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Prevención de exacerbaciones en EPOC: ¿Estamos tratando la inflamación específica?

Dr. Daniel Colodenco Jefe de Alergia e Inmunología Hospital de Rehabilitación Respiratoria María Ferrer Director Asociado carrera de Especialistas en Neumonología UBA Ex – Presidente de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria


Magnitud del Problema


EPOC en el mundo OMS 2007.

1100 millones Fumadores

400 millones Rinitis sin asma 300 millones Asma 210 millones EPOC >100 millones Apneas del sue帽o >50 millones: Otras enfermedades respiratorias cr贸nicas


Mortalidad por EPOC y Asma en Argentina 1980-2010 Más de 5500 muertes anuales por EPOC

Según sexo

Fuente: Departamento Programas de Salud. INER “Emilio Coni”. Con base en información de mortalidad provista por la Dirección Nacional de Estadísticas de Salud. Ministerio de Salud de la Nación


Relevancia de la inflamaci贸n


Guía GOLD 2011 e inflamación

Es una enfermedad común prevenible y tratable, caracterizada por una limitación al flujo aéreo persistente que usualmente es progresiva y que se asocia con una respuesta inflamatoria crónica incrementada en los bronquios y el pulmón ante partículas nocivas o gases. Las exacerbaciones y las comorbilidades contribuyen a la

gravedad general en pacientes individuales


La inflamaci贸n es producto de varios mecanismos

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Da帽o por proteasas Stress oxidativo Inmunidad Innata Inmunidad adquirida y autoinmunidad Catabasis defectuosa Apoptosis Envejecimiento acelerado Regeneraci贸n anormal Fallas en mantenimiento tisular programado


La inflamaci贸n ocurre tempranamente

Adapted from Hogg JC, Chu F, Utokaparch S ,et al. Thorax 2006;61:96-97.


Presenta dos componentes esenciales

Inmunidad Innata

Inmunidad Adquirida

Hogg et al. N Engl J Med 2004;24:2645


Su rol en EPOC es central


Se expresa más allá del pulmón Sustancias inhaladas+ Susceptibilidad genética

Inflamación bronquial

Disfunción mucociliar

Cambios estructurales

Inflamación sistémica

Obstrucción bronquial

Disnea Bronquitis: Tos, expectoración Enfisema: Hiperinsuflación, disnea

Pérdida de músculo esquelético Co-morbilidades (e.g. diabetes, enfermedades CV, osteoporosis)

Adapted from Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from www.goldEPOC.org


La inflamaci贸n en EPOC es diferente a la del asma


Rol de los neutrófilos LTB4, IL-8, GRO-

LTB4, IL-8

O 2

MPO Proteasas de Serina Elastasa Catepsina G Proteinasa-3

Enfisema

Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280 Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688

Hipersecreción mucosa


El número de neutrófilos en esputo correlaciona con la declinación funcional P<0.01

100

Neutrófilos en EI(%)

90 80

70 60

50 40 0

> 30

20 – 30

< 20

Declinación del FEV1 (En mL/año) Reproduced with permission of Thorax from “Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline of FEV 1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils,” Stanescu et al, Vol 51, Copyright © 1996; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.


Las células CD8+ en EPOC Células del epitelio bronquiolar

IFN-

Macrófago

IP-10, Mig, I-TAC

CXCR3 Célula T citotóxica (CD8+: Tc1 Célula)

Perforinas y Granzima B Berke G. Ann Rev Immunol. 1994; 12: 735-773. Cosio MG, et al. Chest. 2002;121:160S-165S Grumelli S, et al PLoS Med. 2004;1: 75-83. Majo J, et al. Eur Respir J. 2001;17:946-953

Enfisema (Apoptosis de Neumonocitos tipo I)


Más infiltración por CD8+ mayor obstrucción bronquial 1000

P=0.01 rho=–0.63 N=16

CD8+ (células/mm2)

800

600

400

200

0 0

50

60

70

80

90

100

110

FEV1 (% del predicho) Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:822-826. Reproduced with permission from American Thoracic Society. Copyright © 1998.


Enfisema y % de cĂŠlulas inflamatorias

No-Fumadores N=6

Fumadores sin enfisema N=5

Fumadores con enfisema N=10

Elastasa+

2.24

1.61

1.40

CD3+

0.95

0.75

1.81

CD4+

0.41

0.25

0.71

CD8+

0.20

0.26

0.63

CĂŠlulas/mm

Majo J, et al. Eur Respir J. 2001;17:946-953.


