresjon må oppnås før start med aromatasehemmer. Høy osteoporoserisiko ved Triptorelin med tamoksifen eller aromatasehemmer. Benmineraltetthet evalueres før oppstart. Nytte-/ risikovurdering ved HR+ brystkreft i tidlig stadium ved triptorelin med tamoksifen eller aromatasehemmer. Risiko for muskelskjelettlidelser ved triptorelin med aromatasehemmer eller tamoksifen. Risiko for diabetes ved triptorelin med eksemestan eller tamoksifen. Depresjon er sett ved triptorelin med tamoksifen eller eksemestan. Sentral pubertas precox: Nytte/risiko-vurdering ved progressive hjernetumorer. Perifer pubertas precox og gonadotropinuavhengig pubertas precox bør utelukkes. 1. måneds vaginalblødning er sett. Behandlingen er langvarig og justeres individuelt. Epiphysiolysis capitis femoris kan
sees etter avsluttet behandling. Idiopatisk intrakraniell hypertensjon (pseudotumor cerebri/IIH): Er sett hos barn. Pasienter bør advares om tegn og symptomer på IIH, inkl. alvorlig eller tilbakevendende hodepine, synsforstyrrelser og tinnitus. Seponering bør vurderes ved IIH. Interaksjoner: Antikoagulantiabehandling, legemidler som påvirker hypofyseutskillelsen av gonadotropiner og legemidler som forlenger QT-intervallet eller som kan indusere torsades de pointes. Graviditet, amming og fertilitet: Skal ikke brukes ved graviditet og amming.
Bivirkninger: Prostatacancer: Svært vanlige: Hetetokter, hyperhidrose, erektil dysfunksjon, ryggsmerter, parestesi i nedre lemmer, nedsatt libido, asteni. Vanlige: Munntørrhet, kvalme, hypertensjon, overfølsomhet, bekkensmerter, muskel-skjelettsmerter, smerte i ekstremitet, svimmelhet, hodepine, tap av libido, depresjon, humørforandringer, vektøkning, reaksjon på injeksjonsstedet (inkl. erytem, betennelse og smerte), ødem. Andre: Anafylaktisk reaksjon. Kvinner ved ulike triptorelinformuleringer og andre indikasjoner enn brystkreft, og klasseeffekt av GnRH-agonister: Svært vanlige/ vanlige: Hetetokter, akne, hyperhidrose, seborré, brystlidelse, dyspareuni, genital blødning, ovarial hyperstimuleringssyndrom, ovarial hypertrofi, bekkensmerter, vaginal tørrhet, hodepine, søvnforstyrrelse, humørforstyrrelser, redusert libido, asteni, kvalme, magesmerte, magebesvær, overfølsomhet, brystsmerter, artralgi, muskelspasme, smerte i ekstremitet, svimmelhet. depresjon, nervøsitet, vektøkning, reaksjon ved injeksjonsstedet, perifert ødem. Andre: Anafylaktisk sjokk. Brystkreft (kombinasjonsbehandling): I tillegg til bivirkninger hos menn og kvinner nevnt ovenfor. Svært vanlige/vanlige: Kvalme, hetetokter, hypertensjon, hyperhidrose, dyspareuni, vaginal tørrhet, muskuloskeletale forstyrrelser, osteoporose, urininkontinens, insomni, redusert libido, depresjon, fatigue, diabetes mellitus, hyperglykemi, overfølsomhet, benbrudd, reaksjon ved injeksjonsstedet. Andre: Myokardial iskemi, cerebral iskemi, CNS-blødning. Sentral pubertas precox: Svært vanlige/vanlige: Vaginal blødning, abdominalsmerte, hetetokter, akne, overfølsomhet, hodepine, vektøkning, reaksjon på injeksjonsstedet. Andre: Nedsatt syn, anafylaktisk sjokk, idiopatisk intrakraniell hypertensjon.
For mer informasjon, se felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 27.03.2023 (3,75 mg and 11,25 mg), 13.10.2023 (22,5 mg)
Innehaver av markedsføringstillatelsen: Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB.
Kontakt: Telefon: +46 8 451 60 00. E-post: info.se@ipsen.com. Pakninger og priser per 01.06.2023: 3,75 mg: 1 sett kr 1190,10. 11,25 mg: 1 sett kr 2977,70. 22,5 mg: 1 sett kr 5759,70. 1 sett = hettegl. + amp. Priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag.
Refusjon: Kan forskrives på blå resept: Refusjonsberettiget bruk: Behandling av lokalavansert eller metastaserende, hormonavhengig prostatacancer. ICPC: Y77: Ondartet svulst prostata. ICD-10: C61 Ondartet svulst i blærehalskjertel. Behandlingen skal være instituert i sykehus, sykehuspoliklinikk eller av spesialist i vedkommende disiplin.
Dato: 13.10.2023
Det er snart 50 år siden George L. Engel introduserte den biopsykososiale sykdomsmodellen. Hva har skjedd med den frem til i dag, og er den fortsatt aktuell? Dagens versjon illustreres med forståelsen av smerte og smertebehandling hos kreftpasienter.
George L. Engel (1913-1999) var en amerikansk indremedisiner og psykoanalytiker ved University of Rochester i New York. Studietid og hans kliniske læreår ble formet av den rådende biomedisinske sykdomsmodellen med molekylærbiologi som grunnlag der sykdom ble definert som avvik på målbare biologiske funksjoner. Ved klinisk undersøkelse skulle legene avsløre slike avvik. Psykologiske og sosiale vansker var livsproblemer uten medisinsk relevans [1]. Engel anerkjente at modellen hadde feiret store triumfer i kampen mot infeksjonssykdommer [2], men han kritiserte modellen for reduksjonisme siden den ikke omfattet psykologiske og sosiale sider ved sykdom. Den opprettholdt også psyke-kropp dualismen, og den baserte seg ensidig på objektivt målbare avvik. Senere tilføyde Engel at modellen også ignorerte pasientenes menneskelige sider ved ensidig organfiksering. Følgelig var undersøkelsesmetoden altfor klinikerog symptomorientert [3].
MODELLEN (BPSM)
Engel brukte diabetes som eksempel på BPSM [1]. Påvisning av somatiske symptomer og høyt blodsukker var
ikke nok for å ivareta pasientene. Legene måtte også vite hvordan de opplevde symptomene, og hvordan de ble påvirket av dem. Dette krevde supplerende kunnskap om psykologiske, sosiale og kulturelle forhold. Økt tørste og vekttap kunne jo være uttrykk for psykologisk belastning, og lavt blodsukker kunne utløse psykiske symptomer. For å skaffe all relevant informasjon, krevde Engel endret kliniske undersøkelse [3]. Mens den biomedisinske modellen var ensidig opptatt av sykdommen som sådan («Disease»), tilføyde Engel den psykologiske sykdomsopplevelsen («Illness») og den sosiale sykerollen («Sickness»). Han hevdet også at pasient-hjelper relasjonen hadde markert effekt på behandlingsresultatene [1,3, 4].
Som overordnet vitenskapelig forklaring for BPSM, brukte Engel generell systemteori slik den var introdusert av biologen Ludwig von Bertalanffy (1901-1972). Teorien hevdet at alle nivåer av biologisk organisasjon var knyttet hierarkisk sammen, slik at endringer på ett nivå førte til endringer i de andre nivåene. Engel ga konkrete eksempler på at dette gjaldt for biologiske, psykologiske og sosiale forhold [3].
Kunnskapsbasert praksis er å ta faglige avgjørelser basert på systematisk innhentet forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert kunnskap og pasientens ønsker og behov i en gitt situasjon.
Oppsummert omfatter BPSM to prinsipper: Det humanistiske, som setter pasienten, intervjuet og relasjonen i sentrum, og det kausale, der biologiske, psykologiske og sosiale faktorer sidestilles og gjensidig virker sammen [5].
PRINSIPPET
Ved betoning av pasientens synspunkter, pasient-hjelper relasjonen og utdyping av undersøkelsesmetoden, ga Engel viktige bidrag til utviklingen av dagens pasientrettede tilnærming.
Den er kjennetegnet ved at den støtter pasientenes autonomi og skaper en trygg relasjon gjennom hjelperens empati, respekt og innlevelse [6].
Det har vært vanskelig å utvikle en intervjumetode for BPSM som er lett å lære, og det nærmeste vi kommer på norsk er ‘Fire gode vaner’-metoden (invester i begynnelsen, utforsk pasientens perspektiv, vis empati og invester i avslutningen) [7]. Enda vanskeligere har det vært å vise at BPSM gir bedre diagnostikk, behandlingseffekter og forløp enn den biomedisinske modellen. Og tilsvarende at behandlinger med både biologiske, psykologiske og sosiale elementer fører til bedre effekt enn de som bare inneholder ett av
dem. Her står vi fortsatt uten sikre svar meg bekjent [8].
Engel gjorde heller ingen vekting av de tre elementene i BPSM for sykdommer eller hos enkeltpasienter, han mente bare at «alle skal med». Slike vektingsproblemer er påvist innen smertefeltet [5] og ved muskelskjelettsykdommer [9], når artikler egentlig er biomedisinske der det psykologiske og sosiale bare så vidt er nevnt (jf. eksemplet om kreftsmerter nedenfor). Andre har foreslått den ’sosialpsykologibiologiske’ modellen (SPBM) for å motvirke tradisjonell biomedisinsk vridning.
DET KAUSALE PRINSIPPET
Den vitenskapsteoretiske kritikken av BPSM har vært kraftig, og psykiater Erik Falkum [10] oppsummerer den slik: «Modellen er altfor generell og omfattende, og den inneholder ikke spesifikke prediktive hypoteser, forestillinger om kausalitet og forløp.». I 2010 kom et voldsomt angrep fra psykiateren Nassir Ghaemi [11] og nylig noe lignende fra statsviteren Alex Roberts [12]. I anmeldelsen av Ghaemis bok skriver psykiater Per Vaglum [13]: «Boken bringer ikke medisinen fremover. Dertil er det for mange selvmotsigelser, for mange
stråmannsargumenter og for mye kvasifilosofi, og det tas for lite hensyn til erfaringer fra klinisk praksis.»
Det samme mener jeg gjelder for artikkelen til Roberts. En forklaring på kritikken er at Engel prøvde å forene naturvitenskapelig kausalitet innen biologi og humanistisk forståelse innen psykologi og sosiologi. Forsøk på å forene de ‘to kulturene’ mislykkes ofte.
De siste årene har kausaliteten til BPSM fått støtte fra to hold. Filosofen og psykologen Derek Bolton bygger støtten på moderne biologisk teori. Levende vesener utnytter fysikk til å skaffe nødvendig energi, noe som krever regulering, kontroll, informasjon og koding. Kontrollsystemene samler, organiserer og regulerer de fysisk-kjemiske energiprosessene. Regulering bygger på materielle egenskaper som struktur, form og på syntaks til koding av informasjonen som slår prosessene av og på. Koding er følsom for feil som har tilfeldig karakter, og som gir opphav til genetisk mangfold gjennom evolusjonen [14, 15].
Bolton mener at tilsvarende reguleringssystemer er relevante for psykologi og sosiale forhold.
I psykologi har kognitiv forsking påvist den kausale rollen til personlige overbevisninger for regulering av affekter og atferd. Selvet som aktør er ansvarlig for handlingsforløp, planlegging, viljesytringer, konsekvensvurderinger og gjennomføring. Sosial forsking har lenge brukt begreper som regulering, organisasjon, kontroll, kommunikasjon, produksjon og fordeling. Slik finner Bolton felles kausale mekanismer for de tre komponentene i BPSM, og dermed anser han det kausale problemet som løst. Andre har ment at Bolton er for optimistisk, og det pågår debatt om hans synspunkter [16].
Den andre støtten til BPSM kommer fra den populære kognitivt-filosofiske 4E-teorien om psyken som knyttet til kroppen («Embodied»), handlingsbasert («Enactive»), fungerer bare med
PAIN BEHAVIOR
SUFFERING
omverdenen («Embedded») og strekker seg ut i den («Extended»). Teorien har røtter i dynamisk systemteori, fenomenologi og biologi. For en god norsk innføring viser jeg til Netland & Vige Helle [17]. Teorien hevder at erfaringer ikke er lokalisert til en ikkemateriell psyke skilt fra den levende kroppen (dualisme) eller reduserbar til nevronale nettverksprosesser i hjernen (reduksjonisme). Isteden hever 4E-teorien at hele individet med psyke og kropp samvirker tett med sin omverden. Meningsdannelse bidrar til forståelsen av denne interaksjonen gjennom tolking av opplevelsene våre [5]. Dette fører til organisert kausalitet der biologi, psykologi og sosiologi gir delbidrag til en helhet som er annerledes enn delene. Kakebaking er parade-eksempel der ingredienser, bearbeiding, temperatur og steketid påvirker hverandre slik at helheten
(kaken) blir noe nytt og strukturelt annerledes enn bidragene.
4E-teorien har blitt kritisert for mangel på empirisk dokumentasjon av postulatene: «But if it fails – and failure is the norm - 4E will join psychoanalysis, structuralism, functionalism, cybernetics and all those other perspectives on the mind that monopolized the correct answers right up to the point where they didn’t.» [18, s. 87].
SMERTE VED KRONISK KREFTSYKDOM
Det gamle synet om at smerte primært er en indikator på kroppsskade henger fortsatt i, til tross for at smerte i BPSM-perspektiv lenge har vært grunnlaget for multimodal og tverrfaglig smertebehandling [19]. Et eksempel er nøkkeldokumentet «Smertebehandling ved kronisk kreft-
SOSIALT
BIOLOGISK
• Vevsforstyrrelser
• Betennelse
• Kjønn
• Nocisepsjon
• Genetikk
• Endokrine faktorer
• Perifer nevropati
• Sosioøkonomisk status
• Sosialt nettverk
• Samlivsforhold
• Helsetilbud
• Kolleger
• Utdanningsnivå
• Etnisitet
• Familie
• Kultur
sykdom» skrevet av norske eksperter på smerter og palliasjon [20]. Det fremstår som ensidig biomedisinsk fokusert på klassifikasjon og medikamentell behandling. Mestring og aktivitet nevnes så vidt, mens sosiale forhold er fraværende. Forfatterne forholder seg heller ikke til smerteopplevelse, smerteteorier, BPSM litteraturen om kreftsmerter eller psykososiale intervensjoner ved slike [20]. De kan forsvare seg med at det gjør heller ikke sentrale retningslinjer fra ESMO [21] eller ASCO [22]. Det er som om ‘løkmodellen’ der de ulike aspektene ved smerter ligger utenpå hverandre, har gått hus forbi (Figur 1). Kanskje er forklaringen at forfatterne bare forholder seg til studier med høyt evidensnivå. La meg derfor minne
PSYKOLOGISK
• Kreftforståelse
• Aktivitetsforståelse
• Smerteforståelse
• Nocisepsjon
• Bekymringstendens
• Selveffektivitet
• Helsekunnskap
• Kroppsbilde
• Tilknytningsmønster
• Personlighet
om at: «Kunnskapsbasert praksis er å ta faglige avgjørelser basert på systematisk innhentet forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert kunnskap og pasientens ønsker og behov i en gitt situasjon.» [23]. Et eksempel på slik praksis er en oversiktsartikkel om vedvarende smerter etter brystkreft som dokumenterer relevante biopsykososiale faktorer (Figur 2) og betydningen av moderne psykoedukasjon. Den har tre nøkkelbegreper: ‘Smerte betyr ikke at kroppen min er skadet’, ‘Tanker, følelser og erfaringer påvirker smerten’ og ‘Jeg kan endre mitt overbeskyttende smertesystem’ [24]. Med slik tilnærming kommer nærmer vi oss videreutviklingen av BPSM-modellen.
4E-MODELLEN FOR SMERTE
Her følger en enkel fremstilling av 4E-modellen basert på [5], mens den som vil fordype seg henvises til [25]. Som Engel er 4E-modellen opptatt av individets opplevde erfaringer med omverdenen, men vektlegger også mulighetene som individet ser ut fra sin meningsdannelse, mål og verdier. Slik sett kan smerte forstås som en prosess med plagsom meningsdannelse hos et individ i sin omverden som prøver å tilpasse seg og selvregulere en trussel mot sin kroppslige identitet. Med denne definisjonen blir smerte en prosess som betoner dens relasjonelle og utviklingsmessige natur. Førstepersonsperspektivet på smerte opprettholdes samtidig som betydningen av omverdenen med
PSYKOLOGISK
andre og sosiale strukturer bevares. Vektleggingen av kroppsskade erstattes av trusselen mot identitet og eksistens.
Smerteforståelse krever dermed en vurdering av individet som helhet med sitt biologiske system, men alltid i sammenheng med erfaringer, bekymringer og forventninger som former samspillet med omverdenen. Smerte er en reaksjon fra hele individet om omfatter psyken, hjernen og resten av kroppen samt omverdenen. Slik sett er smerte en global reaksjon med mange ulike ingredienser forenlig med organisert kausalitet og kakebaking-modellen nevnt ovenfor. Utvikling av smerte forstås som en dynamisk kobling av nevronale og ikke-nevronale prosesser. Smerte betyr begrensning av tidligere muligheter som setter opp vonde sirkler av unnvikelse, isolering, psykiske plager, håpløshet og tap av meningsfylte aktiviteter. Omverdenen reagerer på det emosjonelle smerteuttrykket og svikt
PSYKE
i rollefunksjoner som smerten fører med seg. Alt i alt blir det et samspill mellom lokale/begrensede og globale reaksjoner. Endringen fra den tredelte BPSM til 4E-modellen fremgår av Figur 3.
4E-modellen for smerte har følger for klinikernes samhandling med smertepasienter. Den krever en relasjon med gjensidig forståelse, og individualisert behandling. Det er viktig å identifisere patologi og andre lokale faktorer som bidrar til smerten, men også mer globale faktorer som individets syke- og livshistorie, erfaringer og perspektiver. Klinikerens kunnskapsformidling om smerter forløp, årsaksfaktorer og behandlingsmuligheter er også sentral.
Oppsummert hevder 4E-modellen at smerte ikke er lokalisert til en ikkemateriell psyke, eller finnes i blodet, hjernen eller andre kroppsorganer. Derimot er smerte en relasjonell og global prosess av meningsdannelse i en levende kropp som ikke kan skilles
fra omverdenen som vi skaper og som former oss.
Vil BPSM ha betydning for norsk onkologi fremover? Engel hevdet: «But nothing will change unless or until those who control resources have the wisdom to venture off the beaten path of exclusive reliance on biomedicine as the only approach to health care. The proposed biopsychosocial model provides a blueprint for research, a framework for teaching, and a design for action in the real world of health care.» [1, s. 35]. Forvalterne av onkologiske helseressursene bestemmer altså svaret. Ingenting tyder på at de forlater den biomedisinske modellen med det første.
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (23.05.2022):
Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere har blitt behandlet med en ALK-hemmer. 2
Indikasjoner
Beslutning i Beslutningsforum for nye metoder (14.12.2020):
Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre eller senere behandlingslinjer. 3
For oppdatert informasjon om forventet effekt og sikkerhet for Lorviqua i de ulike behandlingslinjene, se Pfizer sine hjemmesider på https://www.pfizerpro.no/ legemiddel/lorviqua-lorlatinib.
Ved å scanne QR-koden til venstre med telefonen din, tas du også direkte til hjemmesiden.
Monoterapi til behandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere har blitt behandlet med en ALK-hemmer.
Monoterapi til behandling av voksne med ALK-positiv avansert NSCLC der sykdommen har progrediert etter alektinib eller ceritinib som første behandling med ALK-tyrosinkinasehemmer (TKI) eller krizotinib og minst 1 annen ALK-TKI.
Viktig sikkerhetsinformasjon:
LORVIQUA® (lorlatinib): filmdrasjerte tabletter (25mg og 100mg).
Kontraindikasjoner: Samtidig bruk av sterke CYP3A4/5-induktorer. Advarsler/Forsiktighetsregler: Vær oppmerksom på følgende før og under behandling: Hyperlipidemi, CNS effekter, atrioventrikulær blokk, reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon, økning i lipase og amylase, interstitiell lungesykdom/pneumonitt, hypertensjon og hyperglykemi. Forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner da CNS-påvirkning kan forekomme.
Dosering: Anbefalt dose er 100 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Dosejusteringer kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Se preparatomtale for informasjon om dosejusteringer
Bivirkninger: De hyppigst rapporterte bivirkningene er hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, ødem, perifer nevropati, kognitive effekter, fatigue,vektøkning, artralgi, stemningseffekter og diaré.
Pakninger, priser og refusjon: 25 mg x 90 (blister) 70 161,30,- H-resept, Reseptgruppe C 100 mg x 30 (blister) 70 161,30,- H-resept, Reseptgruppe C.
For fullstendig informasjon, se preparatomtale for LORVIQUA på legemiddelsok.no.
Referanser:
1. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients with Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes from the Phase III CROWN Study. Journal of Clin Oncol. 2024 In press.
2.. https://nyemetoder.no/metoder/lorlatinib-lorviqua-indikasjon-ii, sist lest 28.juni.2023
3. https://nyemetoder.no/metoder/lorlatinib-lorviqua, sist lest 28.juni.2023
Pankreaskreft Nettverk Norge (PKNN) får stadig spørsmål fra pårørende og pasienter som det kanskje ikke bestandig er så lett for behandlende onkolog å svare på. Det skjer jo så mye nytt hele tiden, men har jeg som onkolog fått med meg det siste nye innen pankreaskreft? To spørsmål som tikket inn på e-post denne uken: 1) Er det på vei noen ny, banebrytende behandling mot bukspyttkjertelkreft?
2) Er det nye metoder/medisiner som venter på å bli godkjent i Norge? La oss begynne med hvor vi står i dag innen pasientsentrert og persontilpasset behandling av pankreaskreft.
ARNE WESTGAARD
Onkolog 1,2
OLAV FAISAL DAJANI
Onkolog 1,2
1) Seksjon for gastrointestinal onkologi, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
2) European Palliative Care Research Centre (PRC), Avdeling for kreftbehandling ved Oslo universitetssykehus og Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo
DAGENS BEHANDLING AV
BUKSPYTTKJERTELKREFT
Insidens av pankreaskreft i Norge er snaut tusen tilfeller per år, med fem-års overlevelse 15 % for begge kjønn. En av fem blir operert, og fem-års overlevelse etter operasjon er ca 30 %. Dette er bedre enn før. [Kvalitetsregister for pankreaskreft, årsrapport 2023][Cancer in Norway 2023, appendix A: Pancreatic cancer excluding neuroendocrine neoplasms] Årsaken til bedringen er kompleks, men inkluderer økt bruk av kjemoterapi, en høyere andel som blir operert, og bedre tverrfaglig samhandling og symptomrettet støttebehandling.
PASIENTSENTRERT
BEHANDLING
Helsedirektoratet har etablert pakkeforløp for bukspyttkjertelkreft (Figur 1).[Helsedirektoratet 2015, Pakkeforløp bukspyttkjertelkreft] Pasientforløpet kan oppleves tregt selv om forløpstidene overholdes, spesielt hvis symptomer forverres og informasjon er sparsom før man får «fasiten» i form av biopsiverifisert diagnose og
forutsigbar oppfølging i spesialisthelsetjenesten (Figur 2). Ofte er det vanskelig å akseptere den dårlige prognosen. Langt ifra alle er i form til å få tumorrettet behandling. Selv om potensielt effektiv behandling startes, kan smertene øke og vekten gå ned. Og man kan oppleve å være i en livskrise og ha behov for å snakke med for eksempel sosionom eller psykolog. Blir det (for) mange gode hjelpere, som alle har gode intensjoner, kan det være vanskelig for pasientene og pårørende å vite hvem de skal forholde seg til, og sykehusets sentralbord kan streve med å sette over til rette vedkommende når pasienten ringer og trenger hjelp.
For å imøtekomme det komplekse behovet til pasientene i denne innledende fasen – og for bedre samspill mellom onkologisk behandling og palliativ medisin – er nå MyPathprosjektet etablert [Kaasa et al, Onkonytt 2023] og i ferd med å utprøves ved flere sykehus i Norge og ellers i Europa. Målet er å utstyre pasienter og pårørende med effektiv og rask tilgang til å rapportere symptomer og
H
Figur 1. Helsedirektoratets pakkeforløp for bukspyttkjertelkreft. Ofte starten på en skummel reise – sørg for at pasientens symptomer raskt blir håndtert, at det gis god informasjon til pasient og pårørende om det planlagte utrednings- og behandlingsforløpet, og at tverrfaglige faginstanser i kommune- og spesialisthelsetjenesten blir inkludert i den grad det er hensiktsmessig.
melde egne behov til behandlende helsepersonell, og med det styrke den symptomrettede behandlingen og oppfølgingen i hele pasientforløpet for pasienter med kreft – parallelt med tumorrettet onkologisk behandling – og for en gangs skyld er det bukspyttkjertelkreft som står først i køen for å ta i bruk løsningen!
Livstidsrisikoen for pankreaskreft fram til 80-årsalder er <2 % [Kreftregisteret, besøkt 30.8.2024], men dødeligheten er svært høy når sykdommen først slår til, og den rammer uvilkårlig. Det er identifisert risikofaktorer (sigarettrøyking, overvekt, alkoholinntak, diabetes, pankreatitt),
men de fleste med slike «laster» har helt andre medisinske utfordringer, og hvem som helst kan få bukspyttkjertelkreft. Hos et mindretall (1015 %) kan medfødte genvarianter forbundet med økt risiko for kreft spille inn, hvorav arvelige defekter i homolog rekombinasjon (HRD) bør nevnes spesielt, siden denne typen
Medfødt
10-15% har arvet genvarianter med økt risiko
~4 år
Risikofaktorer - utvikling fra tidlige forstadier
~1 måned
Mistanke om kreft i bukspyttkjertelen - utredning frem til oppstart behandling
Symptomer, mistanke om pancreaskreft:
Ikterus: gul hudfarge, blek avføring eller mørk urin Magesmerter, eventuelt smerter midt i ryggen
Ufrivillig vekttap, nedsatt appetitt eller kvalme
Tretthet og nedsatt allmenntilstand
Nylig påvist diabetes uten kjente risikofaktorer
Betennelse i bukspyttkjertelen uten kjent årsak
Blodprøver, CT eller ultralyd av magen kan være aktuelt for å avklare mistanke om pankreaskreft
Henvisning som "pakkeforløp": utredning, klinisk beslutning og oppstart behandling innen 36 dager
MDT-møte regionssykehus vurderer operabilitet. CT (± MR, PET-CT, ultralyd): diagnose/utbredelse. Biopsi før neoadjuvant behandling/bekrefte residiv Molekylær-patologi for målrettbare genforandringer
Stor variasjon ~2-3 måneder
Operasjon kan kurere, kjemoterapi kan krympe og hindre spredning, strålebehandling kan lindre; tverrfaglig tilnærming
Biopsi for å bekrefte diagnosen
Stent for å avlaste gallegangene (ved ikterus)
Støttebehandling og lindring både før og etter avsluttet tumorrettet behandling
Næringsstøtte, symptomlindring og annen optimalisering
Cellegift (neoadjuvant) for å muliggjøre eller lette eventuell operasjon gis noen ganger (ved "borderline" eller "lokalavansert" sykdom)
Operasjon, hvis svulsten kan fjernes i sin helhet
Livsforlengende (palliativ) cellegift, hvis svulsten ikke er operabel
Beste støttebehandling hvis pasienten ikke er i form til behandling
Adjuvant cellegift (etter operasjon) Andre linjes cellegift ved progresjon
Symptomlindrende strålebehandling
Vurder aktuelle studier og følg tverrfaglig f.eks. ernæringsfysiolog, sosionom, psykolog, palliativt team, samt gastromedisiner og intervensjonsradiolog ved tette galleganger. Overfør til palliativt team når behandling avsluttes. Den siste levetiden er verdifull. Følg symptomer, obs bivirkninger, avslutt behandling som ikke virker. De fleste foretrekker å dø hjemme ved god tilrettelegging. Godt samarbeid med kreftsykepleier i kommunen og fastlege er avgjørende. Husk å ivareta barn som pårørende (lovpålagt).
Figur 3. Oversikt over pasientforløpet ved bukspyttkjertelkreft. Gjengitt med tillatelse [Westgaard, Kreftsykepleie 2022 ].
Figur 4. Prinsippskisse for pankreatoduodenektomi ad modum Whipple: reseksjon av blå strukturer (venstre), og anatomisk rekonstruksjon med anastomoser (høyre). [Kilde: Wikimedia Commons, gjenbrukt som del av “open knowledge”-prosjekt av Cancer Research UK. Lisens: CC BY-SA 4.0].
Behandling Kontroll Studie År Økt overlevelse Økt tid før residiv eller progresjon
Neoadjuvant
Bivirkninger og livskvalitet
FOLFIRINOX Direkte kirurgi NorPACT-1 2024 Negativ studie, dvs ingen bedring i overlevelse
Adjuvant
FLV Observasjon ESPAC-1 2004 4,6 måneder 5,9 måneder FLV tåles relativt godt
Gem FLV ESPAC-3 2010 +0,6 måneder +0,2 måneder Gem tåles også nokså godt
GemCap Gem ESPAC-4 2017 +2,5 måneder +0,8 måneder Tøffere behandling
mFOLFIRINOX Gem PRODIGE/CCTG 2018 +19,4 måneder +8,8 måneder Tøffere behandling
1L palliativ
FOLFIRINOX Gem PRODIGE/GTDU 2011 +4,3 måneder +3,1 måneder Tøff behandling
GnP Gem MPACT 2013 +2,1 måneder +1,8 måneder Tåles ofte noe bedre
2L palliativ
OFF FLV CONCO-003 2014 +2,6 måneder +0,9 måneder
FOLFOX6 FLV PANCREOX 2016 -3,8 måneder +0,2 måneder
Motstridende, inkonklusivt
Andre - (ulike studier) - usikkert usikkert Usikkert
Tabellen er modifisert etter Westgaard et al, Kreftsykepleie 2022.
Tabell 1. Oversikt over viktige studier som har lagt grunnlaget for dagens medikamentelle behandling av pankreaskreft.
gendefekt ikke bare øker risikoen for kreftutvikling, men også kan påvirke behandlingsvalget. Kreftceller med HRD, som for eksempel mutasjon i
BRCA2-genet (forekomst 2-10 % ved pankreaskreft [Limijadi, PLoS One]), har en svekket evne til å reparere DNA-skader, hvilket øker risikoen for kreft. Pasienter med påvist HRD kan også ha økt sensitivitet for platinum-basert kjemoterapi og behandling med poly ADP-ribose polymerase-hemmere (PARPhemmere). Platinum-baserte stoffer (som cisplatin) forårsaker omfattende DNA-skade, spesielt i form av DNA-tverrbindinger som krever intakt homolog rekombinasjon for å repareres, mens PARP-hemmere hemmer kreftcellens evne til å reparere DNA. Slike DNA-skadende behandlinger kan dermed føre til økt celledød og bedre behandlingsrespons hos pasienter med HRD.
Pårørende kan også lure på om de selv er i faresonen, og det mest
rasjonelle er da å teste om pasienten har en kjent genfeil forbundet med arvelig kreft. Hvis gentesten er negativ, kan pårørende slå seg mer til ro med at sykdommen sannsynligvis rammet tilfeldig. Det bør være liberal praksis for å henvise pasienter med påvist pankreaskreft til gentest [Informasjon om henvisning til gentest for arvelig kreft ved Oslo universitetssykehus, besøkt 1.9.2024] [Seksjon for arvelig kreft, Oslo universitetssykehus, Genpanel for arvelig kreft, besøkt 1.9.2024].
Et typisk pasientforløp ved bukspyttkjertelkreft begynner noen år før diagnosen, med utvikling av tidlige forstadier til kreft (Figur 3). Utredningen starter ved mistanke om kreft, for eksempel ved ikterus, mage- eller ryggsmerter, ufrivillig vekttap eller nedsatt allmenntilstand. Blodprøver og bildediagnostikk tas ofte før henvisning til pakkeforløp for utredning, klinisk beslutning og oppstart behandling, som i regelen skal
skje innen 36 dager. Ved resektabel bukspyttkjertelkreft (vurderes i regionalt multidisiplinært team, MDT) blir pasientene operert (Figur 4), uten forutgående biopsi eller neoadjuvant behandling.
Hvis svulsten er «borderline» resektabel eller lokalavansert, eller om det påvises metastaser, tas biopsi for å bekrefte diagnosen før kjemoterapi igangsettes. Det kan også være behov for å avlaste gallegangene eller starte annen symptomrettet og medisinsk optimalisering (f.eks. lindre smerter eller kvalme, sikre ernæring eller gi tromboseprofylakse/-behandling, korrigere elektrolyttforstyrrelser eller behandle infeksjoner, tappe ascites eller pleuravæske, etc).
MEDIKAMENTELL BEHANDLING AV BUKSPYTTKJERTELKREFT ANNO 2024
Tabell 1 viser de vitenskapelige fremskrittene i medikamentell behandling av bukspyttkjertelkreft.
Store forhåpninger var knyttet til om NORPACT-1 skulle vise nytte av neoadjuvant behandling (ved direkte resektabel sykdom). Studien var negativ [Labori, Lancet Gastroenterol Hepatol 2024]. Selv om tidligere studier (hvor det stort sett er benyttet eldre regimer) tilsynelatende var positive (Figur 5), er altså fortsatt dagens standard å vente til etter operasjon med å gi (adjuvant) cellegift.
Ved borderline eller lokalavansert sykdom, viste NORPACT-2studien at pasienter som gjennomgikk reseksjon etter preoperativ kjemoterapi, hadde tilsvarende overlevelse som hos pasienter operert direkte. Reseksjonsraten var 47 % for borderline-resektable og 13 % for lokalavanserte svulster, som ellers kun ville fått palliativ behandling om det ikke var for at effektiv kjemoterapi gjorde svulsten resektabel [Farnes, BJS Open, 2023]. Vår praksis er nå – i henhold til den nasjonale NORPACT3-studien [Prosjektbeskrivelse av NORPACT-3 i CRISTIN, besøkt 1.9.2024], som startes i disse dager – å gi pasienter med borderline eller lokalavansert pankreaskreft kjemoterapi i fire måneder før revurdering i MDTmøtet med tanke på reseksjon. Hvis de to første av disse månedene ikke har vist tilstrekkelig behandlingsrespons (vi benytter CT og PET-CT samt tumormarkører CA19-9, CEA og CA125 til preoperativ responsevaluering), skiftes type kjemoterapi midtveis i den preoperative behandlingen. Pasientene behandles i denne fasen enten med mFOLFIRINOX eller gemcitabin+nabpaklitaksel
(GnP), såfremt det tolereres godt. Etter operasjon vurderes neoadjuvant kjemoterapi supplert med ytterligere to måneders adjuvant behandling [Hammad, JAMA Surg 2023], med det regime man anser å være mest effektiv for den aktuelle pasienten bedømt etter preoperativ responsevaluering og histologisk regresjonsgrad. Totalt gis det altså seks måneder med perioperativ kjemoterapi.
Figur 6 viser hvordan først små skritt, og deretter et vesentlig sprang, har funnet sted i adjuvant behandling av pankreaskreft. Behandlingen skal starte senest tolv uker etter operasjon og anbefales gitt i seks måneder (fratrukket det antall måneder som ble gitt preoperativt). For pasienter som ikke fikk neoadjuvant kjemoterapi, gis fortrinnsvis mFOLFIRINOX, som har vist best effektivt i adjuvant setting. Men det er viktig å skynde seg langsomt, så pasienten rekker å komme seg etter det som ofte har vært en tøff operasjon. Alternativt vurderes GemCap eller FLV. Etter adjuvant kjemoterapi følges pasienten av fastlegen, siden det i henhold til det norske handlingsprogrammet ikke er vitenskapelig grunnlag for å anbefale noe spesielt tidsintervall for kontroller eller rutinemessig bildediagnostikk eller blodprøver. Derom strides riktignok de lærde, og nordiske retningslinjer er ikke samstemte. For oss som behandlende onkologer er det uansett viktig å trygge pasienten på hvordan han eller hun skal ivaretas hvis det oppstår symptomer på residiv, eller plager som kan være ettervirkninger av behandlingen.
Hvis sykdommen er primært inoperabel eller residiverer, er det god dokumentasjon for å gi FOLFIRINOX (i dag gir vi gjerne mFOLFIRINOX, som antas å ha samme nytte) eller GnP. Riktignok har det kommet data om nyere regimer som vil kunne få en plass i fremtidig behandling (Figur 7), men ingen av disse er nødvendigvis bedre hvis man vurderer både effekt og toksisitet. mFOLFIRINOX og GnP er ikke sammenlignet direkte i en prospektiv, randomisert studie, og vi ser helt klart at pasienter som progredierer på det ene regimet, kan ha respons på det andre regimet, uavhengig av hvilken behandling som velges først. Hos spreke pasienter foretrekker vi gjerne å begynne med mFOLFIRINOX, og første kur gis som hovedregel i 80 % dose, men kan vurderes økt til 100 % ved god toleranse. Før behandling med 5FU starter undersøker vi alltid DPYD [Sikkerhetsinformasjon i samarbeid med Statens legemiddelverk, rundskriv til helsepersonell, mai 2020, sist besøkt 1.9.2024], og justerer dosen i henhold til retningslinjer [Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus, DPYD genotyping, sist besøkt 1.9.2024]. Stadig oftere undersøker vi også UGT1A1 med tanke på irinotekan-toksisitet og -dosering [Faisal, J Chemother 2024].
