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Coordenador

MILTON RUIZ ALVES

EMBRIOLOGIA, GENÉTICA E MALFORMAÇÕES DO APARELHO VISUAL ADALMIR MORTERÁ DANTAS JULIANA M. FERRAZ SALLUM


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SÉRIE OFTALMOLOGIA BRASILEIRA 3a Edição

Embriologia, Genética e Malformações do Aparelho Visual

2013 – 2014

I


SÉRIE OFTALMOLOGIA BRASILEIRA Conselho Brasileiro de Oftalmologia – CBO

EMBRIOLOGIA, GENÉTICA E MALFORMAÇÕES DO APARELHO VISUAL

EDITORES Adalmir Morterá Dantas

Juliana M. Ferraz Sallum

Professor Emérito da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ

Mestre em Oftalmologia pelo Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina – UNIFESP Doutora em Medicina pelo Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina – UNIFESP e pelo Wilmer Eye Hospital – Johns Hopkins University, Baltimore, EUA

Presidente do Centro de Estudos do Hospital de Olhos Niterói, RJ

COORDENADOR Milton Ruiz Alves

II


CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ E44 3. ed.   Embriologia, genética e malformações do aparelho visual/editores Adalmir Morterá Dantas, Juliana M. Ferraz Sallum; coordenação Milton Ruiz Alves. - 3. ed. - Rio de Janeiro: Cultura Médica: Guanabara Koogan, 2013. Il.   (Oftalmologia Brasileira / CBO)

Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-7006-624-4

1. Olhos - Doenças. 2. Oftalmologia. 3. Olhos - Anatomia. I. Dantas, Adalmir Morterá. II. Sallum, Juliana M. Ferraz. III. Alves, Milton Ruiz. IV. Série. 13-06681 CDD: 617.7 CDU: 617.7

© Copyright 2013  Cultura Médica®   Esta obra está protegida pela Lei no 9.610 dos Direitos Autorais, de 19 de fevereiro de 1998, sancionada e publicada no Diário Oficial da União em 20 de fevereiro de 1998.   Em vigor a Lei no 10.693, de 1o de julho de 2003, que altera os Artigos 184 e 186 do Código Penal e acrescenta Parágrafos ao Artigo 525 do Código de Processo Penal.  Caso ocorram reproduções de textos, figuras, tabelas, quadros, esquemas e fontes de pesquisa, são de inteira responsabilidade do(s) autor(es) ou colaborador(es). Qualquer informação, contatar a Cultura Médica® Impresso no Brasil Printed in Brazil Responsável pelo Layout/Formatação: Cultura Médica Responsável pela Impressão: Guanabara Koogan

Cultura Médica® Rua Gonzaga Bastos, 163 20541-000 – Rio de Janeiro – RJ Tel. (55 21) 2567-3888 Site: www.culturamedica.com.br e-mail: cultura@culturamedica.com.br

III


Apresentação

Quando do lançamento da Série Oftalmologia Brasileira, o Professor Hamilton Moreira, então presidente do CBO, inicia o seu prefácio da seguinte maneira: são acima de 6000 páginas, escritas por mais de 400 professores. É a maior obra da maior instituição oftalmológica brasileira: o Conselho Brasileiro de Oftalmologia. A concretização da Série Oftalmologia Brasileira representa a continuidade de um trabalho, um marco, a realização de um sonho. Com o pensamento voltado na defesa desse sonho que, tenho certeza, é compartilhado pela maioria dos oftalmologistas brasileiros, estamos dando início a uma revisão dos livros que compõem a série. Além das atualizações e correções, resolvemos repaginá-los, dando-lhes uma nova roupagem, melhorando sua edição, de maneira a tornar sua leitura a mais prazerosa possível. Defender, preservar e aperfeiçoar a cultura brasileira, aqui representada pelo que achamos de essencial na formação dos nossos Oftalmologistas, é responsabilidade e dever maior do Conselho Brasileiro de Oftalmologia. O conhecimento é a base de nossa soberania, e cultuar e difundir o que temos de melhor é a nossa obrigação. O Conselho Brasileiro de Oftalmologia se sente orgulhoso por poder oferecer aos nossos residentes o que achamos essencial em sua formação. Sabemos que ainda existirão erros e correções serão sempre necessárias, mas também temos consciência de que todos os autores fizeram o melhor que puderam. Uma boa leitura a todos. Marco Antônio Rey de Faria Presidente do CBO

I


Agradecimentos

O projeto de atualização e impressão desta terceira edição da “Série Oftalmologia Brasileira” contou, novamente, com a parceria privilegiada estabelecida pelo Conselho Brasileiro de Oftalmologia com importantes empresas do segmento oftálmico estabelecidas no Brasil. Aos autores e colaboradores, responsáveis pela excelente qualidade desta obra, nossos mais profundos agradecimentos pela ampla revisão e atualização do conteúdo e, sobretudo, pelo resultado conseguido que a mantém em lugar de destaque entre as mais importantes publicações de Oftalmologia do mundo. Aos presidentes, diretores e demais funcionários da Alcon, Genom, Johnson & Johnson e Varilux nossos sinceros reconhecimentos pela forma preferencial com que investiram neste projeto, contribuindo de modo efetivo não só para a divulgação do conhecimento, mas, também, para a valorização da Oftalmologia e daqueles que a praticam. Aos jovens oftalmologistas, oferecemos esta terceira edição da “Série Oftalmologia Brasileira”, importante fonte de transmissão de conhecimentos, esperando que possa contribuir tanto para a formação básica quanto para a educação continuada. Sintam orgulho desta obra, boa leitura! Milton Ruiz Alves Coordenador da Série Oftalmologia Brasileira

II


Sumário

Parte I Embriologia do Aparelho Visual

 1

Embriologia do Aparelho Visual. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Adalmir Morterá Dantas

Parte II Genética

 2

Genética Ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Juliana M. Ferraz Sallum

Parte III Malformações do Aparelho Visual

 3

Malformações Congênitas das Paredes Ósseas, do Olho e dos Anexos . . . . . . . . . . . 211 Adalmir Morterá Dantas

Índice Alfabético. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

I


P a r t e  I

Embriologia do Aparelho Visual


Adalmir morterá dantas

C a p í t u l o  |  1

Embriologia do Aparelho Visual

Estou ciente de que ainda há muito a ser feito sobre esse assunto. Ida Mann, 1949

Introdução A embriologia é o estudo do crescimento e da diferenciação sofridos por um organismo no curso do seu desenvolvimento, desde o estágio de ovo até o de um ser altamente complexo, de vida independente semelhante a seus pais. Denomina-se embriologia geral o estudo dos processos gerais do desenvolvimento, isto é, a segmentação do zigoto, o estabelecimento dos folhetos embrionários, a formação dos anexos do embrião, a aquisição da sua forma exterior. Dá-se o nome de embriologia especial ao conjunto dos vários capítulos que tratam da formação dos diferentes sistemas, aparelhos e órgãos do corpo. A organogênese, ou formação dos órgãos, e a histogênese, ou diferenciação dos tecidos que constituem cada órgão ou aparelho, fazem parte da embriologia especial, mas são geralmente estudadas com os capítulos respectivos da anatomia macroscópica ou microscópica (Oppel, 1914; Fischel, 1951; Costa, 1957; Taure, 1960; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Dollander e Fenart, 1970; Sadler, 1995 e 2004). A embriologia é descritiva quando se refere ao desenvolvimento tal como se faz na natureza, experimental quando estuda modificações desse desenvolvimento cuja mecânica pretende analisar. O estudo do conjunto dos processos funcionais que acontecem durante o desenvolvimento constitui a embriologia fisiológica, o dos processos químicos, a embriologia química. A Teratologia é a parte da embriologia que se ocupa do desenvolvimento anormal (Shumway, 1942; Costa, 1945, 1957; Bonner, 1965; Lobo et al., 1973; Junqueira e Zago, 1977; Catala, 2003; Kumar, Abbas e Fausto, 2005).

2


3  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A reprodução é o processo que envolve a formação de novos indivíduos. O sexo envolve a combinação dos genes de dois indivíduos em novos arranjos. Com base nesses conceitos percebe-se que existe reprodução sem sexo (reprodução assexuada) e reprodução com sexo (reprodução sexuada). A forma de sexo sem reprodução (apenas trocas de informações genéticas) como no caso da conjugação em paramécios, antecede a reprodução sexuada (Hertwig, 1906; Vignoli, 1923; Paton, 1926; Mavor, 1941; Levi, 1941; Woodruff, 1941; Szymonowicz e Krause, 1941; Huettner, 1943; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968). A reprodução assexuada ou agâmica é aquela que se processa sem o concurso dos gametas. Na cissiparidade a divisão do ser vivo resulta de se ter produzido um estrangulamento do seu corpo. A cissiparidade observa-se nos protistas e também em alguns metazoários. É de notar que, por este processo, o indivíduo se divide em duas ou mais porções de desigual significação e estrutura e que cada uma dessas porções, após a separação, cresce, desenvolvese, assim como se regenera a outra parte do indivíduo primitivo de que foi separada. A esporulação, ou formação de esporos consiste na produção de um número maior ou menor de corpúsculos oriundos de divisões sucessivas ou simultâneas de um organismo, os quais se isolam, enquistam-se, exteriorizam-se, e, por desenvolvimento e crescimento, reproduzem novo organismo como aquele de que provieram. Diz-se reprodução por gemação ou formação de gomos o desenvolvimento localizado da parte do corpo que se destaca, indo depois regenerar novo ser vivo idêntico ao que a originou. Em certos casos, dos elementos originados de um ser vivo por esporulação ou gemação, só alguns são capazes de se desenvolver e de reproduzir o organismo de onde provêm. Estes elementos germinativos, reprodutores, são as gonídias; os outros, sem capacidade reprodutora, são elementos vegetativos ou somáticos. A reprodução sexuada ou singâmica é o processo de multiplicação encontrado, em geral, nos organismos multicelulares. Caracteriza-se por ser confiada a elementos especialmente diferenciados, ou gametas, os quais são de dois indivíduos da mesma espécie, ou sexos diferentes. Os gametas femininos em mamíferos são os oócitos (ovócitos) II e os masculinos, espermatozoides. Nos metazoários, oócitos e espermatozoides estão contidos em órgãos especiais, as gônadas (ovário e testículo). A união dos gametas chama-se fecundação ou singamia. Ao ser penetrado (fecundado) o então oócito II, em mamíferos, completa a sua divisão de maturação, o zigoto que, por sua vez, com a fusão de seu pró-núcleo com o do espermatozoide, dará lugar à célula diploide chamada zigoto. O elemento que resulta da fecundação é, pois, o zigoto ou ovo fecundado. O tipo mais simples de singamia encontra-se já nos protistas que, copulando, trocam entre si parte das suas substâncias, sem estarem, na aparência, diferenciados sexualmente. Chamase a este processo conjugação. Esta observa-se não só nos protozoários, como também nos protofitas. Na gametogênese o processo se relaciona com a formação das células germinativas maduras, femininas e masculinas (gametas, oócitos e espermatozoides) a partir da oogonia (ovogonia) e da espermatogonia das gônadas feminina e masculina, respectivamente. Durante a meiose reducional, o número somático diploide de cromossomos se reduz à metade. Na gametogênese as células sexuais femininas crescem, alcançando um tamanho relativamente grande como consequência do armazenamento do vitelo. As células sexuais masculinas, ao contrário,


4  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual se conservam pequenas; porém, tanto sua forma quanto sua estrutura interna experimentam modificações por meio das quais os espermatozoides se convertem em organismos móveis, isto é, os gametas maduros são células altamente especializadas que continuam vivas após a sua diferenciação total, participando do processo de fertilização (Pouchet, 1847). A meiose consiste em uma sequência de duas divisões celulares associadas a uma só fase S. Ela permite, assim, a formação de células haploides, os gametas. A meiose feminina começa durante a vida fetal e sofre duas interrupções, e a masculina começa na puberdade e é contínua. A meiose feminina conduz à ovulação (ovócito II bloqueado), enquanto a meiose masculina dá origem ao espermatozoide. A fecundação ou fertilização é a fusão dos gametas feminino e masculino; conduz à formação do oócito fertilizado e, por último, do zigoto. Seus dois objetivos fundamentais são: a restauração do número de cromossomos da espécie, possibilitando assim a herança biparental e as suas importantes implicações e o início do desenvolvimento do embrião, partindo do zigoto. O zigoto, que é considerado a célula menos diferenciada entre todas as células dos metazoários, é, no entanto, como já vimos, o resultado da fusão de duas células muito especializadas (Richet, 1866; Hertwig, 1906; Needham, 1942; Hertig e Rock, 1945). A fertilização ocorre em diversas etapas; esse fenômeno implica o reconhecimento de espécie. Durante a ovulação em mamíferos um ovócito é liberado em estágio de metáfase II da segunda divisão meiótica, rodeado pela zona pelúcida, ao redor da qual se encontram as células granulosas que constituem a coroa radiada (Ruiz, Cuneo e Lacuara, 2004). A união do espermatozoide à zona pelúcida é mediada pela interação entre moléculas dessa zona que atuam como ligantes e receptores específicos da superfície espermática. A natureza química das moléculas da zona pelúcida é tema atual de investigação. Assim, no camundongo foram identificadas duas glicoproteínas denominadas ZP2 e ZP3; nessa espécie, como talvez em outras, a ZP3 é o ligante primário que se une à membrana plasmática dos espermatozoides com acrossoma intacto e parece o agente que dispara o processo exocitótico. Por sua vez, a ZP2 é um ligante secundário, que se liga preferentemente à membrana acrossômica interna de gametas com acrossoma ativado. Quanto aos receptores espermáticos para a zona pelúcida, foram propostas nos seres humanos diversas moléculas, tais como a acrosina e uma proteína similar à lecitina (Austin, 1952; Liv e Baker, 1996). O contato entre o espermatozoide e a zona pelúcida do ovócito desencadeia e/ou completa a reação acrossômica com liberação de enzimas proteolíticas que dissociam a coroa radiada, dissolvem localmente a zona pelúcida e criam nela uma estreita abertura pela qual o espermatozoide penetra, impulsionado pela força propulsora de seu flagelo. Uma vez no espaço perivitelino, a cabeça do espermatozoide se une por sua região equatorial à membrana plasmática do ovócito. As microvilosidades que essa membrana possui se estendem e “capturam” o espermatozoide; o oolema, em um movimento semelhante à endocitose, envolve o espermatozoide, e finalmente a cabeça e logo a cauda são incorporadas ao interior do ooplasma. Imediatamente depois da penetração, ativam-se fenômenos cuja finalidade é evitar a poliespermia, ou seja, a penetração de mais de um espermatozoide por ovócito. O bloqueio da poliespermia é denominado, nos mamíferos superiores, reação de zona, onde nenhum outro espermatozoide pode unir-se a essa estrutura nem penetrá-la (Jonge, Mack e Zaneveld, 1989; Zaneveld et al., 1993; Morales et al., 1994).


5  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O fenômeno da penetração do espermatozoide no ovócito induz a entrada do cálcio extracelular e a liberação massiva do cátion dos depósitos intracelulares; esse fenômeno inicia a chamada ativação do ovócito. A primeira etapa que caracteriza esse processo é a conclusão da segunda divisão meiótica, com expulsão do segundo corpúsculo polar; o núcleo haploide remanescente passa agora a constituir o denominado “pronúcleo feminino”. Por outro lado, as membranas do espermatozoide se desintegram e origina-se o “pronúcleo masculino”. Ambos, impulsionados pela ativação do citoesqueleto, migram até o centro da célula e iniciam a replicação do DNA. Formam-se poros em suas membranas nucleares e os pronúcleos se fusionam (singamia). O zigoto inicia a primeira divisão mitótica, e de 36 a 48 horas já é possível detectar-se o estágio de dois ou mais blastômeros (mórula inicial) (Blackmore, 1993; Bielfeld et al., 1994). A fecundação pode ser resumida da seguinte maneira: A primeira etapa do desenvolvimento é a formação de um novo indivíduo (ou reprodução) nascido da fusão entre um gameta macho e um gameta fêmea. Frequentemete se opõe reprodução (que é ordinariamente associada às espécies animais) e procriação (termo mais especificamente reservado à espécie humana). Esta distinção mostra mais um antropocentrismo, até de conotação religiosa, que uma verdadeira realidade biológica. A análise dos mecanismos que controlam a fecundação mostra que o homem é um animal como os outros. A fusão dos dois gametas produzidos pelos organismos dos machos e das fêmeas – etapa essencial na criação de um novo organismo – é chamada fecundação. Esse mecanismo é uma necessidade imposta pela meiose, que assegura a formação de células haploides. Durante a fecundação, os dois gametas haploides se fundem para restaurar a diploidia. Assim, é assegurada a perenidade da espécie, com descendentes diferentes de seus genitores, mas portadores da mesma quantidade de material genético (Catala, 2006). A fecundação é um processo muito importante no plano biológioco. É evidente que um melhor conhecimento dos mecanismos que controlam essa fecundação é uma prévia indispensável para a análise das causas de infertilidade humana. Os progressos atuais da Biologia da reprodução humana, que permite a geração de crianças por casais inférteis, são largamente explicados pelo progresso geral da compreensão desses mecanismos. Assim, é preciso mencionar que o controle da fecundação das espécies animais domésticos é uma manobra econômica importante. Por isso, é possível, de agora em diante, selecionar um genitor e fecundar inúmeras fêmeas com o seu esperma. Este procedimento permite uma melhora (ou, antes, uma transformação) dos rendimentos da indústria agroalimentar. Permite também obter indivíduos portadores de certas características importantes no plano econômico. Assim, é possível selecionar vacas-leiteiras e vacas-de-corte. O campo de pesquisa concernente à fecundação é muito ativo nos institutos de pesquisa agronômica. Todavia, todos os progressos podem ser acompanhados de problemas dos quais convém estarmos conscientes. A melhora das técnicas de manipulação dos gametas (e, em particular, do gameta feminino) permitiu, recentemente, a prática da clonagem reprodutiva nos mamíferos. Daqui para a frente é possível deslocar um núcleo em uma célula diferenciada e injetá-lo em um ovócito desprovido de seu núcleo (ovócito desnucleado). No animal de experimentação, é então posível obter, com um rendimento bem fraco, um indivíduo que tem o patrimônio genético nuclear da célula do qual saiu o núcleo injetado. Esta técnica, abre, seguramente, a perspectiva das técnicas de clonagem reprodutiva (para criar um novo indivíduo) e de clonagem terapêutica


6  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual (para criar um embrião que sirva de fonte de células para restaurar o indivíduo que deu a célula da qual foi extraído o núcleo). Essas técnicas provocaram polêmicas quanto à sua eventual utilização no homem. De fato, para alguns, o fantasma da imortalidade poderia, eventualmente, tornar-se realidade. Mesmo se a questão de saber se um clone é totalmente semelhante a seu “genitor” é resolvida pela experimentação animal – mostrou que certos caracteres não são geneticamente determinados – não há dúvida de que inúmeros problemas éticos aparecem, particularmente os que concernem à clonagem terapêutica. Inúmeros estados “responderam por sua legislação” interditando a prática de clonagem com o homem. A fecundação se produz em sete etapas distintas: (1) a penetração do espermatozoide através do cúmulo é assegurada pela hialuronidade; (2) o espermatozoide reconhece a zona transparente graças ao complexo ZP3 – GalTase; (3) a ZP3 induz a reação acrossômica; (4) a travessia da zona pelúcida é assegurada pela liberação das enzimas do acrossoma; (5) a fusão membranácea dos gametas faz intervirem proteínas como CD9 e Izumo; (6) a reação cortical impede a polispermia; (7) a ativação do ovo resulta de modificações induzidas pela entrada do espermatozoide no ovócito (Catala, 2006). A ligação do espermatozoide com a membrana celular do ovócito conduz uma ativação de proteínas G (proteínas que se ligam ao GTP). Por sua vez, essas proteínas ativam uma enzima membranosa, a fosfolipase C, que fragmenta o fosfatidilinositol (PIP2) em inositol 1, 4, 5 trifosfato (ou IP3) e em diacilglicerol (DAG) (Fig. 1). O IP3 se liga a um receptor membranoso situado no nível do retículo endoplasmático. Segue-se uma liberação dos íons Ca2+ estocados no retículo endoplasmático e, em seguida, um aumento da concentração citoplásmica em Ca2+. O diacilglicerol ativa a proteína cinase C, que estimula a bomba Na+/H+. Essa ativação facilita um fluxo que entra de íons Na+ e um fluxo que sai de íons H+, de onde vem um aumento de pH intracelular. Esses movimentos iônicos têm, por consequência, a ativação do zigoto. Assim, o aumento da concentração intracelular de íons Ca2+ ativa a NAD+ cinase, permitindo a conversão do NAD+ em NADP+ (que é uma coenzima essencial para as sínteses lipídicas), o aumento do pH intracelular conduz à ativação da síntese proteica (Catala, 2006). Em resumo: Antes da fecundação, o metabolismo do óvulo está adormecido, não existe nem síntese de DNA, nem síntese proteica, nem de RNA. Por outra parte, o consumo de O2 é mínimo. Fecundação ↓ Dá-se o despertar desse metabolismo. A célula começa a duplicar o seu DNA com o início das clivagens ↓ Aumenta o consumo de O2, assim como a síntese proteica A sucessiva divisão dos blastômeros leva ao crescimento geométrico de seu número, mas não ao crescimento total do tamanho do embrião, isto é, as células tornam-se cada vez menores e alcançam finalmente o tamanho médio das células somáticas. À medida que continua essa divisão, o embrião migra desde o local da fertilização até a cavidade uterina e permanece rodeado pela zona pelúcida até sua implantação, que ocorre de 8 a 10 dias depois da fecundação, quando o embrião alcança o estágio de blástula e o endométrio apresenta o desenvolvimento e a maturação adequados.


7  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 1 Os mecanismos da ativação zigótica (Catala M. Embryologie. Développement precoce chez l’humain. 3n ed. Paris: Masson, 2006. p. 115).

A clivagem é o termo que se aplica à série de rápidas divisões celulares que o zigoto experimenta antes do início do crescimento e da diferenciação. O termo clivagem ou segmentação foi designado pela primeira vez por Prévost e Dumas (citado pelo professor Oscar Hertwig, 1906). A clivagem pode começar em um oócito (que mesmo sem ser fecundado, completa a sua divisão de maturação) mediante estímulos por meios diferentes da fertilização, tal como ocorre na partenogênese normal ou artificial. Como resultado da clivagem, o zigoto assim formado se converte em um organismo multicelular. Nos mamíferos, tal processo responde pela formação de teratomas de ovário (tumores esses que apresentam estruturas que lembram formações dentárias, pilosas, etc., em um arranjo de massa disforme), que ocasionalmente são encontrados na espécie humana. Entre as divisões celulares desta etapa e as divisões mitóticas ordinárias existem duas diferenças evidentes: (1) as divisões de clivagem se sucedem com grande rapidez; e (2) no intervalo entre as divisões não se produz crescimento celular efetivo, isto é, que durante este período o volume do zigoto não aumenta, pelo contrário, frequentemente é produzida uma diminuição de seu peso seco. As divisões de clivagem ocorrem por meio de ciclos mitóticos, com interfases muito curtas, e com características nucleares absolutamente típicas, provavelmente incluindo entre elas a duplicação cromossômica. Nesta etapa, o tamanho celular é reduzido rapidamente e até o seu término é produzido algum grau de diferenciação e segregação celular, antes de começar a se tornar aparente o verdadeiro crescimento; é provável que a diferenciação fisiológica seja necessária para que comece o


8  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual crescimento no novo ambiente (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Streeter, 1920; Spemann, 1938; George, 1942; Boyd, 1966; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Garcia e Fernández, 2001). Ao final da clivagem, os blastômeros (células-filhas, como veremos adiante) se encontram agrupados, formando uma esfera oca, a blástula, que nos mamíferos se chama blastocisto. Foram realizadas experiências em blástulas de vertebrados inferiores, com coloração intravital, que permitem conhecer o destino das zonas da blástula, determinando assim sua potencialidade futura, isto é, que as diferentes zonas da blástula podem estar relacionadas com distintas regiões orgânicas presumíveis; assim, uma determinada região corresponde com notocorda presumível, outra à placa neural presumível, etc. (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Spemann, 1938; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968). A etapa da gastrulação que segue a anterior caracteriza-se por mudanças de posição e deslocamentos (movimentos morfogenéticos) das distintas regiões presumíveis da blástula. Em seu transcurso formam-se as três camadas germinais primitivas, endoderma, mesoderma e ectoderma; e os órgãos presumíveis são levados a determinadas posições, nas quais prosseguem seu desenvolvimento. Este período é representado nos répteis, aves e mamíferos pelas etapas do disco embrionário e da linha primitiva (Hertwig, 1906; Streeter, 1912). Na neurulação constitui-se e desenvolve-se a placa neural e também as estruturas do eixo embrionário. Quando esta etapa termina foi estabelecido o modelo geral do embrião, que se encontra neste momento no chamado período funcional. Assim, aproximadamente aos 18 dias de desenvolvimento inicia-se a fase da neurulação. As células ectoblásticas do eixo embrionário se espessam, constituindo a placa neural (primórdio do sistema nervoso). Em seguida, em seu eixo e induzido pela notocorda, aparece um sulco, o sulco neural. As bordas do sulco se unem sobre ele na parte média da placa no vigésimo primeiro dia, iniciando-se este processo no nível do segundo somito e se desenvolvendo cranial e caudalmente. Forma-se assim o tubo neural, cuja boca craniana (neuroporo anterior) se fecha no 25o dia, e o ectoderma lateral à placa forma um ectoderma de cobertura (revestimento); o neuroporo posterior fecha-se em torno do 27o dia. Assim, dá-se o estabelecimento de um tubo neural ectodérmico (tubo neural) ao longo do embrião. Das cristas neurais, pouco antes de se unirem as bordas do canal neural, são diferenciadas algumas células que se fundem no mesoderma subjacente e tomam o aspecto mesenquimatoso, razão pela qual os estudiosos denominam estas células ectomesênquima, “mesectoderma ou quarto folheto blastodérmico” (His, 1887b; Ramón y Cajal, 1899; Oppel, 1914; Streeter, 1920; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Sadler, 1995). A partir do 22o dia se inicia a fase embrionária do desenvolvimento. O ectoderma dará origem aos epitélios de cobertura externa e placódios diversos em relação aos órgãos dos sentidos (placódio olfativo, óptico e cristaliniano). Este ectoderma contém as células potenciais que formarão as partes mais importantes das glândulas, cavidade ocular e vias lacrimais: o epitélio secretor dos componentes específicos da película lacrimal interpalpebral pré-bulbar, epitélio da cavidade ocular lacrimal em geral e da córnea em especial e epitélio mucoso das vias lacrimais e fossas nasais. O neuroectoderma do tubo neural dará origem ao sistema nervoso central (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; George, 1942). O endoderma que atapeta a vesícula vitelina se fechará sobre si, formando o tubo digestivo primitivo, desde a membrana bucofaríngea à anal, e ligado pela parte média a um resto de saco vitelino (His, 1887b; Hertwig, 1906; Oppel, 1914; George, 1942).


9  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O mesoderma para-axial proliferará em torno do extremo cefálico do tubo neural e dará lugar à parte da cobertura do sistema nervoso cefálico, assim como ao mamelão frontonasal, do qual derivam o teto e parede interna da órbita e quase todo o conteúdo orbitário, assim como a sustentação das glândulas e vias lacrimais. O mesoderma para-axial, que fica à frente do mesencéfalo, esboça rapidamente algumas formações somíticas que não intervêm na origem do aparelho lacrimal. O que fica caudalmente ao mesencéfalo se segmentará em somitos a partir das três semanas de desenvolvimento. O mesoderma lateral se delamina e forma um folheto parietal (unido ao ectoderma) para formar a somatopleura e um folheto visceral (unido ao endoderma) para formar a esplancnopleura. O espaço entre ambos os folhetos é conhecido por celoma (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Streeter, 1920). Quanto ao ectomesênquima, as células que se desprendem da crista prosencefálica contribuirão para a formação do mamelão frontonasal; as que procedem da crista mesencefálica e da porção mentencefálica da crista rombencefálica contribuirão para a formação do primeiro arco branquial e as que procedem da porção mielencefálica da crista rombencefálica participarão da formação do segundo arco branquial. O ectomesênquima dará origem aos gânglios raquídeos, gânglios dos pares cranianos (e sua porção não placodial), simpático cervical pia-máter e aracnoide, células de Schwann, derme facial e cervical, odontoblastos, melanócitos, estroma e endotélio corneano, coroides oculares, membrana músculoconjuntiva das artérias branquiógenas, células do sistema endócrino difuso e a maior parte do esqueleto cefálico (Le Douarin e Teillet, 1970 e 1973; Le Lièvre e Le Douarin, 1975; O’Rahilly, 1975; Noden, 1976; Johnston et al., 1979; Erickson, 1988). Em resumo, o desenvolvimento ontogenético passa por diferentes fases: (1) gametogênese, que pode ser subdividida em: (a) proliferação: as espermatogônias e as ovogônias dividem-se mitoticamente e aumentam de número; (b) crescimento e maturação: processos que diferem nos dois sexos; (2) fertilização: o ovócito, que está adormecido, tem seu metabolismo ativado. Os gametas masculinos e femininos – que, se não se encontrarem em curto espaço de tempo, estão destinados a morrer – pelo processo da fertilização formam uma única nova célula – o zigoto – que terá por função perpetuar a espécie. É o milagre da perpetuação; (3) clivagem: inicia-se uma fase de divisões rápidas e sucessivas, originando blastômeros cada vez menores. No final dessa fase, teremos a formação de uma blástula cujo tamanho, embora já com centenas de células, ainda não é maior do que o próprio ovo fecundado. Necessariamente, tem que se dividir muitas vezes para que essa relação se aproxime daquela das células somáticas, o que ocorre por mitoses consecutivas, sem aumento do volume citoplasmático. Quando esse índice é atingido, o que ocorre no final da clivagem, temos um crescimento efetivo do novo ser em formação; (4) gastrulação: uma simples camada de células, a blastoderme, dá origem a duas ou mais camadas de células conhecidas como camadas germinativas. As camadas germinativas são complexos rudimentos dos quais se derivam os vários órgãos do corpo do animal: (a) a ectoderme; (b) a mesoderme; e (c) a endoderme; (5) organogênese: após o estabelecimento das três camadas germinativas, inicia-se o processo de subdivisão do embrião em partes com destinos específicos: pequenos grupos celulares em cada folheto germinativo, destinados a produzir órgãos ou parte deles. Qualquer órgão inicia seu desenvolvimento como um grupo de células segregadas de outras do embrião; e (6) crescimento e diferenciação histológica: mais cedo ou mais tarde, as células de cada rudimento tornam-se histologicamente diferenciadas, isto é, adquirem as estruturas e as propriedades físico-químicas que se tornam capazes de exercerem suas funções.


10  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual MOLÉCULAS SECRETADAS Introdução Uma das características do desenvolvimento embrionário é a comunicação entre as células, o que permite as trocas de informação, a adaptação da diferenciação celular em função do meio ambiente no qual a célula se encontra, ou a aquisição de novas características quando dos fenômenos de indução. Todos esses processos mostram a importância da comunicação entre as células. Esta comunicação pode ser realizada através de moléculas (qualquer que seja seu tipo) secretadas pelas células, e que se difundem para o meio exterior, seja localmente, seja por intermédio do sangue circulante (neste caso fala-se de hormônios) (Catala, 2006).

Hormônios e moléculas de ação local Podem-se classificar as moléculas secretadas de acordo com seu modo de difusão. Quando este é geral através da circulação sanguínea, trata-se de um hormônio. Certas moléculas, ao contrário, agem localmente após difusão para o meio externo.

Hormônios Estes são produzidos pelas glândulas endócrinas, são excretados para o sangue circulante através do qual circulam até encontrarem um tecido-alvo (isto é, um tecido sensível ao hormônio, pois expressa o receptor específico). Distinguem-se dois tipos de hormônios, segundo a localização do receptor sobre o qual eles agem.

Hormônios que agem sobre um receptor nuclear Estes hormônios são hidrófobos (lipossolúveis), penetram na célula e vão ao núcleo no qual se encontra uma proteína receptora à qual o hormônio se liga. A ligação do hormônio com seu receptor desencadeia uma modificação na conformação deste, que pode, então, ligar-se ao ácido desoxitrombonucleado (DNA) no nível das regiões reguladoras da transmissão. O receptor hormonal é, portanto, um fator de transcrição. Este é o caso dos hormônios tireoidianos e dos hormônios sexuais (andrógenos, estrógenos e progesterona).

Hormônios que agem sobre um receptor de membrana Estes hormônios são hidrófilos (hidrossolúveis e lipófobos), permanecem no exterior da célula e ligam-se ao receptor específico situado no nível da membrana citoplasmática da célula-alvo. Portanto, seu receptor é uma molécula da membrana. A ligação do hormônio como seu receptor desencadeia uma série de sinais que transitam da membrana para o núcleo. Estes sinais (ou mensageiros) formam uma cascata de acontecimentos sucessivos denominados transdução do sinal.

Moléculas de ação local Ao contrário dos hormônios, estas moléculas são secretadas localmente pela célula secretora. Elas se difundem pelo meio extracelular de modo variado. Ao chegarem à célula-alvo, elas se ligam a um receptor específico, que pode ser de membrana ou nuclear.


11  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O crescimento celular resulta da ação coordenada de inúmeros agentes estimuladores e inibidores da divisão celular. Entre eles estão produtos das próprias células, das células vizinhas ou das células situadas a distância, além de componentes do microambiente extracelular. O balanceamento preciso dessas forças opostas em diferentes momentos funcionais é que permite a manutenção da população celular normal (Brasileiro Filho, Pereira e Guimarães, 2006). Inúmeras substâncias têm a propriedade de controlar a taxa de divisão celular. As mais importantes são os chamados fatores de crescimento polipeptídicos, que são produzidos por diferentes células e têm a capacidade de estimular ou de inibir a multiplicação celular. Alguns agem em células específicas; outros atuam sobre vários tipos celulares. Os fatores de crescimento têm importante papel no crescimento celular durante o período embrionário e na manutenção da população celular normal nos organismos adultos. Para agirem nas células, os fatores de crescimento se ligam a receptores específicos, quase sempre localizados na membrana plasmática.

Moléculas hidrófilas e hidrófobas Segundo suas características físico-químicas, é possível distinguir as moléculas hidrófilas (solúveis em água) e as moléculas hidrófobas (solúveis em lipídios).

Moléculas hidrófilas Por definição, as moléculas hidrófilas podem difundir-se livremente pelo meio externo. Elas agem no nível da membrana plasmática sobre receptores específicos. Inúmeras famílias de moléculas hidrófilas secretadas agem durante o desenvolvimento embrionário e fetal (Fig. 2).

Fig. 2 Modo de ação de uma molécula hidrófila (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 4).

Os fatores de crescimento atuam por mecanismo autócrino (uma mesma célula produz e responde ao fator de crescimento – FT), parácrino (uma célula recebe a ação do FC produzido por uma célula vizinha) ou endócrino (o FC secretado por uma célula age em células distantes) (Alberts et al., 2002; Gilbert, 2003; Lodish et al., 2004).


12  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A sequência do receptor do hormônio do crescimento pode ser representada como se segue. Receptor do hormônio do crescimento (GH) ↓ JAK ↓ STAT ↓ Fatores de transcrições nucleares JAK: Janus family of tyrosine kinases. STAT: Signal transducers and activators of transcription.

Fator de crescimento epidérmico (EGF – Epidermal Growth Factor) Foi purificado inicialmente da glândula submandibular de camundongos e da urina humana, mas sabe-se hoje que é produzido por muitos tipos de células. É unitogênico para células epiteliais e mesenquimais. O fator de crescimento epidérmico atua como meio de receptor específico, que é uma glicoproteína da membrana plasmática codificada pelo erb B. A ligação com o fator de crescimento epidérmico ativa a porção intracitoplasmática do receptor, que tem atividade de cinase de proteína e fosforila diversos substratos, inclusive o próprio receptor. Após essas reações, o receptor e o fator de crescimento epidérmico são internalizados por endocitose a fim de evitar estimulação continuada das células.

Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF – Platelet – Derived Growth Factor) É um importante agente mitogênico para as células mesenquimais. É produzido por plaquetas, macrófagos, endotélio, células musculares e algumas células tumorais. Estimula a proliferação de células musculares lisas, fibroblastos e células gliais. Além disso, exerce quimiotania para monócitos e fibroblastos e estimula a cicatrização de feridas.

Fator de crescimento de fibroblastos (FGF – Fibroblast Growth Factor) Tem dois representantes. O fator de crescimento de fibroblasto ácido age somente no sistema nervoso, o fator de crescimento de fibroblastos básico é produzido em muitos órgãos e por macrófagos ativados. Como estimula a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais, é muito importante na angiogênese.

Fatores de crescimento transformantes (TGF – Transforming Growth Factor) Os fatores de crescimento transformantes foram assim denominados por sua capacidade de induzir células normais em cultura ao crescimento independente de ancoragem, que é uma das profundidades da transformação celular. Como foram isolados do meio de cultura


13  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual de células de um sarcoma, foram chamados inicialmente fator de crescimento de sarcoma. Mais tarde, verificou-se tratar-se de dois fatores distintos, que passaram a ser denominados TGFa e TGFb. O TGFa é produzido por diferentes células embrionárias ou da placenta, tem grande homologia com o EGF, liga-se ao mesmo receptor do EGF estimula a proliferação de fibroblastos e de células epiteliais. O TGFb é sintetizado por uma grande variedade de células (plaquetas, linfócitos T, endotélio e macrófago) e pode tanto estimular quanto inibir o crescimento celular; em células epiteliais, tem efeito inibitório. Como é quimiotático e mitogênico para fibroblastos e estimula a produção de colágeno, favorece a fibrogênese e tem papel relevante na cicatrização. É importante também no desenvolvimento de fibrose com inflamações crônicas. Nesta superfamília, são descritas famílias do TGFb da ativina, das BMP (Bone Morphogenetic Proteins – Proteínas Morfogenéticas Ósseas), do Vg1, do GDNF (Glial – Derived Neurotrophic Factor – Fator Neurotrófico Derivado de Células Gliais) e o fator inibidor dos canais de Müller (1857).

Moléculas hidrófobas Já as moléculas hidrófobas não podem difundir-se livremente pelo meio externo. Elas são presas por sua carga por proteínas de ligação (ou proteínas BP – Binding Proteins), que exercem um papel na circulação (proteínas denominadas “proteínas transportadoras”). Chegando ao seu destino, estas moléculas passam através da membrana plasmática (lipídica) e ligam-se a outras proteínas de ligação intracelular, que asseguram seu transporte da membrana plasmática para a membrana nuclear. Depois, elas penetram no núcleo e agem sobre receptores nucleares, que podem ligar-se ao ácido desoxirribonucleico (DNA) e modificar a atividade de transcrição. Entre as moléculas hidrófobas, citaremos essencialmente os hormônios (Fig. 3).


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Fig. 3 Modo de ação de uma molécula lipófila (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 7).

OS RECEPTORES E A TRANSDUÇÃO DO SINAL Introdução Com o desenvolvimento dos organismos multicelulares, a comunicação entre células tornase uma necessidade para que os processos fisiológicos se desenvolvam em boa harmonia. As moléculas secretadas servem de sinal entre as células. Esses sinais somente são integrados pelos alvos se estes forem capazes de lê-los, isto é, de receber o sinal graças a um receptor específico. A ligação do ligante com seu receptor provoca uma resposta celular (ou transdução do sinal). Conforme as propriedades das moléculas secretadas, distinguem-se dois grandes grupos de receptores: as moléculas hidrófilas se ligam a receptores de membranas, enquanto as moléculas hidrófobas penetram na célula e se ligam a receptores nucleares (Catala, 2006).


15  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual As células do nosso corpo vivem em associação com outras células e podem comunicar-se e interagir entre si. Além disso, usam sinais químicos para se comunicar, regular o metabolismo, a sinalização elétrica, a concentração, o crescimento, o transporte de íons e outros importantes processos. Esses mensageiros químicos, chamados ligantes, são liberados por um sistema de células quando necessários e ligam-se aos seus receptores para desencadear uma resposta celular. A comunicação celular progride e ajusta-se normalmente em um indivíduo sadio de modo a manter o bem-estar. Contudo, uma ou mais via de comunicação celular pode se tornar prejudicada com a idade ou doenças, e fármacos podem ser requeridos para restabelecer o equilíbrio normal entre as células (Cooper, Bloom e Roth, 1991). A sinalização celular é o processo pelo qual as células liberam, transmitem, recebem e respondem a informações do seu ambiente e de outros meios. Essa informação é levada por ligantes endógenos (também chamados de mediadores ou moléculas sinalizadoras) produzidos e lberados pelas células quando necessário. As células humanas também podem detectar e responder a sinais externos, tais como agentes nocivos, bactérias, vírus e toxinas. Os principais passos no processo de sinalização são: (1) as células sinalizadoras sintetizam o ligante apropriado, em geral com base no sinal que elas mesmas recebem; (2) as células liberam moléculas ligantes usualmente no fluido extracelular; (3) as moléculas ligantes são transportadas para as células-alvo por diversas vias. Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o ligante pode permanecer no fluido extracelular ou entrar na célula-alvo; (4) receptores apropriados na célula-alvo reconhecem e unem-se aos ligantes com especificidade, formando um complexo. Podem estar localizados tanto dentro da célula-alvo (receptores intracelulares) quanto na membrana das células (receptores celulares de superfície); (5) o complexo ligante-receptor transforma o sinal em uma mensagem intracelular e desencadeia uma resposta na célula-alvo; e (6) o ligante é removido, concluindo a resposta.

Os receptores de membranas A membrana celular é um domínio complexo situado na interface entre o meio extracelular e o citoplasma. É, pois, uma zona crucial para a localização das interações celulares. Ela exerce também um papel fundamental na manutenção da integridade celular; com efeito, ela permite manter gradientes iônicos entre o interior e o exterior da célula. A membrana celular é formada por uma camada lipídica na qual são encaixadas proteínas. Essas proteínas são chamadas proteínas transmembranas. Elas exercem um papel fundamental nas interações com o meio exterior. É nesse nível que as moléculas secretadas hidrófilas se ligam a receptores específicos. Uma proteína transmembrana responde a um esquema comum com muitos domínios. Por definição, é indispensável que a proteína contenha na sequência um (ou alguns) domínio hidrófobo que será o domínio que permite a passagem através da membrana. Esses domínios podem ser postos em evidência de modo teórico pela análise bioquímica da proteína. Essa análise permite postular a existência desses domínios e, em seguida, a possível localização no centro da membrana. Os domínios hidrófilos estão situados de um lado e de outro da membrana, permitindo a distinção entre um domínio extracelular – em contato com o meio intersticial – e um domínio citoplasmático.


16  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Do ponto de vista descritivo e teórico, existem três classes de receptores de membranas: os receptores acoplados a canais iônicos, os receptores acoplados a proteínas G e os receptores acoplados a uma atividade enzimática.

Os receptores acoplados a canais iônicos Eles exercem um papel importante no centro do sistema nervoso onde são responsáveis pela transmissão do influxo nervoso. Esses receptores são proteínas membranárias. Quando o ligante se ajusta ao receptor, a conformação do canal iônico associado é modificada (permitindo ou sua abertura ou seu fechamento). Esses receptores estão pouco implicados nos processos precoces do desenvolvimento. Em compensação, eles desempenham um papel importante no estabelecimento das correções do sistema nervoso (tanto central quanto periférico), bem como na estabilização dessas conexões.

Os receptores acoplados a proteínas G Eles representam a maior família de receptores conhecida. Sua estrutura proteica é comum: a cadeia polipeptídica contém um domínio extracelular (responsável pela ligação com o ligante), sete domínios transmembranários e um domínio intracelular. Esse motivo comum para o conjunto desses receptores sugere a existência de um gene ancestral a partir do qual todos esses receptores apareceram. Sob esta óptica, a existência de receptores desse tipo nas leveduras mostra a antiguidade filogenética desse tipo de proteína. Distinguem-se dois tipos de receptores acoplados às proteínas G, conforme a ação estimuladora ou inibidora da proteína G.

Os receptores acoplados a uma proteína G estimuladora Quando são ativados por seu ligante, esses receptores propiciam um aumento da atividade adenilato ciclase (enzima da membrana responsável pela transformação da ATP em AMP cíclica, ou AMPc). Essas proteínas G são triméricas, formadas por 3 subunidades (a, b e g). A subunidade a é catalítica: ela liga o GTP e a hidrólise, levando a uma ativação da adenilato ciclase. As subunidades b e g formam um complexo que permite ligar a subunidade a à membrana plasmática (Fig. 4). O segundo mensageiro cAMP provavelmente desempenha um papel importante no transporte de instruções ao DNA nuclear. A evidência do envolvimento do cAMP vem de estudos com a mosca da fruta, denominada Drosophila. Nelas, podem ocorrer duas mutações genéticas que produzem a mesma deficiência no aprendizado. Uma delas, denominada dunce, produz falta das enzimas necessárias à decomposição do cAMP, fazendo com que essa mosca tenha níveis anormalmente elevados de cAPT. Esses níveis elevados, fora da faixa normal para os neurônios da Drosophila, tornam o segundo mensageiro cAMP inoperante. A outra mutação, denominada “rutabaga”, também o torna inoperante, mas produz níveis de cAMP muito baixos, também fora da faixa normal para os neurônios da Drosophila. Moscas da fruta com qualquer dessas mutações não são capazes de adquirir respostas significantes de habituação ou sensibilização. Parece que são necessárias novas sinapses nesses tipos de aprendizado e que o segundo mensageiro cAMP é necessário para transmitir instruções para formá-las (Cooper, Bloom e Roth, 1991).


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Fig. 4  Esquema da regulação da adenilato ciclase (AC) por hormônios estimuladores (H1) ou inibidores (H2) da sua atividade. O complexo hormônio-receptores induz a ligação de GTP à proteína reguladora Gs ou Gi, que provoca, respectivamente, o estímulo ou a inibição da enzima (Marzocco A; Torres BB. Bioquímica básica. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. p. 265).

Os receptores acoplados a uma proteína G inibidora Quando são ativados por seu ligante, esses receptores propiciam uma diminuição da atividade adenilato ciclase. A função do ligante com seu receptor leva a uma dissociação do complexo trimérico da proteína G, permitindo a liberação da subunidade a. Esta inibe a ciclase. Além disso, o complexo bg se liga às subunidades a estimuladoras, impedindo sua ação sobre a enzima. Por outro lado, a ativação das proteínas G inibidoras permite uma abertura de canais potássicos que teria ainda mais efeitos celulares que inibição da adenilato ciclase.

Os receptores acoplados a uma atividade enzimática Os receptores à atividade tirosina cinase Eles têm um único domínio transmembranário. Seu domínio citoplásmico contém 1 ou 2 domínios de atividade tirosina cinase. Essa atividade enzimática leva à fosforilação de proteínas pelo acréscimo de um grupo fosfato no nível de um resíduo tirosina. A ligação do ligante com seu receptor leva a uma dimerização daquele que conduz à autofosforilação do receptor e à sua ativação. O receptor ativado causa a ligação, depois a fosforilação de proteínas citoplásmicas que veiculam o sinal intracelular. Entre os receptores, distinguem-se o receptor do EGF, os receptores do FGF (1 a 4), os receptores do PDGF (a e b), os receptores do VEGF. Uma sequência de moléculas sinalizadoras pode ser resumida da seguinte maneira:


18  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Molécula sinalizadora ↓ Receptor tirosinacinase ↓ Grb2 ↓ Ras-GEF ↓ Ras ↓ MAP-cinase-cinase-cinase ↓ MAP-cinase-cinase ↓ MAP-cinase

Fatores de transcrição     Proteínas cinases

Proliferação celular e outras respostas • Proteínas reguladoras de genes • Proteínas-alvo

Os receptores do tipo serina/treonina cinase Eles formam uma família de proteínas de 1 domínio transmembranário no qual se distinguem três classes (I, II e III). Essas proteínas contêm um domínio de atividade serina/treonina cinase no nível de sua parte citoplásmica. Os receptores das classes I e II transmitem um sinal celular quando unem seu ligante. Inversamente, os receptores de classe III (betaglicane e endogline) são moduladores dos precedentes e não transmitem diretamente um sinal celular. Os receptores de classe I distinguem-se dos receptores de classe II pela presença de um motivo GS citoplásmico que precede o motivo cinase. A atividade enzimática dos receptores das classes I e II conduz a uma fosforilação de proteínas no nível de resíduos serina ou treonina. Os receptores dos membros da superfamília do TGFb pertencem a essa família de proteínas. Qualquer que seja o tipo de receptor membranário implicado, o sinal transita secundariamente no citoplasma. Ele é veiculado por proteínas citoplásmicas denominadas mensageiras, que vão conduzir as mensagens para o núcleo e o DNA alvo último dessa mensagem. A mensagem será então veiculada por proteínas capazes de se ligarem ao DNA e de agir sobre a transcrição dos genes (fatores de transcrição).


19  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Os receptores nucleares Os sinais veiculados por moléculas hidrófobas são recebidos por receptores situados no núcleo. Estes mudam de conformação espacial assim que a molécula sinalizadora se liga a eles. Essa mudança permite o desmascaramento do ponto de ligação com o DNA, e o complexo ligante-receptor pode então ligar-se às regiões reguladoras da transcrição. Assim, esse complexo exerce o papel de um fator de transcrição. Vê-se, então, que a mensagem, veiculada por uma molécula hidrófila ou hidrófoba, propicia sempre uma ação final sobre a transcrição via ação de fatores de transcrição. Vamos descrever mais precisamente essas famílias de proteínas que exercem um papel central no controle dos processos de diferenciação.

Os fatores de transcrição Eles podem ligar-se ao DNA e permitir modificações da transcrição. Distinguem-se fatores de transcrição que se ligam ao DNA e propiciam uma modificação da conformação da cromatina, facilitando o acesso de outras proteínas. Esses fatores agem, pois, como moduladores de transcrição. Outros fatores se ligam no nível das sequências reguladoras de um gene, e agem mais especificamente para favorecer ou reprimir a transcrição de um gene. Distinguem-se diferentes famílias de fatores de transcrição conforme os motivos proteicos trazidos pela proteína.

O motivo hélice-volta-hélice (helix-turn-helix) Ele é constituído por três hélices ligadas entre si por um ângulo saliente. O redobramento tridimensional desse domínio assegura uma forma que permite interação espacial com a dupla hélice de DNA. Esse domínio é chamado homeodomínio, e é formado por 61 ácidos aminados. A região do gene que codifica o homeodomínio é chamada homeobox (segmento do DNA altamente conservado em genes homeóticos). As proteínas que contêm esse motivo agem em estado dimérico.

Descrição Ele é constituído por três hélices ligadas entre si por um ângulo saliente. O redobramento tridimensional desse domínio assegura uma forma que permite uma interação espacial com a dupla hélice de DNA. Esse domínio é chamado homeodomínio, e é formado por 61 ácidos aminados. A região do gene que codifica o homeodomínio é chamada homeobox. As proteínas que contêm esse motivo agem em estado dimérico.

Membros da família hélice-volta-hélice Calcula-se que existam aproximadamente 200 genes de homeobox no genoma humano. Hoje admite-se subdividir a grande família de genes de homeobox em subfamílias conforme os motivos associados (Fig. 5).


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Fig. 5  As diferentes classes de proteínas de homeodomínio (Catala M. Embryologie. Développement precoce chez l’humain. 3e ed. Paris: Masson, 2006. p. 15).

A família HOX As proteínas codificadas pela família dos genes HOX (homólogos aos genes homeóticos da drosófila) contêm um homeodomínio associado à hexapeptídeo que permite as interações com as proteínas PBX. A família MSX As proteínas da família MSX (homólogas da proteína codificada pelo gene msh – músculo segmento homogêneo – de drosófila) contêm um homeodomínio flanqueado de um lado a outro por um motivo EHD (extended homeodomain) cuja função permanece ainda por determinar. A família PAX As proteínas da família PAX (Paired Box) contêm dois domínios de ligação por DNA: um homeodomínio (que pode, todavia, faltar em certas proteínas PAX) e um domínio paired, homólogo do domínio paired de drosófila. No homem, conhecem-se 9 proteínas PAX. As proteínas PAX1 e 9 só têm o domínio paired, enquanto as outras proteínas PAX (2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8) têm o domínio paired e homeodomínio. A família POU As proteínas da família POU foram assim denominadas porque as quatro primeiras proteínas dessa família a terem sido individualizadas são: Pit-1 (fator de transcrição específico da hipófise), Oct-1 e 2 (que reconhecem a caixa octa constituída por 8 nucleótidos) e UNC-86 (proteína de C. elegans, implicada no determinismo neuronal). Além de um homeodomínio, essas proteínas contêm uma segunda região capaz de se ligar à DNA, o domínio POU.


21  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A família SIX As proteínas da família SIX são homólogas ao gene sine oculis (= sem olho) de drosófila. Elas são caracterizadas por dois domínios: o domínio SIX e o homeodomínio. A família LIM As proteínas da família LIM contêm um homeodomínio, assim como domínios LIM, que permitem interações proteicas.

O motivo hélice alada (winged helix), uma variante do precedente O motivo hélice alada contém 100 ácidos aminados dispostos em três hélices a separadas por duas grandes argolas (ou asas). Ele foi inicialmente posto em evidência no gene Forkhead de drosófila. Além disso, ele caracteriza uma família de genes chamados família Fox (por Forkhead Box). Os genes do grupo HNF3 pertencem a essa família.

O motivo dedo-de-zinco (zinc finger) Esse motivo se apresenta sob a forma de um dedo que contém um íon Zn2+ (Fig. 6). A presença desse íon é indispensável para o bom funcionamento desses fatores de transcrição. Os quatro ácidos aminados que permitem a ligação do Zn2+ são cisteínas ou histidinas. Esses ácidos aminados formam uma estrutura em quadrado, que delimita um espaço que contém o íon Zn2+. Distinguem-se muitas classes de dedos-de-zinco conforme a composição em cisteína e em histidina que ligam o zinco. Esse motivo não é jamais isolado em uma proteína, mas repetido entre 2 e 13 cópias. A região proteica situada entre dois dedos liga-se ao DNA e confere a especificidade da ação desses fatores de transcrição. Os receptores nucleares de hormônios pertencem a essa família de proteínas. A ligação do hormônio com seu receptor propicia uma mudança de conformação deste, o que permite expor a zona de ligação com a DNA e, em consequência, a ação do complexo hormônio-receptor.

Fig. 6  Família dos fatores de transcrição: o motivo em dedo-de-zinco (Catala M. Embryologie. Développement precoce chez l’humain. 3e ed. Paris: Masson, 2006. p. 17).


22  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O motivo hélice-alça-hélice (helix-loop-helix) Essas proteínas são constituídas por um domínio rico em ácidos aminados básicos (que contêm 10 a 13 ácidos aminados) que interage com o DNA, um domínio em hélice a, uma alça livre e um segundo domínio em hélice a (Fig. 7). Essas proteínas agem sob a forma de dímeros (em regra geral, apenas os heterodímeros são funcionais). As duas hélices a interagem com seu homólogo da proteína associada, permitindo a constituição do dímero. Nessa família de proteínas, podem-se citar os fatores miogênicos MyoD e miogêninos.

Fig. 7  Família de fatores de transcrição: o motivo hélice-alça–hélice (Catala M. Embryologie. Développement precoce chez l’humain. 3e ed. Paris: Masson, 2006. p. 17).

O motivo do tipo fecho zíper de leucinas (zíper de leucinos) Ele está presente em proteínas que agem no estado dimérico. Cada monômero traz um motivo de ácidos aminados de caráter básico que interage com o DNA e uma hélice a que permite a interação com o outro constituindo o dímero. Esse domínio a contém um resíduo leucina em todos os sete resíduos, ou a cada passo da hélice (Fig. 8). São as leucinas que interagem em conjunto, o que explica a expressão fecho zíper de leucinas.


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Fig. 8  Família de fatores da transcrição: o fechamento zíper de leucinas (Catala M. Embryologie. Développement precoce chez l’humain. 3e ed. Paris: Masson, 2006. p. 18).

A caixa HMG (High Mobility Group) É uma sequência duplicada de 80 ácidos aminados que está presente em certos fatores de transcrição (proteína codificada pelo gene Sry responsável pela masculinização, proteínas codificadas pelos genes da família Sox) mas também em certas proteínas cromatinianas que pertencem à família dos histonas. Na genética e desenvolvimento muitas estratégias permitem pôr em evidência genes que agem durante o desenvolvimento. A análise de síndromes malformadoras humanas ou em qualquer outra espécie traz elementos primordiais para isolar genes importantes. O rato se tornou modelo de referência para o estudo da mutação enfocada (KO, KI, invalidação condicional...). Todavia, a lentidão desse avanço faz com que modelos alternativos sejam desenvolvidos, cada vez com mais frequência.

MOLÉCULAS DE ADESÃO CELULAR Introdução Durante o transcorrer da embriogênese, as células necessitam poder constituir conjuntos cooperativos denominados tecidos. Tanto no decorrer do desenvolvimento quanto no estado adulto, os tecidos pertencem a diferentes famílias. Os tecidos epiteliais são constituídos por células justapostas, enquanto os tecidos mesenquimais (ou conjuntivos) associam células e uma matriz extracelular. Durante a embriogênese, esta distinção se mostra muito artificial. Veremos que, na realidade, é muito frequente a passagem de uma forma de tecido para outra, e esta mudança representa um dos aspectos fundamentais da morfogênese. Além disso, um tecido epitelial adquire interações com a matriz extracelular, em particular com a lâmina basal. Uma família de moléculas desempenha um papel importante nas interações entre células, ou entre uma célula e a matriz extracelular: são as moléculas de adesão, que são moléculas transmembrana especializadas e cujo papel no transcorrer da embriogênese é fundamental (Catala, 2006).