Mayor severidad, mayor inflamación Porcentaje de bronquios con células inflamatorias mensurables (%) según estadío GOLD

Tipo celular / Estadio

1

2

3

4

Neutrófilos

67

55

84

100

Macrófagos

54

66

73

92

Eosinófilos

25

33

29

32

CD4+

63

87

77

94

CD8+

85

80

88

98

Linfocitos B

7

8

45

37

Hogg JC, et al. N Engl J Med. 2004;350:2645-2653.


La inflamaci贸n puede ser sist茅mica


Los niveles de PCR se incrementan con la gravedad EPOC Grave (N=1; n=19) EPOC Moderada (N=2; n=33) EPOC Leve (N=3; n=129)

Sanos (N=1; n=22) 0

10

20

30 40 50 Serum CRP (mg/L)

60

70

Reprinted from Pulm Pharmacol Ther, 19, Franciosi LG et al, Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease, 189-199, Copyright (2006), with permission from Elsevier. Pinto-Plata VM, et al. Thorax. 2006;61:23-28. Permiso solicitado


Fenotipo con inflamación sistémica persistente • ECLIPSE demostró que: – 16 % presentan inflamación sistémica persistente (ISP) – 30 % nunca la presentaron

– Ergo: La inflamación sistémica NO es una constante en EPOC

• Grupo con Inflamación Sistémica Persistente (ISP) – – – – – – – – –

Mayor mortalidad de toda causa: 13% vs. 2% (p < 0.001) Mayor frecuencia de exacerbaciones 1.5 vs. 0.9 (p < 0.001) Edad, sexo y nivel de tabaquismo similar Menor tolerancia al esfuerzo y más disneicos Más obesos Un índice BODE mayor Más exacerbaciones Más enfermedad CV pese a uso similar de estatinas Función levemente peor Agusti et al. PlOS One 2012


La inflamación neutrofílica sistémica se asocia por conglomerados con distintos marcadores de EPOC


Consecuencia clínicas de la inflamación Pulmonares

• • • •

Disnea Tos

Producción de esputo Exacerbaciones

Agusti AG, et al. Eur Respir J. 2003;21:347-360.

Sistémicas

• • • • • • •

Pérdida de peso Hipoxemia Disfunción del músculo esquelético Riesgo de enfermedad y muerte CV Depresión Osteoporosis Anemia de enfermedad crónica


La inflamaci贸n en EPOC es peculiar


Genera resistencia a los corticoides


Los niveles de Histonadesacetilasa (HDAC) se reducen con la gravedad de EPOC Expresión de HDAC2(vs. lamin A/C)

2.0

■ 1.5 P=0.04

■ P<0.001

1.0

• Los linfocitos TH1 en EPOC son menos sensibles a CSS • Inhiben menos la producción de IFN- que en normales y que en fumadores sanos M Kaur R Respir Research 2012

■ P<0.001

.5

P<0.001

2 N=10

4 N=6

0 No-Fumador N=11

O N=9

1 N=10

Gravedad de EPOC Ito K, et al. Lancet. 2005;352:1967-1976.


La exacerbaci贸n es el peor escenario posible en EPOC


Las exacerbaciones tienen consecuencias Exacerbaciones frecuentes

Declinaci贸n funcional

Mayor inflamaci贸n

m谩s r谩pida

bronquial

Peor Calidad de Vida

Adapted from Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

Mayor Mortalidad


Mortalidad luego de visita a ER por exacerbación Porcentaje de mortalidad

45%

39%

40% 35%

32%

30% 23%

25% 20% 15% 10% 5%

16% 9%

11%

5%

0% 30 días

60 días

90 días

180 días

1 Año

Tiempo luego de internación

Adapted from Kim S, et al. EPOC. 2006;3:75-81.

2 Años

3 Años


No de Exacerbaciones y mortalidad Probabilidad de sobrevida

1.0 0.8 A p<0.0002

0.6

B p=0.069

0.4

p<0.0001

C

0.2

Group A: No exacerbaciones Group B: 1–2 exacerbaciones Group C: ≥3 exacerbaciones

0 0

10

20

30

40

50

60

Tiempo(meses)

Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60: 925-931


La inflamaci贸n durante las exacerbaciones


N煤mero de neutr贸filos se incrementa en exacerbaciones * P<0.01 versus estable 300

*

250 200 150 100 50

0

Enfermedad Estable

Exacerbaciones

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.