Nytten av andre linjes behandling er dårlig dokumentert ved pankreaskreft (Tabell 1), men i selekterte tilfeller gis slik behandling dersom pasienten er i god allmenntilstand og har bevart funksjonsnivå. Noen pasienter kan ha god toleranse for kjemoterapi, og være motivert for å få både andre og tredje
5. Tidligere studier viste overlevelsesgevinst ved å gi cellegift før operasjon i tilfeller med lokalisert sykdom, men disse var stort sett med eldre regimer (eller kun presentert på konferanse), og NORPACT-1-studien viste ingen bedring med neoadjuvant FOLFIRINOX ved direkte resektabel bukspyttkjertelkreft.
(måneder)
7
Figur 6. Adjuvant behandling ved pankreaskreft.
(måneder)
Nytt, men foreløpig ingen praksisendring
Figur 7. FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) og GnP regnes som likeverdige regimer i palliativ setting. Selv om førstnevnte i denne grafen tilsynelatende er bedre, er det forskjeller i hvordan studiene ble gjennomført, og regimene er ikke sammenlignet direkte i en prospektiv, randomisert studie. NALIRIFOX og sekvensiell GnP+FOLFOX er foreløpig ikke tatt i bruk i Norge, dels pga tilgjengelighet til nal-IRI og dels pga relativt høy toksisitet rapportert ved GnP+FOLFOX.
linjes behandling ved progresjon. Vi praktiserer behandlingspauser, strålebehandling ved lokalisert vekst for å oppnå sykdomskontroll eller symptomkontroll, men det er verd å presisere at et stykke ut i behandlingsforløpet er det høy risiko for at pasienten også overbehandles dersom man ikke følger pasienten tett, og vurderer nøye hvordan pasientens funksjonsnivå, allmenntilstand og symptomer, og til syvende og sist livskvalitet, påvirkes både av behandlingen og av sykdommen. Spesielt hvis albumin eller funksjonsnivå er lavt, er det svært kort forventet levetid ved siste linjes kjemoterapi mot pankreaskreft, og da kan det være verd å ta en ekstra runde med pasienten om fordelene med å avstå fra cellegift og heller fokusere på best mulig livskvalitet uten unødvendige oppmøter for undersøkelser og behandling [Dajani, Westgaard, Pirnat, Hjermstad, Aass, Kaasa, 13th World Research Congress of the EAPC, Barcelona, Spain, 2024, Performance status, CRP and albumin predict survival from last line chemotherapy for pancreatic and other gastrointestinal cancers].
Ved lokalisert sykdom kan strålebehandling vurderes, spesielt ved langvarig respons etter kjemoterapi. Hvis formålet er tumorkontroll, vurderes konvensjonell strålebehandling med 2 Gy i 25 fraksjoner med konkomitant kapecitabin eller FLV. Vi supplerer diagnostisk CT i responsvurderingen med tumormarkører (CA19-9, CEA, CA125) og FDG PET-CT før behandling og to og fire måneder etter endt
strålebehandling. Ved vedvarende respons bedømt klinisk (symptomer), radiologisk (CT), biokjemisk (tumormarkører) og metabolsk (FDG) er det et rasjonale for å rehenvise til MDTmøtet med tanke på kirurgi, men det skal sies at vi har behandlet få pasienter på denne måten og ennå ikke lyktes med å konvertere inoperabel sykdom til kurativ kirurgi ved hjelp av strålebehandling. I mange tilfeller kan det være mer hensiktsmessig å gi kortere fraksjonering, rettet mot (palliativ) tumorkontroll og symptomlindring.
I prinsippet er det lett å følge handlingsprogrammet og kun gi standard behandling, men i praksis lever pasientene lengre med en viss tillemping i retning persontilpasset behandling. Figur 9 inkluderer noen slike «naturlige variasjoner» av behandlingsforløpet i en tentativ behandlingsalgoritme for pankreaskreft. Men vi skal heller ikke glemme viktigheten av pasientsentrert behandling. Det innebærer at pasienten tas med på velinformert råd, og at beslutninger tas i samvalg med pasienten. Det krever tid og pedagogisk evne til å forklare hva vi vet om sykdommen, dens naturlige forløp, fordelene med å behandle, og fordelene med å unngå overbehandling.
ER DET METODER SOM VENTER PÅ GODKJENNING
I NORGE, ELLER BANEBRYTENDE BEHANDLING
MOT BUKSPYTTKJERTELKREFT
I NÆR FREMTID?
Den som finner en effektiv behandling mot pankreaskreft vinner antakelig
Nobelprisen i medisin. Det er ikke godt å si om det blir små skritt eller store sprang som vil prege de neste årene. Vi runder av med å svare ut spørsmålene tilsendt fra en pasient via PKNN.
Det finnes i hvert fall fire internasjonalt godkjente behandlinger mot bukspyttkjertelkreft som ennå ikke er tatt i bruk rutinemessig i Norge. Men for pasienter med pankreaskreft vil nok dette sjelden være dramatisk, siden disse behandlingene i seg selv ikke kan anses å være banebrytende. Nanoliposomalt irinotekan: Foreløpig anses vår standardbehandling med irinotekan som likeverdig, altså at mFOLFIRINOX trolig er likeverdig med NALIRIFOX i første linjes palliativ behandling av pankreaskreft (median totaloverlevelse for FOLFIRINOX i PRODIGE/ GTDU og for NALIRIOFX i NAPOLI 3 var for eksempel i begge tilfeller 13 måneder). Olaparib: Denne PARP-hemmeren var «under metodevurdering» fra høsten 2018 til våren 2024, da metodevurdering ble avbestilt fordi det ennå ikke var mottatt dokumentasjon fra leverandør. Behandlingen kan være aktuell for enkelte pasienter, og tilbys i visse tilfeller bl.a. i den nasjonale IMPRESSstudien (ved biallelisk BRCA2mutasjon). Sotorasib: Målrettet behandling mot KRAS G12Cmutasjon, godkjent i USA, men foreløpig ikke i Europa. Kan være viktig for enkelte pasienter, og behandling med tilsvarende KRAS-hemmer (GDC6036) tilbys ved inklusjon i pågående studie på Utprøvningsenheten, OUS.
Ved lokalisert sykdom
• 2 Gy x 25 med kapecitabin
• Etter kjemoterapi, konsoliderende behandling
• Revurdere kirurgi?
Evaluering
1. Klinikk (bedring av smerter, etc)
2. Radiologi (CT pancreas + thorax)
3. Tumormarkører (CA19-9)
4. PET-CT (metabolsk respons)
8. Prinsipp for tumorrettet strålebehandling ved lokalisert, inoperabel pankreaskreft, her illustrert med metabolsk respons på FDG PET-CT.
Henvisning
Henvisning
Henvisning
Gastromedisin Ullevål
Avdeling for Kreftbehandling Henvisning
Gastrokirurgi Ullevål / Rikshospitalet
Resektabel
Eksplorasjon mtp reseksjon
Reseksjon (R0/R1) m/u karreseksjon Inoperabel (R2/M1) frysesnitt / biopsi / klips
KEF (Creon, TPN) Kreftkoordinator (bydel) Lokalsykehus (innleggelse)
Potensielt kurativ? Cancer?
Adjuvant kjemoterapi mFOLFIRINOX / GemCap / Gem / FLOX
Strålebehandling? 2 Gy x 25 med FLV/kap (etter induksjonskjemoterapi)
Tidlig lokalt residiv Etterkontroller kir / onk / fastlege?
Figur 9.
MDT-pankreasmøtet Rikshospitalet (torsdag kl 12 på AKG, HPB-seksjon)
Må foreligge:
1) CT TAB (helst pankreasprotokoll)
2) Onkologisk sykehistorie
3) Vesentlig komorbiditet
4) ECOG funksjonsnivå Vurderes: Tumormarkører (CA19-9, CEA, CA125). Stent (kolestase). FDG PET-CT (potensielt resektabel origo incerta). Arvelig kreft (genpanel). Biopsi (metastaser). KRAS, MSI/MMR. Studier
Borderline eller lokalavansert, potensielt resektabel
Medisinsk operabel Medisinsk inoperabel
Preoperativ kjemoterapi
Baseline 1) CT pancreas og FDG PET-CT 2) Tumormarkører (primært CA19-9, ev CA125, CEA)
mFOLFIRINOX GnP
Evaluering etter 2 (ev 4 6) måneder: 1) CT pancreas og FDG PET-CT 2) Tumormarkører (primært CA19-9, ev CA125, CEA)
Lokalavansert (eksperimentelt) Ja Potensielt kurativ?
Andre avdelinger
Avansert/metastatisk, ikke resektabel
Kontraindikasjon mot kjemoterapi
Lokalsykehus / palliativ enhet Palliativ systembehandling
Beste støttebehandling: KEF, sosionom, psykolog, palliativt team, samt gastromedisiner og intervensjonsradiolog ved kolestase.
Revurdere behandling ved bedring og langvarig stabilt. Palliativ strålebehandling (3 Gy x 10-13, eller 8 Gy x 1). Unngå overbehandling! Cøliakusblokkade? Smertepumpe?
Vurder tilrettelegging for hjemmedød
Lokalsykehus / palliativ enhet / hjemmedød
Baseline: 1) CT TAB 2) Tumormarkører (primært CA19-9, ev CA125, CEA)
mFOLFIRINOX (GemCis/PARP-hemmer ved HRD?) GnP
Evaluering hver 2-3 måneder. Vurder kjemopauser Henvis tidlig til palliativ enhet ved høy symptombyrde. Svikt på første linjes kjemoterapi og KRAS wt: IMPRESS. Ja Nei Potensielt kurativ?
Tumor-agnostiske medisiner:
Aktuelt ved påvisning av (svært sjeldne) spesifikke genforandringer (i RET, BRAF eller FGFR1/2/3, eller såkalt MSI/TMB-H; henvis til IMPRESS eller Utprøvningsenheten OUS).
Langt viktigere enn å finne effektiv behandling for sjeldne varianter av bukspyttkjertelkreft vil være å finne behandling som virker for alle. Flere slike potensielt banebrytende behandlinger mot bukspyttkjertelkreft kan faktisk være underveis. Noen av de mest lovende studiene prøver ut målrettet behandling mot flere muterte varianter av KRAS-genet, som finnes i >90 % av pasienter med
bukspyttkjertelkreft [Linehan, Front Med (Lausanne) 2024]. Også lovende data (fra en fase Ib/II-studie) foreligger for effekt av å aktivere immunsystemet med CD40-agonisten mitazalimab [Van Laethem, Lancet Oncol 2024], for å nevne noen studier som ligger nokså langt fremme i løpya. Selv om målrettet behandling og immunterapi med sjekkpunkthemming til nå ikke har vært særlig effektivt, har vi potensielt bedre mål i sikte og nye innfallsvinkler til hvordan immunforsvaret kan aktiveres for å behandle pankreaskreft. Også lovende er inntoget av kunstig intelligens for å individualisere cellegiftbehandlingen [Fraunhoffer, Ann Oncol 2024], for å nevne noe. Men det vil ta tid før vi ser
om disse innovasjonene lever opp til forventningene.
Inntil innovative behandlinger kommer på plass, er det vel så viktig å hjelpe pasientene utfra deres eget ståsted, forstå hvilke individuelle behov de har, etablere et nettverk og hjelpe pasienten til å oppleve mestring og livskvalitet på livets potensielt siste reise.
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
Norsk Onkologisk Forening utlyser for medlemmene inntil 15 fagstipender som kan brukes til faglige formål som konferanser, kurs, hospitering o.l.
Mottakere vil få refundert inntil 20.000 kr av dokumenterte utgifter innenfor kalenderåret 2025 til kursavgift, reise og opphold. Kost dekkes ikke.
Ved mottatt stipend kan NOF etter nærmere avtale be om et innlegg i Onkonytt.
Søknad sendes til styremedlem Dalia Dietzel (jada@sthf.no) og fristen for 2025 er 1. mai. Søknaden skal inneholde navn, stilling, arbeidssted og opplysninger om formålet. Beslutning om tildeling fattes av styret. Søkere som ikke har mottatt fagstipend de siste 2 årene prioriteres, deretter ved loddtrekning. Stipendet utbetales innen 3 måneder etter innsendt reise- / kursregning med kvitteringer.
Den 22. april besluttet Beslutningsforum via forenklet saksbehandling for immunterapi at IMFINZI (durvalumab) er godkjent i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin som førstelinjebehandling av voksne med inoperabel eller metastatisk galleveiskreft i tråd med godkjent indikasjon. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.06.2024.1
TOPAZ-1: Totaloverlevelse (primært endepunkt) ved den forhåndsdefinerte interimanalysen2
HR=0.80 (95% CI, 0.66-0.97); P=0.021†
+ gem-cis (n=341) Placebo + gem-cis (n=344)
IMFINZI + gem-cis
Antall pasienter med risiko Placebo + gem-cis
Figur 1. Tilpasset av AstraZeneca fra referanse 2 Ved den forhåndsdefinerte interimanalysen (DCO: 11. august 2021), 198 pasienter (58,1%) i IMFINZI-gruppen og 226 pasienter (65,7%) i placebo gruppen døde. Med 62 % OS-modenhet (424 hendelser), den midlertidige analysen av OS møtte den forhåndsdefinerte grensen for statistisk signifikans (2-sidig interim P-verdi på <0,03)
TOPAZ-1 er fortsatt den eneste fase III-studien som har vist konsistent fordel på tvers av alle effektendepunkter med en ICI + GemCis-kombinasjon inkludert sekundære endepunkter (inkludert PFS, ORR og DOR).2,3
De vanligste bivirkningene av Imfinzi i kombinasjon med kjemoterapi er nøytropeni, anemi, kvalme, fatigue, trombocytopeni, forstoppelse, nedsatt appetitt, abdominalsmerter, alopesi, leukopeni, oppkast, pyreksi, utslett, diaré, økt aspartataminotransferase eller økt alanin-aminotransferase, hoste/produktiv hoste og pruritus.
Referanser: 1. Bestillerforum Protokoll 22.04.2024, www.nyemetoder.no. 2. D-Y Oh, AR He, S Qin et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid 2022;1(8), 3. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. Published online May 29, 2024. doi:10.1016/S2468-1253(24)00095-5 Viktig informasjon (utvalg). IMFINZI (durvalumab) Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 50 mg/ml. Indikasjoner: Galleveiskreft (BTC; «biliary tract cancer»): IMFINZI i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin er indisert som førstelinjebehandling av voksne med inoperabel eller metastatisk galleveiskreft (BTC). For fullstendig indikasjonstekst, se SPC eller FK-tekst Dosering: BTC: Anbefalt dose: 1500 mg i kombinasjon med kjemoterapi hver 3. uke (21 dager) i opptil 8 sykluser, etterfulgt av 1500 mg hver 4. uke som monoterapi. Gis som i.v. infusjonsoppløsning i løpet av 1 time. Ved kroppsvekt ≤36 kg må pasienten få vektbasert dosering, se SPC pkt 4.2. Se også SPC for gemcitabin og cisplatin. Når Imfinzi gis i kombinasjon med kjemoterapi, gis Imfinzi først etterfulgt av kjemoterapi på samme dagen. Behandlingsvarighet BTC: Inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON: Kontraindikasjon: Overfølsomhet overfor durvalumab eller overfor noen av hjelpestoffene. Forsiktighetsregler: Behandling skal startes opp og overvåkes av en lege med erfaring i kreftbehandling. Immunmedierte bivirkninger (inkl. pneumonitt, myokarditt, hepatitt, kolitt, endokrinopatier, binyrebarksvikt, hypofysitt/hypopituitarisme, diabetes mellitus type 1, nefritt, utslett, pankreatitt, myasthenia gravis, transvers myelitt, myositt, polymyositt, meningitt, encefalitt, Guillain-Barré syndrom, immunologisk trombocytopeni og ikke-infeksiøs cystitt) har blitt observert, og pasienten bør overvåkes for tegn og symptomer. Ved mistanke om immunmedierte bivirkninger bør tilstrekkelig evaluering utføres for å bekrefte etiologien. Retningslinjer for håndtering av immunmedierte bivirkninger er beskrevet i SPC. Kolangitt og galleveisinfeksjoner er ikke mindre vanlig hos pasienter med avansert BTC. Disse var stort sett forbundet med gallestenter og var ikke immunmediert i etiologi. Pasienter med BTC (spesielt pasienter med gallestent) skal overvåkes nøye for utvikling av kolangitt eller galleveisinfeksjoner før oppstart av behandling og deretter regelmessig. Graviditet, amming og fertilitet: Ingen data fra bruk hos gravide. Durvalumab kan skade fosteret, og anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter behandling. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Hyppigst rapporterte bivirkninger i kombinasjon med kjemoterapi (> 10 %): Nøytropeni, anemi, kvalme, utmattelse/fatigue, trombocytopeni, forstoppelse, nedsatt appetitt, magesmerter, alopecia, leukopeni, oppkast, pyreksi, utslett, diaré, økt ASAT/ALAT, hoste/produktiv hoste og kløe Se SPC for utfyllende informasjon om dosering, forsiktighetsregler, interaksjoner og bivirkninger Utvalgt produktinformasjon: PRIS, REFUSJON OG
FORSKRIVNINGSREGLER: Pakninger og priser (AUP) Konsentrat til infusjonsvæske Hetteglass: 2,4 ml (120 mg): kr 8269,90. 10 ml (500 mg): kr 33794,30. Durvalumab i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin er innført som førstelinjebehandling av voksne med inoperabel eller metastatisk galleveiskreft (BTC) fra 1.6.2024. Reseptgruppe C. Markedsføringsinnehaver: AstraZeneca AS, Karvesvingen 7, 0579 Oslo, tel. 21006400.
NO-12444-06-24-ONC. Før forskrivning av IMFINZI, se FK-tekst eller SPC på www.felleskatalogen.no eller www.legemiddelsok.no
Median total overlevelse var 12,8 måneder (95 % KI, 11,1 til 14,0) i durvalumab gruppe og 11,5 måneder (95 % KI, 10,1 til 12,5) i placebo behandlingsgruppe2 AstraZeneca AS • AstraZeneca
Vil du vite mer?
Som et av de eldste nasjonale kreftregistre i verden, kombinert med det unike personnummersystemet vi har i Norden, er Kreftregisterets materiale særdeles godt egnet til forskning, også i et internasjonalt perspektiv. Gjennom dette fortrinnet har Kreftregisteret i over 20 år samarbeidet med de andre nordiske landene og vaksineprodusenten Merck/MSD i langtidsoppfølging av to sentrale randomiserte studier av henholdsvis HPV-vaksinen Gardasil og Gardasil9 (1-3).
Forsker og onkolog
Kreftregisteret
De to HPV-vaksinene beskytter mot infeksjon med humant papilloma virus (HPV) som er årsaken til så godt som alle forstadier til kreft og kreft i livmorhalsen, samt i varierende grad kreft i vulva, vagina, penis, munn-hals, og anus. Ved Kreftregisteret gjøres det i tillegg et bredt spekter av annen HPV-relatert forskning (4-8).
HPV OG LIVMORHALSKREFT – VEIEN MOT BEDRE FOREBYGGING
Allerede på 1970-tallet forslo Harald zur Hausen at HPV er årsaken til livmorhalskreft (9). Sammen med kollegaer lykkes han etter hvert å identifisere HPV16 and HPV18 i vevsprøver fra livmorhalskreftpasienter, og i 2008 fikk han Nobelprisen. zur Hausens oppdagelse representerte et paradigmeskifte i forståelsen av livmorhalskreft.
Utover 1990-tallet ble det gjort flere studier som underbygger hypotesen om at HPV ikke bare er medvirkende årsak, men en nødvendig faktor for utvikling av livmorhalskreft. Flere HPV-typer ble da identifisert og klassifisert etter risiko for utvikling av kreft. Samtidig ble de første HPV-vaksinene basert
på L1-kapsidproteinet fra HPV16 og 18 utviklet og de første utprøvende randomiserte studiene ble satt i gang. I 2009/10 ble HPV-vaksine innført i barnevaksinasjonsprogrammet for jenter i Norge, og i 2018/19 for gutter.
Livmorhalsscreening av kvinner i alderen 25-69 år i Norge har ført til et markert fall i forekomsten av denne kreftformen fra midten av 1970-tallet og frem til i dag (10). Screeningen var primært basert på cytologiske prøver fra livmorhalsen, men siden 2015 har det vært en gradvis innføring av HPV-test med PCR (11), og i 2024 er HPV-test primærundersøkelsen for alle kvinner uavhengig av alder. En HPV-test muliggjør også hjemmetesting (6), noe som nå er et tilbud til de som ikke går til screening av ulike årsaker. Utvidet HPV-genotyping blir nå gradvis innført i screeningen, slik at oppfølgingen av kvinner vil avhenge av hvilken HPVrisikogruppe de tester positivt for. Mye forskning pågår for å finne enda bedre måter å klassifisere kvinners individuelle risiko for utvikling av livmorhalskreft. Metylering er for tiden det mest lovende og ved Kreftregisteret pågår nå studier på dette.
GARDASIL OG GARDASIL9
STUDIER VED KREFTREGISTERET
Både Gardasil og Gardasil9 beskytter mot HPV-typene 6, 11, 16 og 18. I tillegg gir Gardasil9 beskyttelse mot ytterligere fem høyrisiko HPV-typer: 31, 33, 45, 52 og 58. Det tar lang tid før en HPV-infeksjon utvikler seg til kreft. Vaksinen gis til unge jenter og gutter før de blir seksuelt aktive, men kreft utvikler seg flere tiår senere. Median alder for livmorhalskreft er 47 år i Norge. Man må derfor undersøke effekten av vaksinen over svært lang tid for å se på både forstadier til kreft og kreft, i motsetning til HPV-infeksjon i seg selv. Det er også avgjørende å forlenge de aller første studiene som startet før vaksinene ble kommersielt tilgjengelige. Dette fordi både opportunistisk vaksinering og organisert vaksinering kan påvirke immunitet og eksponering for HPV i befolkningen og dermed gi resultater som er vanskelige å tolke.
På en internasjonal konferanse i Finland i 2000 ble grunnlaget lagt for hvordan man kan bruke de nordiske landenes nasjonale screeningprogram, komplette kreftregistre data og andre helseregistre til å gjennomføre slike studier med høy kvalitet (12). Ved å benytte passiv oppfølging på denne måten kan frafall av deltakere minimeres sammenlignet med studier som krever egne oppmøter og undersøkelser.
I etterkant av konferansen i Finland startet Kreftregisteret innledende kvalitetssikring og kunne vise at Livmorhalsprogrammet kan utnyttes for verifikasjon av oppfølging og behandling av livmorhalslesjoner,
samt at innhenting av aktuelt biologisk prøvemateriale fra lokale laboratorier er gjennomførbart (13,14). Kreftregisteret tok videre initiativet til en nordisk spørreskjemaundersøkelse av sammenlignbare årskull (unge kvinner) i hele populasjonen for å kartlegge seksualvaner, infeksjonshistorikk og annet (Concomitant Cohort Study). Dette fungerer som kontrollkohort i langtidsoppfølgingen med oppdaterte data om forekomst av HPV-relatert sykdom blant uvaksinerte kvinner (15,16).
Den utprøvende internasjonale randomiserte studien med Gardasilvaksinen startet i 2002, og inkluderte omtrent 5500 unge kvinner i Norden (17). Disse kvinnene var dermed blant de første i verden som fikk HPVvaksine. Gardasil 9-studien ble startet i 2007 med omtrent 4500 deltakende kvinner i Sverige, Danmark og Norge (18). Disse første utprøvingsstudiene ble gjort ved kliniske enheter uavhengig av Kreftregisteret.
På bakgrunn av svært gode resultater i disse første studiene,
godkjente det amerikanske Food and Drug Administration (FDA) HPV-vaksinene til kommersiell bruk i 2006 (Gardasil) og 2014 (Gardasil9). Både Gardasil og Gardasil9 ble godkjent av FDA under forutsetning av at sikkerhet, effekt og varighet av vaksinene blir fulgt videre. På grunn av de nordiske landenes unike og komplette nasjonale helseregistre og livmorhalsscreeningsprogram, identifiserte FDA de nordiske landene som det best egnede stedet for å gjennomføre denne type oppfølgingsstudier, og påla vaksineprodusenten Merck/MSD å utføre studiene i Norden (19) .Kreftregisteret ble valgt som nordisk koordinerende enhet for studiene som gjennomføres i samarbeid med Karolinska Institutet (Sverige), Kræftens Bekæmpelse (Danmark) og Krabbameinsfélgið (det islandske Kreftregisteret) og vaksineprodusenten.
Utformingen av oppfølgingsstudiene er prinsipielt lik for begge vaksinene (Figur 1). Etter avslutningen av den utprøvende delen av studien fikk kon-
Registry Study Center; NCC, Nordic Coordinating Center; CRN, Cancer Registry Norway; Pat, pathologist.
trollgruppen tilbud om samme vaksine som utprøvingsgruppen. I Gardasilstudien fikk kontrollgruppen placebo, med etterfølgende tilbud om Gardasil, mens i Gardasil9-studien fikk kontrollarmen Gardasil, for så å bli tilbudt Gardasil9.
Alle deltakerne ble tilbudt å bli med videre i langtidsoppfølgingen. Nye informerte samtykker ble innhentet og så godt som alle valgte å fortsette i studiene. Kvinnene blir nå fulgt passivt videre via helseregistre og resultater/undersøkelser fra livmorhalsprogrammene. Slik kan absolutt alle eventuelle tilfeller at HPV-relatert sykdom, forstadier og kreft bli oppdaget og registrert. Kreftregisteret i Norge har ansvar for flyt av biologisk materiale i disse prosessene og harmonisering av data fra de ulike landene, før det sendes til USA for lagring og analyse (20) (Figur 2).
Studiesentrene ved de respektive nordiske landene innhenter alle relevante vevsprøver fra lokale laboratorier. Vevsprøvene samles til slutt ved Kreftregisteret for anonymisering og videre håndtering. I et felles laboratorium i Danmark blir det generert nye studiespesifikke histologiske snitt samt materiale til PCR-testing for vaksinerelaterte og ikke-vaksinerelaterte HPV-typer. Alle snitt blir så regransket av et nordisk patologi panel, som består av 4 ekspertpatologer, fra Norge, Sverige, Danmark og Island. Dersom man oppdager kreft eller en diagnose som er mer alvorlig enn diagnostisert ved de lokale laboratoriene, blir det gitt tilbakemelding. PCRtesting for HPV-typer gjennomføres i USA.
Immunresponsen etter vaksinering blir undersøkt i blodprøver. Prøvene tas ved lokale laboratorier. I Norge var det nær 80% oppmøte til blodprøver ved siste innsamling i 2023 (for de kvinnene som deltok i studien med Gardasil). Blodprøvene blir sendt til et felles laboratorium i USA hvor det bli analysert for antistoffer, også her både mot HPV-typer som er inkludert i vaksinen og typer som ikke er inkludert i vaksinen (3). Blodprøver fra deltakere som fikk Gardasil9vaksine blir kun tatt i Danmark.
Sikkerhet av vaksinene bli undersøkt ved å innhente helsedata fra aktuelle helseregistre, slik som Norsk Pasient Register (NPR).
Kreftregisteret har i tillegg til koordinering av data og prøver mellom landene ansvaret for kontakten med norske deltakere og overordnet juridisk ansvar for deres interesser og personvern. Tilpasninger i henhold til GDPR når persondata og biologisk materiale skal sendes til USA har vært krevende og medført flere år med forsinkelser i studiene. Kreftregisteret har dyktige og erfarne jurister, som har funnet innovative og praktiske løsninger for å imøtekomme kravene slik at studiene nå fortsetter som tidligere (21).
Prosjektene er et industrisamarbeid og finansieres av Merck/MSD. Hvert av de nordiske landene har egne samarbeidsavtaler. I Norge er det Inven2 som forvalter samarbeidsavtalene, samt økonomisk oppfølging og sikrer armlengdes avstand, transparens og uavhengighet i samarbeidet. Samarbeidet følger
generelle retningslinjer for samarbeid med industri etablert av Oslo Universitetssykehus i tillegg til egne prinsipper ved Kreftregisteret hvor blant annet all samhandling loggføres og godkjennes. Retningslinjene blir videreført etter omleggingen av helseforvaltningen og virksomhetsoverdragelsen til Folkehelseinstituttet (FHI). Prosjektlederne i de respektive nordiske landene har stemmerett på lik linje med vaksineprodusenten og er deltakende i utførelse av protokoll, analyse og tolkning av data. Hver enkelt forsker mottar ikke personlig honorarer. Både forsker og Kreftregisteret som institusjon er vitenskapelig uavhengig av vaksineprodusenten og står fritt til å bruke innsamlet data til egen forskning. Kreftregisteret har som prinsipp og som en del av en åpenhetskultur, å oppgi samarbeid med Merck/MSD som mulig interessekonflikt når det gjelder forskning og uttalelser relatert til HPV-vaksine.
Resultater og betydning av langtidsstudiene på Gardasil og Gardasil9
De seneste resultatene fra begge oppfølgingsstudiene viservedvarende god immunrespons mot HPVtypene som inngår i vaksinene (1,22). Det er ingen alvorlige celleforandringer blant fullvaksinerte deltakerne som var HPV-negative fra start (1,2) Spørsmålet er nå om vaksinene kan gi livslang beskyttelse eller om det er behov for oppfriskingsdose. Siden deltakerne i disse studiene ble vaksinert før HPV-vaksine ble innført i nasjonale barnevaksinasjonsprogrammer kan man kontrollere eventuelle behov
for oppfriskingsvaksine i god tid før dette gjelder den generelle populasjonen og dermed danne grunnlag for helsepolitiske beslutninger. I Norge har FHI ansvar for vaksineovervåkningen.
For Gardasil er det publisert resultater for opptil 14 års oppfølging (1). Innsamling av biologisk materiale og blodprøver opp til 18 års oppfølging er nylig gjennomført, og publisering av resultatene av dette forventes i 2025. Siste og avsluttende oppfølging av Gardasil-studien er ved 22 år. For Gardasil9 ble det presentert resultater fra den nordiske oppfølgingsstudien som viste vedvarende god immunrespons over 9 år ved IPVC-konferansen (International Papillomvirus Conference) i 2023. Resultater på vedvarende effektivitet for forstadier og kreft i opptil 12 år er nylig publisert (2). En ny runde innsamling av data og biologisk materiale er i gang og resultater på både immunrespons og klinisk vaksineeffekt for 14 års oppfølging forventes i 2025/26.
Per 2023 er HPV-vaksine innført i nasjonale vaksinasjonsprogram i over 120 land. 60% av WHOs medlemsland har innført HPV-vaksine i program (23). WHO vurderer at det foreløpig ikke er behov for revaksinering av allerede vaksinerte individer, blant annet på grunnlag av data fra langtidsstudiene i Norden (24).
Oppfølgingen av kvinner som deltok i den kliniske studien med Gardasil9 er nylig utvidet til 30 år. Det betyr at disse kvinnene blir fulgt til de når en alder der livmorhalskreft typisk kan oppstå. Studiene er unike da de ble innført før den øvrige befolkningen ble vaksinert og kan derfor ikke gjenskapes i dag. Resultatene blir viktig for alle land hvor HPV-vaksinering er innført.
WHO har lagt fram en global strategi om å fremskynde eliminering av livmorhalskreft, med mål om å redusere den årlige forekomsten av tilfeller til under fire per 100 000 kvinner (25). EUs kreftplan har et mål om å utrydde livmorhalskreft (26). For å oppnå dette målet fremmer fagmiljøet i Europa et ønske om en helhetlig tilnærming hvor både vaksinering og screening er integrert i forebygging av livmorhalskreft (27).
Nå som flere og flere HPV-vaksinerte kvinner når alderen for livmorhalsscreening, kan vi glede oss over at ingen tilfeller av livmorhalskreft ble registrert hos denne gruppen i Norge i 2023. Selv om norske kvinner primært er vaksinert mot HPV 16 og 18, er det viktig å huske at andre HPV-typer også forekommer og forårsaker forstadier til livmorhalskreft og i sjeldnere tilfeller livmorhalskreft. Alle kvinner screenes nå primært med HPV-test, og følges opp ut fra
hvilken HPV-gruppe de tester positivt. Kunnskapsgrunnlaget for oppfølging av HPV-vaksinerte kvinner er foreløpig betydelig svakere sammenlignet med uvaksinerte kvinner.
Kreftregisteret har i over 20 år vært involvert i studier om effekten av HPV-vaksiner og over tid opparbeidet seg en rolle som viktig kunnskapsaktør gjennom bred forskning på HPV-feltet. Videre forskning for å tilpasse Livmorhalsprogrammet til en vaksinert befolkning, samt bedre forebygging av andre HPV-relaterte kreftformer vil være svært aktuelle temaer fremover. HPV-relatert sykdom har mulighet for å bli utryddet, men det er fortsatt mange utfordringer som må løses på veien dit.
INTERESSEKONFLIKT:
Kreftregisteret mottar forskningsmidler fra MSD og administrerer Livmorhalsprogrammet.
Referanser:
Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
Vil du bidra til at norske onkologer er i verdensklasse?
OnkoNytt trenger nye redaktører. Se side 5 for mer informasjon.
Godkjent i Beslutningsforum1
Raskere administrering for helsepersonell og pasienter med
Pasienten skal overvåkes for immunmedierte bivirkninger4
hver 3. uke for alle indikasjoner3
SUBKUTAN TECENTRIQ (atezolizumab) innføres til bruk ved alle indikasjoner der intravenøs atezolizumab allerede er besluttet innført1,5
INDIKASJONER:
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i tidlig stadium: Som monoterapi til adjuvant behandling, etter fullstendig reseksjon og platinabasert kjemoterapi, av voksne med NSCLC med høy risiko for tilbakefall der tumor har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % av tumorcellene og som ikke har EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC.
Metastatisk NSCLC: I kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin til førstelinjebehandling av voksne med metastatisk ikke-plateepitel NSCLC. Ved EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC er Tecentriq, i kombinasjon med bevacizumab, paklitaksel og karboplatin, kun indisert etter at egnede målrettede behandlinger har mislyktes. I kombinasjon med nab-paklitaksel og karboplatin til førstelinjebehandling av voksne med metastatisk ikke-plateepitel NSCLC som ikke har EGRF-mutant eller ALK-positiv NSCLC. Som monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med metastatisk NSCLC med tumorer som har PD-L1-ekspresjon i ≥ 50 % TC eller i ≥ 10 % tumorinfiltrerende immunceller (IC) og som ikke har EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC. Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFR-mutant eller ALK-positiv NSCLC bør også ha mottatt målrettede behandlinger før de mottar Tecentriq. Småcellet lungekreft (SCLC): I kombinasjon med karboplatin og etoposid til førstelinjebehandling av voksne med utbredt småcellet lungekreft (ES-SCLC). Hepatocellulært karsinom (HCC): I kombinasjon med bevacizumab til behandling av voksne med avansert eller inoperabel HCC som ikke tidligere har fått systemisk behandling.
Urotelialt karsinom (UC): Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk UC etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller som ikke anses som egnet for cisplatin, og hvor tumor har et PD-L1ekspresjon ≥ 5 %.
Trippel-negativ brystkreft (TNBC): I kombinasjon med nab-paklitaksel til behandling av voksne med inoperabel lokalavansert eller metastatisk TNBC som har tumorer med PD-L1-ekspresjon ≥ 1 %, og som ikke tidligere er behandlet med kjemoterapi for metastatisk sykdom.
DOSERING OG ADMINISTRERING:
Anbefalt dose er 1875 mg hver 3. uke. Gis s.c. i låret over ca. 7 minutter.
FORSIKTIGHETSREGLER:
Les mer om SUBKUTAN TECENTRIQ
Immunmedierte bivirkninger: Kan påvirke flere kroppssystem. Pasienten bør overvåkes for pneumonitt, hepatitt, kolitt, endokrinopatier, meningitt/encefalitt, motorisk og sensorisk nevropati, myelitt, akutt pankreatitt, myokarditt, endringer i nyrefunksjon, myositt, perikardiale sykdommer, hemofagocytisk lymfohistiocytose, SCARs og andre immunmedierte bivirkninger. ASAT, ALAT, bilirubin og tyreoideafunksjon bør overvåkes. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Grad 1/2: Redusert injeksjonshastighet eller pause. Grad 3/4: Permanent seponering.
BIVIRKNINGER:
Monoterapi: De vanligste bivirkningene (> 10 %) er fatigue, nedsatt appetitt, utslett, kvalme, diaré, pyreksi, hoste, artralgi, dyspné, kløe, asteni, ryggsmerter, oppkast, urinveisinfeksjon og hodepine. Kombinasjonsterapi: De vanligste bivirkningene (≥ 20 %) er anemi, nøytropeni, kvalme, fatigue, alopesi, utslett, diaré, trombocytopeni, forstoppelse, nedsatt appetitt og perifer nevropati. Se SPC for fullstendig informasjon om dosering, forsiktighetsregler og bivirkninger.
PAKNING, PRIS OG REFUSJON:
Injeksjonsvæske, oppløsning 1875 mg: 15 ml (hettegl.) kr 52 886,80. Subkutan formulering av atezolizumab (Tecentriq) innføres til bruk ved alle indikasjoner der atezolizumab er besluttet innført for intravenøs behandling. Reseptgruppe C.
REFERANSER: 1. https://www.nyemetoder.no/metoder/id2023_105/. 2. Burotto M, Zvirbule Z, Mochalova A et a. IMscin001 Part 2: a randomised phase III, open-label, multicentre study examining the pharmacokinetics, efficacy, immunogenicity, and safety of atezolizumab subcutaneous versus intravenous administration in previously treated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and pharmacokinetics comparison with other approved indications. Ann Oncol. 2023;34(8):693-702.