24  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Em 1955, Townes e Holtfreter propuseram o conceito de adesão tecidual específica, responsável pela reagregação celular observada em suas experiências. Para explicar esta adesão, eles imaginaram a existência de moléculas de adesão intercelulares formando pontos de união enrte as células. Com base nesta interpretação, nasceu o conceito de molécula de adesão.

CAM, adesões homotípicas, heterotípicas, homofílica e heterofílica As primeiras moléculas de adesão celular foram denominadas CAM (Cell Adhesion Molecules). Alguns autores consideraram que o termo CAM definia uma família de moléculas. Entretanto, com os avanços da biologia, foi demonstrado que as moléculas de adesão celular pertencem a diferentes famílias bioquímicas, de modo que o termo histórico CAM corresponde, na realidade, a somente uma dessas famílias. Assim, a N-CAM (superfamília das imunoglobulinas) e a L-CAM (ou E-caderina ou uvomorulina) não pertencem à mesma família bioquímica. As moléculas de adesão asseguram a união entre duas células, ou entre uma célula e a matriz extracelular. No caso de uma junção intercelular, denomina-se adesão homotípica (Fig. 9) quando as duas células unidas são da mesma natureza. No caso contrário, denomina-se adesão heterotípica (Fig. 9). Quando as duas moléculas de adesão que formam a junção são idênticas, denomina-se adesão homofílica (Fig. 9). No caso contrário, denomina-se adesão heterofílica (Fig. 9).

Fig. 9  Adesões homotípica, heterotípica, homofílica e heterofílica (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 21).

Em razão de sua função, essas moléculas localizam-se no nível da membrana celular. Como todas as proteínas transmembrana (Fig. 10), sua estrutura é composta por um domínio extracelular responsável pela adesão ao ligante, de um ou vários domínios hidrófobos transmembrana


25  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual e de um domínio citoplasmático, que será responsável pelos efeitos celulares (chamado domínio responsável pela transdução do sinal) como, por exemplo, modificações da expressão gênica.

Fig. 10 Domínios de uma molécula de adesão transmembrana (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 21).

Famílias bioquímicas de molécula de adesão Há quatro famílias diferentes responsáveis pelos fenômenos de adesão. Uma única família é responsável pelos mecanismos de adesão entre célula e matriz: a família das integrinas. Três famílias respondem pelos fenômenos de adesão intercelular: a família das caderinas, a superfamília das imunoglobulinas e a família das seletinas.

Integrinas Integrinas são moléculas de membrana presentes no estado de heterodímero (complexo formado pela associação de duas proteínas de natureza diferente). Cada integrina contém uma subunidade a e uma subunidade b (Fig. 11). Há um número muito grande de cada uma dessas subunidades, de modo que o número de receptores do tipo integrina é considerável. Realmente, cada uma das subunidades a não pode associar-se a nenhuma das subunidades b, o que dá os limites ao número total de receptores diferentes. Atualmente são conhecidas 22 integrinas diferentes. Cada receptor tem uma afinidade diferente e pode ligar-se a algumas moléculas da matriz extracelular. Algumas integrinas reconhecem uma sequência RGD (ou arginina-glicinaaspartato) possuída por moléculas da matriz extracelular. Outras reconhecem outras sequências. Através de sua face citoplasmática, as integrinas estão em relação a proteínas que se ligam aos elementos do citoesqueleto (microfilamentos de actina). Dessa maneira, as integrinas são responsáveis por ligações heterofílicas e garantem a coesão (ou integração, razão de seu nome) da célula com o meio ambiente da matriz.


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Fig. 11 Sistema das integrinas (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 22).

Caderinas As caderinas são glicoproteínas de 120 a 140 kd, que apresentam um único domínio transmembrana e são responsáveis por uma adesão homofílica. Seu domínio citoplasmático está em contato com o citoesqueleto (em particular com os filamentos de actina) por intermédio de complexos proteicos constituídos por moléculas de cateninas (Fig. 12). Há três moléculas diferentes de cateninas: a, b e g. Estas moléculas associam-se a um complexo proteico que se liga às caderinas. Segundo o tipo celular e o momento do desenvolvimento, o complexo de cateninas é mais ou menos completo. A a-catenina liga-se à a-actinina, uma molécula citoplasmática ligada aos microfilamentos de actina (um dos constituintes do citoesqueleto). A organização do citoesqueleto regula a capacidade de biossíntese da célula. A modulação da atividade das caderinas induz a intervenção de Ca2+, do sistema de proteínas cinases e de proteínas G. Na ausência de íons Ca2+, as caderinas passam por uma modificação de sua estrutura (mudança de conformação) que induz sua degradação por enzimas proteolíticas. Desse modo, a adesão causada pelas caderinas só é observada em meio contendo íons Ca2+ (adesão cálcio-dependente).


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Fig. 12 Sistema das caderinas (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. p. 23).

As primeiras caderinas evidenciadas foram denominadas por letras que definiam o tecido no qual elas se expressavam: assim, a E-caderina é expressa na superfície de inúmeras células epiteliais, a N-caderina na superfície de células nervosas, e a P-caderina na superfície das células da placenta. Todavia, não se pode pensar que esta especificidade tecidual seja clara. Na realidade, outros tipos celulares podem expressar a mesma caderina. Portanto, hoje, esta nomenclatura só tem um interesse histórico. No seio de um tecido, as células se reconhecem em parte graças às caderinas. Em função das propriedades de adesão homofílica das caderinas, é essencial que todas as células de um mesmo tecido exprimam a mesma caderina. Assim, por ocasião da indução neural, as células do ectoderma da superfície expressam a E-caderina, enquanto as células da placa neural expressam a N-caderina. Essas moléculas de adesão explicam, em parte, a coesão tecidual e a ausência de mistura entre células de tecidos de natureza diferente. Da mesma maneira, estas propriedades podem explicar os fenômenos de tricelularidade observada nas experiências de Townes e Holtfreter. Além disso, essas moléculas desempenham um papel na diferenciação celular. Assim, quando fibroblastos (células do tecido conjuntivo) são induzidos a expressar E-caderina, a forma destas células se modifica, e elas adquirem ligações entre si e formam um tecido do tipo epitelial.

Superfamília das imunoglobulinas As moléculas destas famílias contêm vários domínios em alça em seu aspecto extracelular. Estas alças são formadas pela ligação de dois resíduos cisteína e são semelhantes às alças


28  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual presentes no nível das imunoglobulinas (razão do nome desta família) (Fig. 13). Estas moléculas garantem as ligações intercelulares homofílicas e heterofílicas (Fig. 14). Ao contrário das caderinas, esta adesão ocorre mesmo na ausência de íons Ca2+. Várias moléculas desta família desepenham um papel importante no transcorrer do desenvolvimento: N-CAM, L1, etc.

Fig. 13  Alguns exemplos de moléculas transmembrana da superfamília das imunoglobulinas (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003).

Fig. 14  Exemplo de uma molécula da superfamília das imunoglobulinas (L1) implicada no crescimento dos axônios dos neurônios. L1 age por adesão homofílica (A) e heterofílica com axonina 1 (B) (Catala M. Embriologia. Desenvolvimento humano inicial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003).  


29  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Seletinas Não se conhece o papel que esta família desempenha no transcorrer do desenvolvimento inicial. Ela é constituída por três glicoproteínas (L-seletina, P-seletina e E-seletina). Estas moléculas são glicoproteínas de membrana com um domínio extracelular caracterizado pela presença de um domínio lectina em sua extremidade terminal e de vários domínios do tipo EGE. Estas proteínas foram implicadas nas interações transitórias entre as células sanguíneas e as células endoteliais. A L-seletina está presente na superfície de todos os leucócitos, a P-seletina na superfície das plaquetas, megacariócitos e células endoteliais, e, por fim, a E-seletina na superfície das células endoteliais ativadas.

CÉLULAS-TRONCO O conceito de células-tronco em si tem mais de cem anos, e muito da biologia e do potencial terapêutico dessas células têm sido explorado nas últimas três décadas. Entretanto, sua verdadeira natureza ainda não está completamente compreendida. Operacionalmente, as célulastronco são definidas como células com potencial prolongado ou ilimitado de autorrenovação, bem como com capacidade de originar pelo menos um tipo de célula diferenciada (Camassola, Chagastelles e Nardi, 2012). A célula-tronco é uma célula capaz de se autorrenovar e de produzir pelo menos um tipo celular diferenciado. O conjunto de células originadas de uma célula inicial forma um clone e chama-se linhagem ao conjunto de modificações morfológicas e temporais que conduzem à formação de um clone. Em resumo: Autorrenovação Óvulo fecundado ↓ Mórula ↓ Blastocisto (120 células) ↓ Massa celular interna (trofoblasto) ↓ Células-tronco embrionárias

Pluripotencialidade Células-tronco embrionárias

Células musculares Células nervosas Células sanguíneas

O conceito de células-tronco totipotentes pode ser aplicado à capacidade de uma única célula de se dividir e originar todas as células especializadas de um organismo. O zigoto é totipotente, porque nele todas as células possuem essa característica, formando todos os tecidos necessários para o desenvolvimento fetal. A pluripotência é o termo usado para descrever as células que conseguem diferenciar-se em tecidos de qualquer um


30  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual dos três folhetos embrionários: endoderma, mesoderma e ectoderma. As células-tronco embrionárias são ditas pluripotentes; elas são obtidas a partir dos blastômeros já no embrião, originadas a partir das células totipotentes que, após modificações genéticas e epigenéticas, avançaram no seu desenvolvimento. As células multipotentes são encontradas em todos os tecidos adultos e possuem como característica uma plasticidade menor, diferenciando-se em células oriundas de seu próprio folheto embrionário de origem (Camassola, Chagastelles e Nardi, 2012). As células-tronco embrionárias são células provenientes da camada interna do blastócito, que se forma em torno de cinco dias após a fertilização. As linhagens das células-tronco embrionárias podem ser mantidas em cultivo permanente, podendo originar qualquer um dos mais de duzentos tipos de células que compõem o organismo adulto. Múltiplos estudos têm levado a uma compreensão detalhada dos genes e moléculas expressos pelas células-tronco embrionárias (proteínas, como CD9 e CD24 e fosfatase alcalina; genes, como OCT-4, REX-1, SOX-2, N ANOg, LIN28, THY-1 e SSEA-3 e 4). As célulastronco embrionárias não têm ainda condições de emprego no tratamento humano, devido principalmente a questões de segurança. As células-tronco pluripotentes induzidas são capazes de originar todos os tipos celulares que formam um organismo adulto. As células-tronco adultas, também conhecidas como células-tronco somáticas, são células diferenciadas encontradas em diversos tecidos, como cérebro, coração, pulmão, rim, baço, medula óssea, tecido adiposo, entre outros. Há ainda o conceito de células-tronco tecido-específicas onde todos os tecidos e órgãos no adulto apresentam seu próprio compartimento de células-tronco, que são referidas como “tecidos-específicos”. Aplicações das células-tronco em estudos pré-clínico e clínico estão sendo feitas em doenças cardíacas, hepáticas, renais, ósseas e neurológicas (Camassola, Chagastelles e Nardi, 2012).

DIFERENCIAÇÃO CELULAR, MITOSE ASSIMÉTRICA E INDUÇÕES Um organismo unicelular é constituído por uma única célula, que deve garantir inúmeras funções. Essa célula única deve ser capaz de assumir todas as funções necessárias ao metabolismo celular. Inversamente, nos organismos pluricelulares há repartição de tarefas, embora certas células (geralmente agrupadas em órgão) assumam certas funções para o conjunto do organismo quando outras se especializam e assumem outras funções. Esta especialização e esta distribuição de tarefas são permitidas pela constituição pluricelular do organismo, e fazem supor que as células sejam capazes de adquirir características específicas (ou diferenciações) que lhes permita assegurar essas funções. É durante o desenvolvimento embrionário que a diferenciação vai acontecer, permitindo a especialização progressiva das células originadas do ovo fecundado. Essa especialização recorre aos mecanismos de diferenciação celular que permite a aquisição de características novas e a repartição de tarefas no interior do organismo em crescimento (Catala, 2006) (Quadro 1).


31  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 1 Sinais intercelulares comuns no desenvolvimento embrionário dos vertebrados Família

Receptores

Exemplos de funções no desenvolvimento

Fator de crescimento do fibroblasto (FGF) Vinte e cinco genes de FGF foram identificados em vertebrados, mas nem todos estão presentes em todos os vertebrados

Receptores de FGF (tirosinacinases receptoras)

Funções em todos os estágios de desenvolvimento. Manutenção da formação de mesoderme. Indução da medula espinal. Sinal da crista apical em brotos de membros

Fator de crescimento epidérmico (FGF) Fator de crescimento epidérmico

Receptores de EGF (tirosinacinases receptoras)

Proliferação e diferenciação celulares. Padronização de membros

Subunidades receptoras do tipo I e do tipo II (serino-treonino-cinases receptoras). Receptores atuam como heterodímeros

Funções em todos os estágios de desenvolvimento. Indução e padronização mesodérmica

Patched

Sinalização posicional em membros e no tubo neural. Envolvidos na determinação de assimetria esquerda-direita

Família Frizzled de receptores (proteínas de membrana com sete domínios transmembrânicos, seven span transmembrane proteins)

Funções em todos os estágios de desenvolvimento. Especificação do eixo dorsoventral em Xenopus. Desenvolvimento de membros

Notch

Funções em todos os estágios de desenvolvimento. Assimetria esquerda-direita

Receptores de Eph (tirosinacinases receptoras)

Orientação de vasos sanguíneos em desenvolvimento. Orientação de neurônios em desenvolvimento no sistema nervoso

Fator de crescimento transformante b Uma grande família de proteínas que inclui ativina, VG-1 proteínas morfogenéticas de osso (BMPs), Nodal e proteínas Nodal-relacionadas Hedgehod Sonic hedgehod e outros membros

Wingless (Wnt) Vinte e um genes Wint foram identificados em vertebrados, mas nem todos estão presentes em todos os vertebrados Delta e Serrate Proteínas de sinalização transmembrânicas Efrinas Proteínas de sinalização transmembrânicas

Ácido retinoico Pequena molécula relacionada com a vitamina D

Receptores do ácido retinoico (RARs). Formação de somitos. Padronização Proteínas intracelulares relacionadas de membros com receptores de esteroides. Eles ligam ao ácido retinoico para formar um complexo que atua como um regulador transcricional

Wolpert L. Princípios de Biologia do desenvolvimento. 3a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. p. 137.

Em resumo: (1) nos organismos multicelulares, cada célula assume uma parte das funções do organismo, por causa dos fenômenos de diferenciação; (2) uma diferenciação celular pode


32  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual ser apreendida em um conjunto tissular, em uma célula ou no nível molecular; (3) a diferenciação celular pode ser subdividida em diferentes etapas: ligação, especificação e determinação; e (4) a diferenciação durante a embriogênese é assegurada por dois processos elementares: as mitoses assimétricas e as induções.

A APOPTOSE A morte da célula desempenha um papel muito ativo durante o desenvolvimento embrionário. De fato, esse processo permite a adaptação do número das células produzidas pelos genitores às necessidades do futuro organismo adulto. Uma lei geral do desenvolvimento embrionário é a formação de células em número maior do que o necessário. Essa característica permite uma adaptação melhor da espécie. Certamente, se um acontecimento patológico sobrevém durante a embriogênese, provocando uma morte celular, o estoque muito elevado assegura a adequação do número final às necessidades. Assim, haverá adaptação e correspondência perfeitas, apesar da perda celular patológica. A morte celular permite também a seleção das células que devem sobreviver. Apenas as células funcionais são úteis e serão mantidas durante a fase de morte celular, sendo eliminadas as células não funcionais. Este processo é particularmente claro no nível do sistema nervoso. Durante o desenvolvimento embrionário, os neurônios vão formar sinapses com outros neurônios ou com as fibras musculares estriadas do esqueleto. Há uma competição pelos alvos, embora somente uma pequena parte das células nervosas possa ser funcional. As demais células serão eliminadas por morte celular. Além do mais, a morte celular permite a morfogênese de certas partes do corpo. Assim, as mãos e os pés são produzidos sob a forma de espátulas nas quais todos os dedos estão fundidos. As células interdigitais são eliminadas por morte celular, o que permite a morfogênese dos dedos e dos artelhos. Em caso de ausência de morte celular, haverá fusão total ou parcial de muitos dedos. Essa malformação é denominada sindactilia (Catala, 2006). Em resumo: (1) existem duas formas de morte celular: necrose e apoptose; (2) apoptose representa a morte celular programada, e desenvolve papel fundamental na morfogênese; e (3) por causa dos estudos com o nematódeo C. Elegans, começa-se a por em evidência os reguladores moleculares desse processo.

Embriologia geral Embriogênese (0 a 14 dias) Na espécie humana, como em todas as demais espécies em que a reprodução é sexuada, o ovo resulta da fusão do ovócito com o espermatozoide. Essa fusão de duas células, tendo sofrido uma meiose (portanto, de duas células haploides), permite reproduzir-se uma célula diploide. Assim, cada ovo tem uma metade de genoma de origem materna e uma metade de genoma de origem paterna. Do ponto de vista quantitativo para o genoma nuclear, de tal mecanismo resulta que os dois genitores participam igualmente da formação dos genes do embrião. É completamente diferente para os componentes citoplásmicos. Em razão da anisogamia sexual, a quase totalidade do citoplasma provém do ovócito. Todavia, certos componentes ci-


33  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual toplásmicos, cujas funções podem ser importantes, provêm ou da mãe (ovócito) ou do pai (espermatozoide). Assim, o centrossoma (região celular organizadora dos microtubulos) é exclusivamente de origem paterna na espécie humana como em todos os mamíferos, salvo nos ratos. As mitocôndrias do espermatozoide penetram no citoplasma do ovócito; entretanto, apenas as mitocôndrias maternas são encontradas no embrião. Os mecanismos de exclusão das mitocôndrias paternas permanecem misteriosos (Catala, 2006). Os principais acontecimentos na primeira semana de desenvolvimento são: (1) após a fecundação, o zigoto sofre clivagem por mitoses sucessivas; (2) ele dá origem ao blastocisto que penetra a cavidade uterina; (3) essa formação faz acontecer uma primeira divergência de linhagem entre trofectoderma e massa celular interna; (4) essa divergência se desenvolve durante a compacção; (5) apenas a massa celular interna dará nascimento ao embrião; e (6) os genes mais importantes nessa segregação de linhagem são Cdc2 e Oct4. A segunda semana do desenvolvimento corresponde à fase de implantação do blastocisto na mucosa uterina. Por isso, ela é frequentemente descrita sob o nome de nidação. Todavia, não se pode resumir a segunda semana do desenvolvimento à nidação; e modificações muito importantes afetam também a massa celular interna. A nidação se segue diretamente à eclosão que conduziu à liberação do blastocisto da zona pelúcida. As células do trofectoderma, até então impedidas de interagir com outros tecidos, poderão estabelecer relações com o epitélio da mucosa uterina. Portanto, não é surpreendente que a fase de nidação faça intervirem muitos parceiros: o blastocisto, a mucosa uterina e os hormônios produzidos pelos ovários que modulam o estado de receptividade da mucosa uterina. É a partir da nidação que o trofectoderma se diferencia em trofoblasto e seus derivados, que formam os tecidos mais superficiais dos anexos embrionários (isto é, os tecidos em contato com a mucosa uterina). Todavia, essa segunda semana do desenvolvimento não deve ser considerada como a única [da] colocação dos anexos (tecidos extraembrionários que asseguram o desenvolvimento e a nutrição do embrião) (Catala, 2006). Os principais acontecimentos na segunda semana do desenvolvimento são: (1) durante a segunda semana do desenvolvimento, o embrião desaparece na mucosa uterina, prévia indispensável ao seu desenvolvimento ulterior; (2) a nidação faz intervirem inúmeros sinais ainda imperfeitamente conhecidos; (3) entre as moléculas mais importantes, citamos o LIF, o CSF1 e o HB-EGF; e (4) de modo concomitante, a massa celular interna dá origem a duas lâminas celulares: o epiblasto e a endoderma primitiva. O embrião humano só está estabelecido a partir da quarta semana após a fecundação ou fertilização. As adaptações que permitem a existência intrauterina de mamíferos (âmnios e placenta) são iniciadas no período pré-natal. Esses anexos embrionários, juntamente com o novo indivíduo em desenvolvimento, constituem o “concepto humano” (Hertig, Rock e Adams, 1956; Brookes e Zietman, 1998).

Fecundação A fecundação, ou fertilização, é o ato da fusão dos gametas masculino e feminino para constituir uma nova célula denominada ovo ou zigoto. O gameta feminino, que na maturação se encontra em fase de oócito de segunda ordem, é expulso do ovário – ovulação –, passando em seguida ao interior da tuba. Já dentro da tuba, e no nível da trompa, encontra-se com os


34  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual espermatozoides, que chegaram até aquele lugar, desde a vagina onde foram depositados (Hertwig, 1906; Sánchez, Morales e Barreiro, 1964; Mc Kay, 1965; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; González, 1976). O oócito de segunda ordem se encontra em metáfase II da 2a divisão meiótica (Turpin, 1955), quando, dos milhões de espermatozoides que o rodeiam, um deles atravessa a membrana pelúcida e a vitelina penetrando no seio do citoplasma. O oócito ao contemplar sua divisão meiótica libera seu segundo glóbulo polar, que, como o primeiro, já dividido em dois, mantém-se dentro do espaço perivitelino; o oócito II acaba de se converter em ovócito (Turpin, 1955). Outros espermatozoides, na vã intenção de conseguir seu objetivo, ”penetram” sua cabeça na membrana pelúcida, e até podem penetrar no espaço perivitelino, esforço inútil, pois sucumbem, uma vez que o eleito tendo feito a sua entrada definitiva, o citoplasma do ovócito torna-se hostil aos demais. A cabeça do espermatozoide (pró-núcleo masculino) incha-se pela absorção de líquido citoplasmático do ovócito, torna-se esférica e avança até o centro do ovócito, levando consigo o centríolo; a porção intermediária e a cauda podem ter também penetrado no citoplasma (Jacobs et al., 1959; Ruess et al., 1962) ou ficar nas membranas (Penrose, 1961); porém, ao final de um certo tempo desaparecem. Apesar de os espermatozoides estarem maduros quando saem das vias espermáticas, não têm a condição para fecundar o gameta feminino; necessitam sofrer um processo denominado “capacitação”, que na essência, consiste do aparecimento de uma série de perfurações no acrossoma, por onde parecem sair enzimas, com capacidade de destruição da coroa radiada e da membrana pelúcida, as quais vai atravessar para penetrar no citoplasma do óvulo. O núcleo do ovócito (pró-núcleo feminino) também se desloca até o centro, depois de haver soltado o 2o glóbulo polar; desse modo se aproximam os dois pró-núcleos, que acabam por se fundirem e o zigoto fica constituído. A partir do instante crítico em que se fundem os pró-núcleos, começa a divisão do ovo, de maneira que se passa da primeira fase à segunda sem perceber-se qualquer perda de tempo. Graças à fecundação, o novo ser que surge herda os caracteres do pai e da mãe (Henle, 1873; Hertwig, 1906). Os portadores dos caracteres hereditários são os chamados genes, que se identificam hoje com cada um dos elementos componentes de determinadas ordenações que adota a molécula do ácido desoxirribonucleico (DNA) nos cromossomos. Neste sentido, os cromossomos são compostos por uma infinidade de genes, cada um dos quais, isoladamente ou em colaboração com outros, determinam no filho o aparecimento dos caracteres genéticos correspondentes de seus progenitores, ou seja, as características psíquico-somáticas de um indivíduo, que lembram as de seus pais, vêm condicionadas pelos genes de seus cromossomos (Watson e Crick, 1953b; Watson, 1970; Herskowitz, 1973; Nelson e Cox, 2005). Todas as células do organismo contêm um número constante de cromossomos em seu núcleo, que para a espécie humana é de 46, dos quais, 22 pares são autossomos e um par é de heterocromossomos, ou sexuais. Ao conjunto de suas características morfológicas e de ordenação, denomina-se cariótipo (Tjio e Levan, 1956). Por esta razão, as células germinais, as quais, igualmente às demais do organismo, têm o mesmo contingente cromossômico, precisam reduzir seu número à metade no curso da maturação para que quando se produza a fecundação seja mantida a constância numérica no zigoto e em todas as células que por sua divisão resultem componentes do novo ser.


35  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual As células da mulher têm em seus núcleos 22 pares de autossomos e dois heterocromossomos X, enquanto as do homem dispõem, além dos 22 pares de autossomos, dois sexuais, dos quais um é X e outro Y. Ao verificar-se a meiose reducional no espermatócito I, um dos espermatócitos II levará juntamente com os 22 autossomos simples, um cromossomo X, e o outro, o mesmo número de autossomos, com o sexual Y. Devido à divisão equacional dos espermatócitos II, fundem-se seus cromossomos na forma habitual, dando origem a duas espermátides com 22 + X e a outras duas com 22 + Y. Os espermatozoides em que se transformarão manterão estes mesmos caracteres. Na oogênese são produzidos fenômenos semelhantes, porém como o oócito I dispõe apenas de dois cromossomas X, na sua fase final terá surgido um óvulo com 22 + X cromossomas, e três glóbulos polares, inúteis com outros 22 + X. Precisamente porque os gametas adultos têm apenas a metade dos cromossomos das células restantes do organismo, os seus respectivos núcleos são chamados “pró-núcleos”. Com a fecundação, e como consequência da fusão dos pró-núcleos, somam-se seus respectivos cromossomos. Os autossomos do zigoto conterão uma dotação de genes paternos e outra de maternos, que regerão a conformação psicossomática do novo ser, assemelhando-se a seus progenitores. Quanto aos heterocromossomos que definem o sexo, o ovo disporá do conjunto XX ou XY, conforme o conteúdo do pró-núcleo masculino; no primeiro caso, o indivíduo será mulher e no segundo, homem. O ovo fertilizado e ativado possui 140 mm de diâmetro. A proporção do núcleo para o citoplasma é 1:600. As células embrionárias em geral possuem uma proporção de 1:6. Este valor é realizado nos três primeiros dias pela clivagem sem reabastecimento citoplásmico na interfase. Os blastômeros produzidos a cada 12 horas possuem cada vez menos citoplasma, até que seja estabelecida uma proporção de 1:6. A síntese do DNA na clivagem replica os cromossomas dos blastômeros. A síntese da proteína produz polimerases do DNA, proteínas estruturais e materiais para a incorporação à membrana celular. Não são produzidas novas proteínas (Brookes e Zietman, 1998).

Clivagem ou segmentação: formação da mórula e do blastocisto Imediatamente após a sua constituição, o zigoto entra em divisão mitótica, surgindo duas células; estas, por sua vez, voltam a se dividir em outras duas e as sucessivas igualmente, constituindo-se assim um conglomerado de células, a cada uma das quais chama-se blastômero, que, fechadas na membrana pelúcida, lembram a fruta silvestre “amora”, o que justifica o nome “mórula” ao ovo nesta fase (segmentação e fase da mórula) (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Hertig, Rock e Adams, 1956; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Spemann, 1938; David e Hagel, 1968; Brookes e Zietman, 1998). Essas divisões se realizam sem que o zigoto aumente de tamanho, pois dentro do espaço limitado pela membrana pelúcida, não pode haver aumento na quantidade de citoplasma disponível; somente é produzida a sua divisão entre os blastômeros novamente formados, ou em caso extremo, ao contrário, poder-se-ia dizer que, na mórula, o volume citoplasmático é menor que no ovo, porque parte de seu conteúdo em substâncias nutritivas terá sido metabolizado por cada célula, com a finalidade de obter a energia vital necessária para as sucessivas mitoses.


36  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Durante a clivagem, o ovo vai avançando ao longo da tuba, em direção ao útero, o qual alcança até o terceiro ou quarto dia após a fecundação. Este deslocamento é realizado pelas contrações das fibras musculares da tuba, com a ajuda dos movimentos dos cílios do epitélio da tuba. Isto é possível devido ao tamanho diminuto da mórula humana, que se calcula em um décimo de milímetro aproximadamente, com um conteúdo de 16 células quando entra na cavidade uterina. Durante seu trânsito pela tuba e os primeiros momentos de sua permanência no útero, a mórula continua mantendo a membrana pelúcida que continha o ovócito (Clarke et al., 1961), a qual perderá por dissolução lenta em um prazo de cerca de dois dias desde sua entrada no útero, para cuja dissolução é provável ser necessária a presença de substâncias estrógenas (Johnston, 1961). Quando a mórula entra na cavidade uterina, vê-se “banhada” pelas secreções uterinas, que logo penetra no interior do ovo, criando assim uma cavidade progressivamente crescente pelo deslocamento de suas células (4o dia). O zigoto nesta fase cavitária é conhecido como blastocisto (Fig. 15).

Fig. 15  Esquema mostrando as primeiras fases do desenvolvimento embrionário humano. 1, ovulação; 2, fecundação (12 a 24 horas após a ovulação); 3 a 8, segmentação e formação da mórula (4 dias); 9 e 10, blastocisto (4 dias e meio); 11, implantação (ao redor do sexto dia) (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p.16).

Se examinássemos um zigoto neste momento, ele pareceria constituído por uma camada periférica de células aplanadas, que, em conjunto, denomina-se trofoblasto, pelo papel que cumprirá na nutrição do ovo. Em um dos polos do interior encontra-se um agrupamento celular, resultante do deslocamento sofrido pela entrada de secreções uterinas; chama-se massa celular interna ou nó embrionário, porque nesse conglomerado surgirá o embrião (essa massa celular interna deve exercer alguma ação indutora sobre o trofoblasto, pois parece que deve estar necessariamente presente para que o trofoblasto prolifere [Cogan; Kuwabara, 1964]). A cavidade que fica, ocupada pelo líquido nutritivo que penetrou, é conhecida como “blas-


37  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual tocele”. É nesta fase que a membrana pelúcida sofre sua desagregação, pois é preciso que o trofoblasto se encontre livre na parte exterior para que por seu contato com a mucosa do útero possa cumprir seu papel de fornecer a este as substâncias nutritivas para seu desenvolvimento. O ovo, neste momento, tem uma idade aproximada de cinco dias (González, 1976). O concepto de 4 a 6 dias possui as seguintes características: (1) trofoblasto, uma camada de função nutritiva da superfície com microvilosidades; (2) cavidade do blastocisto, formada pela secreção de pequenas gotas e/ou autólise dos blastômeros centrais; (3) massa celular interna, um bloco excentricamente disposto de células fadado a se estabelecer em (a) âmnio inicial. Durante o 5o ao 6o dia, uma única célula amniogênica na massa celular interna prolifera em torno do líquido secretado de pequena gota. Em seu assoalho encontram-se células ectodérmicas do futuro embrião; (b) epiblasto, a fonte do revestimento ectodérmico no futuro embrião; o saco amniótico no qual os futuros embrião e feto se desenvolvem; e o mesoderma extraembrionário, tecido frouxo de sustentação encontrado em toda parte nas estruturas fora do embrião; (c) hipoblasto, a fonte do endoderma embrionário que reveste o futuro trato digestivo, assim como o saco vitelino e alantoide; e (4) a nutrição do blastocisto. As células encontram-se em seu menor tamanho após a segmentação no tubo. Na cavidade uterina, o crescimento do blastocisto é sustentado pela secreção uterina (Brookes e Zietman, 1998). O primeiro folheto que se diferencia é o endoderma (7o dia). As células mais profundas da massa celular interna ou nó embrionário, isto é, as que estão direcionadas para a blastocele, se aplanam e constituem assim um folheto, o endoderma. As células do nó, que estão imediatamente acima do endoderma, tornam-se prismáticas e se organizam de forma a se relacionarem face a face; desse modo, destaca-se um novo folheto, que é o ectoderma (8o dia), folheto que fica em contato com o recém-formado endoderma. Ambas são as únicas partes de todo o germe que constituirão o corpo do embrião, e a soma das duas formam a denominada “área embrionária” (Embrioblasto).

Implantação (7 a 10 dias) O blastocisto faz contato (7o dia) com o endométrio pró-gestacional e o invade. O local de implantação ou nidação geralmente é a parede posterior da cavidade próximo ao fundo do útero. A anidrase carbônica é abundante nesse ponto, melhorando a alcalinidade local e promovendo a citólise através do trofoblasto invasor (Brookes e Zietman, 1998). O sinciotrofoblasto dá início à invasão da massa celular interna. É uma membrana multinucleada que secreta enzimas proteolíticas. O trofoblasto é destruído e absorve a lâmina própria subjacente do endométrio pró-gestacional e causa micro-hemorragias pela lise capilar. Essas lacunas de sangue no trofoblasto são as precursoras dos lagos sanguíneos maternos da placenta (Streeter, 1920) (Fig. 16). A implantação é completada no 10o dia. Todo o blastocisto está agora isolado da cavidade uterina e o local de ingresso marcado por uma cicatriz de fibrina. Após a implantação, as células estromais do endométrio (tecido conjuntivo) aumentam e ficam carregadas de glicogênio. Essas células acondicionadas são hexagonais, com aparência epitelioide e oriundas do decíduo uterino. O decíduo capsular cobre a concepção implantada, situada no decíduo basal. O decíduo parietal reveste o restante da cavidade uterina. A implantação é completada na altura da fase lútea do ciclo ovariano (24 dias) (Streeter, 1920).


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Fig. 16 Representação esquemática, em relevo, no blastocisto em vias de implantação na mucosa interna. Este estágio, conhecido no macaco, não tem sido observado na espécie humana (David G; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1968. p.15).

O trofoblasto secreta a gonadotrofina coriônica humana, mantendo o corpo lúteo e sua produção hormonal, e a concepção implantada, durante cerca de 4 meses. Daí em diante, as células do citotrofoblasto perdem sua coesão e se espalham e o corpo lúteo se degenera. Entretanto, a progesterona é secretada pela placenta até o parto (Brookes e Zietman, 1998) (Fig. 16).

Concepto (10 a 14 dias) No décimo dia, o hipoblasto forma o teto da cavidade do blastocisto. O restante da cavidade é revestido pela malha reticular (mesoderma extraembrionário) composta de fibras reticulares e células estelares dispersas. A malha torna-se edematosa (11o dia), reduzindo o tamanho da cavidade central, que adquire um revestimento mesotelial, a membrana de Heuser (1932 e 1941), o homólogo da membrana vitelina nos ovos dos répteis. As células cúbicas do hipoblasto e a membrana de Heuser (1932 e 1941) formam o saco vitelino primário. O celoma extraembrionário desenvolve-se (12 dias) na malha e se separa do mesoderma trofoblástico do saco vitelino. O crescimento do celoma extraembrionário na região da antiga massa celular interna cria o pedúnculo do mesoderma extraembrionário. Este liga o saco amniótico, o disco germinativo e o saco vitelino ao trofoblasto (Streeter, 1920). O divertículo alantoide é o vestígio de um alantoide ancestral de réptil (um órgão de nutrição respiratório em modernos ovos de ave). Ele cresce caudalmente de uma evaginação


39  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual em dedo-de-luva do endoderma do intestino posterior para o pedúnculo do corpo no 12o dia (Brachet, 1921, 1935; Jenkinson, 1925; Ruffini, 1925). O crescimento do celoma extraembrionário empurra o hipoblasto cúbico (13o dia) para dentro, separando a membrana de Heuser (1932 e l941). A perda da membrana de Heuser (1932 e 1941) com o hipoblasto completo e sua fusão (14o dia), criam o saco vitelino do mamífero (saco vitelino secundário). O teto do saco vitelino secundário é o hipoblasto embrionário, separado por uma membrana basal do epiblasto embrionário acima, no teto do âmnio. As duas camadas formam o disco germinativo bilaminar, o precursor do embrião (Fig. 17).

Fig. 17 O blastocisto no 8o dia. O hipoblasto diferencia-se na face inferior do epiblasto. Prolonga-se pela membrana de Heuser que delimita o saco vitelino primitivo (David G; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1968. p.16).

Embriogênese (terceira semana de desenvolvimento) No início da segunda semana do desenvolvimento, o disco embrionário se organiza em duas camadas: a endoderma visceral e o epiblasto. Os autores clássicos falaram de estágio didérmico para dar conta do embrião humano formado por estas duas lâminas celulares. Na verdade, apenas o epiblasto (lâmina celular superficial) participa da formação do embrião na espécie humana. Assim, esse estágio nada tem de didérmico: deveria ser considerado como monodérmico. Durante a terceira semana, o embrião se modifica consideravelmente por causa dos movimentos celulares e tissulares que conduzem à formação de um embrião tridérmico (isto é, formado por três lâminas celulares primordiais: a ectoderma dorsal, a mesoderma intermediária e a endoderma ventral). Esta etapa de colocação das lâminas celulares primordiais, ou gastrulação, é essencial na construção do corpo, a tal ponto que Lewis Wolpert, o grande embriologista britânico, disse que “a gastrulação, mais que o nascimento, o casamento ou a morte, constitui verdadeiramente o acontecimento importante de nossa vida”. Do ponto de vista didático, pode-se separar esta terceira semana em muitas fases.


40  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual De fato, esses fenômenos não são sucessivos: eles se produzem simultaneamente; certas regiões embrionárias são envolvidas em um processo, contrariamente a outras. Do ponto de vista geral e simplificado (e, portanto, necessariamente falso), os tecidos do futuro polo cefálico estão adiantados em maturação em relação aos tecidos caudais, realizando a clássica gradação de maturação rostrocaudal que foi descrita pela primeira vez por Aristóteles (Da geração dos animais) a partir do embrião de frango. Assim, se se fizerem golpes transversais de um embrião em dado tempo, as estruturas mais caudais mostram uma organização mais nova que as estruturas mais rostrais, permitindo a análise da dinâmica embrionária de um único e mesmo embrião (Catala, 2006). Os principais acontecimentos nesta terceira semana são: (1) a terceira semana do desenvolvimento é uma etapa crucial durante a qual se desenvolvem: a indução mesodérmica, a formação da linha primitiva, a ingressão celular, prenúncio da estruturação da endoderma definitiva e do mesoderma; (2) as células endodérmicas provêm do nó de Hensen; (3) o mesoderma embrionário é subdividido em domínios (axial, para-axial, intermediário e lateral); (4) as células do mesoderma axial provêm do nó de Hensen; (5) as demais células mesodérmicas provêm da linha primitiva; (6) as células ectodérmicas recobrem progressivamente toda a área embrionária, um movimento morfogenético que lembra a epibolia dos anamniotas; e (7) no interior do ectoderma, a indução neural faz aparecerem duas linhagens: o ectoderma de superfície e o neuroectoderma.

Folhetos e nó primitivos (16 dias) As células no epiblasto do disco germinativo bilaminar proliferam e migram caudo-medialmente como uma lâmina, em direção ao plano mediano. Esse movimento epigenético bilateral empilha a camada primitiva mediana, com um nó primitivo submerso em sua extremidade craniana, e a membrana cloacal caudalmente, onde o epiblasto e o hipoblasto são aderentes (Brookes e Zietman, 1998).

Disco germinativo trilaminar Consideramos pertinente lembrar que se denomina “área ou placa embrionária” a região do zigoto em que contatam o epiblasto e o hipoblasto. Recebe este nome porque de todo o conjunto do germe, somente essa pequena zona corresponde ao embrião. Examinada desde o saco amniótico, do qual forma o assoalho, ou desde o vitelino, do qual constitui o teto, o aspecto é, como seu nome indica, o de uma “placa” de forma circular que, à medida que progride o desenvolvimento, tomará a forma ovalada pelo crescimento no sentido longitudinal, que corresponderá ao futuro eixo crânio-caudal do embrião. O embrião, neste estágio com uma idade de 12 a 14 dias, fica reduzido à placa, e é constituído por dois “folhetos”, um o epiblasto e outro o hipoblasto; por isso esta fase é denominada “embrião germinativo bilaminar”. A partir deste momento, surge a linha primitiva. Na região caudal da placa, que será um dia a região caudal do embrião, as células do epiblasto começam a se dividir, formando entre este e o hipoblasto uma fileira de novas células, dispostas no sentido caudo-craniano, que por sua espessura se destacam na linha média; a esta nova formação dá-se o nome de “linha primitiva” (15o dia) (Hertwig, 1906; Ruffini, 1925; Fremiet, 1927) (Figs. 18 e 19).


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Fig. 18  Embrião humano, 15o, 16o dias, visto pela face dorsal, estando aberta a cavidade amniótica (David G; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1968. p.18).

Fig. 19 Movimentos celulares no nível da linha primitiva (corte transversal). A formação do cordomesoblasto se produz por um processo de emigração celular: as células epiblásticas se deslizam em profundidade no nível da linha primitiva (David G; Haegel, P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1968. p.18)

A linha primitiva é o resultado do crescimento linear do epiblasto sobre o hipoblasto. No princípio, a linha primitiva fica localizada na zona limitante com a borda da placa embrionária, porém à medida que novas células vão se agregando às anteriores, alonga-se, até alcançar pelo seu extremo cefálico o ponto médio da placa ou suas proximidades. Um afundamento longitudinal do epiblasto ao longo da linha primitiva, forma o sulco primitivo; ele coincidirá com o aparecimento do processo notocordal e da fosseta primitiva (Hertwig, 1906; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Brookes e Zietman, 1998). Simultaneamente a este crescimento no sentido longitudinal, novas células derivadas da linha primitiva e do epiblasto que lhe deu origem, com morfologia globulosa e pseudopódica (Nigro et al., 1964) se espalham nos lados da linha média entre o epiblasto e o hipoblasto (16° dia), até alcançarem as bordas da placa (18o dia). A partir deste momento, uma nova camada celular intermédia se agregou às duas que compunham o embrião; é o mesoderma intraembrionário. No novo ser já se chama trilaminar (gastrulação) (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Streeter, 1942; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968).


42  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Processo notocordal e notocorda Já vimos como se forma a linha primitiva e como dela surge o mesoderma intraembrionário. O extremo cefálico da linha primitiva se espessa notavelmente, dando lugar a uma massa celular arredondada, chamada nó primitivo ou nó de Hensen (16o dia). Esse nó cresce para frente entre o epiblasto e o hipoblasto, sob a forma de um cordão maciço, ímpar e médio, como se fosse um prolongamento da linha primitiva, o que lhe confere o nome de “prolongamento cefálico”, embora seja mais comumente conhecido como processo notocordal (17o dia) (Hertwig, 1906). Seu crescimento continua até alcançar a placa precordal, à qual se fixa e de cujo nível não passa. Porém, já desde o seu início e simultaneamente com o seu alongamento, é estabelecida a sua canalização de modo que no nó de Hensen se produz um afundamento do epiblasto, que se denomina fosseta primitiva, afundamento que continua até o extremo do processo notocordal, em forma de um dedo-de-luva; é o conduto notocordal (Fig. 20). Compreende-se facilmente que o conduto notocordal termina no fundo cego junto à borda caudal da placa precordal, que através da fosseta primitiva se abre na cavidade amniótica, e que, se a partir daqui examinarmos o epiblasto, comprovar-se-á a existência da cavidade do fosseta primitiva (Hamilton, Boyd e Mossman, 1968).

Fig. 20  Vista geral das migrações celulares durante a gastrulação; as setas indicam a direção dos movimentos das células epiblásticas; seta 1, origem do mesoderma da extremidade caudal; seta 2, origem do mesoderma lateral; seta 2 bis, uma parte do mesoderma lateral alcança a extremidade cefálica; seta 3, origem do material cordal, invaginado no nível do nó de Hensen. As letras A e B localizam as zonas onde o mesoderma não se interpõe entre ectoderma e endoderma: estas são as futuras membranas faríngeas (A) e cloacal (B). O embrião foi seccionado transversalmente no seu terço posterior, para demonstrar as relações das três folhas (David G; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1968. p.19).


43  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A face inferior (ventral) do conduto notocordal se funde com o endoderma subjacente, produzindo-se imediatamente destruições parciais no seio daquela fusão, que se traduzem por cavidades cada vez mais amplas, que através do conduto e da fosseta primitiva, colocam em comunicação o saco vitelino com o amniótico. Por confluência entre essas cavidades, fica totalmente destruída a face inferior do conduto notocordal juntamente com a parte fundida do endoderma, o que faz com que a comunicação vitelino-amniótica seja mais extensa, pois se examinássemos essa região desde o saco vitelino, comprovaríamos que neste momento há uma fenda longitudinal no endoderma, que termina por seu extremo caudal em um orifício, que é o que conduz à cavidade amniótica (Clarke, 1965). No decorrer do desenvolvimento, irá se constituir, graças ao ectoderma, um tubo longitudinal e médio que será o primeiro esboço do sistema nervoso central; por esta razão, este conduto é denominado “neural”, e por sua situação se comunicará através da fosseta primitiva e do canal notocordal aberto, com o saco vitelino; porém, futuramente, este saco vitelino, em parte, formará o intestino do embrião, de onde vem o nome dado a essa comunicação do conduto neurentérico (18o dia) (Hamilton, Boyd e Mossman, 1968). Como consequência da abertura do assoalho do conduto notocordal e do endoderma subjacente, aquele conduto se converteu em um canal, cuja concavidade está de frente para o saco vitelino. A parede deste canal, que é a superior do conduto primitivo, se espessa e enche a referida cavidade, com o que agora se transformou em uma faixa longitudinal estreita denominada “placa notocordal”. Esta placa continuará seu espessamento para dar lugar a um cordão maciço, que é a notocorda (19o dia), primeira representação da coluna vertebral (sem dúvida, as células pré-notocordais derivam do epiblasto do nó de Hensen; porém, é provável que a notocorda inclua mais tarde algumas células endodérmicas) (Figs. 21A-C).

Figs. 21 (A-C) (A) Corte longitudinal de disco germinativo humano, passando pelo processo notocordal. A face ventral deste funde-se com o endoderma subjacente, estabelecendo uma comunicação entre a cavidade amniótica e a do saco vitelino. (B) Corte transversal. (C) Corte transversal de disco germinativo em fase mais avançada da gastrulação; a notocorda separa-se do endoderma, sendo agora um cilindro maciço (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 31).


44  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Simultaneamente à organização da notocorda, um novo processo reconstrutivo se estabelece na fissura endodérmica subjacente àquela. Suas bordas crescem na direção da linha média até seu encontro e fusão, ficando assim restabelecida a continuidade do teto do saco vitelino, com exceção do orifício neurentérico, que permanecerá aberto por algum tempo, porém que finalmente se fechará. Em relação a notocorda, só resta dizer que no início de sua formação apresenta uma extensão igual ou menor que a da linha primitiva, porém à medida que o desenvolvimento avança, a placa embrionária não cresce por igual em extensão, e sim mais rapidamente a porção situada à frente do nó de Hensen, tornando-se retardada a que está por trás do mesmo. Isso significa que a notocorda se encontra muito estendida e que, sem dúvida, a linha primitiva fica reduzida a seu tamanho mínimo (Figs. 21 A-C).

Placa neural Na terceira semana, esta se estende cranianamente da cavidade oral e caudalmente para o nó primitivo. A placa dá origem às dobras neurais que, em fusão, formam o tubo neural, o precursor do sistema nervoso central. A interação da placa precordal e do ectoderma dá origem à parte craniana da placa neural, precursora do cérebro (His, 1887b, e Streeter, 1920).

Mesoderma embrionário Este se separa bilateralmente em três partes: (1) o mesoderma para-axial ao longo da notocorda e o respectivo tubo neural dividem-se em blocos pares de somitos direito e esquerdo. Estes se desenvolvem consecutivamente em sequência crânio-caudal, os primeiros formando-se no final da 3a semana. Em princípio, cada somito possui um miocelo central, separando o dermátomo, o miótomo e o esclerótomo, a fonte da futura derme, músculo estriado e da coluna vertebral, respectivamente; (2) mesoderma intermediário: este cordão do mesoderma é lateral aos somitos. Ele dá origem à crista urogenital, fonte das estruturas reprodutoras e renais. O mesoderma intermediário une a coluna de somitos ao mesoderma da placa lateral na extensão lateral do disco germinativo trilaminar; (3) o mesoderma lateral sofre cavitação, dividindo a placa em somatopleura (ectoderma mais mesoderma) e esplancnopleura (endoderma mais mesoderma) (Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Tam, 1987; Enders e King, 1988) (Fig. 22).


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Fig. 22  Esquema de embrião humano com cerca de 20 dias, mostrando o dobramento da placa neural. Ao mesmo tempo, o mesoderma intraembrionário se organiza, formando o mesoderma para-axial, intermediário e lateral (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 33).

Celoma intraembrionário Pequenas gotas de líquido aparecem no mesoderma da placa lateral do disco germinativo trilaminar (18o dia). Elas coalescem (20o dia) para formar uma cavidade contínua em forma de U, ou celoma, dividida em três regiões: (1) celoma pericárdico, que é a curvatura dilatada do U. Na 3a semana ela situa-se acima do tubo cardiogênico; (2) dutos celômicos direito e esquerdo: estão situados ao longo da membrana orofaríngea e da placa precordal. Os dutos são a fonte das cavidades pleural e abdominal superior. Na 3a semana, eles unem o celoma pericárdico ao celoma embrionário do peritônio; (3) celoma embrionário do peritônio: este representa apenas a metade inferior da cavidade do peritônio no adulto (Hamilton, Boyd e Mossman, 1968).

Membranas bucofaríngea e cloacal Na zona média da região cefálica de seu teto, o endoderma se espessa para formar uma pequena área denominada “placa precordal”. Células do epiblasto que migram através da linha primitiva e que divergem dentro do espaço entre o epiblasto e o recém-formado endoderma definitivo formam o 3o folheto germinativo – o mesoderma intraembrionário. Algumas destas células mesodérmidas são depositadas na linha média perto do seu lugar de entrada. As células que migram através da fosseta primitiva e se colocam na linha média formam duas estruturas: a placa precordal – uma massa compacta de mesoderma cranial à fosseta primitiva


46  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual e depois, – um denso tubo na linha média – o processo notocordal (Hertwig, 1906; Brookes e Zietman, 1998). Outra zona em que tampouco se introduz o mesoderma é a situada na região caudal da placa embrionária, imediatamente atrás da linha primitiva. O extremo caudal desta fica um pouco separado da borda da placa do embrião, devido ao alargamento que a referida placa sofre devido ao crescimento paulatino, pois sua forma circular se vai convertendo progressivamente em ovalada ou periforme; permite que se estabeleça um contato íntimo entre ectoderma e endoderma, em uma pequena área circular atrás da linha primitiva. Esta área, constituída pelo ectoderma e endoderma, sem interposição do mesoderma, recebe o nome de membrana cloacal. Sua denominação está justificada por sua relação, no curso do desenvolvimento com a cloaca, que é um órgão temporal do embrião do qual derivará parte do aparelho geniturinário e do intestino reto (Hertwig, 1966; Brookes e Zietman, 1998).

Vascularização dos anexos Ilhas de sangue (3a semana) aparecem no mesoderma do saco vitelino e coalescem para formar as veias vitelinas direita e esquerda. Igualmente, os plexos vasculares no pedúnculo do corpo e o mesoderma trofoblástico formam os vasos umbilicais. O trofoblasto vascular é chamado córion (3a semana). As veias vitelinas e umbilicais crescem em direção à extremidade craniana do disco, onde formam os vasos cardiogênicos direito e esquerdo naquele que é agora o disco germinativo trilaminar totalmente desenvolvido (Sadler, 2005).

Embriogênese (quarta semana) Durante a gastrulação, o disco germinativo assume aspecto piriforme graças ao maior crescimento em sentido longitudinal. Entretanto, persiste ainda como uma estrutura laminar, com os três folhetos dispostos em camadas. Além disso, não há ainda um limite nítido entre as porções intra e extraembrionárias; o endoderma do disco germinativo constitui o teto do saco vitelino, que é uma estrutura extraembrionária. Da mesma forma, o mesoderma intraembrionário continua-se com o extraembrionário (Junqueira e Zago, 1977). Durante a terceira e quarta semanas o disco germinativo sofre um complexo processo de dobramento, que resultará na transformação de um ser trilaminar, achatado, em um organismo tubular com as características básicas dos vertebrados. Isso se dá graças à formação das pregas cefálica, caudal e laterais. O crescimento acentuado do tubo neural e do mesoderma para-axial faz com que o embrião se curve, assumindo a forma de um C. Simultaneamente, as pregas cefálica, caudal e laterais aprofundam-se em direção ventral, convergindo para a região mediana do disco, que é agora referida como região umbilical (Figs. 23 A-D e 24 A-D). Com o desenvolvimento da prega cefálica, a área cardiogênica é deslocada para uma posição caudal em relação à placa precordal. De igual maneira, a placa precordal coloca-se caudalmente à extremidade cefálica do tubo neural. O mesmo se observa na região caudal do disco embrionário, com a emergência do alantoide situando-se cefalicamente à membrana cloacal, e esta cefalicamente à extremidade caudal do embrião (Figs. 23 A-D). As dobras laterais completam o fechamento da face ventral do embrião, excetuando-se a região umbilical (Fig. 24).


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Figs. 23 (A-D)  Cortes longitudinais de embrião humano mostrando o dobramento cefalocaudal. A cavidade amniótica expande-se e passa a conter todo o embrião. O pedúnculo do embrião é deslocado para a região ventromedial, onde ligar-se-á ao pedúnculo do saco vitelino, formando o cordão umbilical. O intestino anterior e o posterior terminam inicialmente em fundo cego, sendo delimitados pelas membranas bucofaríngea e cloacal, respectivamente. Notar em D a pronunciada curvatura dorsal do embrião. A, 16 dias; B, 18 dias; C, 22 dias; D, fim do primeiro mês (idades aproximadas) (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 39).

Como consequência da delimitação do corpo do embrião ocorrem as seguintes modificações: (1) a cavidade amniótica expande-se, passando a envolver todo o embrião; (2) o saco vitelino sofre um estrangulamento, ligando-se ao embrião através de um pedúnculo, referido como pedúnculo do saco vitelino (Fig. 24C); (3) o endoderma intraembrionário passa a revestir uma cavidade alongada que forma o intestino primitivo. Este apresenta-se inicialmente fechado em ambas as extremidades. Seu limite cefálico é representado pelo endoderma da membrana bucofaríngea, enquanto o limite caudal é dado pelo endoderma da membrana cloacal. Na sua porção média o intestino mantém-se temporariamente em comunicação com o saco vitelino através do pedúnculo do saco vitelino (Figs. 23D e 24D); (4) o mesoderma intraembrionário separa-se do extraembrionário, delimitando-se assim o celoma intraembrionário; e (5) o pedúnculo do embrião desloca-se para a região ventromedial do embrião; posteriormente une-se ao pedúnculo do saco vitelino, sendo o conjunto revestido pelo epitélio amniótico. Forma-se desse modo o cordão umbilical.


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Figs. 24 (A-D)  Cortes transversais de embrião humano mostrando as modificações que ocorrem durante o dobramento lateral. Os cortes passam pela região umbilical, local em que o intestino médio persiste temporariamente ligado ao saco vitelino através do pedúnculo deste (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 40).

Ao fim do primeiro mês o embrião apresenta forma tubular e está situado na cavidade amniótica, ligando-se ao trofoblasto através do cordão umbilical (Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Spemann, 1938; Langman, 1964; Junqueira e Zago, 1977). O desenvolvimento intrauterino é frequentemente dividido em três períodos: o pré-embrionário, que se estende até a 3a semana, o embrionário, da 4a à 8a semana, e o fetal, do terceiro mês até o fim da gravidez. Período pré-embrionário. Compreende a fecundação, segmentação, formação e implantação do blastocisto, formação das membranas extraembrionárias e gastrulação. Ao fim da terceira semana o embrião é representado por um disco piriforme trilaminar, com o tubo neural aberto em sua maior parte. Período embrionário. A partir do 20o dia e durante os dez dias seguintes surgem os somitos; estes fazem saliência na superfície dorsal do embrião, constituindo a característica mais marcante do embrião durante o início do período embrionário (Fig. 25). No curso deste estágio somítico (do 20o ao 30o dia) é comum determinar-se a idade do embrião pelo número de pares de somitos que apresenta (Tabela I).


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Fig. 25  Esquema mostrando o desenvolvimento da forma externa do embrião humano, da 3a semana ao segundo mês (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 42).

Tabela I Idade do embrião humano em função dos números de somitos Idade aproximada (dias)

Número de pares de somitos

20

1-4

21

4-7

22

7-10

23

10-13

24

13-17

25

17-20

26

20-23

27

23-26

28

26-29

29

29-34

30

34-35

A partir do início do segundo mês a idade do embrião é expressa pelo comprimento vértice-nádega (VN); esta medida é dada pela distância em linha reta do vértice cefálico à porção mais saliente da região caudal (Fig. 26 A). Como o grau de curvatura do corpo varia de um embrião para outro, as medidas dadas pelo comprimento vértice-nádega fornecem apenas um valor aproximado da idade de um embrião, não tendo, pois, valor absoluto.


50  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Figs. 26 (A e B)  Esquemas mostrando métodos comumente usados para a medida de embriões. A. comprimento vérticenádega; B, comprimento vértice-talar (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 43).  

Durante o estágio somítico desenvolvem-se saliências na porção lateral da região cefálica, constituindo os arcos branquais (Fig. 25). Durante o segundo mês a curvatura do corpo torna-se menos acentuada, ao mesmo tempo em que ficam menos visíveis as elevações causadas pelos somitos. Outras mudanças que ocorrem nesse período e que contribuem para dar ao embrião um aspecto humano são a formação da face e a dos membros. Estes aparecem sob a forma de projeções cônicas, com a porção distal achatada dorsoventralmente (Fig. 25), lembrando uma estrutura adaptada à vida aquática. Período fetal. Ao redor do terceiro mês o embrião adquire um aspecto humano e passa a ser chamado de feto. Esse período caracteriza-se essencialmente pelo crescimento do feto. Nesta fase, porém, o crescimento da cabeça é menor em relação ao do corpo. Isso explica por que, no início do terceiro mês, a cabeça constitui quase a metade do comprimento total do feto, reduzindo-se a um terço no quinto mês (Fig. 27).