Y en algunas exacerbaciones los eosin贸filos

EG2 (+) C茅lulas/mm2

200

* P<0.001

150

* 60%

100

50

0

Enfermedad estable

Exacerbaciones

Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.


Los marcadores de inflamación sistémica aumentan en exacerbaciones 18

12

10 8 6

Concentración Sérica

16 14

15,6

Basal Exacerbación

*

3,25

4 2

*

* P<0.001 versus basal

4

1,55

0 IL-6 (pg/mL)

CRP (g/dL) Hurst JR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-874.


Fenotipos y exacerbaciones


Fenotipo Bronquitis cr贸nica Factor de riesgo de exacerbaciones Riesgo

OR

P

Seemungal, AJRCCM 1998

3,80

0,009

Miravitlles, Qual Life Res 2006

1,53

0,009

Burgel, Chest 2009

3,30

0,019

1,32

0,003

Riesgo de insuficiencia Niewoehner, Chest 2007

Miravitlles. Respir Med 2011; 105: 1118-1128


Tener tos y esputo predice exacerbaciones

Adapted from Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P et al. Chest 2009;135:975-


Tos y esputo incrementan riesgo de exacerbaciones Tasa total de exacerbaciones

Adapted from Kim V , Han MK, Vance GB, et al. Chest 2011;140: 626-633.

Historia de exacerbaciones graves


El fenotipo “exacerbador frecuente” Introducción • Fundamentos – Las exacerbaciones de EPOC son un componente importante en la historia natural de la enfermedad: •

Aceleran la declinación funcional1,2

Reducen la actividad física y la calidad de vida4

Incrementan el riesgo de muerte5 (Impacto pronóstico)

Generan importantes costos sanitarios6

Diagnóstico fácil, rápido, barato y fiable

• Racional – La cohorte ECLIPSE fue utilizada para probar la hipótesis sobre la existencia de un fenotipo exacerbador frecuente7 1. Kanner et al. AJRCCM 2001. 2. Donaldson et al. Thorax 2002. 3. Donaldson et al. AJRCCM 2005. 4. Seemungal et al. AJRCCM 1998. 5. Soler-Cataluna et al. Thorax 2005. 6. Sullivan et al. Chest 2000. 7. Hurst et al. N Engl J Med 2010


El “fenotipo exacerbador”: ECLIPSE Frecuencia/Severidad de Exacerbaciones por estadio GOLD Ambos p<0,01 47

50 40 % de pacientes

33

33

Las30exacerbaciones son más frecuentes y más severas con el aumento de 22 la severidad de la EPOC 18 20 Pero puede haber exacerbadores en cualquier severidad El fenotipo exacerbador frecuente denota peor pronóstico 10 7 ¿Cuáles son los pronosticadores de la frecuencia de exacerbaciones?

0

Haber tenido una exacerbación previa GOLD II GOLD III GOLD IV Es un fenotipo estable en 3 de cada 4 pacientes (N=945) (N=900) (N=293) Hospitalizaciones por exacerbación en año1

Exacerbaciones frecuentes (2 o más)

Reproducido con permiso de Massachusetts Medical Society (MMS), Copyright © MMS

ECLIPSE: datos de 1 año

Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38


Factores en exacerbadores frecuentes Susceptibilidad genética

Susceptibilidad adquirida Tos y expectoración

Polimorfismo CCL1 Polimorfismo MBL2 Polimorfismo HHIP

Inflamación

Colonización Bronquiectasias ERGE y alter deglutoria Comorbilidades

Exacerbaciones frecuentes Soler-Cataluña JJ, Rodríguez-Roisin R. EPOC 2010; 7: 276-84


Mecanismos de exacerbaciones recurrentes Tabaco Adquisición de nueva cepa bacteriana

Alteración Reflejo deglutorio

Microaspiraciones

Inflamación Infección aguda (gérmen no erradicado)

Infección bronquial latente Mayor inflamación

Exacerbaciones recurrentes


“Colonización” e Inflamación Local y Sistémica • La presencia de “colonización bacteriana” se asocia con mayor inflamación • 39/133 (29 %) de pacientes que sufrieron EAEPOC en etapa estable mostraron colonización en su esputo • En ese 29 % de colonizados había niveles mayores en esputo de: – IL-1β (462 vs 154 pg/ml p> 0.002) – IL-6 (147 vs 109 pg/ml) – IL-8 (15 vs 8 pg/ml)