3. TECENTRIQ SPC datert 20.06.2024 avsnitt 4.2. 4. TECENTRIQ SPC datert 20.06.2024 AVSNITT 4.4. 5. TECENTRIQ SPC datert 20.06.2024 avsnitt 4.1. 6. TECENTRIQ SPC datert 20.06.2024 avsnitt 4.1, 4.2, 4.4, 4.8.
Som en avrunding på mine tidligere fysikk/kjemi inspirerte innlegg i Onkonytt kunne jeg tenke meg å si noen ord om norske Nobelpris vinnere, matematisk- naturvitenskaplig klasse: Lars Onsager (19031976), Odd Hassel (1897-1981) og Ivar Giæver (1929). Onsager og Hassel fikk Nobelprisen i kjemi i hhv. 1968 og 1969. Giæver fikk Nobelprisen i fysikk i 1973 (1). Jeg har hatt gleden av å ha hørt alle tre forelese.
JAN FOLKVARD EVENSEN
Onkolog Nesodden jan.f.evensen@gmail.com
Lars Onsager (Fig. 1) ble født i Kristiania 1903. Skolegangen var litt uvanlig. Han ble undervist dels av privatlærere, dels av mor og dels på en privatskole. Han viste tidlig gode evner, og det sies at han på egenhånd løste tredjegradslikningen i en alder av 12 år. På Frogner skole hoppet han over en klasse, og snaut 17 år gammel begynte han på kjemiingeniørstudiet på NTH. Han trivdes godt på NTH og var svært fornøyd med lærere og studentmiljøet ellers. Ved siden av pensum tilegnet han seg omfattende matematiske kunnskaper, noe som la grunnlaget for hans senere virtuose matematiske mesterstykker. Han begynte tidlig å lese tidsskrifter og fanget interesse for Debyes og Hückels nye elektrolytt teori. Elektrolytter er vannløselige ladete substanser. De elektriske kreftene mellom ionene har lang rekkevidde og ved det blir hvert enkelt ion påvirket av et stort antall andre ioner. Onsager arbeidet seg gjennom teorien og oppdaget at resultatet for elektrolytters ledningsevne ikke tilfredsstilte visse symmetrikrav, noe som er svært viktig i fysikk. Han
reviderte teorien slik at den ble i god overenstemmelse med eksperimentelle resultater. Elektrolytt-teori forble en av hans hovedinteresser (2,3).
Onsager ble uteksaminert fra NTH i 1925, vel 21 år gammel. Hans intellektuelle bagasje var bunnsolid med solide teoretiske kunnskaper i hydrodynamikk, kjemi og ikke minst matematikk. Matematikkunnskapene hadde han langt på vei tilegnet seg på egenhånd.
Som nyutdannet kjemiingeniør tok han seg frihet til å oppsøke Peter Debye på hans kontor i Zürich. Til Debyes spørsmål «Hva ønsker de?» var det likefremme svaret: «Teorien Deres er ikke riktig». Debye tok det pent, bød han en sigar, bad han sette seg og lot han redegjøre for arbeidet sitt - med etterfølgende sjenerøse kommentar: «Men da blir jo det hele vakrere». Imponert over den unge nordmannen tilbød Debye han stilling som sin assistent, en stilling han hadde i to år. Debye verdsatte ham høyt, nærmest geniforklarte han.
Onsager fikk tilbud fra Johns Hopkins University for vårsemesteret 1928. Han aksepterte stillingen som var godt avlønnet. Ved Johns Hopkins ble han satt til å forelese elementær kjemi. Som foreleser var han imidlertid en pedagogisk katastrofe. Ikke var han god i mer avanserte kurs heller. Hans senere forelesninger i statistisk mekanikk ble kalt «Sadistical mechanics», eller «Advanced Norwegian I» og «Advanced Norwegian II». Kontrakten ved Johns Hopkins ble ikke fornyet, muligens til lettelse for studentene.
Heldigvis for Onsager ble han lagt merke til da han holdt et foredrag ved American Chemical Society. En av professorene ved Brown University, Rhode Island, tilbød han en ledig stilling ved Brown, der han ble i 5 år. Her skrev han arbeidet om irreversible termodynamikk som han senere skulle få nobelprisen for.
Irreversibel termodynamikk er studiet av strømmer som skyldes drivende «krefter». Kjente eksempler er: En temperaturforskjell
fører til varmestrøm, en konsentrasjonsforskjell fører til partikkelstrøm og en forskjell i elektrisk potensiale (spenning) fører til elektrisk strøm. Men det er også krysseffekter: i tillegg til at en temperaturforskjell driver en varmestrøm, kan den også drive en svak elektrisk strøm. Omvendt kan en elektrisk spenning drive en svak varmestrøm. Strømmene kan antas å være proporsjonale med de drivende kreftene (prosessene er lineære). Generelle transportligninger er alle «skodd» over samme lest. Strømmen, eller fluks, er lik en transportkoeffisient (proporsjonalitetsfaktor) ganger drivkraften for transporten:
fluks = transportkoeffisient · drivkraft
Ohms lov I = U/R er et eksempel på dette, hvor I er strømmen, U er spenning (drivkraften) og 1/R er transportkoeffisienten.
Det interessante er at koeffisientene for krysseffektene i et par ikke er uavhengige. Med krefter og strømmer hensiktsmessig definert, fant Onsager at transportkoeffisientene for kryssprosessene var like store. Denne likheten er det vi i dag kaller Onsager-symmetri. Onsager ble etter hvert overbevist om at symmetrien i transportkoeffisientene er en gjenspeiling av symmetrien mellom fortid og fremtid i atomenes og molekylenes underliggende mekanikk. Onsagers gjensidighetsrelasjoner bygde på antakelsen om mikroskopisk reversibilitet, som betyr at bevegelser på molekylnivå ikke forandrer karakter, selv om vi ser på dem framover eller bakover i tid. Når vi kjører en film
baklengs, ser hendelsene absurde ut, men tenker vi oss en tilsvarende film som viser atomer og molekyler i bevegelse, ville vi ikke klart å avgjøre om filmen ble kjørt forlengs eller baklengs. På atomær skala er det full symmetri mellom fortid og fremtid. Onsagers beskrivelse av dette er ofte kalt termodynamikkens fjerde lov.
Onsager publiserte sitt arbeid i Physical Review som to artikler i 1931 under tittelen Reciprocal relations in Irreversible Processes I and II. Det var dette som mange år senere skulle innbringe han nobelprisen. Han sendte de samme to artiklene til bedømmelse for den tekniske doktorgrad ved NTH i 1932. Doktor reglementet var den gang stivt og krevde en fyldigere utarbeidelse enn bare særtrykk av artiklene. Det ble ingen grad.
Responsen fra den vitenskapelige verden var også laber. Arbeidet ble fullstendig oversett. Onsager hadde bestilt 1000 særtrykk av artiklene, men han fikk ingen forespørsler om særtrykk i det hele tatt. Det tok hele ti år før noen i det hele tatt refererte til Onsagers arbeid om irreversibel termodynamikk.
På Brown University ble Onsager stadig oppfordret til å gjøre eksperimenter. Onsager foreslo isotopseparasjon ved termisk diffusjon basert på oven nevnte kryssprosesser. Problemet var at dette krevde et platinarør som strakk seg fra kjeller til 4. etasje. Det var imidlertid for kostbart for universitetet, gjennomføring av eksperimentet var utelukket. Ti år senere ble imidlertid metoden anvendt til å separere uranisotoper i
Figur 2: Figuren viser skjematisk innrettingen av elektronspinnene i en magnetisert ferromagnet når temperaturen øker. Til å begynne med er elektronspinnene mer eller mindre parallelle. Over Curie-temperaturen overvinner imidlertid den termiske energien til spinnene utvekslingsinteraksjonen og magnetiseringen går tapt (Wikipedia)
Manhattan-prosjektet, uten at Onsager var direkte involvert i dette. Termisk diffusjon var også en av metodene den tyske gruppen «Uranverein» brukte til å anrike uran under krigen, uten at dette resulterte i en bombe (4).
Den økonomiske depresjonen i USA var på sitt verste vinteren 1932-33. Spesielt var den økonomiske situasjon på Brown så vidt dårlig at de måtte si opp de yngste i staben, deriblant Onsager. Da grep imidlertid Yale University sjansen og tilbød Onsager et stipend høsten 1933. På Yale ble han til pensjonsalder, nærmere 40 år. Her ble han stadig titulert Dr. Onsager. Som tidligere nevnt hadde han imidlertid ingen doktorgrad. Holdningen ved Yale var at et hvilket som helst av Onsagers senere arbeider holdt til en avhandling. Det ble for lettvint for Onsager og leverte etter kort tid en omfattende avhandling i ren matematikk: Solutions of the Mathieu equation of period 4π and certain related functions. Yales kjemikere hadde ikke den nødvendige kompetanse til å vurdere avhandlin-
gen. Det hadde derimot Yales kjente matematiker Einar Hille. Hille var født i New York. Hans foreldre var svenske immigranter. Hans mor tok imidlertid Einar til Stockholm da han var 2 år. Her fikk han sin høyere utdannelse ved Stockholm Universitet, hvor han ble undervist av fremstående svenske matematikere. En av dem var Gøsta Mittag-Leffler (18461927). Mittag-Leffler var den svenske matematikkens største personlighet. Han ble en «nasjonal strateg» og en faglig gründer av internasjonalt format. I 1880-årene stiftet Mittag-Leffler Acta Mathematica, på oppfordring av vår egen Sophus Lie (1842-1899), og gjorde dette tidsskriftet til et av de ledende publikasjonskanalene for verdens matematikere (5). MittagLeffler var også aktiv i kulissene ved Marie Curies Nobelpris i fysikk i 1903 og hennes kjemipris åtte år senere.
Det som er interessant er at MittagLeffler var en ivrig samler av matematisk litteratur og manuskripter, bl.a. 3 av Niels Henrik Abels håndskrevne manuskripter. REC gründer og
tidligere leder av Radiumhospitalets Forskningsstiftelse Alf Bjørseth, kjøpte manuskriptene i 2007 fra Institut Mittag-Leffler og det Kungliga Svenska Vetenskapsakademiet. Alf Bjørseth donerte manuskriptene til Det Norske Videnskaps-Akademi. Originalene oppbevares på Nasjonalbiblioteket.
Hille fikk Mittag-Leffler medaljen i 1919. Etter å ha vurdert avhandlingen til Onsager sa han det ville være en glede å gi han en doktorgrad i matematikk. Det holdt for kjemikerne og han fikk graden i kjemi på en matematisk avhandling i 1935. Han steg i gradene og endte opp med det prestisjefylte J. Willard Gibbsprofessoratet i teoretisk kjemi, et professorat han hadde i 27 år.
Faseoverganger er kjente fenomener fra fysikk og kjemi. I dagliglivet er smelting og fordampning kjente eksempler. Magnetiske stoffer har også faseoverganger. En kompassnål vil f.eks. miste magnetismen når den varmes opp. Temperaturen dette skjer ved kalles magnetens kritiske punkt.
Statistisk mekanikk er den gren av fysikken hvor statistiske metoder anvendes på et systems mikroskopiske byggesteiner for å forutsi dets makrotilstand (6). En betydelig bidragsyter til feltet var ovennevnte
Josiah Willard Gibbs (1839-1903). Når byggesteinene med god tilnærmelse ikke vekselvirker, er slike beregninger relativt enkle. Men faseoverganger er et resultat nettopp av vekselvirkninger. Med vekselvirkende byggesteiner hadde ingen før Onsager vært i stand til å gjennomføre den beregningen som statistisk mekanikk krever.
Under krigen var det lav aktivitet på amerikanske universiteter. Mange var beskjeftiget med militær-relatert virksomhet. Onsager som ennå ikke var amerikanske statsborger hadde derimot god tid til å forberede sitt neste mesterstykke, hans eksakte løsning av den to-dimensjonale Ising magnetisme-modell. En forenklet modell av et magnetisk system kan betraktes som en 1-dimensjonal-kjede av magnetiske spinn. Spinnbegrepet er tidligere omtalt i Onkonytt, da i
forbindelse med MR scanning og ESR (7,8). En elektrisk ladet partikkel som roterer/spinner vil sette opp et magnetisk felt. I en permanent magnet er det først og fremst elektronspinn som gir magnetiske krefter. Et spinn vekselvirker med sine naboer. Et spinn kan peke opp eller ned. Det er energetisk fordelaktig at nabospinn peker samme vei, begge opp eller begge ned. Dersom to nabospinn peker hver sin vei, koster det en viss energimengde. I tillegg til spinn vil det også være termiske fluktuasjoner avhengig av systemets temperatur. Ved lave temperaturer vil det være en netto magnetisering som følge av ensretting av spinn. Ved høy temperatur er det ingen netto magnetisering. Overgangen skjer ved den såkalte Curie-temperatur (Fig. 2). Denne modellen ble først foreslått av den tyske fysikeren Ernst Ising (190098) som studerte det én-dimensjonale tilfellet i 1924. Han viste at denne modellen ikke hadde noen faseovergang. Det to-dimensjonale tilfellet ble løst av Onsager i 1944. I den to-dimensjonale Ising-modellen for ferromagnetisme danner spinn
et uendelig kvadratisk gitter (Fig.3). Hvordan blir så makrotilstanden her ved forskjellige temperaturer? Her viste Onsager sin matematiske virtuositet. Onsagers løsning viste en ferromagnetisk faseovergang ved en veldefinert temperatur. En teknisk bragd. Lars Onsagers eksakte løsning fra 1944 av 2D-Ising-modell blir regnet som en av de helt store bragder i teoretisk fysikk. Teorien ble verifisert eksperimentelt i 1973 ved Institutt for energiteknikk på Kjeller (9).
Jeg finner det interessant at Onsager så vel som Giæver etter hvert fikk betydelig interesse for mitt gamle felt, biofysikk. Onsager var spesielt opptatt å forstå cellemembranen som han så på som nøkkelen til alle biologiske transportprosesser. Generelt så har Onsagers arbeider hatt stor betydning for forskning innen biologi, fysikk og kjemi,
Onsager ble nominert til nobelprisen i fysikk 4 ganger, første gang i 1952. Han ble nominert til kjemiprisen 3 ganger, siste gang i 1968 da han fikk
er
de arbeidene
i nobelpris-nominasjonene. Løsningen av den todimensjonale Ising modellen, representert ved et kvadratisk gitter av magnetiske momenter, og teorien for irreversible prosesser symbolisert ved Onsagers resiprositetsrelasjon L ij = L ji
den: The Nobel Prize in Chemistry 1968 was awarded to Lars Onsager ”for the discovery of the reciprocal relations bearing his name, which are fundamental for the thermodynamics of irreversible processes”
På forespørsel fra Aftenposten 31. oktober 1968 om hva teorien hans dreide seg om svarte han: «Hvis det f.eks. dreier seg om en slags transport, la oss si at dersom elektrisk strøm tar med seg en del varme, vil også varmen ta med seg en del strøm. Det er altså et bestemt mengdeforhold her med matematiske relasjoner som kan minne meget om termodynamiske prosesser. Dette gjensidighets forhold kan gjelde prosesser enten de er kjemiske eller fysiske og kunne tenkes anvendt også på biologiske prosesser». Professor Sven Furberg ved Kjemisk institutt ved UiO mente prisen var
meget vel fortjent. Jeg hadde Furberg som foreleser i organisk kjemi. Han var nær ved en nobelpris selv: Han klarte å måle vinklene mellom ulike atom i DNAets fire byggesteiner (nukleotider), og la frem en spiralmodell med vinkelrett plasserte baser pekende innover (ikke utover), men med bare én nukleotidkjede, et arbeid James D. Watson og Francis Crick refererte til i 1953. I boken The Eight Day of Creation (1979) uttaler Francis Crick at Furbergs oppdagelser var ”absolutely essential to us”.
Onsager ble amerikansk statsborger i 1945, men bevarte sitt nære forhold til Norge. Forholdet mellom Onsager og NTH var godt og han kom flere ganger på besøk til sin alma mater, bl.a. som æresdoktor til doktorpromosjonen i 1960. Onsager-navnet er fremdeles mye brukt ved NTNU. Årlig
holdes en Onsager-forelesning der noen av verdens fremste forskere presenterer sine resultater. Universitetet tildeler også Lars Onsagers professorat, der fremragende forskere er gjesteforelesere i tre til seks måneder av gangen. Onsager Fellowship Programme er til for å rekruttere unge, internasjonalt anerkjente forskere.
Onsager er et av de største genier Norge har fostret og må nevnes i samme åndedrag som Niels Henrik Abel (1802-1829) og Sophus Lie. Etter Ivar Giævers mening er det bare Albert Einstein som var større i det 20. århundre. Det er kanskje å ta litt hardt i, men det er ikke usannsynlig at Onsager var en større matematiker enn Einstein.
Pensjonsalderen ved Yale var 68 år. Onsager ville helst fortsette, men fikk ikke fornyet kontrakten. Han aksepterte da et tilbud fra Center for Theoretical Studies ved University of Miami og flyttet til Coral Cables i Florida. Her fikk han fortsette med sitt forskningsprogram frem til han døde i oktober 1976.
I 2003, 100 år etter at han ble født, ga posten ut et frimerke til ære for Onsager (Fig. 4).
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
risiko
Nubeqa® er innført av Beslutningsforum til behandling av voksne menn med ikkemetastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC) som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom.
Nubeqa® er rangert som førstevalg i LIS anbud 2307 Onkologi.
Beslutning avventes for Nubeqa i kombinasjon med docetaksel og androgen deprivasjonsbehandling til behandling av menn med metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) der abirateron i trippelbehandling ikke er egnet. Nubeqa forskrives på H-resept.
Sikkerhetsinformasjon1
• Overvåk nøye for bivirkninger hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre eller leverfunksjon.
• Seponer Nubeqa permanent ved unormale leverfunksjonsprøver som tyder på idiosynkratisk legemiddelindusert leverskade.
• Sikkerhet ved kardiovaskulær sykdom siste 6 mnd. er ikke fastslått; behandle klinisk signifikante tilfeller iht. retningslinjer, og vurder nytte-/risikoforhold ved QT-forlengelse før oppstart med Nubeqa.
• Vanlige bivirkninger (≥ 10 %): nmCRPC: fatigue/astenitilstander, redusert antall nøytrofile, økt bilirubin, økt ASAT. mHSPC med docetaksel: hypertensjon, utslett, redusert antall nøytrofile, økt bilirubin, ALAT, ASAT.
• Andre viktige bivirkninger (≥ 1/100, < 1/10):
· nmCRPC: iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, utslett, smerter (ekstremitet, muskler, skjelett), frakturer. mHSPC: frakturer, gynekomasti.
Se felleskatalogtekst for mer informasjon, merk spesielt kontraindikasjoner, forsiktighetsregler, interaksjoner og bivirkninger. Basert på SPC: 05/2024.
PP-NUB-NO-0229-1, JUN 2024
*mHSPC: Den primære analysen av total overlevelse i ARASENS ble utført etter at 533 pasienter var døde (229 (35,2 %) i darolutamidgruppen og 304 pasienter (46,5 %) i ADTgruppen (placebogruppen)). HR 0,68; 95 % CI 0,57-0,80; P<0,001. nmCRPC: Det primære effektmålet i ARAMIS var metastasefri overlevelse (darolutamid 40,4 måneder vs placebo 18,4 måneder; HR:0,41; 95% CI: 0,34-0,50; P<0,001) og total overlevelse var et sekundært effektmål (HR: 0,69; 95 % Cl: 0,53-0,88; P<0,003). Sluttanalysen av overlevelsesdataene ble utført etter at 254 pasienter var døde (148 (15 %) i darolutamid + ADT-gruppen og 106 (19 %) i ADT-gruppen (placebogruppen).
Referanse: 1. NUBEQA SPC 05/2024.
▼NUBEQA® (darolutamid) 300 mg filmdrasjerte tabletter. ATC-nr: L02B B06. Indikasjoner: Nubeqa er en androgenreseptorhemmer indisert til behandling av voksne menn med: 1. ikke-metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (nmCRPC), som har høy risiko for å utvikle metastatisk sykdom; 2. metastatisk hormonsensitiv prostatakreft (mHSPC) i kombinasjon med docetaksel og androgen deprivasjonsbehandling. Dosering: Anbefalt dose er 600 mg (2 tabletter à 300 mg) 2 ganger daglig, tilsv. total daglig dose 1200 mg. Medisinsk kastrasjon med GnRH-analog skal fortsette under behandling hos pasienter som ikke er kirurgisk kastrert. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for virkestoffet eller noen av hjelpestoffene (laktose). Kvinner som er eller kan bli gravide. Forsiktighetsregler: Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller moderat/alvorlig nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye mht. bivirkninger pga. forhøyet eksponering. Tilgjengelige data for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon samt pasienter med moderat svekket leverfunksjon er begrenset. Darolutamid er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig svekket leverfunksjon. Hjerte/kar: Sikkerhet er ikke fastslått ved kardiovaskulær sykdom de siste 6 månedene. Ved forskrivning skal pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom behandles for disse tilstandene iht. fastsatte retningslinjer.
Ved risikofaktorer for QT-forlengelse i anamnesen og ved samtidig bruk av legemidler som kan forlenge QT-intervallet, skal nytte-/risikoforholdet vurderes, inkl. potensialet for torsades de pointes, før oppstart med darolutamid. Behandlingen med darolutamid skal seponeres permanent ved unormale resultater av leverfunksjonsprøver som tyder på idiosynkratisk legemiddelindusert leverskade. Bruk av sterke CYP3A4- og P-gp-induktorer ved behandling med darolutamid kan redusere plasmakonsentrasjonen av darolutamid og anbefales ikke med mindre det ikke finnes andre behandlingsalternativer. Bruk av et annet legemiddel med mindre potensial for induksjon av CYP3A4 eller P-gp, skal vurderes ved samtidig administrering. Pasienter skal overvåkes med hensyn til bivirkninger av BCRP-, OATP1B1- og OATP1B3-substrater, fordi samtidig administrering av darolutamid kan øke plasmakonsentrasjonen av disse substratene. Samtidig administrering av rosuvastatin bør unngås, med mindre det ikke finnes andre behandlingsalternativer. Bivirkninger: 1. Hos pasienter med nmCRPC: Svært vanlige (≥ 1/10): Fatigue/astenitilstander, redusert antall nøytrofile, økt bilirubin og ASAT. Vanlige (≥ 1/100, < 1/10): Iskemisk hjertesykdom og hjertesvikt, utslett, smerter i ekstremiteter, smerter i muskler og skjelett samt frakturer. 2. I kombinasjon med docetaksel hos pasienter med mHSPC: Svært vanlige (≥ 1/10): Hypertensjon, utslett, redusert antall nøytrofile, økt bilirubin, ALAT og ASAT. Vanlige (≥ 1/100, < 1/10): Frakturer, gynekomasti. Basert på SPC godkjent av DMP/EMA: 05/2024 . Konsulter preparatomtalen (SPC) for mer informasjon. Pakninger og priser: 112 stk. (blister) AUP 46.636,30 NOK Varenr: 063426. R.gr. C, H-resept. For oppdaterte priser se: www.felleskatalogen.no. Kontaktinformasjon: Bayer AS, Drammensveien 288, NO-0283 OSLO, Postboks 193, 1325 Lysaker, tlf: +47 23 13 05 00, www.bayer.no
▼Dette legemiddelet er under spesiell overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Du kan bidra ved å melde enhver mistenkt bivirkning via relis.no. MA-NUB-NO-0005-2, JUN 2024
Som en avrunding på mine tidligere fysikk/kjemi inspirerte innlegg i Onkonytt kunne jeg tenke meg å si noen ord om norske Nobelpris vinnere, matematisk-naturvitenskaplig klasse: Lars Onsager (19031976), Odd Hassel (1897-1981) og Ivar Giæver (1929). Onsager og Hassel fikk Nobelprisen i kjemi i hhv. 1968 og 1969. Giæver fikk Nobelprisen i fysikk i 1973. Jeg har hatt gleden av å ha hørt alle tre forelese.
JAN FOLKVARD EVENSEN
Onkolog
Nesodden jan.f.evensen@gmail.com
Odd Hassel (Fig. 1) ble født i Kristiania 17. mai 1897. Hans far var lege. Hans mor beskrives som intelligent og kultivert. De fikk 9 barn, 4 av dem døde relativt tidlig. Odd og tvillingbroren Leif var yngst, begge albinoer. Odd tok artium i 1915 og begynte deretter å studere ved UiO. Han studerte matematikk, fysikk, mekanikk og kjemi. Han avla hovedfagseksamen i kjemi i 1920 med oppgaven: «Virkningen av syretilsetning på reduksjonshastigheten av nitroforbindelser med tinnklorid i saltsur opløsning». Hans veileder var professor Heinrich Goldschmidt (1857-1937) (1). Goldschmidt var østerisk. Sommeren 1920 avla Einstein et besøk i Oslo. Ved en piknik på Snarøya ble Goldschmidt avbildet med Einstein (2), en piknik Goldschmidts sønn Victor Moritz hadde tatt initiativ til.
De fem første årene etter avlagt embetseksamen tilbrakte Hassel i Frankrike, Italia og Tyskland. Han studerte først fransk, senere fysikk i Paris. Der fulgte han forelesningene til
Figur 1: Odd Hassel (1897-1981)
professor Paul Langevin (1872-1946). Langevin var den Marie Curie innledet et forhold til i 1910. Marie Curie var blitt enke i 1906, men Langevin var gift og hadde 4 barn. Dette ble en skandale så vidt stor at Nobelkomiteen i Stockholm frarådet henne fra å komme til prisutdelingen da hun fikk nobelprisen i kjemi i 1911, men hun kom, holdt sitt foredrag og fikk sin pris.
Etter et kort intermesso i München, hos professor Kasimir Fajans (18871975), endte Hassel opp i Berlin. Ved
Kaiser Wilhelm Institut fant han frem til det som skulle bli hans hovedinteresse, nemlig strukturkjemi. Tyskland var på denne tiden godt etablert som verdens ledende land hva gjaldt naturvitenskap, med mer enn 20 universiteter. I Berlin kunne Hassel pleie omgang med fremstående vitenskapsmenn, han kollokverte bl.a. med Albert Einstein. I figur 2 er han avbildet med Onsager og Leo Szilard (18981964). Eugene Wigner (1902-1995) skal også ha vært der, men han var etter sigende ute for å hente mer vin.
Strukturkjemi handler om molekylenes tredimensjonale struktur. Et viktig redskap i denne sammenheng er røntgenkrystallografi. I 1912 oppdaget Max von Laue (1879-1960) at
krystallinske stoffer spredte røntgenstråler. Krystaller er faste stoffer hvor molekylene er ordnet i et fast repeterende mønster i tre dimensjoner. Enhetscellen er den minste repeterende enhet. Metoden er basert på diffraksjon og interferens. Ved å røntgen bestråle en krystall vil strålene spres (diffraksjon) og vekselvirke (interferens). Ved å bestemme intensitet og vinkler på den spredte stråling kan man regne seg tilbake til de respektive atomer posisjon. På Hassels tid var dette en metode som krevde en god porsjon kjemisk innsikt og intuisjon. Med den regnekraft vi disponerer i dag er metoden adskillig forbedret. Det muliggjør bestemmelse av strukturen på makromolekyler, f.eks. proteiner, DNA, etc. (3, Fig. 3).
Et 50 år gammelt problem har vært å finne ut hvordan proteiner folder seg. Med utgangspunkt i proteinets genetiske kode og derved rekkefølgen av aminosyrene, hvordanforutsi proteinets 3D struktur? Selv om rekkefølgen av aminosyrer bestemmer foldingen av proteinet, er det ikke mulig å forutse foldingsforløpet kun basert på aminosyresekvensen (primærstruktur). I tillegg kommer sekundær-, tertiær- og kvartærstruktur. Mulighetene er astronomiske, 10300. Proteiners struktur har så lang blitt undersøkt ved hjelp av røntgenkrystallografi, NMR og kryo elektronmikroskopi. Dette er imidlertid svært tidkrevende og kostbare metoder. Ved hjelp av kunstig intelligens (KI)
(maskinlæring og nevrale nettverk) kan man nå bestemme proteiners struktur i løpet av sekunder. I 2021 ble Alphafold kåret til årets forskningsgjennombrudd av tidsskriftet Science. Alphafold er en maskinlæringsmodell som er trent opp på 157 000 kjente proteinformer. Den klarer å predikere formen til proteiner med atomær presisjon. KI muliggjør også å designe proteiner som binder seg til spesifikke molekyler. Det som tidligere var nærmest umulig tar nå noen minutter, og Alphafold blir stadig bedre.
Hassel disputerte i 1924 på et arbeid om strukturene til to organiske molekyler. Opponentene var ingen ringere enn Max von Laue og Fritz Haber (1868-1934), begge med nobelpris i hhv. fysikk (1914) og kjemi (1918). Haber er mest kjent for HaberBosch-prosessen, syntese av ammoniakk. Oppdagelsen blir regnet som den viktigste i det 20. århundre med bakgrunn i dens bidrag til økt matproduksjon ved fremstilling av kunstgjødsel. Haber hadde jødisk bakgrunn og arbeidet bl.a. med stridsgasser. Det medførte en del protester da han fikk nobelprisen i kjemi. Zyklon B ble utviklet i hans laboratorium, et i utgangspunktet middel mot skadedyr med virkestoffet blåsyre (H-C≡N). Det var dette som ble benyttet til massedrap i gasskamrene i Auschwitz, hvor mange av Habers slektninger ble myrdet.
Da Hassel kom tilbake til Oslo fikk han et dosentur i fysikalsk kjemi. I 1929 søkte han på et professorat, men tapte i konkurransen med Ellen Gleditsch (1879-1968). Han ble imidlertid utnevnt til et professorat i fysisk kjemi 1. juli 1934. Hassel etablerte tidlig kontakt med oven
nevnte Viktor Moritz Goldschmidt (1888-1947) som var professor ved Mineralogisk-geologisk museum på Tøyen. Goldschmidt var geokjemiker og sønn av Hassels hovedfagsveileder. Han ble en av Norges mest betydningsfulle naturforskere noensinne. På Tøyen fantes utstyr som kunne brukes i det røntgekrystallografiske arbeidet. Hassels arbeider frem til 1930-årene omfattet hovedsakelig uorganiske molekyler. På bakgrunn av disse studiene ga han i 1934 ut en bok, Kristallchemie. Boken var primært skrevet på tysk, men ble oversatt til engelsk og russisk. Boken ga Hassel verdensberømmelse.
Omkring 1930 gikk Hassel løs på sykloheksanproblemet, som senere skulle bringe ham nobelprisen. Ulempen med røntgenkrystallografi er at molekylene må være i krystallinsk form. Et spørsmål som meldte seg var: har molekyler samme form i gass- og væskefase, som i krystallinsk fase? I dag vet vi at mange stoffer har samme form i de tre fasetilstandene, mens andre har en mer fleksibel struktur, bl.a. sykloheksan. I 1924 postulerte Louis de Broglie (1892-1987) elektronets bølgenatur, noe som ble verifisert av George Paget Thomson (1892-1975) i 1927. Omkring 1930 ble det lansert en metode basert på spredning av elektronstråler, elektrondiffraksjon. Metoden egnet seg godt til strukturundersøkelse av molekyler i gassfase. Hassel videreutviklet metoden og det norske elektrondiffraksjonsmiljøet ble et av verdens ledende på sitt område.
Viktige begreper i organisk kjemi i er konformasjon og konfigurasjon (4). Forskjellen på konformasjon og konfigurasjon er at forand-
ring i konfigurasjon krever brudd i en kovalent binding, mens en konformasjonsendring kan skje ved at et molekyl bare roterer omkring en enkelt binding, f.eks. rotasjon om C –C bindingen i etan CH3-CH3. Selv om full omdreining om en C – C binding er umulig i ringer med 6 karbon atomer, f.eks. sykloheksan C6H12, så er fortsatt konformasjonsbegrepet aktuelt. På papiret er sykloheksan plant, men for å opprettholde tetraedervinkelen på 109.5 grader mellom alle C – C bindingene foreslo Herman Sachse (1862 - 1893) så tidlig som i 1890 at ringen ikke er plan (5). Han så for seg to muligheter hvor alle hjørnene i seksringen hadde tetrahedervinkel, det som senere har fått betegnelsen båtform og stolform. Et problem var at i begge formene har de forskjellige bindingene til hydrogenatomene forskjellig retning i forhold til ringen, hhv. aksial og ekvatorial retning (Fig. 4). En følge av dette var at ved å erstatte et av hydrogenatomene med et annet atom ville man kunne få forskjellige molekyler avhengig av hvilket hydrogenatom som var blitt erstattet. Dette var imidlertid aldri observert.
Det såkalte sykloheksanproblemet var altså tosidig: hvordan så sykloheksanringen ut, og, dersom den ikke er plan, hvorfor var det ikke observert flere forskjellige stoffer dersom et hydrogenatom ble erstattet med et annet atom?
Hassel og medarbeidere barket løs på problemet med røntgenkrystallografi, dipolmålinger og elektrondiffraksjon og viste at sykloheksanringen ikke var plan, men hadde stolform. Videre fant man at ringen kunne «klappe om» fra én stolform til en annen, og
at energibarrieren for dette i gass- og væskefase var så lav at begge formene eksisterer samtidig. Altså, et molekyl har ikke nødvendigvis en bestemt form, men kan foreligge som en blanding av flere former. Dermed oppsto begrepene konformasjon, konformere former og konformasjons-isomeri. Konformasjonsbegrepet omfatter i dag alle strukturforandringer som forgår ved så lave energibarrierer at de enkelte formene ikke kan skilles fra hverandre (Fig.5) Det var imidlertid særlig i forbindelse med sykloheksanproblemet at konformasjonsbegrepet først ble grundig utredet.
Det gikk et kvart århundre fra Hassel gjorde sine oppdagelser til at han fikk nobelprisen: The Nobel Prize in Chemistry 1969 was awarded jointly to Derek H. R. Barton and Odd Hassel “for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry”
Nobelprisen ble delt med Derek Barton som er kjent for å ha kunnet forklare de kjemiske egenskapene hos bl.a. steroider, en gruppe biologiske stoffer som bl.a. omfatter kjønnshormoner, kolesterol og D-vitamin. De er bygget opp av flere sykloheksanringer som er bundet sammen. Barton bygde på grunnlaget Hassel hadde lagt, derfor fikk de Nobelprisen sammen.
Hassels tredje forskningsfelt dreide seg om charge-transfer-komplekser. Charge-transfer-komplekser er svake forbindelser som dannes mellom visse typer molekyler hvor det skjer en delvis ladningsoverføring fra et elektronegativt atom, også kalt elektron-donor-akseptor komplekser.
De svake intermolekylære kreftene som holder molekylene sammen kalles charge-transfer-bindinger; det er kort og godt en av flere former for kjemisk binding. Disse kreftene kommer i tillegg til de tradisjonelle van der Waals-kreftene og har en styrke omtrent som hydrogenbindinger.
En amerikansk kvantekjemiker, Robert S Mulliken (1896-1986), hadde lansert en teori om hvordan charge-transfer-komplekser dannes. Hassel trakk teorien i tvil og begynte å krystallisere slike komplekser for så å undersøke dem med røntgenkrystallografi. Chargetransfer-komplekser er nemlig mer
stabile i krystallinsk tilstand enn i gassfase. Det første arbeidet av Hassel og medarbeidere ble publisert i 1954. Fra da av og frem til 1971 kom det et stort antall strukturbestemmelser av slike komplekser.
Hassel og Mulliken kom i litt opposisjon, de trakk hverandres resultater i tvil. I et brev til Hassel innrømmet imidlertid Mulliken at «alle mine antakelser har vist seg å være gale». Etter dette ble forholdet mellom dem bedre.
Da Hassel fikk nobelprisen for sitt arbeid med sykloheksan var enkelte av den oppfatning at han like gjerne
kunne fått prisen for sine arbeider med charge-transfer-komplekser, de ble antatt å være betydningsfulle innen biologi. I ettertid synes imidlertid deres betydning å være overvurdert.
Hassel var en beskjeden person og trivdes ikke i rampelyset. Han var nærmest ukjent for allmenheten da han fikk Nobelprisen. Det ble litt «blest» om prisen da det senere samme dag ble kjent at Ragnar Frisch hadde fått Nobelprisen i økonomi, den første sådan. Interessen avtok imidlertid raskt og da han gikk bort 11. mai 1981 var det mer medieomtale av Bob Marley som døde av malignt melanom samme dag.
Hassel forble ugift hele sitt liv. Han bodde i huset sitt på Nordberg sammen med sin husholderske som var 4 år eldre. De hadde kjent hverandre siden de var barn, men var alltid «dis».
Hassel hadde mange interesser og var ingen «fagidiot». Særlig interessert var han i musikk og litteratur,
med Mozart og Dostojevskij som favoritter. Hassel tilbrakte en god del år i Tyskland før krigen, med mange gode minner. Han tok imidlertid sterk avstand fra utviklingen i landet i 1930-årene og ytet aktiv motstand mot nazismen under krigen, bl.a. gjennom etterretningsorganisasjonen XU, hvor min tidligere fysikklærer Otto Øgrim (1913-2006) var sentral. Dette resulterte i opphold på Grini.
Man kan vel si at Hassel var en original og selvstendig person, men noe omstridt. Han delte gjerne mennesker i to kategorier, de som var bra, og de som ikke var det; mot dem kunne han være bitende og sarkastisk. På den måten fikk han seg mange venner, men også uvenner. I mange år pleiet han et svært godt forhold til tidligere nevnte Viktor Moritz Goldschmidt. Forholdet skar seg imidlertid i tiden før Goldschmidt døde. Det gikk så lang at Hassel var uønsket i bisettelsen.