Fig. 27  Esquema mostrando as diferentes proporções entre a cabeça e o tronco no feto de dois meses (A), cinco meses (B), e a termo (C) (Junqueira LCU; Zago D. Fundamentos de Embriologia Humana. 2a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1977. p. 44).


51  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Durante o período fetal, como os membros inferiores já estão formados, o comprimento do feto é dado também pela medida vértice-talar (VT) (Fig. 26 B), que corresponde à “altura em pé”. A partir do terceiro mês o feto cresce em média 1,5 mm por dia. Isso representa um desenvolvimento extremamente rápido, pois se esse aumento diário de 1,5 mm continuasse após a vida extrauterina, uma criança de 5 anos teria mais de 3 metros de altura. A estrutura do embrião humano de quatro semanas testifica a sua morfologia de vertebrado. Anatomicamente, o embrião humano é surpreendentemente similar aos embriões de peixe, rãs, lagartos, pássaros, porcos, macacos e muitos outros mamíferos (Haeckel, 1868). No decorrer dos dois últimos meses de desenvolvimento acumula-se tecido adiposo subcutâneo em várias regiões do corpo, sobretudo nas bochechas, o que confere aos recém-nascidos o seu aspecto característico. No fim do desenvolvimento o feto apresenta-se recoberto por uma secreção de glândulas sebáceas, de aspecto esbranquiçado e gorduroso, o verniz cascoso. Em resumo, na quarta semana de desenvolvimento ocorrem: (1) a neurulação é resultado dos movimentos morfogenéticos que transformam a placa neural em tubo neural; (2) conforme o nível rostrocaudal, os genes que controlam a neurulação são diferentes; (3) durante a quarta semana, o embrião é delimitado pelos tecidos extraembrionários (exceto no nível do cordão umbilical); e (4) durante essa semana, os esboços dos membros, da vesícula ótica e dos arcos branquiais se estabelecem. É importante o conhecimento de determinados genes na formação do embrião. A mosca da fruta comum, a Drosophila Melanogaster por apresentar quatro pares de cromossomos (2n = 8), facilitou a localização dos genes estudados. Ela apresenta 15.000 genes e produz uma nova geração a cada duas semanas. A Drosophila Melanogaster foi o primeiro modelo genético e seu genoma é semelhante ao dos seres humanos. Ela apresenta o gene homeobox DNA com uma sequência de 60 aminoácidos com genes homeóticos que convertem segmentos de um tipo em outros. Encontra-se ainda o gene pairedbox DNA com sequência de 128 aminoácidos. Genes homeóticos codificam proteínas de ligação ao DNA, isto é, fatores de transcrição que se ligam a uma sequência de DNA genômicos denominados homeobox. As principais moléculas indutoras morfogenéticas são: (1) proteínas da família BMPs são sinais dorsalizantes secretados pelo ectoderma e pela placa do teto neural, que vão originar neurônios sensoriais; (2) Protein Somic Hedgehog é um sinal neutralizante liberado pelo notocórdio e pela placa do assoalho do tubo neural e originam motoneurônios; (3) fator de crescimento de fibroblastos (Fibroblast Growth Factor – FGF); e (4) ácido retinoico secretado pelo mesoderma adjacente aos rombômeros. Na base molecular da indução neural tem: (1) ácido retinoico; (2) fator de crescimento fibroblásticos (Fibroblast Growth Factor – FGF); (3) fator de crescimento transformante (Transforming Growth Factor – TGF); (4) proteínas morfogenéticas ósseas (Bone Morphogenetic Proteins – BMPs); (5) Sonic Hedgehog (Shh); e (6) Wnt, as sinalizações Wnt de vertebrados são ortólogos do Wingless de Drosophilas. A disponibilidade local de ácido retinoico. FGF, TGF-b, BMPs, Shh, Wnt é essencial para o estabelecimento dos eixos básicos do tubo neural (dorsal-ventral e medial-lateral) e para a determinação da identidade da crista neural que irá migrar para longe do tubo neural para formar o sistema nervoso periférico e outras estruturas).


52  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O ácido retinoico age como uma cascata que atinge os fatores do crescimento: Retinol ↓ Membrana celular ↓ Proteínas celulares ligantes do retinol (CRBPs) Retinol desidrogenase Retinal Retinaldeído desidrogenase Ácido retinoico ↓ Proteínas celulares ligantes de ácido retinoico (Crabps) Crabps Ácido retinoico entra no núcleo ↓ Receptores de ácido retinoico (RARs) são fatores de transcrição Centenas de genes são regulados pela sinalização por ácido retinoico

As principais vias de crescimento são: (1) via de sinalização de TGF-b (desenvolvimento ósseo e desenvolvimento do mesoderma); (2) via de sinalização Wnt/b catenina (desenvolvimento dos membros); (3) via de sinalização hedgehog (desenvolvimento neural); (4) via de sinalização Notch e seu ligante delta (desenvolvimento neural e desenvolvimento miogênico); e (5) via de sinalização TNF-a (apoptose). Em resumo: fatores de transcrição são proteínas que formam os receptores nucleares. Elas podem ligar-se ao DNA e induzir modificações na transcrição.

Formação geral do corpo nos períodos embrionário e fetal A descrição da formação geral do corpo do embrião foi muito bem descrita por A. Celestino da Costa, um dos mais importantes embriologistas do século passado (Costa, 1945 e 1957). Terminada a gastrulação, isto é, diferenciados os folhetos, a placa neural e a notocorda ou corda dorsal, o embrião de mamífero, têm a forma de um disco achatado, cuja face superior é já, na espécie humana, ou virá a sê-lo em outras espécies, o assoalho da cavidade amniótica e cuja face inferior é o teto da vesícula vitelina ou umbilical. A face dorsal é epiblástica (ectoderma); no eixo a placa neural forma já uma goteira e em alguns pontos um tubo; aos lados o epiblasto vai até à inserção periférica do epitélio amniótico. Na face inferior o hipoblasto (endoderma) representa potencialmente o epitélio do tubo digestivo; esse tubo ainda não existe, terá que se isolar da grande vesícula vitelina ou endoblástica. Entre os dois folhetos encontramos na linha média, sob o fundo da goteira neural, a notocorda; falta, porém, na extremidade anterior precordal da área embrionária. Ao lado, o mesoblasto (mesoderma) que se apresenta com aspectos diferentes conforme a região. Na parte anterior é mesênquima; depois, o meso-


53  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual blasto forma de um e de outro lado da linha média os somitos que, lateralmente, se continuam por curto pedículo com duas lâminas que dão as paredes do celoma. Mais para trás o mesoblasto está ainda por segmentar e forma uma massa contínua. Os somitos vão se separando pouco a pouco, de modo que se pode exprimir a idade de um embrião dizendo quantos pares de somitos já possui. É um dos melhores critérios que possuímos para esse efeito, superior nas fases mais jovens ao do comprimento do embrião, tão grandes são as divergências individuais, e ao da idade, muitas vezes impossível de precisar. A fase discoide é passageira. A área embrionária vai preguear-se de todos os lados, mas não ao mesmo tempo em todos. O pregueamento começa pela extremidade anterior e a sua principal causa deve ser o crescimento muito maior nessa parte da área do que na região extraembrionária, que obriga aquela a sobrepujar esta. Assim, se forma adiante um sulco, à frente do qual está logo a chamada prega amniótica anterior. O resultado é que, inflectindose a área embrionária, uma parte do embrião constitui a parede inferior de um divertículo assim formado. Esse divertículo é o esboço do intestino cefálico, que assim adquire parede ventral. Para os lados da área embrionária também as diferenças de crescimento vão obrigar a um enrolamento de que resulta formarem-se paredes laterais para o divertículo do intestino faríngeo. Na extremidade posterior sucederá o mesmo. Assim, à volta da área embrionária escava-se um sulco em cuja vertente interior fica o embrião e na vertente exterior o âmnio. O embrião enrolando-se tende a transformar-se em um tubo encurvado, de concavidade voltada para a face hipoblástica, e aberto ao princípio largamente por comunicar com o saco vitelino (umbigo intestinal). A inflexão da área embrionária, no princípio anterior, depois lateral e posterior, faz passar para a parede ventral do corpo regiões até aí dorsais. Adiante da extremidade anterior da notocorda e da placa precordal, o epiblasto encostado ao hipoblasto é esboço da membrana faríngea; com a flexão anterior, esta região e toda a área embrionária que lhe fica adiante passam para a face ventral do intestino cefálico, mas a notocorda fica dorsal. As veias que vêm do saco vitelino, vitelinas ou onfalomesentéricas, e que estão situadas nas bordas da área embrionária, ao encurvar-se esta lateralmente vão para a face ventral do intestino cefálico onde se continuam com os esboços precoces do coração, situados no seio do mesoblasto. O coração fica, assim, logo atrás da boca. Adiante, com efeito, deprime-se o epiblasto e essa depressão é o estomodeo. O fundo do estomodeo contata com o hipoblasto e as duas lâminas ectodérmica e endodérmica formam juntas a membrana faríngea que separa do exterior o intestino e que se perfurará para formar a comunicação bucofaríngea. O futuro esboço hepático também se torna ventral pela inflexão da área embrionária. O intestino faríngeo não é um tubo regular, nem cilíndrico. É bastante mais largo do que alto e a sua largura é alternadamente grande ou pequena. Tem dilatações, ou bolsas faríngeas, em número de cinco, no embrião humano. O epiblasto que recobre a região faríngea está separado do hipoblasto por mesoblasto espesso nos intervalos entre as bolsas faríngeas, delgado na altura destas. O próprio epiblasto desta região tem depressões que vão ao encontro das bolsas faríngeas, as fendas faríngeas (branquais). As partes da parede do embrião que estão entre duas fendas faríngeas consecutivas ou duas bolsas faríngeas, constituídas por espesso eixo mesoblástico, vascularizado, são os arcos faríngeos (branquais).


54  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Sobre a notocorda, na região faríngea, encontra-se o tubo neural, aqui extremamente desenvolvido em relação ao resto do embrião. Esta porção do tubo neural, alta, larga e de parede espessa, corresponde ao encéfalo e subdivide-se em vesículas dispostas no sentido crânio-caudal, anterior, média e posterior, prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. A vesícula anterior é a última a fechar-se e é nela que se encontra o neuroporo anterior. É o grande desenvolvimento das vesículas encefálicas que dá à cabeça a sua predominância característica. Do rápido crescimento do tubo neural na região cefálica resultam as encurvações secundárias que se observam no encéfalo primordial. A primeira flexão, ou cefálica, corresponde à flexão anterior do embrião e está no nível do cérebro médio, ou mesencéfalo. Logo atrás, no rombencéfalo, produz-se outra flexão de convexidade ventral (flexão pontina) a que se segue a flexão cervical de convexidade dorsal, que corresponde à passagem do rombencéfalo para a medula. São, também, precoces os primeiros esboços dos órgãos dos sentidos. As fossas nasais, invaginações dos placódios olfativos, aparecem na face ventral do ectoderma da cabeça, logo por diante do estomodeo. De cada lado do prosencéfalo, e derivadas deste, formam-se precocemente duas vesículas cuja parede apresenta pigmentos e assim se pode reconhecer por transparência; são as vesículas ópticas. Na região que corresponde ao rombencéfalo aparecem, derivadas do epiblasto, as duas vesículas acústicas. O intestino cefálico, ou parte do intestino que primeiro adquiriu parede ventral, abrese atrás no saco vitelino no qual também se abre o divertículo caudal, ou intestino caudal, formado pelo pregueamento da parte posterior do embrião. O saco vitelino, que no embrião discoide correspondia a toda a face ventral do disco, agora só corresponde a uma pequena região, desde que em torno dele, para diante, para os lados e para trás, a área embrionária proliferou, cresceu e se pregueou. O umbigo intestinal reduz-se progressivamente, não porque haja diminuição absoluta das suas dimensões, mas porque é à sua volta que o crescimento se dá e serve assim de ponto fixo. A parte do intestino formada para trás do intestino cefálico, faríngeo, ou anterior, chama-se intestino médio e compreende estômago, intestino delgado e cólon; o resto é o intestino posterior. Na parte do intestino médio que corresponderá ao duodeno, a face ventral do endoderma dará o fígado. Este órgão assume rapidamente grande desenvolvimento no embrião. Na região hepática forma-se também um importante esboço mesoblástico relacionado com a entrada das veias umbilicais no embrião e esboço do futuro diafragma: é o septo transverso. O umbigo intestinal fica reduzido ao canal vitelino que põe em comunicação a vesícula umbilical com o intestino (região terminal do íleon). Quando esse canal persiste em parte, no adulto, constitui o divertículo de Meckel (1828). Sobre a região do intestino médio, de um e outro lado da notocorda, organizam-se o mesoblasto em somitos, mesênquima axial e placas laterais celômicas com seus divertículos. O tubo medular, muito mais estreito do que o encefálico, fecha-se mais cedo. No mesoblasto, também, aparecem os vasos. A parte posterior da área embrionária, antes da flexão, contém a extremidade da notocorda que se solda aos restos da linha primitiva. Na sua extremidade posterior a linha primitiva continua com uma zona em que epiblasto e hipoblasto confluem. Chama-se a esta zona membrana ou placa cloacal. Para trás, ainda, esboça-se o divertículo alantoide.


55  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A extremidade posterior da notocorda corresponde à região colocada logo em frente aos restos da linha primitiva, representando, pois, resto do nó de Hensen, em que se estabelece um orifício através da área embrionária que põe assim em comunicação a goteira medular com a goteira intestinal. É o canal neurentérico que tem sido encontrado em alguns embriões humanos muito novos. O pregueamento da área embrionária na sua parte posterior da posição ventral à membrana cloacal e ao divertículo alautoide. O mesoblasto extraembrionário que envolve a alautoide é o do pedículo de fixação. Os esboços dos membros aparecem também cedo, no primeiro mês, sob a forma de pequenos cotos que mais tarde se digitarão e se dividirão distalmente em artículos. O embrião humano tem forma discoide até meados da 3a semana, época em que começa a preguear-se e a encurvar-se. No fim do primeiro mês tem já acentuada a flexão em forma de “C”, tão característica não só no homem, como em outros vertebrados. O embrião de 30 dias atinge 7,5 mm de comprimento. É fortemente encurvado. Mostra fossas olfativas, vesículas ópticas e acústicas. Tem a membrana faríngea já perfurada. Os arcos faríngeos ou branquais estão bem desenvolvidos, mas o desenvolvimento da face está ainda muito atrasado. O coração é ainda órgão proeminente do embrião. Há 35 somitos já formados. Os esboços dos membros já estão constituídos e em via de crescimento e diferenciação. O estudo minucioso de um embrião humano de um mês mostra que nessa fase já se formaram os principais esboços embrionários, isto é, que a principal etapa da diferenciação embrionária já passou. Durante o segundo mês desaparece o rudimento caudal que até aí ainda era visível. O embrião está menos encurvado. O fígado aumentou relativamente de dimensões e faz agora maior proeminência do que o coração, por isso o ventre é saliente. Os esboços dos membros já estão digitados e divididos em segmentos. A primeira fenda faríngea ou branquial tornou-se o meato acústico externo, a segunda fenda engloba os 3o e 4o arcos muito reduzidos (seio cervical). O orifício bucal já está separado das fossas nasais. O nariz ainda largo começa a organizar-se. Os olhos são bem visíveis, pois ainda não há pálpebras. O comprimento do embrião medido do vertex ao cóccix é, em média, de 3 cm. As características desta fase já são humanas. A partir do 3o mês, ao embrião humano cuja forma geral já está definida e cujos esboços estão todos marcados, começa a aplicar-se a designação de feto. Durante este mês o comprimento atinge 7 cm. O pescoço que já começara a ver-se no segundo mês, embora ainda curto, é agora melhor marcado. A cabeça está mais proporcionada com o tronco. Formam-se as pálpebras que se soldam temporariamente, ocultando, assim, os olhos. O feto já não tem a flexão dos meses anteriores, seus membros estão mais crescidos, melhor articulados, aparecem unhas nos dedos e torna-se possível medi-lo agora não só do vertex ao cóccix, mas do vertex à sola dos pés, em posição ereta. Essas medidas são no fim do terceiro mês, respectivamente, 70 a 80 e 115 mm, em média. Os órgãos genitais externos, que tinham começado a aparecer no segundo mês, começam a diferenciar-se sexualmente durante o terceiro. Barber (1955) estudou o comprimento caudal-rostral do embrião (Tabela II).


56  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Tabela II Relações idade-comprimento Idade da fertilização

Comprimento caudal-rostral

o

0-9 mm

1 mês 2o mês

3o mês 4o mês 5o mês 6o mês 7o mês 8o mês 9o mês

5a semana 10-13 mm 6a semana 14-18 mm 7a semana 19-24 mm 8a semana 25-30 mm

10-30 mm 31-70 mm 71-110 mm 111-150 mm 151-190 mm 191-240 mm 241-280 mm 280-320 mm ±

As dimensões máximas atingidas no quarto mês são de cerca de 120 a 130 mm, em posição sentada e de 200 mm em posição ereta. O feto pesa cerca de 120 g. Durante este mês cobre-se o corpo de fina penugem e acentuam-se os caracteres já esboçados nos meses anteriores. Começa a haver movimentos da musculatura dos membros. No fim do quinto mês o comprimento do feto em posição sentada é de 180 a 200 mm, em posição ereta de 250 a 270 mm. O peso excede 300 gm. A pele começa a cobrir-se de um induto especial, resultado da atividade das glândulas sebáceas e das transformações da camada superficial da epiderme (vernix caseoso). Os movimentos fetais são facilmente percebidos pela mãe. No sexto mês o peso atinge cerca de 1 kg, o comprimento em posição sentada, 230 mm, e em posição ereta cerca de 320 mm. No sétimo mês dessoldam-se as pálpebras e os olhos tornam-se de novo visíveis. O peso é de cerca de l.500 g, a altura de 40 cm em posição ereta, cerca de 265 mm em posição sentada. Os cabelos estão mais desenvolvidos, a fisionomia do feto é quase a definitiva, o grau de desenvolvimento dos órgãos e funções é tal que o feto de sete meses é viável, embora precariamente. No oitavo mês atinge a altura de 45 cm, em pé, de 30 cm, sentado e o peso de 2.000 g, em média, até mais. Ao fim dos nove meses civis (isto é, quase dez meses lunares), o feto pesa 3 kg, em média, e mede 50 cm de altura (336 mm em posição sentada). A penugem que nos meses anteriores cobria o corpo desapareceu em grande parte, mas os cabelos da cabeça estão bem desenvolvidos. As proporções do corpo são já tais que o umbigo, até aí mais perto da extremidade posterior, ocupa o centro do corpo. A evolução e futuro dos folhetos embrionários podem ser resumidos da seguinte maneira: (1) o endoderma dá origem aos epitélios de superfície e aos glandulares do tubo digestivo e do aparelho respiratório a partir da faringe; (2) o mesoderma axial dá fibras musculares estriadas dos músculos esqueléticos (certos músculos oculomotores extrínsecos), às células mioides do timo e ao núcleo pulposo do ligamento intervertebral; (3) o mesoderma paraxial dá origem às estruturas, ligamento esquelético axiais, a todas as fibras musculares estriadas do esqueleto (com exceção daquelas da cabeça e do pescoço) e à derme da região dorsal do corpo. Além


57  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual disso, participa do fenômeno da angiogênese; (4) o mesoderma intermediário dá origem a três estruturas que se medem no tempo: pronefros, mesonefros e metanefros (que produzirá o rim definitivo); (5) a esplancnopleura dá origem à túnica) que ladeia os epitélios digestivo e respiratório; (6) a somatopleura dá origem ao derme ventral do corpo; (7) o ectoderma de superfície constitui os queratinácitos, células maiores da epiderme; (8) o tubo neural dá origem ao sistema nervoso central; e (9) as células das cristas neurais dão origem ao sistema nervoso periférico, às células da medula suprarrenal, aos melanócitos e a inúmeros derivados do tipo mesodérmico na cabeça e no pescoço.

Embriologia do olho A embriologia do aparelho da visão é uma parte especial da embriologia ou organogênese. Os primeiros estudos detalhados sobre o desenvolvimento ocular humano constam de tratados de embriologia geral (His, 1880-1885; Keibel e Mall, 1910,1912; Bach e Seefelder, 1914). Posteriormente, surgiram tratados dedicados exclusivamente ao desenvolvimento ocular, que são muito importantes como fonte de informação geral (Dejean, Hervouët e Leplat, 1958; Mann, 1962; Duke-Elder e Cook, 1963). O período embrionário propriamente dito foi descrito detalhadamente em 1966, com variadas microfotografias (O’Rahilly,1966). Existem também fontes de informação muito importantes para o estudo do período fetal (Dejean, Hervouët e Leplat, 1958; Duke-Elder e Cook, 1963), do crescimento pré-natal (O’Rahilly e Bossy, 1972) e do desenvolvimento anormal do olho humano (Dejean, Hervouët e Leplat, 1958; Mann, 1957; Duke-Elder, 1963). Outros autores foram importantes no estudo da embriologia do olho e de seus anexos (Duval, 1900; Hertwig, 1906; Oppel, 1914; Champy, 1927; Ovio, 1927; Mann, 1949; Krabbe, 1953; Barber, 1955; Azeredo, 1956; Costa, 1945 e 1957; Taure, 1960; O’Rahilly, 1966, 1966; Hamilton, Boyd e Mossman, 1968; Regenbogen e Coscas, 1985; Torczynski, 1989; Goddé-Jolly, 1994).

Origens embrionárias Diferenciação do sistema nervoso central O cérebro e a medula espinal são formados, em grande parte, no período embrionário. No 17o dia, a placa precordal do ectoderma induz a placa neural cranial, precursora do cérebro, e a placa notocordal (19o dia) induz a formação da placa neural caudal, fonte do tronco encefálico e da medula espinal (His, 1887b; Ramón y Cajal, 1911; Oppel, 1914; Shumway, 1942; Brookes e Zietman, 1998). O sulco neural longitudinal aparece na placa neural (18 dias), cujos limites aparecem formando as dobras neurais direita e esquerda (20 dias). A crista de cada dobra é uma faixa de células unindo a placa neural ao ectoderma geral. No 22o dia, as cristas neurais se encontram e se fundem no plano mediano. A fusão da crista se expande crânio-caudalmente, formando o tubo neural primitivo (23 dias), dorsalmente confluente com a superfície do ectoderma e aberto nas duas extremidades. Esses neuroporos se fecham no 24o dia (cranialmente) e no 26o dia (caudalmente) (Figs. 28A-D e 29A-D).


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Figs. 28 (A-D)  Cortes transversais em diferentes estágios da neurulação em embrião de frango. A. placa e sulco neural; B. canal neural; C. canal neural fechado; D. tubo neural e crista neural (Dollander A. Éléments D’Embryologie. I. Embryologie générale comparée et humaine. Paris: Éditions Médicales Flammarion, 1970. p. 154).  

As células da crista neural perdem sua aderência (4a semana) e migram lateralmente. A placa neural, livre da crista neural, funde-se dorsalmente e forma o tubo neural definitivo (26 dias). A superfície do ectoderma se funde no plano mediano, com a interferência do mesênquima. Os dois terços craniais do tubo neural dão origem ao cérebro; o terço caudal à medula espinal. Na quarta semana, o tubo neural definitivo apresenta um canal neural oval limitado pela zona ventricular do neuroepitélio colunar pseudoestratificado com as membranas limitantes interna e externa. A notocorda apresenta-se ventralmente ao tubo; os somitos iniciais são ventrolaterais. Dorsolateralmente, as células da crista neural formam os gânglios da raiz dorsal. Na quinta semana, o canal neural toma a forma de diamante, em corte transversal, e o sulco limitante bilateral separa a lâmina alar (sensorial) da basal (motora). As células ventriculares nos limites das membranas limitantes externa e interna geram uma zona intermediária externa rica em células de neuroblastos e células macrogliais. As células bipolares dos gânglios da raiz dorsal são sensoriais, e desenvolvem processos dendríticos centrais axonais e periféricos. Os axônios crescem no tubo neural, formando a zona marginal de fibras na medula espinal que surge.


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Figs. 29 (A-D) Diferentes fases do desenvolvimento do tubo neural. A. placa e sulco neural; B. canal neural; C. canal neural quase fechado; D. tubo neural e crista neural. Embrião de galinha (11 somitos) Cajal De Castro (x450) (Erhart EA. Neuranatomia. São Paulo: Atheneu, 1974. p. 21).

Na sexta semana, o sulco limitante é perdido e o canal neural tem a forma de um buraco de fechadura. As células dos gânglios da raiz dorsal agora são unipolares, facilitando a transmissão dos impulsos do nervo sensorial da periferia para os tratos ascendentes da medula. A zona intermediária da substância cinzenta celular desenvolve cornos ventrais (motores) na lâmina basal, cujos axônios crescem na parede do corpo, para unir os dendritos nas células dos gânglios da raiz dorsal, formando os nervos espinais pares (6a semana). Um corte frontal da cabeça de um embrião humano é mostrado na Figura 30. Nas 7a e 8a semanas, a zona marginal da medula é transformada em substância branca neurofibrosa pelos tratos nervosos em desenvolvimento, incluindo as colunas dorsais, os tratos (sensoriais) espinocerebelares e espinoftálmicos, e os sistemas (motor) piramidal e extrapiramidal. O canal central da medula está agora revestido com uma camada de células ependimais. Parece que o crescimento longitudinal do tubo neural excede aquele que compreende a parede do corpo, de modo que ele se dobra nas flexuras cefálicas (21 dias), cervical (31 dias) e pontina (35 dias). Esses subdividem o cérebro primitivo em prosencéfalo (parte anterior do cérebro), mesencéfalo (parte mediana do cérebro) e rombencéfalo (parte posterior do cérebro), que com subdivisões posteriores formam um sistema de nome grego, para o cérebro planejado por von Baer (1828) (Figs. 31A-F).


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Fig. 30  Corte frontal da cabeça de um embrião humano medindo 10,5 mm (Microfotografia da coleção do Instituto Embriológico de Viena (Sicher H; Tandler I. Anatomia para dentistas. 2a ed. Barcelona: Editorial Labor, 1950. p. 342).  

Figs. 31 (A-F)  Estágio no desenvolvimento do cérebro humano. A. embrião de 3 mm; B. embrião de 4 mm; C. embrião de 8 mm; D. embrião com sete semanas; E. feto com três meses; F. feto com seis meses (A-E de Patten F. de Kollmann; Shumway W. Vertebrate Embryology. New York: J. Willy, 1942).  


61  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quatro estruturas formam protuberâncias da parede lateral e influenciam o desenvolvimento dos arcos faríngeos. O quarto é responsável pelos somitos occipitais e parte dorsal do condrocrânio. Eles também influenciam os locais de origem dos núcleos dos nervos cranianos V – X (excluindo o VIII). A crista neural rombencefálica dá origem aos gânglios dos nervos cranianos (V, VII, VIII, IX, X). A placa do teto se torna lateralmente expandida como resultado dos flexos pontinos (5a semana), estendendo o teto ependimal sobre o 4o ventrículo e demarcando a ponte (metencéfalo) da medula oblonga (mielencéfalo). O plexo coroide se desenvolve no teto medular (7a semana) onde os forames de Magendie (mediano) e de Luschka (lateral) permitem que o líquido cefalorraquidiano escape para o espaço subaracnoide. Os sulcos neurais continuam no assoalho ventricular, e o sulco limitante demarca os núcleos sensoriais dos motores. Os lábios rômbicos da ponte aberta e a medula se fundem dorsalmente ao teto ependimal (9a semana), como o cerebelo primitivo. Os neuroblastos da zona intermediária migram para sua superfície, formando o córtex cerebelar (5o mês). O arqueocerebelo (lobo flóculo-nodular) se une aos núcleos vestibulares; o paleocerebelo (lobo anterior e vermis) controla o movimento do limbo através do núcleo fastigial; e o neocerebelo (lobo posterior), a parte mais nova, projeta-se para o núcleo denteado para um bom controle da atividade muscular. O mesencéfalo forma-se com as flexuras cefálicas (Fig. 30). O canal central continua como o aqueduto do mesencéfalo ligando os 3o e 4o ventrículos. No assoalho do aqueduto (tegmento), os núcleos dos nervos cranianos III e IV emergem. Dorsalmente, no teto, desenvolvem-se os colículos superior e inferior da lâmina alar como centros para os reflexos visuais (superiores) e auditivos (inferiores). Ventralmente, a substância negra origina-se da lâmina basal. O prosencéfalo é rostral ao mesencéfalo e se torna subdividido em diencéfalo e telencéfalo. O diencéfalo é uma cavidade neural do 3o ventrículo. Seu assoalho (lâmina basal) dá origem ao hipotálamo: e o infundíbulo encontra a bolsa de Rathke para formar a hipófise. O tálamo e seus corpos geniculados se formam na parede lateral do ventrículo (lâmina alar) e são separados pela cápsula interna (6a a 8a semana) do corpo estriado no assoalho do hemisfério cerebral. O plexo coroide se desenvolve no teto ependimal do 3o ventrículo (7a semana). Neste ponto desenvolvem-se duas vesículas cerebrais telencefálicas. As fibras olfatórias penetram no telencéfalo (6a semana). O hipocampo, fórnices e o sistema límbico estão presentes na 8a semana. Desenvolve-se a fissura ependimal na parede medial dos hemisférios onde os plexos coroides se desenvolvem (7 semanas). Rostralmente, a lâmina terminal se forma na parede telencefálica. Ventralmente, a placa quiasmática (5a semana) dá origem ao quiasma óptico (8a semana). A comissura posterior aparece na 6a semana, e a comissura anterior na 9a semana (Quadro 2).


62  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 2 Tubo neural e seus derivados – quadro esquemático Vesículas primárias

Prosencéfalo

E N C É F A L O

Mesencéfalo

Subdivisões

Derivados

Telencéfalo

1 par craniano e nn. terminais

Ventrículos laterais; porção anterior superior do III ventrículo

Diencéfalo

Epitálamo Tálamos Metatálamo Hipotálamo Olho

2o par craniano

III ventrículo em sua maior parte

Mesencéfalo

Lâmina do teto Colículos superiores Colículos inferiores Pedúnculos cerebrais

3o e 4o pares cranianos

Aqueduto cerebral

Metencéfalo Ponte Rombencéfalo Mielencéfalo

Tubo neural

Cavidades

Hemisférios cerebrais Córtex cerebral Subst. branca Comissuras Núcleos da base Rinencéfalo

Cerebelo

Medula espinal

NN Cranianos e Espinais

Medula espinal

Teto do IV ventrículo Medula oblonga

Medula espinal

o

5o, 6o, 7o e 8o pares cranianos IV ventrículo o

o

o

o

9 , 10 , 11 e 12 pares cranianos

Parte do 11o par craniano e 33 pares nn. espinais

Canal central

(Oppel A. Leifaden für das embryologische Prakticum und Grundrib der Entwicklungslehre des Menschen und der Wirbeltiere. Jena: Verlag von Gustav Fisher, 1914. p.194).

No período fetal, o corpo caloso (9a semana) se estende caudalmente durante os 6o e 7o meses e cobre o teto do 3o ventrículo. As três grandes flexuras do cérebro se tornam pouco detectáveis e os hemisférios se expandem consideravelmente. Cada hemisfério forma o lobo frontal e, crescendo dorsalmente, cobre o diencéfalo e o mesencéfalo com o lobo parietal. Voltando-se ventralmente, forma o lobo occipital acima do tentório. Enroscado em si próprio, forma o sulco lateral e o lobo temporal, flanqueando a ponte, a medula e o cerebelo. Os neuroblastos da zona intermediária e macróglios migram para a superfície no final do 1o trimestre, formando a placa cortical que cobre todo o neopálio. Os giros corticais e os sulcos aparecem mais tarde, a partir da 26a semana em diante até o nascimento. O Quadro 3 mostra as etapas do crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso no embrião normal e no feto.


63  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 3  Etapas do crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso no embrião normal e no feto Idade, dias

Tamanho (comprimento crânio-cóccix) mm

18

1,5

Sulco e tubo neural

21

3,0

Vesículas ópticas

26

3,0

Fechamento do neuroporo anterior

27

3,3

Fechamento do neuroporo posterior, aparecem as células do corno ventral

31

4,3

Raízes anterior e posterior

35

5,0

Cinco vesículas cerebrais

42

13,0

Primórdio do cerebelo

56

25,0

Diferenciação do córtex cerebral e meninges

150

225,0

Aparecem as fissuras cerebrais primárias

180

230,0

Aparecem no cérebro os sulcos cerebrais secundários e a primeira mielinização

8-9 meses

240,0

Aumento da mielinização e crescimento do cérebro

Desenvolvimento do sistema nervoso

(Ropper AH; Brown RH. Adams and Victor’s. Principles of Neurology. 8th ed. New York: MacGraw-Hill, 2005. p. 894).

Cristas neurais Uma das mais importantes contribuições para o nosso entendimento sobre o desenvolvimento do olho e dos tecidos anexos tem sido o delineamento da origem dos tecidos mesenquimais. Anteriormente, considerava-se que a maior parte dos tecidos mesenquimais surgisse do mesoderma. Em 1966, Johnston, usando embriões tritiados de pintos, demonstrou que a maior parte do mesênquima da face derivava das células das cristas neurais do crânio (Fig. 32). Ao ser utilizada a timidina tritiada, o marcador celular rapidamente tornouse diluído e podia apenas ser acompanhado através de algumas duplicações. Mais tarde, Le Douarin (1973) e Le Lievre e Le Douarin (1975) transplantaram tecidos de embriões de codornas japonesas, que possuem uma condensação duplicada de heterocromatina nuclear, em embriões de pintos que não possuem tal marcador. O marcador nuclear de duplicação permitiu que os tecidos da codorna fossem acompanhados até o amadurecimento. Os conhecimentos obtidos através do estudo dos embriões do pinto foram expandidos para abrangerem as espécies mamíferas, incluídos os camundongos. Os padrões migratórios das células da crista neural foram bem descritos por outros autores (O’Rahilly, 1975; Noden, 1976; Erickson, 1988). As células das cristas neurais do crânio surgem nas dobras neurais, na região do provável núcleo do n. trigêmeo. Não se estendem às extremidades anteriores das dobras neurais. Surgem do ectoderma localizado entre a superfície ectodérmica e o neuroectoderma. As células das cristas neurais do crânio migram em duas ondas (Le Douarin, 1973; O’Rahilly, 1975; Le Lievre e Le Douarin, 1975; Noden, 1976; Torczynski, 1989) (Fig. 33).


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Fig. 32 O tubo neural parcialmente fechado (esquerda). As setas mostram as células da crista neural migrando da região do provável núcleo do trigêmeo, rostralmente ao longo da linha mediana e começando a se curvar em torno das vesículas ópticas na parte lateral. O tubo neural fechou-se totalmente (meio). As células da crista neural alcançaram as vesículas ópticas em desenvolvimento. Algumas células se movem rostralmente e medialmente, enquanto outras cercam o olho caudalmente e mais ventralmente. O tubo neural se dobrou, projetando a região da cabeça e do olho (à direita). Começam a ocorrer dilatações e constrições no tubo neural. A fissura embrionária ocular está aberta. As setas mostram o movimento das células da crista neural em volta do olho e a porção nasal medial da face (Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before birth: The Development of the Eye. In: Isenberg SJ. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p.13).

Fig. 33  As setas indicam as vias migratórias gerais das células da crista neural cranial. As células anteriores formam os processos frontais mediais e laterais. Posteriormente ao olho, as células laterais preenchem o processo da maxila. A onda de células da crista se encontra e se une na região entre o nariz e o lábio. O esquema pertence a estudos feitos com embriões de galinha (Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before birth: The Development of the Eye. In: Isenberg SJ. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p.14).

A primeira onda inicia-se na porção mediana da região da cabeça, próxima ao meio do mesencéfalo antes da curvatura craniana. Forma-se um espaço, ou cavidade, contendo glicosaminoglicana hidratada e uma quantidade de colágeno em frente às células migradoras sob a superfície ectodérmica. As células das cristas neurais movem-se através dessa matriz acelular ao seguirem o contorno do corpo. As células das cristas neurais, com a curvatura do tubo neural, o crescimento do olho e o aumento dos arcos faríngicos, são transportadas para a região em torno do olho. As células migram ventralmente para o processo da maxila e em menor número para o processo mandibular. As células restantes da área mesencefálica e as células das dobras neurais diencefálicas crescem dorsalmente em torno dos pedúnculos ópticos e depois ventralmente em torno de cada pedúnculo para a fissura embrionária, que neste estágio é


65  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual oposta à superfície ectodérmica. Com a invaginação da vesícula óptica, as células das cristas neurais se aproximam da futura região límbica do olho. A segunda onda de células move-se anteriormente ao longo do prosencéfalo e do pedúnculo óptico para espalhar-se sobre a parte frontal da região da cabeça. As células prosencefálicas das cristas neurais, em seguida, movem-se em direção à linha mediana dorsal, onde elas formarão os tecidos conjuntivos e do esqueleto da face. Algumas células das cristas neurais permanecem ao longo das dobras neurais para formarem os neurônios sensoriais do núcleo trigêmeo. Durante a migração, as células das cristas neurais são conectadas umas às outras. As fibras de colágeno na matriz fornecem a estrutura para seu movimento. Quando as células das cristas neurais chegam a seu destino, elas perdem contato com o local de origem, com exceção daquelas que formarão os neurônios sensoriais dos gânglios. As duas ondas de células das cristas neurais, o processo frontonasal e o processo da maxila, encontram-se abaixo do olho. A falha na migração ou fusão adequadas das células das cristas neurais resulta em uma fenda labial ou palatina. A falha de coalescência da linha mediana dos processos frontais resulta em uma deformidade, a fenda facial mediana. As células das cristas neurais são precursoras de variados tecidos no corpo, assim como da cabeça e da face. As células das cristas neurais suprem a maior parte dos tecidos conjuntivos do olho, órbita e regiões médias da face superior e inferior. O mesoderma supre os tecidos conjuntivos do restante da cabeça. (O’Rahilly, 1975). As migrações das células das cristas neurais podem e devem ser estudadas para que entendamos a embriologia e as manifestações fenotípicas. Anteriormente fechadas no tubo neural, as células da crista neural começam a migrar. Esta migração é linear e parece estritamente programada: o embrião é completamente invadido por ondas sucessivas. Uma vez já em seu destino, as células da crista neural expressam seus potenciais fenotípicos distintos. A doença de Recklinghausen (1882) é um bom exemplo de neurocristopatia, e o polimorfismo de suas manifestações se explica pela multiplicidade das migrações e as inúmeras diferenciações das células das cristas neurais (Sadler, 1995). A crista cefálica contribui para formar os derivados mesenquimatosos cefálicos (às vezes denominados mesênquima craniofacial), cujo desenvolvimento constitui a origem do esqueleto da face, da base do crânio, dos dentes e da derme da face e do pescoço, e o desenvolvimento da órbita. A crista cefálica contribui também para formar alguns pares cranianos e o olho. Desde a quarta semana, a crista neural cefálica dá origem a três estruturas celulares compactas que darão lugar aos gânglios dos pares cranianos: respectivamente, o gânglio trigeminal, o gânglio geniculado e, por subdivisão do gânglio vestíbulo-coclear, por último, por subdivisão o dos gânglios dos nervos glossofaríngeo e vago. Todavia, estes gânglios são constituídos simultaneamente por elementos que migraram da crista neural, porém também em parte por células, denominadas placódios, derivadas de espessamentos circunscritos do ectoblasto (maduro, ectoderma). Na sexta semana, estes gânglios originarão os pares cranianos que inervam os quatro primeiros arcos branquiais (Sadler, 1995). É importante conhecer o olho e a localização final dos derivados da crista neural cefálica. As migrações das células das cristas neurais são efetuadas “por ondas”, como vimos anteriormente. Na região da crista cefálica, a primeira onda procedente da região mesencefálica do cérebro primitivo se dirige para a parte anterior do embrião. Quando o prosencéfalo é flexionado sobre o mesencéfalo, estas células alcançam a região da vesícula óptica. Algumas seguem


66  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual uma direção ventral e contribuem para formar o broto maxilar e parcialmente o broto mandibular, ao mesmo tempo em que outras circundam o olho dorsalmente e se dirigem depois até a fissura embrionária (Noden, 1978). A segunda onda, que procede da região prosencefálica, dirige-se para frente e frontalmente para formar o broto nasofrontal, e outras células contribuem para formar o esqueleto e o tecido conjuntivo da face. Por último, outras participam da formação do gânglio do trigêmeo (Noden, 1978). As duas ondas se encontram sobre a fissura embrionária (Torczynski, 1989). Durante a sexta semana, as células da crista neural alcançam assim a borda do cálice óptico. Originam, depois que o cristalino abandonou o ectoderma da superfície (quinta semana), o endotélio corneano que separa o cristalino do epitélio de superfície convertido em epitélio corneano. Consequentemente, a córnea se forma neste estágio a partir de um epitélio do ectoderma de superfície e do endotélio. A segunda onda de células neurais invade o espaço primitivamente acelular, situado entre os mesmos. Ao final do segundo mês formam umas 15 camadas de células estromais (Torczynski, 1989). A membrana de Descemet se desenvolverá mais tarde à frente do endotélio e a camada de Bowmann abaixo do epitélio. As cristas neurais não somente intervêm na formação do endotélio e do estroma corneano, mas também no do trabeculado do seio camerular e do canal de Schlemm. Além disso, um grupo de células procedentes das cristas neurais, situado bem atrás da córnea, começa a formar a parte anterior da esclera (estágio de 20 mm, sétima semana) no ponto onde serão inseridos os músculos retos. A formação da câmara anterior, portanto, encontra-se já esboçada antes que o crescimento da borda do cálice óptico, de trás para frente e depois para dentro, provoque a formação do corpo ciliar e da íris. Quando este crescimento é produzido (3o mês) ao mesmo tempo em que as camadas epiteliais se dobram para formar o esboço dos processos ciliares, as células da crista neural se insinuam nas dobras para originar o estroma e o esboço dos músculos ciliares. No momento em que a íris avança para o cristalino, as células neurais formam o estroma da íris para frente das camadas epiteliais e constituem assim o limite posterior da câmara anterior. Muito mais tarde, a camada celular da íris que procede do epitélio pigmentado do cálice óptico dará lugar aos músculos esfíncter e dilatador da pupila. As células das cristas neurais participam também da elaboração do estroma da coroide. Desse modo, o olho é constituído essencialmente pelos derivados da neuroectoderma e das cristas neurais. O mesoderma, de origem mesoblástica e, por conseguinte, distinto do mesênquima derivado das cristas neurais, desempenha apenas um pequeno papel: a formação do endotélio vascular de todos os vasos, incluindo o sistema hialoide e a participação discutida da estrutura posterior da esclera (O’Rahilly, 1975).

Vesículas ópticas A partir do prosencéfalo, desenvolvem-se duas regiões: o telencéfalo e o diencéfalo. É da região diencefálica que se desenvolvem o esboço ocular, e mais tarde, o quiasma. Com o fechamento do tubo neural, os sulcos continuam a formar reentrâncias, formando as vesículas ópticas. As vesículas ópticas são laterais na extremidade anterior do tubo neural e podem ser


67  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual vistas externamente. As vesículas ópticas primárias continuam a se expandir e estão lateralmente acopladas ao cérebro pelos pedúnculos ópticos em torno do 24o dia. O ectoderma, que compõe as vesículas ópticas, é contínuo através dos pedúnculos ópticos com o ectoderma do tubo neural, que forma a parede da parte frontal do cérebro (Hertwig, 1906) (Figs. 34A-F).

Figs. 34 (A-F) Desenvolvimento ontogenético do olho do vertebrado. A. A aparência das cavidades ópticas (fovéola óptica, f ) no ectoderma dorsal da placa (medular) cefálica (pm). B. Invaginação da superfície do ectoderma com a área óptica para formar o tubo neural primitivo. C. Evaginação da vesícula óptica primária. D. O início da invaginação secundária do epitélio neural com espessamento da superfície do epitélio. E. Invaginação da superfície do epitélio. F. Deslocamento do cristalino da superfície do epitélio (Ovio J. Anatomie et Physiologie de L’Oeil dans la Serie Animale. Paris, Libraire Felix Alcan, 1927. p. 115. Duke-Elder S; Cook C. Normal and abnormal development. V.3, Part I. Embryology. In: Duke-Elder, S. System of Ophthalmology. London: Henry Kimpton, 1963. p. 20).

Durante a quarta semana (estágio de 5 mm), a vesícula óptica estimula a formação do placódio lenticular a partir da superfície ectodérmica. Posteriormente, ocorre a invaginação da vesícula óptica e do placódio lenticular. A invaginação da vesícula óptica primária forma o cálice óptico, que inicialmente consiste de duas camadas de células. O cálice não é uma esfera completa, mas inferior e ventralmente forma a fissura embrionária ou fetal (Fig. 35). Através da fissura, os tecidos mesenquimal e vascular penetram no olho. A fissura embrionária é contínua, do pedúnculo óptico à margem anterior do cálice óptico. A fissura se estende abaixo do pedúnculo quase até sua junção com o sistema nervoso central. O cálice óptico é composto de uma camada externa de células que permanece por toda a vida como uma monocamada de células cuboidais, o epitélio pigmentado da retina, e uma camada interna de células invaginadas, a retina neurosensorial. A fissura fetal estará completamente formada e fechada em torno do


68  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual estágio de 20 mm, no final da sétima semana.O fechamento estará completo quando as camadas retinianas interna e externa unirem suas extremidades. O fechamento da fissura começa na porção mediana, ou região equatorial do olho, e prossegue anterior e posteriormente até que toda a fissura esteja fechada (Figs. 35, 36 e 37).

Fig. 35 Modelo do cérebro anterior e das vesículas ópticas em um embrião humano de 4 mm visto de frente (Mann IC. The Development of the Human Eye. London: Cambridge Univ. Press, 1928. 120 p.).

Fig. 36  Esboço ocular humano. Embrião ao redor de 33 dias (Auroux M; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1970. p. 99).


69  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 37  Fotomicrografia de uma secção do pedúnculo óptico em formação, do cálice óptico e do cristalino em embrião humano de 10 mm (Hamilton WJ; Boyd JD; Mossman HW. Embriología Humana. Buenos Aires: Inter-Médica Editorial, 1968. p. 396).

As principais moléculas reguladoras das vesículas ópticas podem ser mostrados nos Quadros 4 e 5. Quadro 4 Moléculas reguladoras da morfogênese das vesículas ópticas Gene

Função

Campo ocular Rx

Fator de transcrição, mutações resultam em anoftalmia em humanos e camundongos

Pax6

Fator de transcrição, a perda da função resulta em microftalmia e anoftalmia em roedores

Otx2

Fator de transcrição, perda da função resulta em ausência do prosencéfalo,microftalmia e ciclopia em camundongos

Six6

Fator de transcrição, regula a proliferação do campo ocular em sampos, haploinsuficiência e causa anoftalmia em humanos

Six3

Fator de transcrição, mutações estão associadas à holoprosencefalia em humanos, perda do prosencéfalo em camundongos com mutações; a expressão excessiva resulta em olhos ectópicos em zebrafish

Sinalização do ácido retinoico

Vitamina e morfogene, deficiência resulta em microftalmia em camundongos; deficiência de vitamina A pode causar defeitos oculares de desenvolvimento como a coloboma em humanos

Shh

Proteína secretada, mutações podem resultar em holoprosencefalia e ciclopia em humanos e outros vertebrados


70  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 5 Moléculas reguladoras da morfogênese do pedúnculo óptico Gene

Função

Pedúnculo óptico Pax2

Fator de transcrição, perda da função resulta no coloboma do nervo óptico de camundongos e seres humanos

Shh

Proteína secretada, necessária para a formação do pedúnculo óptico e fissura em camundongos, galinhas e zebrafish

Vax1

Fator de transcrição, perda da função resulta no coloboma do nervo óptico de camundongos; necessário para a diferenciação do pedúnculo óptico

HesX1

Fator de transcrição, mutações em seres humanos podem causar displasia septo-óptica

Túnica interna do olho Retina O desenvolvimento da retina humana foi muito bem estudado por Hollenberg e Spira (1972) e Spira e Hollenberg (1973). Desse modo, seguiremos as investigações destes autores. Externamente, a retina embrionária de 6 ½ semanas (16 a 19 mm) é caracterizada por um epitélio pigmentado colunar pseudoestratificado e, internamente, por um epitélio neural primitivo com multicamadas. O epitélio pigmentado consiste de grandes células colunares, cujos núcleos de forma oval estão localizados em dois ou três níveis diferentes. Os grânulos pigmentados individuais são bem visíveis. O epitélio neural primitivo contém 6 a 8 séries irregulares de células com núcleos ovais alongados e apresenta uma zona marginal interna contendo apenas um núcleo ocasional. As células divisoras estão presentes na camada neural mais externa e foram também encontradas no epitélio pigmentado (Figs. 38, 39 e 40).

Fig. 38  Esboço ocular de um feto humano ao redor de 40 dias (x 100) (Auroux M; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1970. p. 99).


71  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 39 Desenvolvimento da retina. Três semanas: epitélio pigmentado, camada germinativa e véu marginal (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir.   Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 4).

Fig. 40 Desenvolvimento da retina. Cinco semanas: epitélio pigmentado, camada neuroblástica externa, camada transitória de Chievitz, camadas neuroblástica interna e limitante interna (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd.   Chir. Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 4).

Em torno da sétima semana (19 a 20 mm), no polo posterior do cálice óptico, é encontrada uma quantidade crescente de núcleos na zona marginal interna. O epitélio neural consiste de uma camada neuroblástica externa com 6 a 7 núcleos, uma camada neuroblástica interna com 3 a 5 séries de núcleos ovais a esféricos e uma camada de Chievitz (1887, 1889) interveniente transitória. Estão presentes Figuras mitóticas na zona proliferativa no aspecto externo da camada neuroblástica externa e podem também ser encontradas no epitélio pigmentado neste estágio. No final do período embrionário (8a semana, ou 28 a 30 mm), posteriormente o epitélio pigmentado consiste de uma única camada de células colunares, permanecendo, porém, pseudoestratificada em direção à periferia da retina. A pigmentação do epitélio da retina é aumentada significativamente. Na metade posterior da retina, as duas zonas neuroblásticas agora se fundiram apenas com o espaço ocasional sem núcleo, indicando a posição anterior da camada de Chievitz transitória. As células neuroblásticas externas contêm núcleos ovais escuros em 6 a 7 séries, e as células mais externas frequentemente se encontram em mitose. Os neuroblastos internos contêm 8 a 10 séries de núcleos esféricos maiores, os quais coram com menor intensidade. Entre os dois grupos estão duas a três séries de grandes núcleos pálidos, ovais ou esféricos. Raramente, as células divisoras foram vistas nesta localização intermediária. Uma camada de fibras nervosas está localizada entre os neuroblastos mais internos (células ganglionares) e a membrana limitante interna. Em secções adequadamente orientadas, as fibras radiais de Müller (1857) podem ser vistas passando para a membrana interna. Na metade do terceiro mês (60 mm), o epitélio pigmentado consiste de células cuboidais com núcleos esféricos. A região neuroblástica externa contém 8 a 9 séries de núcleos escuros e ovais. A camada de célula ganglionar contém 5 a 7 séries de núcleos variavelmente corados.


72  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Origina-se, pela primeira vez, uma camada plexiforme interna, separando incompletamente essas zonas. Individualmente, são encontrados grandes núcleos pálidos, ovais ou esféricos sobre a superfície externa da camada plexiforme, assim como nas séries próximas à sua superfície interna. A camada de fibra nervosa contém algumas células gliais espalhadas (Fig. 41).

Fig. 41 Desenvolvimento da retina. Três meses: epitélio pigmentado, nuclear externa, plexiforme interna e migração de células ganglionares (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir. Ophtalmologie, 21080A, 1986, p. 4).  

No final do terceiro mês (83 mm), a série mais externa de neuroblastos se transformou em precursores de cones. Essas células apresentam núcleos pálidos de formato irregular. A camada plexiforme externa começa a se formar posteriormente entre os cones e as células mais profundas da camada neuroblástica externa. A camada plexiforme interna está agora perfeitamente discernível e contém alguns núcleos escuros espalhados. Os núcleos das células ganglionares são uniformemente pálidos, mas o tamanho e a forma nucleares permanecem variáveis. As fibras da célula de Müller (1857) penetram na camada de fibra nervosa. Células divisórias estão presentes entre as células precursoras do cone e são encontradas na camada plexiforme interna. Na metade do quarto mês (120 mm), a região posterior da retina fetal exibe todas as camadas encontradas na retina adulta. O epitélio pigmentado é uma camada cuboidal inferior de células muito pigmentadas. Uma fina camada plexiforme externa subdivide a zona neuroblástica externa em regiões nucleares externa e interna. As células da camada externa são de dois tipos: células colunares pálidas com núcleos esféricos basalmente localizados (cones), intercalados com células estreitas, escuras, nucleadas (bastonetes). Posteriormente, as mitoses não são mais evidentes. As células nas porções externa, mediana e interna da camada nuclear interna, contêm, respectivamente, núcleos esféricos escuros, ovais escuros e grandes, pálidos, ovais ou esféricos. A camada plexiforme interna é ampla e ocasionalmente contém um núcleo redondo, escuro ou pálido. A camada da célula ganglionar tem a espessura de 3 a 5 células. A camada de fibra nervosa está presente, porém geralmente é pouco preservada. A posterior diferenciação (156 mm) da retina em meados do 5o mês é caracterizada por um alongamento das células do bastonete e do cone, espessamento de duas camadas plexiformes e uma redução na espessura das camadas celulares nuclear e ganglionar internas. Em resumo: a retina apresenta dois estratos: (1) um estrato externo, pigmentado, e (2) um estrato cerebral, interno, transparente, que consiste de várias camadas. O estrato pigmentado se desenvolve da lâmina externa do cálice óptico e está aderente à coroide. O estrato cerebral desenvolve-se de uma lâmina invertida do cálice óptico e consiste essencialmente de três grupos de neurônios (células fotorreceptoras, células bipolares e células ganglionares). O


73  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual segmento anterior da retina apresenta uma borda irregular em seu contorno, denominada ora serrata. Esta é uma franja denteada que marca a terminação anterior da retina propriamente dita. A continuação mais fina da retina anteriormente, a ora serrata, constitui as partes ciliares e irídicas da retina (Fig. 42).

Fig. 42 Subdivisões do neuroectoderma no cálice óptico (Apple DJ; Rabb MF. Clinicopathologic correlation of ocular disease. 2nd. St. Louis: Mosby, 1978. p. 8).

A mácula é uma área pigmentada da retina ao lado temporal do disco óptico. Ela apresenta uma fóvea, a fóvea central, na qual encontramos uma depressão central ou fovéola, que está situada lateralmente e, frequentemente, próximo ao nível da borda inferior do disco óptico. A fóvea é avascular e é nutrida através da coriocapilar. Seu desenvolvimento pode ser acompanhado nas Figuras 43 e 44. O disco óptico, ou ponto cego, não apresenta receptores e consiste simplesmente de fibras do nervo óptico. Por esta razão, é insensível à luz. Hollenberg e Spira (1972) e Spira e Hollenberg (1973) também estudaram o desenvolvimento da retina com microscopia eletrônica.


74  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 43 Desenvolvimento macular. Diagrama mostrando o desenvolvimento da mácula. As camadas da retina são indicadas na seguinte ordem: A. membrana limitante interna; B. camada de fibras nervosas; C. camada de célula ganglionar; D. camada plexiforme interna; E. camada nuclear interna; F. camada plexiforme externa; G. camada nuclear externa; H. membrana limitante externa; I. camada de bastonetes e cones (na mácula, apenas cones); J. camada do epitélio pigmentado (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 212).

Fig. 44  Estrutura da fóvea ao nascimento (Pfeifer apud Wolfrum Last RJ. Eugene Wolff’s Anatomy of the Eye and Orbit. Philadelphia: Saunders, 1961. p. 405).  

