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Fibrosis Pulmonar Idiopรกtica


Enfermedad Pulmonar Difusa

Causa conocida drogas,colรกgeno

Relacionadas a Tabaco

FPI UIP

Neumonias Intersticiales Idiopรกticas

Granulomas

NSIP

AIP DAD

Otras formas

COP

Bronquilitis Respiratoria EPI

LIP

Histiocitosis Langerhans

LAM, Vasculitis. etc Gomez y King 2007


ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA 107 casos en INT,1997, J.Navarro y A.Undurraga EPD

N

%

EPD

N

%

Fibrosis pulmonar idiopática

45

42

Bronquiolitis respiratoria

1

0,9

Alveolitis alérgica extrínseca

10

9,3

Neumonia eosinofílica 1

Enf. Tejido conectivo

10

Secuelas TBC

1

Edema pulmonar agudo

10

Histiocitosis X

1

Silicosis

6

5,6

Sarcoidosis

1

Infecciones

5

4,6

SDRA

1

Secundario a drogas

3

2,8

Sin diagnóstico

13

12,1


10 0 80

SOBREVIDA DE UIP

60

40

20

UIP 0

0

2

4

6

8

10

12 14

16 18

A単os Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.


Segumiento pacientes FPI/NIU 140 120

Numero

100 80 pacientes 60 40 20 0 0 año

6 meses

1 año

2 años

3 años

4 años>

Tiempo

Reyes y cols,INT,2005,Chile


ERJ,2010


An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Definición • • • • •

Neumonia intersticial fibrosante crónica; Progresiva y de causa desconocida; Primariamente de adultos mayores; Limitada al pulmón Asociada con patrones histopatológicos y radiológicos de UIP. • Requiere exclusiones (exposiciones al medio ambiente, a medicamentos o a enfermedades sistémicas) Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Presentación Clínica • • • • •

6ª y 7ª década de la vida Más frecuente en hombres Antecedentes tabáquicos Disnea de esfuerzo y tos no explicada Crepitaciones basales bilaterales e hipocratismo digital

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Tabla 1: Datos demográficos, síntomas y signos principales de pacientes con FPI/NIU. No de pacientes F/M Edad años Síntomas Tos (%) disnea (%) Signos hipocratismo (%) crepitaciones (%)

121 63 / 58 58 76 79 36 79 Reyes, INT,Chile,2005


Características de la muestra. n

%*

Edad (media ± DE) Sexo (Hombres)

58 ± 8 años 59 41,5

Sintomáticos Fuma / Fumaba Fibrosis familiar Hipocratismo digital

128 79 10 60

90,1 56,0 7,3 43,5

* Sobre 142 pacientes

Salinas 2012,INT,Chile


Prevalencia e Incidencia • Incidencia : 10.7/100.000 hab 7.4/100.000 (Bernalillo,Nmex,1994) -UK 4.6/100.000 personas/año ;aumento anual de 11% entre el 1991 -2003 (Gribbin, Hubbard,2006) -En US 6.8-16.3/100.000 (Raghu,2006) • Prevalencia: 2 a 29/100.000 ( población general) -Estudio reciente en US 14-42.7/100.000 (Raghu, 2006)

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Factores de Riesgo • Humo de cigarrillo • Exposiciones ambientales: polvos de metal (plomo, acero, latón), de madera de pino, granja, crianza de pájaros, peluquería, corte o pulido de piedras, ganado, exposición a polvos animales o vegetales • Agentes microbiológicos: EpsteinBarr,Hepatitis C, Herpes Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Criterios Diagnósticos Exclusión de causas conocidas de EPI Exposiciones del medio domésticas u ocupacionales,enf.CV,drogas

Patrón de UIP en el TAC.AR en sujetos no biopsiados

Combinaciones específicas de patrones de TAC y Biopsia Quirúrgica

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Criterios De TC Para Patrón UIP Patron UIP (4)

Patrón PosibleUIP(3)

Inconsistente con UIP (cualquiera)

Predominio basal y subpleural

Predominio basal y subpleural

Anormalidad reticular

Anormalidad reticular Predominio peribronco vascular

Panal (con o sin bronquiesctasias por tracción)