Tilfeldighetene ville ha det til at jeg leste organisk kjemi vårsemesteret 1970, semesteret etter Hassel fikk
nobelprisen. Det var professor Sven Furberg som foreleste organisk kjemi det semesteret. Furberg var selv nær ved å vinne en nobelpris. Da Watson og Crick fikk Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1962 sammen med Maurice Wilkins var det flere som mente at Furberg skulle blitt tildelt Nobelprisen i stedet for Wilkins. Men han arbeidet alene uten backing fra et norsk miljø som for sent innså betydningen av hva han hadde bidratt med. Furberg arbeidet i skyggen av Odd Hassel og Otto Bastiansen.
De to påfølgende semester leste jeg fysikalsk kjemi, det var det Bastiansen som foreleste. Han var en sprudlende foreleser som behersket kvantemekanikk. Han imponerte ellers ved å rappellere ned fra taket på fysikkbygningen. Bastiansen var rektor ved UiO 1973-1976.
Furberg jobbet mye med pyrimidiner og greide å bestemme strukturen på cytidin. Selv jobbet jeg med et annet pyrimidin, én krystaller av 5 nitrouracil. I én krystaller er enhetscellene overalt helt eller nesten parallelle. Her var strukturen bestemt av Craven i 1967 (6). Jeg grodde én krystaller, bestrålte dem ved 77 K, gjorde ESR og regnet på elektronfordeling (7).
Som for Onsager er Hassel gjengitt på frimerke (Fig. 6)
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
For behandling av voksne pasienter med fremskreden hormonsensitiv prostatakreft2
ADT= Androgen Deprivation Therapy
Referanser: 1. Shore ND, et al. N Engl J Med. 2020;382(4):2187–2196. 2. Preparatomtale Orgovyx (relugoliks), seksjon 4.1 og 5.1. www.felleskatalogen.no.
Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking. Orgovyx (relugoliks) 120 mg filmdrasjerte tabletter, ATC-nr.: L02BX04, Reseptgruppe: C. Reseptbelagt. Indikasjon: Behandling av voksne pasienter med fremskreden hormonsensitiv prostatakreft. Dosering og administrasjonsmåte: Behandling med Orgovyx skal startes og overvåkes av spesialleger med erfaring innen medisinsk behandling av prostatakreft. Behandling med Orgovyx skal innledes med en startdose på 360 mg (tre tabletter) på den første dagen, etterfulgt av en dose på 120 mg (én tablett) som tas én gang daglig på omtrent samme tid hver dag. Orgovyx kan tas med eller uten mat. Tablettene bør tas med litt væske etter behov, og skal svelges hele. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Advarsler og forsiktighetsregler: Androgen deprivasjonsterapi kan forlenge QT-intervallet. Hos pasienter med en historie med eller risikofaktorer for QT-forlengelse samt hos pasienter som samtidig får legemidler som kan forlenge QT-intervallet, må man nøye evaluere samtidig bruk av Orgovyx med legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, slik som klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, metadon, moksifloksacin, antipsykotika osv. Hjerte- og karsykdom slik som myokardinfarkt og slag har blitt rapportert for pasienter som fikk androgen deprivasjonsterapi. Derfor bør alle risikofaktorer for hjerte- og karsykdom tas med i beregningen. Redusert beintetthet kan forekomme. Redusert bentetthet, hos pasienter med ytterligere risikofaktorer, kan føre til osteoporose og økt risiko for benfraktur. Overvåkning av leverfunksjon hos pasienter med kjent eller mistenkt leversykdom er tilrådelig under behandling, da det er observert lette forbigående økninger i ALAT og ASAT. Forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksponeringen for relugoliks hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan være økt med opptil 2 ganger Det må utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved administrasjon av en 120 mg dose med relugoliks én gang daglig. Effekten av Orgovyx skal overvåkes via kliniske parametere og nivåer av prostataspesifikt antigen (PSA) i serum. Interaksjoner: P-gp-hemmere: Samtidig administrasjon av Orgovyx og orale P-gp-hemmere skal unngås. Legemidler som er orale P-gp-hemmere inkluderer visse legemidler mot infeksjon (f.eks. azitromycin, erytromycin, klaritromycin, gentamicin, tetracyklin), antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), antihypertensiva (f.eks. karvedilol, verapamil), antiarytmika (f.eks. amiodaron, dronedaron, propafenon, kinidin), antianginale legemidler (f.eks. ranolazin), cyklosporin, humant immunsviktvirus (hiv)- eller hepatitt C-virus (HCV)-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, telaprevir). Hvis samtidig administrasjon med orale P-gp-hemmere én eller to ganger daglig ikke kan unngås, skal Orgovyx tas først og den orale P-gp-hemmeren tas 6 timer senere, og pasientene skal overvåkes hyppigere for bivirkninger. Alternativt kan behandling med Orgovyx avbrytes i opptil 2 uker for en kort behandlingsperiode med en P-gp-hemmer. Hvis behandling med Orgovyx avbrytes i mer enn 7 dager, skal administrasjon av Orgovyx gjenopptas med en startdose på 360 mg på den første dagen etterfulgt av 120 mg én gang daglig. Kombinert P-gp- og sterk CYP3A-induktor: Samtidig administrasjon av Orgovyx med kombinert P-gp- og sterk CYP3A-induktor anbefales ikke. Legemidler som er kombinerte P-gp- og sterke CYP3A4-induktorer inkluderer den androgene reseptorinduktoren apalutamid, visse antikonvulsiva (f.eks. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), legemidler mot infeksjon (f.eks. rifampicin, rifabutin), johannesurt (Hypericum perforatum), hiv- eller HCV-proteaseinduktorer (f.eks. ritonavir) og ikke-nukleoside reverstranskriptaseinduktorer (f.eks. efavirenz). Hvis samtidig administrasjon ikke kan unngås, skal Orgovyx-dosen økes. Etter seponering av den kombinerte P-gp- og sterke CYP3A-induktoren skal den anbefalte dosen Orgovyx gjenopptas én gang daglig. Fertilitet, graviditet og amming: Legemidlet er ikke indisert for kvinner i fertil alder. Det skal ikke brukes hos kvinner som er eller kan være gravide eller som ammer. Bivirkninger: De vanligste bivirkningene under behandling med relugoliks er fysiologiske effekter av testosteronsuppresjon, inkludert hetetokter (54 %), muskel- og skjelettsmerter (30 %) og fatigue (26 %). Andre svært vanlige bivirkninger inkluderer diaré og forstoppelse (12 % hver). Svært vanlige: Karsykdommer: hetetokter. Gastrointestinale sykdommer: diaréa, forstoppelse. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: muskel- og skjelettsmerter. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: fatigue. Vanlige: Sykdommer i blod og lymfatiske organer: anemi. Endokrine sykdommer: gynekomasti. Psykiatriske lidelser: insomni, depresjon. Nevrologiske sykdommer: svimmelhet, hodepine. Gastrointestinale sykdommer: kvalme. Hud- og underhudssykdommer: hyperhidrose, utslett. Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: redusert libido. Undersøkelser: vektøkning, økt glukosed, økt triglyseridd, økt blodkolesterol. Mindre vanlige: Hud- og underhudssykdommer: urtikaria, angioødem. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: osteoporose/osteopeni. Undersøkelser: økt aspartataminotransferase økt alaninaminotransferase. Sjeldne: Hjertesykdommer: myokardinfarkt. Ikke kjent frekvens: Hjertesykdommer: forlenget QT-tid. Pakningsstørrelser og pris: Orgovyx Filmdrasjert tablett, 120mg: 30 stk. flaske: 2184,6 kr. Blå resept: No. Refusjon: Avventer refusjon. Basert på SPC godkjent av DMP/EMA: 07/2023. Innehav av markedsforingstillatelsen: Accord Healthcare S.L.U., World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spania. Tel: +34 93 301 00 64. Les preparatomtale (SPC) for ytterligere informasjon, se www.felleskatalogen.no
Medisinstudent gjenoppdaget 200 år gammelt norsk ord for kreft for 50 år siden.
ODD R. SCHIBSTED MONGE
Onkolog
Fana, Bergen o.monge@online.no
I1821 i eller ved Rauland kirke, nord i Øvre Vest-Telemark, overleverte skolelærer og hjelpevaksinatør Nils Sveinungson
Gjuvstaul (1779-1847) manuskriptet «Det Norske Fjeldsprog» (Figur 1) til biskop Christian Sørensen (17651845) i Kristiansand stift 1. Biskopen var i Vinje og Rauland i visitas, 9 år etter forrige. Nils opplyste i manus at han i 1812 hadde fått oppdrag av biskopen «efter Alfabetisk-Orden at sammenskrive disse Provinsial Ord». Manus fra 1821 inneholdt det biomedisinske ordet «Aath», forklart som «Kræft». Her analyseres biomedisinsk historisk kontekst. Transkriberte ordforklaringer i Figur 1 A-C.
GJUVSTAUL ALIAS
NIELS SVENUNGSEN
Nils var selvlært utover at han som 3. generasjon klokker i Øvre Vest-Telemark som barn deltok i undervisning som prestene i Vinje holdt for egne og klokkernes barn. Blant barna var den senere kjente teologen M.B. Landstad 1. Som supplement til utdannelse bygde Nils opp en betydelig egen boksamling med bøker fra flere vitenskaper på
flere språk, også «lægebøker» 1, 28, note 5. I manuset «Det Norske Fjeldsprog» brukte Nils den danske versjonen «Niels Svenungsen» for eget navn. Klokker og etter hvert «Doctus» Nils Sveinungson Gjuvstaul var tipptippoldefar til skribenten.
FOLKEHELSEARBEID UTEN
MEDISINSK UTDANNELSE, MEN MED KONGELIGE MEDALJER
Autodidakten Nils ble konstituert vaksinatør i Vinje og Rauland i 1803, og ble i 1813 vaksinatør i flere prestegjeld i Øvre Vest-Telemark 1. Det mangler dokumentasjon om opplæring før vaksineringen med kukopper mot variola major startet i rurale Øvre Vest-Telemark.
Kirkehistorikeren H.G. Heggtveit hevdet uten kildegrunnlag at Nils søkte opplæring om kukoppevaksinering hos professorer i medisin ved Det Kongelige Frederiks Universitet i Kristiania (UiO) 3,16
Dette er ikke støttet av andre. UiO kom ikke i gang før i 1811, 8 år etter første oppnevning til vaksinatør. Starten av Det medisinske fakultet var først i 181428. Boken «Store spel. Soga om Vesås i verda» i 2020 var først ute med å påpeke at virksomhet
Figur 1. A: Manuskriptet «Det Norske Fjeldsprog» fra 1821. Transkribering fra 3: «Det Norske Fjeldsprog, saaledes: som Nutiden brugeligt øverst i Fjeldene, af øvre Tellemarken. Efter Befaling sammenskrevet og udgivet af Niels Svenungsen Skolelærer og Hjelpevaccinateur i Winje Præstegjeld i øvre Tellemarken».
1. B og C: Fra manuskriptets side 4, «Substantiver paa Aa», med 2 betydninger av ordet «Aath».
1. B: «Aath, kaldes ogsaa Kræft, fordi den liig hiin Jord paa Sneen borttærer visse Kjøddeele som den angriber paa Legemet».
1. C: «Aath, kaldes den Muld som kastes paa Sneen i Foraaret at den desto hastigere bortsmelter»
som omreisende, gående, vaksinatør med kukopper var av betydning for det kulturhistoriske arbeidet med ordsamlingen «Det Norske Fjeldsprog». Boken dokumenterte også bevart original av «KoekoppeIndpodnings-Attest» til en slektning av forfatteren Tarjei Vesaas i 1806, med den lett gjenkjennelige signaturen til Nils 15
Selv om Nils ikke var i nærheten av å være medisiner, fikk han i samtiden anerkjennelse som lokal «Doctus» 1,3 Han ble tildelt fortjenestemedalje av
kong Frederik 6 av Danmark-Norge for «Ædel Daad» i 1807 1, note 3 da han var «ung skolelærer», og ble tildelt Borgerdådsmedalje av kong Karl 14 Johan av Sverige-Norge i 1822 1 Medaljen for «Ædel Daad» ble tildelt for vellykket praktisering av isolasjon/ karantene av personer i Rauland ved lokalt utbrudd av «ondartet putrid Feber». Dette var trolig tyfoidfeber, neppe radesyke, slik Heggtveit hevdet16. Folkehelsearbeid med antatt tyfoidfeber og kukoppevaksinering kan ha vært bakgrunn for lokal rolle som «Doctus» i samtiden.
MANUSKRIPTET DET NORSKE FJELDSPROG
Bygdebokforfatter Rikard Berge (1881-1969) 1, 19 hadde observert at manus var «tapt» etter utlån fra biskopens kontor i Kristiansand. Fordi det ble mer enn 100 år før denne skribenten som medisinstudent gjenfant manus ved Universitetsbiblioteket i Oslo (UBO) vårvinteren 1974, for 50 år siden, fikk Berge selv aldri se manus. Han manglet kildegrunnlag for at manus bare omhandlet bygdemålet i Vinje og Rauland 3
«Det Norske Fjeldsprog» ble ferdigstilt omkring én generasjon før Ivar Aasens store arbeid om det norske landsmålet, publisert i 1850 2, 22. Ikke-digital fotokopi av manus var grunnlag for skribentens senere transkribering. Manus ble i 1985 utgitt som trykt kildeskrift av Novus Forlag, Oslo (digitalt tilgjengelig20). Også det håndskrevne manuset er nylig digitalt tilgjengelig 3. Manus omfattet 4200 andre målføreord enn «Aath».
I tillegg til Ivar Aasen brukte også de norske språkforskerne Hans Ross, og Didrik Arup Seip (1884-1963) manuskriptet, bare Ross publiserte (26). Didrik Arup Seip18 var rektor ved UiO 1937-45 og professor i nordiske språk 1916-1954. Manus ble deponert i Håndskriftsamlingen UBO i 1963 av enkefru Seip.
Det håndtegnede, men udaterte, portrettet av Nils Sveinungson i
Figur 2 er eneste kjente portrett av Nils. Det må være tegner Bjørn Seltveit (1802-1868), gårdbruker på Raulandstronda, som omkring 1835 skrev ordet «Doctus» i tegningen 1, note 4 .
AATH OG KRÆFT
Det er ikke funnet objektiv beskrivelse av tilstanden «Aath» som ugjendrivelig dokumenterer nåtidig ICD-diagnose. Den korte teksten i Figur 1B er eneste funn å forholde seg til. Ordet «Kræft» inngikk i teksten i 1821, samt tilstandsbeskrivelsen «liig hiin Jord paa Sneen borttærer visse Kjøddeele som den angriber paa Legemet». I nåtidens medisin assosieres dette primært til en langvarig palliativ situasjon med kakeksi. Primærteksten nevner «Kræft», men ikke øvrig spesifikk organlokalisasjon. En forutsetning for onkologi er selvfølgelig morfologisk diagnostikk. Manus fra 1821 var uten histopatologisk grunnlag for kreft som forklaring av ordet Aath. Fototeknologi var ikke etablert, det tok mange tiår før fargefoto ble etablert. De fleste medisinere har visuelle kliniske inntrykk av basalcellekarsinom i hud (BCC). Fotodokumentasjon neppe nødvendig for medisinere i nåtiden. Skribenten har ikke funnet kunstneriske framstillinger av BCC i hud med kolorering. Dersom «Aath» var en synlig ubehandlet langsomt utviklende krefttilstand, er det ikke så mange kreftsykdommer å velge mellom. Selv om hudengasjement ikke var nevnt spesifikt i den enkle primærbeskrivelsen av «Aath», vil en foreslå at ubehandlet kronisk BCC i hud kan være den mest sannsynlige diagnosen.
KREFTEPIDEMIOLOGI
Ulcus rodens er i Norsk medisinsk ordbok ved nefrologen Audun Øyri (1926-2002) definert som sårdannelse som følge av BCC (ICD-diagnose C 44). Et vanligvis lokalt vekstmønster av BCC uten dyp infiltrasjon og metastasering kan tale mot klassifisering i C-kapitlet i ICD. Kreftdiagnose for BCC er likevel beholdt. Selv lokalavansert BCC har god prognose, definert som overlevelse, også ubehandlet. Diagnosegruppe C 44 gjelder bare maligne epiteliale svulster. Blant disse er plateepitelkarsinom, andre histotyper karsinom og BCC.
Malignt melanom i hud har annen ICD-diagnose enn C 44. Kreftregisteret skiller ikke mellom histotyper av non-melanom hudkreft i de årlige publikasjonene Cancer in Norway (9). I personlig meddelelse i 2023 note 2 opplyste Kreftregisteret, på forespørsel, om antatt underrapportering av insidens av BCC, men opplyste om 22000 meldte nye tilfeller av BCC i 2022 i Norge. Dette innebærer at BCC i hud har overlegent høyeste årlige insidens av kreft i nåtiden i Norge, uansett lokalisasjon og kjønn. At insidensen er underkommunisert, skyldes vel at BCC ikke får like mye oppmerksomhet som andre typer hudkreft. Mortaliteten av BCC er ukjent note 2 , men trolig svært lav. Det naturlige forløpet av BCC, uten intervensjon, kan ha medført langt mer lokalavanserte tilstander for omkring 200 år siden, Aath, enn det som er vanlig i nåtiden.
Opplysningene i Norsk medisinsk ordbok 5,6 kan tas til inntekt for at begrepet Aath i Øvre Vest-Telemark var ubehandlet BCC. I 5. utgave 1998,
forklares oppslagsordet «åt» som kreftsår, «ulcus rodens» (5), gnagende sår. I 9. utgave i 2011 var «åt» fjernet (6) fordi ordet åt ikke lenger var i klinisk bruk.
UBEHANDLET BCC I HUD
Det tok noen år med inntrykk fra klinisk onkologi og spekulasjon før skribenten landet på sannsynlig forklaring av ordet «Aath».
Antar det er sannsynlighetsovervekt for at Aath var ubehandlet BCC i hud. Pasienter med lokalavansert BCC, som onkologer fikk henvist, holdt kirurger seg oftest unna. Disse pasientene var ofte eldre, kunne ha forbausende lokalavansert sykdom, men var uten allmennsymptomer. Egne kliniske erfaringer med BCC var, som trolig i fortiden, infiltrerende vekst flateformet i en eller flere anatomiske hudområder, men nodulære former med lokalavansert eksofytisk vekst kunne forekomme. Vi må anta at lokalisasjon i solbelyste områder etiologisk var av betydning for utvikling av BCC, men BCC kan som kjent forekomme i områder som ikke er utsatt for sollys.
BEHANDLINGSMETODER FOR BCC
Mange leger, også skribenten, har utført enkle komplette eksisjoner av BCC i hud i lokalanestesi og mottatt bekreftende histologisk vurdering både av diagnose og reseksjonsmarginer. Med komplette reseksjoner ble pasientene kvitt tilstanden for godt, uten ytterligere morbiditet 17. Enkel kirurgisk behandling kunne også gjøres uten anestesi i fortid, men krevde god
klinisk diagnose og trygge rammer for tilrettelegging av kirurgi. Lett å forstå at BCC kunne bli lokalavansert og vanskelig å håndtere med kirurgi som eneste tiltak.
Ikke-kirurgisk behandling kan være indisert dersom komplett reseksjon ikke kan oppnås eller hvis kirurgisk behandling ville bli kosmetisk eller funksjonelt belastende.
Tidlige publikasjoner etter introduksjon av röntgenstråling i 1895 viste at personer med BCC kan helbredes med den nye modaliteten 12,27. Röntgenbehandling av kreft i Norge ble startet allerede i 1904 ved Bergen kommunale sykehus 27 Slik behandling mot BCC i Norge var neppe utbredt før godt utpå 1900-tallet. Kvantitative data mangler.
Mohs´ kirurgi for BCC i hud som monoterapi i ansikt er etablert også i Norge 17. Kjenner ikke til kliniske fase 3-studier av Mohs´ kirurgi versus moderne optimalisert lokal strålebehandling.
Fotodynamisk terapi (PDT) ved BCC er også et etablert behandlingstilbud og egner seg ved små lesjoner (for bakgrunnsinformasjon se Jan Evensens artikkel i Onkonytt 2, 2015, International Year of Light 2015 and PDT (Photodynamic therapy) | OnkoNytt ).
Har ikke funnet generelt nasjonalt norsk handlingsprogram for epitelial hudkreft, men programmet for hode- og halskreft har gode prinsipper for lokasjoner som inngår i programmet for hudkreft i hode- og hals. Det
finnes ikke spesifikk T-klassifikasjon innen TNM for BCC. Fravær av allmennsymptomer og lite lokale symptom kan ha bidratt til pasienters bagatellisering, og forsinket diagnostikk. Brannskadebehandlingens metode for kvantitering av involverte hudområder kan anvendes ved lokalavansert BCC. En av de siste pasientene med BCC skribenten var involvert i beslutning om, ville med slik metode hatt omkring 30 % hud involvert.
Personer med BCC kan ha organmetastaser, riktignok svært sjeldent note 2. I slike situasjoner kan revurdering av morfologisk diagnostikk være viktig. Morfologisk verifikasjon av metastaser er fortsatt ikke standard i norsk onkologi. Det er mest litteratur om behandling av metastaserende, lokalavansert og residiverende BCC i kliniske studier av nye farmaka 23 17. Norske leger i flere generasjoner kan takkes for desentral aktivitet for komplett fjernelse av resektabelt BCC
og deres bidrag for å unngå lokalavansert BCC.
LITTERÆR BRUK AV AATH
Har funnet bruk av ordet «åt» i Figur 1C ellers bare i Tone Aaraks historiske roman fra 1949 om tidlig 1800-tall i Kviteseid 7. På side 18 i nyutgaven i 2018 brukes «åt» som middel for å framskynde snøsmelting ved å kaste jord på snøen på det brattlendte bruket Bratterud nordvest i nåværende Tokke kommune, nær grensen til Vinje, sentralt i opptaksområdet for ordsamlingen. Ordet «åt» kan ha vært fortsatt levende i Øvre Vest-Telemark så sent som omkring siste krig. Kan være opprinnelige bruk av ordet «åt» i jordbruk i Telemark. Eksempel på industriell bruk av denne forståelsen av «åt» i nær fortid, er Statens vegvesens video på Youtube 8 fra 2013.
AATH ELLER RADESYKE?
Den utbredte sykdommen radesyke, som lenge var folkesykdom i Skandinavia, og hyppig hadde hudengasjement, var gjenstand for første norske akademiske avhandling ved UiO i 181728. Avhandlingen og annen litteratur konkluderte aldri med etiologi. Hudmanifestasjonene ved radesyke var skvamøse, og dermed annerledes enn BCC 28. Aath var neppe radesyke.
KREFTBEGREPET
INTERNASJONALT
OG I NORGE
Mennesker har strevet med kreft i titusenvis år 10, 21. Moderne datering av osteoarkeologisk funn publisert i 2016 i Sør-Afrika viste både makropatologi og 3D-radiologi av neoplastisk beinvev
i humant vev fra omkring 1,7 millioner år tilbake 13. Skriftkultur om kreft har vært kjent bare vel ett par tusen år. Hippokrates (død år 375 f. Kr.) brukte ordet «carcinom» for observert likhet i patologiske makrolesjoner av kreft hos mennesker med «krabbeklør». Romeren Paracelsus (1493-1541) var først ute med ordet «cancer» 10, 21. Lite har vært kjent om historien til kreftbegrepet i Norge 11
Nasjonalbiblioteket fikk i 2023 78 treff på ordet «kræft», og 26 på ordet «kreft» ved digitalt søk i t norske publikasjoner fram til 1821 20. Eldste treff på ordet kreft var i religiøse publikasjoner i 1482 og 1591. Eldste medisinske bruk i Norge av ordet kreft var i en medisinsk bok fra 1640 av Niels Mikkelsen Aalborg. Eldste medisinskfaglige bruk i Norge av ordet kræft var i boken til Johann Gottfried Erichsen om helsetilstanden i Nordland i 1749. Norske arkeologiske funn av malignt neoplastisk vev er ikke kjent.
Ordet kreft kan ha vært levende i norsk medisinsk skriftspråk minst siden 1640, som folkelig begrep trolig tidligere.
Bygdebokens opplysning om at Nils var vaksinatør i flere prestegjeld fra 1813 1 bekrefter opplysning i manus fra 1821 om opptaksområde for ordsamlingen ikke bare i Vinje, Rauland og Lårdal, men også Seljord, Fyresdal og Kviteseid 3,15. Derfor «Øvre Vest-Telemark».
Uklart i «Det offentlige helsevesen i Norge 1603-2003» om oppgavedeling
mellom Statskirken og offentlig helsevesen for administrering av kukoppevaksinering på tidlig 1800-tall, før loven om kommuner i Norge kom i gang etter 1837 25 .
Fra 1815 bodde klokkeren Nils
Sveinungson og familien på husmannsplassen Gjuvstaul i Rauland 4 (Figur 3), nå Juvlandsveien 168 i Rauland, Gnr. 148, bnr. 21 i Vinje. Nils hadde flere bidrag i nasjonal norsk kulturhistorie 1,15,24
Funnet for 50 år siden av manuset «Det Norske Fjeldsprog», med kræft som del av ordforklaring, var neppe årsak til at skribenten ble onkolog, men profesjonelt liv som onkolog kan ha bidratt til at denne artikkelen ble til.
Egen språkbakgrunn medførte at denne artikkelen verken ble skrevet på målføre fra Øvre Vest-Telemark eller nynorsk.
Takk til Ida Pedersen og Charlotte Andersen i Telemark museum, Skien, for digital formidling av glassplatekopi TGM-B.28664. Digital korreksjon av blekkflekk og fingeravtrykk ble enklere. Takk også til veiledningstjenesten ved Nasjonalbiblioteket, samt Inger Kristin Larsen i Kreftregisteret.
Posthum takk til Arve og Gudrun Borg ved tidligere Norsk målførearkiv, UiO.
Posthum takk også til emerita Aina Schiøtz.
Radesyke var en sårdannende, smittsom sykdom som opptrådte i Sør-Norge på 1700–1800-tallet. Sykdommen finnes ikke lenger, og det har i ettertiden vært en del diskusjon om hvordan sykdomsbetegnelsen skal forstås.
Trolig inngikk flere av vår tids sykdomstilstander i det som ble kalt radesyke. Former for syfilis, spedalskhet og skjørbuk har vært nevnt, men fordi prinsippene i datidens sykdomsinndeling var annerledes, er det umulig i dag å vite eksakt hva radesyke var. Navnet på sykdommen kommer antageligvis fra det gammelnorske rada, som betyr stygg eller ond.
Forekomsten av radesyke på Sørlandet på 1700-tallet var foranledningen for bygging av flere spesialiserte radesykehus, som regnes som de første kurative medisinske institusjoner i Norge.
Kilde: STORE NORSKE LEKSIKON
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
Cabometyx «kabozantinib» filmdrasjerte tabletter
Reseptgruppe C
Indikasjoner: Voksne: Som monoterapi ved behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) som førstelinjebehandling ved intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert RCC. Som monoterapi ved behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) etter tidligere sorafenibbehandling. Som monoterapi ved behandling av lokalt avansert eller metastatisk differensiert tyreoideakarsinom (DTC) hos voksne, som er refraktære eller ikke kvalifisert for behandling med radioaktivt jod og har progrediert under eller etter tidligere systemisk behandling.
Dosering: Monoterapi: 60 mg 1 gang daglig. Bør fortsettes så lenge klinisk nytte sees eller til uakseptabel toksisitet. Kombinasjon med nivolumab: 40 mg 1 gang daglig i kombinasjon med nivolumab i.v. enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. Behandling fortsettes inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Se SPC for dosering av nivolumab.
Dosejustering: Midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon kan være påkrevd ved mistenkte bivirkninger, se SPC for mer informasjon.
Spesielle pasientgrupper: Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) og/eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.
Forsiktighetsregler: Hepatotoksisitet: Unormale leverfunksjonstester er hyppig sett. Leverfunksjonstester anbefales før behandlingsstart, samt nøye regelmessig overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester bør anbefalte doseendringer følges. Sjeldne tilfeller av vanishing bile duct-syndrom er sett. Immunologiske sjekkpunkthemmere ble gitt, enten før eller samtidig med kabozantinib i alle tilfeller. Leverencefalopati: Overvåkning anbefales for tegn/ symptomer på leverencefalopati. Perforeringer og fistler: Alvorlige GI-perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale sykdommer: Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: Kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye ved risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Komplikasjoner med sårtilheling: Er sett. Behandling bør stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi hvis mulig. Hypertensjon (inkl. hypertensiv krise): Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Blodtrykket skal overvåkes tidlig og regelmessig, og egnet antihypertensiv behandling gis etter behov. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen midlertidig seponeres til blodtrykket er under kontroll. Deretter kan kabozantinib gjenopptas med redusert dose. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen, samt ved hypertensiv krise. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Behandling bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/ invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Seponeres ved ONJ. Palmar plantar erytrodysestisyndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte behandlingen. Kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG-overvåkning og elektrolyttmåling bør vurderes. Tyreoideadysfunksjon: Måling av tyreoideafunksjonen anbefales ved baseline, samt nøye overvåkning for tegn/symptomer under hele behanlingen. Behandling iht. vanlig medisinsk praksis. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser er sett og tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives dette. Hyppigere frekvens og/eller økt alvorlighetsgrad av hypokalsemi, inkl. grad 3 og 4, er sett hos pasienter med tyreoideakarsinom sammenlignet med pasienter med andre krefttyper. Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik.
Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling. Amming: Skal opphøre under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Kan reduseres.
Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlig: Blødning (inkl. epistakse), hypoalbuminemi, perifert ødem, smerter i ekstremitet. Vanlig: Artralgi, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal, reflukssykdom, hepatisk encefalopati, hyperglykemi, hypokalsemi, lymfopeni, nøytropeni, pankreatitt, proteinuri, venetrombose, økt ALP, økt kreatinin. Kombinasjon med nivolumab: Svært vanlig: Artralgi, hyperglykemi, hypertyreoidisme, hypokalsemi, leukopeni, lymfopeni, muskelskjelettsmerter, nøytropeni, proteinuri, ødem, økt ALP, økt kreatinin, øvre luftveisinfeksjon. Vanlig: Akutt nyreskade, artritt, atrieflimmer, binyreinsuffisiens, eosinofili, epistakse, gastritt, hepatitt, nyresvikt, overfølsomhet (inkl. anafylaktisk reaksjon), pleuraeffusjon, pneumonitt, takykardi, trombose. Felles for monoterapi og kombinasjon med nivolumab: Svært vanlig: Abdominalsmerter, diaré, dysfoni, dysgeusi, dyspepsi, dyspné, fatigue, forstoppelse, hodepine, hoste, hypertensjon, hypokalemi, hypomagnesemi, hypotyreoidisme, kvalme, oppkast, PPES, stomatitt, trombocytopeni, utslett, økt ALAT, økt ASAT. Vanlig: Lungeembolisme, perifer nevropati, pneumoni. For mer informasjon, se Felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC)
Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike. Tlf.: 00 46 8 451 60 00. E-post: info.se@ipsen.com Basert på SPC godkjent av SLV: 06.10.2023
Pakninger og priser per 20.02.2024: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag).
Refusjon: H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Dato: 12.03.2024.
TAKE CONTROL OF THE DISEASE
Maintained long-term efficacy (OS, PFS, ORR)** at 56 mFU demonstrated in a population refl ective of real-life practice.1-5
* mOS gain vs sunitinib: Cabometyx/nivolumab 46.5 vs 36.0 (Δ10.5) ** 44 mFU compared to 55,6 mFU 1,2
Indikasjoner
A well-understood tolerability profile and a low rate of AE-related discontinuations (8% both CABOMETYX® and nivolumab).1,5
Optimised CABOMETYX® dosing, easily adjusted to meet patients’ needs. 5
Voksne: CABOMETYX® er indisert som monoterapi ved avansert nyrecellekarsinom – som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert nyrecellekarsinom.
1. Bourlon MT, et al. Abstract 362. Presented at ASCO GU 2024. 2. Burotto M, et al. Presented at CITIM Conference; April 24–27, 2023; Vilnius, Lithuania. 3. Heng DYC, et al. Lancet Oncol. 2013; 14: 141–148. 4. Hall JP, et al. Future Oncol. 2020; 16: 3045–3060. 5. Cabometyx SmPC. ATC-nr.: L01X E26/ felleskatalogen.no.
Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB, Färögatan 33, SE-164 51 Kista, Sweden
De første resultatene fra EMIT-studien viser at bruk av genprofileringsanalyser (Prosignatest) i brystkreftdiagnostikken av hormonfølsom, tidlig brystkreft, forbedrer klassifikasjonen av pasienter i risikogrupper, gir likere behandling av pasienter i alle helseregioner i Norge og medfører at en stor andel av brystkreftpasientene uten spredning til armhulen kan unngå adjuvant behandling med cellegift.
HEGE OHNSTAD
Overlege
Oslo Universitetssykehus, avdeling for kreftbehandling sesjon brystkreft
Post doctor EMIT studien
BJØRN
NAUME
Avdelingsoverlege
Oslo Universitetssykehus, avdeling for kreftbehandling sesjon brystkreft
Professor Universitetet i Oslo, institutt for klinisk medisin
Pasienter som blir operert for hormonfølsom, HER2-negativ (HR+/HER2-) tidlig brystkreft uten spredning til armhule (pN0), har god prognose. I henhold til dagens retningslinjer, mottar mange i denne pasientgruppen adjuvant cellegift og/eller endokrin behandling da slik behandling er vist å redusere risiko for tilbakefall. For en del av disse pasientene har imidlertid tilleggsbehandlingen ingen effekt, og de diagnostisk metodene vi har i dag er ikke gode nok til å skille mellom de som bør og de som ikke bør tilbys adjuvant behandling.
Retningslinjene vi har brukt til nå for å anbefale adjuvant cellegift og/eller endokrin terapi, er basert på prognostisk klassifisering i kliniske risikogrupper med bakgrunn i klassiske histopatologiske undersøkelser. Denne risikostratifiseringen kan være beheftet med usikkerhet og variabilitet, spesielt for pasienter med HR+/HER2- pN0 tidlig brystkreft i klinisk intermediær risiko-gruppe1. De senere års utvikling og validering av molekylære genpro-
fileringsanalyser (som for eksempel Prosignatest) har vist at bruk av denne type tester bedrer den prognostiske klassifiseringen; de kan identifisere pasienter med både lavere og høyere risiko for tilbakefall og bedrer dermed seleksjonen av pasienter til cellegift 2-4 Tilsvarende har store, randomiserte studier (TAILORx (OncotypeDx) og MINDACT (Mammaprint)) demonstrert at postmenopausale pasienter med HR+/HER2- pN0 tidlig brystkreft i lav/intermediær molekylær risikogruppe ikke får bedre prognose selv om de får lagt til adjuvant cellegift5-8
Hensikten med EMIT-studien er å implementere molekylær genprofileringsanalyse (Prosignatest) i klinisk diagnostikk i Norge for pasienter med HR+/HER2- tidlig brystkreft med ønske om mer presis behandlingsanbefaling for den enkelte pasient og således redusere både over – og underbehandling. Studien har som mål å avdekke effekten av testen på bruk av cellegift, seneffekter, sykemeldingsgrad, livskvalitet, helseøkonomi og overlevelse.
EMIT-studien ble planlagt med tre faser; en retrospektiv-, en gjennomførbarhets- og en prospektiv fase (Figur 1). I de to første fasene ble det gjort detaljerte molekylære analyser av brystkreftsvulstene til pasienter som ble inkludert i observasjonsstudien Oslo1 (19951998) med 16-20 års oppfølgingstid (fase 0) samt av pasienter som ble inkludert i tilsvarende studie 20152016 (fase 1; Oslo2). Den siste (pågående) fasen (fase 2) er organisert som to prospektive kliniske studier; en observasjonsstudie (EMIT-1) og en randomisert studie (EMIT2/OPTIMA, samarbeid med forskningsmiljø i England). I EMIT1 er Prosignatesten benyttet som grunnlag for behandlingsbeslutning for primært lymfeknute negative (pN0) pasienter. I EMIT-2/ OPTIMA randomiseres pasienter med lymfeknute positiv sykdom (pN+) til å motta cellegift i tråd med vanlig rutine eller hvor resultatet av Prosignatest avgjør om cellegift gis eller ikke. Inkluderte pasienter svarer på spørreskjemaer (spørsmål om kort- og langtidsbivirkninger av behandlingen, sykemeldingsgrad/ arbeid og livskvalitet) ved flere fastsatte tidspunkter. Det hentes også relevant medikamentbruk fra Reseptregisteret og sysselsettingsstatus fra Statistisk Sentralbyrå. Tilbakefall og brystkreftrelatert død etter 5 år blir registrert.
Pasienter fra alle helseregioner i Norge har kunnet delta i begge de prospektive studiene (Figur 2) og 17 norske sykehus har bidratt.
Fase 0
Retrospektiv studie
Prosigna/PAM50 ROR på arkivmateriale (pas inkl i Oslo1 1995-1998)
N=653
Fase 1
Gjennomførbarhets studie
Prosigna («clinical mode») og andre analyser/tester på 2015/2016-prøver (pas inkl i Oslo2)
N=120
Støtte: HSØ 2015-2017
1.
Fase 2
Prospektive studier
• EMIT-1 observasjon
N >2150
• EMIT-2/OPTIMA randomisert
N=4500
Støtte: KLINBEFORSK/Kreftforeningen 2017/ Rosa sløyfe/RAD legater/Fondsstiftelsen
EMIT-studien, organisering og deltakende studiesentre
Region Nord UNN
Førde SH Haugesund SH Levanger SH
Analyseinstrument (NanoString analyseplattform) er etablert på patologilaboratorier i alle helseregionene (i perioden 2018-2021) slik at selve Prosignatesten rutinemessig kan gjøres regionalt. Denne etablering av utstyr og kompetanseoppbygging i alle helseregioner har vært en del av målsetningen med prosjektet.