A retina externa Aos 27 a 31 mm ocorre a diferenciação das células do epitélio pigmentado em formas colunares e já estão limitadas lateralmente entre si, próximas às suas bordas internas, através de junções de membranas celulares específicas. A partir das junções celulares para o exterior até a superfície basal da célula, estendem-se lateralmente múltiplos processos interdigitantes para


75  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual o estreito espaço extracelular. A superfície epitelial basal é plana. Das junções da membrana celular para dentro, as bordas epiteliais laterais estão apostas bem próximas e apresentam um perfil ondulado. As bordas apicais das células epiteliais são planas e ainda não apresentam evidência de formação do processo. São encontrados grânulos pigmentados ovais e redondos, ambos maduros e em estágios de formação, espalhados em todo o citoplasma da célula epitelial. O citoplasma também contém mitocôndrias e vários polissomos, mas pouquíssimos retículos endoplasmáticos. Com exceção do complexo de Golgi, as células ainda não contêm um retículo endoplasmático plano. Os neuroblastos externos situam-se imediatamente próximos às células do epitélio pigmentado na maioria das posições. Os neuroblastos adjacentes também apresentam proeminentes e específicas junções de membrana celular, que inicialmente estão ligeiramente deslocadas para dentro, a partir da superfície externa do neuroblasto. Mais tarde, eles agrupam os neuroblastos próximos à sua periferia externa. Nesta região, o citoplasma do neuroblasto tipicamente contém um grande acúmulo de mitocôndrias esféricas, vários polissomos e uma pequena quantidade de retículo endoplasmático granular. Aos 77 mm, as células do epitélio pigmentado tomam a forma mais cuboidal e, pela primeira vez, apresentam processos citoplasmáticos em sua borda interna. Os pontos juncionais afixando as superfícies laterais das células epiteliais estão agora mais proeminentes. As bordas epiteliais laterais estão cobertas, mas a superfície basal ainda é plana. O citoplasma da célula epitelial contém premelanossomos e melanossomos ovais e pretos, espalhados e sem orientação específica dos grânulos do pigmento. Os polissomos abundam no citoplasma celular e a quantidade de retículo endoplasmático granular aumentou. O retículo endoplasmático plano presente ainda está limitado ao complexo de Golgi bem desenvolvido. Os neuroblastos externos em divisão podem ser prontamente identificados, e as células divisoras retêm sua junção com os processos celulares vizinhos durante a mitose. A borda externa da retina neural, com exceção das posições mitóticas, é composta de processos celulares de diâmetros variados, afixados uns aos outros por junções membranosas laterais específicas. Os processos celulares continuam a apresentar várias mitocôndrias próximas às suas bordas externas e contêm polissomos. Os corpos basais do cílio também estão presentes nos processos neurais próximos à sua periferia externa e um cílio ocasional pode ser identificado. Neste estágio, a identificação da fonte dos processos que formam a borda externa da retina neural é extremamente difícil, senão impossível. As possibilidades mais prováveis incluem os processos citoplasmáticos externos dos bastonetes, cones e células de Müller (1857). Aos 103 mm, o citoplasma do epitélio pigmentado apresenta agora, pela primeira vez, um retículo endoplasmático liso em desenvolvimento. O retículo endoplasmático granular e polissomos estão também presentes no citoplasma epitelial externo, pois não são grânulos de pigmento maduros e imaturos. Em algumas áreas a superfície interna do epitélio pigmentado permaneceu plana, mas em outras a formação dos processos epiteliais internos já começou. As junções membranosas específicas entre as células epiteliais pigmentadas vizinhas permanecem proeminentes e os pontos isolados de adesão podem ser identificados entre a superfície epitelial interna e as membranas plasmáticas dos processos em desenvolvimento da retina neural. Os processos que formam a borda externa da retina neural agora se dilatam além de suas junções celulares laterais em direção ao epitélio pigmentado. Os processos neurais contêm um citoplasma denso, no qual podem ser identificados corpos basais do cílio, mitocôn-


76  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual drias e ribossomos, livres e em agregados. Cílios ocasionais projetam-se para fora em direção ao epitélio pigmentado da retina neural em desenvolvimento. Aos 120 mm, as mudanças expressivas ocorreram no epitélio pigmentado. Os grânulos pigmentados, agora quase totalmente maduros, estão na maior parte agregados no citoplasma epitelial interno. O próprio citoplasma é denso, possui um retículo endoplasmático plano bem desenvolvido e ainda contém um alto teor ribossômico. A borda epitelial interna está agora dividida em vários processos estreitos longos, a maioria percorrendo paralelamente a superfície epitelial. Na borda externa da retina neural, bastonetes, cones e processos de células de Müller (1857) podem ser identificados com segurança. Neste estágio, as células do cone são colunares e contêm núcleos esféricos ou ovais com cromatina ligeiramente granular, igualmente dispersos. O citoplasma do cone apresenta o complexo de Golgi fora do núcleo, mitocôndrias, polissomos, retículo endoplasmático liso, grande número de grânulos densos. Os núcleos do bastonete são mais densos e menores, com cromatina marginada. Os processos externos do bastonete possuem um acúmulo de mitocôndrias densas, próximas à junção epitelial do pigmento. Os estreitos processos das células de Müller (1857) estão presentes entre os corpos celulares do cone e se prendem aos cones através de junções laterais da membrana celular.

A retina interna Aos 16 a 19 mm amplos processos contendo polissomos marcam a borda interna da retina. Uma lâmina basal densa e irregular separa a membrana plasmática dos processos mais internos do vítreo em desenvolvimento. Além dos polissomos, os processos também contêm algumas pequenas mitocôndrias, mas ainda não apresentam evidência de um retículo endoplasmático liso bem desenvolvido. Os núcleos do neuroblasto a esta altura podem estar separados do limite interno da retina por apenas dois ou três processos celulares, uma vez que a camada de fibra nervosa contínua ainda não surgiu. Aos 27 a 31 mm, a camada de fibra nervosa formada por longos e estreitos axônios em desenvolvimento das células ganglionares está presente. Amplos processos, provavelmente das células de Müller (1857), separam os processos axonais do limite interno da retina. Os amplos processos apresentam agora os primeiros sinais de um retículo endoplasmático plano em desenvolvimento. Aos 83 mm os processos da base das células de Müller (1857) contendo um grande retículo endoplasmático liso podem agora ser facilmente identificados na borda interna da retina. Uma zona estreita e densa do citoplasma estende-se próxima à membrana plasmática interna dos processos da célula de Müller (1857). A própria membrana plasmática estende-se paralelamente à lâmina basal subjacente, separando-a do vítreo. Não existem junções celulares específicas entre os processos da célula de Müller (1857). Axônios das células ganglionares contendo microtúbulos igualmente dispersos são visíveis em secções cruzadas, situados fora dos processos da célula de Müller (1857). Aos 120 mm o citoplasma dos processos da base das células de Müller (1857) ainda contém um retículo endoplasmático liso bem desenvolvido e, em alguns espécimes, rosetas de glicogênio. A lâmina basal subjacente está agora mais proeminente. Um resumo do desenvolvimento da retina pode ser mostrado no Quadro 6.


Camada neuroblástica externa

Camada neuroblástica interna Camada transitória não nucleada de Chievitz

Parte superficial da camada marginal

6a semana – 3 meses

3o e 7o mêses

Núcleo dos cones e bastonetes Cílios dos cones e bastonetes

Células bipolares Células horizontais

Células amácrinas Núcleo das fibras de Müller

Células ganglionares

Fibras ópticas

(Offret H. Embryologie de l’oeil et sés annexes. Encycl. Méd. Chir. Ophtalmologie,21, 080 A10, 1988. p. 43).

Folheto externo da cúpula óptica

Limitante externa

Neuroepitélio primitivo

Zona marginal

Limitante interna

4a e 5a semanas

Quadro 6 Desenvolvimento da retina

Camada plexiforme externa Camada nuclear externa Membrana limitante externa Cones e bastonetes Epitélio pigmentado

Camada nuclear interna

Camada plexiforme interna

Células ganglionares

Membrana limitante interna Camadas de fibras ópticas

Adulto

77  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual


78  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual As principais moléculas reguladoras da retina podem ser observadas no Quadro 7. Quadro 7 Moléculas reguladoras da morfogênese da retina Gene

Função

Retina neural Pax6

Fator de transcrição, necessário para a sobrevivência e multipotencialidade das células progenitoras da retina de camundongos

Chx10

Fator de transcrição, regula a diferenciação das células progenitoras; perda da função causa microftalmia e catarata congênita em seres humanos e retardo no desenvolvimento ocular de camundongos

Sox2

Fator de transcrição, mutação causa microftalmia em seres humanos e camundongos; atua na manutenção da identidade do progenitor neural

Notch

Proteína transmembrana, regula a multipotencialidade e a proliferação dos progenitores da retina

Epitélio pigmentoso Otx2

Fator de transcrição, necessário para a especificação e diferenciação do epitélio pigmentado de vertebrados

Mitf

Fator de transcrição, necessário para a especificação e diferenciação do epitélio pigmentado de vertebrados

Rx3

Fator de transcrição, necessário para a especificação inicial do epitélio pigmentado de zebrafish

Via óptica O pedúnculo óptico que une a vesícula óptica ao tubo neural é o esboço do nervo óptico. Portanto, é constituído originalmente por apenas uma camada de células neuroectodérmicas. Quando a vesícula se transforma em cálice, esta camada celular prolonga o epitélio pigmentado, enquanto na camada interna, a futura retina começa a multiplicar as células. A fissura embrionária da retina se prolonga sobre o pedúnculo óptico sem alcançar o cérebro. Desaparecerá rapidamente após a penetração da artéria hialoide (Goddé-Jolly, 1994) (Fig. 45). As primeiras fibras visíveis na retina (estágio de 7 mm) procedem das células ganglionares. Os axônios que se dirigem até o polo posterior do olho para penetrar na luz do pedúnculo óptico, atravessarão a camada retiniana interna (Duke-Elder e Cook, 1963), porque após o fechamento da fissura embrionária esta está completamente reconstituída e envolve a artéria hialoide circundada por algumas células. Os axônios das células ganglionares preencheram completamente o interior do pedúnculo óptico no estágio de 25 mm (8a semana) (Duke-Elder e Cook, 1963) (Figs. 46 e 47).


79  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 45 O olho em desenvolvimento com dois meses, mostrando o epitélio delgado e o endotélio da córnea na parte anterior. A vesícula lenticular separa-se da córnea e está cercada de vasos sanguíneos na parte anterior e posterior, originários do sistema hialoide. A retina mostra as camadas marginal e primitiva, com algumas células que migraram para o interior para dar início à camada neuroblástica interna. É evidente a continuidade da camada externa do cálice óptico e do epitélio pigmentado da retina com as células do pedúnculo óptico. A diferenciação ainda não ocorreu no mesênquima vizinho (Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before birth: The Development of the Eye. In: Isenberg SJ. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p. 16).

As células do pedúnculo óptico, que atapetam o fundo da fissura embrionária e, portanto, estão presas por seu fechamento, formarão a glia do nervo óptico. Inicialmente dispostas de maneira irregular, se organizam de forma gradual em colunas longitudinais que circundam os fascículos de fibras nervosas. No quarto mês os astrócitos e os oligodendritos começam a se diferenciar. Paralelamente, as células neuroectodérmicas que formam desde a origem a parede do pedúnculo óptico se transformam na cobertura periférica glial. Algumas células penetram no nervo e contribuem para a constituição da rede neuroglial, que é totalmente composta por astrócitos. Antes de terminar o segundo mês, estas células começam a formar a lâmina crivosa. O Quadro 8 mostra o desenvolvimento do nervo óptico humano. A artéria hialoide, que penetrou na fissura embrionária com alguns elementos mesenquimais, se converterá depois na parte intraneural da artéria central do nervo óptico. Uma série de vasos sanguíneos que procedem do mesoderma próximo penetra também na periferia do nervo. No estágio de 45 ou 50 mm (10a semana) se formam suas coberturas. A pia-máter, formada por células das cristas neurais, neste estágio é completamente visível. A dura-máter, cuja origem mesodérmica é geralmente admitida, se desenvolve no quinto mês. A aracnoide aparece entre a pia-máter e a dura-máter no sexto-sétimo meses. Neste estágio, quando todos os elementos estão distribuídos, é essencial o prolongamento do nervo para alcançar os 20 mm aproximadamente no momento do nascimento. Ao atingir o estágio de 5 vesículas, o encéfalo se diferencia em cérebro propriamente dito pelo desenvolvimento do telencéfalo e do diencéfalo ao mesmo tempo em que as outras três vesículas formam o tronco cerebral. Serão descritos os dois primeiros (Fig. 48). É necessário efetuar um breve resumo do desenvolvimento do cérebro para compreender o resultante das vias ópticas.


80  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 46  Histogênese da retina no homem (Auroux M; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1970. p. 100).


81  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 47  A invaginação da vesícula óptica (A) através da formação da fissura embrionária (B, C, D) para formar o cálice óptico (E). No último, a artéria hialoide é vista ao penetrar a extremidade proximal da fissura (Baseado em Streeter) (De Hamilton WJ; Boyd JD; Mossman HW. Embriologia Humana: desarollo prenatal de   la forma y la funciona. Buenos Aires, Inter-Médica, 1968. p.397).

Quadro 8 Desenvolvimento do nervo óptico humano Idade

Desenvolvimento

3,0 semanas

Começa o desenvolvimento do olho

3,5 semanas

Aparecem as vesículas ópticas

3,8 semanas

O mesênquima contorna as vesículas ópticas

4,0 semanas

A vesícula óptica atinge o ectoderma superficial cefálico

4,5 semanas

Formam-se o cálice óptico e o pedúnculo óptico

5,2 semanas

A artéria hialoide penetra na fissura coroide

6,0 semanas

Os axônios crescem das células ganglionares em direção ao pedúnculo óptico

7,5 semanas

Os axônios das células ganglionares caminham através do quiasma óptico e atingem o cérebro

7 meses

As fibras dos nervos ópticos estão mielinizadas

(De Pace DM. Anatomy and Development of the Optic Nerve. In: Gurwood AS; Mucchnick B. The Optic Nerve in clinical Practice. Boston: Butterworth-Heinemann, 1997. p.2).


82  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 48 Representação esquemática sagital de um embrião de rata ao final da neurulação (Auroux M; Haegel P. Embriología. Cuadernos Prácticos. Barcelona: Toray-Masson, 1970. p. 8).

O diencéfalo representa a parte primitivamente posterior do prosencéfalo e sua cavidade se converterá no terceiro ventrículo. A parede superior, ou teto, é formada por uma única camada de células ependimárias, revestida pelas meninges, e origina os plexos coroides. Em sua parte mais posterior, na união com o mesencéfalo, se desenvolve a epífise. A parede inferior é a sede de inúmeras transformações: (1) atrás das pequenas fossas ópticas que deram lugar às vesículas ópticas, na linha média, desde o estágio de 8 mm, aparece o esboço do quiasma que mais tarde será o alojamento das fibras do nervo óptico; (2) mais para trás, o assoalho do terceiro ventrículo forma uma depressão: a fossa infundibular em frente ao esboço nervoso da hipófise. Sabe-se que esta também tem um esboço glandular que nasce da parede superior do estomadaeum, a bolsa de Rathke, que migra secundariamente para se unir ao esboço nervoso; (3) mais posteriormente, na face inferior do assoalho aparecem ainda os tubérculos mamilares. As paredes laterais originam três formações superpostas; (4) o tálamo no meio, estação polisensorial do córtex. O corpo geniculado externo, engastado em sua parte posterior, constitui uma estação das vias ópticas; (5) o hipotálamo por baixo, que inclui diversos núcleos vegetativos; e (6) o epitálamo por cima. Os axônios das células ganglionares progridem no interior do nervo óptico e alcançam o esboço primitivo do quiasma na parte anterior do assoalho do diencéfalo (estágio 18 mm). O esboço em si só dá lugar à neuróglia. As fibras cruzadas sofrem uma decussação até a sétima semana (estágio de 22 mm) e as cifras diretas determinam a disposição definitiva do quiasma entre as semanas 11 e 13 (70 a 80 mm).


83  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Sem dúvida, o número crescente de fibras nervosas do nervo óptico e sua decussação parcial aumentam consideravelmente o volume do quiasma, que não continua sendo como o esboço primitivo fino e aderido do assoalho do terceiro ventrículo, sobressaindo adiante. Desse modo, no estágio definitivo a face superior do quiasma é separada em duas partes pela lâmina cinzenta supraóptica, que não é mais que a lâmina terminal ou parede anterior do prosencéfalo: (1) uma parte anterior extraventricular relacionada com a cisterna optoquiasmática; e (2) uma parte posterior, intraventricular, que forma a parte inferior da fossa supraóptica. A face inferior se relaciona com a tenda da hipófise estendida acima da sela túrcica. Após formar o quiasma e haver experimentado parcialmente uma decussação, as fibras nervosas se dirigem para trás (trato óptico) até a parte inferior do terceiro ventrículo para alcançar o núcleo celular situado na parte posterior e inferior do tálamo que se converterá no corpo geniculado lateral, onde termina o primeiro elo da via óptica. O esboço do corpo geniculado lateral aparece até o estágio de 35 mm. Sem dúvida, a divisão em seis camadas destinadas a receber as fibras diretas e cruzadas do trato não existe antes do sexto mês. A vesícula telencefálica, cuja parte anterior corresponde à zona do fechamento do neuroporo anterior, origina (estágio de 11 mm) duas evaginações laterais: as vesículas hemisféricas que apresentam um crescimento considerável. Os dois hemisférios se desenvolvem para frente, para cima e, sobretudo, para trás, enrolando-se em torno do diencéfalo e recobrindo o mesencéfalo e o metencéfalo. Lateralmente, transbordam as faces laterais do diencéfalo. Suas cavidades se convertem nos ventrículos laterais, que continuam se comunicando com o terceiro ventrículo da fenda de Monroe. As faces internas dos hemisférios futuramente se unirão ao diencéfalo em sua parte média, de onde se formarão os núcleos estriados, e seguem separados por baixo, enquanto por cima e em frente ao diencéfalo, entre a face interna de ambos os hemisférios, formam-se as comissuras inter-hemisféricas: (1) o trígono se desenvolve no curso do terceiro mês; (2) o corpo caloso é, com muita diferença, a comissura mais importante. Aparece na parte superior da lâmina terminal e no terceiro mês, e se estende progressivamente da frente para trás até o sexto mês, paralelamente ao desenvolvimento do encéfalo. Neste estágio, transborda o diencéfalo e recobre o mesencéfalo e o metencéfalo. Entre o trígono e o corpo caloso a placa comissural, notavelmente delgada, forma o septum lucidum. Acima do corpo caloso a parede interna dos dois hemisférios é separada por uma fenda inter-hemisférica. A parede externa e superior de cada hemisfério origina, no curso de seu crescimento, os diversos lóbulos cerebrais. As radiações ópticas emergem da parte média e dorsal do corpo geniculado após o sexto mês. A união do diencéfalo e do hemisfério lateral permite que elas penetrem neste último, dirigindo-se primeiro para cima e para fora e depois para trás, em direção ao córtex, acompanhando o corno posterior do ventrículo lateral. O córtex occipital é uma das últimas estruturas a ser diferenciada (estágio de 50 mm) (Hamilton, Boyd e Mossman, 1962). A parede do hemisfério é formada primeiro por uma única camada de células ependimárias. A multiplicação lateral rápida destas células permite o crescimento considerável do tamanho do hemisfério. Apenas mais tarde a proliferação dos neuroblastos desta camada germinativa e suas migrações sucessivas até a superfície constituirão as diferentes camadas da substância cinzenta do córtex. As últimas células atravessam as camadas já formadas para se situarem mais superficialmente. Dessa forma, se estabelece uma


84  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual organização de colunas verticais. Esta chega a ser menos clara quando é produzida a sinaptogênese, que completa um importante sistema de associação. A diferenciação em seis camadas do córtex occipital é alcançada antes do nascimento, porém a maturação prossegue durante muito tempo depois. A responsabilidade da mielinização das vias ópticas recai nos oligodendrócitos, células derivadas do tubo neural. Para as vias ópticas progride desde o trato até o nervo óptico. A mielinização é visível nos tratos ópticos na 32a semana e alcança rapidamente o quiasma (Magoon e Robb, 1981). Aparece no nervo óptico no oitavo mês e alcança a lâmina crivosa até o momento do nascimento (Duke-Elder e Cook, 1963). Magoon e Robb (1981), segundo um estudo de microscopia convencional e eletrônica, confirmam estes dados, porém somente no final demonstraram a mielina em algumas fibras do nervo óptico intraorbitário até o olho. Segundo esses autores, a mielinização continua aumentando desde o nascimento até os 2 anos e prossegue depois com mais lentidão. A demonstração da mielina através de imagens de ressonância magnética abriu um novo campo de investigação (Valk e van der Knaap, 1989). Este método não permite acompanhar todos os detalhes da mielinização, porém foi demonstrada a sua aplicação neste âmbito. Foi salientado que a mielinização progride dos núcleos centrais até o lobo occipital (radiações ópticas) desde o primeiro mês pós-natal (Valk e van der Knaap, 1989). Flechsig, citado por DukeElder e Cook (1963) descreveu sua mielinização no mesmo período, porém a partir do córtex.

Túnica vascular do olho Coroide Em torno da quarta semana, uma camada de espaços vasculares irregular e prestes a desaparecer forma-se em torno da vesícula óptica em desenvolvimento. São ramos oriundos da artéria carótida interna em desenvolvimento e das artérias oftálmicas primitivas. O epitélio pigmentado da retina induz os tecidos inferiores a se desenvolverem como coroide e esclera. Se o epitélio pigmentado não se desenvolver normalmente, as duas camadas externas do olho permanecerão com formação deficiente e disgenéticas (Busacca, 1913; Heinmann, 1972) (Fig. 49).

Fig. 49 O início de coriocapilar em um embrião de 14 mm. Os espaços endoteliais desenvolvendo-se na coriocapilar são vistos no aspecto externo da camada externa do cálice óptico (F. Vrabec) (Duke-Elder S; Cook C. Normal and Abnormal Development. Embryology. In: Duke-Elder S. System of Ophthalmology. London: Henry Kimpton, 1973. V.3. part 1, p. 158).


85  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Espaços sanguíneos que se formam em torno da vesícula óptica são drenados para os plexos venosos supraorbitário e infraorbitário. Os vasos se desenvolvem em um tipo embrionário da coriocapilar no estágio de 13 mm durante o segundo mês. A porção anterior desenvolve uma conexão paliçada entre os vasos da coroide e os do corpo ciliar. Durante o segundo mês, as longas artérias ciliares posteriores são estabelecidas e passam abaixo da coroide até a base do corpo ciliar. No quarto mês, os vasos maiores, principalmente veias e pedúnculos das veias vorticosas, começam a se formar anteriormente ao equador e prosseguem até a parte posterior do olho como a camada de Haller. Durante o quinto mês, as artérias tornam-se interpostas entre a camada das veias maiores e a camada da coriocapilar em maturação. Com o crescimento e desenvolvimento, ocorrem muitas anastomoses intra-arteriais e intravenosas. Ao final do quarto mês, as artérias ciliares anterior e a posterior longa formam o principal círculo arterial da íris. As artérias ciliares posteriores curtas invadem a área macular e, após, o restante da coroide, liberando alguns ramos para formarem o círculo de Haller-Zinn em torno do nervo óptico. No terceiro trimestre, ramos recurrentes do círculo arterial maior crescem posteriormente para o interior do corpo ciliar e a coroide. Anteriormente ao equador, existem essencialmente duas camadas de vasos, a coriocapilar e a camada dos vasos de tamanho médio (algumas artérias, mas principalmente as veias). O estroma da coroide é produzido das células da crista neural, com a contribuição dos melanócitos e fibroblastos, que criam uma fina matriz de colágeno. A melanização dos melanócitos começa, posteriormente, próxima à papila na 24a semana, prossegue anteriormente e está relativamente completa em torno da 27a semana. A estrutura ultramicroscópica dos capilares da coriocapilar inclui fenestração coberta pelo diafragma. As junções abertas nas células endoteliais dos capilares se desenvolvem logo na vida embrionária. Os pericitos ao longo da parede externa do endotélio se desenvolvem das células da crista neural. As fibras elásticas se desenvolvem das células mesenquimais em todas as áreas da coroide e com as fibras de colágeno, elas formam arcadas e estratos que são paralelos às camadas dos vasos.

Corpo ciliar e a íris A câmara anterior se desenvolve antes que o crescimento anterior da borda do cálice óptico complete o corpo ciliar e a íris. No terceiro mês, a borda anterior do cálice óptico cresce rapidamente para frente. A borda principal do cálice move-se anteriormente e para dentro, primeiro sobre o equador e depois mais centralmente ao longo da borda periférica do cristalino. Mais posteriormente, as camadas epiteliais, destinadas a se tornarem o epitélio ciliar, ondulam-se e projetam-se, iniciando, assim, a formação das cristas e dobras dos processos ciliares. Logo após, as células da crista neural migram para as dobras para formarem os músculos ciliares, o estroma e melanócitos. No estágio de 18 mm, na medida em que a borda em crescimento do cálice óptico se estende sobre o cristalino, uma terceira onda do mesênquima, originada da porção anterior da crista neural, cresce para dentro para formar o estroma da íris. A parte limítrofe posterior da câmara anterior é assim definitivamente estabelecida. As cristas e dobras do corpo ciliar se tornam altamente vascularizadas por vasos originados do ânulo. Desenvolvem-se em cada olho, de 70 a 75 processos ciliares. As condensações das células da crista neural, presentes no terceiro mês apresentam uma configuração longitudinal e transformam-se na parte longitudinal do músculo ciliar. Em torno do quinto mês, uma porção


86  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual triangular do músculo emerge como a primeira indicação da parte meridional do músculo ciliar. O desenvolvimento total das partes meridional e oblíqua não é completo no nascimento, mas continua por um período variável de tempo após o nascimento. Melanócitos, as células pigmentadas, migram da crista neural para o corpo ciliar em uma maneira similar à que ocorre na coroide (Barber, 1955). Enquanto a vesícula óptica cresce para frente, ocorre uma pequena abertura na extremidade principal, denominada seio marginal (Figs. 50, 51, 52 e 53). O seio marginal é o resíduo da cavidade da vesícula óptica. O seio torna-se evidente no segundo mês, atinge seu tamanho máximo em 5 meses, sendo gradualmente eliminado no sétimo e oitavo meses. A porção da camada anterior da vesícula óptica, que é contínua ao epitélio pigmentado da retina e ao corpo ciliar, torna-se diferenciada na íris, no esfíncter e músculos dilatadores da pupila. No quinto mês (estágio de 65 mm) o músculo esfíncter surge das células ligeiramente posteriores ao seio marginal. Em torno do sexto mês, as células estromais, as fibras e capilares crescem e dividem o músculo esfíncter em feixes, e no oitavo mês o separa do epitélio. O músculo dilatador desenvolve-se da camada epitelial no sexto mês, mas só está totalmente formado, ou em funcionamento, após o nascimento. O músculo dilatador não é separado do epitélio pelo mesênquima e vasos, mas permanece associado ao seu epitélio de origem durante toda a vida (Tamura e Smelser, 1973).

Fig. 50  Formação da íris e do corpo ciliar. Embrião de três meses: ângulo iridocorneano, íris mesenquimal, íris ectodérmica (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir. Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 11).  

Fig. 51  Formação da íris e do corpo ciliar. Embrião de três meses. Corpo ciliar ectodérmico em pregueamento (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir. Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 11).  


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Fig. 52  Formação da íris e do corpo ciliar. Feto de quatro meses: corpo ciliar ecto e mesenquimal; e pars plana (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir.   Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 11).

Fig. 53  Formação da íris e do corpo ciliar. Feto de quatro meses e meio: íris mesenquimal com o seio marginal ou anel de Von Szily (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes.   Encycl. Méd. Chir. Ophtalmologie, 21080A , 1986. p. 11).

Túnica fibrosa do olho Esclera A esclera é diferenciada da parte anterior para a posterior e de dentro para fora (Duke-Elder e Cook, 1963; Weale, 1982; Sellheyer e Spitznas, 1988). Estudos com microscópio eletrônico de embriões humanos e fetos demonstram que o processo de desenvolvimento já começou na região destinada a tornar-se o limbo em torno da sexta semana, e evolui para trás até o equador em torno da oitava semana e para o polo posterior em torno da 12a semana (Snell e Lemp, 1989; Sellheyer e Spitznas, 1988); no quarto mês, o esporão escleral aparece como fibras circularmente orientadas (Snell e Lemp, 1989) e no quinto mês as fibras esclerais se cruzam em volta dos axônios do nervo óptico, formando, assim, a lâmina crivosa (Sellheyer e Spitznas, 1988). Acontecimentos no citodesenvolvimento são caracterizados pela perda de ribossomos e polissomos livres, um aumento no volume do retículo endoplasmático de superfície rugosa e componentes do complexo de Golgi, e uma diminuição nos grânulos de


88  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual glicogênio e depósitos lipídicos; acontecimentos no desenvolvimento da substância intercelular são caracterizados por um aumento no número e no diâmetro médio de fibrilas colágenas e no total de depósitos elásticos com núcleos centrais eletrotranslúcidos. No início da décima semana não existem mais diferenças entre as porções interna e externa da esclera. Na 13a semana, não há mais diferenças entre as partes anterior e posterior da esclera. Na 24a semana, a esclera fetal apresenta as mesmas características ultraestruturais da esclera adulta (Foster e Maza, 1994). Seguiremos a descrição da embriologia da esclera segundo os relatos de Foster e Maza, 1994. A diferenciação das células mesenquimais perioculares em fibroblasto já teve início em torno da sexta semana (Sellheyer e Spitznas, 1988). Neste estágio, as últimas células mesenquimais ou os fibroblastos mais recentes não apresentam grandes diferenças entre as porções anterior e posterior do olho, com exceção dos núcleos, do número de grânulos de glicogênio e de vacúolos lipídicos; as células na porção anterior possuem núcleos alongados e muitos grânulos de glicogênio e vacúolos lipídicos, enquanto as células da porção posterior possuem núcleos redondos a ovais e poucos grânulos de glicogênio e vacúolos lipídicos. As últimas células mesenquimais ou os fibroblastos mais recentes contêm vários ribossomos e polirribossomos livres, assim como o retículo endoplasmático imaturo de superfície rugosa e complexo de Golgi. O espaço intercelular é preenchido com remendos de colágeno imaturo com um diâmetro médio de 27 a 29 nm (varia entre 22 a 35 nm) sem associação. Não há depósitos de elastina. Na sétima semana, as células da porção anterior apresentam o retículo endoplasmático de superfície rugosa e o complexo de Golgi mais desenvolvidos e com menos ribossomos e polirribossomos. O espaço intercelular na porção externa é maior do que na porção interna; o número e diâmetro médio (30 a 40 nm; variam entre 24 a 46 nm) das fibrilas de colágeno aumentaram nas duas localizações em comparação com a sexta semana. Depósitos imaturos de elastina, que consistem de componentes microfibrilares podem ser reconhecidos pela primeira vez. As células da porção posterior possuem mais ribossomos e polirribossomos e retículo endoplasmático de superfície rugosa e o complexo de Golgi menos desenvolvidos do que as células da porção anterior. O espaço intercelular na porção posterior revela menos fibrilas de colágeno do que o espaço intercelular na porção anterior. Não há depósitos de elastina. Na nona semana, as células da porção anterior interna exibem mais grânulos de glicogênio e mais depósitos de elastina do que as células da porção anterior externa. O número e diâmetro médio (50 a 58 nm; variam entre 42 a 68 nm) de fibrilas de colágeno aumentaram nas duas localizações em comparação com a sétima semana. As células da porção posterior possuem mais processos citoplasmáticos e retículo endoplasmático de superfície rugosa, e os espaços intercelulares apresentam mais fibrilas de colágeno e depósitos de elastina, em comparação com a sétima semana. Na décima semana, as células da porção anterior apresentam retículo endoplasmático de superfície rugosa e complexo de Golgi mais desenvolvidos e menos grânulos de glicogênio do que tinham na nona semana. O espaço intercelular possui mais fibrilas de colágeno e depósitos de elastina em comparação com a nona semana. Neste estágio a única diferença entre as porções anterior e posterior é que a área posterior possui menos fibrilas de colágeno do que a área anterior.


89  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Em torno da 13a semana, as células novamente exibem o retículo endoplasmático de superfície rugosa e o complexo de Golgi mais desenvolvidos e menos grânulos de glicogênio do que as células na décima semana. Como o colágeno e a elastina aumentaram em comparação com a décima semana, a proporção do volume entre células e material intercelular é de cerca de 1:1. O diâmetro médio das fibrilas de colágeno neste estágio é de 62 a 74 nm (varia entre 50 a 84 nm). Na 16a semana, o diâmetro das fibrilas de colágeno aumentou em comparação com a 13a semana. Estudos sobre transmissão em microscópios eletrônicos sobre a esclera humana fetal e adulta mostraram que ainda existem diferenças entre a 16a semana e a esclera adulta; a esclera fetal não apresentou as organizações interligadas dos feixes de colágeno densos com os poucos fibroblastos da esclera adulta. Outras características deste estágio são o maior aumento do retículo endoplasmático de superfície rugosa, perda completa dos grânulos de glicogênio e mais depósitos de elastina. Na 24a semana, a esclera apresenta as mesmas características ultra-estruturais da esclera adulta. O diâmetro médio das fibrilas de colágeno é de 94 a 102 nm (varia entre 84 a 102 nm), que é o diâmetro médio da esclera adulta. Os depósitos de elastina bem desenvolvidos que exibem núcleos centrais eletrotranslúcidos também podem ser encontrados.

Córnea A córnea desenvolve-se de dois tecidos, a superfície ectodérmica e as células das cristas neurais. A superfície ectodérmica produz o epitélio da córnea após o placódio do cristalino ter sido separado de sua porção central. As células das cristas neurais produzem os componentes mesenquimais, a parte principal da córnea. Logo após a separação do cristalino, o epitélio desenvolve duas camadas e depois três. Durante a sexta semana, as células das cristas neurais se movem da área próxima ao equador do cristalino e separam as membranas de base da superfície do epitélio e da cápsula do cristalino, que foi fundida. Os processos semelhantes aos pseudópodos das células se estendem entre essas camadas, e logo após, uma camada dupla do endotélio corneano é formada e que migra para toda a córnea central (estágio de 12 mm). As glicosaminoglicanas e as fibras de colágeno preenchem a zona acelular entre o epitélio e o endotélio, após o que as células das cristas neurais se movem rapidamente através da zona acelular. Primeiro, as células das cristas neurais preenchem a porção posterior da córnea anterior à camada endotelial, e após, a área estromal anterior é preenchida com células das cristas neurais com seus longos eixos paralelos à superfície da córnea. Em 8 semanas, as camadas mais posteriores do estroma corneano estarão em contato com células similares da esclera. Em torno do segundo mês, a córnea terá aproximadamente 15 camadas de células estromais intercaladas com glicosaminoglicanas e lamelas de colágeno, mais nitidamente na camada posterior. No terceiro mês, a camada endotelial se estendeu numa única camada de células, e surgiram depósitos irregulares de material da membrana de base, as primeiras indicações da membrana de Descemet. A córnea cresce em espessura, pela adição de novas células e pelo assentamento das fibrilas de colágeno nas lamelas ordenadas. O crescimento ocorre no diâmetro pela extensão do comprimento das lamelas de colágeno (Wulle, 1972; Bard e Hay, 1975; Hay, 1980) (Fig. 54).


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Fig. 54 Secção através do segmento anterior do olho no estágio de 30 mm. A córnea e a câmara anterior (ca) estão desenvolvidas. (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 85).  

A camada de Bowman surge nos quarto e quinto meses como uma camada acelular de colágeno distribuído desordenadamente, produzido pelos fibroblastos anteriores do estroma. Posteriormente, as vias da membrana de Descemet gradualmente tornam-se confluentes e se espessam na medida em que mais material da membrana de base é sintetizado pelo endotélio (Hay, 1980). A glicosaminoglicana é a substância fundamental da córnea fetal. A hialuronidase surge no estroma no quinto e sexto meses e remove a glicosaminoglicana. Com a remoção deste ácido, a hidratação da córnea diminui, e a córnea adelgaça-se em uma configuração mais adulta. A produção de glicosaminoglicana é então observada; ela é primeiramente depositada posteriormente e depois anteriormente (Maurice, 1957). Primeiramente, as fibras nervosas penetram na córnea em desenvolvimento no terceiro mês, continuam a crescer através do estroma e alcançam o epitélio em torno da 20a ou 21a semana. Daí até o nascimento, os nervos aumentam e ramificam-se, formando assim uma rede difusa através do estroma e dos tecidos subepiteliais. Quando as pálpebras se abrem, a córnea está altamente inervada. Inicialmente, a córnea e a esclera possuem o mesmo raio de curvatura. Após o terceiro mês, entretanto, na medida em que a câmara anterior se desenvolve, a curvatura corneana torna-se maior do que a da esclera. Inicialmente, a córnea e a esclera são transparentes. A córnea apresenta uma organização uniforme de feixes paralelos, que são as lamelas e a substância fundamental, que são as glicosaminoglicanas, mas o colágeno da esclera torna-se progressivamente menos organizado, e a substância fundamental se transforma. Assim, a córnea mantém o estado transparente, enquanto a esclera torna-se opaca. No nascimento, a córnea e a esclera tornam-se altamente celulares. Com o crescimento do olho, algumas células são adicionadas à cobertura fibrosa, e a adição de colágeno e glicosaminoglicana dilui o número presente (Maurice, 1957; Ozanics, Rayborn e Sagun, 1977).

Limbo e o ângulo da câmara anterior Durante o segundo mês as células estromais da esclera se tornam mais polimorfas e menos regularmente orientadas, sendo observadas, no segundo mês, mudanças na curvatura corneana como um espaço rudimentar destinado a se tornar a câmara anterior. Logo em seguida, desenvolve-se o canal de Schlemm, originário dos canais venosos dentro da região límbica. O canal de Schlemm surge na parte mais profunda do ângulo da câmara anterior e, com o crescimento, gradualmente se desloca mais para a parte anterior. No quinto mês, a esclera adja-


91  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual cente ao ângulo da câmara anterior se condensa no esporão escleral. No oitavo mês, os canais venosos esclerais são conectados ao canal de Schlemm para produzir uma via de fluxo para o aquoso (Allen, Burian e Bradley, 1955; Burian, Bradley e Allen, 1956) (Figs. 55 e 56).

Fig. 55  Formação do ângulo iridocorneano. Embrião de três meses: ângulo iridocorneano com sua parte externa densa, e sua parte interna frouxa com células estreladas (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir.   Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 10).

Fig. 56  Formação do ângulo iridocorneano. Embrião de três meses: ângulo iridocorneano com sua parte externa densa, e sua parte interna frouxa com células estreladas (Offret G. Embryologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir.   Ophtalmologie, 21080A, 1986. p. 10).

Nos embriões humanos estudados, o desenvolvimento da rede trabecular era surpreendentemente similar ao de embriões do macaco. Vale mencionar quatro estágios (Smelser e Ozanics, 1971). No quarto mês, o endotélio corneano alcança o vértice do ângulo da câmara anterior, onde ele termina em um bloco de células poligonais, como no embrião do macaco. Não há uma diferenciação distinta entre a esclera e a córnea. O canal de Schlemm não está visível e o suposto ponto da futura rede trabecular é composto de uma massa em forma de cunha (nos cortes meridionais) do mesênquima com o seu vértice entre o estroma da córnea e o endotélio. A íris, que consiste de uma pequena porção das bordas do cálice óptico, é coberta pelo mesênquima, o futuro estroma da íris, e pela membrana pupilar. A camada externa (anterior) do epitélio da íris é pigmentada, mas a camada que reveste a câmara posterior não é, e não há indicação dos músculos da íris. Mais posteriormente, as duas camadas do cálice óptico estão ligeiramente dobradas, indicando o início dos processos ciliares. Um vaso ciliar ocupa a endentação de cada dobra. No quinto mês, o ângulo da câmara anterior é redondo, revestido por um cordão de células atenuadas do endotélio da córnea para a íris. Os tecidos no ângulo começaram a se transformar em dois tipos: um retículo frouxo em direção à íris e corpo ciliar e uma massa de células mais organizada e orientada, as futuras trabéculas adjacentes à esclera. O tecido frouxo


92  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual contém uma grande quantidade de espaço aberto. É fácil observar como através de uma ligeira reorganização desses espaços poderia se formar uma fenda. A periferia do endotélio corneano cobre cerca de metade da futura rede trabecular, onde ela está de frente para a câmara anterior, e termina no vértice do ângulo. Esta começou a formar a membrana de Descemet definitiva. Pode ser observado um vaso onde o canal de Schlemm se localizará, no pequeno embrião de cinco meses, porém ele se encontra totalmente dentro da esclera. Ele pode ser o precursor em crescimento do canal, cuja posição mudará enquanto o desenvolvimento continua. Entretanto, o embrião estimado em cerca de cinco meses e meio já possui o canal de Schlemm, localizado entre a esclera e o tecido trabecular, em todos os casos, periférico ao ângulo da câmara anterior (Fig. 57).

Fig. 57  Formação do ângulo iridocorneano. Feto de seis meses: ângulo iridocorneano, canal de Schlemm, músculo ciliar inserindo-se no esporão escleral (Offret G. Embriologie de l’oeil et des ses annexes. Encycl. Méd. Chir. Ophthalmologie, 21080A,   1986. p. 10).

Os processos ciliares definidos são encontrados neste estágio e a íris possui o músculo esfíncter bem desenvolvido, mas o dilatador é mais difícil de distinguir. No sétimo mês, o ângulo está ligeiramente mais desenvolvido do que no quinto mês. O canal de Schlemm está nítido em algumas secções de olhos, mas em outras ele aparece ainda profundamente embutido na esclera. As trabéculas desenvolveram núcleos colaginosos e a borda da câmara anterior está localizada até o canal de Schlemm. O tecido que reveste o ângulo ainda é contínuo e a porção uveal parece o retículo frouxo do quinto mês. A fenda não está aparente, porém é fácil verificar como ela se desenvolveria. Alguns espaços intercelulares se tornaram confluentes e uma fenda em potencial está clara, a qual, entretanto, nesta secção não alcança a câmara anterior. Os feixes de colágeno das trabéculas anteriores, obviamente são bem desenvolvidos. Quase cada núcleo nesta área possui um ou dois nucléolos indicando o seu estado altamente funcional. O endotélio corneano e a membrana de Descemet cobrem a metade central da rede trabecular, porém não alcançam o vértice do ângulo da câmara. A extremidade central da cunha trabecular é composta de um tecido denso rico em células. O esporão escleral está bem nítido em relação ao canal de Schlemm, que está bem formado. As fibras do músculo ciliar deslizam por baixo e penetram no tecido trabecular mais frouxo. No oitavo mês, este ângulo embrionário não está muito mais desenvolvido do que o do estágio de sete meses. O canal de Schlemm é claramente observado na relação adulta, a parede trabecular contém vacúolos (Holmberg, 1965) indicando que é funcional. As trabéculas estão mais maduras, porém o ângulo está fechado por um cordão contínuo de células, cujos núcleos em sua maioria parecem ativos. O revestimento celular do ângulo está intacto. Os espaços entre essas células são grandes e, alguns deles, tendo se unido aos outros, são enormes


93  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual e alongados. Não há interrupção no revestimento celular da câmara anterior, porém é fácil imaginar como, com pouquíssima reorganização das células, poderia aparecer uma fenda que penetra profundamente no tecido do ângulo. O músculo ciliar penetra uma grande extensão do tecido trabecular. A membrana de Descemet talvez seja 1/5 da espessura do endotélio. Na periferia da córnea ela cobre a porção do mesênquima trabecular. Os feixes trabeculares estão bem desenvolvidos no feto de nove meses. As fibras elásticas estão evidentes. Os espaços intratrabeculares estão abertos. O ângulo da câmara anterior abaixo da rede trabecular, entretanto, contém uma massa de células reticulares soltas, sem associação com os elementos observados do tecido conjuntivo intercelular. Essas células parecem saudáveis e envolvidas nos processos sintéticos conforme evidenciado por sua estrutura nuclear. Os espaços entre essas células são enormes. Este embrião não apresenta evidência de fenda, definida como uma abertura que divide o tecido em um plano, partindo da câmara anterior, porém a rarefação é evidente. O canal de Schlemm parece completo e um bom esporão escleral está formado. O endotélio corneano ainda cobre a parte central da rede trabecular. As fibras circulares e meridionais do músculo ciliar estão bem desenvolvidas e se aproximam da parte mais periférica do ângulo da câmara anterior. As células pigmentadas estão se tornando comuns no estroma da íris e o músculo dilatador está aparente. No nono mês, no feto quase completo, o canal de Schlemm está situado no nível do vértice do ângulo da câmara anterior. Os músculos ciliares deslizam pelo esporão escleral bem desenvolvido e alguns penetram na rede trabecular. Agora, o estroma da íris contém células pigmentadas nas suas camadas superficiais mais anteriores, que são as últimas a se tornarem pigmentadas. As fibras do músculo dilatador estão bem desenvolvidas. A extremidade da membrana de Descemet e o endotélio ainda cobrem parte da rede trabecular. As trabéculas uveais estão bem formadas e o revestimento do ângulo da câmara anterior não está mais contínuo. O tecido reticular bem frouxo que preenchia o ângulo até agora está confinado apenas à sua parte mais profunda. Ele contém enormes espaços intercelulares. Apenas algumas células que compõem este tecido contêm núcleos com nucléolos (Fig. 58A-B e 59A-B).

Figs. 58 (A e B) Diagrama mostrando o desenvolvimento do seio camerular. A, quinto mês; B, ao nascimento. CAMI, circulo arterial maior da íris; CS, canal de Schlemm; EE, Esporão escleral e sistema trabecular. (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 189).


94  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

A

B

Figs. 59 (A e B) Desenvolvimento do seio camerular. A. Sétimo mês. Atrofia do mesênquima que preenche o seio camerular. CAMI, circulo arterial maior da íris; CS, canal de Schlemm; EE, Esporão escleral e sistema trabecular; T, trabeculado. B. Ao nascimento. Atrofia completa do mesênquima. CAMI, circulo arterial maior da íris; CS, canal de Schlemm; EE, Esporão escleral e sistema trabecular; MC, músculo ciliar; T, trabeculado. (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 186 e p. 188).

Em resumo: as células da crista neural formam três ondas sucessivas de mesênquima primário entre o ectoblasto superficial e a vesícula cristaliniana, na oitava semana de vida embrionária: (1) a primeira onda contribui para a formação do endotélio corneano e do trabéculo; (2) a segunda onda forma o estroma da córnea; e (3) a terceira onda forma o estroma e os melanócitos da íris (Fig. 60).

Fig. 60 Três ondas sucessivas derivadas de células da crista neural associadas ao desenvolvimento do seio camerular. I. A primeira onda forma o endotélio corneano. II. A segunda onda forma a íris e membrana pupilar. e III. A terceira onda forma os ceratócitos. (Tripathi RC; Tripathi BJ. In: Davson H; Graham L. T. The Eye, vol. 5, New York: Academic Press, 1974).

Os constituintes da câmara anterior derivam das células da crista neural cefálica, formando uma camada de ectomesênquima contínua do endotélio corneano até a face anterior da íris, passando pelo trabéculo (Barber, 1955; Clay e Derreumaux, 1977). No quinto mês de


95  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual gestação, o ângulo iridocorneano está formado. A íris apresenta uma inserção muito anterior sobre o trabéculo primário e é atapetada pelas camadas de células endoteliais corneanas. A região trabecular é pouco desenvolvida. O ângulo é coberto por um tecido uveal. Ao curso dos três últimos meses de gestação, ocorrem: (1) um desaparecimento progressivo da camada endotelial a partir da borda pupilar; (2) a formação do esporão escleral, onde se inserem as fibras longitudinais do músculo ciliar; (3) o recuo da inserção iriana no nível do esporão escleral; e (4) a formação do canal de Schlemm e da linha de Schwalbe com o desenvolvimento do trabéculo (Barber, 1955). Durante o primeiro ano de vida, o ângulo adquire uma configuração normal com inserção iriana atrás do esporão escleral, trabéculo e canal de Schlemm bem desenvolvidos e o aparecimento das fibras circulares do músculo ciliar (Kupper, 1969; Constantine, 1974; Clay e Derreumaux, 1977). As principais moléculas reguladoras da morfogênese do segmento anterior são demonstradas no Quadro 9. Quadro 9 Moléculas reguladoras da morfogênese dos tecidos oculares Gene

Função

Segmento anterior Pitx2

Fator de transcrição, mutações resultam em defeitos no segmento anterior e glaucoma em seres humanos (anomalia de Axenfeld-Rieger)

Pitx3

Fator de transcrição, mutações resultam em defeitos no segmento anterior e glaucoma em seres humanos (anomalia de Axenfeld-Rieger)

Sinalização do ácido retinoico

Vitamina e morfogene, perda da função resulta em defeitos na córnea, pálpebras e conjuntiva de camundongos

Foxcl1, Foxcl2

Fator de transcrição, mutações resultam em defeitos no segmento anterior e glaucoma em seres humanos (anomalia de Axenfeld-Rieger) e em camundongos

Cyp1B1

Enzima, mutações resultam na anomalia de Rieger e glaucoma congênito em seres humanos e desenvolvimento anormal do ângulo iridocorneal de camundongos

Pax6

Fator de transcrição, mutações resultam em aniridia e anomalia de Peters em seres humanos. E defeitos no segmento anterior de camundongos

Cristalino O placódio cristaliniano se desenvolve desde o início da quarta semana através do ectoderma cefálico do embrião, em frente à vesícula óptica que praticamente está em contato com a mesma. Simultaneamente à invaginação do cálice óptico, forma-se a fossa cristaliniana ainda unida ao ectoderma. Ao término da quarta semana se separa e se funde no cálice óptico, de cujas paredes continua muito próxima (Goddé-Jolly, 1994). A vesícula cristaliniana é formada por uma única camada celular. As células da metade anterior continuam sendo cúbicas. As da parede posterior se prolongam de trás para frente, enquanto seu núcleo se desloca até o centro da cavidade vesicular, que se reduz cada vez mais e adota a forma de uma semilua. Ao final da sexta semana ela está cheia. As células anteriores formam o epitélio anterior e as posteriores, as fibras cristalinianas primitivas. Os núcleos, em


96  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual um corte transversal, formam um arco de círculo com convexidade anterior. Na periferia este arco de círculo se espessa: é no equador onde, na união da zona dos núcleos e o epitélio anterior, forma-se uma espécie de gancho de onde proliferam os núcleos: é a zona germinativa. A evolução das fibras primárias está terminada. Formam o núcleo embrionário (Wrenn, 1969) (Figs. 61A-C – 66).

Figs. 61 (A-C)  Esquema das diversas fases da formação do cristalino. A. (1) o ectoderma se deprime em dedo-de-luva para formar a fosseta cristaliniana (2) o fechamento da fosseta origina a vesícula. B. a vesícula separa-se do ectoderma. C. a vesícula é preenchida pelo alongamento de células profundas que formam as primeiras fibras (Oppel A. 1914; Dejean CH; Hervouët F; Leplat G. L’Embryologie de l’oeil et sa tératologie. Paris: Masson, 1958. p. 7).

Fig. 62  Embrião de 4 a 8 mm. A placa do cristalino é vista como um espessamento da superfície do epitélio acima do neuroepitélio da presumível retina que começa a se espessar e invaginar.  

Fig. 63  Embrião de 5 a 3 mm. O início da invaginação da placa do cristalino para formar a sua cavidade.  


97  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 64  Embrião de 6 a 3 mm. A cavidade se aprofunda para formar o início da vesícula do cristalino. Observe as células epi  triquiais no fundo da cavidade.

Fig. 65  Embrião de 8 a 8 mm. A cavidade do cristalino invaginou-se para formar sua vesícula contendo algumas células epi  triquiais em sua cavidade.

  Fig. 66  Embrião de 18 mm. Não há câmara anterior.

Desde a sétima semana são produzidas novas fibras através do desenvolvimento de células da região equatorial. Este fenômeno permanece por toda a vida. As fibras neoformadas se recobrem de camadas sucessivas como as de uma cebola. São concêntricas e meridianas e têm um comprimento idêntico. Nascidas no equador, no encontro das fibras procedentes da borda oposta, terminam em “suturas”. Estas têm a forma de um Y para trás e de um Y invertido para frente. Estas fibras novas, que constituem o núcleo fetal, expulsaram para a profundidade as fibras primárias: o núcleo embrionário está totalmente rodeado pelo fetal (Dejean, 1934; Coulombre e Coulombre, 1969) (Fig. 67).


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Fig. 67 Diagrama mostrando a formação das suturas da lente (Barber AM. Embryology of the Human Eye. New York: Mosby, 1955. p. 77).

O cristalino, sensivelmente esférico até a nona semana, se aplana a seguir de frente para trás, ao mesmo tempo em que continuam se formando fibras cristalinianas. No nascimento o cristalino possui em torno de dois terços de seu volume definitivo. À medida que cresce o núcleo “adulto” (que, de fato, começa desde o nascimento), aparecem nas suturas bifurcações secundárias que formam ramificações secundárias. A cápsula do cristalino, ou cristaloide, é uma membrana que envolve como um saco toda a lente. Formada para trás desde a sexta semana, onde não existe epitélio, rodeia rapidamente todo o cristalino. Aumenta de espessura com a idade. O córtex é a parte que constitui as fibras mais superficiais entre o núcleo adulto e a cápsula. Aparece uma linha de descontinuidade até os 20 anos, que permite distinguir o núcleo adulto do córtex. É um pouco menos homogênea que o núcleo fetal e o adulto. Este desenvolvimento embriológico explica o aspecto do cristalino no biomicroscópio, pois ao nascer inclui unicamente uma zona central negra muito pequena que ocupa o lugar do núcleo embrionário, rodeada do fetal, cujas suturas se distinguem facilmente. Depois se observam, também, outras zonas de descontinuidade que permitem distinguir em torno do núcleo fetal o núcleo adulto e o córtex. No recém-nascido a forma do cristalino se aproxima da esfericidade, ainda mais que o cristalino adulto. É completamente transparente na criança normal. As fibras são frágeis e extensas. A zônula possui a estrutura do gel que contém fibras de diâmetro variável, formadas por fibrilas unidas, de periodicidade similar à do corpo vítreo. Na criança sua resistência é notável. O ligamento haloideocapsular, descrito por Wieger, em 1883, tem uma individualidade anatômica discutida. Durante seu desenvolvimento, o cristalino está rodeado por uma importante rede vascular: a túnica vascular da lente. Sua parte posterior estava formada pelo desenvolvimento dos ramos da artéria hialoide no momento da formação do vítreo primitivo. Estes formam uma abundante rede na face posterior do cristalino, da qual partem vasos que, passando pelo istmo retinolenticular, fazem anastomoses para frente com o vaso anular da íris. À frente, a túnica


99  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual vascular do cristalino está formada por brotos nascidos deste, que se dirigem concentricamente para o polo anterior do cristalino, completam seu cerco e participam da formação da membrana pupilar. A túnica vascular do cristalino está destinada a desaparecer por completo. Sua regressão começa primeiro para trás e lateralmente a partir do quarto mês, quando o vítreo secundário fecha o vítreo primitivo. As artérias do sistema hialoide se atrofiam. Logo fica apenas um vestígio: o canal de Cloquet, que une a papila à face posterior do cristalino, que às vezes deixa uma opacidade insignificante antes de atrofiar-se. Por outro lado, a porção central da membrana pupilar desaparece normalmente durante o sétimo mês de vida fetal (Hittner; Gorman; Ruolph, 1981). Este desaparecimento pode ser total antes do nascimento (7o ao 8o mês), porém pode ser objeto de variações individuais. Alguns vestígios periféricos desta membrana formam o colar da íris (Fig. 68).

Fig. 68 Olho humano próximo ao nascimento, com finos vestígios da artéria hialoide posterior ao cristalino. Os vasos não carregam mais o sangue (Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before Birth: The Development of the Eye. In:   Isenberg SJ. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p. 18).

É importante observar que o núcleo e as organelas das fibras do cristalino na parte central são completamente absorvidos para dar transparência ao cristalino. As principais moléculas reguladoras da morfogênese do cristalino são mostradas no Quadro 10.

Quadro 10 Moléculas reguladoras da morfogênese do cristalino Gene

Função

Cristalino Six3

Fator de transcrição, suficiente e necessário para a formação do cristalino de camundongos

Pax6

Fator de transcrição, a expressão do ectoderma do cristalino é necessária para a indução do cristalino de camundongos

FoxE3

Fator de transcrição, mutações causam disgenesia do segmento anterior em seres humanos e defeitos no cristalino em camundongos com “cristalinos com disgenesia”

Via Fgf

Proteína t secretada, necessária para a indução e diferenciação do cristalino

Pitx3

Fator de transcrição, mutação recessiva em camundongos (afaque) resulta na ausência do cristalino e microftalmia

Prox1

Fator de transcrição, necessário para a diferenciação das fibras do cristalino de camundongos


100  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Corpo vítreo e a zônula ciliar Nos últimos anos, com o avanço das técnicas cirúrgicas do corpo vítreo, tem sido demonstrado um interesse cada vez maior pelo estudo desta estrutura, tanto no nível embriológico quanto bioquímico, funcional e clínico (Muiños Simón e Bonafonte, 1985; Ruano Gil, 1985; Simon e Royo, 1985). A origem exata do corpo vítreo é motivo de controvérsias, apesar dos importantes dados que as novas técnicas histológicas acrescentaram à sua interpretação, principalmente de microscopia eletrônica. Sem dúvida, várias observações indicadas por alguns autores são questionadas por outros. As observações realizadas durante o século XIX atribuíam ao corpo vítreo uma origem exclusivamente mesodérmica (Angelucci; 1880-1881; Schoeler, 1848; Virchow, 1852). Esta ideia começou a mudar, ao se comprovar que ele continuava se formando após terem desaparecido de sua estrutura as células mesodérmicas (Tornattola, 1902). Diversas experiências apoiavam a origem ectodérmica do vítreo a partir do ectoderma superficial e do neuroectoblasto nos primeiros estágios (Lieberkühn, 1871; Dejean, 1924; Redslob, 1931) e depois a partir da retina. Alguns autores (Redslob, 1932) consideram o corpo vítreo como uma secreção do epitélio iridociliar e aceitam esta teoria que foi denominada humoral. Sem dúvida, as propriedades desta estrutura são muito diferentes daquelas de uma coleção de material extracelular, tal como se vê em outras partes do organismo. Também foi considerada a possibilidade do vítreo ser derivado de uma proliferação excessiva das membranas basais, que aparecem em forma de estruturas anistas, entre os esboços da retina e do cristalino, porém o papel exato destas formações é desconhecido. Após aparecer a cápsula hialina do cristalino, a retina é provavelmente a única responsável pela formação do vítreo (Jaffe, 1969). Da mesma forma, pode ser explicado o nascimento da zônula a partir do epitélio ciliar (Stuart, 1891; Baldwin, 1912; Druault, 1914; Mann, 1927). De fato, as mudanças morfológicas que o vítreo sofre em seu desenvolvimento são muito evidentes, porém a origem de seus componentes celulares e fibrilares é ainda em grande parte especulativa. Muitos dos estudos sobre o desenvolvimento embrionário são realizados em animais, especialmente em anfíbios ou aves, que são para o pesquisador o material preferido. Os mamíferos, devido ao seu tipo de desenvolvimento, são mais difíceis de pesquisar. Os animais nos permitem realizar estudos em grande escala que somente excepcionalmente podem ser realizados no homem. O desenvolvimento embrionário das referidas espécies é similar ao do homem nos primeiros estágios, razão pela qual os resultados são comparáveis em parte. Sem dúvida, não são totalmente superponíveis ao estudar o vítreo, pois nas aves aparece também uma estrutura multipregueada, denominada pecten oculi, provavelmente muito relacionada com a formação do vítreo, o que não existe no olho humano. Estudos recentes (Johnston et al., 1979), realizados em olhos de aves, indicam que as células presuntivas da esclera e coroide emigram a partir da crista neural, que por sua vez também é a origem das células do estroma e do endotélio da córnea. As células dos músculos extrínsecos do olho são mesodérmicas, porém o tecido conjuntivo a elas associado origina-se a partir da crista neural. As células do endotélio dos vasos perioculares são mesodérmicas, porém o tecido conjuntivo perivascular, incluídas as células musculares lisas associadas, é derivado da


101  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual crista neural igual aos músculos ciliares. No mesmo trabalho (Johnston et al., 1979) é demonstrado que durante os estágios XVII a XXII do desenvolvimento das aves (Hamburger e Hamilton, 1951), penetra na cavidade do vítreo grande quantidade de células mesenquimatosas com algumas outras originadas na crista neural, o que confere ao vítreo uma origem mista nesta fase. Foi sugerido (Hay e Revel; 1969) que possivelmente algumas das células mesodérmicas que invadem o vítreo sejam de origem vascular. Durante este tempo de desenvolvimento o mesênquima adjacente à borda do cálice óptico é invadido por pequenos vasos sanguíneos cujo endotélio é a única parte exclusivamente de origem mesodérmica. Também foi sugerido que as células que entram na cavidade vítrea se transformam em hialócitos com uma importante função secretora (Balazs et al., 1965). Sem dúvida, estes estudos são muito difíceis de comprovar em seres humanos, pois para realizá-los, foram empregados marcadores e transplantes de tecido embrionário (Streeter, 1942, 1945, 1948, 1951). O vítreo primário forma-se no primeiro mês de desenvolvimento embrionário entre os estágios de 4 a 13 mm. O esboço retiniano se inicia prematuramente em forma de uma área composta de um delicado sulco (sulco óptico) observado bilateralmente na superfície ventricular da placa neural encefálica, antes de se fechar para formar o prosencéfalo (Genis Galvez, 1970). O referido sulco se transformará na vesícula óptica primária. Encontra-se ligeiramente nivelada rostrocaudalmente e sua cavidade (ventrículo óptico) se comunica com o ventrículo prosencefálico. Estas vesículas crescem laterocaudalmente até entrarem em contato com o ectoderma. A parte ventrolateral da vesícula torna-se espessa. Suas células se estratificam (disco retiniano), o que contrasta com a pouca espessura do resto das paredes. (Figs. 69, 70 e 71).