• Y de PCR en sangre • Ese grupo de pacientes mostró:

• • •

El pulmón no es estéril Presenta un microbioma diferente (Diferencias micro-anatómicas) en regiones diferentes y bastante variado (en un 72%) El microbioma en EPOC es menos variado y protagonizado por Haemophilus y Pseudomonas (JR Erb-Downward PlOS One 2012)

– Peores niveles de calidad de vida

• Quienes tenían Haemophilus tenían más inflamación y aún peor C de V Marín et al, Grupo PAC-EPOC J of EPOC Abril 2012


EPOC no debe tratarse como asma Tratamiento

EPOC

Asma

CI como monoterapia

Nunca

Si

Si

Nunca

Betabloqueantes

Si en la mayoría

No en la mayoría

Corticoides sistémicos

Sólo en exacerbaciones

En asma corticodependiente y exacerbaciones

LABAs como monoterapia


Algunas observaciones sobre inflamaci贸n, exacerbaciones y tratamiento


¿Dónde poner las expectativas en el tratamiento farmacológico? • Mejorar los síntomas • Mejoría del FEV1 (?) – En general es pobre o nula (Algunos mejoran bastante) – Evitar declinación (Algunos no declinan, otros mejoran)

• Mejoría del atrapamiento aéreo y la hiperinsuflación • Evitar las exacerbaciones • Mejorar calidad de vida y estado de salud • Mejorar capacidad y tolerancia al ejercicio • Mejorar el índice BODE y el CAT

• Reducir la mortalidad


Lo que implica que

• Ningún tratamiento funciona para todos • La Medicina del Futuro o de las 4 P será: 1.

Personalizada

2.

Predictiva

3.

Preventiva

4.

Participativa


¿Porque se necesitan nuevos tratamientos?

• Eficacia limitada de tratamientos disponibles • No afectan todos los mecanismos

involucrados • No consideran diversidad fenotípica


Cambio de paradigma

• Paradigma actual: CIs a dosis altas para todos los pacientes con EPOC, FEV1<50% (o 60%) y más de una agudización.

• Paradigma futuro: CIs a la mínima dosis eficaz para los pacientes con antecedente de asma sea cual sea su FEV1

Miravitlles. Arch Bronconeumol 2011;47:271-273


C茅lulas afectadas por los inhibidores de PDE4

CD8+

CD4+ Th2

Macr贸fago

Neutr贸filo

Mastocito

Eosin贸filo

Inhibidor de PDE IV

MLB

Epiteliales

Capilares

Nervios NANC

Fibroblasto


Tratamiento según fenotipos A No Exacerbador

B Mixto

C Exacerbador con enfisema

D Exacerbador con BC Broncodilatadores CIs Mucolíticos iPDE4

Antibióticos

(Gentileza Dr. Marc Miravitlles)


Sintetizando • En EPOC la inflamación ocupa un lugar central • Es diferente a la del asma (PMN, CD8+) • Es menos sensible a corticoides inhalados • Tiene expresión sistémica en ciertos pacientes

• El fenotipo BC y el exacerbador frecuente han sido caracterizados • Las exacerbaciones presentan mayor expresión de actividad inflamatoria • Las exacerbaciones son el escenario mas temible en EPOC • Su prevención es un objetivo de primera línea • Debe basarse en la peculiaridad inflamatoria de la enfermedad 1. Tan SL, Wood AM. Panminerva Med. 2009;51:81-93. 2. Snoeck-Stroband JB, et al. Eur Respir J. 2008;31:70-77 3. Guerra S, et al. Thorax. 2009;64:894-900. 4. Watz H, et al. Chest. 2009;136:1039-1046.


No olvidar que los pacientes… • No perciben la enfermedad como inflamación • Ni tampoco como FEV1 bajo • Ni como obstrucción al flujo aéreo • EPOC es para ellos una limitación, un impedimento para hacer las cosas que otros pueden hacer

1345_DanielColodenco  

http://www.congresosalat.org/images/stories/3_pdf/04_congreso2012/presentaciones/viernes5julio2012/ballroomA/pm/1345_DanielColodenco.pdf

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