Ausencia de hechos Ausencia de hechos de inconsistencia de inconsistencia

Predominio superior o medio

Extenso vidrio esmerilado >que reticulado Micronódulos profusos (bilateral,> en lób,sup.) Quistes(múltiples, bilaterales lejos de panal Mosaico difuso de atenuación/atrapamiento en 3 ó > lóbulos Condensación segmentaria o lobar


• ¿TAC AR sin panal pero con todos los demás elementos de UIP incluyendo Bronquiectasias por Tracción? • Se propone categoría de “consistente con patrón UIP” (Ron du Bois,Eur Respir Rev 2012)


ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 Criterios histopatológicos de patrón UIP Patrón UIP

Patrón probable UIP

Fibrosis marcada, distorción de la arquitectura y panal distribución predominante subpleural y paraseptal Compromiso en parches por fibrosis Focos fibroblásticos Ausencia de hechos contra

Fibrosis marcada, distorción de la arquitectura y panal Ausencia de compromiso en parches o FF pero no ambos Sólo panal Ausencia de hechos contra


ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 Criterios histopatológicos de patrón UIP Patrón posible UIP Compromiso en parches o difuso por fibrosis con ó sin inflamación intersticial Ausencia de otros criterios de UIP Ausencia de hechos contra

Patrón No UIP Membranas hialinas * COP ** Granulomas** Inflamación intersticial +++ que infiltra lejos del panal Cambios centrados en vía aérea Otros hechos que sugieran diagnóstico alternativo

*Excepto exacerbación **Puede haber focos o granulomas mínimos y aislados


ATS,ERS,JRS,ALAT 2010


PATRON TAC.AR

UIP

POSIBLE UIP

PATRON Bx.Quir UIP PROBABLE UIP POSIBLE UIP NO CLASIFICABLE

UIP

NO UIP

NO UIP

UIP PROBABLE UIP

UIP

POSIBLE POSIBLE UIP UIP NO NO CLASIFICABLE CLASIFICABLE

INCONSISTENTE CON UIP

DIAGNOSTICO

PROBABLE UIP

NO UIP

NO UIP

UIP

POSIBLE UIP

PROBABLE UIP POSIBLE UIP NO CLASIFICABLE NO UIP

NO UIP


Sospecha de Fibrosis Pulmonar Idiopática si ¿Hay Causa Identificable de EPI? no TAC de Alta Resolución Posible UIP Inconsistente con UIP

No UIP Biopsia Quirúrgica Pulmonar UIP,Probable UIP,Posible Fibrosis no clasificable

Discusión multi Disciplinas

ES FPI

FPI /NO : Tabla diagnóstica

No es FPI

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010


Historia Natural de La FPI FUNCION RESPIRATORIA Aテ前S


Caída promedio CVF 150-200 ml/año

Ley, Collard,King AJRCCM 183,2011


Historia Natural de La FPI FUNCION RESPIRATORIA Aテ前S


26 pacientes con < 6 meses de síntomas antes de su 1a consulta (progreso rápido) y 88 pacientes con > 24 meses de síntomas ( progreso lento). No hubo diferencias en edad, daño fisiológico y LBA.


Se identificaron 437 diferentes genes expresados. Progreso rápido: sobrexpresaron genes relacionados con la morfogénesis, el stress oxidativo, la migración y proliferación y genes de los fibroblastos y las células de músculo liso. En éstos el LBA mostró un aumento > 2 veces de metaloproteinasa 9 que inducía una migración de fibroblastos mayor comparados con los de crecimiento lento y controles


Función y Síntomas

Exacerbaciones agudas UIP/IPF

Años

1

2

3

4 Leslie 2008


Exacerbaciones en FPI • Deterioro rápido, clínicamente significativo, sin causa aparente que lo explique, en período máximo de 30 días


483 pacientes con FPI seguidos por 25 meses: Sobrevivientes a largo plazo

Sobrevida > 7 aĂąos

6.4%

Progresores rĂĄpidos

sobrevida < 1 aĂąos

4.3%

Progresores lentos con exacerbaciones

20.5%

Progresores lentos sin exacerbaciones

68.8%


SOBREVIDA EN PACIENTES CON FPI CON Y SIN EXACERBACIONES AGUDAS (EA). Talmadge King,AJRCCM,vol 172,2005

84 sin EA 35.2 meses de sobrevida media vs 21.8 meses en 39 con EA


¿Cómo se diagnostica una exacerbación aguda de una FPI?