Fig. 69 Olho de feto humano na sexta semana. Observa-se que o vítreo primário (vp) contém vasos (Vasa hyaloidea propria) e túnica vascular da lente (Michels RG. Vitreous Surgery. St. Louis:   Mosby, 1981. p. 2).

Fig. 70  Vesícula óptica de um embrião humano na sexta semana. Entre o cristalino (C) e as bordas do cálice óptico (B) penetram nas células que ocupam a cavidade vítrea (Simón AM;   Royo SB. Cirurgia Del Vitrreo. Barcelona: JIMS, 1985. p. 21).


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Fig. 71 Detalhe da vesícula óptica de um embrião humano na sexta semana. VP, vítreo primário. VS, vítreo secundário (Simon AM; Royo SB. Cirurgia Del Vítreo. Barcelona: JIMS, 1985. p.21).  

O ectoderma orienta seus núcleos e alarga suas células no ponto de contato com a vesícula óptica, para formar o placódio cristaliniano que origina o cristalino. Entre os 30 e 33 dias de desenvolvimento (embriões de 6 a 8 mm) o esboço ocular se transforma em um cálice de paredes duplas. Produz-se uma crescente invaginação do disco retiniano acompanhada do placódio cristaliniano que se transformará em uma vesícula. A parede interna do cálice se diferencia em retina neural e a parede externa representa o futuro epitélio pigmentado da retina. No início, quando o embrião tem de 4 a 7 mm, existe uma continuidade protoplásmica entre o ectoderma espessado para formar o placódio cristaliniano e o neuroectoblasto da vesícula óptica. Aparece entre ambas as camadas um material PAS-positivo, rico em proteínas, derivado das mesmas, que pode ser considerado um primeiro esboço do vítreo. Quando o cálice óptico se invagina sua cavidade se enche de elementos celulares e fibrilares que formam o vítreo primário. Na região ventral a borda do cálice óptico é incompleta devido a uma suave depressão que se acentua para formar a fissura coroide por onde penetra um ramo da carótida interna, denominado artéria hialoide, que atravessa o vítreo primário e se capilariza. Os vasos se estendem por toda a cavidade e formam um plexo que reveste a face superior e profunda do cristalino. O mesênquima cefálico penetra na cavidade vítrea através da abertura que existe entre o cristalino e a borda do cálice óptico por um lado, e também através da fissura coroide. Assim, podemos considerar o vítreo primário de origem mista com participação do ectoblasto superficial, do neuroectoblasto e do mesênquima cefálico em sua formação. Quando o embrião adquire 8 a 13 mm de comprimento, forma-se a cápsula cristaliniana. Neste momento a lente deixa de participar da formação do vítreo e se encontra rodeada por trás de uma importante rede vascular, denominada vasculosa lentis. O vítreo primário torna-se menos homogêneo com o desenvolvimento. A invasão capilar favorece a orientação das fibrilas em forma radiada entre a retina e o cristalino (Tornattola, 1902). O vítreo secundário forma-se a partir do segundo mês de desenvolvimento, quando o embrião chega aos 13 a 15 mm e até alcançar o estágio de 80 mm. Pode-se considerar de origem neuroectodérmica (Mann, 1964). O vítreo secundário, ou definitivo, é mais denso, porém, de estrutura mais fina que o primário, totalmente avascular e pobre em células. Quando o vítreo secundário se desenvolve, o primário regride. Este fato é apoiado pelos fenômenos morfológicos que levam ao fechamento


103  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual da fissura coroide. A etapa principal do fechamento da referida fissura ocorre durante o segundo mês de desenvolvimento. O processo se inicia quando os embriões têm uma idade de 33 ± 1 dias e um comprimento de 8 a 11 mm. Até a quarta semana a fissura está totalmente aberta. Até a quinta semana se realizam os primeiros passos para seu fechamento. As bordas da fissura entram em contato progressivamente. Ao final da sexta semana ou início da sétima (embriões de 18 mm) apenas persiste por alguns dias no polo posterior uma pequena brecha que logo se fundirá e a fenda ficará totalmente fechada, quando o embrião tem a idade de 39 ± 1 dias e seu comprimento é de 17 a 20 mm. O fechamento se realiza inicialmente na parte central e se funde, camada por camada. A união avança para frente, para alcançar a borda do cálice óptico, e por trás até o pedículo óptico aprisionando a artéria hialoide. Como resultado, a parte inferior da retina (principalmente o meridiano da sexta hora) está sujeita a várias mudanças, pois é ontogenicamente a mais jovem, filogeneticamente a mais desenvolvida e principalmente a mais sujeita a malformações (Aguirre, Bonafonte e Navarro, 1980; Bonafonte e Aguirre, 1980). O vítreo fica então dentro da cavidade ocular já fechada. Na região anterior aparecem algumas faixas finas de fibras entre o cristalino e a borda do cálice óptico (Druault, 1914). As fibras anteriores se aderem fortemente à membrana limitante interna da retina e formam a base do vítreo (Salzmann, 1912). Pelo restante de sua superfície está menos intimamente unido, porém existem algumas aderências fracas em torno da mácula e do nervo óptico, o que se aprecia quando o embrião já alcança os 45 mm (Jaffe, 1969). Até o estágio de 48 mm a porção anterior do vítreo secundário se introduz entre o cristalino e a borda do cálice óptico, formando o denominado fascículo ístmico ou feixe marginal de Druault de fibrilas paralelas à superfície retiniana (Fig. 72).

Fig. 72 Olho de um feto humano no terceiro mês. Vítreo secundário mostra aderência com o nervo óptico e na margem anterior da retina (De Jaffe MS. The vitreous in clinical ophthalmology. St. Louis: Mosby 1969. Michels R.G. Vitreous Sur  gery, St. Louis: Mosby, 1981. p.2).

À medida que aparece o vítreo secundário, o volume de vítreo vascularizado é reduzido. Até o terceiro mês de vida embrionária (estágio de 55 mm) aparece entre ambos uma condensação de fibras que forma a denominada membrana limitante intervítrea, que continua inclusive na vida adulta (Fig. 73).


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Fig. 73  Corte transversal do globo ocular de um embrião humano de seis meses. Entre o cristalino e os processos ciliares o vítreo faz protrusão em forma de anel ístmico de Druault (Simon AM; Royo SB. Cirurgia Del Vítreo. Barcelona: JIMS, 1985. p. 21).  

O vítreo primário ocupa apenas o centro do olho, relegado no final a uma estrutura cônica, cuja base apresenta uma aderência circular em forma de um anel de 8 a 9 mm de diâmetro em torno da cápsula posterior do cristalino, que é denominado ligamento hialoide capsular, ligamento de Wieger (Wieger, 1883), ou linha de Egger (Egger, 1924). O vértice do cone se encontra aderido em torno do disco óptico na área denominada Martegiani (Martegianus, 1814) (Figs. 74A e B).

Figs. 74 (A e B) Diagrama mostrando o desenvolvimento do vítreo primário e do vítreo secundário. (A) Ramos da artéria hialoide dividem-se e formam uma rede de capilares no vítreo primário. Estes capilares atrofiam-se durante o terceiro mês e depois o vítreo secundário é completamente avascular. (B) Desenvolvimento do vítreo secundário durante o quinto mês. A união entre o vítreo secundário e o mesênquima na margem do cálice óptico (feixe marginal) atrofia-se, e o vítreo terciário (fibras zonulares) desenvolve-se. A linha circular de contato entre a superfície posterior da lente e o vítreo primário (x a x’) é uma linha arqueada. Uma linha similar de contato entre a lente e o vítreo secundário (y a y’) é denominada linha de Egger. O limite periférico do vítreo secundário é indicado pela linha a a a’ (Barber AN. Embryology of the Human eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 129).

O primeiro terço da artéria hialoide próxima ao disco óptico é rodeado de um tecido derivado das células da retina que é conhecido pelo nome de papila de Bergmeister (Bergmeister, 1877). Esta formação alcança seu desenvolvimento máximo quando o embrião tem 180 mm. Atrofia-se de forma variável depois do nascimento e determina a profundidade da escavação fisiológica.


105  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual O sistema hialoide encontra o seu desenvolvimento máximo quando o embrião alcança dos 40 aos 60 mm e se ramifica através de todo o vítreo primário que ocupa todo o cálice óptico (Jaffe, 1969). Depois desta época se atrofia, principalmente a partir do oitavo mês, quando a artéria perde sua conexão com o disco, processo que continua depois do nascimento. O vítreo primário fica reduzido a um tubo opticamente vazio, cujos vestígios perduram depois do nascimento, denominado canal de Cloquet, que atravessa o corpo vítreo anteroposteriormente. O canal termina em sua parte anterior no chamado espaço vítreo retrolenticular de Erggelet (Erggelet, 1914), que é facilmente apreciado com uma lâmpada de fenda. Às vezes continua durante a vida adulta um resto da porção anterior da artéria hialoide, que pode situar-se na parte superonasal da face posterior do cristalino (vestígio de Mittendorf) (Mittendorf, 1892). O vítreo terciário (zônula ciliar) se forma a partir da camada interna do epitélio ciliar quando o embrião alcança os 60 a 70 mm e continua sua formação até o estágio de 190 mm. Estas fibras atravessam o feixe marginal de Druault e se dirigem para o equador do cristalino, divididas em dois grupos diferentes, um anterior que percorre imediatamente atrás da íris e pode atrofiar, e outro posterior de fibras paralelas à hialoide anterior. De fato, as fibras zonulares posteriores se entrelaçam com as da base do vítreo, o que persiste após o nascimento. Estas fibras zonulares são afetadas na homocistinúria e na síndrome de Marfan, o que produz uma subluxação do cristalino (Wollenzak, 1965).

Estruturas acessórias do olho Músculos extraoculares Os músculos extraoculares surgem de massas do mesoderma para-axial posterior ao olho em desenvolvimento (estágio de 5 mm). Em cada lado do tubo neural, as fibras musculares começam a crescer anteriormente a partir de três condensações do mesoderma (Fig. 75). Os nervos cranianos crescem no ponto muscular original entre os estágios de 7 e 12 mm, sendo o nervo oculomotor, o primeiro. Os músculos se situam paralelos ao pedúnculo óptico e continuam a crescer para frente. Ao final do segundo mês, os músculos começam a desenvolver suas inserções na esclera. As fibrilas e estriações podem ser vistas em algumas fibras musculares mais anteriores. Os músculos retos se formam antes dos oblíquos. A tróclea para o músculo oblíquo superior aparece no osso frontal em torno do estágio de 21 mm. O levantador da pálpebra superior é o último dos músculos estriados a aparecer e se desenvolve no estágio de 60 mm, mas continua a crescer e a reforçar o reto durante várias semanas. Todo o cone muscular desenvolve lentamente o comprimento durante a gestação e os feixes musculares se tornam progressivamente maiores e mais estreitos, e os tendões atingem uma configuração adulta em torno do oitavo mês (Barber, 1955). Hullo (1988) descreveu com grande acerto a embriologia dos músculos extraoculares. A porção ventro-caudal da condensação pré-mandibular constitui um esboço comum aos músculos obliquo inferior, reto medial e reto inferior. Nos estágios iniciais, existe uma união entre os músculos oblíquo inferior e o reto inferior. No estágio de 12,5 mm, os dois esboços estão totalmente separados. No estágio de 75 mm, o oblíquo inferior ainda se confunde com o tecido adjacente, porém, aos 260 mm sua inserção está quase definida na esclera. Aos 375 mm, esta inserção encontra-se definitiva e atrás do equador.


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Fig. 75 Origem dos músculos extraoculares. Os primórdios dos músculos extraoculares podem ser identificados atrás das vesículas ópticas em desenvolvimento em torno do 27o dia. Os músculos extraoculares se movem para frente em torno do olho durante os próximos meses. A figura à direita mostra a distribuição aproximada das fibras dos músculos extraoculares no nível indicado pela seta (Williams PL et al. Gray’s Anatomy. 37th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989. p. 173).

O músculo oblíquo superior provém de uma excrescência dorso-craniana de condensação mandibular, sendo sua inserção na esclera e atrás do equador. O seu tendão se confunde com os tendões dos outros músculos oculomotores, mas vai se individualizando pouco a pouco. Aos 350 mm apresenta uma aparência tendinosa. Paralelamente à diferenciação muscular, vamos observar a diferenciação da fascia, a partir de células mesodérmicas. No estágio de 75 mm, as fascias estão identificadas, porém, só aos 375 mm a cápsula de Tenon é bem visível, particularmente no nível das inserções musculares. Enfim, no estágio de 550 mm, esta estrutura está bem formada. Os músculos extraoculares são de origem mesodérmica. O primeiro esboço aparece na 6a semana de vida intrauterina (embrião de 13,5 mm), segundo alguns autores. Posteriormente ocorrerá dois esboços: um origina o oblíquo superior e reto lateral e o outro origina os retos superior, medial, inferior e o oblíquo inferior. O levantador da pálpebra superior se diferencia mais tarde, por uma delaminação do reto superior (Hullo, 1988). Os músculos estão bem diferenciados e separados do mesoderma adjacente, a partir do 3o mês. A partir do 5o mês as miofibrilas se diferenciam e as bainhas e os tendões estão nítidos. A esclera se individualiza e as inserções musculares ocupam progressivamente suas posições definitivas. A evolução termina no início do 9o mês. A fáscia do olho ou cápsula de Tenon, originária do mesênquima, é uma membrana que envolve a esclera e por fora desta encontra-se o tecido adiposo.

Pálpebras, conjuntiva e aparelho lacrimal Os componentes epiteliais e subepiteliais da córnea, conjuntiva e da pálpebra compartilham uma origem comum dos tecidos ectodérmico e subectodérmico (mesenquimal) acima da ve-


107  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual sícula óptica em desenvolvimento. No estágio de 10 a 15 mm (seis semanas) do desenvolvimento embrionário, a superfície do ectoderma adjacente ao local da futura córnea começa a abaular-se para fora, formando brotos que em seguida se desenvolvem nas dobras palpebrais. As dobras palpebrais em desenvolvimento se encontram durante a oitava semana (estágio de 32 a 37 mm) e permanecem fusionadas até o final do quinto mês, quando ocorre a separação. Sua fusão epitelial serve como a fonte das futuras estruturas granulares e dos cílios da margem da pálpebra (Spencer e Zimmerman, 1985). A conjuntiva se desenvolve nas dobras palpebrais originárias dos tecidos ectodérmico e subectodérmico ao longo da superfície posterior das dobras e do tecido similar que circunda as margens da córnea em desenvolvimento. A diferenciação do epitélio conjuntival daquele da superfície da pele palpebral e da córnea pode ser observada logo na décima semana (estágio de 40 a 45 mm) quando as células caliciformes se tornam visíveis nas futuras zonas palpebral, do fórnice e bulbar. Elas são logo observadas no embrião de doze semanas (estágio de 60 a 70 mm). Em torno do final do segundo mês (estágio de 25 a 30 mm) desenvolvem-se 5 a 8 invaginações do epitélio no fórnice temporal superior para iniciar a formação das porções palpebral e orbital da glândula lacrimal. Quando o embrião está com 50 a 55 mm de comprimento (12 semanas) desenvolvem-se invaginações epiteliais similares nos fórnices superior e inferior, e conjuntiva palpebral para formar as glândulas acessórias de Krause e Wolfring. A carúncula se desenvolve da parte nasal da dobra palpebral inferior. Ela é separada da pálpebra pelo crescimento do canalículo inferior, sendo a zona de transição que combina a membrana mucosa e os elementos anexos. A dobra semilunar da conjuntiva bulbar é macia e móvel, situada próxima ao canto interno entre a carúncula e o olho. Ela corresponde à terceira pálpebra (membrana nictante) de certos mamíferos, nos quais ela pode ser movida ativamente. O ectoderma lateral do disco embrionário permanece sobre a superfície após o fechamento das dobras neurais e fornece o material básico para os epitélios da pele das pálpebras e da conjuntiva, ambas palpebrais e bulbares, do epitélio da córnea, dos cílios, das glândulas e da glândula lacrimal, assim como do aparelho lacrimonasal. Ainda no estágio da vesícula óptica, há uma fina camada da superfície ectodérmica cobrindo as vesículas. Em torno do segundo mês, a atividade nos tecidos mesenquimais que circundam a vesícula resulta no desenvolvimento de uma dobra circular completa do tecido que gradualmente envolve o olho. Dentro dessa dobra mesenquimal e cobertas pela superfície ectodérmica, surgem as estruturas da pálpebra. O mesênquima, para a pálpebra superior, surge do processo fronto-nasal das células da crista neural. As partes medial e lateral da pálpebra inferior se originam do processo maxilar. As porções superior e inferior da dobra palpebral se alongam horizontalmente e cobrem o olho. No terceiro mês, as pálpebras se fundem para formar a cobertura epitelial. O processo de fusão começa medial e temporalmente, prosseguindo centralmente. Ele estará completo no estágio de 35 mm. A partir de então, as glândulas meibomianas e as ciliadas se desenvolvem através de estruturas epiteliais. O músculo orbicular do olho surge do mesoderma. O tarso e os tecidos conjuntivos surgem das células da crista neural. A linha de fusão estará completa até o sexto ou sétimo mês quando começa a separação. A ceratinização do epitélio e formação de secreções meibomianas se iniciam e continua o processo de separação das pálpebras. A abertura da fissura começa medialmente e se estende ao longo do tempo. A ação das pálpebras elevadoras em desenvolvimento pode também desempenhar uma importante função na separação das pálpebras (Costa, 1957; Clay e Derreumaux, 1977; Torczynski, 1989; Contreras, 2000) (Figs. 76, 77 e 78).


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Fig. 76 Secção através das pálpebras durante a nona semana, estágio de 35 mm, mostrando a formação da adesão epitelial. (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955, p.194).  

Fig. 77 Secção através das pálpebras durante o sexto mês. A adesão epitelial começa a se separar, e as pálpebras começam a abrir (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 197).  

Fig. 78 Secção através das pálpebras em uma criança de seis meses (Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby, 1955. p. 197).  

A carúncula se desenvolve da superfície ectodérmica da pálpebra inferior, após a fusão da pálpebra ter ocorrido ao final do terceiro mês. O cílio fino e as glândulas sebáceas se desenvolvem na carúncula, originando-se na superfície do epitélio durante o 4o e 5o meses, mas o tecido adenomatoso só se desenvolve após o nascimento. O músculo orbicular do olho faz parte da musculatura facial que se desenvolve do mesoderma do segundo arco visceral e tem a mesma origem do músculo platisma. As células musculares migram para a região do estágio de 12 mm e, no estágio de 16 mm, já cercaram o olho. O músculo parece bem formado nas pálpebras no estágio de 11 mm, antes dos cílios e das glândulas (Hamming e Apple, 1980).


109  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A glândula lacrimal é de formação epitelial e é notada pela primeira vez no estágio de 25 mm. Começa na porção temporal do fórnice superior e resulta em sólido crescimento de ramificações. Na medida em que surgem outros ramos, o lúmen se desenvolve pelo colapso das células centrais nos ramos sólidos. No segundo trimestre, o tendão do levantador da pálpebra superior divide a glândula em duas partes. A glândula continua a crescer e só atinge total desenvolvimento em 3 a 4 anos (Clay e Derreumaux, 1977). As vias lacrimais são compostas por glândulas do tipo arracimado que secretam as lágrimas e uma série de vias para a drenagem das mesmas. Até o terceiro mês aparecem no fórnice superior e em sua parte externa, de 6 a 8 invaginações que se aprofundam cada vez mais no mesênquima e dão lugar a duas massas glandulares. A rigor, trata-se de uma massa única, porém o tendão do músculo levantador da pálpebra superior se interpõe e a divide em duas, uma que fica situada acima do mesmo e outra abaixo. A evolução destas glândulas é tardia, pois no momento do nascimento não possuem ainda uma função definida. A secreção lacrimal começa até o terceiro mês da vida extrauterina. Em condições normais as lágrimas lubrificam a face anterior da córnea e facilitam os deslocamentos das pálpebras (Barber, 1955; Taure, 1960). A secreção lacrimal necessita de vias pelas quais as lágrimas possam ser eliminadas uma vez cumprida a sua função, porém apesar da existência destas vias, se a secreção for muito abundante, transbordam as bordas palpebrais e deslizam pela face. Os condutos excretores se formam rapidamente no ângulo medial da órbita. O início das vias lacrimais excretoras tem lugar no sulco lacrimonasal. Este sulco lacrimal encontra-se entre o mamelão nasal externo e a maxila, enquanto outros o localizam no processo nasolateral, dirigido obliquamente para baixo, partindo da região medial da órbita até a fossa olfatória. Os dois sulcos, o lacrimonasal e o limitante entre os mamelões da maxila e nasal medial são paralelos e coexistem somente na fase em que o embrião humano tem 8 a 10 mm de comprimento. Prontamente, no embrião humano de 10 a 11 mm, o processo da maxila em seu crescimento engloba uma parte do processo nasal lateral, cobrindo os dois sulcos e permanecendo um que se situa precisamente entre os processos nasolateral e da maxila. Neste sulco inicial é produzido um espessamento epitelial que vai se aprofundando no mesênquima vizinho até constituir um cordão de células epiteliais que finalmente fica enterrado no mesênquima do conduto lacrimonasal e independente do epitélio cutâneo. Este mamelão epitelial é em princípio um cordão sólido, porém mais tarde suas células centrais são eliminadas, transformando-se no ducto lacrimal. Este se bifurca próximo à borda da pálpebra, formando os pequenos condutos lacrimais superior e inferior. No ponto onde têm lugar esta confluência existe uma porção dilatada, denominada saco lacrimal. A invaginação do cordão ectodérmico primitivo tem lugar até a 5a semana do desenvolvimento, e até o terceiro mês inicia-se a tunelização, que termina no final do quarto mês, porém sem que exista comunicação com o exterior. A perfuração dos canalículos nas respectivas pálpebras tem lugar até o sétimo mês e a perfuração do extremo nasal até o sexto, embora esta possa se atrasar e só ter lugar após o nascimento (Taure, 1960; Duke-Elder e Cook, 1963) (Figs. 79, 80A-C e 81).


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Fig. 79  Embrião humano na sexta semana, ampliado 11 vezes (Fischel A. Compendio de Embriología Humana. 2a ed. Barcelona: Labor, 1951. p. 139).

Figs. 80 (A-C) Representação diagramática do desenvolvimento das passagens lacrimais (Iwata e Ask). A. Embrião na 6a semana. B. Um feto na 12a semana. C. Um feto de 3 meses e meio (Duke-Elder S; Cook C. Normal and Abnormal Development. V. 3 Part 1. Embryology. In: Duke-Elder S. System of Ophthalmology. London, Henry Kimpton, 1963. p. 342).  


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Fig. 81 Luz central dos canalículos formados pela lise celular das células axiais (Offret H. Embryologie de l’oeil et de ses annexes. Encycl. Méd. Chir. (Paris-France), Ophtalmology 21080A10,   1988. p. 13).

Órbita A principal descoberta dos embriologistas experimentais refere-se às grandes contribuições da crista neural craniana para os tecidos conjuntivos das regiões da cabeça e do pescoço (Noden, 1982), as quais ocorrem devido à ausência de somitos para-axiais nesta região. Essas contribuições da crista neural são conhecidas como mesoectoderma (Figs. 82 e 83). Portanto, na órbita, o tecido fibroso e fibroadiposo, as meninges do nervo óptico, a esclera e a episclera, os pericitos vasculares e as células satélites do músculo extraocular estriado, os elementos celulares periféricos do nervo, e os osteócitos e os elementos cartilaginosos são distintos por serem derivados da crista neural. Acredita-se que as células endoteliais vasculares na região orbitária se originam do mesoderma. Tem-se discutido se os músculos extraoculares são de origem dos somitos pré-óticos (Ozanics e Jakobiec, 1982), ou se representam in situ diferenciações das verdadeiras células mesectodérmicas e não mesodérmicas.

Fig. 82  As células da crista neural se originam ao longo da parte dorsolateral do tubo neural e migram ventralmente para preencher o processo facial superior (frontonasal e maxilar) e os arcos viscerais.


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Fig. 83  As áreas pontilhadas indicam os tecidos da face e ossos da base do crânio que são compostos pelas células da crista neural.

A colocação embriológica dos ossos do crânio é feita de maneira diferente segundo a situação destes. É comum relatar um neurocrânio, que corresponde à abóbada e à base do crânio, e um viscerocrânio, que corresponde à face. Vão ocorrer, então, dois tipos de ossificação: uma, membranosa que corresponde principalmente aos ossos chatos da abóbada craniana e da face e uma outra, endocondral para os ossos da base do crânio que formam o condrocrânio. Do mesênquima denso situado na parte cranial do embrião aparece uma placa endocranial imediatamente atrás da hipófise: a placa basal ou cartilagem paracordal. Ela se estende para trás até os quatro somitos occipitais onde os três posteriores persistirão e se unirão à placa basal para desenvolver o processo basilar do occipital. À frente desta placa basal aparecem na linha mediana, quatro zonas de ossificação: de frente para trás, duas trabéculas cranianas e duas cartilagens polares hipofisárias. Estes elementos originam o corpo do esfenoide e do etmoide. Lateralmente (de cada lado) duas cartilagens se formam: a asa orbitárias para a frente que vai contornar o nervo óptico para originar a asa menor do esfenoide, na qual aparece o canal óptico. A asa temporal para trás origina a asa maior do mesmo osso. A ossificação endocondral das diferentes peças ósseas da base do crânio origina-se mais ou menos na 7a a 8a semanas de vida intrauterina. O restante do neurocrânio será formado por um processo de ossificação membranosa. Cada peça óssea se forma no seio de uma membrana, separada das peças vizinhas por suturas. É o caso do frontal, do parietal e da escama do temporal. O viscerocrânio correspondente ao esqueleto da face compreende duas partes: uma de origem cartilaginosa e uma de origem membranosa. No que concerne à órbita, à maxila, ao zigomático e ao osso lacrimal, sua formação é membranosa. A órbita óssea forma-se do mesênquima que circunda a vesícula óptica no início do desenvolvimento embrionário. Os ossos se desenvolvem de uma série complexa de dois tipos


113  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual de ossificações. Os ossos endocondrais são pré-formados em cartilagem e se ossificam; os membranosos se ossificam diretamente de tecido conjuntivo, sem um precursor cartilaginoso (Dutton, 1994). O primeiro osso craniano a aparecer embriologicamente é a maxila, logo identificável no estágio embrionário de 16 mm (6a semana). Ele não é pré-formado em cartilagem, mas surge de elementos mesenquimais como uma ossificação intramembranosa na região do dente canino. Esta é logo seguida por centros secundários de ossificação na área orbitonasal e na pré-maxila (de Haa e Willekens, 1975). O seio da maxila só aparece no estágio fetal de 320 mm. No estágio de 30 mm (7a semana), ossificações intramembranosas adicionais marcam o primeiro aparecimento dos ossos frontal, zigomático e palatino. Na medida em que esses centros aumentam, eles fazem contato com ossificações adjacentes, formando linhas de sutura. Os ossos zigomático e maxila estabelecem contato durante o estágio de 70 mm (11a semana) e a fenda zigomático-frontal é criada no estágio de 145 mm (20a semana). A fenda zigomáticoesfenoide fecha-se na época do nascimento. O osso esfenoide surge de ossificações endocondrais e intramembranosas. A asa menor do esfenoide e o canal óptico começam como estruturas cartilaginosas no estágio de 25 mm (7a semana). A ossificação começa no canal óptico do feto de 75 mm (11a semana) e ao longo da borda superior do canal no estágio de 118 mm. A asa maior do esfenoide é vista pela primeira vez em cartilagem no estágio de 52 mm e começa a ossificar-se no estágio de 67 mm. Todos os elementos do osso esfenoide, o endocondral e o intramembranoso finalmente se unem para formarem um único elemento no feto de 125 mm. O esfenoide aumenta e faz contato com o osso frontal, fechando as paredes orbitais lateral e superior no estágio de 220 mm (de Haa e Willekens, 1975). O osso etmoide inicia-se como parte do condrocrânio cartilaginoso no embrião de 25 mm. No estágio de 220 mm inicia-se a ossificação na parte medial, na que tornar-se-á a lâmina orbitária. No estágio de 320 mm, a ossificação está quase completa, exceto pelo septo nasal, que permanece cartilaginoso. As células aéreas do etmoide desenvolvem-se entre os estágios de 220 e 320 mm. O osso lacrimal desenvolve-se como uma ossificação fina e intramembranosa, começando no feto de 75 mm. Os ossos orbitais formam-se em torno do cálice óptico e do pedúnculo óptico em desenvolvimento. Inicialmente, os cálices ópticos estão posicionados entre 170 a 180 graus de distância, em lados opostos à parte frontal do cérebro. Entre os estágios embrionários de 4 a 8 semanas, os cálices ópticos começam a girar anteriormente, na medida em que os ossos orbitais fundamentais são posicionados horizontalmente em torno dos mesmos. Com 3 meses de desenvolvimento fetal, os eixos orbitais formam um ângulo de cerca de 105 graus entre eles e no nascimento o ângulo é reduzido para 45 graus. Durante a infância, ocorre apenas uma ligeira remodelagem adicional. A falta de uma rotação completa resulta na condição clínica de hipertelorismo, enquanto a super-rotação causa hipotelorismo (Habal e Maniscalco, 1980). Malposições na ossificação dos ossos orbitais podem resultar em volume orbitário reduzido e proptose, conforme observado na doença de Crouzon (1912). No adulto, a órbita óssea tem a forma piramidal. Seu volume no indivíduo de tipo médio é de cerca de 30 cm3, dos quais o olho contribui com cerca de 7,5 cm3. O adito da órbita forma um retângulo aproximado, medindo 4 cm de largura por 3,5 de altura. A órbita atinge suas maiores dimensões cerca de 1 cm antes da borda óssea. Como nos demais primatas, a órbita humana é completamente fechada pela parede lateral, exceto pelas fissuras orbitais superior


114  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual e inferior. As órbitas são direcionadas mais para frente do que em outros mamíferos e seus eixos centrais anteroposteriores formam um ângulo de 45 graus entre eles. As paredes orbitais laterais subentendem um ângulo de 90 graus. As quatro paredes de cada órbita convergem posteriormente em direção ao ápice, onde o canal óptico e a fissura orbitárias superior passam para a fossa craniana média. Em resumo: os ossos da órbita, a gordura e a fáscia, a cápsula do tendão e as bainhas dos nervos surgem das células da crista neural do crânio que migraram para a área facial superior. A posição dos olhos muda da lateral para a frontal durante o desenvolvimento dos ossos da cabeça e face. As vesículas ópticas começam o seu desenvolvimento, e ao mesmo tempo, movem-se para a posição frontal (Fig. 84). A mudança na posição dos olhos e a direção dos eixos orbitais resultam do crescimento e extensão do mesênquima visceral que forma o processo da maxila. Este mesênquima se estende para cima e para dentro, sob o olho, e dá origem às paredes orbitais externa e inferior. Durante os 7 e 8 mm, os olhos ainda estão localizados em cada lado da cabeça e a direção dos eixos orbitais se dá quase em ângulos retos com o longo eixo do corpo do embrião. Durante os 12 ou 13 mm, a mudança na direção dos eixos orbitais é bastante evidente. O ângulo formado pelos eixos orbitais diminui de 180o para 113o. Durante o segundo mês, ou seja, 30 mm, os olhos se movem para uma posição mais definitiva. O ângulo formado pelos eixos orbitais agora mede aproximadamente 84o. A convergência dos eixos orbitais continua durante o 3o e 4o meses e se forma um ângulo de 55o (Barber, 1955).

Fig. 84  Corte transversal da região da cabeça em um embrião humano no segundo mês de gestação. As células não diferenciadas em torno dos olhos e o tubo neural são quase totalmente da crista neural. Essas células se desenvolverão no mesênquima facial superior e ocular (Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before birth: The Development of the Eye. In: Isenberg SJ. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p. 12).  

Vasos oculares A série magistral de trabalhos de Dorcas Padget (1948, 1954, 1956 e 1957) contém o primeiro grande estudo sobre as fases mais precoces de desenvolvimento dos vasos oculares no embrião humano. Antes dela, observações de Versari (1900a. b., 1909) e de Dedekind (1909) referem-se apenas a embriões mais velhos, a partir do estágio de 20 mm, aproximadamente, ou seja, da sétima semana. O trabalho de Ida Mann (1928), ainda que represente uma importante contribuição, é pouco pormenorizado a esse respeito. O de Fuchs (1905) é particularmente importante, mas se refere apenas a embriões de coelho. Desse modo, seguiremos as investigações de Padget (Oliveira, 1968).


115  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Artéria oftálmica O problema da nomenclatura dos vasos embrionários levanta dificuldades e exige cuidados que devem sempre ser levados em consideração, dado que alguns desses vasos são meramente transitórios, sem persistência ou sequer correspondência no adulto. No mais jovem embrião humano (20 somitos, comprimento entre 2,1 e 2,6mm, 3a semana, na cronologia de Leplat – 1958b) observado pela autora no trabalho de 1948, a artéria carótida primitiva terminava em forma de plexo no lado caudal da vesícula óptica emergente. O primeiro vaso, bem diferenciado, visto em relação com às vesículas ópticas – com a base – foi a artéria maxilar primitiva (termo introduzido por Sabin, 1917), em embriões de 3 a 4 mm. Esse vaso representa o primeiro ramo cerebral da artéria carótida interna e tinha sido assinalado já em outras espécies (Tandler, 1902; Elze, 1907; Ingalls, 1907 e Davis, 1923). Após o estágio de 5 a 6 mm, a função de irrigação das regiões ópticas e cerebrais desempenhada por essa artéria é transferida para outros ramos da porção mais cranial da artéria carótida interna e, assim, o ramo maxilar primitivo entra em atrofia, vindo o seu tronco a ser possivelmente utilizado na formação das artérias hipofisárias inferiores. Entretanto, outros ramos da artéria carótida interna se diferenciam em relação às vesículas óptica. Em um embrião de 4 mm, Padget (1948) pode observar vários desses ramos, o mais importante deles (emergindo da carótida interna no seu ponto de divisão em tronco craniano e caudal), que denominou de artéria oftálmica dorsal primitiva. Com o desenvolvimento do esboço óptico em pedúnculo e vesícula, e início da invaginação desta (estágio de 4 a 6 mm), entra-se em nova fase: do processo de vascularização das vesículas ópticas, a qual levará ao estabelecimento, por volta do estágio de 18 mm, da artéria oftálmica definitiva. Segundo os vários embriões da série de Padget (1948), que será a melhor maneira de percebermos o que se passa em cada um deles, teremos:

Embriões de 4 a 6 mm A artéria oftálmica primitiva, de aspecto ainda um pouco plexiforme, avança para a periferia da vesícula óptica, rodeia o lado caudo-ventral do rebordo desta e penetra na depressão em desenvolvimento. Esse vaso corresponde à artéria hialoide primitiva (Fuchs, 1905; Mann, 1928).

Embriões de 7 a 12 mm A artéria oftálmica dorsal primitiva, seguindo um percurso diretamente lateral dá a ideia de terminar abruptamente por um plexo capilar no lado dorsal da vesícula óptica (primeira representação da camada coriocapilar), não se observando a penetração de qualquer dos seus ramos no cálice ou na fenda ópticos, como sucedia no estágio anterior. Entretanto, observase na periferia, na reborda da vesícula e rodeando o cristalino em formação, um anel vascular que recebe ramos daquele plexo e se comunica com um vaso de aparência sinusal, situado no interior da vesícula óptica. Esse vaso, que representa agora mais claramente a artéria hialoide primitiva, comunica-se por sua vez, através de canais plexiformes, com a porção mais proximal ou mediana da rede capilar que recobre a vesícula e drena para as veias multiformes do processo maxilar.


116  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Nesse estágio, observa-se ainda o aparecimento de um outro vaso menos desenvolvido, mais curto, ramo da divisão craniana da carótida interna, o qual se dirige para a vesícula óptica e alimenta a zona mais proximal da área crânio-ventral do plexo coriocapilar primitivo. A esse vaso foi dado o nome de artéria oftálmica ventral primitiva.

Embriões de 15 a 18 mm O rápido desenvolvimento do cérebro, por um lado, e das vesículas ópticas, pelo outro, determinou um maior afastamento do ponto de origem das artérias oftálmicas primitivas, em relação às vesículas, o que levou a um estiramento daquelas artérias e criou uma situação anatômico-fisiológica desfavorável. Assim, a artéria oftálmica ventral segue agora um percurso mais ventral e se apresenta, consideravelmente alongada, em direção ao lado craniano e próxima da vesícula óptica. A correspondente artéria dorsal entrou em degenerescência, dando lugar a um suposto fenômeno de migração de direção caudal que leva à formação do tronco da artéria oftálmica na sua posição definitiva. Esse fenômeno de migração de um eixo de circulação compreender-se-á melhor se tivermos presente o caráter mais ou menos plexiforme dos vasos primitivos. O novo tronco da artéria oftálmica definitiva aparecia no embrião de 18 mm descrito por Padget (1948), isto é, do local onde nascia a artéria oftálmica dorsal primitiva e onde podem ser observados ainda restos atróficos. A artéria oftálmica definitiva apresentava já nesta altura um ramo ciliar bem destacado – a artéria ciliar temporal comum, a qual, possivelmente, corresponde ao segmento terminal, anexado, da artéria oftálmica dorsal primitiva. A artéria ciliar nasal comum não pode ser seguida ainda, com clareza, nesse embrião, onde um esboço cartilaginoso começava a diferenciar uma cavidade craniana e outra orbitárias. Padget (1948) pressupôs que nesse estágio devia existir uma anastomose plexiforme entre o tronco da artéria oftálmica definitiva e o da oftálmica ventral primitiva.

Embriões de 20 a 24 mm (finais da 7a semana, cronologia de Leplat, 1958b) A artéria oftálmica ventral primitiva, se bem que ainda presente, mostrava-se mais alongada, atrófica, e parecia mesmo terminar junto ao nervo óptico. Observa-se agora, no entanto, um vaso ciliar nasal comum – ramo da artéria oftálmica ventral primitiva. Padget (1957) pressupôs que esse segmento teria sido anexado através de uma anastomose (ventral em relação ao pedúnculo óptico) com um ramo, geralmente o hialóideo, do tronco da artéria oftálmica definitiva (Fig. 85). Todos os vasos sanguíneos do olho e da órbita são originários do mesoderma para-axial, que supre todas as células endoteliais. Os músculos das artérias, os pericitos, e os tecidos conjuntivos de sustentação do sistema vascular são derivados das células da crista neural. Inicialmente, os vasos sanguíneos são tubos endoteliais sem tecidos conjuntivos de sustentação. Durante a sétima semana, o tecido conjuntivo e as células musculares cobrem os tubos e ajudam a fazer a diferença entre vasos e artéria ou veia (Barber, 1955; Oliveira, 1968; Henkind et al., 1975; Torczynski, 1989). Ducasse (1992) resume a embriologia da vascularização da órbita de acordo com a Figura 86 A-C.


117  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 85 Desenvolvimento pré-natal do tronco da artéria oftálmica. Evolução da artéria oftálmica. Embrião de 18 mm (Padget DH. The Development of the Cranial Arteries in the Human Embryo. Carnegie Institution of Washington, Contributions to Embryology, v. 32: p. 205-262, 1948).

Figs. 86 (A-C)  Embriologia esquemática da vascularização da órbita. A. Antes de 18 mm: duas artérias oftálmicas primitivas; B. Entre 18 e 24 mm: penetração da artéria supraorbitárias. C. Após anastomoses estágio definitivo: 1. artéria carótida interna; 2. artéria oftálmica primitiva dorsal; 3. artéria oftálmica primitiva ventral; 4. artéria oftálmica; 5. artéria comum ciliar temporal; 6. artéria hialoidiana; 7. artéria comum ciliar basal; 8. ramo lateral da supraorbitárias; 8’. artéria lacrimal; 9. ramo nasociliar da supraorbitárias; 9’. parte terminal da artéria oftálmica (Ducasse A. Vascularisation de l’orbite. Encycl. Méd. Chir. (Paris). Ophtalmologie, 21-006-A-20, 1992. p. 4).

Conclusões (Oliveira, 1968): 1. A origem e as primeiras fases do desenvolvimento dos vasos da retina, contrariamente à noção corrente, seguem um esquema fundamentalmente idêntico ao observado em relação a qualquer rede vascular do organismo em geral.  Desse modo, observam-se nele: (1) uma primeira fase de orientação de células vasoformativas mesenquimatosas que formam uma rede mais ou menos definida; (2) uma segunda, de constituição de cordões sólidos; e (3) uma terceira, de canalização desses cordões.


118  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual   Esse processo de aquisição do lúmen se estabelece desde o início, e mais ou menos simultaneamente, em ligação com os troncos arteriais e venosos do nervo óptico. O fato de a retina como estrutura de natureza ectodérmica não possuir elementos mesenquimatosos próprios, capazes de permitir a formação local de vasos, de acordo com a teoria da adaptação, não constitui impedimento. Aquelas células provêm do invólucro mesodérmico que acompanha os vasos hialóideos desde a sua penetração na vesícula óptica e invadem, à custa de movimento migratório que lhes é característico, a superfície da retina, por baixo da membrana limitante interna. 2. A primeira arquitetura vascular funcional observável na retina é, como em qualquer outra parte do organismo, uma rede capilar de tipo primitivo ou indiferenciado. Nessa, a dinâmica circulatória escolherá os circuitos que menos resistência oferecerem à corrente sanguínea e levará, gradualmente, e de acordo com a determinação ontogenética própria da espécie, à diferenciação e consolidação dos troncos arteriais e venosos reconhecíveis na rede vascular do adulto. Os capilares se diferenciam como os troncos principais, durante esse processo e à custa da referida rede vascular primitiva. Não se observa qualquer imagem dessa rede que permita apoiar o conceito vigente da formação dos capilares ser uma função dos troncos venosos. 3. A zona acapilar periarterial não existe desde o início da diferenciação dos troncos arteriais. É uma formação subsequente muito provavelmente determinada e relacionada apenas com as exigências dinâmicas locais da circulação arterial. 4. Os pericitos intramurais provêm das mesmas células vasoformativas que dão origem às células endoteliais e são reconhecíveis, quer na microscopia óptica, quer na eletrônica, em vasos em fase de crescimento. Nada do que se observa permite aceitar a noção de que pericitos intramurais e crescimento ou neoformação vasculares são incompatíveis. 5. O mecanismo de diferenciação vascular, referido nas conclusões antecedentes, é particularmente evidente na retina do rato e se bem que a informação de que se dispõe relacionada com o gato e com o homem não iguale em pormenor, variedade e extensão à referente ao rato, cremos que esse mesmo mecanismo pode ser aceito, até prova em contrário, para essas duas espécies. 6. Os capilares atingem a ora serrata em torno do oitavo mês de gestação. Não está totalmente claro se a mácula se desenvolve pelo retardamento dos capilares na área central, que resulta em uma área avascular, ou se a mácula é originalmente vascularizada e, por eliminação dos vasos existentes, torna-se avascular. 7. É importante observar que os pericitos intramurais só aparecem ao nascimento e a membrana basal não se completa antes do terceiro ano. Embora originalmente complexos e extensos, muitos vasos intraoculares são transitórios e desaparecem com o nascimento. A artéria hialoide é um ramo principal da artéria oftálmica dorsal primitiva, que penetra no olho, posteriormente, através da fissura embrionária e cresce em direção ao polo posterior do cristalino, ao final da quinta semana. Ela é incorporada ao olho pelo fechamento da fissura embrionária. O sistema hialoide se desenvolve para formar o vítreo primário. Anteriormente, pequenos ramos da hialoide encontram o sistema vascular do


119  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual cristalino – a túnica vascular da lente. Esses pequenos ramos se originam dos vasos anulares da borda anterior da vesícula óptica e envolvem a vesícula do cristalino. Ambos completam a túnica vascular da lente. Um segundo conjunto de vasos deixa o sistema hialoide em direção ao vaso anular. As alças vasculares percorrem a camada mesodérmica entre a córnea e o cristalino como membrana pupilar. O vaso hialoide alcança seu maior desenvolvimento no estágio de 60 mm (12a semana), quando ele se une à túnica vascular da lente e preenche toda a porção do olho. No estágio de 60 mm, as porções anteriores dos vasos hialoides começam a atrofiar. O sistema hialoide é completamente eliminado antes do nascimento (Cairns, 1959; Oliveira, 1968) (Fig. 87).

Fig. 87 Desenvolvimento do olho. Durante a vida fetal tardia a parte intraocular da artéria hialoide (1) regride, o vaso fica parcialmente embainhado por restos do vítreo primitivo, (2) que é preso à superfície posterior do cristalino; (3) a regressão da papila de Bergmeister (4) determinaria o grau da escavação fisiológica da papila (setas). (Dollfus H; Sahel J. Anomalies congénitales de la papille. Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris). Ophtalmologie, 21-485-A,20, 1996. p. 2).

Veias oftálmicas A formação das veias oculares é mais complexa que a das artérias respectivas. Para compreender isso, torna-se mesmo necessário fazer algumas considerações prévias sobre o sistema venoso da cabeça do embrião. Existem vários estudos sobre o desenvolvimento desses últimos vasos, quer no embrião humano (Mall, 1904; Markowski, 1911; Streeter, 1915, 1918, 1942), quer em outras espécies (Salzer, 1895, na cobaia, Gosser e Brezina, 1895, em répteis). No entanto, continuaremos a seguir as pormenorizadas observações de Padget (1957), que têm, além do mais, a grande vantagem de correlacionar inúmeros estudos anteriores, quer no ser humano, quer em outras espécies. Na descrição que apresentamos a seguir, necessariamente resumida, faremos referência apenas àqueles pontos que julgamos necessários para uma boa compreensão do que se passa com as veias oculares. Em estágios muito primitivos do desenvolvimento embrionário, o sangue da cabeça é drenado pelas veias cardinais anteriores, vinda do corpo do embrião, formando a veia cardinal comum, ou canal de Cuvier, que se dirige, medialmente, para o seio venoso do coração primitivo. Em embriões anteriores ao estágio 2, a veia cardinal anterior tem continuidade, em direção cefálica, por um canal mediano em relação às raízes de todos os nervos cranianos, o


120  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual qual assenta diretamente no tubo neural, posição em que se desenvolverá no futuro o plexo vascular da pia-máter. Esse canal, primeiramente considerado parte da veia cardinal anterior e designado por vena capitalis medialis, é anterior à fase de verdadeira circulação sanguínea na cabeça. Tem caráter transitório (Padget, 1957). Sabin (1917) denominou-o vaso rombencefálico primitivo e Streeter (1918), canal cerebral posterior primordial ou simplesmente canal primordial. Estágio 2: embriões até 8 mm. Esse canal primordial mediano (é “mediano” em relação às raízes nervosas, pois ele é bilateral) desapareceu, dando origem a um canal venoso definitivo, situado lateralmente (mas ainda mediano em relação às raízes do trigêmeo e vago), constituindo o primeiro verdadeiro canal de drenagem da região craniocervical agora recoberta por um plexo capilar primitivo. Inicialmente denominado vena capitis lateralis, esse canal foi posteriormente descrito sob os nomes de veia cefálica primitiva por Evans (1912), e veia cefálica primária por Sabin (1917) e Streeter (1918). Ao contrário do que sucedia com o canal primordial que assentava diretamente na superfície do tubo neural, essa veia ocupa, agora, uma posição dural, quer dizer, correspondente à dura-máter. Considerando esse fato e o de Streeter ter, nesta fase, designado por durais os tributários dorsais da veia cefálica primária, Padget (1957) chamou a esse vaso “seio cefálico primário”. Sucede, pois, que o plexo capilar primitivo que inicialmente (estágio de 5 a 8 mm) recobre o tubo neural, drena no sentido lateral, para um plexo venoso mais superficial, o qual, por sua vez, drena para o seio cefálico através de três canais, geralmente bem definidos, localizados na futura dura-máter. A esses chamou Padget (1957) troncos durais (anterior, médio e posterior) e às porções do plexo venoso superficial que eles drenam (aqui adotou a nomenclatura de Streeter), plexo dural anterior (a drenar o cérebro anterior e médio), plexo dural médio (a drenar a região do futuro cerebelo-metencéfalo) e plexo dural posterior (a drenar a região medular próxima da raiz do vago. O seio cefálico, como vimos, prolonga-se pela veia cardinal anterior, que representa a futura veia jugular interna. A veia jugular externa deriva dessa, só aparecendo mais tarde, pelo estágio de 20 mm. Todo esse esquema vascular é, por princípio, simétrico em relação ao plano médio. Estágio 3: embriões de 6 a 12 mm. O acontecimento mais importante nessa fase é a deslocação lateral do seio cefálico e a migração, no sentido caudal, do tronco dural posterior que agora passa a desaguar diretamente na veia cardinal anterior (veia jugular primitiva), em vez de naquele seio. Estágio 4: embriões de 10 a 16 mm, fase pós-branquial. Nessa fase, começa a se delinear, através da anastomose plexiforme, um canal paralelo e mediano em relação ao seio cefálico, o qual em breve unirá os plexos durais anterior, médio e posterior, dorsalmente em relação à raiz do V nervo craniano e à vesícula óptica. Estágio 5: embriões de 18 a 26 mm. Nessa fase, é já reconhecível a face humana, com olhos, nariz, axilar e orelhas. A diferenciação das veias continua muito atrasada em relação às veias das artérias. O canal venoso, cuja diferenciação começou na fase anterior, liga agora, distintamente, os extremos dorsais dos troncos dos três plexos durais, em uma espécie de curto-circuito paralelo ao seio cefálico primário. Esse, por sua vez, apresenta-se atrofiado por baixo da vesícula óptica. A porção do novo canal, ou seio venoso dorsal, compreendida entre os troncos durais


121  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual médio e posterior, constitui com este último tronco que, como vimos, deságua diretamente na veia jugular interna primária, um conjunto relativamente estável, mesmo em fases posteriores, designado por seio sigmoide. A porção mais anterior do canal dorsal, situado entre os plexos durais anterior e médio, constitui o primeiro esboço do seio transverso primitivo. O estabelecimento do novo eixo de escoamento formado pelo seio sigmoide e a atrofia da porção correspondente ao seio cefálico primário, determinam uma inversão do sentido da circulação no tronco dural médio. Esse tronco, que antes drenava a região cerebral primitiva para o seio cefálico, passa a drenar (temporariamente também) o cérebro anterior e parte do cérebro médio, no sentido dorsal, para o recém-estabelecido seio sigmoide. Esse tronco médio tem agora o nome de seio pró-ótico. O seio cefálico desapareceu quase totalmente. Estágio 6: embriões de 18 a 26 mm. Nessa fase, a cabeça do embrião começa a se erguer do tronco e a face se apresenta já bem definida. No que diz respeito às veias, aparecem os componentes básicos da veia jugular externa, a qual acaba por anexar a maior parte dos ramos tributários da veia jugular interna. Nesse estágio o tronco dural anterior ou desaparece já ou se apresenta atrofiado. Também nesse aspecto, a interpretação de Streeter (1918) foi diferente, refletindo no dizer de Padget (1957). Fundamentalmente compensatório da atrofia desse tronco dural, aparece melhor definido um novo canal de localização dural – seio tentorial – a drenar as veias superficiais e profundas telencefálicas, e a veia diencefálica ventral, para o seio transverso primitivo. Por um bom tempo, às vezes definitivamente, o seio tentorial será o único canal de drenagem das veias mais importantes do cérebro. Delineia-se, nessa fase, mais claramente, um outro canal venoso importante, mas transitório – o seio marginal – que demarca o rebordo dorso-caudal do hemisfério cerebral em formação. Entrando em contato com o do lado oposto, esse seio dará origem, entre os hemisférios cerebrais, ao plexo sagital. Omitindo pormenores referentes à formação do sistema jugular externo, vejamos outros aspectos de interesse, para o nosso tema, ocorridos na fase seguinte. Estágio 7: embriões até 40 mm, 2 meses e meio, limite do período embrionário. Dessa fase em diante, o embrião passa a ser designado por feto e apresenta, de modo geral, todas as características reconhecíveis na vida adulta. Nesse estágio, o condrocrânio já está em adiantado processo de desenvolvimento e se diferenciam, principalmente o seio sagital superior, o sistema galênico primitivo, o seio petroso inferior e o seio cavernoso. Esses dois últimos, de localização ventral e mediana, interessamnos de modo especial, pois é através deles e em direção à veia jugular interna que se fará o escoamento do sangue das órbitas, em trajeto mais direto do que através dos seios pró-óticos. O seio petroso inferior é formado apenas nesta fase. O seu tronco, porém, vem já do estágio 3, pois é formado por vestígios do seio cefálico primitivo, no extremo em que este se liga com a veia jugular interna primitiva. Essa extremidade do seio cefálico permaneceu como tronco de uma veia, pio-aracnoidal transversa, da medula, com a função de drenagem do tubo neural, entre as raízes do VI e X pares cranianos. Essa veia mielencefálica ventral recebe, em estágios precoces, tributários de outras veias permanentes, entre eles, na fase de 20 a 40 mm, um ramo colateral dural plexiforme, o qual leva à formação na sua posição definitiva, do seio petroso inferior.


122  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Junto da raiz do nervo abducente, o seio petroso prossegue no sentido anterior, ou frontal, com um outro canal venoso plexiforme surgido neste estágio 7. Esse novo plexo, derivado da porção mediana do seio pró-ótico, rodeia a artéria carótida interna próximo da hipófise e constitui o seio cavernoso primitivo. Entre os seios respectivos de cada lado começam a se estabelecer anastomoses que acabarão por formar o seio circular (intracavernoso) e o seio basilar do adulto. Uma vez revista sumariamente a formação de algumas das principais veias da cabeça e explicada desse modo a nomenclatura de que a seguir faremos uso, vejamos como surge o sistema venoso-oftálmico. Por altura do estágio de 20 somitos, observa-se um ramo ventral do seio cefálico primário – veia maxilar primitiva – o qual drena, entre outros, o plexo capilar da porção ventro-caudal da vesícula óptica. Pelo estágio de 5 a 8 mm, essa veia maxilar se apresenta já bem desenvolvida e recebe um ramo tributário da fissura óptica, o qual constitui, talvez, o primeiro esboço da veia central da retina. É precisamente à veia maxilar que, inicialmente, vão dar todos os vasos de escoamento da circulação da vesícula óptica. Mais tarde, no estágio de 10 a 16 mm, observa-se no lado dorsal das vesículas um outro vaso, a veia supra primitiva, que drena a área respectiva do plexo coriocapilar para o tronco dural anterior, ou diretamente para o seio cefálico, através de um canal temporário. No estágio de 16 a 21 mm, essa veia supraorbitária recebe um tributário oftálmico, o qual representa provavelmente uma veia vorticosa superior primitiva. Mais tarde ocorre uma série de complexas transformações comparáveis às do sistema arterial. Assim, a veia maxilar que atinge o seu máximo desenvolvimento no estágio de 16 a 21 mm, cede vários dos ramos tributários ao sistema jugular (o que, posteriormente, leva à formação da veia facial anterior), constituindo a parte restante dos seus ramos periféricos a veia oftálmica inferior, vaso de importância secundária. A veia supraorbitária, inicialmente menos desenvolvida em relação à veia maxilar primitiva, prevalece agora sobre essa e, por nova série de arranjos, entra em comunicação com ela. Neste processo evolutivo, ocorrido por volta do estágio de 40 mm, a porção proximal da veia supraorbitária, atrofia-se e desaparece, e o que dela resta constitui, associada agora à porção proximal da veia maxilar, a veia oftálmica superior definitiva, que é o principal canal de drenagem das veias orbitárias, em direção ao seio cavernoso. A porção distal, acentuadamente reduzida, constitui, como dissemos, a veia oftálmica inferior, de pequena importância, e que recebe tributários menores infraorbitários, faciais etmoidais e nasais. O segmento proximal da veia maxilar pode ser agora designado por veia orbitárias ou órbito-oftálmica comum. Esse tronco orbitário comum, que termina no seio pró-ótico, possui, desse modo, dois ramos orbitários principais, superior e inferior, cada um deles com os seus tributários oftálmicos. Após o estágio de 40 mm, os seios pró-óticos entram em regressão e o seio cavernoso passa a fazer o escoamento do sistema venoso oftálmico para a veia jugular interna através do seio petroso inferior.