Forbedret klassifisering og redusert bruk av cellegift Resultatene fra den retrospektive studien ble publisert i 20179. I tillegg til en forbedret klassifisering av pasientene i prognostiske undergrupper, viste analysene at cirka 40% av pasientene som i dag ville ha blitt anbefalt cellegift, kunne ved hjelp av
ADJUVANT SYSTEMBEHANDLING
INGEN SYSTEMBEHANDLING
KUN ENDOKRIN BEHANDLING
testen blitt klassifisert i undergrupper med ingen/tvilsom nytte av cellegift uten å gå på bekostning av overlevelse. Dette var som nevnt, pasienter med svært lang oppfølgingstid.
Den prospektive EMIT-1 studien avsluttet inklusjon av pasienter juni 2022. Da var totalt 2300 pasienter inkludert og 2178 av disse hadde pN0-sykdom og konklusivt Prosignatestsvar. De første resultatene fra studien ble publisert i juni 2024 og omhandler endring i behandlingsvalg etter at molekylær diagnostikk ble inkludert i grunnlaget for adjuvant behandlingsbeslutning10 Behandlingsbeslutning i studien ble registrert både før og etter at Prosignatestresultatet var kjent. Resultatene viser at en stor andel (45%) av pasienten som tidligere ble anbefalt cellegift (basert på den kliniske risikostratifisering nevnt innledningsvis), ble klassifisert i prognostisk lavere risikogruppe (med ingen/tvilsom nytte
av cellegift) når Prosignatestsvaret ble lagt til vurderingen (Figur 3). Adjuvant systembehandling for disse pasientene ble derfor kun endokrin terapi og således ble de spart for bivirkninger fra cellegiftbehandlingen og kunne komme raskere tilbake i arbeid. Tilsvarende ble 8% av pasientene i klinisk intermediær risikogruppe (anbefalt kun endokrin behandling uten Prosignatest), vurdert til å være i lavere molekylær risikogruppe og kunne avstå helt fra adjuvant systembehandling. All den tid også den endokrine behandlingen potensielt kan gi betydelige bivirkninger (som kan påvirke både livskvalitet og arbeidsliv), vil det å kunne selektere ut pasienter med sannsynlig mindre nytte av denne behandlingen også være betydningsfullt.
På den andre siden identifiserte Prosignatesten pasienter med høyere molekylær risiko enn de klassiske histopatologiske markørene tilsa.
I klinisk intermediær risikogruppe (anbefalt kun endokrin behandling uten Prosignatest), ble behandlingen hos 12% eskalert til å inkludere cellegift etter at svaret på Prosignatesten forelå. Tilsvarende ble 17% av pasientene med klinisk lav risikoprofil (ingen adjuvant systembehandling uten Prosignatest) anbefalt tillegg av endokrin behandling. I tråd med resultater fra andre studier8, 11, vil begge disse pasientgruppene potensielt ha nytte av mer tilleggsbehandling for å bedre prognosen sin.
EMIT-1 studien har foreløpig ikke oppfølgingsdata, men i lys av de tidligere nevnte randomiserte studier med andre tilsvarende molekylær profileringsanalyser, flere «decisionimpact»-studier og retrospektive studier med lang oppfølgingstid, er det mye som tyder på at Prosigna også bedrer seleksjonen av pasienter til cellegift/endokrin behandling uten å gå på bekostning av prognose.
Likere behandlingsanbefaling
Ved sammenligning av behandlingsanbefalingene på tvers av sykehusene i Norge, viste EMIT-1 studien tydelig variasjon i beslutningene mellom sykehus når kun klassiske histopatologiske markører lå til grunn for vurderingene. I gruppen med klinisk intermediær risikoprofil (som inkluderer de fleste HR+/HER2-pN0 tidlig brystkreftpasienter) varierte for eksempel anbefalingen om cellegift fra 3 til 51%. Behandlingsanbefalingene ble likere mellom sykehusene når Prosignatestsvaret ble lagt til vurderingene.
Helseøkonomisk gevinst?
Dersom en kun fokuserer på testkostnadene, vil molekylære genprofileringsanalyser som Prosigna gi høyere sykehuskostnader enn klassiske histopatologiske undersøkelser. Dette kunne støttet fortsatt bruk av sistnevnte istedenfor Prosigna. Imidlertid var det i EMIT-1 studien dårlig korrelasjon mellom
de histopatologiske undersøkelsene (Ki67 og histologisk grad) og Prosignatestsvaret (ROR score), spesielt for klinisk intermediær risikogruppe (Pearson’s r=0.39). Dette gjør at Ki67 ikke kan benyttes som erstatning for Prosignatesten, spesielt i denne pasientgruppen. Videre subgruppeanalyser vil kunne gi informasjon om det er noen undergrupper av HR+/ HER2-pN0 pasienter der Prosignatest kan utelates. I et større helseøkonomisk perspektiv, vil imidlertid det å kunne spare pasienter for adjuvant cellegiftbehandling uten å gå på bekostning av overlevelse (alternativt tilby mer behandling til noen for å bedre overlevelse), være nyttig både på individ- og samfunnsnivå. Foreløpige resultater (upubliserte) fra de første helseøkonomiske analysene i studien viser at det er betydelige samfunnsmessige besparelser i form av redusert sykemeldingstid (og gjennomsnittlig produktivitetstap) allerede det første
året etter behandling som mer enn oppveier utgiftene til Prosignatesten.
Pasientene i EMIT-1 studien følges i 8 år fra studiestart med tanke på residiv- og metastasefri overlevelse (henholdsvis RFI og DRFI). De første overlevelsesanalysene planlegges utført i 2027. I den første tiden fremover vil prosjektet undersøke effekter av å ta i bruk Prosignatesten på bivirkninger (på kort og lang sikt), livskvalitet, sykemeldingsgrad og helseøkonomi. Studien legger også til rette for andre histopatologianalyser, kunstig intelligens-baserte patologianalyser og supplerende detaljerte molekylære analyser av brystsvulstene, med mål om ytterligere forbedret klassifikasjon i fremtiden. EMIT-2/OPTIMA-studien rekrutterer pasienter ut 2024/første del av 2025 og pasientene vil følges i 10 år. De første resultatene fra denne studien forventes i 2026/2027.
Prisen, som skal deles ut av NOF ved hvert årsmøte, gis til en onkolog eller lege under spesialisering i onkologi, som på en eller annen måte har utmerket seg gjennom klinisk praksis og/eller god forskningsinnsats og/eller på en annen måte gitt et viktig bidrag til det onkologiske fagfeltet i Norge Det legges vekt på at kandidaten har bidratt til å skape et godt arbeidsmiljø Kandidaten må være medlem i NOF
Aktuelle kandidater med begrunnelse for forslaget meldes inn til NOF ved styreleder Daniel Heinrich
Prisen vil bli delt ut på Onkologisk Forum 2024 og består av kunst til en verdi av 10 000 kr pluss diplom
Fristen for innmelding er 01.10.2024
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
Innmelding sendes til NOF: Daniel.Heinrich@sykehuset-innlandet.no
For å demonstrere forbedringen i livskvalitet forteller en svensk pasient som har levd med et IPC i nesten et år sin historie. Denne casestudien gir innsikt i hverdagen hans med kateter. Etter implantasjon har pasientens liv endret seg betydelig, noe han sier har ført til en enorm forbedring av livskvalitet.
Introduksjon – Pasientens situasjon
Lars Johansson fikk implantert et IPC i mai 2023. Han og kona Anita har utført drenasjen hjemme siden den gang. Han ønsker nå å dele sin erfaring med hvordan livskvaliteten har økt og de generelle fordelene som følger med IPC-terapi, slik at flere tar denne avgjørelsen tidligere.
Pasienten, som er 76 år gammel, har en stor familie og har alltid vært aktiv med mange hobbyer som for eksempel å være fotballtrener for barn. Han og kona har en campingvogn, og å reise rundt i landet med den er en viktig del av livet deres.
Diagnose
I 2020 ble pasienten diagnostisert med levercirrhose og medførende ascites som resultat av alkoholforbruk, hvoretter han ble behandlet med diuretika. Pasienten har også andre helseproblem som hjertesvikt, noe som ikke gjorde situasjonen lettere.
Felles avgjørelse
Mellom 2020 og 2023 måtte pasienten drenere ascites hver fjerde til femte uke. Dette innebar å dra til sykehuset og gjennomgå det han beskriver som den ”smertefulle paracen
teseprosedyren”. I 2023 ble intervallet mellom punksjoner redusert til to uker. Pasienten hadde problemer med å puste, kunne ikke bevege seg og hadde ingen energi.
Han mistet appetitten og hevelsen i bena forårsaket store problemer. Hverdagen ble veldig vanskelig.
«Det var tøffest i dagene rett før drenasje,» sier han, «og det var en stor lettelse å få det gjort til tross for den smertefulle prosedyren.» For han var den subkutane injeksjonen av bedøvelsesmiddelet før selve paracentesen den mest smertefulle delen. Første gang en behandlende gastroenterolog nevnte muligheten for å få et IPC implantert var ved en paracentesebehandling i februar 2023. Gastroenterologen observerte hvordan de gjentatte prosedyrene påvirket ham, og hvilken negativ innvirkning de forverrede symptomene hadde på pasientens livskvalitet.
Kateteret hørtes ut som en god løsning, men pasienten og kona hadde noen forbehold og var redde for å miste regelmessig kontakt med legene og sykehuset. En som hjalp de med å ta avgjørelsen var svigerdatteren, som var kjent med systemet fra sin erfaring med å jobbe med lungepasienter. Hun var positiv til IPC-terapien etter å ha sett de klare fordelene med den.
Implantasjons- og tilpasningsperiode
Pasienten tok sin beslutning, og skulle etter planen få kateteret implantert i mai 2023. ”Prosedyren var ikke noe spesielt, det føltes trygt, og på dette stadiet har man blitt vant til det”, Lars Johansson.
Noen dager etter implantasjonen besøkte en instruksjonssykepleier fra ewimed pasienten og hans kone hjemme for drenasjeopplæringen, og de tappet 2 liter væske sammen. Målet var å tømme maksimalt 2000 ml tre ganger i uken. Alvorlighetsgraden av ascites avtok, og i slutten av oktober ble resepten hans endret til drenering hver tredje dag. I forbindelse med livskvalitetsvurderingen i årets ewimed-rapport besøkte en ewimed-ansatt pasienten i desember 2023. Pasienten og hans kone klarte å tømme 1800 ml i løpet av 10 til 15 minutter, og hele prosedyren var ferdig på mindre enn 30 minutter.
Fordeler med det implanterte kateteret
Pasientens symptomer ble bedre over tid, og sammen med kona har han fleksibiliteten til å reise med campingvognen gjennom sommeren og høsten. De er også i stand til å opprettholde regelmessig kontakt med sykehuset.
”De umiddelbare fordelene er åpenbare - ikke behov for sykehusbesøk, mindre væske per drenasje og kontinuerlig symptomlindring. Å få kateteret implantert var en veldig god beslutning” – Lars Johansson.
Pasienten og hans kone synes drenasjesystemet er enkelt å bruke, og hans kone blir beroliget av å se forbedringen i ektemannens symptomer. «Han er mer selvstendig og føler seg bedre», sier hun.
Konklusjon
”Du bør ta avgjørelsen uten forbehold hvis det passer deg! Du kan være hjemme i fred og tilbringe tid med familien i stedet for å være på sykehuset”, sier pasienten. Fordelene er langt større enn ulempene, og de ville ha tatt avgjørelsen tidligere hvis de hadde hørt andre pasienthistorier. Dette kapittelet demonstrerer effektiviteten til et IPC for å lindre pasientenes symptomer og forbedre livskvaliteten deres. For å konkludere er IPC rett og slett veldig gunstig for pasienter med tilbakevendende pleuravæske eller ascites.
Les vår ewimed-rapport på våre hjemmesider: https://ewimed.no/ewimed-report-2024/
ewimed er et medisinteknisk selskap som spesialiserer seg på dreneringsprodukter for behandling av pleuravæske og ascites. Selskapet har hovedkontor i Tyskland og ble grunnlagt i 1991 som et familieeid selskap. ewimed Norway A/S ble etablert i 2024 som en del av konsernet, som også inkluderer søsterselskaper i Sverige, Danmark, Sveits, Østerrike, Nederland og Ungarn.
Vår portefølje inkluderer produkter for drenering og punksjon samt tilbehør som er designet for drenering av pleuravæske og ascites. Disse produktene dekker de ulike behovene til pasienter, leger og sykehus.
Vår unike tilnærming innebærer et komplett tilbud som inkluderer omfattende opplæring av erfarne lokale sykepleiere til medisinsk personale på sykehus og i palliative enheter, samt til pasienter i deres hjem.
Med over 30 års erfaring i bransjen er våre kjerneverdier kvalitet, pasientsikkerhet, og forbedring av pasienters livskvalitet.
Kontakt Turid Lundhagen for å lære mer om våre produkter!
Turid Lundhagen Area Manager Norway info.no@ewimed.com +47 920 82 676
ewimed Norway AS c/o Value Oslo AS Erik Børrensen alle 7 3015 Drammen www.ewimed.com
Dagens medisin skrev i februar 2024 at det i fjor var en betydelig reduksjon i antall kliniske studier i
Norge, spesielt kommersielt finansierte industristudier. Antallet industristudier falt fra 108 i 2022 til 59 i 2023. Dette har skjedd til tross for Nasjonal handlingsplan for kliniske studier som ble lansert i 2021.
Denne planen har som mål å inkludere 5% av pasientene i studier og øke antallet studier med 15% årlig frem til 2025.
MOHSAN ALI SYED
Spesialist i onkologi onkologi og Medical Lead for kliniske studier
Kreftavdelingen Akershus universitetssykehus
JOSTEIN DAHLE
Forskning- og Innovasjonsleder, Kreftavdelingen Akershus universitetssykehus
Kliniske studier er svært viktige for å gi et bedre tilbud til pasienter og for å utvikle helsetjenestene og sykehusene (se faktaboks).
Industristudier har blitt stadig mer populære fordi de gir pasienter tilgang til banebrytende medisiner før de blir offisielt godkjent. Disse studiene gir også legene verdifull erfaring og økt kompetanse. Det som er viktig å påpeke at industristudier fører til sparte medikamentkostnader og inntektene mange av studiene bringer med seg. Manglende finansiering har vært en utfordring for å nå målene i handlingsplanen. Sykehusledere oppfordres til å utnytte det handlingsrommet regelverket gir, og legge til rette for at inntekter fra industristudier kan styrke studieaktiviteten. I 2020 bestemte Onkologisk avdeling ved Ahus å benytte seg av dette handlingsrommet for å styrke den kliniske forskningen.
ONKOLOGISK AVDELING VED
AHUS’ SUKSESSHISTORIE
Den kliniske forskningen ved Onkologisk avdeling på Ahus ledes av tre professorer i samarbeid med to Medical Leads og 13 forskningssykepleiere. I tillegg er de fleste av legene både overleger og LIS-leger involvert
som medansvarlige eller del-ansvarlige for de kliniske studiene. Avdelingen har også ansatt en forsknings og innovasjonsleder for å styrke satsningen.
Vi har jobbet for å sikre at flere pasienter får muligheten til å delta i kliniske studier. Dette innebærer å gjøre informasjon om pågående studier lett tilgjengelig. Ved å øke deltakelse kan vi få mer representative data, som igjen kan føre til bedre behandlingsmetoder og helseutfall. Kliniske studier er en integrert del av den daglige poliklinikken. Vi har interne prosedyrer og systemer som gjør det enklere for helsepersonell å inkludere kliniske studier i den travle klinikken. En slik integrering har bidratt til at pasientene får tilgang til nye og potensielt mer effektive behandlingsalternativer samtidig som det fremmer forskningen.
Vi jobber aktivt for å øke samarbeidet mellom helsetjenesten og legemiddelindustrien. Dette inkluderer partnerskap med farmasøytiske selskaper, bioteknologiske firmaer og andre relevante aktører. Slike samarbeid kan bidra med nødvendige ressurser, ekspertise og finansiering som er avgjørende for å gjennomføre omfattende og vellykkede kliniske studier.
FAKTABOKS: HVORFOR ER KLINISKE STUDIER VIKTIGE? (1)
For pasientene:
Pasient i fokus:
Pasienter får mulighet til å delta i utviklingen av nye behandlingsmetoder som kan forbedre deres helse.
Tilgang til nye behandlingsmetoder:
Pasientene kan få tilgang til innovative behandlinger før de blir allment tilgjengelige.
Bedre og tryggere pasientbehandling:
Kliniske studier sikrer at nye behandlinger er grundig testet for både sikkerhet og effekt, noe som gir tryggere behandlinger.
For helsetjenesten:
Bærekraftig helsetjeneste: Kliniske studier bidrar til utviklingen av mer effektive og kostnadseffektive behandlinger.
Utvikling av helsenæringen:
De fremmer innovasjon og vekst innen helsesektoren
Kompetanse- og fagutvikling blant helsepersonell:
Deltakelse i kliniske studier gir helsepersonell mulighet til å utvikle sin faglige kompetanse og holde seg oppdatert på ny medisinsk kunnskap.
Internasjonal deltakelse og synlighet:
Deltakelse i internasjonale studier øker synligheten og prestisjen til norske helseinstitusjoner.
Forbedring av samarbeidet både nasjonalt og internasjonalt er avgjørende for å oppnå fremgang innen kliniske studier.
Med fokus på disse innsatsområdene har vi lagt til rette for en mer effektiv og pasientorientert tilnærming til kliniske studier, som vil komme både pasienter og helsevesenet til gode.
Økning i nye kliniske studier: Onkologisk avdeling ved Ahus har svart på utfordringene i Nasjonal handlingsplan ved å ansette 2 studieansvarlige leger i 50% stilling, 13 forskningssykepleiere og nylig en forsknings og innovasjonsleder. Dette har ført til en økning i antall nye kliniske behandlingsstudier fra to i 2020 til seks i 2023, og hittil fire i 2024. Alle avdelingens overleger og de fleste
For sykehuset:
Økning i antall kliniske studier: Økt deltakelse i kliniske studier er et strategisk mål for mange sykehus, også for Akershus universitetssykehus (Ahus).
Omdømme:
Aktivt engasjement i forskning forbedrer sykehusets omdømme.
Rekruttering av fagpersoner:
Deltakelse i kliniske studier tiltrekker høyt kvalifiserte helsepersonell.
Utvalgte innsatsområder for kliniske studier
Økte muligheter for pasientdeltakelse: Sikre at flere pasienter får mulighet til å delta i kliniske studier.
Integrering i pasientbehandlingen: Gjøre kliniske studier til en integrert del av pasientbehandlingen.
Samarbeid med næringslivet: Øke samarbeidet mellom helsetjenesten og næringslivet for å fremme kliniske studier.
Nasjonalt og internasjonalt samarbeid: Forbedre samarbeid på både nasjonalt og internasjonalt nivå.
LIS-legene er nå involvert i kliniske studier, noe som betyr at majoriteten av pasientene i Norges største opptaksområde (mer enn 600.000 innbyggere) blir vurdert for slike studier. Ahus har fokusert på å inkludere flest pasienter per studie, noe som igjen har ført til en økning i antall henvendelser fra industrien.
Kliniske studier gjennomgår ulike faser som alle medfører ulik belastning for avdelingen. Ved utgangen av 2023 hadde avdelingen 1 industristudie som var rekrutterende, 9 som var aktive men uten rekrutterte pasienter, 3 som var under lukking og 2 studier som var lukket (Figur 1). For akademiske studier hadde vi 5 rekrutterende studier, 2 aktive, men ikke rekrutterende, 3 under stenging og 3 som var lukket (Figur 2). Totalt håndterte avdelingen altså 28 kliniske studier i 2023.
Nasjonal handlingsplan for kliniske studier har et mål om at 5% av pasienter skal delta i kliniske studier. Andelen pasienter inkludert i kliniske studier ved onkologisk avdeling på Ahus har vært over 5 % i perioden 2021-2023, selv om det har vært en nedgang fra 7.2% i 2021 til 5% i 2023. Nedgangen i andel pasienter i kliniske studier betyr ikke at antall pasienter går ned, men henger sammen med at det har vært en øking på 50 % i antall nye pasienter i samme tidsperiode. Avdelingen hadde en nedgang fra 8 studier med inklusjon av pasienter i 2020 til 5 studier i 2023. I 2024 har antall studier åpne for rekruttering vært høyere enn i 2023, fra 6 i januar til 10 i april og nå i august har vi 8
studier som er åpne for rekruttering (Figur 3 og Tabell 1).
Økonomiske aspekter: De første to årene gikk studieaktiviteten med underskudd på grunn av mange nyansettelser, men i 2023 oppnådde vi et overskudd på 780.000 kr. Dette overskuddet ble oppnådd til tross for at 13 av 28 studier var akademiske studier, som ofte er underfinansierte. En masterstudie utført ved avdelingen konkluderte med at sykehuset sparer i gjennomsnittet nesten 2 millioner NOK per studie per år i medikamentkostnader (2). Disse besparelsene blir ikke tilbakeført til avdelingen, men kommer hele sykehuset til gode.
Pasientfokus og synlighet: Onkologisk avdeling ved Ahus vurderer raskt forespørsler om å delta i studier for relevans. Antall forespørsler om nye studier har vært økende de siste tre årene (Figur 3). I 2022 var det totalt 9 forespørsler, i 2023 var det 19 og så langt i år har vi hatt 15. Den raske responsen på forespørsler og erfaringen fra tidligere studier har gjort avdelingen mer attraktiv som samarbeidspartner. Førsteprioriteten har vært å ansette flere forskningssykepleiere. Nå har sykehuset en egen avdeling med 13 forskningssykepleiere som deltar i planlegging, kvalitetssikring og gjennomføring av kliniske studier. For å øke synligheten deltar leger og støttepersonell fra Ahus på konferanser og møter med industrien for å fremme samarbeid og presentere sykehusets tilbud.
VIKTIGHETEN AV FORSKNING
Forbedring av pasientenes liv: Forskning er avgjørende for å forbedre pasientenes livskvalitet og prognose. Selv små bidrag fra enkeltstudier kan samlet sett føre til store forbedringer i behandling og livskvalitet for mange mennesker. Sentrene som deltar i kliniske studier er ofte raskere til å ta i bruk nye behandlinger når de blir tilgjengelige.
Utdanning: Vi fokuserer på å involvere yngre leger i kliniske studier. Begrenset undervisning på medisinstudiet innen dette feltet gjør det nødvendig for nyutdannede leger å ha et støttende
Kortnavn Tittel Diagnose Hovedutprøver
Azur-2
Metimmox-2
Relativity-127
NARNIA
IMPORTANT
MK5684-003
Probio
A phase 3, open-label and randomized study of perioperative dostarlimab monotherapy versus standard of care in participants with untreated stage II/III dMMR/MSI-H locally advanced colon cancer
METIMMOX-2: Metastatic pMMR/MSS colorectal cancer – shaping anti-tumor immunity by oxaliplatin
A study of subcutaneous nivolumab + relatlimab fixeddose combination in previously untreated metastatic or unresectable melanoma
Effect of nicotinamide riboside on myocardial and skeletal muscle Injury and function in patients with metastatic breast cancer receiving anthracyclines
Implementing geriatric assessment for dose optimization of CDK 4/6 inhibitors in older breast cancer patients
Study of Opevesostat (MK-5684) Versus Alternative NHA in mCRPC
An international, multi-centre, outcome-adaptive, multi-arm, multiple assignment, randomised controlled, biomarker-driven, platform trial in men with prostate cancer
IMPRESS Norway En landsdekkende, nasjonal presisjonsmedisinstudie innen målrettet behandling, basert på molekylære forandringer i kreftsvulsten
miljø for å opparbeide seg kompetanse og erfaring. En godt tilrettelagt organisering med undervisning om prinsippene av kliniske studier som GCP (Good Clinical Practice), opplæring av verktøy (RECIST/PCWG/CTCAE) som er relevant for både studier og vanlig klinikk. Andre tiltak som delte stillinger mellom klinikk og forskning, er avgjørende for å utdanne fremtidens utprøvere.
Kliniske studier er en hjørnestein i utviklingen av nye og bedre behandlinger og Ahus’ innsats og suksess viser hvor viktig det er med dedikasjon, ressurser og samarbeid for å drive fremgang innen medisinsk forskning.
KONKLUSJON
Onkologisk avdeling ved Ahus har lykkes med å fremme kliniske studier, til tross for utfordringer som lite finansiering og økt pasientbelastning. Avdelingen har klart å opprett-
holde en inklusjonsrate på over 5% for pasienter i kliniske studier, noe som er i tråd med målene i Nasjonal handlingsplan. Dette har blitt oppnådd gjennom målrettet arbeid, ressursallokering og samarbeid, både internt og med eksterne partnere som legemiddelindustrien.
Avdelingen har vist en evne til å tilpasse seg og vokse, med en økning i antall nye kliniske behandlingsstudier fra 2 i 2020 til 6 i 2023, og hittil 4 i 2024. Dette har bakgrunn i en forpliktelse til å forbedre pasientbehandlingen og fremme medisinsk forskning.
Økonomisk har avdelingen også vist fremgang, med et overskudd på 780.000 kr i 2023 til tross for flere nyansettelser og en stor andel akademiske studier. Dette understreker viktigheten av effektiv ressursforvaltning og innovativ tenkning.
Kolorektal-kreft Åsa Dahle-Smith
Kolorektal-kreft Anne Hansen Ree
Føflekk-kreft Martin Ruppert
Brystkreft Jürgen Geisler
Brystkreft Jürgen Geisler
Prostatakreft Mohsan A. Syed
Prostatakreft Jan Oldenburg
Flere typer kreft Anne Hansen Ree
Onkologisk avdeling ved Ahus har demonstrert et sterkt pasientfokus, ved å sikre at flere pasienter får muligheten til å delta i kliniske studier. Dette har ikke bare gitt pasientene tilgang til nye og potensielt mer effektive behandlingsalternativer, men har også bidratt til å fremme forskningen og forbedre helseutfallene.
Samlet sett illustrerer Ahus` innsats og suksess innen kliniske studier viktigheten av dedikasjon, ressurser og samarbeid for å drive fremgang innen medisinsk forskning. Det er et sterkt eksempel på hvordan sykehus kan overvinne utfordringer og fortsette å levere høykvalitetsbehandling til pasientene sine.
Referanser:
1. Helse og omsorgsdepartementet. 2021. Nasjonal handlingsplan for kliniske studier 2021 2025. Oslo, Norge: Helseog omsorgsdepartementet.
2. Anita B. Petersen, Insitament for økning av kliniske studier gjennom synliggjøring av økonomiske kostnader, inntekter og besparelser (uio.no)
En betydelig andel av medikamentell onkologisk behandling doseres etter pasientens vekt. Gjennom et behandlingsforløp kan vekten variere betydelig og dette kan lede til usikkerhet rundt dosering og logistiske utfordringer. Dette er temaet for vårt forbedringsarbeid som leger i spesialisering i onkologi ved Akershus universitetssykehus (Ahus).
AMALIE BJERKE RIEBER-MOHN
Lege i spesialisering
Onkologisk avdeling
Akershus universitetssykehus
EIVIND HEGGERNES ASK
Lege i spesialisering
Onkologisk avdeling
Akershus universitetssykehus
Kjemoterapi har oftest et smalt terapeutisk vindu, det vil si at det i dose er kort vei fra redusert effekt til uakseptable bivirkninger. Hvor dette vinduet befinner seg varierer fra pasient til pasient av en rekke ulike årsaker. En av disse er kanskje pasientens størrelse, og i et forsøk på å hensynta denne ble det på 1950-tallet foreslått å dosere kjemoterapi etter kroppsoverflaten til pasientene.2 Eksakt måling av kroppsoverflate må imidlertid antas å være en komplisert øvelse, men det finnes flere formler for estimering basert på mer tilgjengelige parametere. Typisk benyttes den såkalte Du Bois’ formel, utviklet av de to fetterne Delafield og Eugene Du Bois under første verdenskrig.3 Formelen er basert på overflatemåling av ni navngitte personer med påfølgende regresjonsanalyse med høyde og vekt som uavhengige variabler. Hvorvidt formelen er god til å estimere kroppsoverflate er uklart.4 Minst like diskutabelt er det om kroppsoverflate er et godt utgangspunkt for dosering av kjemoterapi.5–7 such as therapeutic drug monitoring (TDM). Likevel holder metoden stand, og vurderes av de fleste antagelig i det minste som et adekvat utgangspunkt for dosering.
Ved onkologisk poliklinikk på Ahus gis årlig flere tusen behandlinger. En betydelig andel av disse kurene gis uten legekonsultasjon i forkant. Kuren bestilles derfor dagen i forveien basert på tidligere forordning og journalført høyde og vekt. Når pasienten dagen etter kommer for behandling, blir hen veid eller spurt om dagens vekt. Dersom denne ikke samsvarer med vekten som lå til grunn for dosering kan pasienten risikere å bli overeller underdosert. I mange tilfeller kontakter sykepleier derfor lege, som gjør en vurdering av om kuren kan gis som den er eller om det må bestilles ny. Det har imidlertid ikke foreligget tydelige retningslinjer for når sykepleier skal kontakte lege, og hvordan lege eventuelt skal gjøre den aktuelle vurderingen. Dette fant vi heller ikke hos de andre onkologiske avdelingene vi var i kontakt med. Gitt det store behandlingsvolumet har problemstillingen ført betydelig usikkerhet og merarbeid for sykepleiere og leger. Dette ønsket vi å gjøre noe med i vårt forbedringsarbeid.
For de fleste cytostatika er det ikke vist overbevisende sammenheng mellom kroppsoverflate og clearance eller
effekt av legemiddelet.6,7 Likevel kan det være rimelig å anta at en betydelig vektendring hos en gitt pasient under lang tids behandling kan gi behov for doseendring. Dette kompliseres imidlertid av at både sykdom og behandling også kan endre kroppssammensetningen, for eksempel ved malign ascites eller kjemoterapi-induserte ødemer.8
Den store usikkerheten og mangel på klare svar i litteraturen skapte et ønske om en pragmatisk løsning. Målet ble å sette en praktisk enkel grense for hva som må anses som neglisjerbart vektavvik. På denne måten kan man spare dyrebar tid i en travel klinisk hverdag, samtidig som man fanger opp betydelig vektavvik med risiko for under- eller overdosering. Å sette en grense på et gitt antall kilogram ble vurdert uhensiktsmessig, da et eksempelvis 5 kg vekttap må vurderes å ha større konsekvenser hos en pasient på 50 kg enn en på 100 kg. Prosentvist vekttap har også begrensninger. Blant annet er en direkte konsekvens av Du Bois’ formel at et 10% vekttap har større innvirkning på dosen enn en 10% vektøkning. Konklusjonen ble derfor at en grense burde settes ved en viss prosentvis endring i dose Denne ble etter diskusjon i avdelingen arbitrært satt til 5%. Dette tilsvarer for eksempel en endring fra 160 til 168 mg, og vil i noen tilfeller være mindre enn doseavrundingen som nødvendigvis skjer i forbindelse med tilvirkning. Man kan imidlertid merke seg at en vektøkning fra 85 til 95 kg faktisk vil befinne seg innenfor denne grensen. Dette illustrerer at oppmerksomhet på onkologiske pasienters vektutvikling kan være svært viktig
selv om det ikke skulle ha betydning for doseringen av behandlingen.
Å skulle regne seg frem til den prosentvise doseendringen av en gitt vektendring ved Du Bois’ formel i en klinisk situasjon er uhensiktsmessig. Vi lagde derfor en tabell til klinisk bruk, hvor bestilt vekt og faktisk vekt lokaliseres på henholdsvis x- og y-aksen og fargen på ruten man finner angir konsekvensen av vektavviket. Ved medikamenter som doseres etter kroppsoverflate indikerer grønn eller gul farge at avviket er innenfor 5% doseendring og dermed neglisjerbart. Ved dosering kun etter vekt vil vekten ha mer å si for dosen, og i disse tilfellene er det den grønne fargen alene som markerer denne grensen. Ved avvik utenfor dette kontaktes forvakt, som så gjør en individuell vurdering. Vår kartlegging viste at omtrent 85% av alle registrerte vektavvik på denne måten kunne avklares av sykepleier alene.
Vårt forbedringsarbeid har ikke hatt som mål å bedre den onkologiske
behandlingen eller pasientens opplevelse av den. Men kanskje har vårt lille tiltak bidratt til å forhindre noe usikkerhet, noen telefoner og noen avviksmeldinger. Vi planlegger en evaluering i løpet av året. Da får vi kanskje svar på det.
Faktaboks:
Som et ledd i spesialistutdanningen skal alle leger gjennomføre et forbedringsarbeid. Dette blant annet for å bli i stand til å «forbedre klinisk praksis, pasientforløp og/eller administrative arbeidsprosesser», slik de nasjonale læringsmålene beskriver.1
Referanser:
Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
ANNE HANSEN REE
Overlege
Onkologisk avdeling, Akershus universitetssykehus
Professor Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.
Kontakt: a.h.ree@medisin.uio.no
IOnkonytt utgåve 2, 2017 fekk eg høve til å presentere den randomiserte METIMMOX-studien for førstelinjebehandling av metastatisk MSS/pMMR-CRC (ClinicalTrials.gov NCT03388190). Eg oppsummerer kort bakgrunnen med 2024-augo.
Omtrent 10% av alle CRC-pasientar, i hovudsak dei med høgresidig primærtumor, har immunogen (MSI/dMMR) sjukdom. Denne tumorentiteten har vist «mirakuløse» responsar på immunsjekkpunkthemmarar (ICIs) både i neoadjuvant (1, 2) og metastatisk (3, 4) setting. Den resterande majoriteten av CRC-pasientar har i utgangspunktet non-immunogen (MSS/pMMR) sjukdom. Med tanke på kva vi opplever hos våre MSI/ dMMR-pasientar, er det mange som har spurt seg om det går an kombinere ICI med cytotoksisk behandling (kjemo- eller stråleterapi) eller fleire ICIs (mot meir enn eitt immunsjekkpunkt) hos MSS/pMMR-pasientar og oppnå noko av den same tumorresponsen eller overlevingseffekten.
METIMMOX er ein av tre gjennomførte studiar internasjonalt dei siste seks åra som har randomisert pasientar med nydiagnostisert, metastatisk MSS/pMMR-CRC til standard kjemoterapi eller kombi-
nasjon av kjemoterapi og ICI (5). METIMMOX skil seg frå dei to andre, den italienske AtezoTRIBE (6, 7) og den fleirnasjonale CheckMate-9×8 (8), på fleire punkt – og vi gjorde det ikkje lett for oss sjølve med METIMMOX-konseptet!
METIMMOX-KONSEPTET
For det første kravde vår studie at pasientane måtte ha metastatisk sjukdom under diafragma. Som mange kjenner til, har lever- og peritoneale CRC-metastasar betydeleg meir aggressiv biologi enn til dømes indolente lungemetastasar. I tillegg har levermetastatisk MSS/ pMMR-CRC vore oppfatta som spesielt ICI-resistent (9). For det andre består METIMMOX-regimet av alternerande oxaliplatin-haldig kjemoterapi og ICI. Dette betyr at halvparten av den cytotoksiske behandlinga er erstatta av langsamt-verkande ICI. I dei to andre studiane var ICI lagt oppå kjemoterapien i alle kurar. For det tredje har METIMMOX-regimet innlagte behandlingspausar, slik vi som regel gjer det her i Norden hos pasientar med metastatisk sjukdom. Kvart enkelt av desse METIMMOXelementa tilseier mindre intensiv behandling trass meir aggressivt sjukdomsbiologi enn i dei to andre studiane. Vi hadde inga øvre
Figur 1. Metastatisk CRC – ibuande og indusert immunogen disposisjon. Omtrent 10% av alle tilfella er MSI/dMMR-CRC, som er ibuande immunogen. Basert på data frå METIMMOX-programmet så langt kan vi i omtrent 40% av alle tilfella av MSS/pMMR-CRC indusere immunogen respons, frå svak til sterk, gjennom oxaliplatin-haldig kjemoterapi. Vi har sett at spesielt CRC-entitetane BRAF-V600E og KRAS-G12C blir sterkt immunogene. Figurdesign ved Dr. Sebastian Meltzer.
aldersgrense for å delta, og studiepopulasjonen viste seg å vere betydeleg eldre enn i dei to andre studiane – og reflekterte det verkelege liv.
INTENTION-TO-TREAT (ITT)-POPULASJONEN
Som i både AtezoTRIBE og
CheckMate-9×8 var det ingen signifikant forskjell i primært endepunkt, progresjonsfri overleving, mellom ITT kontrollgruppe og eksperimentell gruppe i METIMMOX. Dersom man les AtezoTRIBE-rapporten raskt og kanskje ikkje så nøye, ser det ut som at eksperimentell terapi var signifikant betre. Men denne forskjellen var utgjort av nokre få pasientar med MSI/dMMR-sjukdom som «vart med» i ITT-populasjonen. Tala for MSS/pMMR-gruppa separat er å finne i artikkelens
Supplementary. Både AtezoTRIBE og CheckMate-9×8 inkluderte pasientar med lungemetastasar, men ingen av rapportane diskuterer relevansen av organspesifikk behandlingsrespons dessverre.