FPI diagnosticada previa o concurrentemente Empeoramiento de disnea en ≤ 30 días Clínicamente significativo, sin causa identificable TAC : UIP + vidrio esmerilado ó consolidaciones

+

LBA ó aspirado traqueal:sin infección

+

Excluir ICI,TEP,otra causa de injuria

Casos incompletos: sospecha de exacerbación de UIP


PATRON DE TAC Y SOBREVIDA Línea amarilla: patrón periférico Línea púrpura: patrón multifocal Línea verde: patrón difuso

Akira et al AJRespir Crit Care Med V178,2008


DAD

COP

GRANDES FOCOS FIBROBLASTICOS Churg et al AJ Pathol Feb 2007


Otras Condiciones Que Modulan La Evoluciテウn de FPI

RGE FUNCION RESPIRATORIA

FPI+ E

HP TTos ATC CA

Aテ前S


HIPOTESIS EPITELIAL Micro aspiración

Cigarrillo

Células del epitelio alveolar

Autoinmunidad

Inflamación Desconocido

Injuria epitelial

Proliferación de fibroblastos Activación de depósito de colágeno Fibrosis pulmonar

Estímulo pro apoptótico


Hechos Asociados Con Aumento Del Riesgo de Mortalidad en FPI โ€ข Factores basales -Nivel de disnea -DLCO < 40% del teรณrico -Desaturaciรณn <88% en 6MWT -Grado de panal en TAC -Hipertensiรณn pulmonar

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010


1.00

Supervivencia seg煤n DLCO inicial menor a 40 % del te贸rico.

0.00

0.25

0.50

0.75

p < 0,001

0

12

24

36

48

60

72

84 96 Meses

DLCO > 40 %

n = 129

108 120 132 144 156 168

DLCO < 40 %

Salinas y cols,2012


Hechos Asociados Con Aumento Del Riesgo de Mortalidad en FPI โ€ข Factores longitudinales -Aumento en el nivel de disnea -Disminuciรณn en CVF >10% valores absolutos -Disminuciรณn en DLCO > 15% valores absolutos -Empeoramiento de fibrosis en el TAC

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010


Supervivencia segĂşn cambio anual porcentual de la CVF

n = 121

Salinas y cols,INT,Chile,2012


Biomarcadores Séricos y de LBA* • • • • • • •

KL-6 (Krebs von den Lungen) Proteina del surfactante A y D CCL 18 sérico Péptido natriurético cerebral MMP 1 y 7 SP-A en LBA Fibrocitos circulantes

*Pobre especificidad, estudios limitados,no prospectivos,no validados

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010


RGE,cigarrillo,virus

Genética Vejez

Muerte Cel I y II

Proliferación y migración celular

Aumento permeabilidad vascular

Fibrocitos céls.mesenquimáticas miofibroblastos(EMT)

:factores de crecimiento y quemokinas: migración de fibroblastos residentes y fibrocitos,TGFβ,EMTy miofibroblastos

King,Pardo,Selman,Lancet 2011


King,Pardo,Selman 2011


FIN Muchas Gracias


Factores Genéticos en FPI • • • •

Fibrosis Idiopática Familiar < 5% (cluster en Finlandia) ELMOD 2 gen en cromosoma 4q31 Pedigree muestran > de un tipo de EPI Transmisión autosómica dominante con penetración variable • Mutaciones en gen de proteina del surfactante C ó A2 (SFTPA2) • Diversos componentes del gen de la telomerasa, que resulta en acortamiento de los telómeros(15% de la FPI familiar y 3% de la esporádica) • Diversas comunicaciones no validadas; hasta el momento no hay factores genéticos consistentemente asociados a FPI esporádica Am J Respir Crit Care Med V 183,2011


Mal adaptaci贸n de procesos reparativos


Patogénesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática Respuesta reactiva aberrante

EGF MMP1 MMP7

Coágulo Pulmón viejo susceptible Apoptosis de AEC

FIBROSIS

Modificado de Selman 2011

p.ej. recapitulación de vías embriológicas

EMT Activación y expansión de miofibroblastos

Fibroblastos “susceptibles”


1540_AlvaroUndurraga