Angiogênese na vasculogênese temos a considerar que sob circunstâncias normais os fatores inibitórios (angiotastina e endostatina) são dominantes, e as células vasculares endoteliais raramente se


123  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual dividem e quando há necessidade de novos vasos sanguíneos (como durante a cicatrização de fendas), o organismo secreta moléculas ativadoras angiogênicas que promovem o crescimento de vasos sanguíneos. Na angiogênese temos a considerar: (1) células precursoras de angioblasto → vasculogênese; e (2) vasos preexistentes (vênulas capilares). A angiogênese se subdivide em fisiológicas e patológicas. As fisiológicas são responsáveis pela cicatrização de fendas, pelos tecidos isquêmicos, pela formação do corpo lúteo, do endométrio e da placenta. Já as patológicas são responsáveis pela artrite reumatoide, pela psoríase, pela retinopatia diabética, pelos hemangiomas e turmores sólidos. A angiogênese pode ser mostrada da seguinte maneira:

ƒƒ ƒƒ ƒƒ

ƒƒ ƒƒ

VEGF ↓ VEGFR Nas células endoteliais dos vasos sanguíneos existentes ↓ Cascata de transdução de sinal ↓ Dissolve a membrana basal do endotélio ↓ Proliferação das células endoteliais ↓ Células endoteliais migram para fora através de orifícios dissolvidos na parede do vaso existente em direção ao local do alvo ↓ Integrinas ajudam a impulsionar o novo broto do vaso sanguíneo Metaloproteases da matriz ajudam a dissolver os tecidos à frente das células endoteliais avançadas, criando espaço para o novo vaso sanguíneo Uma vez no lugar, as células endoteliais se unem, formando um tubo do vaso sanguíneo e as outras células do vaso sanguíneo (músculo liso, pericitos) se acomodam, completando o desenvolvimento do novo vaso O VEGFR-1 é um mediador que permite que o VEGF recrute célula-tronco para angiogênese VEGFR-2, estimulado pelo VEGF, é acompanhado de vasodilatação, edema e depósito de fibrina, o que ocorre em hemangiomas Os principais estímulos angiogênicos são mostrados no Quadro 11. Os fatores de crescimento vascular podem ser mostrados no Quadro 12 e na Figura 88.


124  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 11  Estímulo angiogênico (indutores angiogênicos) Família VEGF Angiopoetinas Citocinas Quimiocinas Enzimas Macrófagos Interleucinas Prostaglandinas Células endoteliais Células tumorais Vasodilatação ↓ Degradação da membrana basal ↓ Migração de células endoteliais ↓ Formação de brotos capilares ↓ Formação da membrana basal ↓ Incorporação de pericitos ↓ Maturação e remodelamento

Matriz extracelular degradada Plasminogênio Plasmina Degrada Fibrina Fibronectina Laminina Proteoglicano

Quadro 12  Fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) Proteínas

Membros da família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF D) Glicoproteína dimérica com múltiplas isoformas Mutações com alvo no resultado do VEGF na vasculogênese e angiogênese defeituosas

Produção

Expressa em baixos níveis em vários tecidos adultos e em altos níveis em alguns pontos, como podócitos no glomérulo e miócitos cardíacos

Agentes indutores

Hipóxia TGF-β PDGF TGF-a

Receptores

VEGF-1 VEGF-2 (restrito às células endoteliais) VEGF-3 (células endoteliais do vasos linfáticos) Mutações com alvo no resultado dos receptores na falta de vasculogênese

Funções

Promove a angiogênese Aumenta a permeabilidade vascular Estimula a migração da célula endotelial Estimula a proliferação da célula endotelial VEGF-C induz seletivamente a hiperplasia dos vasos linfáticos Aumenta a expressão endotelial do ativador plasminogênio, do inibidor-1 do ativador plasminogênio, do fator de tecido e da colagenase intersticial

A Figura 89 mostra o mecanismo de ação do fator de crescimento do endotélio vascular.


125  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual

Fig. 88  Fatores de crescimento vascular (Wolpert L et al. Princípios de biología do desenvolvimento. Porto Alegre: Artmed, 2008. 576 p.).  

Fig. 89 Mecanismo de ação do fator de crescimento do endotélio vascular.  


126  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Desenvolvimento da forma externa da face O estudo do desenvolvimento da forma externa da face é de grande importância para o entendimento das malformações estudadas neste livro. Desse modo, preferimos seguir as descrições de Sicher e Tandler (1960). Nos estágios iniciais do desenvolvimento, a cabeça do embrião consta, em sua maior parte, da vesícula cerebral anterior, quase esfericamente convexa, envolta pelo ectoderma cutâneo e por uma delgada camada de mesênquima. Caudalmente em relação a esta convexidade encontra-se uma fossa profunda, denominada seio bucal primitivo, delimitado em direção craniana pela mencionada convexidade, em direção caudal pelo primeiro arco branquial constituído por duas metades simétricas, e lateralmente pelo mamelão ou proeminência maxilar (ou processo da maxila), formado à custa do extremo dorsal do primeiro arco branquial e dirigido para cima. O primeiro arco branquial (ou faríngeo), também denominado arco mandibular (proeminência mandibular), é uma massa alongada que, nas porções laterais e anteriores da parede do corpo embrionário se destaca por baixo da vesícula cerebral anterior unindo-se na linha média com o do lado oposto no nível de uma zona um pouco funda, chamada cúpula do primeiro arco branquial, O extremo dorsal deste envia em direção craniana uma proeminência denominada mamelão maxilar. Em estudos iniciais o seio bucal é separado do extremo craniano do intestino pela membrana faríngea, composta de duas camadas epiteliais. Destas, a que corresponde ao fundo do seio é ectodérmica; a outra, ou parede craniana do tubo intestinal, deriva do endoderma. Imediatamente à frente do ponto em que a membrana faríngea se insere na base do cérebro, desenvolve-se uma invaginação, que é o primeiro rudimento da hipófise. Em embriões de cerca de 3 mm de comprimento, a membrana faríngea é perfurada e a partir deste estágio é estabelecida uma abertura oral para o tubo intestinal. A chamada cavidade bucal está integrada, por uma parte, pelo seio bucal ectodérmico e pela porção anexa a este do intestino cefálico, de natureza endodérmica, por outra. O limite originário entre ambas as porções, que corresponde justamente à linha de inserção da membrana faríngea, depois se apaga por completo. Aqui, como em outros processos de desenvolvimento que ocorrem na zona cefálica, observa-se que os limites entre os complexos embrionários destinados à formação definitiva de certos órgãos não têm mais que um significado passageiro. Desse modo, vê-se que apenas em certos casos de malformações pode-se chegar à reconstrução desses limites primitivos, e que uma vez fusionadas as diferentes porções, a diferenciação ulterior alcança unicamente o conjunto da massa embrionária que elas proporcionam. No transcurso do desenvolvimento a parte superior da face vai aparecendo paulatinamente, pelo fato de que o mesênquima, que prolifera lenta e progressivamente, abaixo da extremidade anterior do cérebro, emerge da parte superior entre as duas proeminências maxilares para formar a proeminência, ou mamelão frontal, que constitui, em princípio, uma massa única. Este mamelão se subdivide rapidamente, devido ao aparecimento do órgão olfatório (Figs. 90A-D e 91).


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Figs. 90 (A-D)  Face de um embrião. A. Face de um embrião de 3a a 4a semanas: observa-se ainda o neuroporo anterior no centro da proeminência frontal; B. Face de um embrião de 4a a 5a semanas: aparecimento dos placóideos olfatórios; C. Face de um embrião de 5a a 6a semanas: formação dos ductos olfatórios; D. Face de um embrião de 6a a 7a semanas: formação das cavidades nasais.

Fig. 91  A parte ventral da face de um embrião humano de 10 mm de comprimento (Hamilton WJ; Boyd JD; Mossman HW. Embriología Humana: desarrollo prenatal da la forma y la funcion. Buenos Aires: Inter-Médica, 1968. p. 135).


128  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Os cortes embrionários praticados em estudos ainda precoces já permitem reconhecer que o ectoderma está espessado em ambos os lados do cérebro anterior formando dois campos ovais que são denominados placas ou campos olfatórios. Logo se inicia uma depressão (este processo, que se inicia nos embriões de 6 mm de comprimento, dá origem à chamada fossa olfatória ou nasal, que ao se tornar mais profunda, converte-se no saco olfatório ou nasal) pouco profunda em sua origem, de sua superfície e este processo dá lugar a uma divisão, em princípio unicamente superficial do mamelão frontal. Este fica assim segmentado em uma porção média ou mamelão nasal médio, colocado entre as duas fossas olfatórias e prolongado até a entrada da cavidade bucal entre as duas proeminências maxilares. Possui uma fenda média e duas bordas laterais ligeiramente salientes, que em seu extremo inferior, onde limitam com a proeminência maxilar, da qual os separa um sulco, estendem-se em forma arredondada conhecidas por processos globulares da proeminência nasal média. Nos lados das fossetas olfatórias, o mesênquima forma uma ligeira convexidade, denominada proeminência ou mamelão nasal lateral. Para dentro, esta formação limita-se com a fossa olfatória ou nasal; pelo lado externo o faz com a proeminência maxilar, da qual se separa pelo sulco nasolacrimal, que por sua extremidade posterior se dirige, obliquamente ascendente, para o rudimento ocular. A proeminência nasal lateral não intervém na delimitação da abertura da boca, pois não é impedida pelo processo globular do mamelão nasal médio ao fundir-se com a proeminência maxilar. Antes de estudar as transformações posteriores ocorridas na face, é preciso consignar que as proeminências faciais (arco mandibular, proeminência maxilar, proeminências nasais média e lateral) não crescem independentemente, como antes se acreditava, nem ficam separadas entre si durante muito tempo por fendas profundas, mas que, com exceção de um único lugar, sem falar de união, já que o processo, interpretado assim em outros tempos, acredita-se hoje, ocorra através de sulcos cada vez menos profundos durante o curso do desenvolvimento, até que chega um momento em que desaparecem por completo. Em relação às modificações na superfície externa da face, deve-se notar primeiramente que a entrada na fossa olfatória ou nasal vai se estreitando paulatinamente e este processo ocorre por crescimento progressivo e união das proeminências faciais. No nível da borda inferior da fosseta nasal, o mamelão frontal médio e a proeminência maxilar que nos estágios iniciais contribuem para formar o contorno da citada fossa, elevam-se em forma de abóbada, crescem um em direção ao outro, e se unem entre si pelas superfícies epiteliais correspondentes. Mais tarde, e devido a este mesmo modo de união, a proeminência maxilar fica excluída dos limites da abertura nasal, pois progredindo o crescimento, chegam a contatar a proeminência nasal média e o vértice afilado da proeminência nasal lateral. Graças a este processo de união, a fosseta nasal se torna mais profunda (saco olfatório ou nasal) e estreita sua abertura; e quando sua parede epitelial limitante é absorvida e invadida pela proliferação do mesênquima, forma-se o palato primitivo. Sem dúvida, a parede epitelial limitante do sulco olfatório ou nasal não desaparece em toda a sua amplitude, porém no nível da zona correspondente ao extremo cego do mesmo, estende-se em superfície, adelgaçando-se até que, finalmente, o saco olfatório ou nasal e a cavidade bucal ficam somente separadas por uma camada epitelial dupla: a membrana buconasal. Quando esta se separa, o saco olfatório fica em comunicação com a boca primitiva através de um orifício oval denominado coana primitiva ou orifício nasal interno.


129  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Em resumo, no modo posterior de desenvolvimento a área de crescimento da proeminência nasal fica cada vez mais atrasada em relação às demais proeminências, enquanto simultaneamente, esta mesma proeminência e a nasal externa se tornam cada vez mais proeminentes para formar, lenta e progressivamente, o nariz. Através deste processo, que coincide com o desaparecimento logo total dos limites entre as diferentes proeminências faciais, a separação entre as duas aberturas nasais externas ficam cada vez menores e estas, em princípio orientadas completamente para frente, são recobertas pouco a pouco pelo nariz externo e modificando sua orientação de tal maneira que ficam direcionadas, primeiro para baixo e para frente e depois só para baixo. Porém, sabe-se que o nariz do recém-nascido é rombo e unicamente pelo desenvolvimento pós-embrionário sua forma definitiva aparece até a época da puberdade. Citemos, todavia, a circunstância de que as aberturas nasais se fecham entre a 8a e a 10a semanas pela proliferação do epitélio. Nestes embriões o epitélio sai pelos orifícios nasais em forma de tampão. Este epitélio que fecha o vestíbulo do nariz só desaparece bem mais tarde e fica então novamente livre o acesso à fossa nasal. Contemporaneamente, com estas modificações, os rudimentos oculares, situados em princípio nas faces laterais da cabeça, deslocam-se para a parte anterior da face, processo este que se explica pelo atraso que sofrem em seu crescimento as partes faciais situadas entre os olhos, e também pelo enorme desenvolvimento da cabeça em largura, ocorrido simultaneamente. Formam-se as pregas cutâneas das pálpebras que crescem sobre o rudimento ocular, chegando a contrair uma união que mais tarde desaparece. Nesta mesma época, o crescimento da mandíbula mostra um ritmo muito peculiar. No início muito atrasado, em toda a sua extensão, em seu desenvolvimento, em relação ao restante da face, logo experimenta, no período do surgimento das proeminências palatinas (formação do palato secundário), um impulso súbito de crescimento, que pode conduzir à formação de um prognatismo embrionário. A mandíbula experimenta depois um novo atraso em seu crescimento, por isso os embriões de idade média podem apresentar uma micrognatia típica. Só no final da gravidez esta desproporção é lentamente compensada, até que pouco antes do nascimento alcança a proporção definitiva de tamanho entre o maxilar e a mandíbula.

Estágios de embriões humanos pelo Método Horizonte de Streeter Descrições microscópicas detalhadas do material embrionário humano foram fornecidas por Streeter (1942 e 1951). Os horizontes representam estágios do desenvolvimento, começando com I, um óvulo com uma única célula fertilizada, e terminando com XXIII, um embrião de 30 a 32 mm (Figs. 92A-E). Cada horizonte inclui uma síndrome dos pontos marcantes do desenvolvimento. A sincronia desses acontecimentos é certamente um dos acontecimentos biológicos mais previsíveis no período da vida humana. Por exemplo, no horizonte XIV o embrião tem o comprimento de 5,5 a 7 mm, da cabeça ao cóccix. Os arcos mandibulares e hioide são evidentes e o seio cervical está se desenvolvendo, a vesícula do cristalino já está se formando e o metanefro está começando a ser definido. A idade de gestação nos horizontes foi obtida pela comparação com o tempo cronometrado de gravidez de macacas, que Witschi (1956) destacou, provavelmente não é exatamente comparável com o ser humano. No Quadro de


130  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual acompanhamento dos horizontes (Quadro 12), a idade de gestação estimada dos espécimes terapeuticamente abortados é de 3 a 5 dias acima da estimativa de Streeter (Shepard, Andersen e Andersen, 1964; Iffy et al., 1967).

Figs. 92 (A-E) Desenvolvimento das formas externas ao curso de dois meses (Dollander A. Embryologie générale comparée et humaine. In: Dollander A; Fenard R. Èléments de Embryologie. Paris: Flammarion, 1970. p. 288).

Acima do horizonte XIX, um sistema de contagem de pontos baseado na diferenciação histológica em oito órgãos foi desenvolvido por Streeter, Heuser e Corner (1951) e é um método útil de classificação. Períodos fetais tardios poderiam ser classificados de forma similar. Uma pergunta comum feita pelos embriologistas é “Qual é o estágio do desenvolvimento do rato, ou galinha comparável a um estágio específico do ser humano?” Witschi (1956) apresentou seu material com esta ideia em mente referindo-se aos estágios comuns. Monie (1966) dirigiu sua atenção para este ponto específico no rato, na galinha e no homem, e Otis e Brent (1954) relataram estágios comparáveis no rato e no homem. O fechamento do palato é um importante acontecimento que é completado após o período embrionário. A fusão final do palato mole, conforme observado em fetos terapeuticamente


131  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual abortados, é completada entre os 40 a 45 mm do comprimento da cabeça ao cóccix. As pálpebras se fundem neste estágio. A determinação do sexo por identificação da cromatina do sexo de Barr foi relatada pelo horizonte VIII (18 dias) por Park (1957). Austin e Amoroso (1957) o identificaram após implantação no gato. Como os espécimes humanos foram fixados principalmente em formalina, a ausência da cromatina do sexo antes dos 18 dias não pode ser aceita com certeza por este autor. Embora as diferenças microscópicas nas gônadas existam desde o horizonte XVIII (aproximadamente 41 dias de gestação), a fusão das dobras semelhantes às dobras labiais sobre a superfície ventral do phallus não está claramente evidente desde a cabeça ao cóccix, aproximadamente 50 mm. A menor curvatura ventral do phallus feminino pode ser observado após 25 mm (Spaulding, 1921).

Cronologia do desenvolvimento do olho e seus anexos O curso do desenvolvimento geralmente pode ser dividido em quatro períodos que, embora não possam ser exatamente delineados, são caracterizados por mudanças definidas: (DukeElder e Cook, 1963).

Período pré-embrionário Ocorre durante as três primeiras semanas após a fertilização. Ele inclui a formação da mórula (o estágio da clivagem), a formação da blástula onde várias áreas são definidas como regiões que determinam os prováveis órgãos, e a formação da gástrula, caracterizada pelo estabelecimento das três camadas germinativas primárias e a agregação na placa embrionária das áreas dos órgãos nas posições onde eles depois se desenvolverão. O período inclui a implantação do blastocisto na parede uterina e termina antes da formação de uma circulação intraembrionária, com o aparecimento da placa neural e das estruturas embrionárias axiais.

Período embrionário Estende-se do início da 4a semana ao final da 8a semana. Durante este período a área embrionária começa a tomar forma de um embrião e os órgãos passam por seu desenvolvimento inicial; ao final do período os principais sistemas e órgãos estão formados.

Período fetal Estende-se do início do 3o mês até o nascimento. No seu início o embrião alcança um estágio em que os principais órgãos foram diferenciados e as principais características do corpo foram estabelecidas. A diferenciação total foi interrompida e o futuro processo de desenvolvimento é de rápida diferenciação e de crescimento contínuo. A distinção entre a vida embrionária e fetal é arbitrária, porém o início do 3o mês é um estágio conveniente; o final do período é variável e de maior importância fisiológica do que embriológica – pois o nascimento é um mero incidente em um processo contínuo e unitário (La Torre, 1887).


132  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Vida pós-natal Pode ser dividida em dois períodos – o primeiro – o período neonatal – que ocupa aproximadamente os primeiros 4 a 6 meses de vida, durante o qual alguma diferenciação final ainda continua e a função extrauterina está totalmente estabelecida; e o segundo, que termina em torno dos 20 a 25 anos de idade, caracterizado, com exceção do desenvolvimento sexual na puberdade, por contínuo crescimento. Passaremos a descrever, segundo Duke-Elder e Cook (1963), o desenvolvimento do olho e seus anexos. A. Período pré-embrionário – fertilização até o final da 3a semana 1-3 dias: A formação da mórula. 4o dia: O início da formação da blástula. 7 ½ -11 dias: Implantação do blastocisto na mucosa uterina. Durante este período as principais camadas germinativas começam a se formar; no 16o dia a placa embrionária ainda é bilaminar; após, aparece o traço primitivo e o mesoderma se insinua entre o epiblasto e o endoderma. No final da 3a semana a placa neural e o sulco neural foram formados e o primeiro par de somitos é evidente (20o dia). B. Período embrionário – início da 4a até aproximadamente o final da 8a semana. Quarta semana: As transformações durante este período são mais precisamente cronometradas pelo aparecimento dos somitos: 20 pares 26o dia 1o par de somitos 20o dia 25 pares 28o dia 7 pares 22o dia 28 pares 30o dia 10 pares 23o dia 14 pares 25o dia Estágio de 7 somitos (22 dias): Início do fechamento do canal neural na sua parte central. Estágio de 10 somitos (23 dias): O sulco neural foi fechado anteriormente, tal como o mesencéfalo. Estágio de 14 somitos (25 dias; 2 a 6mm): Aparecem os cálices ópticos. Estágio de 19 a 25 somitos (26 a 28 dias; 3,2mm): As vesículas ópticas evaginaram do prosencéfalo, e a artéria carótida primitiva termina no plexo de tubos endoteliais no aspecto caudal da vesícula. Ao mesmo tempo o placódio do cristalino está começando a se formar. A condensação do mesoderma que determina os músculos oculares extrínsecos torna-se evidente. O tubo neural está fechado e as cristas neurais são descoladas do mesmo; a notocorda é diferenciada do endoderma; o início da vesicularização do cérebro é observado assim como os rudimentos da hipófise.


133  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quinta semana (3,4 a 8 mm) 4 a 4,2 mm: A vesícula óptica primária se desenvolveu completamente e aparece o placódio do cristalino. Aparecem as três vesículas cerebrais. 4,5 mm: A porção periférica da vesícula óptica se espessa e o placódio do cristalino está presente. 4,5 a 5mm: A vesícula óptica começa a invaginar para formar o cálice óptico. A diferenciação celular está agora bem nítida na retina com a migração das células primitivas para a camada marginal. Neste estágio a espessura da retina é de 0,7 mm e da camada marginal 0,02 mm. A cavidade do cristalino começa a aparecer. A artéria oftálmica surge da carótida interna. 5,5 a 6 mm: O cálice óptico está se desenvolvendo rapidamente com a formação da fissura embrionária. O mesênquima vascularizado reveste a vesícula óptica e aparece o pigmento melânico. A artéria hialoide surge da artéria oftálmica dorsal primitiva. 7 mm: A vesícula óptica está totalmente invaginada e a fissura embrionária está aberta em toda a sua extensão. A zona marginal da retina está totalmente diferenciada na área central e a camada externa do cálice óptico está separada do plexo vascular agora totalmente desenvolvido pela membrana basal ou de Bruch. A cavidade do cristalino se transformou em uma vesícula fechada ainda em continuação com a superfície do ectoderma. A artéria hialoide penetrou na parte posterior da fissura embrionária e alcança o polo posterior da vesícula do cristalino. Sexta semana (8 a 15 mm) 8 a 9 mm: Na retina o primeiro estágio de diferenciação marcado pela divisão em zonas celular e marginal está claro em uma grande área na parte posterior do olho. A vesícula do cristalino, agora uma esfera côncava, descolou-se do ectoderma e sua cápsula está evidente. A artéria hialoide faz parte da formação da parte posterior da túnica vascular da lente; o vaso anular está também se desenvolvendo, e a artéria oftálmica dorsal primitiva termina sobre o aspecto dorsal do cálice óptico. 10 mm: A espessura da retina agora é de 0,13 mm, dos quais 0,055 mm estão ocupados pela camada marginal. Durante o estágio de 10 a 13 mm os núcleos das células de Müller (1857) no polo posterior estão diferenciados. A camada externa do cálice óptico está agora bastante pigmentada. As células da parede posterior da vesícula do cristalino começam a se alongar. O ângulo entre os eixos ópticos foi reduzido de 180° para 160°. 11 a 12 mm: A fissura embrionária começa a fechar na sua parte mediana. Na retina no polo posterior inicia-se o segundo estágio de diferenciação pela consolidação das células que migraram para a camada marginal para formar a camada nuclear interna primitiva. Na vesícula do cristalino as células posteriores estão agora formando fibras de comprimento considerável e a cavidade da vesícula se tornou semilunar. As células mesenquimais (da crista neural) que determinam o futuro endotélio corneano iniciam o seu crescimento como uma única camada sob a superfície do epitélio.


134  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual 13 a 14 mm: A fissura embrionária fechou, com exceção de uma parte anterior na margem do cálice óptico e uma pequena abertura posterior. Formam-se as fibras do nervo óptico. A cavidade da vesícula do cristalino está agora muito reduzida e a cápsula do cristalino está completamente formada, enquanto o vítreo secundário começa a se desenvolver. A coriocapilar está completa, enquanto as veias vorticosas e as artérias ciliares posteriores longas estão visíveis, e o vaso anular está totalmente formado. Uma camada dupla de células aparece agora na superfície do ectoderma para formar o epitélio corneano: o mesoderma da órbita começa a se transformar em músculos extrínsecos do olho. Sétima semana (15 a 22 mm) 15 a 16 mm: A extremidade distal da fissura embrionária está completamente fechada, sendo feita a diferenciação das camadas neuroblásticas externa e interna da retina pelo aparecimento da camada de fibra transitória de Chievitz (1887, 1889) no polo posterior; as fibras do nervo óptico estão aparecendo das células ganglionares. Surge a membrana de Bruch. A cavidade da vesícula do cristalino está agora obliterada. Os rudimentos das pálpebras se desenvolveram em dobras definidas formando uma abertura palpebral circular e as fibras musculares do orbicular do olho começam a envolver o olho. O ângulo entre os eixos ópticos foi reduzido para 120°. 17 a 18 mm: As camadas primitivas da retina estão formadas na metade posterior do olho; as células ganglionares estão diferenciadas e migraram para o interior da margem interna da retina e grande quantidade de seus axônios alcançou a parte proximal do pedúnculo óptico; alguns alcançaram a zona marginal do tubo neural. A espessura da retina neste estágio é de 0,175 mm, da qual a camada marginal (juntamente com as células da camada neuroblástica interna que para ela migraram) ocupa 0,08 mm. As células posteriores da vesícula do cristalino obliteraram completamente a cavidade da vesícula. O mesênquima que determina o futuro estroma da íris está começando a tomar forma, e a condensação escleral torna-se evidente. A porção anterior da túnica vascular da lente está sendo formada; e as artérias ciliares comuns agora estão presentes. 20 a 21 mm: O remanescente proximal da fissura embrionária finalmente foi fechado. Na retina as duas camadas neuroblásticas separadas pela camada de Chievitz (1887, 1889) alcançaram o equador. No estágio de 21 mm a espessura total da retina é de 0,19mm, cuja largura da camada marginal original (agora contendo os núcleos das células de Müller (1857), as células ganglionares e as futuras células amácrinas) é de 0,11 mm. As fibras nervosas preenchem quase completamente a camada interna do pedúnculo óptico e estão começando a cruzar para formarem o quiasma óptico. A superfície do ectoderma se transforma em epitélio corneano, que é separado do endotélio por uma camada acelular; a condensação escleral anterior ao equador é evidente. Os núcleos das fibras primárias do cristalino desaparecem; a túnica vascular da lente está completa, aparecendo a veia hialoide. A anastomose entre a artéria oftálmica e a divisão supraorbitária da estapedial foi feita. As dobras palpebrais estão cobrindo gradualmente os olhos e embora os canalículos lacrimais agora estejam presentes eles não alcançaram a margem palpebral.


135  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A fusão entre os processos maxilar e nasal lateral está completa e estão formadas as conchas nasais. Oitava semana (22 a 30 mm) A diferenciação retiniana continua rapidamente; todo o pedúnculo óptico está agora ocupado por fibras nervosas e o quiasma está totalmente formado. Três camadas de células epiteliais estão evidentes na córnea. No início da semana o mesênquima na margem do cálice óptico penetra na camada acelular da córnea para formar o estroma desse tecido e a membrana pupilar está completamente formada; pode ser percebido o início da câmara anterior. A condensação mesenquimal periocular destinada a formar a esclera alcançou o equador. No cristalino as fibras secundárias começam a se formar. A glândula lacrimal apareceu e os cílios obviamente estão na região das sobrancelhas. O Quadro 13 resume os derivados dos tecidos embrionários. Quadro 13  Pontos marcantes do desenvolvimento embriológico humano Idade (dias)

Comprimento da cabeça ao cóccix (mm)

Horizonte de Streeter

Achados característicos

0-1,5

I

Ovo de uma célula

1,5-3,0

II

Ovo segmentando

4-5

III

Blastocisto livre

6,0

IV

Implantando o óvulo (não há exemplo)

7-11

V

Óvulo implantado, mas sem vilosidade

12-14

VI

Vilosidade primitiva, saco vitelino distinto

15-16

VII

Vilosidade em ramificação, eixo do disco germinativo definido

17-18

VIII

Nó de Hensen, sulco primitivo

19-21

IX

Dobras neurais, notocorda alongada

22-23

X

Somitos iniciais (4 a 12) presentes, dobras neurais se fundem, coração em forma de S

23-25

2,5-3

XI

Somitos pares 13 a 20, formação e fechamento do neuroporo anterior, duas fendas branquiais, começando a perfuração da membrana oral

25-27

3-4

XII

Somitos pares 21 a 29, três fendas branquais, neuroporo anterior fechando

27-29

4-5

XIII

Brotos do limbo se tornam evidentes

28-30 (32)

4-8

XIV

Endentação da vesícula do cristalino, metanefros se desenvolvendo

31-32 (35)

6-10

XV

Vesícula do cristalino fechada, câmaras do coração surgindo, e brotos do braço subdivididos por regiões

32-34 (37)

7-12

XVI

Pigmento do olho, cavidades olfatórias proeminentes

34-36 (40)

10-14

XVII

Raios digitais, aparecimento da face, cartilagem nas costelas

36-38 (43)

12-17

XVIII

Diferença de sexo se desenvolve na gônada, surgem mamilos, orelha rudimentar, septo interventricular completo, dutos de Müller se desenvolvendo rapidamente


136  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Idade (dias)

Comprimento da cabeça ao cóccix (mm)

Horizonte de Streeter

Achados características

38-40 (45)

16-21

XIX

O sistema de Streeter começa, a cabeça é corrigida, e a cloaca dividida

40-42 (47)

19-23

XX

Plexo vascular acima da orelha, perfuração da membrana anal

42-44 (49)

20-25

XXI

Plexo vascular a meio caminho do vértex

44-46 (50)

23-27

XXII

Plexo vascular a 3/4 do caminho para o vértex, mãos sobrepostas

46-48 (52)

27-32

XXIII

Plexo do couro cabeludo próximo ao vértex, fim do período embrionário e horizontes

As idades de Streeter foram obtidas por comparação com acasalamentos cronometrados de macacos. Espécimes fixados em formalina. Idade baseada em histórias menstruais de mulheres que sofrem abortos terapêuticos. Os espécimes eram frescos e não fixos (Iffy et al., 1966). (Streeter GL. Developmental Horizons in Human Embryos: Descriptions of Age Groups XI Through XVIII. Contrib to Embry. n. 197, 199 and 211, Reprint Vol. II, 1951).

C. Período fetal – do início do terceiro mês até o nascimento Nona semana (30 a 40 mm): O olho tem agora cerca de 1,0 mm de diâmetro. No polo posterior as camadas da retina são agora: membrana limitante externa com prolongamentos filamentosos, os núcleos dos cones, a camada neuroblástica externa, a camada de Chievitz (1887, 1889), a camada neuroblástica interna, as células ganglionares, a camada de fibra nervosa, a membrana limitante interna. O corpo ciliar começa a aparecer e o sistema hialoide alcança seu desenvolvimento máximo. O vítreo secundário está agora totalmente evidente; as suturas Y estão aparentes no núcleo embrionário do cristalino. As pálpebras fecharam, obliterando a abertura palpebral e a dobra semilunar apareceu, enquanto os canalículos alcançam a superfície do epitélio das pálpebras. As fibras musculares estão evidentes nos elementos mesodérmicos que formam os músculos extraoculares, e as condensações mesenquimais das paredes orbitais estão completas. Os eixos ópticos fazem um ângulo de 72° entre si. Décima semana (40 a 50 mm): O corpo ciliar forma-se progressivamente, o músculo ciliar está se destacando e a zônula aparece. Na córnea a membrana limitante anterior ou de Bowman começa a se tornar aparente e a condensação escleral está bem formada. Décima primeira semana (50 a 60 mm): A área macular começa a ser diferenciada. As fibras visuais não cruzadas aparecem no quiasma e a diferenciação do córtex occipital em manto e zonas marginais está completa. O sistema hialoide alcançou seu desenvolvimento máximo. Os músculos retos estão bem diferenciados e o levantador da pálpebra superior se separa do reto superior. Décima segunda semana (60 a 70 mm):


137  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A região posterior da retina está agora bem diferenciada, mostrando suas camadas. A espessura total da retina nos 65 mm é de 0,143 mm, da qual a camada marginal original ocupa 0,08 mm. Na região equatorial a diferenciação é semelhante àquela do embrião de 21 mm no polo posterior – existe uma camada profunda de células, sendo as externas com núcleos ovais (camada neuroblástica externa) e a interna com núcleos redondos (camada neuroblástica interna) e uma camada marginal relativamente acelular. As duas camadas neuroblásticas separadas pelas fibras de Chievitz (1887, 1889) alcançam a ora serrata. No estágio de cerca de 65 mm o crescimento axial da borda do cálice óptico forma a íris, enquanto a estrutura glial do nervo óptico começa a ser diferenciada. Aparece o músculo esfíncter da pupila. O limbo está bem demarcado e aparece o canal de Schlemm. Ao mesmo tempo o sistema hialoide começa a atrofiar. Quarto mês (70 a 110 mm): Ao final do período a camada plexiforme externa começa a se tornar diferenciada no polo posterior, de forma que os núcleos dos bastonetes e cones estejam separados dos núcleos das bipolares. A camada plexiforme interna similarmente separa a camada nuclear interna e as células ganglionares, e no polo posterior é da espessura de 4 a 6 células. Ao mesmo tempo começa a vascularização das camadas internas da retina. As dimensões da retina estão relativamente inalteradas – a espessura total é de 0,165 mm; a espessura da camada marginal original é de 0,09 mm. Os processos ciliares estão totalmente formados, assim como a coroide. Durante este período o músculo esfíncter da pupila se consolida e as porções posterior e lateral da túnica vascular da lente regridem. O desenvolvimento histológico das pálpebras começa com o aparecimento dos cílios e glândulas. Os canalículos lacrimais podem tornar-se evidentes. A cápsula bulbar ou de Tenon está agora totalmente formada e as paredes orbitais estão bem desenvolvidas. Quinto mês (110 a 150 mm): Durante este período a diferenciação da retina progrediu com a formação da camada nuclear interna, a camada plexiforme interna e a obliteração da camada de Chievitz (1887, 1889), exceto na mácula. Todas as camadas da coroide agora estão visíveis e os melanoblastos aparecem na sua parte externa. Os processos ciliares estão totalmente formados, a porção meridional do músculo ciliar está diferenciada e as fibras da zônula se dirigem do epitélio ciliar para o cristalino. A íris está totalmente desenvolvida e o seio marginal alcançou seu desenvolvimento máximo. O aumento da curvatura da córnea é aparente, a camada de Bowman é facilmente identificável e a condensação escleral alcançou o polo posterior do olho. Os músculos extraoculares diferenciaram suas inserções tendinosas; a bainha dural do nervo óptico pode ser distinguida. Sexto mês (150 a 120 mm): No início do período a camada nuclear externa da retina está diferenciada pela complementação da camada plexiforme externa e a depressão foveolar aparece. A mielinização é identificável no nervo óptico, e o tecido glial de Bergmeister (1877) no disco óptico alcança seu estágio máximo de desenvolvimento. O músculo esfíncter da pupila está totalmente diferenciado, as fibras oblíquas estão evidentes no músculo ciliar e o músculo dilatador da pupila começa a se formar. A membrana de


138  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Descemet aparece; o ângulo da câmara anterior está se formando perifericamente. A coroide se torna pigmentada. Nas pálpebras as glândulas tarsais e os cílios estão bem diferenciados e as pálpebras começam a abrir. Sétimo mês (200 a 230 mm): Na retina os bastonetes se tornam diferenciados, a fóvea aparece, enquanto ocorre a mielinização das fibras do nervo óptico. A papila de Bergmeister (1877) começa a atrofiar. O diâmetro do olho é de 10 a 14 mm. As camadas da coroide estão totalmente diferenciadas, enquanto a parte plana do corpo ciliar está evidente e alcança o terço anterior do músculo ciliar. A membrana pupilar começa a atrofiar e o seio marginal desaparece. A artéria hialoide torna-se impermeável. Os canalículos lacrimais abriram nas margens das pálpebras e o tarso está bem formado nas pálpebras superiores. Oitavo mês (230 a 265 mm): A camada nuclear externa está identificável na retina até a ora serrata, e as camadas estão totalmente desenvolvidas; os vasos retinianos alcançaram a ora serrata. A mielinização continua distalmente ao longo do nervo óptico. O núcleo fetal do cristalino está completo; o sistema hialoide está desaparecendo rapidamente, um processo que termina aproximadamente na metade do mês. As artérias ciliares recorrentes vascularizam os processos ciliares, tornando completa a circulação do segmento anterior do olho. As pálpebras são separadas em toda a sua extensão. Nono mês (265 a 300 mm): Na retina os ramos das artérias retinianas se estendem até a ora serrata, enquanto os capilares atingem a camada nuclear interna, mas não a penetram, e, com exceção da área central, a estrutura geral da retina agora está completa; nesta fase a área central relativamente rudimentar é mais espessa do que o restante da retina. O próprio fundo do olho (conforme observado em bebês prematuros) não tem pigmentação de modo que os vasos coroidais maiores são visivelmente observados. A periferia da retina é cinza ou mesmo branca devido à falta de translucidez, e o vítreo, particularmente em torno da região da ora serrata, está um pouco turvo e as células do vítreo podem ser numerosas. O diâmetro do olho aumenta para 16 a 17 mm, e os nervos ópticos fazem um ângulo de 71°. No cristalino, as fibras do núcleo infantil começam a aparecer. A membrana pupilar e os vasos hialoides desapareceram e a atrofia do tecido ectodérmico causou o início do cálice fisiológico do disco. O mesênquima (crista neural) no ângulo da câmara anterior desapareceu até a extremidade periférica da trabécula. As fibras oblíquas do músculo ciliar estão se formando. No nascimento, a retina, com exceção da fóvea, está totalmente diferenciada. A mielinização das fibras do nervo óptico alcançou a lâmina crivosa, porém este processo não foi completado nas vias ópticas superiores. O trato uveal está diferenciado, com exceção das fibras oblíquas do músculo ciliar, mas a úvea é mais celular do que no adulto. Nas raças brancas o pigmento geralmente está ausente da íris. O epitélio corneano consiste de quatro camadas de células bem desenvolvidas. No cristalino o núcleo infantil é de uma espessura identificável e os resíduos espiralados da artéria hialoide anteriormente ligados à cápsula do cristalino flutuam livremente no canal de Cloquet.


139  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual A órbita apresenta uma margem óssea pronunciada de contorno circular bem adaptada ao olho, com a sua altura marginal de cerca de metade da correspondente à face. A fossa para a glândula lacrimal é profunda e cônica, enquanto a do saco lacrimal está situada anteriormente e é de forma cilíndrica. A glândula lacrimal ainda não está desenvolvida e as lágrimas não são secretadas. As vias nasolacrimais alcançaram a fossa nasal, mas frequentemente ainda estão separadas do meato inferior por uma membrana. O Quadro 14 resume a cronologia do desenvolvimento do olho e seus anexos (Quadro 15). Quadro 14 Derivados dos tecidos embrionários Neuroectoderma

Retina neurossensorial Epitélio pigmentado da retina Epitélio ciliar pigmentado Epitélio ciliar não pigmentado Epitélio pigmentado da íris Músculos esfíncter e dilatador da pupila Nervo óptico, axônios e glia Vítreo

Ectoderma Células da crista neural cranial

Ectoderma superficial

Mesoderma

Estroma corneano e endotélio Esclera (ver mesoderma) Malhas trabeculares Bainhas e tendões de músculos extraoculares Tecido conjuntivo da íris Músculo ciliar Estroma coroidal Melanócitos (todos uveais e epiteliais) Bainhas meningeais do nervo óptico Células de Schwann dos nervos ciliares Gânglio ciliar Ossos orbitais (mediais, inferiores, teto e rima lateral) Cartilagem Tecidos conjuntivo e gorduroso da órbita e das pálpebras Camada muscular e bainhas de tecidos conjuntivos dos vasos ocular e orbitário

Epitélio, glândulas e cílios da pele das pálpebras e carúncula Epitélio conjuntival Epitélio corneano Cristalino Glândula lacrimal Sistema de drenagem lacrimal Vítreo

Revestimento endotelial de todos os vasos sanguíneos orbitais e oculares, inclusive o sistema hialoide e da túnica vascular da lente Porção temporal da esclera Vítreo Fibras dos músculos extraoculares, do levantador da pálpebra superior e do orbicular do olho

(Torczynski E. Normal development of the eye and orbit before birth: The Development of the eye. In: Isenberg S. The Eye in infancy. Chicago: Year Book, 1989. p. 15).


140  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Quadro 15  Cronologia do olho e seus anexos 22 dias

A origem óptica aparece nas dobras neurais (1,5 a 3 mm)

25 dias

A vesícula óptica evagina. As células da crista neural migram para circundar a vesícula

28 dias

A vesícula induz o placódio do cristalino

2o mês

Invaginação das vesículas óptica e do cristalino Artéria hialoide preenche a fissura embrionária Inicia-se o fechamento da fissura embrionária Surgem os grânulos pigmentados no epitélio pigmentado da retina A origem do reto lateral e do oblíquo superior surgem anteriormente Surgem as dobras da pálpebra Inicia-se a diferenciação retiniana com zonas nucleares e marginais Inicia-se a migração de células retinianas Células da crista neural do endotélio corneano migram centralmente. Acompanha o estroma corneano A cavidade da vesícula do cristalino é eliminada O vítreo secundário envolve o sistema hialoide Desenvolve-se a vascularização da coroide Axônios de células ganglionares migram para o nervo óptico Forma-se a lâmina crivosa glial Surge a membrana de Bruch

3o mês

Diferenciam-se os precursores dos bastonetes e cones A borda anterior da vesícula óptica cresce para frente e o corpo ciliar começa a se desenvolver A esclera condensa-se As veias vorticosas surgem na esclera As dobras palpebrais se encontram e se fundem

4o mês

Os vasos retinianos crescem na camada da fibra nervosa próxima à papila óptica Surgem as dobras dos processos ciliares Forma-se a membrana de Descemet Surge o canal de Schlemm O sistema hialoide começa a regredir Desenvolvem-se nas pálpebras as glândulas e os cílios

5o mês

Os fotorreceptores desenvolvem segmentos internos Os vasos coroidianos formam camadas O estroma da íris é vascularizado As pálpebras começam a se separar

6o mês

As células ganglionares se espessam na mácula Ramos arteriais recurrentes unem os vasos coroidianos Forma-se o músculo dilatador da pupila

7o mês

Os segmentos externos dos fotorreceptores diferenciam-se A fóvea começa a adelgaçar-se Forma-se a lâmina crivosa fibrosa Os melanócitos coroidianos produzem pigmento Forma-se o músculo ciliar no corpo ciliar

8o mês

Desenvolve-se o músculo esfíncter da pupila É completada a formação do ângulo da câmara O sistema hialoide desaparece

9o mês

Vasos retinianos alcançam a periferia A mielinização das fibras do nervo óptico está completa até a lâmina crivosa A membrana pupilar desaparece.

(Torczynski E. Normal Development of the Eye and Orbit before Birth: The Development of the Eye. In: Isenberg S. The Eye in Infancy. Chicago: Year Book, 1989. p.27-28).


141  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual D. Período pós-natal As mudanças que ocorrem no olho e seus anexos, após o nascimento, podem ser divididas em dois tipos: (1) a continuação da diferenciação e o início da atividade funcional; e (2) o crescimento total do olho. Diferenciação pós-natal: No nascimento a região macular apresenta expressivo retardamento no seu desenvolvimento, em comparação com o restante da retina; a camada acelular de Chievitz (1887, 1889) ainda está presente. As camadas ganglionares e nuclear externa permanecem na fóvea, enquanto a camada nuclear interna é tênue; os cones são curtos e pouco desenvolvidos, um retardamento que explica a ausência de fixação no nascimento. A diferenciação continua durante os quatro primeiros meses de vida, em cujo período a camada de Chievitz praticamente desapareceu, as células ganglionares e bipolares estão situadas acima dos núcleos dos cones. A migração dos elementos retinianos fora da fóvea leva à formação da camada de fibras de Henle (1873) e ao desenvolvimento foveal, uma tendência de certa forma contrariada pelo aumento do tamanho dos cones na área central. Em torno do 4o mês a fóvea está totalmente diferenciada, e através da oftalmoscopia a presença de um reflexo foveal indica a existência foveal. O próprio fundo do olho, entretanto, ainda não contém a pigmentação característica do adulto, os vasos coroidais são distintamente observados com pouca pigmentação nos espaços intervasculares, enquanto o epitélio pigmentado pode dar ao fundo do olho uma aparência de “sal e pimenta”. Após os primeiros 6 meses o quadro geral se aproxima da aparência de retina desenvolvida. No nascimento, a lâmina crivosa não está totalmente consolidada e isso só ocorre quando a criança já está com alguns meses de idade. As vias ópticas superiores começam a ser mielinizadas na época do nascimento; o processo continua a partir do córtex occipital para baixo e se completa no final do 4o mês após o nascimento. Como seria esperado, o desenvolvimento completo dos reflexos visuais é retardado até que sua base anatômica esteja estabelecida. O reflexo de fixação está presente no nascimento, porém está apenas fracamente desenvolvido, respondendo momentaneamente a um estímulo forte, como uma luz brilhante; inicialmente os movimentos dos olhos são independentes, irregulares e não conjugados, e não estão sincronizados com movimentos das pálpebras. Em torno de 5 a 6 semanas de idade o movimento conjugado está suficientemente desenvolvido para permitir que os dois olhos sigam a luz em uma extensão considerável. Em torno da 7a ou 8a semana, aparece o reflexo do piscar de olhos; aos 3 meses os olhos seguirão um pequeno objeto e a transição do reflexo para a fixação consciente torna-se aparente, porém a fixação conjugada não é perfeita até os 6 meses, quando a convergência já está firmemente estabelecida. Os reflexos corretivos de fusão estão funcionando completamente em torno do primeiro ano de vida. Em torno dos 5 anos de idade os reflexos tentativamente condicionados começam a adquirir a fixação característica dos reflexos condicionados. No trato uveal só se torna normal no 2o ou 3o ano de vida. O corpo ciliar continua a mudar por algum tempo após o nascimento. A parte plana se alonga de alguma forma, porém a principal mudança pós-natal é no músculo ciliar. As fibras meridionais deste músculo estão bem formadas no nascimento, mas as fibras oblíquas continuam a se desenvolver durante algum tempo, geralmente até o 5o ano de vida. A íris também passa por importantes mudanças pósnatais. No nascimento o músculo dilatador da pupila não está bem formado e enquanto man-


142  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual tém a sua natureza embrionária por toda a vida o músculo só assume sua proporção completa em torno dos 5 anos de idade; como este músculo só é funcionalmente ativo após o nascimento, a pupila do recém-nascido é pequena. Na própria íris o pigmento do estroma se desenvolve após o nascimento nas raças brancas, de modo que inicialmente este tecido é tipicamente de cor azul-claro. A arquitetura final do estroma só assume totalmente a sua forma adulta após os sete anos. O pigmento uveal não apresenta tendência à migração ao longo dos canais intraesclerais conduzindo os vasos perfurantes e nervos até o final do primeiro ano de vida. O ângulo da câmara anterior é preenchido com o trabeculado uveal. No nascimento, o vértice do ângulo alcançou a porção posterior desta rede atrás do esporão escleral e do canal de Schlemm, porém a fenda formada pelo ângulo se estende após o nascimento até que seu vértice esteja no nível do grande círculo arterial da íris consideravelmente atrás das fibras trabeculares e se expanda em sua totalidade apenas entre os 2 e 4 anos de idade. Na córnea, a característica do estroma muda; no nascimento os elementos celulares são relativamente numerosos e durante os primeiros 2 ou 3 anos de vida pós-natal o número de corpúsculos corneanos diminui gradualmente e os elementos fibrosos aumentam proporcionalmente. No nascimento, o epitélio corneano é tipicamente composto de 4 camadas: as 5a e 6a camadas são adicionadas mais tarde. A córnea é relativamente grande no nascimento e quase alcança seu tamanho adulto durante o primeiro e segundo anos de vida; entretanto, praticamente todo o seu crescimento pósnatal ocorre no segundo seis meses de vida, embora algum aumento de tamanho possa ser evidente até o final do 2o ano. Em termos gerais, pode-se dizer que enquanto o olho aumenta um pouco menos de três vezes em volume do nascimento até a maturidade, o segmento corneano tem uma função relativamente pequena neste processo; o diâmetro transverso da córnea aumenta (aproximadamente) apenas de 10 mm na criança para um valor ligeiramente menor que 12 mm no adulto. A forma da córnea também muda. No recém-nascido é mais plana do que no adulto e, ao contrário de sua condição futura, perifericamente é mais curva do que centralmente. No nascimento, a curvatura corneana é quase esférica, porém durante a juventude tende a se desenvolver um astigmatismo com o eixo vertical (“conforme a regra”) e, na realidade, isso acontece em 68% dos casos aos 4 anos de idade e em 95% aos 7 anos. Na medida em que a idade avança, ela tende a se aplanar novamente, geralmente o meridiano vertical mais do que o horizontal; consequentemente, o astigmatismo “contrário à regra” frequentemente se desenvolve em olhos emetrópicos e se esta condição já estiver presente, ele tende a aumentar, enquanto o astigmatismo “normal” tende a diminuir. O cristalino é o único tecido que cresce progressivamente durante a vida adulta, um processo que é peculiar ao homem e continua até os 80 anos ou mais. No nascimento, o núcleo infantil aparece, mas o sucessivo crescimento de novas fibras da periferia determina o núcleo infantil completamente formado até a puberdade; em seguida, um crescimento similar de fibras, porém mais lento, forma o córtex lenticular. Este aumento de massa e de volume do cristalino humano após a puberdade ocorre aproximadamente de forma linear com a idade. Embora nos animais o crescimento do cristalino cesse na “juventude”, no homem a massa do cristalino neonatal (80 mg) aumenta duas vezes na puberdade e por um fator de 3 aos 70 anos. Este aumento no crescimento se aplica também ao diâmetro equatorial, porém como o cristalino infantil é quase mais esférico do que o adulto, o diâmetro equatorial deve crescer


143  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual em maior proporção do que o sagital durante a adolescência; após a puberdade, entretanto, os fatores de crescimento de dois diâmetros são aproximadamente iguais. Deve ser também observado que o índice refrativo do cristalino aumenta em função da idade. A espessura da cápsula do cristalino aumenta durante a vida em um grau muito variável: a cápsula posterior mantém aproximadamente a sua espessura neonatal, enquanto a cápsula anterior cresce mais sólida, tornando-se duas vezes mais espessa no adulto no polo anterior e três vezes mais na periferia. Junto à cápsula posterior do cristalino estão os resíduos em espiral da artéria hialoide flutuando inicialmente nos limites estreitos do canal de Cloquet; após o 4o ou 5o ano de vida o remanescente inclina-se verticalmente para baixo como um “saca-rolha” diretamente do polo posterior do cristalino. Durante a infância, o processo de atrofia tende a aumentar de forma que toda a estrutura possa eventualmente desaparecer, embora possam permanecer alguns traços durante toda a vida. A câmara anterior está relativamente profunda no nascimento, porém devido ao aumento gradual de tamanho do cristalino juntamente com o nivelamento da córnea, ela sofre uma diminuição progressiva na profundidade chegando em média a cerca de 0,5 mm, um processo que é evidente durante toda a vida adulta. A órbita passa por uma quantidade considerável de mudanças no desenvolvimento pósnatal. No nascimento, a margem é pronunciada e de contorno quase circular, ajustando-se em torno do olho. No recém-nascido o diâmetro horizontal é ligeiramente maior do que o vertical; aos 3 meses a altura aumenta e até os 5 anos o diâmetro vertical se aproxima do horizontal. Durante a infância a expansão do cérebro com o correspondente crescimento dos ossos da calvária, assim como o desenvolvimento dos ossos da face e cavidades nasais molda a órbita em uma forma mais oval ou mesmo quadrada, enquanto o contorno do ângulo interno é alterado pelo desenvolvimento da ponte do nariz. Aos 3 anos de idade suas dimensões são consideravelmente menores do que as do adulto, ainda existe a diferença aos 6 anos, e embora o olho, como o cérebro, alcance seu tamanho adulto mais cedo do que o resto do corpo, só após o final do período mais ativo do crescimento craniano na puberdade a órbita adquire aproximadamente seu tamanho e forma adultos. O fato de o crescimento continuar até a puberdade é responsável pela dificuldade de a órbita alcançar o seu tamanho normal e também pelo desenvolvimento de alguma assimetria facial, se uma enucleação do olho ocorrer na infância. Alguns ossos que formam as paredes orbitárias apresentam mudanças pós-natais: no nascimento a sutura metópica separa as duas partes do osso frontal, enquanto o centro de ossificação da crista galli só aparece em torno do final do primeiro ano de vida. No nascimento, o osso esfenoide consiste de três partes – um corpo central com o alisfenoide em cada lado, cuja fusão ocorre em torno do final do primeiro ano; enquanto o dorso da sela não ossifica e funde com o osso basioccipital até os 25 anos. A glândula lacrimal não está completamente desenvolvida no nascimento, ocasião em que as glândulas lacrimais acessórias são poucas. Nas vias lacrimais a lise das células centrais que resulta em canalização pode ser retardada por várias semanas ou mesmo meses após o nascimento, enquanto a extremidade inferior do duto para o meato inferior pode estar ocluída por uma membrana por um período correspondente. Crescimento pós-natal do olho:


144  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Em comparação com o restante do corpo, os olhos crescem relativamente pouco após o nascimento e o crescimento pós-natal é precoce. Este se divide em dois estágios: um período de crescimento relativamente rápido até os 3 anos, um processo particularmente evidente no primeiro ano de vida, seguido de uma fase mais lenta entre os 3 e 14 anos de idade quando o tamanho adulto é praticamente alcançado. Assim, o diâmetro sagital é de cerca de 17 mm no nascimento, aumenta rapidamente para um valor médio entre 22,5 e 23 mm aos 3 anos de idade, aumenta lentamente em cerca de 1 mm entre os 3 e 14 anos em uma proporção aproximadamente regular de 0,1 mm por ano, período em que ocorre pouca mudança. O olho atinge assim o seu tamanho adulto em uma idade muito mais cedo do que todo o corpo; enquanto o volume do corpo aumenta 21 vezes do nascimento à maturidade, o olho aumenta apenas 3 vezes e 70% deste aumento são alcançados em torno dos 4 anos de idade. O aumento no peso dos olhos envolve o fator de 3,2, no peso corporal de 20: o peso de dois olhos em comparação com o restante do corpo no nascimento é de 1:419, enquanto no adulto a proporção é de 1:4,832. Neste desenvolvimento precoce o olho é comparável ao cérebro e outros órgãos do sentido; enquanto o peso do olho aumenta aproximadamente 3 vezes do nascimento à maturidade, o cérebro aumenta 3,75 vezes, porém os outros órgãos do sentido sofrem um aumento menor – a orelha interna permanece de tamanho aproximadamente constante entre o período fetal e a vida adulta, a área da mucosa olfatória aumenta pelo fator de apenas 10% e não há aumento do número dessas estruturas sensoriais como os brotos palatais. O aumento no crescimento, entretanto, não afeta as estruturas oculares de uma única forma. Em geral, o segmento anterior (incluindo a córnea) mostra proporcionalmente um aumento menor de tamanho do que o segmento posterior (incluindo a retina e o vítreo), onde o principal crescimento ocorre. O resultado é a mudança na forma do olho. O olho do recémnascido é mais assimétrico do que o do adulto, a curva posterotemporal é mais marcante, de modo que a distância entre a fóvea e o disco seja do mesmo tamanho que na condição adulta; o eixo óptico, portanto, corta a retina entre esses dois pontos e só mais tarde é deslocado em direção à fóvea. Existe também uma diferença de crescimento em proporção ao crescimento de todo o olho: a córnea, o cristalino, a retina e as câmaras anterior e posterior diminuem em tamanho proporcional entre o nascimento e a maturidade, o trato uveal mantém uma proporção relativa bem constante, enquanto a esclera e o corpo vítreo apenas compartilham um aumento pronunciado. O crescimento do olho tem um efeito interessante sobre a refração. O alongamento axial apresenta uma considerável variação em diferentes crianças e em poucas o aumento normal do diâmetro sagital de 0,1 mm por ano pode ser substancialmente elevado até 0,6 mm. Essas diferentes variações no alongamento axial, entretanto, tendem a ser mascaradas por mudanças compensatórias na curvatura da córnea e no cristalino, de modo que a refração total geralmente permanece relativamente inalterada, sendo a tendência miópica resultante do aumento do comprimento axial igualada pelo nivelamento da córnea e do cristalino; na minoria, entretanto, essas mudanças compensatórias são retardadas, resultando que a hipermetropia geralmente presente no nascimento seja reduzida ou dê lugar ao surgimento da miopia. Assim, o crescimento do olho não representa uma agregação casual de um número de fatores não relacionados, mas é um processo coordenado no qual a divergência de um elemento do meio tende a ser neutralizado pela influência de outros elementos, uma tendência que é observada de alguma forma mesmo em crianças nas quais a coordenação completa não ocorre. O


145  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual fato de haver uma alta concordância não apenas na refração total, mas nos seis componentes que contribuem para a mesma nos gêmeos univitelinos, sugere que a influência controladora é essencialmente genética.