Og ja – eg skal kritisere METIMMOXfunna også! Vår studie hadde noko kortare progresjonsfri overleving for heile ITT-populasjonen enn dei to andre. Vi har erkjent at enkelte pasientar fekk suboptimal behandling, og desse dataene skal vi analysere nøye og sjølvsagt publisere på transparent måte. METIMMOX-regimet med innlagte behandlingspausar var signifikant betre tolerert enn standard kjemoterapi (med dei same pausane sjølvsagt – det var i grunnen toksisitet av kontinuerleg kjemoterapi som var rasjonalet for dei protokol-
lerte pausane). Studien hadde sjølvsagt ein livskvalitetsmodul, og desse dataene skal analyserast. Dei inngår også i helseøkonomianalysen (kostnad/nytte) som blir presentert, som utvalt munnleg foredrag, ved den kommande ESMO-kongressen.
KOMPLETT RESPONS
Eg klarer ikkje late vere å fortelle at ein sjettedel av METIMMOX-pasientane i eksperimentell studiearm, dei fleste med høgresidig primærtumor, oppnådde komplett respons! Slikt «skjer ikkje» for metastatisk MSS/pMMRCRC på standard kjemoterapi. Så det finst nok ei undergruppe av MSS/ pMMR-CRC som kan gjerast immunogen gjennom oxaliplatin-haldig kjemoterapi. Kven som er i denne undergruppa skal vi også presentere
FRUZAQLA som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med metastaserende kolorektalkreft (mCRC) som tidligere er behandlet med tilgjengelige standardbehandlinger, inkludert fluorpyrimidin-, oksaliplatinog irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGFmidler og anti-EGFR-midler, og som har hatt sykdomsprogresjon eller er intolerante mot behandling med enten trifluridintipiracil eller regorafenib.
FRUZAQLA VISTE EN BETYDELIG SAMLET ØKT OVERLEVELSE1
En forbedring på nesten 3 måneder i median OS
Median OS hos pasienter med tidligere behandlet mCRC
PRAKTISK DOSERING MED ORAL FRUZAQLA ÉN GANG DAGLIG1
Behandling én gang daglig
Den anbefalte dosen av FRUZAQLA er 5 mg én gang daglig i 21 dager, etterfulgt av 7 dager uten behandling for hver syklus på 28 dager.
Pasienter i faresonen
BSC= Best standard of care
Grafen er utarbeidet av Takeda basert på referanse
UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON1:
Bivirkninger: De vanligste bivirkningene er hypertensjon, anoreksi, proteinuri, PPES, hypotyreose, dysfoni, diaré og asteni. De vanligste bivirkningene av grad ≥ 3 er hypertensjon og PPES.
De vanligste alvorlige bivirkningene er gastrointestinal blødning, pneumoni, og gastrointestinal perforasjon
Med eller uten mat
Kapsler (5 mg og 1 mg) skal svelges hele.
Omtrent samme tid hver dag
Pasienter bør ta en glemt dose hvis <12 timer har passert siden den glemte planlagte dosen.
Pasienter bør ikke ta 2 doser på samme dag for å ta igjen en glemt dose.
ved den kommande ESMOkongressen – røpealarm: Vi treng NGS-analyse for å identifisere dei aktuelle pasientane, altså presisjonsonkologi i førstelinjebehandlinga!
Mest oppsiktsvekkande er det at pasientane med BRAF-V600E drivarmutasjon i tumor oppnådde langvarig komplett respons (20-35 månader) på METIMMOX-regimet (10) – og hugs no at studiepasientane var selekterte for i utgangspunktet ICI-resistente abdominale metastasar. Med standard behandlingsstrategi, som omfattar kjemoterapi og dernest kombinasjonen av RAF- og EGFR-hemmar, er progresjonsfri overleving for BRAF-V600E CRC-entiteten berre 5 månader eller kortare for kvar av
dei to eksisterande behandlingslinene (11-13), med median 12 månader totaloverleving (14).
METIMMOX-2-studien
(ClinicalTrials.gov NCT05504252), også førstelinjebehandling, starta inklusjon i oktober 2022 og blir ferdig inkludert hausten 2024. Her blir pasientar selektert til å kontinuere METIMMOX-behandling ved ein biomarkør på første radiologiske responsevaluering (15), altså ein gratis biomarkør på rutine-CT. Ein framtidig METIMMOX-3-studie vil nok bruke den NGS-definerte biomarkøren til å selektere pasientar blant alle med metastatisk MSS/ pMMR-CRC til denne førstelinje-
behandlinga for abdominale og vanlegvis biologisk aggressive metastatiske manifestasjonar.
Dei to METIMMOX-studiane hadde ikkje vore muleg å gjennomføre utan tre store tildelingar av forskingsmidlar frå Kreftforeningen og nivolumab gjeven utan kostnad av Bristol-Myers Squibb. Ein stor takk går også til dei deltakande sjukehusa (Ahus, St. Olav, Sørlandet, OUS, SUS, HUS).
Referanser: Red.anm.: På grunn av tidsskriftets omfang har vi besluttet å ikke trykke referanselisten i papirutgaven. Den finner du i den elektroniske versjonen av artikkelen på www.onkonytt.no
ANNONSE
Dosereduksjon kan hjelpe til med å håndtere bivirkinger1
Dosenivå FRUZAQLA-dose
Anbefalt dose 5 mg oralt én gang daglig
Første dosereduksjon 4 mg oralt én gang daglig
Andre dosereduksjon 3 mg oralt én gang daglig
Avslutt FRUZAQLA permanent hos pasienter som ikke tåler 3 mg oralt daglig
Referanser
1. FRUZAQLA. SPC, 18.07.24, Tilgjengelig på legemiddelsok.no
2. FRUZAQLA. FK-tekst, Tilgjengelig på felleskatalogen.no
Les produktinformasjon(SPC) for utfyllende informasjon om Fruzaqla
Skann QR-kode for å booke møte med meg.
Frode Vik-Johansen Brand and customer manager
Rare diseases and oncology. frode vik-johansen@takeda.com
Forskrivning,pakninger og priser2:
Pakninger og priser: 1 mg: 21 stk. (boks) 14935,50 5 mg: 21 stk. (boks) 59633,30. Refusjon: H-Resept. Fruzaqla er til vurdering hos Nye Metoder. Reseptgruppe C
A postgraduate educational and training program for clinical oncologists working in Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden
NORTHDIP STEERING GROUP:
• Karolina Vernmark, Sweden
• Mattias Hedman, Sweden
• Jens Engleson, Sweden
• Jeppe Friborg, Denmark
• René van Helvoirt, Norway
• Christoph Evers, Norway
• Leila Vaalavirta, Finland
• Tanja Skytta, Finland
• Pauliina Kitti, Finland
• Vaka Ýr Sævarsdóttir, Iceland
In the northern European countries, Denmark, Finland, Iceland, Norway and Sweden, the specialist training in oncology includes both systemic drug treatment and radiotherapy. The average duration of residency in oncology is 5½ years. After this period, the resident becomes a ‘Clinical Oncologist’. In the clinical oncology curricula, less than 50% of the total traineeship focuses on radiotherapy. In most other countries, two separate specialties, medical oncology and radiation oncology cover the field, each with its own separate curriculum. The duration of residency in radiation oncology is also on average 5½ years. Consequently, the majority of newly educated Radiation Oncologists possess a more profound knowledge of radiotherapy than newly educated Clinical Oncologists.
temporarily joining radiotherapy departments abroad. This situation is suboptimal, since relies more or less on personal initiatives. A deficiency in skills may also hamper progress, particularly as clinical development in radiotherapy, compared to medical oncology, is more dependent on investigator-initiated trials. Furthermore, skilled professionals constitutes the basis for productive collaborations between the countries as well as between professionals and the industry.
Website: northdip.org
Clinical oncologists who have their primary consultant position at radiotherapy departments need to have the same level of knowledge as their radiation oncologist colleagues to ensure the high quality of their work. Historically, clinical oncologists obtained this through post-education, such as ESTRO courses or by
Recognizing this, a group of leading clinicians from the abovementioned countries primarily working with radiotherapy joined forces last January and concluded that there is a need for an advanced postgraduate radiotherapy educational course as an integrated part of northern oncology education. The course, which was inspired by the anesthesiologists’’ corresponding course arranged by the Scandinavian organization SSAI, targets young specialists who already have or will soon acquire central positions at radiotherapy departments. These individuals will play key roles in northern radiotherapy in the coming three decades.
The Nordic Radiotherapy Diploma Program (NORTHDIP) course spans over 2 years has a capacity of 30 clinical oncologists per (intentionally 10 from Sweden, 6 from Denmark, 6 from Finland, 6 from Norway and 2 from Iceland).
During the two course years there are five one-week long residential course modules, one in each Nordic country. The applicants will engage in all five parts of the course during the program. This is important to be able to build the Nordic network of clinical oncologists. The first two days of each residential course (Monday and Tuesday) will include online training which can be performed back in the applicants own country. The next three days (Wednesday – Friday) includes on-site training (= residential course). The program is in English.
Dates for the residential course modules:
Module 1: Sweden week 43 2024
Module 2 Norway week 11 2025
Module 3 Finland week 43 2025
Module 4 Denmark week 11 2026
Module 5 Iceland week 47 2026
By the program’s conclusion, candidates should possess scientifically based clinical proficiency in assessing and treating patients requiring radiotherapy. The overarching training objectives for the program fall into five categories (one per module):
1. Principles in Modern Radiotherapy: This encompasses physical aspects of radiotherapy, dose planning, organs-at-risk
(OAR) and dose constraints, the fundamentals of particle therapy, advanced technology, and the role of Artificial Intelligence in radiotherapy – its limitations, advantages, and disadvantages.
2. Radiobiology, benign diseases an palliative radiotherapy: This topic covers modeling and its application in daily routines, the use of radiotherapy in treating benign diseases, and palliative radiotherapy, transitioning from opinion-based to evidence-based treatment.
3. Reirradiation, Stereotactic Radiotherapy, and BCNU Treatment: This section focuses on advanced treatment options, including reirradiation, stereotactic radiotherapy, and BCNU treatment.
4. Integrating New Radiotherapy
Treatment Options: This involves retrospective adaptive radiotherapy, prospective plan-of-the-day adaptation, use of imaging (CBCT and MRI), dose accumulation, and the integration of proton therapy.
5. Development of Protocols and Designing Effective Radiotherapy Trials: Here, candidates learn how to create protocols and design high-quality radiotherapy trials.
Practical training in target delineation is also available throughout the program through participation in an evaluation study in collaboration with MVision.
NORWEGIAN CANDIDATES FOR THE FIRST COURSE CYCLE
Last November, all the heads of the Norwegian oncology departements were informed about the course and were asked which of their young colleagues they would recommend to take part in the course and write a letter of recommendation. We received six applications and these colleagues will join the course:
• Silje Olin Hareland, Stavanger University Hospital
• Thomas Kilvær, University Hospital Northern Norway, Tromsø
• Marthe Mohn, Sørlandet Hospital Trust, Kristiansand
• Silje Skjelsvik Os, Oslo University Hospital
• Kjersti Skipar, Telemark Hospital Trust, Skien
• Elin Høie Østrem, Vestre Viken Hospital Trust, Drammen
The second course cycle 2026 – 2028 will be open for applications from December 2025.
THE NORTHDIP COURSE IS ENDORSED BY:
• Svensk strålonkologisk förening
• Dansk Selskab for Klinisk Onkologi
• Norsk onkologisk forening
• Suomen onkologiayhdistys / Finsk Förening for Onkologi
• The European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO)* *Endorsement per module; module 1 endorsed p.t.
Kort oppsummering av gjeldende behandling, og hovednyheter fra ASCO 2024
MARTA NYAKAS
Overlege
Utprøvningsenheten, Oslo UniversitetssykehusRadiumhospitalet
Utviklingen av behandling for metastatisk melanom har vært enorm fra <5% 5 års overlevelse for 15 år siden til opptil 50 % i dag.
AV KUTANT METASTATISK
MELANOM I DAG?
Neoadjuvant behandling Fokuset på neoadjuvant behandling, dvs behandling før kirurgi for makroskopisk stadium III og radikal opererbar stadium IV sykdom, har vært økende over flere år. Først viste tidlig fase studiene, OpACIN og OpACIN-neo, hvor pasientene fikk neoadjuvant behandling med anti-CTLA4 hemmeren ipilimumab (IPI) og PD-1 hemmeren nivolumab (NIVO) (Versluis, JM et al Ann Oncol 2023) svært lovende resultater, men behandlingsprinsippet fikk først kraftig gjennomslag da resultatene av den randomiserte fase II SWOG 1801 studien ble publisert. Studien sammenlignet vanlig adjuvant behandling med PD-1 hemmeren pembrolizumab (PEMBRO) hver 3. uke totalt 18 kurer, mot neoadjuvant behandling med 3 kurer før kurativ kirurgi, deretter 15 kurer etter kirurgi for stadium IIIB - IVC melanom med klinisk påviselig sykdom og resektable metastaser (Patel, S. et al NEJM
2023). Patel et al viste klar fordel av neoadjuvant behandling med event free survival (EFS) etter 24 måneders observasjonstid på 49% (95% konfidens intervall (KI), 64 til 80) hos de som fikk PEMBRO, mot 72% (95% konfidens intervall (KI), 41 til 59) hos de som fikk neoadjuvant behandling (HR 0,58, p=0.004). Overlevelses dataene (overall survival (OS)) er ikke modne enda. Videre har resultatene av PRADO studien (Reijers, ILM et al Nat Med 2022)) vist at mer skreddersydd behandling er mulig for den enkelte pasient både med tanke på kirurgi og videre adjuvant behandling etterpå avhengig av initial respons, dvs patologisk respons rate (pRR), på den neoadjuvant behandlingen.
Neoadjuvant behandling etter SWOG 1801 studien et tatt i bruk i mange land, inkludert her i Norge. Behandlingen innebærer ikke ekstra kostnader for sykehusene, men krever ekstra logistikk med bl.a. tilsyn av pasientene før hver neoadjuvante kur og tett samarbeid med plastikk kirurgene for å fange opp evt manglende effekt og rask progresjon.
Adjuvant behandling
Frem til nå har adjuvant behandling i 1 år etter kurativ kirurgi vært standard behandling for stadium III og radikalt
operert stadium IV melanom. For stadium IIIA med kun mikroskopisk sykdom i lymfeknute, vil man oftest ikke gi behandling hvis det ikke er holdepunkter for spesielt aggressiv sykdom. De har veldig god prognose etter kirurgi (Winge- Main, AK et al 2023). Behandling med PD-1 hemmer i form av NIVO eller PEMBRO (alt etter LIS anbud) og BRAF/MEK hemmere med dabrafenib (DAB)/ trametinib (TRAM) har vært likestilt. For radikalt operert stadium IV er NIVO godkjent.
Behandling metastatisk cutant melanoma
PEMBRO eller NIVO, kombinasjons behandling med IPI/NIVO, og BRAF/ MEK hemmerne er godkjent som 1. linjes behandling med inoperabelt metastatisk melanom. Behandling med LAG3-hemmer relatimab (RELA) + NIVO er enda ikke godkjent av Nye Metoder.
5 års overlevelse ligger på 30-50%.
Diskusjonen om hvilke pasienter skal ha den toksiske IPI/NIVO behandlingen med nesten 60% grad 3-4 bivirkninger pågår. Det var liten forskjell i overlevelse hos pasienter med PD-L1 utrykk >1% (Larkin, J et al NEJM 2019). Problemet har vært å analysere PD-L1 utrykk (for melanom) på en måte som gir sikre svar, og så langt har det vært for mye variasjon så PD-L1 utrykk er ikke i vanlig bruk for melanom. Faktorer som, BRAF V600E/K utrykt i tumor, asymptomatiske hjernemetastaser, mucosalt melanom, høyere LD trekker i retning av behandling med IPI/ NIVO og ikke PD-1 hemmer alene.
Sevenserings studiene Secombit og Dreamseg (Acierto, P et al J Clin Oncol 2023, Atkin, M et al J Clin Oncol2023) viste klar fordel av å starte med kombinasjonsimmunterapi IPI/ NIVO fremfor BRAF/MEK hemmere. Unntaket for å gi BRAF/MEK hemmer først, er hos svært syke pasienter med utbredt sykdom, LD >2 x ULN, levermetatsaser og hvor en trenger en rask effekt. I slike situasjoner fungerer BRAF/MEK svært godt.
Ny kombinasjonsbehandling med RELA + NIVO har vist god effekt og betydelig lavere toksisitet enn IPI/NIVO (RELATIVITY- 047 studien, Tawbi, HA et al NEJM). RELA/ NIVO erstatter nok ikke IPI/NIVO, man hadde vært en fin behandlingsmulighet til de pasientene en ønsker å gi mer enn enkel behandling med PD-1 hemmer, men som ikke vil tåle IPI/NIVO. Behandling venter på godkjenning av Nye Metoder.
≥50 % av pasientene har fremdeles ikke en god nok behandling med tanke på langtidsoverlevelse
HVOR GÅR VEIEN VIDERE FOR MELANOM FELTET?
Hoved nyheter fra ASCO 2024 Den store nyheten presentert på «plenary session» var NADINA studien på neoadjuvant behandling.
NEOADJUVANT BEHANDLING
Nadina studien
NADINA studien, en fase III randomisert studie med to armer med IPI/NIVO neoadjuvant to kurer før kirurgi, og evenltuelt 12 sykler til med adjuvant NIVO, mot NIVO standard adjuvant behandling (Blank, CU et al NEJM 2024). Hvis det var <10% viabelt tumor vev i operasjonspreparatet ble pasienten bare observert videre, og ved viabelt tumorvev >10% igjen fikk pasientene videre vanlig adjuvant behandling. Resultatene etter 9,9 måneders observasjons tid og estimert 12 måneders hendelsesfri overlevelse (event free survival (EFS)) var på 83,7% (99,9% konfidens intervall [KI], 73,8 til 94,8) for neoadjuvant gruppen mot 57,2% (99,9% konfidens intervall [KI], 45,1 til 72,7) i adjuvant gruppen (HR 0.32, p <.001).
Studien er revolusjonerende med at den kan spare pasienter med komplett patologisk respons/pRR <10% for ytterligere behandling etterkirurgi.
KEYNOTE-942 studien
Nye typer adjuvant behandling er under utprøving bl.a. har Moderna og Merck utviklet en mRNA vaksine, mRN4157 (V940), basert på neoantigen fra pasientenes eget melanom og gir denne i en randomisert, open, fase IIb studie, i kombinasjon med PEMBRO mot standard PEMBRO adjuvant behandlng . Pasienter med komplett reseksjon av melanom stadium IIIB-IVble randomisert 2:1. mRNA-4157 ble gitt intramuskulært (max 9 doser) og PEMBRO intravenøst (max 18 doser) hver 3 uke. 18 mnd tilbakefallsfri overlevelse (recurrence-free survival(RFS)) var lenger med kombinasjonen enn monoterapi. HR 0.56, p=0,53, og det var lavere rate av tilbakefall eller død 22% versus 40%. 18 månederes RFS var 79% (95% konfidens intervall [KI], 69.0 til 85.6) versus 62% % (95% konfidens intervall [KI], 46.9 til 74.3). 30 måneders data viste økt
gevinst med RFS på 74,8% versus 55,6 og fjern metastase fri overlevelse (distant metastasis free survival (DMFS)) var 89,3% versus 68,7%. etter 30 måneder. OS datene er ikke klare. Behandlingsrelaterte bivirkninger ≥ grad 3 forekom hos 25% i kombinasjonsgruppen mot 18% i monoterapi gruppen dvs behandlingen tåles godt, uten nevneverdig ekstra toksisitet i forhold til PEMBRO alene.
På ASCO ble 3 års data presentert (30 måneders observasjon). 2 års dataene (18 måneders observasjon) er publisert av Weber, J. et al Lancet 2024. Fase III studie med denne behandlingen er startet for stadium II til IV melanom (NTC05933577).
Combi-AD studien
Avsluttende resultater etter 10 års oppfølging på Combi-AD studien med adjuvant DAB/TRAM mot placebo for stadium III melanom med BRAF V600E/K uttrykt i tumor, ble presentert (Long, GV et al NEJM 2024). RFS og fjern metastase fri overlevelse (distant metastasis free survival (DMFS)) var signifikant bedre enn placebo, men OS nådde ikke
signifikant verdi selv om DAB/TRAM ga 20% reduksjon i risiko for død. Pasienter som hadde BRAF V600E utrykt i tumor (ikke BRAF V6000K) hadde bedre effekt.
I fremtiden vil adjuvant behandling sannsynligvis gis til færre pasienter da en i stor grad avstår fra å behandling stadium IIIA pasienter med mikroskopisk spredning til lymfeknuter og pasienter med komplett patologisk respons etter neoadjuvant behandlingsom sannynligvis ikke vil trenge ytterligere behandling etter kirurgi. Derimot kommer det stadium IIB og C pasienter som skal vurderes for adjuvant behandling. BRAF/MEK hemmer behandling vil være aktuelt hos de pasienter som har respondert dårlig på neoadjuvant behandling med immunterapi. Siste ord er ikke sagt når det gjelder riktig sekvensering av behandling, og nye studier vil sannsynligvis gi oss flere svar.
SYSTEMISK BEHANDLING
CUTANT MELANOM
1.linje behandling for metastatisk melanom
RELATIVITY-048 er en fase 1/2 studie med trippel kombinasjonen NIVO/IPI/RELA, som viste en responsrate (ORR) på 59%, PFS etter 4 år på 52% og OS på 72%. Dette er bedre resultater enn IPI/NIVO men toksisiteten var og høyere. Det blir spennende å se nye tall fra videre oppfølging i denne studien.
EBIN studien, en randomisert, open, fase II studie, hvor 1 linjes behandling med BRAF/MEK hemmerne ECNO/ BINI ble gitt 12 uker for så å skifte til IPI/NIVO, mot IPI/NIVO fra start
hos pasienter med BRAF V600 positiv tumor, viste ikke signifikant forskjell i PFS 24 måneder bortsett fra en mindre subgruppe med LD >2 x ULN og lever metastaser. PFS var 35% hos de som fikk IPI/NIVO først mot 29% hos de som startet med ENCO/BINI. Studien støtter nåværende praksis med BRAF/ MEK hemmer til de pasienter med utbredt sykdom og høy LD som trenger rask behandling. OS dataene er ikke klar.
Behandlingen av metastatisk malignt melanom har dreid mot sterk fokus på neoadjuvant behandling.
Fremdeles er det en del spørsmål som må avklares i forhold til neoadjuvant behandling bl.a.hva er best av enkel eller dobbel immunterapi (langtids effekt ? toksisitet?), hvilken dose og hvor lenge behandlingen skal vare?
Hva blir rollen til adjuvant behandling? Vil det bli nødvendig å behandle ytterligere hvis det foreligger komplett
patologisk respons? Kan det være mulig å forkorte adjuvant behandling og ikke nødvendigvis gi full behandling i 1 år. Blir det mulig å de-esklaere kirurgien og ikke nødvendigvis gjøre kurativ kirurgi med full lymfadenektomi? Nye studier er på vei for å avklare disse problemstillingene.
Nye typer immunterapi bla med TIL terapi, bispesifikke antistoff er under utprøving, og det blir spennende å følge med på neste års ASCO.
OnkoLiS 2025 30. – 31. Januar
Norsk onkologisk forening arrangerer OnkoLiS 2025
Invitasjonen med informasjon om påmelding vil bli sendt ut til leger i spesialisering innen onkologi i desember Informasjon: René van Helvoirt, epost: rene.helvoirt@sshf.no
I år vil jeg si at det var innen lungekreft vi fikk flest store og gode nyheter! Det er ikke hvert år, men i år var det stående applaus på flere foredrag. Det er sjelden!
ÅSLAUG HELLAND
Overlege
Avdeling for kreftbehandling, Oslo Universitetssykehus
Professor Universitetet i Oslo, institutt for klinisk medisin
Det skjer mye innen kreftbehandling, og nye medikamenter er under utvikling og utprøving. Resultater ble presentert om effekten av ulike ADC’er (Antistoff-Drug Conjugate), både med nye og velkjente antistoff, linkere og cellegift. Noen er mer lovende enn andre, og vi kommer til å høre mer om disse i årene som kommer! Det var også gode presentasjoner om ulike KRASrettede medikamenter, der det også er flere legemidler og flere kombinasjoner som testes. I tillegg er det nye legemidler på vei.
Allikevel var det kjente legemidler som fikk størst oppmerksomhet i år, og da særlig en studie om langtidsnytte av ALK-hemmeren lorlatinib, en studie om nytten av durvalumab for pasienter med småcellet lungekreft og en studie på EGFR-hemmeren osimertinib for stadium III EGFR+ pasienter.
CROWN-studien er en randomisert fase 3-studie, der pasienter med ALKforandring ble randomisert til behandling med ALK-hemmeren lorlatinib eller den eldre ALK-hemmeren crizotinib. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse (PFS). 296 pasienter ble randomisert. Etter median oppfølgingstid på ca 5 år, var median PFS ikke nådd for pasientene i lorlatinib-armen. For pasientene
behandlet med crizotinib var median PFS 9.1 måneder, noe som resulterte i en hazard ratio på 0.19 (0.13-0.27). Etter 5 år, var 60% av pasientene i lorlatinib-armen fortsatt i live uten progresjon, mens det tilsvarende tallet for pasientene behandlet med crizotinib var 8%. Det ble vist en bedret PFS for lorlatinib-behandlete pasienter i alle undersøkte undergrupper, som for eksempel hos pasienter med hjernemetastaser. Det ble ikke rapportert noen nye bivirkninger i noen av behandlingsarmene, og begge medikamentene er ansett som godt tolererte. Dette er selvsagt svært godt nytt for pasienter med ALK-positiv lungekreft. Til nå har vi brukt lorlatinib mest i senere linjer, men det kan nå bli aktuelt å flytte det frem til førstelinje.
Både LAURA-studien og ADRIATICstudien ble presentert i en plenumssesjon i en av de største salene i Chicago. I LAURA-studien fikk pasienter med stadium III EGFRmutert lungekreft behandling med osimertinib etter kjemoradiasjon. Dette er en gruppe pasienter som har dårlig prognose til tross for kurativt rettet behandling. Det var en 2:1 randomisering der pasientene enten fikk osimertinib 80 mg daglig til progresjon, eller placebo. Etter progresjon var osimertinib tilgjengelig for alle. Det primære endepunktet
var progresjonsfri overlevelse (BICR), og sekundære endepunkt inkluderte blant annet totaloverlevelse og bivirkninger. Da PFS-resultatene ble presentert, reiste folk i salen seg og klappet. Pasientene som fikk osimertinib hadde en PFS på 39.1 måneder, sammenliknet med 5.6 måneder for pasienter i placebo-gruppen, noe som resulterte i en hasard ratio på 0.16. Noe av det som ble diskutert etterpå, var at behandlingen er livslang (til progresjon), noe som ikke er vanlig i studier som undersøker effekten av adjuvant behandling. Når det gjaldt bivirkninger, så man forventede bivirkninger etter kjemoradiasjon, som for eksempel strålepneumonitt. En del pasienter hadde også typiske osimertinib-bivirkninger, som utslett og diare.
Den siste studien jeg tenkte å presentere her, er ADRIATIC-studien. Også under
denne presentasjonen vanket stående applaus da resultatene ble presentert. Pasienter med småcellet lungekreft har en dårlig prognose, selv de som har begrenset sykdom og får kurativt rettet behandling. ADRIATIC-studien er en tre-armet studie, der PD-L1 hemmeren durvalumab alene eller sammen med CTLA-4 hemmeren tremelimumab ble sammenliknet med placebo etter gjennomgått radiokjemoterapi. 730 pasienter er inkludert, og nå ble resultatene for durvalumab versus placebo presentert. Både totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse var primært endepunkt. Med en median oppfølgingstid på 37.2 måneder, var median overlevelse for pasienter behandlet med durvalumab 55.9 måneder, sammenliknet med 33.4 måneder for pasientene som fikk placebo. Hazard ratio var 0.73. For progresjonsfri overlevelse var tallene 16.6 måneder mot 9.2 måneder. Dette er selvsagt en betydelig forskjell, og et viktig framskritt for pasienter med
småcellet lungekreft, begrenset sykdom. I Norge har vi hatt en liknende studie, ledet fra Trondheimsmiljøet med Bjørn Henning Grønberg som PI. I ACHILES-studien fikk pasientene atezolizumab i stedet for durvalumab, og resultatene vil bli presentert på en senere konferanse.
I år var det veldig gledelige nyheter innen lungekreft, og det er viktig for pasientene våre! Det var mange gode diskusjoner etter foredragene, som setter resultatene inn i en større sammenheng. Det er også gledelig at det skjer mye innen utvikling av nye medisiner, både ADCer, teranostiske legemidler og nye immunterapi-preparater. Det er fortsatt et stort behov for forbedringer!
1 OPDIVO (nivolumab) SPC.
VIKTIG SIKKERHETS- OG FORSKRIVNINGSINFORMASJON
OPDIVO® (nivolumab)
Reseptbelagt legemiddel.Reseptgruppe C. Indikasjoner
Melanom: Monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab til behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne og ungdom som er 12 år og eldre. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1ekspresjon i tumor. Adjuvant behandling av melanom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne og ungdom som er 12 år og eldre med melanom stadium IIB eller IIC eller melanom med lymfeknuteinvolvering eller metastatisk sykdom som har gjennomgått fullstendig reseksjon. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): I kombinasjon med ipilimumab og 2 sykluser med platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft hos voksne som har tumorer uten sensitiviserende EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Som monoterapi til behandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi hos voksne. I kombinasjon med platinabasert kjemoterapi til neoadjuvant behandling av operabel ikke-småcellet lungekreft med høy risiko for tilbakefall hos voksne hvor tumorer har PD-L1-ekspresjon ≥ 1 %. Malignt pleuralt mesoteliom (MPM): I kombinasjon med ipilimumab til førstelinjebehandling av ikke-resekterbar malignt pleuralt mesoteliom hos voksne. Nyrecellekarsinom (RCC): Monoterapi til behandling av avansert nyrecellekarsinom etter tidligere behandling hos voksne. Kombinasjonsterapi med ipilimumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko. Kombinasjonsterapi med kabozantinib til førstelinjebehandling av voksne pasienter med avansert nyrecellekarsinom. Klassisk Hodgkins lymfom (klassisk HL): Som monoterapi til behandling av voksne med residiverende eller refraktær klassisk Hodgkins lymfom etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) og behandling med brentuksimabvedotin. Plateepitelkreft i hode og hals (SCCHN): Som monoterapi til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkreft i hode og hals hos voksne med progresjon under eller etter platinabasert behandling. Urotelialt karsinom: Som monoterapi til behandling av lokalavansert inoperabelt eller metastatisk urotelialt karsinom hos voksne der tidligere platinabasert behandling har mislyktes. Adjuvant behandling av urotelialt karsinom: Som monoterapi til adjuvant behandling av voksne med muskelinvasivt urotelialt karsinom (MIUC) med PD-L1-ekspresjon i tumorceller ≥ 1 %, som har høy risiko for tilbakefall etter å ha gjennomgått radikal reseksjon av MIUC. «Mismatch repair deficient» (dMMR) eller «microsatellite instabilityhigh» (MSIH) kolorektal kreft (CRC): I kombinasjon med ipilimumab til behandling av voksne pasienter med dMMR eller MSIH metastatisk kolorektal kreft etter tidligere fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi. Plateepitelkarsinom i øsofagus (ESCC): I kombinasjon med ipilimumab eller fluoropyrimidin- og platinabasert kombinasjonskjemoterapi til førstelinjebehandling av voksne pasienter med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus med PD-L1-ekspresjon i tumorceller ≥ 1 %. Som monoterapi til behandling av voksne med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus, etter tidligere fluoropyrimidin- og platinabasert kombinasjonskjemoterapi. Adjuvant behandling av kreft i øsofagus eller den gastroøsofageale overgangen (OC eller GEJC): som monoterapi til adjuvant behandling av voksne pasienter med kreft i øsofagus eller den gastroøsofageale overgangen, og som har residual patologisk sykdom etter tidligere neoadjuvant kjemoradioterapi. Adenokarsinom i ventrikkel, gastroøsofageal overgang (GEJ) eller øsofagus: i kombinasjon med fluoropyrimidin og platinabasert kombinasjonskjemoterapi til førstelinjebehandling av voksne med HER2-negativ avansert eller metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, gastroøsofageal overgang (GEJ) eller øsofagus, hvor tumorene har PD-L1-ekspresjon med en kombinert positiv score (CPS) ≥ 5. For fullstendig oversikt over godkjente indikasjoner, fullstendig forskrivningsinformasjon se preparatomtale for Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) på www. felleskatalogen.no. Bivirkninger og frekvensen av disse er avhengig av krefttype, dosering og eventuell kombinasjon med andre legemidler mot kreft, se preparatomtale. Advarsler og forsiktighetsregler: Immunrelaterte bivirkninger: Som for all immunterapi kan immunrelaterte bivirkninger oppstå i alle kroppens organer både under og etter avsluttet behandling. Immunrelaterte bivirkninger som påvirker mer enn ett system i kroppen, kan oppstå samtidig. Ved kombinasjonsbehandling med Opdivo og Yervoy (ipilimumab) kan immunrelaterte bivirkninger oppstå tidligere og i flere organsystemer samtidig sammenliknet med Opdivo monoterapi. Les mer om bivirkninger i preparatomtalene for Opdivo og Yervoy. Alt helsepersonell som forskriver immunterapi må ha kunnskap om behandlingsalgorimer for immunrelaterte bivirkninger og hvordan disse klassifiseres. Tidlig identifisering og håndtering av immunrelaterte bivirkninger er viktig, og pasienter som behandles med immunterapi skal ha tett oppfølging både under og i etterkant av behandling. Andre viktige advarsler: Kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Alvorlige infusjonsreaksjoner er rapportert. Interaksjoner: Bruk av systemiske kortikosteroider og andre immunsuppressiva ved baseline skal unngås. Pasientkort finnes tilgjengelig på www.felleskatalogen.no eller ved å kontakte BMS. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til Statens Legemiddelverk på www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Bivirkninger bør også meldes til BMS på telefon 23 12 06 37. Opdivo gis som intravenøs infusjon og doseres ulikt avhengig av tumortype og hvorvidt behandlingen gis i monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler mot kreft, se preparatomtalen. Pakninger, priser, refusjon: Opdivo: 10 mg/ml 4 ml (hettegl) 5 607,50 kr, 10 ml (hettegl) 13 957,40 kr, 12 ml (hettegl) 16 741,70 kr, 24 ml (hettegl) 33 447,10 kr. Yervoy: 5 mg/ml 10 ml (hettegl), 44 626,20 kr, 40 ml (hettegl) 178 397,80 kr. LIS anbud 2022/2023 PD-1/PD-L1-hemmer og legemidler i kombinasjon med disse. For fullstendig oversikt over godkjente indikasjoner inkludert restriksjoner innført av Beslutningsforum for nye metoder se link www.nyemetoder.no. Bristol Myers Squibb Norge, Lysaker Torg 35 1366 Lysaker, telefon: 23 12 06 37, www.bms.com/no Versjon 11
bmsportalen.no
Vi var en solid gjeng fra Norge, og særlig fra OUS, som i vår dro til Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, for å delta på ESTRO-kurs i partikkelterapi. Seksjon for bryst-, urologisk-, hode/halsog gynekologisk kreft var alle representert, i tillegg flere fysikere og doseplanleggere fra Helse-Nord.
Selve kurset går over fem dager, med fullt program fra tidlig morgen til godt utpå ettermiddagen, og dette var 17. gang kurset ble arrangert.
Ved Radiumhospitalet vil vi om ikke lenge kunne tilby protonbehandling til utvalgte pasientgrupper, og det samme er tilfelle på Haukland. I kjølvannet av dette, er det et ønske at flere onkologer tilegner seg kunnskap om partikkelterapi. ESTRO-kurset i partikkelterapi kan være et godt sted å starte. Det tar for seg et bredt spekter av tema, både generelle og mer tumor-spesifikke aspekter, og det bygges pedagogisk opp fra det basale til det eksperimentelle. Målet for kurset er å gi en detaljert oversikt over kliniske indikasjoner og rasjonalet for denne formen for strålebehandling, vise hva som skiller partikkelterapi fra fotonstråling og øke forståelsen for de fysiske, biologiske og tekniske aspektene ved ulike former for partikkelterapi.
For oss som liker medisinsk historie, var særlig starten på dette kurset gøy –med gjennomgang av den historiske utviklingen av partikkelterapi som behandlingsmodalitet, helt fra 1954, da man for første gang ga protonterapi (mot hypofysen for å indusere hormonsuppresjon hos pasienter med brystkreft), og frem til i dag, der de fleste store kreftsentre har tilbud om
partikkelterapi. Totalt sett har, ifølge foreleseren på kurset (selv om jeg er usikker på hvordan han kan vite dette så nøyaktig), 368 076 pasienter blitt behandlet med protoner, karboner og andre ioner fra 1954-2022, og det finnes nå 98 protonsentre og 14 karbonsentre i verden.