Desenvolvimento da visão na criança Introdução A exploração das funções visuais do recém-nascido, do lactente e da criança na primeira infância se situa em um contexto bem diferente daquele em que se situa o adulto. Ela requer procedimentos de exame próprios à idade da criança. Inicia-se, sempre, por um exame clínico que dá uma noção qualitativa do desenvolvimento funcional visual, mas, igualmente do grau de desenvolvimento geral. De fato, é difícil dissociá-la da visão de conjunto sensorial neuromotora. A descoberta de uma anomalia coloca a indicação de uma precaução pediátrica e de uma avaliação qualitativa e/ou quantitativa da função visual, seja através de meios subjetivos (a técnica do olhar preferencial), seja pelos meios objetivos (eletrofisiológicos). Tanto em um quanto no outro caso, o clínico é confrontado com as dificuldades técnicas de registro e de interpretação. Os resultados não podem ser explorados de forma válida, senão sob as seguintes condições: (1) aplicando-se metodologias específicas, adaptadas à idade da criança, que proíbe os procedimentos complicados, de duração prolongada; (2) interpretando os resultados, não se esquecendo de que o desenvolvimento anatômico e o desenvolvimento funcional evoluem a partir do nascimento por etapas que não coincidem inteiramente. Esquematicamente, as indicações obedecem a duas ideias diretrizes: (1) a procura de uma anomalia orgânica da retina ou das vias ópticas, como no adulto. Aqui, a objetividade dos testes eletrofisiológicos representa uma ferramenta preciosa para o diagnóstico e o prognóstico das afecções quando elas justificam uma tomada de posição precoce; (2) a procura de um defeito de desenvolvimento. O diagnóstico da ambliopia é um bom exemplo.

Desenvolvimento histofisiológico No nascimento, a estrutura da retina periférica é idêntica à do adulto. Em contrapartida, a mácula é profundamente imatura. A densidade e a morfologia dos cones mudam de maneira considerável durante o primeiro ano de vida, essencialmente entre o nascimento e os 11 e 15 meses. Por ocasião do nascimento, ela ainda está recoberta de células das camadas internas da retina (células ganglionares, bipolares, amácrinas, horizontais). Os cones da fóvea são curtos e espessos, sua densidade é fraca, seus núcleos estão repartidos sobre uma única camada. Eles se encontram separados pelas células de Müller (1857).

Desenvolvimento da retina A região da fóvea, zona constantemente desprovida de bastonetes, aparece no feto a partir de 22 semanas.


146  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual Com o decorrer do tempo, a migração periférica das camadas internas da retina (que a partir das 24 semanas de gestação) vai se desenvolver para constituir uma depressão na fóvea idêntica à do adulto, por volta dos 11 a 15 meses de idade. Os cones vão migrar para a região da fóvea. A densidade deles vai, portanto, aumentar. Essa concentração dos cones é facilitada por uma diminuição considerável de seus diâmetros que se produz paralelamente ao seu alongamento. O pedículo sináptico dos cones permanecendo em contato com as células horizontais e bipolares, a parte basal dos cones vai, então, formando a fibra de Henle (1873), ao se alongar por ocasião dos dois processos de migração celular. Aos 45 meses, o diâmetro da fóvea e o diâmetro dos cones são semelhantes aos do adulto, entretanto, a densidade dos cones e o comprimento dos ligamentos externos ainda permanecem de 30 a 50% menores. Na retina parafoveal, os pedículos internos e externos dos fotorreceptores estão presentes no nascimento. A partir de 36 semanas de gestação os segmentos internos dos bastonetes já atingiram seu tamanho adulto. Na idade de 13 meses, a retina parafoveal parece madura, enquanto os segmentos externos dos cones crescem até a idade de 5 anos e os dos bastonetes até a idade de 13 anos. Na periferia mediana, os fotorreceptores se acham mais maduros e mais longos do que na retina central, por ocasião do nascimento. Tornam-se iguais aos do adulto a partir dos 5 anos de idade. Robb (1982) mostrou que a superfície total d retina (o epitélio pigmentado) cresce rapidamente durante os primeiros meses da gestação, depois mais gradativamente nos dois primeiros anos de vida, ao fim do qual ela atinge sua dimensão adulta. Esse aumento da superfície será em grande parte responsável pela diminuição da densidade dos fotorreceptores periféricos constatada nos primeiros meses de vida. É necessário sublinhar que os autores que realizaram o estudo do desenvolvimento anatômico da retina não examinaram os olhos de crianças com as idades de 2 a 11 meses, nem de 6 a 13 anos.

Desenvolvimento do corpo geniculado lateral A laminação do corpo geniculado lateral é evidente no nascimento, ela já se encontra presente no feto de 24 semanas. A maior parte dos neurônios descritos no adulto é reconhecível no recém-nascido. Eles são diferentes daqueles do adulto em diversos pontos. Existem inúmeros pedículos de comprimento variável sobre o corpo neuronal e sobre os dendritos das células multipolares e bipolares. O número desses pedículos atinge um máximo na idade de 4 meses, diminuindo progressivamente até atingir a idade de 9 meses (Huttenlocher et al., 1982; De Courten e Garey, 1983). O volume do corpo geniculado lateral vai crescer rapidamente até atingir seu tamanho adulto com a idade de 6 meses.

Desenvolvimento do córtex visual O prematuro de 21 semanas possui um córtex occipital liso; em contrapartida, o do recém-nascido a termo possui um número considerável de giros. O volume do córtex estriado aumenta de maneira bastante rápida, quadruplica entre o prematuro de 28 semanas e a ocasião do


147  |  Embriologia, Genética e ... - Embriologia do Aparelho Visual nascimento e quadruplica outra vez indo atingir seu volume adulto com a idade de 4 meses. O final desse crescimento volumétrico corresponde ao período de estabilização da densidade neuronal (Takashima, Becker e Chan, 1982; De Courten e Garey, 1983; Stryker, 1993). A mielinização aparece no feto por volta dos 5 meses para o corpo geniculado lateral, entre 6 e 7 meses para o chiasma. A mielina aparece no nervo óptico intracraniano por volta das 32 semanas a partir da amenorraia, atingindo a lâmina do crivo no nascimento. A mielinização aumenta significativamente até o final do segundo ano (Magoon e Robb, 1981). A densidade sináptica é baixa no prematuro de 28 semanas. Durante as fases precoces do desenvolvimento visual as sinapses são produzidas em excesso até um máximo que é atingido com a idade de 8 meses (Bourgeois, 1977; Huttenlocher et al., 1982). A partir dos 19 meses, ela diminui progressivamente até atingir o seu valor adulto (igual a 60% do máximo obtido aos 8 meses) com a idade de 11 anos. A correlação entre a densidade sináptica e o volume sugere que o número de sinapses na área 17 é mais alto entre os 8 meses e os 2 anos. A formação de sinapses eficazes no córtex e a eliminação das sinapses inativas dependem de um esquema de atividade gerado pela estimulação visual. A diminuição gradativa das conexões sinápticas é uma explicação para a perda progressiva da plasticidade do sistema nervoso em desenvolvimento. Finalmente, o estudo morfológico mostra a extrema imaturidade do aparelho visual do recém-nascido. Esse desenvolvimento se dá muito rapidamente durante os 8 a 11 primeiros meses, e em seguida, de forma mais gradual. A sinaptogênese regride lentamente até ser atingida a idade de 11 anos.

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P a r t e  II

Genética


Juliana M. Ferraz Sallum

C a p í t u l o  |  2

Genética Ocular

A genética está relacionada com a oftalmologia em inúmeros aspectos. Pense nas situações exemplificadas a seguir: adiante algumas situações genéticas que o oftalmologista se depara na sua prática clínica. ƒƒ Muitas doenças oculares isoladas têm causas genéticas, como, por exemplo, catarata congênita por mutação dos genes que codificam as proteínas cristalinas. ƒƒ Muitas síndromes genéticas têm comprometimento ocular, como, por exemplo, o indivíduo com síndrome de Marfan pode apresentar cristalino subluxado. ƒƒ Existe predisposição hereditária para as alterações oculares. Variações poligênicas ou multifatoriais. Por exemplo, miopia tem padrão poligênico, outro exemplo é a DMRI que tem risco associado a alguns polimorfismos em determinados genes. ƒƒ Durante a embriogênese fatores genéticos interferem na formação dos olhos, como, por exemplo, as disgenesias mesodérmicas da câmara anterior decorrem de mutações que interferem na formação do segmento anterior dos olhos. A proposta desta sessão é discutir os mecanismos genéticos aplicados à oftalmologia. Princípios moleculares serão apresentados visando o entendimento das bases moleculares das doenças oculares.

CONCEITOS DE GENÉTICA BÁSICA A evolução propiciou a seleção de animais com olhos, estruturas para percepção do ambiente. E cada animal apresenta sua visão adaptada às suas necessidades. Existe grande variabilidade genética. Vários genes estão envolvidos na formação e no funcionamento dos olhos.

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164  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular E esta variabilidade ocorre não só no nível dos genes, mas no nível dos RNAs e das proteínas. Pelo Dogma Central da Genética um gene localizado no DNA genômico é transcrito para RNA mensageiro e este é traduzido em proteína. A variabilidade da proteína gerada depende primariamente da sua sequência de aminoácidos, secundariamente da estrutura da cadeia proteica e terciariamente da sua conformação estrutural tridimensional. Isso confere cargas elétricas e sítios de ação da proteína. A capacidade funcional de determinada proteína dependerá desta estrutura. Fenômenos regulatórios da transcrição podem intervir na expressão de um gene. A inativação do cromossomo X, lyonização do X, é importante nas doenças causadas por mutações em genes ligados ao X. Na coroideremia, por exemplo, as mães dos pacientes portadores da doença em sua forma clássica podem ter alterações menores da pigmentação da retina. A epigenética estuda estes mecanismos. Muitos genes se expressam no olho. Mas nem todo o genoma é transcrito em todos os momentos da vida e em todas as células. Existem mecanismos regulatórios da transcrição e da tradução. O transcriptoma estuda o grupo de genes que é transcrito em determinada célula em certo momento da vida. Os genes do desenvolvimento que se expressam durante a embriogênese. Outros processos moleculares ocorrem com o RNA e com a proteína, chamados de processos pós-transcrição e pós-tradução. Alguns processos patológicos podem ser explicados por estes mecanismos pós-tradução ou pós-transcrição. Por exemplo, uma mutação pode estar localizada em um sítio de splicing alterando o ponto de corte de um íntron. Após o sequenciamento do genoma humano iniciou-se o estudo da genômica. Estudos de genomas inteiros de várias espécies possibilitam a comparação e o entendimento de mecanismos funcionais no nível molecular. Isso possibilitou a descoberta de que o DNA não codificante, isto é, que não é transcrito e traduzido em proteínas, outrora chamado de DNA lixo, tem funções ainda não muito bem caracterizadas. Durante o processo evolutivo as proteínas vitais aos mecanismos funcionais do organismo tendem a ter a sequência de seu gene codificador conservada. Alguns genes foram identificados nos homens por homologia a genes já conhecidos em animais, como, por exemplo, o gene RDS responsável por uma doença degenerativa da retina de roedores foi, por analogia, identificado em seres humanos e descobriu-se que mutações neste gene poderiam causar distrofias da retina. A variabilidade da capacidade de percepção das cores em seres humanos, por exemplo, não é um fator seletivo. Portanto, pessoas daltônicas convivem muito bem com sua dificuldade para cores em nossa sociedade e se reproduzem sem forças seletivas, perpetuando estas mutações. A cegueira pode ter impacto na capacidade de cuidar da prole, preocupação frequentemente abordada pelos próprios pacientes em consultas de aconselhamentos genéticos. A alta miopia, herdada em muitas famílias de forma autossômica dominante, provavelmente foi um fator limitante para a sobrevivência antes da invenção da correção óptica. A ocorrência de mutações novas faz com que apareçam novos indivíduos afetados, isso faz com que doenças dominantes apareçam em famílias que não tinham nenhum afetado. Na síndrome de Marfan, que ocorre por mutação no gene da fibrilina a mutação nova é frequentemente causadora do primeiro caso na família. Depois esta mutação é transmitida de forma autossômica dominante. Muitos genes, que codificam proteínas estruturais, têm esta característica. Mutações nos genes do colágeno produzem doenças esqueléticas, como a síndrome


165  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular de Stickler, que tem a alta miopia, alterações esqueléticas e disacusia como características fenotípicas. O conceito de mutação é muito importante. Mutação é um erro na sequência do DNA, que altera a proteína que será codificada por aquele gene, por alteração da sequência de aminoácidos da proteína. O conceito é fácil, mas é necessário diferenciar uma mutação patogênica de um polimorfismo genético. O código genético é degenerado. Temos 20 aminoácidos e 64 códons (trinca de nucleotídeos). Isso quer dizer que a maioria dos aminoácidos é especificada por mais de um códon. Portanto, só ocorrerá uma mutação se a sequência de DNA genômico for alterada e isso implicar na troca de um aminoácido. Mesmo assim nem sempre esta troca implica em doença, pode ser apenas uma variação populacional. Por exemplo, a proteína gerada poderá ter a sequência diferente, mas conservar sua função, se o sítio de ação ou a conformação terciária da proteína não forem afetados. Código genético: leitura dos nucleotídeos em trincas e codificação dos nucleotídeos. Existem vários tipos de mutações. Mutações por troca de nucleotídeos induzindo a troca na sequência de aminoácidos (mutações de ponto com sentido trocado). Mutações de término de cadeia que introduzem um códon finalizador terminando precocemente a tradução (chamada de mutação sem sentido). Mutações de recomposição (ou splicing) de RNA, que interfere no mecanismo pelos quais os íntrons são removidos para formar o RNA mensageiro. Deleções ou inserções de alguns nucleotídeos. Diferentes das deleções e inserções cromossômicas, nas microdeleções ou inserções um pequeno número de nucleotídeos é alterado e só serão detectados por métodos moleculares em vez de cariótipo que é usado para os tipos iniciais. Algumas delas são causadas por recombinação desigual no momento de um crossing over. Os conceitos de cromossomo, lócus e gene devem estar bem claros. Não é raro na clínica estes conceitos serem mal empregados. Um exemplo errado: pedir um cariótipo para um paciente com uma doença sabidamente gênica. Os conceitos são apresentados a seguir: Cromossomo: uma estrutura filamentar compostas de DNA e proteínas que se localiza do núcleo da célula e contém informações genéticas. A espécie humana tem 46 cromossomos, 22 pares de cromossomos autossomos e um par de cromossomos sexuais X e Y. O cariótipo é um exame que estuda os cromossomos, usualmente as células analisadas são linfócitos do sangue periférico. Existem várias técnicas de cariótipo, entre elas bandas G, cariótipo espetral (SKY), utilizando sondas (FISH) de DNA que identificam e hibridizam com áreas específicas dos cromossomos. Pelo exame de cariótipo é possível identificar alterações numéricas e estruturais dos cromossomos. Este método é útil no diagnóstico das monossomias, trissomias, translocações inserções e deleções. Lócus: é o endereço de um gene em determinado cromossomo. Por exemplo, o gene PAX6 está localizado no lócus 11p13. Ou seja, o gene PAX6 se localiza no segmento 13 do braço curto do cromossomo 11. Loci é o plural de lócus. Gene: é uma área do DNA genômico que codifica uma proteína. O nome de um gene humano costuma ser abreviado por letras maiúsculas, como, por exemplo, PAX6 é o gene relacionado com a anomalia de Peter’s. O gene homólogo em animais tem seu nome grafado em letras minúsculas. O mapeamento genético é o método que busca identificar o lócus de um gene no genoma. Historicamente teve papel importante na identificação dos primeiros genes relacionados com as doenças. Duas estratégias são usadas para o mapeamento:


166  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular O mapeamento físico utiliza técnicas de fragmentação do DNA, sequenciamento destes fragmentos e organização destas sequências como se fossem um quebra-cabeça. Entre outras as técnicas de clonagem do DNA fragmentado foram utilizadas neste processo. A análise de ligação pesquisa posições relativas dentro do genoma. Para tanto se vale de marcadores polimórficos que têm suas posições conhecidas dentro do genoma. Um marcador polimórfico é um polimorfismo populacional que pode ser identificado por análises moleculares. A segregação desta característica polimórfica dentro de uma família e a ocorrência de recombinações (crossing over) aleatórias permitem o estudo estatístico. Quanto mais próximos estão o gene em estudo e o marcador polimórfico maior a chance de que uma recombinação não os separe e que eles sejam herdados em conjunto, dizemos estão que estas duas características estão ligadas. Esta análise estatística calcula lod scores, que são a probabilidade de haver ligação. Isto é transposto em centimorgans (1cM = 1 milhão de pares de base). O mesmo princípio é usado em medicina forense para verificação de paternidade. Polimorfismos de repetição de trinucleotídeos e de troca de um único nucleotídeo (SNPs) são frequentemente empregados como marcadores polimórficos para estudos de análise de ligação. Existem mapas de localização destes polimorfismos no genoma. Vale ressaltar que a análise de ligação parte do estudo de uma família, da construção do heredograma da família. Além disso, o gene pesquisado não é conhecido. Quando se encontra uma região cromossômica ligada a um gene desconhecido pode-se procurar nos mapas já existentes se existe algum gene candidato, já mapeado naquele lócus, para o fenótipo em estudo. Os mapas genéticos são constantemente aprimorados e muitos estão disponíveis para pesquisa eletrônica.

HEREDITARIEDADE As características genéticas, tanto as características anatômicas conformacionais oculares que predispõe a problemas funcionais visuais (p. ex., câmara anterior rasa ou disco populoso no olho hipermetrope) quanto os fenótipos por si só patológicos são herdados seguindo padrões de herança genéticos. Além dos fenótipos causados por anomalias cromossômicas, tanto numéricas quanto estruturais, existem fenótipos causados por mutações gênicas, tanto monogênicos quanto poligênicos. Entre as causas monogênicas encontramos doenças herdadas por herança mendeliana monogênica com padrão autossômico dominante (AD), autossômico recessivo (AR), ligado aos cromossomos X ou Y. Podem ocorrer doenças recessivas em progênies de casamentos não consanguíneos, pois estes genes podem ser encontrados na população normal, apenas a probabilidade deles estarem presentes em ambos os pais não consanguíneos é pequena. Existem também fenótipos causados por herança mitocondrial, isto é, herdadas por mutações no DNA mitocondrial. As mitocôndrias contêm seu próprio DNA, que codifica proteínas da produção de ATP. Como as mitocôndrias se localizam no citoplasma, elas são sempre herdadas da mãe, uma vez que o citoplasma do zigoto é herdado inteiramente do óvulo, e nunca do espermatozoide. Consequentemente, as mutações do DNA mitocondrial são sempre passadas


167  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular de uma mulher afetada ou de uma portadora. Nunca de um pai afetado. A atrofia óptica de Leber é um destes exemplos. Para a identificação do padrão de herança monogênica em determinada família é necessário que se analise o heredograma e se observe algumas características, entre elas: ƒƒ Se existe consanguinidade na família (possível AR). ƒƒ Se existe salto de gerações (AD com expressividade variável ou ligada ao X). ƒƒ Se existe uma expressão menor da doença nas mulheres (ligada ao X). ƒƒ Se todos os afetados estão em uma mesma linha de irmandade (AR). ƒƒ Se o fenótipo em questão está sendo transmitido de homem para homem (isso exclui herança ligada ao X). ƒƒ Se o fenótipo está sendo transmitido através de uma mulher portadora (herança ligada ao X ou mitocondrial) Algumas anomalias familiares estão associadas a um risco de recorrência de 3 a 5%, bem abaixo do risco esperados para uma herança mendeliana monogênica. Algumas destas anomalias podem ser determinadas por mais de um gene (poligênica). Outra explicação possível é a chamada herança multifatorial, na qual tanto fatores genéticos quanto ambientais podem estar envolvidos na determinação do fenótipo. Um exemplo de herança multifatorial é a distribuição da variação da pressão intraocular na população. Estudos das famílias e de exposições ambientais são importantes para a descoberta da patogênese do problema. Mesmo em traços monogênicos, os fatores ambientais e as demais características genéticas podem contribuir para uma variabilidade de expressão. Se os fatores ambientais, que moderam a expressão da anomalia, forem descobertos, eles poderão ser utilizados como medidas terapêuticas para os afetados. Exemplo disso o tabagismo aumenta o risco para degeneração macular relacionada à idade em pessoas que já têm predisposição familiar a esta doença. Os teratógenos ambientais implicam em malformações, inclusive malformações dos olhos. As infecções congênitas são importantes agentes teratógenos dos olhos. O envelhecimento molecular também esta associado a inclusão de erros em varias moléculas, proteínas são glicosiladas e o DNA vai acumulando erros em sua sequência. Existem mecanismos reparadores destes erros no maquinário molecular das células, mas estes mecanismos vão perdendo sua eficiência no decorrer dos anos. Na doença de etiologia genética, xeroderma pigmentoso, este mecanismo é alterado e a exposição à luz causa dano ao DNA, que não consegue ser reparado. A superfície ocular como de todo o organismo sofre alterações. O reconhecimento de mecanismos genéticos como a heterogeneidade gênica são importantes. A heterogeneidade genética é a existência de múltiplos genes que causam a mesma manifestação fenotípica. Um exemplo de heterogeneidade genética é a retinose pigmentar, pois diferentes mutações em diferentes genes podem causar a alteração fundoscópica típica da retinose pigmentar. A retinose pigmentar autossômica pode ser causada por mutação do gene que codifica a rodopsina. Existem descritas mais de 60 diferentes mutações deste gene que alteram a conformação, estabilidade e função da rodopsina. Na cascata de fototransdução,


168  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular outras proteínas também podem estar alteradas, como a transducina, arrestina ou rodopsina cinase. Existem diferenças entre os mecanismos patogênicos das doenças recessivas e dominantes. Nas recessivas mutações nos dois alelos do gene causa alteração na proteína codificada pelos dois genes. Ambas serão funcionalmente deficientes, mas um dos alelos pode gerar uma proteína mais ou menos alterada que o outro. No caso de mutações stop códon, com código precoce de parada de leitura da proteína, a proteína fica truncada. No caso das doenças dominantes um dos alelos é normal e continua a sintetizar uma proteína normal. A doença pode aparecer por haploinsuficiência, ou seja, a quantidade de proteína sintetizada pelo alelo normal é insuficiente para formar um tecido normal. Um exemplo disso é a síndrome de Stickler (disacusia, alterações esqueléticas, alta miopia) onde ocorre mutação dominante em um dos gene do colágeno COL2A1. Outro mecanismo é o dano causado pelas proteínas alteradas. Por exemplo, na síndrome de Marfan (alterações esqueléticas, cardíacas e subluxação do cristalino, entre outras) a mutação dominante do gene da fibrilina determina a formação de proteína fibrilina anormal que interfere na função da proteína normal do outro alelo. Isso ficou evidente quando se observou, que em pacientes com mutações tipo stop códon, onde a proteína mutada não era sintetizada, havia menos dano estrutural aos tecidos que expressavam fibrilina, pois toda a fibrilina disponível era sintetizada pelo alelo normal.

TÉCNICAS DE GENÉTICA MOLECULAR Como já descrito anteriormente, erros no código de DNA produzem genes mutantes, por inclusão ou deleção de bases nitrogenadas na estrutura do DNA. A maioria destas mutações resulta em alteração da estrutura da proteína traduzida, causando dano ao metabolismo bioquímico celular. Técnicas de genética molecular são úteis para o diagnóstico do genótipo, isto é, o erro genético causador de determinado fenótipo. Avanços no mapeamento genético e nas técnicas de genética molecular deram impulso ao diagnóstico de doenças genéticas. O Projeto Genoma Humano (The Human Genome Organization) contribuiu para a localização e identificação dos genes. Serão apresentadas a seguir as técnicas de genética molecular mais utilizadas para diagnóstico genético: técnicas de extração de DNA, amplificação de DNA (clonagem de DNA e reação de polimerase em cadeia PCR), eletroforese de DNA, análise de DNA com enzimas de restrição, métodos de screening de mutações, sequenciamento de genes e análise por chip de DNA (microarrays) . Extração de DNA: para o estudo do DNA é necessário que se extraia o DNA do tecido em questão. Em geral é utilizado o DNA genômico extraído de linfócitos periféricos. Mas o DNA pode ser extraído de qualquer tecido, como, por exemplo, material de biópsias, tumores, raspado de bochecha, fios de cabelo. Existem protocolos de extração para cada um destes materiais e a quantidade de material obtido também variará.


169  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Vale ressaltar que também é possível extrair outros tipos de material genético. Um exemplo é o RNA mensageiro, muito útil para revelar quais genes estão transcritos em determinado tecido em determinado momento. A extração de DNA genômico dos linfócitos periféricos se baseia na lise dos linfócitos, separação dos núcleos, purificação do DNA utilizando diversos métodos que separam o DNA de proteínas e outras substâncias presentes no núcleo. Após extração em geral a concentração do DNA é aferida. Amplificação de DNA (clonagem de DNA e reação de polimerase em cadeia PCR): para estudar determinado gene ou fragmento de DNA é necessário que se tenha uma quantidade suficiente de cópias desta região do DNA, para que seja possível mensurar as características deste fragmento. A técnica da clonagem de DNA surgiu primeiro e se baseia na inclusão de determinado fragmento de DNA dentro do DNA de uma bactéria, em geral Escherichia coli, e a replicação desta bactéria replica também a sequência inserida. A técnica de reação em cadeia de polimerase, PCR surgiu depois e hoje é muito utilizada por sua especificidade e eficiência. Em pouco tempo obtêm-se grande quantidade de cópias de DNA partindo-se de uma única molécula. A área de interesse para amplificação é delimitada por sondas iniciadoras da duplicação, chamadas de primers ou fragmentos flanqueadores de uma reação de PCR, que pareiam com áreas escolhidas do DNA. Uma máquina de PCR é necessária para ciclar a reação em diferentes temperaturas por diferentes períodos de tempo. Eletroforese de DNA: as técnicas de separação e identificação do DNA se baseiam em padrões migratórios diferentes do DNA em géis de eletroforese dependendo de seu tamanho e sua conformação. O gel de agarose é utilizado rotineiramente para separação de fragmentos amplificados por reação de PCR, de tal forma que se observem os diferentes tamanhos dos fragmentos de DNA amplificados. São utilizados marcadores de tamanho conhecido para correrem junto com o material a ser pesquisado. Análise de DNA com enzimas de restrição: técnicas de fragmentação gênica com enzimas de restrição e posterior análise dos fragmentos são técnicas relativamente simples que identificam se existem sítios de clivagem de DNA com sequências específicas que são reconhecidas por determinados tipos de enzimas provenientes de bactérias. O DNA dos membros de uma família pode ser analisado para se detectar mutações que alterem a sequência de sítios de restrição, isto é, locais com sequência identificada por uma enzima de restrição específica. Métodos de screening de mutações: a identificação de uma mutação patogênica em um determinado gene pode ser dificultada pelo tamanho do gene. Por exemplo, se o gene tiver vários éxons serão necessárias varias reações de PCR para amplificar cada um dos éxons. Como não se sabe em qual éxon se encontra a mutação é possível utilizar um método de screening para identificar se existe um éxon suspeito para ser sequenciado. Caso não se encontre um exon suspeito pelas técnicas de screening muitas vezes é necessário sequenciar o gene todo. O SSCP, single strand conformational polimorphism, é uma técnica de screening. Consiste em um gel de eletroforese com característica para separar os fragmentos de DNA com conformação diferente. O fragmento de PCR do éxon que contém a mutação apresenta padrão migratório diferente do padrão de normalidade para aquele exon. Outras técnicas são usadas para o mesmo fim. A análise de heteroduplex ou DHPLC identifica diferenças dos fragmentos por colunas de cromatografia, comparando com o fragmento que contém a mutação, que migra de forma diferente.


170  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Sequenciamento de genes: técnicas de sequenciamento também se valem de eletroforese. O sequenciamento manual marca os nucleotídeos com radioatividade e o resultado é visto em autorradiografia do gel. Já o sequenciamento automatizado marca o nucleotídeo com marcadores fluorescentes que são identificados por um scanner a laser de um aparelho de sequenciamento automatizado, após uma corrida de eletroforese em um gel de eletroforese dentro do aparelho de eletroforese.

Fig. 1  Código genético.

Fig. 2 Sequenciamento manual. Em cada coluna um nucleotídeo: A,   C, T e G.


171  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular

Fig. 3 Sequenciamento automatizado. A flecha mostra uma mutação.  

Análise por chip de DNA (microarrays): banco de dados de mutações para várias doenças foram criados. A identificação da mutação pode ser feita por hibridização com sequências conhecidas colocadas em uma placa chamada de microarrays. Várias placas foram desenvolvidas contendo mutações para diferentes doenças, genes ou grupo de doenças. Outras contêm RNA mensageiro e servem para estudar quais genes estão se expressando em determinado tecido naquele momento. Sequenciamento de Nova Geração (Next Generation Sequencing): são técnicas que surgiram por volta de 2005 com capacidade de sequenciar grande quantidade de DNA. Existem várias plataformas compostas por equipamentos de diferentes empresas. Pirosequenciamento 454 da Roche, Illumina, Applied Biosystems Life Technologies com a plataforma SOLiD e Ion Torrent. Cada plataforma usa um método diferente. Com elas é possível sequenciar um gene, um grupo de genes, o exoma ou o genoma todo. A cobertura é a quantidade de vezes que uma mesma área de DNA é sequenciada. O sequenciamento pelo sistema Ion Torrent (Life Technologies), se baseia em um sistema de semicondutor que detecta em um chip sensor íons de hidrogênio que são liberados durante a polimerização do DNA, diferentemente dos demais que usam métodos ópticos para detecção.

ESTUDO DA FAMÍLIA O padrão de herança pode ser determinado pela construção de um heredograma da família. Na avaliação genética, apesar da obtenção de dados pela história familiar ser essencial, o exame cuidadoso da família é importante. O exame dos parentes do afetado (propósito) possibilita a identificação de alterações fenotípicas subclínicas indicativas da doença em questão, ou a detecção de características clínicas que sugerem estados de portadores heterozigotos. Nos fenótipos ligados ao X as mulheres podem ser portadoras de alterações clínicas menores que apesar de não lhes causar perda visual grave, quando identificadas pode se suspeitar do estado de portadora do gene em heterozigose. Esta informação deve ser compartilhada com


172  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular ela, pois existe risco de ela ter um filho portador da anomalia em questão ou risco de uma filha também portadora heterozigota como ela que poderá transmitir o gene para gerações futuras. Para se detectar quadros subclínicos alguns exames podem ser usados, como, por exemplo, eletrorretinograma em parentes de pacientes com retinose pigmentar. Novamente o estudo do heredograma é importante, para que o geneticista identifique os indivíduos com risco ou com risco de transmissão da doença que devem ser examinados mais profundamente, para que conclua o padrão de herança deste fenótipo na família. Algumas doenças têm expressividade variável. No ceratocone, por exemplo, alguns familiares apresentam a doença de forma grave necessitando de transplantes de córnea, em outros a doença é branda e boa visão é conseguida com correções ópticas ou lentes de contato. Alguns indivíduos podem ser portadores da mutação patogênica e não desenvolver a doença, outros podem nunca desenvolver, dependendo da penetrância da doença. Na fase assintomática o uso de técnicas de diagnóstico molecular deve ser muito bem avaliado, pois poderá ter impacto psicológico. Exitem preocupações éticas nestes casos. O risco genético de recorrência pode ser estimado, tanto de forma empírica utilizandose dados estatísticos, para anormalidades cromossômicas ou herança multifatorial; ou por cálculo de probabilidade, em caso de herança monogênica. Se fatores ambientais estiverem envolvidos na doença o risco exato fica impossível de ser calculado. Tanto o risco de recorrência, avaliado pelo heredograma da família, quanto o obtido pelo catálogo de doenças genéticas McKusick, deve ser classificado em alto, médio ou baixo risco para ser informado ao paciente. Entretanto, na prática clínica é comum que os pacientes pesam o valor percentual de probabilidade da doença. Da mesma forma, quando se fornece o risco de recorrência, deve-se lembrar do valor percentual de nascer uma criança não afetada pelo problema, pois muitas vezes esta possibilidade otimista fica obscurecida.

Identificação do padrão de herança genético Analisando um heredograma, algumas características determinam o padrão de herança em determinada família. A seguir encontram-se listadas as características de cada um dos padrões de herança.

Autossômica recessiva ƒƒ O gene mutado usualmente não causa doença clínica no heterozigoto, por isso é chamado de recessivo. Para a doença aparecer o indivíduo deve ter herdado dois alelos mutados, ser homozigotos. ƒƒ Homens e mulheres tendem a ser afetados na mesma proporção. ƒƒ Os afetados aparecem na mesma linha de irmandade, pois ambos os pais tem que ser heterozigotos. Em uma linha de irmandade a frequência de afetados tende a 25%. A proporção normal de indivíduos afetados é de 25% na irmandade do afetado. Quanto maior o número de irmãos do afetado mais provável que apareça mais de um afetado Porém, este número pode variar de 0 a 100% e mesmo assim ser AR. Pode haver consanguinidade referida, mas não é condição obrigatória. Quanto mais rara a doença, mais provável que haja consanguinidade.


173  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Autossômica dominante ƒƒ A doença aparece em várias gerações, trata-se de transmissão vertical. ƒƒ Homens e mulheres são afetados na mesma proporção. ƒƒ Homens e mulheres afetados têm a mesma possibilidade de transmitir a característica para filhos ou filhas. Portanto, pode ocorrer transmissão de homem para homem. ƒƒ Cada indivíduo afetado tem um dos pais afetado, a menos que a doença apareça por uma mutação nova. ƒƒ Uma pessoa não afetada não passa a doença para seus filhos. ƒƒ A característica se expressa no heterozigoto, mas é mais grave no homozigoto. ƒƒ A idade dos pais de casos isolados (mutações novas) é em geral avançada. ƒƒ Quanto maior a gravidade da característica maior a interferência com a sobrevivência e com a reprodução, maior a proporção de casos isolados (novas mutações). ƒƒ É esperada variabilidade na expressão da alteração de geração em geração e entre indivíduos da mesma geração. ƒƒ Indivíduos afetados transmitem a característica para, em média, 50% dos seus filhos. ƒƒ No caso de características com penetrância incompleta pode ocorrer salto de geração

Ligada ao X recessiva ƒƒ Geralmente apenas homens são afetados. ƒƒ Um homem afetado transmite o gene para todas as filhas (portadoras obrigatórias) e para nenhum de seus filhos. ƒƒ Todas as filhas de indivíduos afetados, mesmo as fenotipicamente normais, são portadoras heterozigotas. ƒƒ Homens afetados em uma família são irmãos ou são relacionados através de uma mulher portadora, como, por exemplo, primos pelo lado materno. ƒƒ Mulheres portadoras heterozigotas podem raramente serem afetadas dependendo do processo de lyonização (inativação do cromossomo X). ƒƒ Mulheres portadoras transmitem o gene na média para 50% dos seus filhos, que serão afetados e para 50% de suas filhas que serão portadoras.

Ligada ao X dominante ƒƒ Homens e mulheres são afetados, mas a incidência das alterações é aproximadamente 50% maior em mulheres, a não ser no caso da doença ser letal em homens. ƒƒ Um homem afetado transmite o fenótipo para todas as suas filhas, mas não transmite para seus filhos. ƒƒ Mulheres heterozigotas afetadas transmitem a alteração para seus filhos de ambos os sexos na mesma frequência. ƒƒ As mulheres heterozigotas tendem a manifestar a doença de forma menos grave do que os homens hemizigotos.


174  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Herança mitocondrial ƒƒ Homens e mulheres são afetados, mas em algumas doenças mitocondriais os homens são afetados com maior frequência, porém a causa desta diferença em frequência ainda não está esclarecida. ƒƒ A herança ocorre apenas pela linhagem materna, pois o citoplasma do óvulo é que dará origem ao citoplasma do zigoto onde estão as mitocôndrias. Apenas o núcleo do espermatozoide entra na formação do zigoto.

Caso isolado ƒƒ Muitas famílias têm apenas um indivíduo afetado por determinada doença. Neste caso não é possível se excluir os possíveis padrões de herança. ƒƒ Herança trialélica ƒƒ Nestes casos 3 alelos mutados são necessários para que a doença apareça. Dois alelos estão no mesmo gene e o terceiro alelo mutado está em outro gene, todos recessivos.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO A criança deve ser acompanhada nas diversas fases de sua vida. Muito antes de pensarmos em quando seria a melhor época para examiná-la pela primeira vez já devemos nos preocupar com seu bem-estar. O aconselhamento genético orienta os pais que querem ter um filho e que sabem que determinada doença genética está presente em sua família ou neles mesmos. Isso vale para todas as doenças genéticas, inclusive as do olho. Aconselhamento genético é uma orientação dada às famílias, nas quais aparecem doenças de etiologia genética. Partindo-se de um diagnóstico de certeza, aplicam-se conhecimentos de genética para dar informações sobre recorrência e prognóstico da doença, e auxiliar estes indivíduos a decidirem sobre suas proles. O termo aconselhamento genético talvez não seja apropriado, pois não se trata de aconselhar e sim de diagnosticar e informar o paciente portador de uma anomalia genética, sobre a causa de seu problema, os testes para diagnóstico disponíveis, o prognóstico, o tratamento, e as implicações de risco genético. Um exemplo disso é o retinoblastoma, hoje os índices de cura dos indivíduos com retinoblastoma melhoraram muito e vários deles chegam à idade reprodutiva aumentando as situações onde o aconselhamento genético tem importância. Vale lembrar que o aconselhamento é útil para todos os familiares de indivíduos com retinoblastoma. Várias outras doenças oculares se beneficiam do aconselhamento genético na orientação para os pais, entre elas o glaucoma congênito, que é em geral autossômico recessivo, e a catarata congênita isolada, que segue o padrão autossômico dominante. Aconselhar uma família diante da quantidade de informações que podem ser obtidas com testes de genomas ou exomas tornou-se um novo desafio da genética.


175  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular PROGNÓSTICO O prognóstico da anomalia genética deve ser levado em consideração para o aconselhamento, pois um risco semelhante para anomalias com prognósticos diferentes, tem implicações diferentes. Exemplificando, o risco de recorrência de glaucoma congênito tem relevância muito maior que um risco semelhante para heterocromia de íris. As informações obtidas de um aconselhamento genético podem definir o tamanho de uma prole, e também mostrar o prognóstico de um afetado. Algumas doenças genéticas têm tratamentos eficazes, que alteram seu prognóstico. Alem disso, novos tratamentos estão em estudo para várias doenças genéticas. Por exemplo, para os pais, saber que a visão do individuo com ceratocone pode ser tratada com correções ópticas e que quando necessário o transplante de córnea tem bom prognóstico, minimiza um risco elevado.

RISCO PSICOLÓGICO A sensibilidade aos aspectos psicológicos envolvidos com a doença, como a percepção da responsabilidade trazida tem grande importância na abordagem. No planejamento da prole, as crenças religiosas, os fatores econômicos e o impacto sobre os outros membros da família devem ser levados em consideração. Risco psicológico está relacionado com o sentimento de culpa dos pais por passarem uma doença a um filho. Um exemplo prático: um paciente do sexo masculino, 50 anos com coroideremia, de herança ligada ao X recessiva, com diminuição do CV e BAV acentuada, estava preocupado que seu filho único, do sexo masculino, agora adolescente começasse também a perder a visão. Este paciente ficou muito aliviado quando soube que, por se tratar de herança ligada ao cromossomo X, ele não poderia ter passado o gene mutado para um filho homem.

ABORDAGEM DOS PACIENTES A característica básica do aconselhamento genético é não ser diretivo, isto é, apesar de muitas opções serem apresentadas, a decisão final cabe aos pacientes. Por fim, o médico geneticista deve dar suporte a qualquer decisão que os pacientes tomem, e deve orientá-los nos seus planos. O diagnóstico de uma doença de etiologia genética pode trazer implicações. Mesmo que a família não faça perguntas a respeito do risco de recorrência, ou de exames pré-natais, o médico deve alertá-los e informá-los sobre estas implicações e encaminhá-los a um serviço de genética. Para atender a todas as necessidades dos pacientes com doenças genéticas, os oftalmologistas devem fazer diagnósticos precisos e encaminhá-los para serviços onde geneticistas atuem junto com oftalmologistas com o intuito de proporcionar orientação adequada.


176  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular PRÉ-NATAL Na vida intraútero, exames de ultrassonografia de alta definição conseguem diagnosticar malformações maiores dos olhos, como microftalmo, anoftalmia e descolamento de retina. As técnicas invasivas de medicina fetal associadas às técnicas laboratoriais de diagnóstico cromossômico e gênico em células do líquido amniótico, do vilo coriônico ou de células fetais no sangue materno, tornaram o diagnóstico pré-natal de malformações possível. Caso se saiba do risco de se ter um bebê afetado, exames de detecção de mutação na fase de blastômero são possíveis, porém devido a questões de ordem ética a indicação de exames pré-implantacionais em oftalmologia é discutível, pois não há risco de vida envolvido. Ainda no pré-natal o uso de ácido fólico é indicado para prevenção de malformações. A investigação de infecções congênitas nas mães e a vacinação contra a rubéola em mulheres muito antes da época da gravidez são importantes para reduzir a taxa de infecção congênita por rubéola, que é importante causa de malformação ocular. As infecções congênitas, entre elas a toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes e lues, causam grave disrrupção da formação das vias ópticas por encefalite, meningite, aracnoidite, neurite óptica e coriorretinite, acarretando diminuição da visão. As infecções congênitas, apesar de preveníveis, continuam sendo responsáveis por malformações oculares.

GENÉTICA E A EMBRIOGÊNESE DO OLHO A formação do globo ocular segue a orquestração de genes de desenvolvimento, que se expressam durante a embriogênese. Por exemplo, os genes PAX e homeobox. O gene PAX6 tem importância na formação da vesícula óptica. A mutação deste gene em homozigose em animais transgênicos impede a formação dos olhos. A mutação em heterozigose causa microftalmia, disrrupções na formação do segmento anterior dos olhos. Ocorrem falhas na reabsorção do tecido mesodérmico que, em determinada fase da embriogênese, ocupa a câmara anterior do olho. Sequências malformativas com comprometimento sistêmico refletem a importância da expressão de um gene do desenvolvimento em vários processos de embrionários. O gene responsável pela síndrome de CHARGE, na qual os pacientes apresentam colobomas, ilustra este mecanismo. Nesta síndrome as malformações de clivagem e fechamento ocorrem em várias estruturas do organismo e decorrem de erros na embriogênese. Colobomas são falhas no fechamento da vesícula óptica gerando falhas na formação da retina, coroide e íris. Os colobomas se localizam na região inferior que correspondem à área de fechamento da vesícula.


177  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular

Fig. 4  Coloboma de retina e coroide.

DESENVOLVIMENTO DA VISÅO Ao examinar uma criança o oftalmologista sabe que o determinismo genético em conjunto com alterações impostas pelo meio ambiente têm grande importância na formação deste novo indivíduo. Para a formação do olho isso também é válido. E ainda com grande agravo, a criança não nasce com a visão pronta, a visão irá se desenvolver nos primeiros anos de vida. E mais ainda, a visão, como canal de comunicação, já tem grande importância desde cedo no desenvolvimento de várias outras funções da criança. A criança nasce hipermetrope e rapidamente vai perdendo a hipermetropia conforme o olho vai crescendo. Próximo dos 7 anos a visão está bem desenvolvida. O processo de desenvolvimento visual é chamado de emetropização. O oftalmologista tem grande chance de colaborar para que a criança tenha seu desenvolvimento visual da melhor forma possível. A plasticidade nesta época possibilita que ações terapêuticas possam ser tomadas com melhores resultados minimizando os impactos na visão final e no desenvolvimento neuropsicomotor. A possibilidade de ambliopia, mesmo quando aparentemente os dois olhos estejam bem requer que o oftalmologista esteja sempre alerta para garantir que realmente a visão se desenvolva de forma normal. O desenvolvimento visual pode influenciar o desenvolvimento neuropsicomotor. Seguem dois exemplos. O primeiro: uma criança míope tende a brincar com objetos próximos e ter pouco interesse pelo que acontece mais distante dela, perdendo informações importantes para seu desenvolvimento. Esta criança tende a ser mais concentrada em atividades de perto e não se aventura muito. Quando óculos são colocados, novos horizontes de desenvolvimento são abertos e nota-se a felicidade das crianças em busca destas novas aventuras. O segundo exemplo: uma criança estrábica tende a não se concentrar em suas atividades, e muitas vezes são chamadas de hiperativas. Mas imaginem a percepção visual descoordenada entre os dois olhos, fazendo com que o cérebro receba imagens diferentes em alternância. Com tantos estímulos no mundo realmente está é uma causa de desconcentração que também causa impacto no desenvolvimento da criança. Entender a causa destes padrões comportamentais pode facilitar que as reais causas possam ser corrigidas durante o desenvolvimento da criança.


178  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular O exame ocular da criança Na sala de parto o pediatra tem a possibilidade de fazer o primeiro exame ocular chamado de Teste da Lanterninha. Por este exame o pediatra é capaz de avaliar o aspecto externo dos olhos e avaliar o eixo pupilar. A transparência dos meios ópticos permite a entrada de luz no olho necessária para o desenvolvimento da visão. Algumas alterações genéticas podem ser detectadas já neste momento, entre elas a catarata congênita que causa leucocoria ou pupila branca. Os traumas de parto são passíveis de causar alterações oculares, como, por exemplo, hemorragias de retina por pletora de segmento cefálico, ou tramas de pálpebra por pega do fórceps. Em algumas situações o exame do bebê por um oftalmologista com a realização de oftalmoscopia binocular indireta está indicado já no berçário: ƒƒ Se existe história de infecção congênita. ƒƒ Se a criança nasce prematura a formação ocular ainda não está completa. E a vascularização da periferia da retina é especialmente suscetível a erros. Em crianças com menos de 1.500 gramas ao nascimento o risco de retinopatia da prematuridade é grande, pois os vasos imaturos da retina são vulneráveis, causando reposta neovascular exacerbada. ƒƒ Se a criança apresentar malformação, isso inclui malformação ocular ou sistêmica, pois muitas doenças genéticas sistêmicas têm algum comprometimento ocular. E a detecção precoce do problema tanto auxilia no fechamento do diagnóstico genético quanto orienta o tratamento na época ideal. Os erros inatos do metabolismo podem ser diagnosticados por exame laboratorial em urina e sangue logo após o nascimento, chamado de Teste do Pezinho. Este teste também tem importância oftalmológica, visto que alguns dos erros inatos do metabolismo, ao longo do tempo causam depósitos em diversos tecidos, inclusive dos olhos. Na córnea observamos depósitos nas mucopolissacaridoses (MPS) especialmente tipo I, na doença de Fabry. A homocistinúria causa subluxação do cristalino e a galactosemia causa catarata. As lipidoses causam depósitos na retina. Todas estas doenças são causa de baixa da acuidade visual. A detecção precoce dos erros inatos do metabolismo pelo Teste do Pezinho, possibilita o início precoce do tratamento clínico minimizando as complicações oculares. Na MPS tipo I e na doença de Fabry a reposição enzimática é capaz de minimizar o aparecimento e a progressão das complicações oculares. Na atrofia girata e na homocistinúria correções dietéticas também têm demonstrado esta capacidade. Durante a puericultura o oftalmologista deve avaliar a criança com consultas periódicas. Inicialmente avaliar se a estrutura ocular está bem formada e apta a desenvolver boa visão. A avaliação funcional é importante desde cedo, mas o refinamento do exame funcional visual vai ocorrendo com o tempo. A prescrição refracional da criança e tratamentos clínicos e cirúrgicos devem ser indicados de acordo com a doença em questão.

DOENÇAS GENÉTICAS E VISÃO SUBNORMAL Para a criança com malformação ocular o déficit funcional deve ser avaliado, tratado e muita orientação de visão subnormal deve ser passada aos pais, professores e profissionais que irão


179  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular trabalhar com ela. O entendimento das limitações nas capacidades visuais da criança facilita seu desenvolvimento. Entre as capacidades visuais temos: acuidade visual, campo visual, visão de cores, visão de contraste, estereopsia, capacidade de visão em diferentes iluminações e capacidade de processamento cortical da visão. Uma criança com distrofia de retina, como distrofia de cones, por exemplo, terá baixa de acuidade visual central, dificuldade de visão de cores e fotofobia. Pois a distrofia de cones causa deficiência na função dos cones da área macular da retina, responsáveis pela visão de cores e pela visão com muita luz. Na escola deve se sentar na frente, ter material didático ampliado, usar telelupa dependendo do grau de comprometimento da visão, na dependência de uma avaliação de visão subnormal. A doença de Stargardt é outra distrofia de retina que aparece cedo na vida e causa dificuldade de visão central. A forma recessiva é mais frequente. Para o diagnóstico genético e acompanhamento multiprofissional dos pacientes com múltiplas anomalias a interação entre as especialidades é importante.

MALFORMAÇÃO OCULAR E DEFICIÊNCIA VISUAL Mesmo após os tratamentos clínico e cirúrgico disponíveis para determinada doença, mesmo após a melhor correção óptica possível, muitas vezes o paciente se enquadra na categoria de visão subnormal e/ou amaurose completa. Neste caso este paciente se beneficiará de conhecer os recursos disponíveis para a visão subnormal ou para a cegueira completa que algumas instituições especializadas, reabilitação em atividades de vida diária, estimulação visual precoce, orientações pedagógicas, deambulação, adaptação no trabalho, apoio psicológico para ela e para seus familiares, direitos dos deficientes, entre outras. A múltipla deficiência é frequente nas doenças de causa genética, como, por exemplo, na síndrome de Usher pode ocorrer deficiência visual e auditiva. O indivíduo cego usa a audição como seu principal meio de comunicação. A dupla deficiência na surdocegueira requer abordagem de reabilitação com equipe especializada em surdocegueira.

TRATAMENTOS GENÉTICOS As doenças genéticas não dispõem de tratamento, com raras exceções. Mas isso tem se modificando nos últimos anos. Alguns erros inatos do metabolismo têm tratamentos dietéticos eficientes e muitas doenças têm protocolos de acompanhamento bem estabelecidos visando a detecção precoce e tratamento das complicações. Os novos tratamentos de reposição enzimática endovenosa para mucopolissacaridose tipo I, doença de Fabry e doença de Gaucher realmente mostram que as novas possibilidades tecnológicas estão sendo utilizadas com benefícios aos pacientes. Terapia gênica ou terapia de transferência gênica é o tratamento de uma doença pela introdução de sequências de DNA com efeito terapêutico. A síndrome da imunodeficiência combinada foi a primeira doença genética a ser tratada com terapia gênica. Inúmeros protocolos de terapia gênica em andamento mostram um futuro promissor para as doenças genéticas.


180  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular A terapia gênica tem diferentes potenciais de uso. Pode corrigir um defeito genético em uma doença monogênica. Mas a terapia gênica não precisa objetivar a correção do defeito genético primário, pode minimizar os danos tecidual e funcional. Vetores são usados para carregar o material genético para dentro das células-alvo, podem ser virais (retrovírus, adenovírus, adeno modificados), ou vetores não virais (plasmídeos). No olho, alguns tecidos têm sido alvo do estudo de terapia gênica: epitélio e endotélio corneano e retina. Além de terapia gênica diretamente realizada no olho, doenças genéticas sistêmicas poderão minimizar os efeitos oculares quando tratadas por terapia gênica. Por exemplo, procura-se uma terapia gênica para diabetes melito e quando isso for possível o olho se beneficiará do melhor controle clínico. Mesmo que se consiga a transferência do material genético a expressão gênica pode variar. A regulação da expressão do gene inserido pode ser obtida conhecendo-se os fatores regulatórios ou inserindo também estes fatores regulatórios junto com os genes transferidos. A terapia gênica para o gene RPE65, um dos mais de 16 genes relacionados a amaurose congênita de Leber, está em estudo e mostra resultados de melhora visual em alguns pacientes. Neste protocolo o vetor viral, adenovírus associado a uma cópia do gene RPE65, é injetado abaixo da retina do paciente em uma vitrectomia. Outros protocolos como para miosina 7A relacionada com a síndrome de Usher e para o gene ABCA4 relacionado com a doença de Stargardt estão em fase inicial de protocolo clínico usando lentivírus como vetor. RNA de interferência, RNAi vem sendo estudado para avaliar seu potencial terapêutico para as doenças genéticas dominantes. Esta tecnologia está em estudo para tratamento de DMRI. As células-tronco estão em estudo para avaliar sua capacidade de repovoar o tecido degenerado com perda celular. Também existe a possibilidade de uso como alvo de terapia gênica, recebendo o material transfectado in vitro e depois sendo transplantada. Vários protocolos usam diferentes fontes de células-tronco usadas em diferentes localizações do olho. As células do limbo corneano são as que mostram os melhores resultados em pesquisas clínicas no momento, mas para doenças da superfície ocular por Steven Johnson ou queimadura da córnea. Implantes de células colocadas abaixo da retina estão em fase inicial de protocolo para doença de Stargardt e DMRI. Ainda sobre tratamento vale lembrar que o conhecimento molecular das vias funcionais e dos mecanismos patogênicos permitirá descoberta de fármacos com mecanismos de ação bem embasados para doenças ainda sem cura.

ANOMALIAS OCULARES DE ETIOLOGIA GENÉTICA Estão apresentadas a seguir as anomalias oculares mais frequentes que apresentam etiologia genética. Existe um grande número de anomalias oculares de etiologia genética. Além destas existem ainda muitas doenças oculares que têm no seu mecanismo patogênico um fator predisponente familiar, como, por exemplo, o estrabismo, degeneração macular relacionada à idade e erros refracionais. Existem genes de suscetibilidade familiar para a degeneração macular relacionada à idade, dentre eles os genes ABCA4, FBN5 e 6 e o Fator H do complemento, são genes predisponentes com baixa penetrância e expressividade variável.


181  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Muitas doenças envolvendo apenas os olhos são genéticas, e muitas síndromes genéticas sistêmicas têm manifestações oculares. Outras doenças, incluindo diabetes, que apresentam complicações oftalmológicas importantes, são pelo menos parcialmente hereditárias. O conhecimento da função do gene, padrões de herança, variabilidade de expressão e heterogeneidade genética são críticos para a elaboração do diagnóstico, prognóstico, tratamento e aconselhamento. O oftalmologista, além de diagnosticar e tratar, também é consultor. Por isso, é essencial que esteja informado das implicações genéticas das doenças oculares ou que seja o responsável pelo encaminhamento para serviços especializados. Como é impossível listar todas as alterações oculares decorrentes de problemas genéticos sugiro que diante de uma criança com suspeita de uma doença genética seja feita uma pesquisa sobre achados oculares já identificados nesta síndrome. Para tanto o site OMIM é excelente ferramenta de pesquisa online. A seguir uma listagem das principais alterações oculares em problemas genéticos:

Anomalias do globo ocular Anoftalmo Não ocorre a formação da vesícula óptica e consequentemente o bulbo ocular inexiste ou é rudimentar.

Fig. 5 Anoftalmia.

Microftalmo O globo ocular é pequeno. Esta anomalia é mais frequente que a anoftalmia. Este quadro é em geral assimétrico com um olho mais acometido que o outro. A ultrassonografia ocular auxilia o exame clínico para avaliar a formação e estado das estruturas do globo ocular. A correção óptica, em geral alta hipermetropia, e o tratamento da ambliopia são extremamente importantes para possibilitar a melhor visão para a criança. Quando um olho não tem visão, questões estéticas relativas à assimetria das órbitas e ao crescimento assimétrico da face devem ser tratadas por especialistas em plástica ocular. Persistência de vítreo primário hiperplásico e de coloboma são frequentes. Em alguns casos é necessário tratamento cirúrgico para leucoma, catarata, glaucoma e descolamento de retina. São cirurgias potencialmente complicadas devi-


182  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular do ao tamanho e ao grau de malformação dos olhos. A microftalmia pode aparecer como caso isolado ou decorrer de mutação em genes do desenvolvimento.

  Fig. 6 Microftalmia.

Nanoftalmo O bulbo ocular é menor, porém sem alteração de suas estruturas. A espessura da parede ocular proporcionalmente é maior e pode propiciar efusão uveal, complicação grave com descolamento de coroide durante cirurgia intraocular. Pode estar associada a síndromes genéticas como síndrome de Bardet Biedl.

Anomalias das pálpebras Criptoftalmo Não ocorre diferenciação das pálpebras. A pele passa ininterrupta sobre o globo ocular, que geralmente é malformado. A correção cirúrgica desta anomalia deve ser realizada se as estruturas oculares forem suficientemente normais. A reconstrução da superfície ocular é importante.

Coloboma de pálpebra Geralmente acomete a pálpebra superior, é a ausência de tecido de parte da pálpebra.

Anquilobléfaro Ocorre uma falha parcial na clivagem da fenda palpebral.

Ectrópio e entrópio congênitos É a rotação da margem palpebral para fora ou para dentro, respectivamente. A correção cirúrgica está indicada em alguns casos.

Distiquíase Os cílios têm implantação incorreta.


183  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Epibléfaro Trata-se de prega de pele horizontal, adjacente a pálpebra inferior ou superior, que vira os cílios em direção à córnea. O acompanhamento oftalmológico é importante para prevenir lesão corneana.

Euribléfaro Aumento lateral da abertura da fenda palpebral, com deslocamento inferior da parte temporal da pálpebra inferior.

Epicanto Prega de pele vertical entre a pálpebra e o canto interno.

Telecanto A distância intercantal aumenta, porém a distância interpupilar permanece normal.

Fissura palpebral oblíqua A fissura palpebral tem orientação oblíqua superior ou inferior.

Blefarofimose Epicanto inverso e ptose palpebral estão frequentemente associados.

Ptose palpebral congênita É um déficit de elevação das pálpebras, de etiologia miogênica, mecânica ou neurogênica. Deve ser corrigida cirurgicamente se estiver ocluindo o eixo visual.

Anomalias das vias lacrimais Atresia do ponto lacrimal Falha na deiscência da membrana epitelial que recobre o ponto lacrimal.