Det er verdt å merke seg at svenskene var svært tidlig ute med denne formen for behandling – allerede i 1957 begynte de med partikkelterapi. Gjennom hele kurset fikk jeg en følelse av at vi i Norge er veldig sent ute. Spørsmålet er vel om det er bedre sent enn aldri. Og om det er bedre enn «vanlige strålebehandling». Og svaret på det tror jeg ikke noen egentlig har, selv ikke etter 45 timer med ESTRO-kurs. Svaret avhenger nok av hvem du spør og hvilke pasienter du tenker på. For oss som jobber med brystonkologi virker ikke protonterapi som et bedre alternativ enn dagens fotonplaner. Dette reflekteres også internasjonalt – bryst utgjør kun 7% av den protonbestrålingen som blir gitt. For CNS, hode-hals og kanskje særlig i barneonkologi, er derimot partikkelterapi langt mer relevant, og etablert behandling for flere kreft-
Overlege
Avdeling for kreftbehandling, OUS
former. Hovedgrunnen til dette snakket vi mye om på kurset; partikkelterapi kan spare dose til friskt, omgivende vev, som er spesielt viktig dersom svulsten sitter anatomisk sett vanskelig til eller pasienten skal leve et langt liv etter behandlingen. Redusert lav-dose strålebad av friskt vev, særlig bak tumor, reduserer risiko for sentoksisitet og sekundær cancer. I tillegg tillater denne formen for behandling dose-eskalering i tumor og dermed bedre lokal kontroll. Samtidig er det usikkerhetsmomenter. Hvor robust er behandlingen? Hvor mange ganger må behandlingen kontrolleres og adapteres underveis, og hvordan bør det gjøres i praksis? Hvordan avsettes dosen i ulike vev? Osv osv.
Det var mange foredrag om strålefysikken som ligger bak disse prinsippene. Disse var logisk bygget opp fra det basale til det ganske så kompliserte. Jeg skjønte ikke alt (gjorde noen det?), men det er kanskje ikke nødvendig heller for å kunne ha et godt utbytte av et kurs som dette. Kurset gir en god introduksjon til både apparatur og praktiske forhold for både karbon- og protonstråling. Innenfor hver tumorgruppe diskuteres også evidens for bruk av partikkelterapi (bryst, lymfom, GI, hode-hals, sarkom, prostata, øye, pediatri).
Prisen for kurset er relativt høy; dersom man ikke er ESTRO-medlem koster det rundt 800 euro, men det anbefales å melde seg inn og få
medlemspris. Og det er ingen tvil om at ESTRO tilbyr kurs av høy faglig kvalitet. Foredragsholdere var erfarne fysikere og stråleonkologer fra internasjonale sentre som har gitt partikkelterapi i mange tiår. Det var intense dager, men det var gode pauser underveis, mye kaffe og søt bakst, og god lunsj i sola på taket av sykehuset. Man kan diskutere hvorvidt protonsentrene i Norge i det hele tatt burde vært bygget (og det er det mange som gjør). Men faktum er at maskinene står der, behandlingen skal innføres, og målet nå må være at de brukes på så god måte som mulig. Dette krever kompetanse i partikkelterapi blant onkologer. Jeg vil anbefale dette kurset i så måte, som en god og grundig introduksjon til fagfeltet.
KOLBJØRN BRAMBANI KREFTFORSKNINGSSTIPEND 2024
Kolbjørn Brambani legat for kreftforskning, i samarbeid med Onkologisk Forum, deler i år ut et kreftforskningsstipend på kr 200.000. Legatet ønsker spesielt å prioritere forskning på kreft hos barn og unge, men også annen kreftforskning vil støttes.
Stipendet skal gi økonomisk bistand til medisinere under sitt PhD -arbeide, eller være et tilskudd til fortsatt forskningsarbeid etter avlagt PhD. Stipendet kan med fordel benyttes til utenlandsopphold, men finansiering av utstyrsbehov kan også være aktuelt.
(Tidligere Ung forsker-pris)
Søknad må inneholde et resyme og vurdering av søkerens beste artikler samt oversikt over planlagt bruk av stipendet. Referanseliste og relevant CV bes vedlagt. Søknaden skal skrives på engelsk.
Den som mottar stipend må opprette en prosjektkonto hos arbeidsgiver, og det forutsettes at stipendet benyttes i forståelse med arbeidsgiver. Midler kan ikke brukes til lønn/frikjøp fra stillingen.
Onkologisk Forum deler årlig ut en forskningspris hvor beløpet på kr. 200.000 skal tildeles en dyktig forsker tidlig i sin akademiske karriere. Kandidaten skal være engasjert i basal, klinisk, epidemiologisk eller translasjonell forskning og skal ha levert forskningsarbeid av høy kvalitet. Prisvinneren må oppfylle kriteriene til European Research Council for såkalt “Starting grants”. Dette betyr at man er kvalifisert de første 7 år etter vellykket doktorgradsdisputas (også de to første årene etter disputas, til forskjell fra nevnte «Starting grants»), uavhengig av kandidatens alder.
De tildelte midlene skal brukes til forskning, innkjøp av utstyr og/eller fagreise.
Det forutsettes videre at styret i Kolbjørn Brambanis Legat mottar en rapport om bruken av stipendet senest 2 år etter tildeling. Nærmere detaljer om dette vil framkomme i tildelingsbrev. Reiseutgifter i forbindelse med tildelingen vil bli dekket etter nærmere avtale
Søknaden skal inneholde et resymé og vurdering av søkerens beste artikler (maksimalt 2 A4-sider med Times New Roman skriftstørrelse 12), referanseliste og relevant CV. Kvalifiserte kandidater oppfordres til å søke selv, men søknader kan også fremmes av forskningsmiljøet kandidaten arbeider i.
Søknadene vil vurderes av en komite og avgjørelse fattes av styret i Kolbjørn Brambani Legat. Stipendet vil overrekkes under Onkologisk Forum 21. -22. november 2024
Søknad sendes til Onkologisk Forum sekretariat på epost; mbe@ous-hf.no
Spørsmål vedrørende stipendet, samt søknad med vedlegg sendes til Onkologisk Forumsekretariatet ved Moya Berli mbe@ous-hf.no
Avgjørelsen om hvilken kandidat som vinner prisen fattes av komitė oppnevnt av Onkologisk Forums styre. Prisvinnerens navn offentliggjøres på Onkologisk Forums årlige konferanse og vinneren forventes å holde en forelesning på denne konferansen. I 2024 holdes den årlige konferansen 21.-22. november i Bergen.
SØKNADSFRIST 1. OKTOBER 2024
Spørsmål rettes til Moya Berli mbe@ous-hf.no
SØKNADSFRIST!
FREDAG 1. OKTOBER 2024
onkologiskforum.org
Kolbjørn Brambani legat for kreftforskning, i samarbeid med Onkologisk Forum, deler i år ut et kreftforskningsstipend på kr 200.000. Legatet ønsker spesielt å prioritere forskning på kreft hos barn og unge, men også annen kreftforskning vil støttes.
KOLBJØRN BRAMBANI KREFTFORSKNINGSSTIPEND 2024
Kolbjørn Brambani legat for kreftforskning, i samarbeid med Onkologisk Forum, deler i år ut et kreftforskningsstipend på kr 200.000. Legatet ønsker spesielt å prioritere forskning på kreft hos barn og unge, men også annen kreftforskning vil støttes.
Stipendet skal gi økonomisk bistand til medisinere under sitt PhD -arbeide, eller være et tilskudd til fortsatt forskningsarbeid etter avlagt PhD. Stipendet kan med fordel benyttes til utenlandsopphold, men finansiering av utstyrsbehov kan også være aktuelt.
Søknad må inneholde et resyme og vurdering av søkerens beste artikler samt oversikt over planlagt bruk av stipendet. Referanseliste og relevant CV bes vedlagt. Søknaden skal skrives på engelsk.
Stipendet skal gi økonomisk bistand til medisinere under sitt PhD -arbeide, eller være et tilskudd til fortsatt forskningsarbeid etter avlagt PhD. Stipendet kan med fordel benyttes til utenlandsopphold, men finansiering av utstyrsbehov kan også være aktuelt.
Søknad må inneholde et resyme og vurdering av søkerens beste artikler samt oversikt over planlagt bruk av stipendet. Referanseliste og relevant CV bes vedlagt. Søknaden skal skrives på engelsk.
Den som mottar stipend må opprette en prosjektkonto hos arbeidsgiver, og det forutsettes at stipendet benyttes i forståelse med arbeidsgiver. Midler kan ikke brukes til lønn/frikjøp fra stillingen.
Den som mottar stipend må opprette en prosjektkonto hos arbeidsgiver, og det forutsettes at stipendet benyttes i forståelse med arbeidsgiver. Midler kan ikke brukes til lønn/frikjøp fra stillingen.
Det forutsettes videre at styret i Kolbjørn Brambanis Legat mottar en rapport om bruken av stipendet senest 2 år etter tildeling. Nærmere detaljer om dette vil framkomme i tildelingsbrev. Reiseutgifter i forbindelse med tildelingen vil bli dekket etter nærmere avtale
Det forutsettes videre at styret i Kolbjørn Brambanis Legat mottar en rapport om bruken av stipendet senest 2 år etter tildeling. Nærmere detaljer om dette vil framkomme i tildelingsbrev. Reiseutgifter i forbindelse med tildelingen vil bli dekket etter nærmere
Søknadene vil vurderes av en komite og avgjørelse fattes av styret i Kolbjørn Brambani Legat. Stipendet vil overrekkes under Onkologisk Forum 21. -22. november 2024
SØKNADSFRIST 1. OKTOBER 2024 KOLBJØRN
Spørsmål vedrørende stipendet, samt søknad med vedlegg sendes til Onkologisk Forumsekretariatet ved Moya Berli mbe@ous-hf.no
Søknadene vil vurderes av en komite og avgjørelse fattes av styret i Kolbjørn Brambani Legat. Stipendet vil overrekkes under Onkologisk Forum 21. -22. november 2024
Spørsmål vedrørende stipendet, samt søknad med vedlegg sendes til Onkologisk Forumsekretariatet ved Moya Berli
SØKNADSFRIST 1. OKTOBER 2024
9. UTGAVE 2023, 492 SIDER.
Den nye utgaven er grundig revidert med vekt på å få med nye medikamanter med relevante nyere referanser (totalt 2481 referanser) Vi har spesielt fokusert på de mange nye signalrettede mediakamentene og muligheter med immunterapi Hvert enkelt medikament er presentert med virkningsmekanisme, farmakologiske data, effekt og bivirkninger og indikasjoner. Boken er på 492 sider
Teksten er primært beregnet for leger i kreftomsorgen, men vil også være av interesse for annet helsepersonell som vil orientere seg om nyere behandlingsmuligheter.
Praktisk medikamentell kreftbehandling kan i dag for de fleste kreftformer i Norge leses på nettet i Handlingsprogrammene utarbeidet av norske fagfolk og godkjent av Helsedirektoratet Vi har derfor ikke lenger mer detaljert beskrivelse av generelle retningslinjer for behandling av de enkelte hovedtyper av kreft Hensikten med boken er å være et supplement og gå mer i dybden enn det som gis i generelle retningslinjer når det gjelder egenskapene til de enkelte medikamentene og dermed gi mer omfattende kunnskap om de enkelte midlenes egenskaper og begrensninger I klinikken vill det derfor gi bedre grunnlag for terapivalgene, spesielt dersom et medikament svikter eller ikke kan gis på grunn av annen sykdom
Forfatterne har ingen tilknytning til noen Legemiddelfirmaer
Haukeland universitetssukehus og
Universitetet i Bergen
Boken kan bestilles på adresse: Bjørg Algerøy, Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssjukehus, 5021 Bergen
Eller: bjorg.algeroy@helse-bergen.no +47 459 72 070
Boken koster 480,Ved kjøp av 6-20 bøker 400,- per bok, og ved kjøp av pakker på 20 bøker for 350,per bok.
Det er med stor glede vi kan informere om at Nyrekreftforeningen er blitt opprettet. Nyrekreftforeningen er en forening for personer som har fått diagnosen nyrekreft, deres pårørende og for helsepersonell som jobber med nyrekreft.
Å få en kreftdiagnose er en meget urovekkende beskjed å få. Det fører til uvisshet om fremtiden og man kan oppleve at livet blir snudd på hodet. Mange søker informasjon om diagnosen og den nye livssituasjonen. Nyrekreftforeningen har som mål å være en kilde til god informasjon om sykdommen og kunne støtte pasienter og pårørende. Hvordan vi har tenkt å gjøre dette fremkommer i vedtektene våre, som er å finne på nettsiden vår. Men kanskje den største støtten en slik forening som vår kan tilby, er å gi visshet til våre medlemmer om at man ikke er alene og at det finnes andre som har vært i samme situasjon. Siden vi er en nyopprettet forening så er det fortsatt mange ting som må på plass. Vi ønsker i første omgang å fokusere på å være en god kilde til informasjon om nyrekreft. Vi håper også å utvikle et likeperson tilbud, og kommer til å ha webinarer som vi mener vil være av interesse for foreningens medlemmer.
Årlig rammes ca. 900 personer av nyrekreft. Disse personene, og deres familier, er spredd over hele landet. Nyrekreftforeningen har i dag utspring i Oslo området. Men vi håper at vi kan tilby glede av et medlemskap uavhengig hvor man bor i landet. Samtidig er vi er kjent med at et sykdomsforløp kan oppleves forskjellig avhengig av hvor man bor. Dette er også et område hvor Nyrekreftforeningen håper å kunne bistå medlemmer med veiledning.
20. juni var verdens nyrekreft dag for 2024. Temaet for dagen var “lytte”. IKCC (International Kidney Cancer Coalition) vil med denne parolen understreke viktigheten av at pasienten blir lyttet til og er delaktig i beslutningsprosessene i et behandlingsforløp. Dersom man ikke opplever å bli lyttet til, er det viktig at pasientene opplever å ha tryggheten til å be om en eventuell “second opinion”. Og sist, men ikke minst, hvor viktig det er å være bevisst hvilke informasjonskilder man lytter til.
Styret i Nyrekreftforeningen vet at samtlige av disse punktene er viktige for nyrekreftpasienter og deres pårørende. Disse punktene vil dermed fokuseres på når styret går i gang med arbeidet for 2024.
nyrekreftforeningen.no
Hilsen
Styreleder og styremedlemmer
Onkologisk behandling startet i Drammen for over 20 år siden. Siden da har virksomheten gradvis økt og poliklinikken har hatt ulike lokalisasjoner i sykehuset etter som arealkravene har vokst. Nå står vi foran den største endringen siden oppstart.
ODD TERJE BRUSTUGUN
Seksjonsleder/Avdelingsoverlege
Ved Seksjon for kreftbehandling i Drammen er det store ting på gang. Vi skal flytte inn i nytt sykehus om 1 år, i oktober 2025. Da blir det for første gang stråleterapitilbud i Vestre Viken, og vi får i høst installert TrueBeam linacer i tre av de fire bunkerne. Planleggingen av stråleterapien har pågått i lang tid allerede, og vi har nå ansatt 10 stråleterapeuter og 6 medisinske fysikere som jobber fulltid med blant annet innkjøp, prosedyreutvikling og opplæring. Vi har vært svært heldige med søkerne, og har en topp kvalifisert strålestab. Alle har mange års klinisk erfaring, og noen har også betydelig forskningsbakgrunn. Kunstig intelligens blir mer og mer aktuelt innen stråleterapi, og vi har skaffet oss spesialkompetanse innen dette, både på fysiker- og lege-siden. Gjennom det kommende året skal ytterligere fagpersoner ansettes. Det er ikke hver dag det blir åpnet en ny stråleterapienhet i Norge, og med alt nytt og moderne gleder vi oss veldig til å komme i gang.
Stråleterapienheten blir liggende fysisk samlokalisert med den generelle onkologiske virksomheten,
og Seksjon for kreftbehandling får hele førsteetasjen av en av poliklinikkbygningene. Rett utenfor vinduene blir det en fin park, og bakenfor der glitrer Drammensfjorden. Noen blant oss har allerede startet opp en ukentlig badeforening!
Når vi nå skal tilby strålebehandling til en populasjon på en halv million mennesker, så må hele staben økes. I tillegg ser vi som alle andre at pasientmengden vokser, som et produkt av insidensøkning, enda større prevalensøkning, og en økt kompleksitet i behandlingsmulighetene. Vi nærmer oss 60 ansatte i seksjonen, og har delt oss inn i fem enheter med egne enhetsledere, deriblant to strålerelaterte enheter, og en egen Enhet for kreftforskning.
Fra i høst er vi 15 leger ved seksjonen, i tillegg er 3 LIS i sentral tjeneste. Vi har delt gruppen inn i to team, der det ene har fokus på GI-, bryst-, gynkreft og melanom, mens det andre holder i lunge-, uro-, CNS-/hodehalskreft og lymfom. LIS roterer med 1 år på hvert team. Vi jobber nå med å se på hvordan vi best skal organisere
legegruppen inn mot stråleterapiaktiviteten. To av legene er fristilt til stråleplanlegging i 60 % av stillingene. En stor majoritet av sykepleierne har formalkompetanse innen kreft eller palliasjon.
Kreftseksjonen er per i dag organisert som en stor seksjon innen Kirurgisk avdeling, under Drammen sykehus som er en egen klinikk i Vestre Viken HF. Vi har et godt samarbeid med de andre sykehusene i Vestre Vikenfamilien (Ringerike, Bærum og Kongsberg), og leger fra Drammen bemanner kreftpoliklinikken ved Kongsberg sykehus der vi utfører 6 dagsverk per uke. Vi har internundervisning på tvers av alle fire sykehus, og stråleterapidelen vil gi økte muligheter for samvirke. Internt har vi en meget velfungerende palliativ seksjon, og i det nye sykehuset blir denne enheten, og brystdiagnostisk senter samt
hematologisk seksjon også lokalisert i umiddelbar nærhet til vår seksjon.
Vi har ikke en egen onkologisk sengepost (og det er heller ikke planlagt for dette i det nye sykehuset) og er derfor avhengig av et godt samarbeid med de andre kliniske avdelingene. Vi bemanner en onkologisk konfereringstelefon, er stadig på tilsynsbesøk, har felles MDT-møter og bidrar også i internundervisningen. Ikke minst innen håndtering av immunterapi-relaterte bivirkninger nyter vi godt av høy indremedisinsk, nevrologisk og revmatologisk kompetanse i sykehuset. Drammen sykehus har komplett service innen kirurgi unntatt nevro- og thorakskirurgi, og er et av landets største innen brystkreftkirurgi. Patologiavdelingen er fysisk liten, men har et godt tilbud inkludert NGS. Sykehuset har også egen PET-CT med god kapasitet.
Forskningsaktiviteten i seksjonen er økende, og mange ansatte har forskningskompetanse. Av de totalt 18 legene har 9 doktorgrad, og også 3 av fysikerne har PhD. Vi har ganske mange pågående kliniske studier, – i skrivende stund 22. Disse inkluderer pasienter med lunge-, bryst- og GI-kreft, men vi håper å komme i gang med studier også innen andre diagnoser. Noen av studiene er oppdragsstudier for legemiddelfirma, men vi har også flere egeninitierte multisenterstudier, samt andre akademiske studier. Det pågår også ulike biobank-prosjekter. Vi har selvsagt også ambisjoner om å komme i gang med forskningsprosjekter innen stråleterapi. Flere av legene har kombinerte forskningsstillinger og i Enhet for klinisk kreftforskning jobber 4,5 studiesykepleiere og 1,5 prosjektkoordinatorer.
Vi ser fram mot et spennende år med mye planlegging av flytt og ny-etablering, med enda flere medarbeidere og mye nytt å forholde seg til. Ulike varianter av støtte basert på kunstig intelligens, avansert digital hjemmeoppfølgning samt fokus på automatiserte logistikkrutiner vitner om et høyt ambisjonsnivå på foretaksnivå. Så får vi ha en optimistisk tilnærming, men kanskje også tenke ut noen backup-løsninger om alt ikke blir fullt så enkelt som reklamen lover. Uansett ønsker vi fortsatt å være en faglig framoverlent, omsorgsfull og pasientsentrert seksjon der det er godt å være enten man er ansatt eller pasient.
Forlenger overlevelse
11 , 8 vs 6 , 9 måneder
Sammenlignet med behandling valgt av legen.1,b
Forbedrer progresjonsfri overlevelse
4 , 8 vs 1 , 7 måneder
Sammenlignet med behandling valgt av legen.1,c
Trodelvy er foretrukket valg fra 2L behandling av mTNBC etter NBCG anbefalinger 2,d
a. TRODELVY som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastatisk trippelnegativ brystkreft (mTNBC) som har fått to eller flere tidligere systemiske behandlinger, hvorav minst én av dem for avansert sykdom.1
b. 11,8 måneder med TRODELVY (95% CI, 10,5–13,8) vs 6,9 måneder med single-agent kjemoterapi (eribulin, vinorelbin, gemcitabin, eller kapecitabin.) (95% CI, 5,9–7,7); HR: 0,51 (95% CI, 0,41–0,62) P<0,0001.1
c. 4,8 måneder med TRODELVY (95% CI, 4,1–5,8) vs 1,7 måneder med single-agent kjemoterapi (eribulin, vinorelbin, gemcitabin, eller kapecitabin.) (95% CI, 1,5–2,5); HR: 0,43 (95 % CI, 0,35–0,54) P<0,0001.1
d. Sacituzumab govitekan (Trodelvy) innføres som monoterapi til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastatisk trippel-negativ brystkreft som har fått to eller flere tidligere systemiske behandlinger, hvorav minst én av dem for avansert sykdom. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.7.2023.2
Referanser: 1. Trodelvy preparatomtale, 07/2023. 2. NBCG, Norsk Bryst Cancer Gruppe, Retningslinjer for Cytostatisk behandling av metastatisk/avansert brystkreft, https://nbcg.no/ behandlingsskjemaer/medikamentell-behandling/ 11.03.2024.
Dosering 10 mg/kg/uke gitt som i.v. infusjon på dag 1 og dag 8 i behandlingssykluser på 21 dager, til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Forebyggende behandling mot infusjonsrelaterte reaksjoner og CINV anbefales. Infusjonshastighet reduseres eller infusjonen avbrytes dersom infusjonsrelatert reaksjon oppstår. Seponeres permanent dersom livstruende, infusjonsrelaterte reaksjoner oppstår.
Kontraindikasjoner Overfølsomhet for innholdsstoffene.
Utvalgt sikkerhetsinformasjon
Utvalgte bivirkninger
Svært Vanlige
Nøytropeni: Alvorlig/ livstruende nøytropeni kan opptre, inkl. dødelige infeksjoner. Skal ikke gis hvis absolutt nøytrofiltall er <1500/mm3 på dag 1 eller < 1000mm3 på dag 8 i en syklus. Blodverdier skal overvåkes. Gis ikke ved nøytropen feber. Pga. alvorlig nøytropeni kan behandling med G-CSF og doseendringer være påkrevd. Diaré: Kan forårsake kraftig diaré, ev. dehydrering og akutt nyreskade. Loperamidbehandling og ytterligere støttetiltak kan benyttes. Ved for sterk kolinerg respons på behandling kan egnet behandling gis ved etterfølgende behandlinger. Overfølsomhet: Anafylaktiske reaksjoner er sett. Premedisinering før infusjon anbefales. Kvalme/oppkast: Antiemetisk forebyggende behandling anbefales. Pasienter skal gis legemidler de kan ta med hjem.
Hematologiske
Gastrointestinale
Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni
Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast Andre Fatigue, alopesi, overfølsomhet, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, dyspné, hoste, artralgi, ryggsmerter, hodepine, svimmelhet, insomni, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt
▼ Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig.
Trodelvy «sacituzumabgovitekan» pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning Reseptgruppe C
Indikasjon: - Monoterapi hos voksne med inoperabel eller metastatisk trippelnegativ brystkreft (mTNBC) som har fått 2 eller flere tidligere systemiske behandlinger, hvorav minst 1 for avansert sykdom. - Monoterapi hos voksne med inoperabel eller metastatisk hormonreseptor (HR)-positiv, HER2-negativ brystkreft som har fått endokrinbasert behandling og minst 2 ytterligere systemiske behandlinger i avansert setting. Dosering: Administreres av helsepersonell med erfaring i bruk av kreftlegemidler. Komplett utstyr for gjenopplivning skal være tilgjengelig. Voksne: 10 mg/kg/uke gitt som i.v. infusjon på dag 1 og dag 8 i behandlingssykluser på 21 dager, til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Forebyggende behandling mot infusjonsrelaterte reaksjoner og CINV anbefales. Infusjonshastighet reduseres eller infusjonen avbrytes dersom infusjonsrelatert reaksjon oppstår. Seponeres permanent dersom livstruende, infusjonsrelaterte reaksjoner oppstår. Anbefalte doseendringer ved bivirkninger: Se SPC for doseringsveiledning. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet ikke fastslått ved moderat/ alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt. Eldre: Begrensede data hos eldre ≥75 år. Tilberedning/Håndtering: Skal tilberedes av helsepersonell med erfaring i håndtering av kreftbehandling. Se pakningsvedlegget for instruksjoner. Administrering: Gis som i.v. infusjon. Se SPC. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Nøytropeni: Alvorlig/livstruende nøytropeni kan opptre, inkl. dødelige infeksjoner. Skal ikke gis hvis absolutt nøytrofiltall er <1500/mm3 på dag 1 eller <1000mm3 på dag 8 i en syklus. Blodverdier skal overvåkes. Gis ikke ved nøytropen feber. Pga. alvorlig nøytropeni kan behandling med G-CSF og doseendringer være påkrevd. Diaré: Kan forårsake kraftig diaré, ev. dehydrering og akutt nyreskade. Loperamidbehandling og ytterligere støttetiltak kan benyttes. Ved for sterk kolinerg respons på behandling kan egnet behandling gis ved etterfølgende behandlinger. Overfølsomhet: Anafylaktiske reaksjoner er sett. Premedisinering før infusjon anbefales. Kvalme/oppkast: Antiemetisk forebyggende behandling anbefales.
Pasienter skal gis legemidler de kan ta med hjem. Redusert UGT1A1-aktivitet: SN-38 metaboliseres via UGT1A1. Pasienter med kjent nedsatt UGT1A1-aktivitet skal overvåkes nøye for bivirkninger. Natrium: Daglig totalt natriuminntak fra alle kilder skal vurderes. Interaksjoner: UGT1A1-hemmere eller -induktorer kan potensielt hhv. øke eller redusere SN-38-eksponering. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk. Graviditet og amming: Graviditet: Teratogenisitet og/eller embryoføtal dødelighet kan oppstå. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke klinisk tilstand gjør det nødvendig. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere må bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Amming: Amming skal opphøre under og i 1 måned etter behandling. Bivirkninger: Svært vanlige: Anemi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, fatigue, alopesi, overfølsomhet, urinveisinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, dyspné, hoste, artralgi, ryggsmerter, hodepine, svimmelhet, insomni, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt. Vanlige: Febril nøytropeni, trombocytopeni, abdominal distensjon, dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, kolitt, nøytropen kolitt, stomatitt, øvre abdominalsmerter, frysninger, smerter, bronkitt, influensa, nasofaryngitt, oral herpes, pneumoni, sepsis, sinusitt, hypotensjon, epistakse, muskelkramper, muskel-skjelettsmerter i brystet, dysgeusi, angst, dehydrering, hyperglykemi, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, redusert vekt. Mindre vanlige: Enteritt, infusjonsrelatert reaksjon. For mer informasjon, se felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC) Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 07/2023. Innehaver av markedsføringstillatelsen: Gilead Sciences Ireland UC, Irland. For informasjon, kontakt lokal representant: Gilead Sciences Nordic, Sverige: Telefon: + 46 8 505 71 800. E-post: nordics.medinfo@gilead.com Pakninger og priser per 15.02.2022: 1 stk. (hettegl.) kr. 12311,20 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag). Refusjon: - Dato: 10.08.2023
Join this exclusive group of Nordic prostate cancer specialists embarking on a 2-day academic study tour to University College London. Created in collaboration with our Nordic faculty together with Professors Mark Emberton and Gert Attard of UCL, our programme features 19 academic speakers over 2 days.
ALL-INCLUSIVE EXPERIENCE:
> Full academic programme
> Airfare
> 4-star accommodation
> Networking dinner
TOPICS: Advances in localised, locally advanced and metastatic prostate cancer
PARTICIPANTS: Senior oncologists or urologists from the Nordics
DESTINATION: University College London
DATE: 21-22 November 2024
LEARN MORE and see the full programme at GesundheitTravel.com
SPONSORS:
GESUNDHEIT
Jeg har vært så heldig å få jobbe med ehelse og helseteknologi både nasjonalt og internasjonalt i mange år. Hensikten med å innføre teknologi i helsevesenet er at teknologien skal bidra til å gjøre helsevesenet bedre, rimeligere, med bedre kvalitet og med løsninger som støtter helsepersonell i arbeidet. For å få til det så må teknologiene være:
• Standardiserte: De skal være basert på internasjonale standarder og rammeverk som gjør utveksling av pasientinformasjon mellom aktører mulig.
• Interoperable: De skal være interoperable slik at kundene kan velge de beste løsningene fra ulike leverandører
• Brukervennlige: De skal være basert på brukervennlige moderne grensesnitt som veileder brukeren og letter arbeidsoppgavene
Et punkt 4 som jeg gjerne tar med er at vi må bygge opp under en struktur slik at vi støtter norsk helseindustri. Det er viktig sikkerhetsmessig og beredskapsmessig. Vi får ikke utviklet en norsk helseindustri uten et fungerende hjemmemarked.
HELSE MIDT NORGE
VILLE
VÆRE BEST I KLASSEN
Det hele startet med at Helse Midt Norge (HMN) hadde behov for å bytte ut gamle IT-systemer. Stortingsmelding i 2012 om at vi alle skulle få en felles journal satte fart i planene. HMN ville ha et felles
system for spesialisthelsetjenesten og kommunehelsetjenesten, men ingen av de andre regionene ville bli med på et slikt prosjekt. De andre regionene med 84 % av befolkningen ville videreutvikle DIPS som de allerede hadde.
Den manglende nasjonale enigheten var et tilbakeslag for Helsedepartementet og det nyopprettede Direktoratet for ehelse. Resultatet ble at HMN ville være best i klassen og kjørte sitt eget løp, mens Direktoratet for ehelse kom opp med det famøse Akson-prosjektet som skulle bli en felles journal for alle kommuner i Norge. Det var mange likheter mellom HP og Akson i kravspesifikasjonen og i konsulentbruk, men som kjent havarert Akson etter sterk kritikk fra Riksrevisjonen og Stortingets kontrollkomite.
HP fikk en ugrei start, men da Stig Slørdahl i 2015 ble direktør for HMN RHF fikk han Helsedepartementet ved departementsråd Bjørn Inge Larsen og helseminister Bent Høie til å stille seg bak prosjektet. I 2016 bidro HMN med finansiering for å få Trondheim kommune med i anskaffelsesarbeidet.
VALGET AV EPIC
Det hadde lenge ligget i lufta at HMN ønsket seg en stor internasjonal leverandør. Reiser til USA, besøk på store internasjonale konferanser og utstillinger, rådgiving fra internasjonale konsulenthus, alt dette bidro til at det både innen HMN og det nye Direktoratet for ehelse bredte
ROALD BERGSTRØM
Sivilarkitekt og IT spesialist*
*Forfatteren
Roald Bergstrøm, opprinnelig utdannet ingeniør og sivilarkitekt fra NTH. Ble tatt av dataverden og tok datafag på NTH. Jobbet om forsker på SINTEF med 3Dvisualisering innen arkitektur. Kom ved en tilfeldig livshendelse inn i helsevesenet i 1994 og har siden det bare jobbet med ehelse og helseteknologi. IT-sjef på Levanger sykehus fra 1994 til 1998. Seniorrådgiver for KITH – Kompetansesentret for IT i Helse inntil dette ble fullt integrert med Helsedirektoratet. Akkreditert norsk ekspert til internasjonal standardisering. Prosjektleder for mange store og små ehelseprosjekter både nasjonalt og internasjonalt. Har vært på studiereiser, prosjektbesøk eller invitert foredragsholder til forskning- og helseinstitusjoner til land i Norden, Europa, USA og Asia. Startet egen konsulentvirksomhet etter at han sluttet i Helsedirektoratet. Ivrig debattant om ehelse på sosiale media og egne nettsteder. Fikk hederspris av Trondheim kommune og reiselivsnæringen for å ha bragt internasjonale ehelsekonferanser til Trondheim. Fikk hederspris på en stor ehelsekonferanse i Washington i USA for arbeidet med interoperabilitet og bruk av inter nasjonale standarder
seg en oppfatning om at Norge var et for lite land til å utvikle egne journalløsninger. Alt virket større og bedre «over dammen» og få gikk så dypt inn i problematikken at de forsto manglene. I ettertid viste det seg at amerikanske leger ikke hadde lov til å si noe negativt om systemet.
Da Helse Midt Norge valgte Epic til å levere Helseplattformen (HP), kom det mange advarsler fra norske fagmiljøer. Epic er verdens største leverandør av journalsystemer, men med hovedfokus på det amerikanske helsevesenet og det kompliserte økonomiske oppgjøret mellom pasient, forsikringsselskap og sykehus, ble det tidlig klart at det ville blir store utfordringer med et slikt system i Norge.
Norge er et lite land og vi har behov for internasjonale leverandører, men valget av Epic spenner etter mitt syn ben under norsk og europeisk strategi for utvikling av journalløsninger.
I Midt Norge skal Epic levere «alt». Det er en strategi som er forlatt både i Norge og i Europa. Kravene til dagens og morgendagens løsninger er at de er standardiserte, interoperable, brukervennlige og kan implementeres trinnvis. I tillegg ønsker både Norge og EU å styrke nasjonale aktører i konkurransen mot de store internasjonale aktørene.
Epic passer ikke i dette bildet. Det er og forblir en dinosaur med en tilnærming om å levere alt. «Noen» trodde, HMN inkludert, at Epic kunne bli løsningen for hele Norge, både
innenfor spesialisthelsetjenesten og kommunehelsetjenesten. Slik gikk det heldigvis ikke og slik har det heller ikke gått i noen av de andre nordiske landene der Epic har fått fotfeste.
EU-KRAV OM AT HELSEOPPLYSNINGENE SKAL
FØLGE OSS
Helseplattformens krav om at helseopplysningene skal kunne følge oss overalt fra vugge til grav, som Stortinget vedtok i 2012, er vi alle enige om.
Den nasjonale strategien legger opp til at dette skal gjøres med standardiserte løsninger som utveksler informasjon mellom ulike systemer/leverandører. Fra 2025 blir det et nytt EU-direktiv, European Health Data Space, som krever at alle våre helseopplysninger skal være tilgjengelig for oss og for helsetjenesten uansett hvor vi er i Europa. EU vill ikke bygge dette med et stort system, men med standarder for helseinformasjon og for utveksling som gjør at mange leverandører kan levere komponenter i et økosystem. Det muliggjør en helt annen løsning hvor små og store leverandører kan levere det beste de kan i et system som henger sammen.
En av de store forskjellene på USA og Norge er at mens norske sykehus var tidlig ute med digital teknologi så var amerikansk sykehus sent ute. En av Epics store overraskelser i Trondheim var at de kom til et moderne sykehus med mange gode elektroniske løsninger.
I USA er Epic blitt det største systemet, delvis på grunn av Obamas store støttepakke for å stimulere veksten i næringslivet ved å innføre elektroniske journalsystemer ved sykehusene og få opp en amerikansk leverandørindustri. Epic kunne derfor velge sine kunder og tilby en støttepakke finansiert av kongressen som sykehusene ikke kunne si nei til. I etterkant har Obama sagt at dette var noe av det han angret mest på i sin presidenttid: Amerikanske sykehus var hverken blitt bedre eller mer effektive som følge av de nye journalsystemene.
Amerikanske sykehus har først og fremst vært opptatt av å få løsninger som registrerte alle data og som sørget for fakturering og økonomisk oppgjør mellom pasient, sykehus og forsikringsselskap
ØVERST I SKJEMAET
EPJ-PROBLEMET:
HVORDAN KOM VI HIT?
De nye journalsystemene fra Epic, Cerner og andre hjalp sykehusene med det som ble ansett som det største problemet; det økonomiske oppgjøret. Men de innførte et nytt problem: Dårlig designede og mangelfullt implementerte løsninger med utallige registreringer, manglende logikk og tusenvis av klikk førte til frustrerte leger og sykepleiere som oppdaget at tiden nå gikk med til å registrere data og at det ble liten tid til pasienten. I 2019 publiserte Fortune og Kaiser Health News sin undersøkelse Death by a Thousand Clicks: Where Electronic Health Records Went Wrong, som viste at 36 milliarder USD og 10 år med
utvikling ikke hadde gjort helsevesenet bedre.
Arbeidsdagen til Dr Jones, en typisk amerikansk sykehuslege som ble brukt som eksempel, viste at sykepleiere og støttepersonell måtte igjennom 3182 klikk og legen 2541 klikk for å registrer data om pasienten. Etter hvert som dagen gikk på sykehuset så ble de stadig hengende etter tidsmessig slik at når Dr Jones kom hjem ventet flere timer med administrativt arbeid.
Resultatet i USA ble at de fikk «klikkerne», en ny profesjon som gikk bak legen og foretok alle registreringene i datasystemet. HMN har tatt opp ideen med at HEMIT-ansatte og konsulenter skal hjelpe helsepersonell med datasystemet.
De nye journalsystemene førte til utbrente leger. I stedet for å ha tiden fokusert på pasienten så går nå tiden med til å fylle ut informasjon i et datasystem som for mange oppfattes som ulogisk, tidkrevende og unødvendig. Den amerikanske legeforeningen (AMA) engasjert seg sterkt i EPJdiskusjonene. Det har ført til flere lover og regler som pålegger leverandørene å lage løsninger som både er mer brukervennlige og som åpner for utveksling av helsedata mellom systemer. Det er en omlegging som det tar 10 til 20 år og et teknologiskifte å få på plass.
ERFARINGENE FRA ANDRE LAND
Sommeren 2024 sendte Adresseavisen noen av sine journalister til amerikanske sykehus for å høre om erfaringene 10 til 15 år etter innføringen av Epic. Legene Adresseavisen møtte på John Hopkins Sykehus forteller om et monster av et system som det tar lang tid å lære. Etter 10 års bruk er de fortsatt spent på om systemet til slutt kollapser.
Leger ved Mayo-klinikken fortalte nylig til nordmenn som var på besøk at Epic var best egnet til «billing».
I England var innføringen ved Cambridge like kaotisk som ved St. Olav, men etter noen år har det gått seg til. Ikke for at det har blitt bedre, fortalte en engelsk lege meg, men fordi vi har resignert og gitt opp å protestere.
Nederland
I Nederland har store grupper sykepleiere truet med aksjoner pga. Epic, men utad fra ledelsen blir ikke dette kommunisert.
Danmark
Danmark med Sundhedsplattformen var de først i Norden med Epic i to regioner; Hovedstaden og Sjælland. Innføringen var så kaotisk at det amerikanske nettstedet Politico sendte en journalist til Danmark for å undersøke hvordan det kunne gå så dårlig med et amerikansk system. (Lost in translation: Epic goes to Denmark).
Da region Syd skulle velge journalsystemer så var erfaringene med Epic så dårlige at Epic ble ikke noe alternativt valg. Det er fortsatt en aktiv kamp i Danmark for å bli kvitt Sundhedsplattformen.
Sommeren 2024 forteller helsepersonell i Sjælland til nordmenn på besøk at de fortsatt har problemer med Sundhedsplattformen:
• Flertallet av brukere er fortsatt misfornøyde, men etter flere brukerundersøkelser som har vist det samme så er det nå blitt slutt på brukerundersøkelsene.
• Systemet er ulogisk oppbygd, det er vanskelig å lese seg opp på egen hånd slik at det trengs mye opplæring.
• Brukerne jobber med strukturerte data i utgangspunktet, men systemet er så plundrete og tidkrevende at brukerne bruker mer og mer fritekst.
• Epic gir lite arbeidsstøtte. Hver enkelt registrerer sine egne data, men det er vanskelig å få en god oversikt over pasienten og den samlede informasjonen fra ulike klinikker.
• Det er mange muligheter for å ta ut rapporter, men datasøkene tar så lang tid at de blir lite brukt.
• Mange av de ansatt mente at datasystemene og verktøyene de hadde tidligere fungerte bedre.
Finland
Hovedstadsregionen valgte Epic 3 år før Helseplattformen tok sitt valg slik at vi har erfaringer derfra hvordan det har gått. Innføringen ble kaotisk slik
som det oftest ser ut til å være med Epic. En «go-live» dato settes tidlig og denne skal holdes for enhver pris. Alle problemene som kommer etter den defineres som forbedringer.
Etter å ha brukt mange millioner på å prøve å få systemet mer brukervennlig var Apotti, den finske Helseplattformen, så sikker på sin egen suksess at de gjennomførte en stor brukerundersøkelse som skulle bekrefte at nå var systemet blitt bedre. Brukerundersøkelsen ble en katastrofe: Til tross for den enorme innsatsen for å forbedre systemet så mente brukerne at forbedringene knapt var merkbare.
Våren 2024 trakk 3 av de store regionene rundt Helsingfors med til sammen 750 000 innbyggere seg ut av prosjektet. Til tross for at kommunene hadde kjøpt Apotti vedtok de å ikke bruke systemet. Begrunnelsen var at kostnadene ble for høye, kompleksiteten for stor og belastingen på de ansatte for høy.
Tidligere hadde Midt-Finland utelukket Epic fra sitt anbud og valgt Cerner. En finsk legegruppe foretok en kostnadsanalyse av både prosjektet i Midt Finland med Cerner og i hovedstadsområdet med Epic. De påviste at kostnadene med de amerikanske systemene ble svært høye over en levetid på 15 år, langt høyere enn med tilsvarende finske løsninger. Resultatet ble at Midt-Finland kansellerte sin kontrakt etter 1 år og går nå for en journalløsning som bygges opp trinnvis med hovedsakelig finsk helseteknologi.
Mange masteroppgaver ved NTNU har tatt opp problemstillingen med HP. Superbrukere og fageksperter forteller om de store utfordringene:
• Språkbarrierer: Lenge var det en babelsk forvirring pga. av språkproblemer og ulik forståelse av terminologi og innhold pga. forskjellene mellom det amerikanske og norske helsevesenet
• Brukermedvirkning: Brukerne ble invitert inn, men mange oppdaget at de ikke hadde noen reelle valg eller muligheter for påvirkning av resultatet. Beskjed fra Epic ble oftest at systemet er bare slik
• Manglende gjennomslag: Fagekspertene forteller at mye av tiden ble bruket til banale justeringer istedenfor å fokusere på viktige mulige endringer
• Fagekspertene mangle sertifisering, rettigheter og opplæring til å kunne gjøre vesentlige forbedringer av systemet. Fagekspertene har bare kunne bidra til marginale forbedringer av sluttproduktet
• Mange som jobber/har jobbet i prosjektet bekrefter at Epic sin løsning har problemer pga. «teknisk gjeld»
• Programvaren beskrives som låst slik at det er vanskelig å gjøre endringer
Epic er utviklet for det amerikanske helsevesenet med en struktur som avviker vesentlig fra den norske. Det ble derfor vanskelig å få Epic til å forstå hva dette dreide seg om, en kommunal helse- og omsorgstjeneste som vi har i Norge hadde de ikke hørt
om. Den første tiden gikk med til å forklare fagområdet og hvordan det norske helsevesenet fungerte. Epic forsikret at grunnsystemet (foundation) var så konfigurerbart at et nytt kommunesystem enkelt kunne bygges. Men etter at arbeidet gikk over til design, utvikling av arbeidsflyter og bygging av innhold, så ble det klart at dette ikke var så enkelt. Det var store grunnleggende forskjeller på helsesystemene i USA og Norge. Mange av løsningene HP ville ha lot seg vanskelig implementere slik at det måtte lages mange «walk-around» for å kunne bruke Epic.
GODE HISTORIER
HP leter etter de gode historiene, men foreløpig har de hatt vansker med å finne noen. Prosjektet er blitt langt mer utfordrende enn de hadde trodd på forhånd. Feilene har vært tusenvise, gevinstene har uteblitt, kostnadene har økt, brukervennligheten har bare blitt marginalt bedre, hverken røntgenmodulen eller fastlegemodulen er blitt ferdig og presseomtalen har vært utfordrende for prosjektet.
En av historiene HP har trukket fram er at ambulansene bruker Epic. Alle helseforetak og ambulanser i Norge bruker en nasjonal ambulansejournal laget av det norske firmaet Bliksund. I Midt- Norge har de laget en integrasjon mot Epic slik at ambulansene kan hente pasientdata. Når HP skryter av at ambulansene bruker Epic så ligger dette ganske langt fra sannheten.
Nå foreslår HP at de skal bruke artikkelen i Dagens Medisin som
fremhever Epics fortrinn i bruk av kunstig intelligens. Om det er lurt gjenstår å se.
RIKSREVISJONEN
Riksrevisjonen og Trondheim kommunes kontrollutvalgs rapport om innføringen av Epic er ventet i oktober 2024. Det er en rapport som HP frykter ifølge styrepapirene. HP skal derfor forberede seg med alternative historier/kommunikasjon som skal ut når Riksrevisjonens rapport blir offentlig.
OFFENTLIGE PÅLEGG
OG FRISTER
HP har overskredet nesten alt som har vært av offentlige pålegg og frister. Etter snart 2 år med omfattende feilrettinger, opplæringer og forbedringer av systemet så er det fortsatt alvorlige mangler:
• Fastlege- og legevaktmodulen er ikke ferdige
• Ny røntgenmodul er ikke ferdig
• Samtidskonflikten er ikke løst
• Brukergrensesnittet er ikke blitt vesentlig bedre
• Gevinstene er uteblitt
• Rapportering til nasjonale register er ikke ferdig
HYLLEVARE?
HMN trodde de kjøpte en «hyllevare», men fikk et uferdig produkt med mange feil og mangler som de har brukt mange år på å tilpasse og bygge. Mye i Norge skulle vise seg å være ganske ulikt det som ble brukt i amerikanske sykehus. Det ble et utfordrende arbeid med fageksperter som skulle
forklare hvordan systemet skulle virke og applikasjonsanalytikere som skulle bygge løsningene.
Et av problemene med Epic i dag er at de leverer alt og når det er feil over alt så blir det ikke så lett å bli enige om hva som skal prioriteres.
Epic er tilpasset et annet helsevesen med en del av funksjonene til det amerikanske helsevesenet hardkodet i systemet; dvs. for å få systemet til å fungere raskere er det programmert slik at de støtter hvordan helsevesenet i USA fungerer. USA har andre helseprofesjoner med annet ansvar, de har andre undersøkelsesmetoder for de samme sykdommer, de har andre standarder, terminologier, kodeverk, betalingsoppgjør, logistikk osv.
Grunnstamme i bunnen kan ikke HMN gjøre noe med, dersom det endres på den så vil det gå ut over den store kundebasen i USA. Jeg tror derfor ikke det er mulig å gjøre det særlig brukervennlig. Det er bare slik, som et kjempestort regneark hvor legene i enkelte skjermbilder kan ha opptil 170 ulike knapper og menyer de kan trykke på. Og så skal alt kodes i SNOMED CT som er et kodeverk med 350 000 definisjoner. For en dataperson kan det høres fristende ut fordi alt blir definert og kan databehandles, men legen og sykepleieren bli fratatt muligheten til å skrive i et forståelig språk. Det er et stort eksperiment som mange leger er helt uenig i.
For Epic er HMN bare en liten kunde i et land langt borte. Epic ville gjen-
bruke sine egne løsninger og HP har måtte bruke mye tid på å forklare at det som fungerer i USA ikke alltid er godt egnet i Norge. Epic sine ansatte er stort sett nyutdannet fra universitetet, uten helsefaglig bakgrunn og uten kunnskap om hvordan det norske helsevesenet fungerer.
Ansatte opplever HP på ulike måter. Noen er fornøyde, men det store flertallet er misfornøyde viser både brukerundersøkelser ved St. Olav og den nasjonale brukerundersøkelsen om IT i helse.
En effekt Finland advarte om var at Epic krever så mye ressurser at det store universitetssykehuset i Finland tar alle legeressurser slik at det blir vanskeligere med å få leger i distriktene. Samme effekt ser også til å gjøre seg gjeldene i Midt Norge. Mange leger, sykepleiere og annet fagpersonell slutter. Levanger sykehus er i ferd med å miste akuttberedskapen fordi nøkkelpersonell slutter pga. HP og at det er vanskelig å skaffe nye.
En gyllen regel ved innføring av nye datasystemer er at systemet skal være logisk, brukervennlig og støtte deg i arbeidet. Epic oppfattes ikke slik. Systemet kan settes opp og tilpasses på mange måter og for noen blir det en bra, men for de fleste så blir det en belastning for de som skal bruke systemet.
Det er ingen rask løsning på problemene med brukergrensesnittet
i Helseplattformen. Epic er bare bygd slik, som et stort regneark med mange faner, knapper, menyer og informasjon med små skrift. HP kan bare gjøre marginale forbedringer, men i det store og hele vil systemet forbli uendret. Epic mangler et moderne brukergrensesnitt og tanker om hvordan et datasystem skal fungere i forhold til brukerne i 2024 slik som vi har krav om i Norge. Å skulle forandre Epic til en mer brukervennlig løsning er en enormt stor, komplisert og kostbar oppgave som ikke kan gjøres av et helseforetak. Konkurrenten Cerner, som ble kjøpt av Oracle er inne i et stort prosjekt i USA hvor de samtidig legger om til en mer moderne teknologi. Det har vist seg å bli en langt større oppgave enn de trodde og etter mange år og enda flere milliarder er de langt fra mål.
RESSURSBRUKEN
Ressursbruken i prosjektet er stor. Det er pr i dag om lag 350 ansatte i HP hvorav 8 direktører. I tillegg kommer innsats fra HEMIT, fra superbrukere og fagkonsulenter, fra annet personell som jobber med HP, opplæring, lisenskostnader osv. I tillegg kommer alle konsulentene som er eller har vært inne i prosjektet.
Det er blitt en konsulentfest i milliardklassen, men de endelige kostnadsbildet vil vi først kanskje få med Riksrevisjonens rapport. I Finland økte kostnadene til nærmere 9 milliarder NOK ifølge de siste framlagte beregningene.
HP med Epic er en løsning som det vil bli vanskelig å skifte ut fordi teknologien ikke legger til rette for det. Epics eksentriske direktør, 80-årige Judy Faulkner, sier på sin blogg at en kontrakt med Epic er en kontrakt for livet. I den nye satsingen på AI trekker hun fram et tidsperspektiv på 50 år.
Det oppsiktsmessige er også at hun på sin blogg sier at Epic trenger ikke noe budsjett, kundene må til enhver tid betale det det koster. Det kan komme til å bli en dyr affære for HMN og Midt-Norske kommuner i årene som kommer. I Finland ble det gjort beregninger som viste at Epic sin løsning ble mange ganger så dyr som løsningen i regioner som hadde valgt finske løsninger.
KAN HELSEPLATTFORMEN
NOEN GANG BLI LØNNSOM?
HMN blir alene om HP. Det er ingen andre som bruker systemet i Norge
slik at det blir ingen andre å dele hverken erfaringer eller kostnader med. Dessverre så tror jeg ikke at Helseplattformen noen gang i overskuelig framtid kommer til å bli bra for de som skal bruke systemet. Grunnen til det er at teknologien som ligger i bunnen har mange begrensninger og at systemet er utviklet for et helsevesen som har store ulikheter med det norske. Men det viktigste ankepunktet er det dysfunksjonelle brukergrensesnittet med de mange tusen klikk som gjør hverdagen sur for de som er nødt til å jobbe med systemet. Finske regioner som nå ikke vil bruke løsningen lenger sier de gjør det av hensynet til kostnadene og til arbeidsmiljøet til de ansatte.
For helsepersonell som i de neste årene må streve med et dysfunksjonelt system som vil komme til å ta det meste av tiden deres så mener jeg det er en katastrofe. Helsevesenet er i dynamisk utvikling med nye lover og regler som HP må forholde seg til slik at kostandene til feilretting og vedlikehold blir svært store i systemets levetid på om lag 20 år.
Liker du bladet du holder i hånden?
– OnkoNytt trenger nye redaktører. Se side 5 for mer informasjon.
EMA-godkjente PD-1 hemmer til behandling av kvinner med primær fremskreden eller tilbakevendende endometriekreft.1,2
Refusjon for indikasjon:
JEMPERLI er indisert i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient) / MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling.1,3
Sikkerhetsprofil ved kombinasjonsbehandling1
JEMPERLI ble permanent seponert på grunn av bivirkninger hos 12 (5,0%) av pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende endometriekreft, hvor de fleste var immunrelaterte hendelser.1 Bivirkningene var alvorlige hos 5,8 % av pasientene; de alvorligste bivirkningene var immunrelaterte bivirkninger.1
Påvist effekt med 72 % reduksjon i risikoen for progresjon eller død vs. karboplatin-paclitaxel alene1,5*†
Estimert sannsynlighet for PFS i dMMR/MSI-H-undergrupper (n
Placebo + KP
*Ensidig P-verdi basert på strati sert log-rank-test.1 †Basert på strati sert Cox-regresjonsmodell.1 ‡Ved Kaplan-Meier-metoden.1
UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON / FORSIKTIGHET UTVISES VED: JEMPERLI er indisert
• i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel for behandling av voksne pasienter med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient) / MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling.
• som monoterapi for behandling av voksne pasienter med tilbakevendende eller fremskreden dMMR (mismatch repair deficient) /MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med et platinaholdig regime.
Immunrelaterte bivirkninger, som kan være alvorlige eller fatale, kan oppstå hos pasienter som behandles med antistoffer som blokkerer veien for det programmerte celledødprotein-1 / programmerte dødsligand 1 (PD-1/PD-L1), herunder Jemperli. Immunrelaterte bivirkninger oppstår vanligvis under behandling, men symptomer kan også dukke opp etter at behandlingen er seponert. Pasienter skal overvåkes for symptomer og tegn på immunrelaterte bivirkninger. Se preparatomtalen kap 4.4 og kap 4.8 for ytterligere informasjon om
immunrelaterte bivirkninger og håndteringen av disse, samt andre bivirkninger.
Pasientkort: Alle som forskriver JEMPERLI, skal dele ut og informere pasientene om pasientkortet samt forklare hva de skal gjøre hvis de opplever symptomer på immunrelaterte bivirkninger.
Pakninger, priser, refusjon og Nye Metoder
Reseptgruppe C
Pakning og maksimalpris: Hettegl 500 mg 92 318,20 kr.
Nye metoder - Jemperli er innført som monoterapi for behandling voksne med tilbakevendende eller fremskreden dMMR/MSI-H endometriekreft som har utviklet seg under eller etter tidligere behandling med et platinaholdig regime. Jemperli er innført «i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel for behandling av voksne med primær fremskreden eller tilbakevendende dMMR (mismatch repair deficient)/MSI-H (microsatellite instability high) endometriekreft (EC) og som er kandidater for systemisk behandling.»
Se preparatomtalen for informasjon om bivirkningshåndtering og full informasjon før forskrivning av Jemperli.
Ved uønskede medisinske hendelser, kontakt GSK på telefon 22 70 20 00
GlaxoSmithKline AS, Drammensveien 288, 0283 Oslo, Tlf. 22702000. ©2024 GSK Group of Companies. Trade marks are owned by or licensed to the GSK Group of Companies. All rights reserved. PM-NO-DST-JRNA-240002, mai 2024. Referanser: 1. Jemperli preparatomtale. 2. Indikasjoner ATC-gruppe L01F F (www.felleskatalogen.no/medisin/ atc-register/L01F, sett 18.12.2023). 3. www.nyemetoder.no/metoder/dostarlimab-jemperli-indikasjon-ii. 4. www.nyemetoder.no/siteassets/documents/Beslutninger/Beslutningsforum-23012023_Protokoll.pdf. 5. Mirza MR, et al. N Engl J Med. 2023;388(23):2145-2158
‘Kardioonkologi’ er «et tverrfaglig felt innen medisin hvor endringene i det kardiovaskulære systemet på grunn av ulike kreftbehandlinger undersøkes» (oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/hjertelunge-og-karklinikken/procardio---senter-for-forskningsdrevet-innovasjon/kardio-onkologi).
Seksjon for mage og tarmkreft, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus
Fagfeltet får stadig større plass innen både kardiologi og onkologi. Kardioonkologi har internasjonalt blitt en viktig subspesialitet innen medisin og engasjerer onkologer, hematologer, kardiologer, farmasøyter, sykepleiere og annet helsepersonell, men bare 10 % av medlemmene i den internasjonale organisasjonen International Cardio-Oncology Society (ICOS: http://www.ic-os.org) er onkologer (https://ascopost.com/news/ february-2024/cardio-oncology-is-agrowing-subspecialty-but-where-arethe-oncologists).
Både onkologer og kardiologer, med tverrfaglig interesse for «endringer i det kardiovaskulære systemet på grunn av ulike kreftbehandlinger», kan jobbe innen kardioonkologi. Men vil en kardiolog med interesse for kardioonkologi måtte være og bli kardiolog, inntil vedkommende har godkjent dobbeltspesialitet innen onkologi?
Det er altså forskjell på skitur og turski, legetabbe og tabbelege, kreftlege og legekreft. Det kan bemerkes at legekreft forekommer relativt sjelden (https://www.kreftregisteret.no/
Figur 1: Økende andel onkologer blant legespesialister, men stabilt antall kardiologer. Hvor er kardioonkologene? Kilde: https://www.legeforeningen.no/om-oss/legestatistikk/historisk-legestatistikk
globalassets/cancer-in-norway/2015/ special_issue-2016-web.pdf#page=38, se figur S3), mens kreftleger utgjør en stadig større andel av legestanden.
Og selv om du kan pimpe en pumpe, er det tvilsomt om sykkelpumpe kan være en sykkel (figur 2)!
Men kan en kardiolog kalle seg kardioonkolog? Hva med onkokardiolog? Et googlesøk på kardioonkolog gir 1400 treff, mens et søk på onkokardiolog gir bare 10 treff – til tross for at det er langt flere onkokardiologer enn kardioonkologer!
Og så sannelig kaller også våre kirurgiske kreftvenner seg «surgical oncologist» – men heldigvis ikke «kirurgisk onkolog» på norsk!
Jeg må dessverre konstatere at det har oppstått medisinsk båndsalat på norsk fordi kardioonkolog i dag benyttes ved omtale av kardiologer med interesse for kardioonkologi (figur 3).
Men kanskje det er like greit?
En norskpakistaner er som kjent en nordmann med pakistansk opprinnelse (https://no.wikipedia. org/wiki/Norsk-pakistanere), selv om det strider mot den språklige logikken som tilsier at det i norsk jevnt over er «den siste delen av et sammensatt ord som bærer hovedbetydningen» (https://www. sprakradet.no/svardatabase/sporsmalog-svar/norskpakistaner-ellerpakistansknordmann).
Norskpakistaner er for innarbeidet til at vi skal begynne å si «pakistanernordmann». Men kan vi prøve å si ‘onkokardiolog’ – og ‘kreftgynekolog’ (onkogynekolog), kreftbarnelege (onkopediater) og tilsvarende? Eller er det kanskje ikke er så galt likevel at våre kardiologiske venner omtaler seg som (kardio) onkologer?
3: For yngre lesere: Båndsalat oppstår når kassettbånd tyter ut av kassetten, slik at båndet blir sammensnurret og vanskelig å putte tilbake. Det sammensnurrede kassettbåndet er salatbåndet, mens resultatet er båndsalat. Foto: Arne Westgaard.
Zejula har refusjon for indikasjonene – monoterapi til vedlikeholdsbehandling av voksne med:
• Fremskreden (FIGO stadium III eller IV) høygradig ovariekreft, kreft i eggleder eller primær peritonealkreft, med respons (fullstendig eller delvis) etter fullføring av førstelinje platinabasert kjemoterapi.
• Tilbakefall av platinasensitiv, høygradig serøs kreft i ovarieepitel eller eggleder eller primær peritonealkreft, med respons (fullstendig eller delvis) på platinabasert kjemoterapi1-5
Ved 4 års-oppfølging hadde HRd-pasienter behandlet med Zejula en lavere sannsynlighet for sykdomsprogresjon eller død vs placebo gruppen: 38% med Zejula vs 17% med placebo.6
12 % seponerte behandling på grunn av bivirkninger7
Individualisert startdose kan redusere frekvens av bivirkninger og opprettholde effekt7
Startdose1:
Dersom baseline vekt: <77 kg, eller blodplater <150,000/μl
UTVALGT SIKKERHETSINFORMASJON
Kontraindikasjon
Amming
Forsiktighetsregler
Hematologiske bivirkninger (trombocytopeni, anemi, nøytropeni) er rapportert hos pasienter behandlet med Zejula. Pasienter med lav kroppsvekt eller lave trombocyttverdier ved baseline kan ha økt risiko for trombocytopeni av grad 3+. Ukentlig overvåkning av komplett blodstatus 1. behandlingsmåned er anbefalt, deretter månedlig i 10 måneder, og deretter regelmessig. Grunnet risikoen for trombocytopeni, bør antikoagulantia og legemidler som er vist å redusere trombocyttverdiene brukes med forsiktighet. Tilfeller av myelodysplastisk syndrom/akutt myelogen leukemi (MDS/AML) har blitt observert hos pasienter som ble behandlet med Zejula som monoterapi eller kombinasjonsterapi i kliniske studier og etter markedsføring. Hypertensjon, inkludert hypertensiv krise, er rapportert med bruk av Zejula. Blodtrykket bør overvåkes minst ukentlig i to måneder, etterfulgt av månedlig overvåking i det første året og deretter regelmessig under behandling med Zejula. Posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES) er en sjelden, reversibel nevrologisk sykdom som kan oppstå med raskt utviklende symptomer, inkludert hypertensjon. Det anbefales å seponere Zejula ved PRES og behandle spesifikke
Startdose1:
Dersom baseline vekt: ≥77 kg, og blodplater ≥150,000/μl
symptomer. Graviditet, amming og fertilitet, Skal ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke ønsker å bruke veldig sikker prevensjon under behandlingen og i 6 måneder etter siste dose. Graviditetstest bør utføres på alle fertile kvinner før oppstart av behandling.
Bivirkninger ≥ 10 % av studiepasientene fikk følgende bivirkninger: Kvalme, anemi, trombocytopeni, fatigue, konstipasjon, oppkast, hodepine, insomni, redusert trombocyttverdi, nøytropeni, abdominalsmerter, redusert appetitt, diaré, dyspné, hypertensjon, asteni, svimmelhet, redusert nøytrofilverdi, hoste, artralgi, ryggsmerter, redusert leukocyttverdi og hetetokter. De vanligste alvorlige bivirkningene > 1 % (behandlingsrelaterte frekvenser) var trombocytopeni og anemi.
Se preparatomtalen om bivirkningshåndtering og full informasjon før forskrivning av Zejula. Ved uønskede medisinske hendelser, kontakt GSK på telefon 22 70 20 00. Pakninger og priser: Maksimalpriser: 56 stk. (blister) kr 48.623,00. 84 stk. (blister) kr 72.916,30. Zejula inngår i onkologianbudet til rabattert pris. Refusjon: H-resept: L01X X54_1 Niraparib. Zejula er per i dag godkjent for offentlig finansiering ved førstelinjebehandling av BRCA-positive pasienter og andrelinjebehandling av BRCA-negative og BRCA-positive pasienter. Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogram for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Vilkår: (216) Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist. Reseptgruppe C.
1. ZEJULA (niraparib). Summary of Product Characteristics. 2. https://nyemetoder.no/metoder/niraparib-zejula-indikasjon-iv 3. https://nyemetoder.no/metoder/niraparib-zejula-indikasjon-iirevurdering 4. https://nyemetoder.no/metoder/niraparib-zejula-indikasjon-iii 5.https://nyemetoder.no/Documents/Beslutninger/Beslutningsforum%2012122022_Protokoll.pdf 6. González-Martin A et al. European Journal of Cancer DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.024. 7. González-Martín A, et al. N Engl J Med. 2019;381(25):2391–2402.
INTRODUKSJON
For ett år siden ble jeg intervjuet I en fast spalte i Tidsskriftet kalt «Ett døgn med». Jeg beskrev et typisk arbeidsdøgn som seksjonsoverlege på Hamar Kreftenhet og delte innsikt i både utfordringer og gleder i jobben.
Nå reflekterer jeg over hva har endret seg både på jobb og på hjemmebane ett år senere.
TIDLIG MORGEN
04:45: Til tross for at jentene endelig har begynt å sove litt bedre, våkner jeg fortsatt ufrivillig alt for tidlig. Fordelen er at jeg da kan jobbe litt i fred før dagen starter og får et påfyll av koffein.
05:45: Mens jeg skriver en henvisning for en second opinion hører jeg at min A-menneske 7 åring har våknet. Hun øver på fiolinen sin etterfulgt av litt turning ned trappen. Hun lager seg en omelett. Hun ønsker ikke å få hjelp, og jeg må bite meg i tungen for å unngå å tilby «helpful hints». Jeg er takknemlig for at hun har fått i seg litt protein før skolen, og velger å se bort ifra tilstanden på kjøkkenet etterpå.
06:30: Jeg prøver forsiktig å vekke min 5 åring før jeg drar, men hun skriker «gå vekk». Det er veldig ironisk når man tenker på at hun har våknet grytidlig i så mange år. Mannen min tar over. Han har hjemmekontor i dag så
han får gleden av å levere barna mens jeg kan sykle til jobb og skrive ferdig henvisningen.
ARBEIDSDAGENS START
08:00: I dag har vi et teams-møte med kreftavdelingen på Gjøvik for å diskutere samarbeid innen LIS-utdanning. Det er målet vårt at LIS kan gjennomføre så mye som mulig av utdanningen sin i Innlandet. Vi snakker også om hvordan vi kan forbedre rekrutteringen innen onkologi. Jeg syns onkologi er et fantastisk fag og bør tiltrekke flere. Det er en god blanding av palliativ omsorg og aktiv behandling, samt spennende studier. Jeg liker spesielt at man får følge pasienter gjennom hele forløpet av sykdommen - noe vi prioriterer her på Hamar. Man blir veldig godt kjent med pasientene, noe som er både tidsbesparende og også mye mer givende.
09:00: I dag er jeg ikke forsinket til CT-demonstrasjon og er veldig stolt av meg selv.
POLIKLINISKE
KONSULTASJONER
09:30-11:30: Før lunsj har jeg en blanding av gastroenterologiske og urologiske kreftpasienter- mine 2 hoved tumorgrupper. Vi overleger har valgt 2 hoved tumorgrupper hver for å unngå at vi blir sårbare i tilfelle sykdom, og for å ha flere å konferere med i plenum. Det er meget viktig for
Onkolog, seksjonsoverlege
Hamar kreftenhet, Sykehuset Innlandet
LESERBREV
pasientene at vi er like oppdaterte som på større sykehus, men det er selvsagt krevende å holde seg oppdatert i så mange fagfelt, spesielt når behandlingen blir mer og mer kompleks. Vi er derfor meget takknemlig for den gode støtten vi får fra onkologer i Oslo ved mer kompliserte kasus, for å sikre at pasientene får best mulig behandling. Før lunsj i dag snakker jeg med en ny pasient med blærekreft henvist for neoadjuvant kjemoterapi, men som har nedsatt nyrefunksjon. Neste pasient har progresjon på førstelinje palliativ behandling for sin pankreaskreft, og er dessverre ikke i form til flere linjer behandling. Det var mye å gå gjennom på en halv time, og en tung samtale. Heldigvis har vi tett samarbeid med vårt fantastiske palliative team som kan støtte pasienten videre i dag. Min neste velkjente pasient har prostatakreft hvor alt er fredelig, og han gir meg råd om hvordan jeg kan stelle hagen min. Mellom mine polikliniske pasienter kommer LIS-leger innom for å diskutere pasienter som i dag kommer for behandling. I tillegg kommer legekollegaer for å diskutere inneliggende pasienter.
LUNSJPAUSE
11:30-12:00: Vanligvis har vi en kjempehyggelig pause hvor vi skravler sammen, og jeg lærer mye om norsk «true crime» og lokale skandaler, men i dag må jeg utføre et tilsyn på en av mine pasienter som er innlagt på kirurgisk avdeling og hvor det er nødvendig å diskutere seponering av videre behandling. Jeg kjenner at ett år senere fra «en dag med» har ting blitt bare mer og mer travelt.
12:00-15:00: Den første pasienten etter lunsj har cancer coli med progresjon av sine levermetastaser, men ellers stabil sykdom og henvises til levermøtet for vurdering av reseksjon. Den neste pasienten har prostatakreft med mye smerter og vurderes for strålebehandling samt endring av systemisk behandling. En pasient med nyrekreft og immuntoksisitet er nå i form for reoppstart immunterapi. En ØNH-pasient vurderes for endring av palliativ behandling grunnet progress. Den siste pasienten har hatt komplett respons på immunterapi for MSI-H colorektal cancer, og det er hyggelig å gi litt gode nyheter. Mellom pasientene svarer jeg på spørsmål fra kollegaer og fastleger, og ringer også tilbake til pasienter som har tatt kontakt.
ETTERMIDDAG OG KVELD
15:00: Jeg er heldig som har en arbeidsgiver som tillater at jeg jobber med en viss fleksibilitet. Jeg sykler hjem, og det hjelper meg å sortere noen av følelsene jeg sitter igjen med etter arbeidsdagen. Det er en meget givende jobb å bli onkolog, men jeg er så fokusert gjennom dagen at mot slutten kan det føles som jeg er ganske utslitt. Det er likevel utrolig givende og motiverende å hjelpe pasienter og deres pårørende som håndterer en kreftdiagnose. Man kan virkelig bidra med å hjelpe dem gjennom prosessen av å forstå at de kommer til å dø av kreft, og at de kan få hjelp til tross for at de ikke kan helbredes. Det er det som gir meg mest glede, men jeg synes det kan bli krevende å hente meg nok inn etter en travel, emosjonell dag for
å være klar for barna når de kommer hjem.
16:00: Vi lager pizza til middag og barna skraper av toppingen og spiser kun bunnen, noe jeg synes er unaturlig og motsatt av hva jeg gjorde som barn.
17:00: Jeg spiller fortsatt piano, men utrolig nok med enda mindre talent enn for ett år siden. Heldigvis (i hvert fall for familien min) er det nå sommer så jeg blir fort fristet ut i hagen. Hagen er 50% ugress, men likevel synes jeg at det er meget trivelig å plante optimistiske planter som har absolutt ingen sjanse til å overleve vinteren her i Norge.
18:00: Jeg går en tur med Bamse i skogen og hører på en podkast som heter «No such thing as a fish». Den handler om rare fakta og får meg til å le. På denne måten får jeg pakket bort noen av de tunge temaene jeg har håndtert i løpet av dagen.
19:00: Vi legger barna etter ca. tre dobesøk, fire glass vann og leting etter den ene bamsen som yngstejenta må ha for å kunne sove. Jeg sovner også under legging.
20:00: Jeg jobber med timeplanen grunnet en flom av e-poster som kom i løpet av dagen fra kollegaer som ønsker å endre sommerplanene. Jeg synes det er meget viktig at folk får en god jobb-fritids balanse. Jobben vi gjør er krevende, så det er spesielt viktig at alle får nok tid til å koble av fra jobben om sommeren, men det er en utfordring å få ting til å gå rundt på avdelingen, spesielt om sommeren.
Kreft er ikke én enkelt sykdom og kreftbehandling krever derfor en bred tilnærming.
Vi i Pfizer jobber kontinuerlig med å utvikle nye legemidler for å kunne behandle ulike kreftformer.
Vårt mål er å forhåpentligvis kunne kurere kreft i fremtiden.
Vi gjør det for pasientene og menneskene vi er glade i.
Returadresse: Den Norske Legeforening Pb 1152 Sentrum 0107 Oslo
INDIKASJON
Enhertu som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastaserende HER2-lav brystkreft som har fått tidligere kjemoterapi ved metastaserende sykdom eller fått sykdomstilbakefall under eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant kjemoterapi.1
ENHERTU gav signifikant lengre progresjonsfri overlevelse og økt total overlevelse hos pasienter med HER2-lav mBC2,3
BESLUTTET INNFØRT FRA 01/11-234
10.1 måneder mPFS
mPFS var 10,1 måneder
(N=331, 95 % KI 9,5–11,5) med ENHERTU vs. 5,4 måneder (N=163, 95 % KI 4,4–7,1) med kjemoterapi*2,3
49% risikoreduksjon
ENHERTU reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død vs. kjemoterapi* med 49 % (N=494, HR 0,51; 95 % KI 0,40–0,64; P<0,001)2,3
Dosering: Anbefalt dose brystkreft: 5,4 mg/kg. Gis som iv. infusjon (ikke som støtdose eller bolus) 1 gang hver 3. uke (21-dagerssyklus) frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Før hver dose bør pasientene premedisineres med et kombinasjonsregime av 2 eller 3 legemidler for å forebygge kvalme og oppkast.
Bivirkninger: De vanligste bivirkningene var kvalme (76,8 %), fatigue (56,1 %) og oppkast (44,6%). Behandling av bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandling.
Utvalgt sikkerhetsinformasjon: Skal forskrives av lege og administreres under tilsyn av helsepersonell med erfaring innen bruk av kreftlegemidler. For å forebygge feilmedisinering skal hetteglassene sjekkes for å sikre at legemidlet som tilberedes og administreres er Enhertu (trastuzumabderukstekan) og ikke trastuzumab eller trastuzumabemtansin. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Pasienter skal monitoreres for tegn og symptomer på ILD/pneumonitt og umiddelbart utredes ved mistanke om dette.
Nøytropeni: Komplett blodtelling skal foretas før oppstart av behandling og før hver dose, og som klinisk indisert.
Reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF): Standard hjertefunksjonsundersøkelse (EKG eller MUGA skanning) skal foretas for å vurdere LVEF før oppstart av behandling og regelmessig under behandling som klinisk indisert.
Graviditet: Kan forårsake fosterskade.
Vi anbefaler at du leser preparatomtalen før oppstart av behandling. Det er utarbeidet risikohåndteringsmateriell og pasientinformasjon for Enhertu. Dette finner du på www.felleskatalogen.no eller ved å kontakte oss.
Se preparatomtalen (SPC) for utfyllende informasjon om Enhertu. Det anbefales at du leser denne før oppstart av behandling.
Reseptgruppe: C.
Pakninger, priser og refusjon: 100mg: 1 stk. (hetteglass) 22341,00 NOK. Besluttet innført ved HER2+ metastatisk brystkreft i 2. linje eller senere og ved HER2-lav inoperabel eller metastasert brystkreft.
*Brukt kjemoterapi var kapecitabin, eribulin, gemcitabin, paklitaksel eller nab-paklitaksel i henhold til legens valg, mBC = metastatic Breast Cancer, mPFS=medium
Progression Free Survival
Referanser: 1. Enhertu® (trastuzumabderukstekan) preparatomtale EMA/SLV pkt. 4.1. 2. Enhertu® (trastuzumabderukstekan) preparatomtale EMA/SLV pkt. 5.1. 3. Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. 4. https://nyemetoder.no Enhertu markedsføres i Norge av Daiichi Sankyo Nordics Aps og AstraZeneca AS. NO.ENH/23/0381 25.05.2023, NO-11072-09-23-EN
Daiichi Sankyo Nordics ApS, Amagerfælledvej 106, 2300 København S • T: +45 88 44 45 45 • www.nordics.daiichi-sankyo.eu AstraZeneca AS, Karvesvingen 7. 0759 Oslo • T: +47 21 00 64 00 • www.astrazeneca.no