Pontos supranumerários Presença de mais de um ponto lacrimal em cada pálpebra.

Obstrução congênita das vias lacrimais Ocorre em 6% das crianças. Geralmente se localiza na porção distal do ducto nasolacrimal próximo a desembocadura no corneto nasal. É uma falha de canalização das células epiteliais, que formam o ducto nasolacrimal.


184  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Doenças da córnea Megalocórnea O diâmetro corneano horizontal é maior que 13 mm. Pode estar associada a glaucoma congênito ou Marfan neonatal.

Ceratoglobo Apresenta afinamento corneano grave, com abaulamento globoso da córnea. Atenção para a síndrome de Ehlers-Danlos como etiologia.

Ceratocone AD com expressividade variável. Ocorre afinamento corneano e alteração da curvatura corneana causando astigmatismo irregular. O estudo topográfico da família poderá revelar casos subclínicos, o que facilita o entendimento dos mecanismos de segregação deste gene. Atopia está relacionada com o desenvolvimento do ceratocone, mas os mecanismos ainda não estão elucidados. Alguns genes já foram identificados relacionados com o ceratocone, entre eles o gene homeobox VSX1.

Microcórnea Córnea com diâmetro menor que 10 mm. O limbo pode ser displásico.

Córnea Plana Apesar de plana a miopia costuma ser encontrada nestes pacientes, pois microcórnea frequentemente está associada.

Leucomas corneanos As opacidades congênitas da córnea podem estar presente ao nascimento ou serem progressivas. A síndrome de Peter’s, uma das disgenesias mesodérmicas da câmara anterior, apresenta leucoma, podendo ser um leucoma aderente com a íris aderida a face posterior da córnea.

Dermoide corneano É um hamartoma da região do limbo corneano, composto de tecido fibrolipídico. Na síndrome de Goldenhar este dermoide aparece associado a anomalias faciais e auriculares, entre elas o apêndice pré-auricular. Esta síndrome é uma sequência malformativa em decorrência de um erro na embriogênese dos arcos branquiais. É imprescindível a pesquisa da existência das demais camadas da parede ocular abaixo do dermoide antes de se indicar cirurgia reparadora.

Ceratite intersticial Geralmente é secundária a sífilis congênita. As doenças da córnea devem ser avaliadas e acompanhadas pelo oftalmologista.


185  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Distrofias corneanas Alterações corneanas de origem hereditária, caracteristicamente bilaterais, simétricas e geralmente com herança autossômica dominante com expressividade variável, exceto a distrofia macular e uma forma de distrofia lattice. Alguns casos de distrofia hereditária endotelial são autossômicos recessivos. A opacificação afeta primariamente uma camada da córnea, e ocorre entre a primeira e segunda décadas de vida, exceção a distrofia de Fuchs e a distrofia da membrana basal epitelial que aparecem por volta da quarta década. Em seus estágios finais apresentam opacificação ou descompensação corneana.

Distrofia da membrana basal epitelial Ocorrem invaginações da membrana basal epitelial com consequente erosão recorrente, que abaixa a acuidade visual.

Distrofia epitelial juvenil de Meesman Distrofia epitelial rara com depósitos corneanos visíveis, que não levam a erosão corneana e nem abaixam a acuidade visual.

Distrofia de Schnyder ou cristalina Aparecem depósitos de colesterol no estroma corneano.

Distrofias estromais Dependendo da substância envolvida e do aspecto biomicroscópico, as lesões são classificadas como: granular (substância hialina), macular (mucopolissacárides) e lattice (substância amiloide). Apresentam aspectos biomicoscópicos diferentes e no estudo anatomopatológico se coram por colorações diferentes. O gene BIGH3 codifica a ceratoepitelina. Mutações neste gene causam deposição de substância amiloide na córnea. Algumas das distrofias de córnea consideradas entidades clínicas distintas são causadas por diferentes mutações no mesmo gene. Por exemplo, a distrofia lattice tipos I e IIIA, distrofia granular tipos I, II (Avellino) e III (Reis-Bucklers) e Thiel-Behnke resultam de diferentes mutações no gene BIGH3 também chamado de TGFB1 (transforming growth factor beta-induced gene). Na distrofia de Reis-Bucklers ocorre espessamento da membrana de Bowman, com fibrose e erosão recorrente da córnea. A distrofia de Thiel-Behnke também causa errosão recorrente e deixa aspecto de favos de mel.


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  Fig. 7 Distrofia lattice da córnea.

  Fig. 8 Distrofia granular da córnea.

Distrofia hereditária endotelial AD. A criança já nasce com a córnea espessada e opaca por descompensação endotelial.

  Fig. 9 Distrofia endotelial da córnea.

Distrofia polimorfa posterior Espessamento da Descemet, não abaixa a acuidade visual. Causada por mutação no gene do colágeno 8A2 (COL8A2).


187  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Distrofia de Fuchs É a distrofia corneana mais frequente. Na córnea guttata aparecem excrescências da membrana de Descemet na câmara anterior, afinamento e alongamento das células endoteliais neste local. Conforme aumenta a guttata ocorre descompensação endotelial. A membrana de Descemet é uma lâmina basal rica em colágeno que é secretado pelo endotélio corneano. Mutações no gene do colágeno 8A2 (COL8A2) estão relacionadas com a fisiopatogenia desta doença genética de aparecimento tardio.

Disgenesias mesodérmicas da câmara anterior Estas doenças decorrem de erros na embriogênese do segmento anterior do olho. A câmara anterior no desenvolvimento normal é preenchida por tecido mesodérmico, que sofre clivagem para dar origem à câmara anterior e demais estruturas do segmento anterior.

Glaucoma congênito Herança genética multifatorial. Ocorre persistência de tecido mesodérmico no ângulo da câmara anterior, sobre o trabeculado. Isso impede a drenagem do humor aquoso, acarretando aumento da pressão intraocular.

Síndrome de Rieger AD. Nestes olhos, a anomalia do tecido mesodérmico se localiza na íris. Hipodontia, malformação da câmara anterior com microcórnea, hipoplasia de íris e sinequias anteriores. Malformações cardíacas, de ouvido e hérnia umbelical podem estar associadas. Glaucoma pode estar presente. Existe duvida se a anomalia de Axenfeld (defeitos limitados apenas à periferia da câmara anterior do olho) deve ser considerada uma entidade separada. A anomalia de Rieger é causada por mutação no gene PITX2 (fator de transcrição homeobox), mas um segundo lócus já foi relacionado.

Síndrome de Peter’s AR. O leucoma corneano central é o achado mais característico. Pode haver ausência do estroma corneano posterior e da membrana de Descemt e aderência da íris e do cristalino formando um leucoma aderente com sinequia anterior. Glaucoma e catarata estão frequentemente associados. Pode ser causado por mutação nos genes: PAX6, PITX2, CYP1B1, FOXC1.

Anomalias da íris Aniridia A ausência da íris pode ser total ou parcial. A fotofobia é frequente pela falta de barreira à luz. O gene PAX 6, um gene do desenvolvimento, é o responsável pela aniridia. O gene PAX6 tem papel na diferenciação dos fotorreceptores e mutação deste gene pode causar hipoplasia macular associada.


188  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Coloboma de íris É a falha de fechamento da vesícula óptica na área nasal inferior, que deixa uma descontinuidade de tecido nesta região da íris. Pode estar associado a colobomas de retina, coroide e corpo ciliar. A síndrome de CHARGE é um conjunto de malformações decorrentes de falha de fechamento: coloboma ocular (C), defeitos de fechamento do coração (H Hart, comunicações intercâmaras cardíadas), atresia de coanas nasais (A), retardo no crescimento ou desenvolvimento (R) e malformações genitourinárias (G) e anormalidades nas orelhas e surdez (E ).

  Fig. 10  Coloboma de ìris.

Anomalias do cristalino Catarata congênita A opacidade cristaliniana pode acometer o núcleo embrionário ou fetal do cristalino quando o fator patogênico afeta a embriogênese ou a fase fetal. Pode também apresentar diversos aspectos clínicos. Pode ter causa genética hereditária (AD), estar associada a outras doenças hereditárias ou a infecções congênitas. As causas mais comuns são rubéola, erros inatos do metabolismo e genética autossômica dominante.

Microesferofacia É a diminuição do diâmetro e formato arredondado do cristalino. O cristalino pode se anteriorizar para a câmara anterior e causar bloqueio pupilar e glaucoma secundário. Nestes casos o diagnóstico de homocistinúria ou Weill Marchesani deve ser pesquisado.

Lenticone Trata-se de alteração da curvatura da parte central da face anterior ou posterior do cristalino. A síndrome de Alport pode causar esta alteração.

Afacia congênita É a ausência do cristalino.


189  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Luxação e subluxação do cristalino Ectopia do cristalino pode ser completa ou parcial, nesta última ele ainda está na área pupilar. Provoca grandes erros refracionais. Síndrome de Marfan, homocistinúria são as causas genéticas mais frequentes.

Doenças da retina, coroide e vítreo Retinose pigmentária Afeta os bastonetes, com quadros clínicos variáveis, com diminuição progressiva da visão periférica, cegueira noturna e extinção progressiva do eletrorretinograma. Ao exame fundoscópico notam-se deposição na retina de pigmento em forma de espículas ósseas, osteoclastos, esclerose vascular e atrofia de disco óptico. O padrão de herança é variável com porcentagens de aproximadamente 16% AR, 22% AD, 9% ligado ao X recessivo e os demais ou são casos isolados ou não apresentam padrão de herança definido. Nas distrofias da retina é importante que se examine toda a família para que casos subclínicos sejam detectados e se possa estabelecer o padrão de herança genético. As formas de aparecimento mais precoce são as ligadas ao X recessivas e seguida pelas autossômicas recessivas. A catarata é mais frequente nas formas autossômicas recessivas. Muitos genes que se expressam nos bastonetes, como o gene da rodopsina (pigmento visual dos fotorreceptores) e RDS (homologo ao gene que causa uma degeneração da retina de roedores) podem ter mutações responsáveis pela retinose pigmentar e causar cegueira noturna e alterações no campo visual periférico. O diagnóstico molecular está indicado para melhor entedimento das bases moleculares da degeneração e por motivos de aconselhamento genético. As técnicas de sequenciamento de nova geração permitem sequenciar vários genes e são úteis para sequenciar painéis de genes envolvidos em distrofias. Muitas doenças sistêmicas podem apresentar retinose pigmentar associada. Na síndrome de Usher (AR) a retinose pigmentar aparece associada a disacusia neurossensorial. Na síndrome de Bardet-Biedl (herança digênica trialélica) a retinose pigmentar aparece associada a obesidade, hipogonadismo e polidactilia. A expressividade é muito variável, estes achados podem ocorrer isoladamente em mais de um indivíduo da família. Por exemplo, um indivíduo com distrofia leve da retina e alta miopia e um parente com polidactilia ou bracdactilia. A retinose pigmentar ocorre em decorrência de mutações em diversas proteínas que atuam em várias vias metabólicas como proteínas da fototransdução (p. ex., RHO, rodopsina), do ciclo visual (RPE65), proteínas estruturais dos discos intervalares (RDS), proteínas formadoras de estruturas ciliadas intracelulares além de outros mecanismos. Existe grande sobreposição das distrofias com seus genes causadores, heterogeneidade genética. Por exemplo, o gene RDS pode causar retinose e distrofia-padrão, o gene USH2A relacionado com a síndrome de Usher também é um dos mais prevalentes como causador de retinose pigmentar, a amaurose congênita de Leber tem vários genes em comum com a retinose pigmentar, inclusive o RPE65. Isto é indicativo de que a classificação das distrofias valorizará cada vez mais a genotipagem. Várias mutações ocorrem em proteínas que codificam as estruturas ciliadas intracelulares. As doenças que têm este mecanismo alterado são chamadas de ciliopatias. Dentre elas encontram-se a retinose pigmentar, principalmente uma das formas ligadas ao X, síndrome de Usher e Bardet-Biedl.


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Fig. 11  Polidactilia na síndrome de   Bardet-Biedl.

A interrupção ou lentificação do transporte intracelular acarreta diminuição da função do fotorreceptor e consequente dano degenerativo. As proteínas são sintetizadas no retículo endoplasmático no citoplasma celular e depois são transportadas para seu local de ação por um sistema de transporte intracelular formado por várias estruturas ciliadas. O cílio conector do fotorreceptor tem importante papel no transporte de proteínas necessárias a fototransdução que atuarão no segmento externo do fotorreceptor. Vários destes processos alterados implicam em dificuldade de ocorrência da reação visual e clinicamente observa-se retardo no tempo de adaptação claro-escuro.

  Fig. 12  Aspecto fundoscópico na retinose pigmentar.


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Fig. 13  Autofluorescência do fundo de paciente com retinose pigmentar.  

Distrofia de cones Fotofobia, dificuldade de visão de cores e baixa de visão central são achados comuns. Um quadro diferencial é a distrofia de cones e bastonetes que associa dano aos cones e aos bastonetes. Os dois quadros podem seguir o padrão AR ou AD. A distrofia de cones e bastonetes pode causar deficiências visuais graves.

Doença de Stargardt Esta distrofia da retina aparece em geral entre 7 e 10 anos. A forma recessiva decorre de mutação do gene ABCA4, um transportador de membrana, responsável pelo transporte no ciclo visual. A forma AD ocorre por mutação do gene ELOVL4. O transporte de all-trans-retinal através da membrana durante o ciclo visual fica diminuído, ocorre deposição de retinoides na interface entre fotorreceptor e epitélio pigmentado da retina que se transformam em lipofuscina. A presença difusa da lipofuscina na retina bloqueia a fluorescência no exame de retinografia fluorescente. Alguns depósitos mais intensos, hiperautofluorescentes, são chamados de lesões flecks, que foram descritos com este nome devido ao formato que lembra escamas de peixe. São depósitos amarelados de lipofuscina no nível do epitélio pigmentado da retina, dispersas pelo polo posterior. Este padrão de distribuição dos flecks pelo polo posterior é chamado de fundus flavimaculatus. Alguns pacientes evoluem com confluência dos flecks e atrofia do epitélio pigmentado macular, este quadro clínico é chamado de flecks com maculopatia. A atrofia macular pode deixar o aspecto de cobre batido na área macular. O indivíduo afetado apresenta baixa acuidade visual central que pode causar um escotoma central no campo visual. O eletrorretinograma pode apresentar-se subnormal. O gene ABCA4 pode causar vários tipos de manifestações clínicas dependendo da gravidade das mutações que o indivíduo apresenta. Desde Stargardt com poucos flecks até quadros graves de retinose pigmentar ou distrofia de cones e bastonetes que podem levar a perda visual grave, pois comprometem não apenas a área macular, mas também os bastonetes periféricos. Protocolos de tratamento com terapia gênica para o gene ABCA4 ou com células-tronco estão em fase de estudo em pacientes. Como o gene ABCA4 pode ser responsável por vários quadros clínicos é importante que o diagnóstico genético molecular seja realizado.


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Fig. 14  Aspecto fundoscópico na doença de Star  gardt.

Fig. 15  Autofluorescência do fundo de paciente com   doença de Stargardt.

Drusas familiares ou cuticulares também causam pontos brancos no nível do epitélio pigmentado da retina, AD com penetrância incompleta, aparecem entre 20 e 30 anos. Fundus albipuntatus (AR) e retinite punttata alba (AR). Estas duas doenças caracterizam-se pela presença de múltiplos pontos brancos dispersos pelo fundo de olho. Entretanto, enquanto o fundus albipuntatus é uma causa de cegueira noturna não progressiva, a retinite punttata alba apresenta cegueira noturna, com perda progressiva de campo visual e atenuação dos vasos retinianos.

Distrofias-padrão do epitélio pigmentado da retina De acordo com seu padrão morfológico são classificadas em: distrofia foveomacular do adulto, em borboleta, reticular e pulvurulenta.


193  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Distrofia viteliforme de Best AD com penetrância incompleta e expressividade variável. A acuidade visual permanece boa apesar de a mácula apresentar lesão amarelada semelhante a uma gema de ovo, histopatologicamente corresponde a lipofuscina. O eletro-oculograma é anormal.

Amaurose congênita de Leber AR. Distrofia de retina grave de aparecimento na infância e a perda visual é grave associada a nistagmo. Devido à grande quantidade de genes envolvidos na etiologia da amaurose congênita de Leber o quadro clínico varia muito. Em alguns casos o fundo de olho pode parecer normal principalmente nas fases iniciais. O eletrorretinograma costuma estar abolido. Existem vários subtipos e alguns deles têm comprometimento sistêmico associado, como, por exemplo, nefropatia tipo nefronoftise na síndrome de Senior Loken ou ataxia na síndrome de Joubert. Terapia gênica está em desenvolvimento para alguns casos dependendo do gene responsável. O diagnóstico molecular está importante nestes casos.

Retinosquise juvenil Ligada ao X recessiva. Trata-se da separação progressiva da retina neurossensorial em camadas, no nível da camada de fibras nervosas, que mimetiza um descolamento de retina. A onda b do eletrorretinograma estará diminuída na proporção da retina acometida.

Coroideremia Ligada ao X recessiva. Homens afetados apresentam restrição do campo visual periférico e cegueira noturna. A perda do epitélio pigmentário e da coriocapilar é progressiva e permite que os grandes vasos da coroide sejam vistos.

Persistência do vítreo primário hiperplásico Decorre de falha da regressão normal esperada do sistema vascular hialoide que ocorre por volta do 8o mês de gestação. Os vasos hialóideos persistem e formam um tecido fibroso que ocupa a cavidade vítrea. É uma malformação congênita, porém não hereditária de etiologia desconhecida, não se trata de um afecção hereditária. Não há predileção por sexo e, aproximadamente, 90% dos casos, são unilaterais. Clinicamente as crianças apresentam leucocoria, microftalmia, câmara anterior rasa, processos ciliares alongados aderidos a massa retrolental, catarata subcapsular posterior, proliferação fibrovascular que se extende do cristalino ao nervo óptico. Pode estar associado a estrabismo e nistagmo. Normalmente não há associação com alterações sistêmicas, mas alterações neurológicas como ataxia, microcefalia, hipotonia e hemiparesia, podem ocorrer em alguns casos de PHPV bilateral. Opacificação retrocristaliniana forma o ponto de Mittendorf ou sobre a papila corresponde à papila de Bergmeister. Exames de imagem como ultrassonografia, tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética são úteis para o diagnóstico diferencial com retinoblastoma, além de retinopatia da prematuridade, doença de Coats, doença de Norrie ou toxocaríase. Dependendo do grau de comprometimento o tratamento pode ser cirúrgico.


194  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Coloboma de retina e coroide Ausência de fechamento da fissura óptica no nível da coroide. Como o fechamento se inicia no nível do equador e progride anterior e posteriormente podemos encontrar uma ilha de coroide e retina normais e colobomas anteriores atingindo íris, cristalino, corpo ciliar e coroide e retina periféricos e ainda outra área colobomatosa posterior, próxima a papila. Ocorre hiperplasia reacional do epitélio pigmentado da retina na margem do coloboma. Pode ocorrer descolamento de retina secundário por rotura na margem do coloboma.

Malformações do nervo óptico Atrofias ópticas ou malformações do nervo óptico Também são causas de comprometimento visual grave e com frequência existe alguma associação com problemas neurológicos. Agenesia de corpo caloso pode estar associada a malformação de nervo óptico ou a lesões lacunares na retina na síndrome de Aicardi. Além disso, doenças neurológicas interferem no processamento da imagem. Pacientes com paralisias cerebrais têm maior frequência de atrofia óptica. Principalmente devido a infecções congênitas.

Atrofia óptica autossômica dominante AD. Palidez de papila e diminuição da acuidade visual. Pode estar relacionada com o gene OPA1, um gene autossômico relacionado com a produção energética celular.

  Fig. 16 Neuropatia óptica autossômica dominante.

Neuropatia óptica de Leber Herança materna causada por DNA mitocondrial. Perda abrupta de visão durante a 2a ou 3a década de vida. O prognóstico pode estar relacionado com a mutação específica de cada paciente.


195  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Síndrome de Morning Glory O disco óptico alargado, em forma de funil, com uma massa central de tecido glial, envolvida por um anel elevado de hiperpigmentado de tecido coriorretiniano, os vasos retinianos emergem com padrão radiado e retificado que lembra a forma da flor morning glory. Não foram encontradas influência hereditária ou gestacional anomalia ocular isolada ou como parte de síndromes. Podem ser encontradas alterações no outro olho nos casos unilaterais, como, por exemplo, microftalmia, microcórnea e síndrome de Duane. A maioria dos pacientes apresenta baixa acuidade visual, ambliopia secundária ou estrabismo. Pacientes que apresentem alterações faciais associadas devem ser encaminhados para avaliação renal e do sistema nervoso central. Não há tratamento. Trata-se de quadro não progressivo.

Fig. 17  Morning glory.

Coloboma de disco óptico O coloboma ocular é uma malformação relacionada com um defeito na embriogênese. É a falha do fechamento da fissura óptica na região da papila. Os colobomas podem acometer qualquer estrutura ocular, incluindo pálpebra, córnea, iris, corpo ciliar, coroide, retina e nervo óptico. Causam defeito de campo visual superior. A gravidade e o prognóstico visual variam dependendo da localização e acometimento da região macular e o nervo óptico. Os colobomas que afetam o segmento posterior do olho podem ser uni ou bilaterais. A esclera apresenta-se nua com ausência da coroide e da retina. Em alguns casos a retina pode estar presente, porém hipoplásica. O disco óptico pode estar incluído na área colobomatosa. Quando o coloboma é pequeno e circunscrito a área papilar é chamada de “pit de papila”. Encontra-se hiperplasia reacional do epitélio pigmentário da retina na margem da área colobomatosa. Alguns casos de coloboma de coroide e retina podem complicar com descolamento de retina. As roturas em geral se localizam na margem do coloboma e se identificadas podem ser tratadas com laser para prevenir o aparecimento de um descolamento de retina. Devem-se corrigir erros refracionais e tratar a ambliopia e estrabismo. A maioria dos colobomas é isolada. Mas pode estar associado a outros defeitos, como microftalmo e anoftalmia. A associação CHARGE é caracterizada por coloboma


196  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular do trato uveal (C), doença cardíaca congenital (H), atresia da coana (A), retardo mental e do desenvolvimento (R), anomalias genitais (G), malformações de orelha com deficiência auditiva (E). Quatro destes critérios maiores são necessários para o diagnóstico.

Macropapila Papila aumentada, porém com características normais.

Papila hipoplásica É pequena e malformada. Com frequência associada a malformações cerebrais.

Papila inclinada A papila inclinada ou com “tilt de papila” é hipoplásica, torta e assimétrica, isto é, com uma metade mais afetada que a outra. Isto causa astigmatismo.

DOENÇAS GENÉTICAS SISTÊMICAS COM ALTERAÇÕES OCULARES ASSOCIADAS Outra forma de organizar estas informações que complementam a listagem por estrutura ocular é listar as doenças genéticas sistêmicas que causam anomalias oculares.

Doenças musculoesqueléticas do tecido conjuntivo Os genes estruturais, quando mutados, produzem doenças esqueléticas e interferem na estrutura os olhos. A alta miopia isolada tem padrão de herança autossômico dominante e a miopia baixa tem padrão de herança multifatorial.

Síndrome de Stickler ou Artroftalmopatia AD com expressividade variável. Alta miopia aparece antes dos 10 anos de idade. Descolamento de retina e catarata usualmente estão presentes. Trata-se de uma desordem do tecido conjuntivo por mutação no gene do colágeno 2 (COL2A1). As manifestações clínicas encontradas nesta síndrome são anormalidades oculares e orofaciais, artropatia e deficiência auditiva. As manifestações oculares, descritas são: miopia de moderada a grave de início na primeira década de vida, descolamento de retina, degeneração vitreorretiniana, catarata e glaucoma. As alterações orofaciais descritas são: achatamento da região média da face, complexo de Pierre Robin (malar plano, micrognatia, glossoptose e anormalidade da mobilidade do palato). A disacusia é, geralmente, neurossensorial. A alta miopia decorre do crescimento excessivo do tamanho do globo e pode causar descolamento de retina secundário.

Doença de Wagner Causada por mutações no gene do colágeno 11, esta entidade também é associada à alta miopia. A maioria das mutações estruturais segue padrão de herança dominante.


197  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Síndrome de Marfan AD com expressividade variável. O gene da fibrilina tipo I, FBN1 quando mutado causa síndrome de Marfan. Os pacientes com síndrome de Marfan são longilíneos e apresentam alterações clínicas maiores esqueléticas (aracnodactilia, alterações torácicas e de coluna como escoliose, pés planos, joelho valgo), cardíacas (prolapso e insuficiência valvar mitral e aórtica, aneurisma de aorta) e oculares (alta miopia e subluxação do cristalino). A fibrilina é constituinte da zônula, ligamento suspensor do cristalino. Quando o gene da fibrilina está mutado um dos alelos produz uma fibrilina anormal que perde as características de elasticidade da fibra se rompendo e alterando a tensão no saco capsular alterando a forma e posição do cristalino. A acuidade visual é geralmente diminuída pela luxação ou subluxação do cristalino. Esta alteração está presente em 50 a 80% dos casos e geralmente é bilateral. a subluxação é geralmente superotemporal. Miopia e astigmatismo são frequentes. Ocorre grande impacto na visão e muitas vezes há indicação de cirurgia. Muita cautela é necessária, pois descolamentos de retina nestes pacientes são mais frequentes.

Fig. 18 Subluxação do cristalino na síndrome de Marfan, defeito zonular.  

Síndrome de Ehlers-Danlos ou fibrodisplasia elástica AD com expressividade variável. Ceratoglobo é o afinamento e protrusão da córnea de forma difusa. A esclera também é afinada, apresentando uma coloração azul. Mais raramente apresentam glaucoma.

Artrogripose múltipla congênita AD Estrabismo e ptose palpebral.


198  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Weill-Marchesani AR Microesferofacia, isto é, o cristalino apresenta alteração da forma e diminuição do tamanho e pode estar subluxado. A subluxaçao do cristalino para a câmara anterior pode causar glaucoma agudo por bloqueio pupilar. Braquidactilia, dedo curtos e largos são característicos destes pacientes.

Defeitos renais Síndrome de Alport É caracterizada por nefrite crônica hereditária, deficiência auditiva neurossensorial, e anormalidades oculares. Apresenta como padrão de herança mais comum ligada ao X. Entre as anormalidades oculares, podemos encontrar retinopatia em dot-and-flecks, lenticone anterior e distrofia corneana polimorfa posterior. A retinopatia e o lenticone podem não estar presentes na infância, surgindo com a idade.

Cistinose ou síndrome de Fanconi AR. É decorrente de mutação no gene que codifica a proteína cistinosim, uma proteína de membrana. O transporte lisossomal fica alterado e leva ao acúmulo de cistina nos lisossomos. Ocorrem deficiência de crescimento, insuficiência renal e despigmentação da pele e cabelos. Nos olhos, ocorre a deposição de cristais de cistina na córnea e conjuntiva, diminuem a acuidade visual e causam intensa fotofobia e blefaroespasmo. A retina também pode ser acometida, com uma alteração pigmentar que leva a mistura de áreas com pigmentação granular fina e outras áreas despigmentadas, com comprometimento visual.

Doenças neurológicas Doenças mitocondriais podem ter comprometimento da retina ou do nervo óptico. A neuropatia óptica de Leber é decorre de colapso no metabolismo energético por mutação no DNA mitocondrial em uma das proteínas do metabolismo de produção energética.

Doenças de trincas de DNA (AD) Durante o processo de replicação do DNA pode ocorrer desalinhamento no pareamento das fitas. Áreas de repetições, principalmente áreas de repetições em trincas podem facilitar o pareamento desigual. Após a replicação ocorre a expansão das repetições em trincas, que interfere no gene onde a repetição está inserida. Este mecanismo patogênico é responsável pelo aparecimento da ataxia espinocerebelar, pela doença de Huntington e na ataxia de Friedreich. As doenças degenerativas por DNA de repetição podem desenvolver degeneração da retina, principalmente na área macular. Olhar atáxico é caracterizado por descoordenação e lentificação do movimento sacádico do olhar. Nas formas avançadas das doenças podem ocorrer ptose palpebral e oftalmoplegia. Nestas doenças ocorre antecipação da idade de aparecimento dos sintomas, pois a quantidade de repetições de trinca tende a se agravar nas gerações seguintes. Este fenômeno genético se chama antecipação de geração.


199  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular A síndrome de Aicardi apresenta herança ligada ao X, com letalidade de homens hemizigotos, sendo todos os casos resultantes de mutações novas. A tríade característica da síndrome é: espasmos de flexão infantis, anormalidades cerebrais estruturais (agenesia do corpo caloso) e lesões coriorretinianas em forma de lacuna. As lesões coriorretinianas são típicas e patognomônicas, são lesões arredondadas, bem delimitadas e escavadas (lacunas), com pigmentação mínima ao longo de suas bordas, e são frequentemente encontradas ao redor do nervo óptico e no polo posterior. Os exames eletrorretinográficos são frequentemente normais ou subnormais.

Disostoses craniofaciais As craniodisostoses e estenoses podem causar órbitas rasas ou ainda hipertensão intracraniana causando papiledema e estrabismo.

Craniosinostose Resulta do fechamento prematuro das suturas cranianas. Entre este grupo de doenças temos a síndrome de Apert (AD) e a síndrome de Crouzon (AD com variabilidade de expressão). Estes pacientes apresentam: hipertelorismo, aumento da distância entre os cantos internos dos olhos; proptose, protrusão do globo ocular para fora da órbita por diminuição do volume das órbitas; papiledema; atrofia óptica; e alteração da motilidade extrínseca ocular com estrabismo secundário.

Sequência de Pierre-Robin Descolamento de retina, microftalmia, glaucoma congênito, catarata e miopia.

Disostose mandíbulo-facial (Treacher-Collins ou Franceschetti-Zwahlen-Klein) AD. Deslocamento do canto externo das pálpebras inferiores, tornando a fenda palpebral oblíqua com orientação antimongoloide e coloboma de pálpebra inferior.

Síndrome de Goldennhar Etiologia genética desconhecida. A alteração ocular varia de anoftalmia a assimetria da fenda palpebral. A presença de dermoide epibulbar no limbo corneano é achado característico. Geralmente é unilateral, porém em 25% é bilateral. Provoca astigmatismo.

Neurocristopatias A seguir estão apresentadas malformações envolvendo estruturas que derivam da crista neural.

Síndrome de Waardenburg AD. Deslocamento do ponto lacrimal; sinofris superciliar, isto é, fusão dos supercílios; heterocromia de íris; e fundo de olho hipopigmentado. A síndrome de Waardenburg apresenta herança autossômica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável. Ocorre


200  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular perda auditiva neurossensorial secundária à disgenesia coclear, uni ou bilateral e com diferentes graus de acometimento. As outras manifestações clínicas desta síndrome são: deslocamento lateral do canto medial e do ponto lacrimal inferior, base do nariz alargada, heterocromia total ou parcial da íris, fundo de olho albinoide, hiperplasia da porção medial dos supercílios frequentemente com sinofris superciliar, mecha branca frontal no cabelo ou calvice precoce, associação a fendas palatinas e labiais, nariz com abas pequenas, narinas fechadas, extremidade arredondada e assimetria facial.

Albinismo oculocutâneo Trata-se de um grupo heterogêneo de doenças hereditárias caracterizadas por redução generalizada da pigmentação cutânea, ocular e de pelos desde o nascimento. Existe mais de um tipo de albinismo e alguns atingem apenas o olho. (Albinismo ocular, síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome de Chediak-Higashi). O albinismo é atribuído a um defeito na síntese de melanina que resulta em uma produção reduzida do pigmento. Em diversos tipos de albinismo ocorre mutação no gene da tirosinase que leva a perda da função da enzima tirosinase sobre o melanócito. Padrão de herança: todas autossômicas recessivas, com exceção do albinismo ocular de Nettleship-Falls que é recessivos ligados ao X. Alterações oculares estão presentes em todos os tipos de albinismo. Os pacientes apresentam nistagmo, fotofobia, hipopigmentação do trato uveal e epitélio pigmentado da retina, transiluminação de íris, hipoplasia foveal causando BAV, decussação anômala das fibras do nervo óptico na região do quiasma, estrabismo, altas ametropias e deficiência auditiva podem ser encontrados. Mulheres portadoras do tipo recessivo ligado ao X têm achados fundoscópicos patognomônicos: pigmentação moteada do polo posterior com estrias lineares periféricas de hipopigmentação entremeada com pigmentação normal. A diferenciação entre os diversos tipos de albinismo é feita através das características clínicas e de técnicas moleculares para determinar a presença de mutações no gene da tirosinase. A diferenciação entre albinismo tirosinase positivo e negativo pode ser realizada através do teste de atividade de tirosinase in vitro. No exame de potencial visual evocado podemos encontrar assimetria inter-hemisférica e trajetória anômala das fibras, devido ao fato de que no albinismo, parte da retina temporal se projeta anormalmente no hemisfério contralateral. Não existe tratamento para o albinismo. Devido à uma predisposição a neoplasia de pele estes pacientes devem ser orientados a evitar exposição à luz solar, usar protetor solar e realizar exames periódicos com dermatologista. É recomendado o uso de lentes com filtros especiais para pacientes com sensibilidade importante à luminosidade. Os erros refracionais devem ser corrigidos e auxílios de visão subnormal podem ser úteis em alguns casos. O estrabismo deve ser tratado. A visão pode variar de 20/70 a 20/200 permanecendo estável na maioria dos casos.

Defeitos auditivos Várias doenças apresentam disacusia associada a problemas oculares. A síndrome de Usher, síndrome de Stickler, síndrome de Alport e síndrome de Waardenburg já forma descritas nesta sessão.


201  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Doença de Norrie Apresenta herança ligada ao X recessiva. As manifestações clínicas descritas nesta doença são: perda auditiva neurossensorial progressiva, retardo mental e alterações oculares. As manifestações oculares descritas são: pseudotumor de retina bilateral e congênito, hiperplasia de retina, displasia retiniana em geral grave, hipoplasia e necrose das camadas mais internas da retina, catarata, phthisis bulbi e pode ter descolamento de retina.

Facomatoses Todas as facomatoses têm sinais característicos oculares. Na neurofibromatose observam-se os nódulos de Lisch, que são neurofibromas na íris, patognomônicos desta doença e as crianças devem ser acompanhadas por um oftamologista pela possibilidade de desenvolverem glioma do nervo óptico. O anglioma do Sturge Weber pode ser causa de glaucoma.

Doença de von Recklinghausen ou Neurofibromatose AD com alta penetrância e variabilidade de expressão. Nódulos de Lisch são encontrados na íris em 90% dos pacientes com mais de 6 anos de idade. Gliomas do nervo óptico aparecem em 50% e em menor frequência, meningiomas. Raramente apresentam hamartomas de retina, porém os de coroide são frequentes. O aparecimento de neurofibromas na órbita pode causar proptose. Se ocorrerem na margem palpebral o paciente desenvolve ptose palpebral e glaucoma devido a compressão do globo ocular pela massa neurofibromatosa.

Esclerose tuberosa AD. Facomas de retina tipo hamartomas astrocíticos.

Síndrome de Sturge-Weber ou angiomatose encefalo-trigeminal Hereditariedade desconhecida. Glaucoma ipsilateral, hemangioma de coroide em 40% dos casos, o fundo de olho é mais vermelho que do olho contralateral e a íris mais escura.

Doença de von Hippel-Lindau ou angiomatose retiniana AD com expressividade variável. Cada angioma é nutrido por uma artéria e drenado por uma veia, que ficam muito dilatadas.

Síndrome de Wyburn-Mason ou angioma racemoso de retina Tortuosidade dilatação dos vasos retinianos, com shuts arteriovenosos.

Síndrome de Louis-Bar ou ataxia-telangiectasia Telangiectasia de conjuntiva, estrabismo e nistagmo.


202  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS Trissomia do 13 ou Síndrome de Patau Apresentam hipertelorismo, pregas epicânticas e rarefação do supercílio, microftalmia, colobomas de íris e corpo ciliar, retina displásica acompanhada de vítreo primário hiperplástico e catarata congênita.

Trissomia do 18 ou Síndrome de Edwards Os achados oculares são pregas epicânticas, blefarofimose, fendas palpebrais estreitas e antimongoloides, hiper ou hipotelorismo, catarata, leucoma corneano, microftalmo, glaucoma congênito, coloboma uveal e miopia.

Trissomia do 21, Síndrome de Down Hipertelorismo, prega epicântica, blefarite, ectrópio palpebral estrabismo, ceratocone e obstrução de vias lacrimais. As manchas de Brushfield na íris ocorrem em 85% dos casos. Catarata congênita ou juvenil em 65%.

Síndrome de Turner Ptose palpebral, estrabismo, hipertelorismo, epicanto, escleras azuis são achados frequentes. A catarata, quando presente, está associada a diabetes. Coloboma de coroide, membrana pupilar persistente, microcórnea e microftalmo são raramente encontrados.

TUMORES OCULARES Retinoblastoma É o tumor ocular mais frequente na infância. Em casos familiares ou multifocais o paciente herda o primeiro gene RB1, supressor tumoral, localizado no cromossômo 13, com uma mutação em todas as células de seu organismo (mutação germinativa). Porém a doença só se expressará se ocorrer a segunda mutação neste gene na célula retiniana (mutação somática). Este mecanismo foi explicado pela teoria de dois eventos mutacionais (Two Hits). Em casos esporádicos acredita-se que as duas mutações ocorram apenas nas células da retina. Portanto, não são herdadas. O “brilho do olho do gato”, leucocoria, é o sinal clínico característico. O diagnóstico precoce é a chave para o melhor resultado do tratamento. Quando o individuo apresenta um tumor, unifocal e unilateral. Quando apresenta mais de um tumor poderá ser unilateral (em um olho só) ou bilateral (nos dois olhos).

Síndrome de WIGR Tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinárias e retardo mental. Ocorre por deleção de parte do braço curto do cromossomo 11 e afeta vários loci gênicos por vizinhança.


203  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Síndrome de Gardner AD, adenomatose polipoide do cólon é causada por mutação de um gene supressor tumoral. No fundo de olho estes indivíduos podem apresentar lesões típicas de hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina múltiplas bilaterais.

ERROS INATOS DO METABOLISMO Os erros inatos do metabolismo (EIM) resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou de defeitos no transporte de proteínas, o que leva ao aparecimento das chamadas doenças metabólicas hereditárias (DMH). Estas doenças são, na maioria das vezes, de herança autossômica recessiva; algumas têm herança ligada ao X, outras são de origem mitocondrial Como muitas destas doenças causam alterações oculares facilmente identificáveis, o oftalmologista tem um papel muito importante na diagnóstico destes casos.

Mucopolissacaridoses AR. São doenças caracterizadas por uma variável combinação de alterações ósseas, retardo mental, opacidades de córnea, degeneração retiniana e presença de mucopolissacarídeos na urina, secundárias a erro no metabolismo dos carboidratos. A deposição de mucopolissacaródeos ocorre na córnea causando opacificação da mesma (leucoma), principalmente nos tipos MPS-I e MPS-IV. O epitélio pigmentado da retina pode sofrer degeneração. A atrofia óptica e o glaucoma são achados menos frequentes. Baseado na presença de alterações ósseas, da face e oculares, as mucopolissacaridoses (MPS) podem ser calssificadas na dependência do defeito enzimático presente: ƒƒ MPS I – SÍNDROME DE HURLER – AR, com opacidade de córnea, degeneração retiniana e atrofia óptica. (MPS V hoje é a MPS IS – Síndrome de Scheie anormalidades nas mãos, insuficiência aórtica, degeneração retiniana e inteligência normal, por alteração na mesma enzima que a síndrome de Hurler). ƒƒ MPS II – Síndrome de Hunter – lig X, anormalidades corneanas ocasionais e leves, alterações ósseas graves, retardo mental, degeneração retiniana, atrofia óptica e papiledema crônico. ƒƒ MPS III – Síndrome de Sanfilipo – AR retardo mental grave, anormalidades de face leves, alterações esqueléticas moderadas, atrofia óptica e degeneração retiniana. ƒƒ MPS IV – Doença de Morquio – AR, anormalidades ósseas grave, nanismo, inteligência normal e sem degeneração retiniana. ƒƒ MPS VI – Síndrome de Maroteaux-Lamy – AR, ausência de retardo mental. ƒƒ MPS VII – Doença de Sly – AR, opacidade de córnea leve e alterações retinianas leves. Rara. Todas as camadas da córnea são simetricamente envolvidas; tanto o espaço intracelular quanto o extracelular têm depósitos de mucopolissacarídeos. Transplante de córnea é indica-


204  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular do quando as condições clínicas do paciente permitem. Tratamentos de reposição enzimática têm mostrado regressão dos depósitos. A enzima a-L-iduronidase é empregada para tratar mucopolissacaridose tipo I. A degeneração retiniana causa cegueira noturna e ocorre também por depósitos de mucopolissacarídeos nas camadas da retina, em especial nas células do epitélio pigmentar. Também pode ocorrer glaucoma, papildedema e atrofia de nervos ópticos em decorrência das mucopolissacaridoses.

  Fig. 19 Opacidade de córnea na MPS tipo I.

Esfingolipidoses AR. Causadas pela deficiência de enzimas lisossomais necessárias para a degradação dos esfingolipídeos: gangliosídeos, cerebrosídeos e esfingomielina. Os ganglosídeos são constituintes da substância cinzenta do cérebro. Os cerebrosídeos são encontrados no cérebro e em tecidos sistêmicos. A esfingomielina é componente das membranas celulares. O defeito no catabolismo dos esfingolipídeos resulta em acúmulo intralisossomal. A principal anormalidade ocular é causada pelo acúmulo de esfingolipídeos nas células ganglionares da retina, causando o aspecto esbranquiçado da retina. Como existe um grande número de células ganglionares na região para e perifoveal, a fovéola que não tem células ganglionares aparece avermelhada, porque permite que a coloração laranja-avermelhada seja vista. Esta aparência da área macular recebe o nome de mancha vermelho-cereja. Com a atrofia das células ganglionares a mancha vermelho-cereja pode sumir e ser substituída por atrofia óptica.

Gangliosidoses AR. São doenças hereditárias causadas por um bloqueio enzimático que resulta em acúmulo de gangliosídeos em vários tecidos do corpo, principalmente no cérebro. Podem ser divididas em 2 grupos GM1 E GM2: ƒƒ GM1: há deficiência de b-galactosidose, que leva ao acúmulo de gangliosídeos. Na forma neonatal ou precoce (GM1 tipo I) as crianças são afetadas já ao nascimento com dege-


205  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular neração cerebral grave, convulsões, hepato-esplenomegalia. Alteração macular vermelhocereja pode ocorrer. A forma infantil (GM1 tipos II e III) acomete crianças mais tardiamente, com deteriorização motora e mental, convulsões e espasticidade. O aspecto facial é normal e não há comprometimento ocular. ƒƒ GM2: há deficiência de hexosaminidase A, levando a acúmulo de gangliosídeos principalmente no cérebro. DOENÇA DE TAY-SACHS (G2 tipo I) ocorre deteriorização motora e mental ao redor do primeiro ano de vida, com convulsões, espasticidade e cegueira, com morte ocorrendo ao redor do quarto ano de vida. Ocorre acúmulo de gangliosídeos na mácula, o que confere o aspecto característico de vermelho-cereja. Com a morte das células ganglionares, a mancha vermelho-cereja torna-se menos evidente e aparece atrofia de nervo óptico. Gene frequente na população judia. DOENÇA DE SANDHOFF GM2 tipo II: há deficiência de hexosaminidase A e B, é mais frequente em não judeus e o quadro é similar ao da doença de Tay-Sachs. FORMA JUVENIL (GM2 tipo III): rara. Ataxia entre 2 e 6 anos de idade. A mancha vermelho-cereja ocorre em alguns casos, mas é pouco evidente.

Doença de Gaucher AR. Defeito na ß-glucosidase ácida. Os pacientes apresentam acúmulo de glucosil ceramida no fígado, baço e pele. Acarretando hepatoesplenomegalia e alterações conjuntivais semelhantes à pinguécula, mas com coloração marrom-escuro-amarelado, retardo de desenvolvimento, espasticidade, estrabismo e mancha vermelho-cereja na mácula. Atrofia de nervo óptico pode ocorrer.

Doenca de Niemann-Pick Há deficiência de esfingomielinase nos lisossomas. Ocorre hepatoesplenomegalia com deficiência de crescimento e retardo mental. Mancha vermelho-cereja na mácula e atrofia óptica podem acontecer.

Mucolipidoses AD. Aspectos clínicos característicos de mucopolissacaridose (como fascies de Hurler, hepatoesplenomegalia e disostose múltipla) e neurodegenerativos da esfingolipidose. Podem apresentar leucoma por deposição de metabólitos na córnea, mas não ocorre excreção de mucopolissacarídeos na urina. As mucolipidoses são divididas em 4 grupos de acordo com o erro metabólico encontrado: ƒƒ Mucolipidose I: deficiência de alfa-N-acetil-neuraminidase. Existe uma forma associada a deficiência de b-galactosidasee outra sem. Sialidose, excesso de ácido siálico. Os pacientes apresentam anormalidades faciais semelhantes a Hurler, opacidades de córnea, catarata, mácula vermelho-cereja, hepatoesplenomegalia, displasia esquelética, mioclonus, nistagmo e angioqueratoma difuso. Podem evoluir para surdez e retardo mental. ƒƒ Mucolipidose II (DOENÇA I-CELL): deficiência da N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase. Edema de pálpebra, opacidade leve de córnea, glaucoma congênito.


206  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular ƒƒ Mucolipidose III: ocorrem comprometimento articular, opacidade de córnea, papiledema de nervo óptico, astigmatismo hipermetrópico pregueamento da membrana limitante interna e tênue mancha vermelho-cereja. ƒƒ Mucolipidose IV: mutação da mucolipidina uma proteína de membrana envolvida em endocitose. O comprometimento ocular marcante, com opacidade de córnea grave e retardo mental. Catarata e degeneração retiniana foram descritas. Ocorre frequentemente nos judeus Ashkenazi.

Galactosemia e a deficiência da galactoquinase AR. Catarata. Pode ser diagnosticada pela analise enzimática dos eritrócitos. Restrição de galactose na dieta pode resultar em regressão da catarata em ambas as doenças. A forma clássica é decorrente da deficiência da enzima galactose – I – fosfato uridil transferase. Os bebês acometidos são doentes e têm deficiência de crescimento. Na deficiência de galactoquinase os bebês não têm nenhuma evidência de doença sistêmica. Ambas as formas podem desenvolver uma alteração no poder refrativo do núcleo do cristalino, o que dá a aparência de uma catarata em “gota de óleo”. Se a galactose é eliminada da dieta, a “catarata” desaparece rapidamente.

Homocistinúria AR. É decorrente de erro do metabolismo da metionina. Na homocistinúria clássica o defeito na enzima cistationina-B-sintetase, leva a um acúmulo de homocistina e metionina no sangue e outros tecidos. Pacientes com homocistinúria podem ter retardo mental, apresentar aracnodactilia e ter alta estatura. Em 90% dos pacientes não tratados, ocorre a ectopia do cristalino, geralmente caracterizada por subluxação inferior e bilateral. Pode ocorrer glaucoma secundário ao deslocamento do cristalino para a câmara anterior.

Doença de Wilson AR. Níveis séricos baixos da ceruloplasmina, a proteína transportadora de cobre, acarreta baixo nível sérico de cobre e acúmulo de cobre nos tecidos. Ocorrem alterações do sistema nervoso central (tremores, coreoatetose, alterações neuropsiquiátricas), aminoacidúria e cirrose. O depósito de cobre em formato de anel na periferia da membrana de Descemet é patognomônico e tem o nome de anel de Kayser-Fleischer.

Lipofuccinose neuronal coroide ou doença de Batten AR, deficiência de palmitoil-protein thioesterase e de outras duas proteases identificadas mais recentemente. É caracterizada pela neurodegeneração progressiva e depósito de lipopigmento no sistema nervoso central e em outros órgãos. Existem quatro formas: neonatal, infantil, juvenil e juvenil-precoce, conforme a época de aparecimento. Todas são caracterizadas por degeneração retiniana com deteriorização visual, eletrorretinograma anormal, convulsões e demência. A biópsia de tecidos, entre eles, da conjuntiva, pode auxiliar o diagnóstico.


207  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Doença de Fabry Ligada ao X. Ocorre deposição metabólitos na córnea, com disposição peculiar e catarata. Também chamada de angioqueratoma difuso, usualmente se manifesta com telangiectasias de tipo punctata, distribuídas pela pele e mucosas. É secundária a um defeito da alfa-galactosidase nos leucócitos e pode levar à insuficiência renal e convulsões. Os achados oculares são tortuosidades dos vasos conjuntivais, edema de pálpebra, opacidades corneanas radiais lembrando “córnea verticilata”, opacidades subcapsulares de aspecto granular no cristalino, tortuosidade e oclusão vascular retiniana, edema de papila, nistagmo, estrabismo, paralisia de III nervo e oftalmoplegia. O tratamento de reposição enzimática apesar de recente causa nítida melhora clinica dos pacientes.

Leucodistrofias AR. São doenças caracterizadas por desmielinização ou falha em formar mielina, normal na substância branca central do cérebro. Clinicamente se apresentam com ataxia, paralisias, convulsões e retardo mental. Os achados oculares são atrofia de nervo óptico, distúrbios da motilidade ocular extrínsica e alterações retinianas como mácula com mancha vermelho-cereja. As leucodistrofias mais comuns são a leucodistrofia metacromática, doença de Krabbe (leucodistrofia de células globoides) e adrenoleucodistrofia.

Fenilcetonúria AR. Ocorre devido a falta da enzima fenilalanina hidroxilase, que transforma fenilalanina em tirosina. Os casos não tratados hoje são raros, devido ao screening neonatal. Quando não tratados, os indivíduos tendem a ter despigmentação da íris, erros de refração e catarata.

MALFORMAÇÕES OCULARES DE ETIOLOGIA AMBIENTAL Teratógenos A formação do olho ocorre principalmente entre a 4o e 8o semanas de gestação. Caso algum teratógeno atue nesta época, poderá provocar gravas anomalias oculares congênitas isoladas, ou associadas a malformações sistêmicas ou ainda sequências malformativas. Radiação ionizante, poluentes, drogas (síndrome fetal pelo álcool ou pela hidantoína), organismos patogênicos e anormalidades metabólicas (p. ex., diabetes) são alguns dos teratógenos mais frequentes.

Síndrome fetal pelo álcool Fenda palpebral pequena, bordas palpebrais avermelhadas, pregas epicânticas, telecanto, ptose palpebral, microftalmia, disgenesias mesodérmicas do segmento anterior e erros refracionais, principalmente a alta miopia.

Síndrome fetal pela hidantoína Estrabismo, ptose palpebral, hipertelorismo e pregas epicânticas.


208  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Infecções congênitas Rubéola congênita Causa pigmentação do fundo de olho em sal e pimenta, catarata congênita e disacusia. É grande causa de surdo-cegueira. e é a principal causa de catarata congênita em nosso meio. Também pode causar microftalmo, leucoma corneano, glaucoma congênito. O aspecto fundoscópico moteado do epitélio pigmentado da retina, que se parece com sal e pimenta, não diminui a acuidade visual. Acredita-se que a progressão desta alteração nos primeiros anos de vida da retina seja indicativa da persistência do vírus no epitélio pigmentado da retina.

Fig. 20  Fundo em sal e pimenta na rubéola congê  nita.

Toxoplasmose congênita A toxoplasmose ocular é endêmica no Brasil. Pode apresentar alterações oculares isoladas ou associadas a alterações sistêmicas, principalmente do SNC (microcefalia, calcificações intracranianas e convulsões). A coriorretinite é a lesão mais frequente e pode estar presente ao nascimento ou se manifestar tardiamente. As máculas dos dois olhos podem estar acometidas e nestes casos causa baixa de visão central.

Fig. 21  Cicatriz de coriorretinite macular por toxo  plasmose congênita.


209  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Lues congênita A coriorretinite também pode ser causada pela lues congênita. Nestes casos o fundo de olho apresenta alterações difusas com áreas hiper e hipopigmentadas, também chamadas de fundo em sal e pimenta, porém com padrão mais grosseiro, formando placas. Iridociclite e ceratite intersticial também são manifestações da lues congênita.

BIBLIOGRAFIA Barber AN. Embryology of the Human Eye. St. Louis: Mosby; 1995: 50-63. Gass JDM. Stereoscopic atlas of macular diseases. 3rd ed. St. Louis: Mosby Company, 1987. Iwara F, Kaiser-Kupfer MI. Ocular Manifestations of metabolic disorders. Curr Opin Ophthalmol vol. 5, n.6, p.79-83, 1994. Jones KL. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 4rd ed. Saunders, 1988. Mann I. Developmental abnormalities of the eye. Philadelphia: Lippincott 1957:81-103. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man. Catalogs of Autossomal Recessive and X-linked Phenotypes. 7th ed. London: Johns Hopkins University Press, 1986. Newsome DA. Retinal Dystrophies and Degenerations. New York: Raven Press, 1988. Sallum JMF. Malformações oculares mais frequentes. Arq. Bras. Oftalmol. 58:389-394, 1995. Sallum JMF. Aconselhamento genético. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. 59:327-329, 1996. Sallum JMF, Chen J, Longhitano SB, Brunoni D. Anomalias oculares em pacientes portadores de deficiência auditiva genética. Arq Bras Oftalmol, 63:463-468, 2000. Sallum JMF, Unomius N, Farah ME, Classificação diagnóstica das doenças degenerativas da retina dos Grupos Retina São Paulo e Retina Vale. Arq Bras Oftalmol, 65:443-8, 2002. Sallum JC, Chen J, Perez ABA. Anomalias oculares e características genéticas na síndrome de Marfan. Arq Bras Oftalmol. 65: 623-8, 2002. Solari HP, Ventura MP, Perez AB, Sallum JM, Burnier MN, Belfort R. TGFB1 gene mutations in Brazilian patients with corneal dystrophy. Eye 27, 2006. Thompson e Thompson. Genética Médica. 6a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. Traboulsi EI. Genetic Diseases of the Eye. New York: Oxford University Press, 1998. Traboulsi EI. A Compendium of Inherited Disorders and the Eye. Ophthalmology Monographs. New York: Oxford University Press 2006. Wiggs JL. Molecular Genetics of Ocular Disease. New York: Wiley-Liss, 1994.


210  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular Literatura sugerida para complementação do estudo Traboulsi EI. A Compendium of Inherited Disorders and the Eye. Ophthalmology Monographs. New York: Oxford University Press 2006.

REFERÊNCIAS ELETRÔNICAS GDB. Genome Database. Disponível em: <http://www.gdb.org/gdb>. GENBANK. Genomes guide. Human genome resources. Bethesda MD. National Center for Biotechnology Information. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/ guide>. OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man. Baltimore, MD., National Center for Biotechnology Information. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim>. Retnet. Retinal Information network. The University of Texas-Houston Health Science Center. Disponível em: <https://sph.uth.edu/retnet>.

QUESTÕES PARA CERTIFICAÇÃO DE ATUALIZAÇÃO PROFISSIONAL 1. Quais os padrões de herança encontrados nas famílias com retinose pigmentária? a) AD b) AR c) Ligado ao cromossomo X recessivo d) Todos 2. Das doenças abaixo qual não apresenta miopia como característica? a) Síndrome de Marfan b) Doença de Wagner c) Síndrome de Stickler d) Homocistinúria 3. O diagnóstico molecular inclui: a) Teste do pezinho b) Cariótipo de bandas c) Cariótipo com Fish d) Sequenciamento de genes 4. Análise de linkage ou estudos de ligação em famílias portadoras de determinada doença genética é: a) Pesquisa de mutações em genes relacionados com as malformações oculares e correlação clínica


211  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular b) Análise de cosegregação das doenças genéticas nas famílias com marcadores cromossômicos polimórficos, para determinar a localização do gene candidato em determinado lócus cromossômico c) O teste de DNA para diagnóstico de mutações no gene responsável por determinada doença genética d) Amplificação dos genes por PCR e pesquisa de mutações por sequenciamento 5. Qual das malformações abaixo corresponde a falha do fechamento do cálice óptico? a) Coloboma b) Anoftalmo c) Microftalmo d) Catarata congênita 6. A síndrome de Marfan apresenta como achado ocular mais característico: a) Luxação do cristalino b) Glaucoma c) Leucoma corneano d) Conjuntivite alérgica 7. Não é característica das distrofias de córnea: a) Baixa acuidade visual desde o nascimento b) Bilateralidade c) Caráter progressivo d) História familiar 8. Uma mulher portadora de catarata congênita, cujo pai e o irmão também apresentavam catarata congênita, pergunta qual a probabilidade dela ter um filho(a) afetado, casando com um homem não consanguíneo? a) Rara, visto que o casamento não é consanguíneo b) 50% em caso de filho do sexo masculino, pois trata-se de herança ligada ao sexo, e a mulher é portadora c) 50% em caso de filho do sexo feminino, pois trata-se de herança ligada ao sexo, e a mulher é portadora d) 50%, pois trata-se de herança autossômica dominante e a mulher é afetada 9. Correlacione as doenças e os genes responsáveis: I. TIGR ou MYOC A. Retinose pigmentária II. RB1 B. Síndrome de Marfan III. Periferina RDS C. Retinose pigmentária IV. Fibrilina 1 D. Glaucoma de ângulo aberto juvenil V. COL2A1 E. Retinoblastoma VI. Rodopsina F. Síndrome de Stickler a) I = D, II = E, III = C, IV = F, V = B, VI = A b) I = D, II = E, III = A, IV = B, V = F, VI = C c) I = F, II = E, III = C, IV = B, V = D, VI = A d) I = D, II = E, III = A, IV = B, V = F, VI = C


212  |  Embriologia, Genética e ... - Genética Ocular 10. A tétrade de malformações: microcefalia, microftalmo, coriorretinite e calcificações intracranianas é característica de infecção congênita por qual agente? a) Lues b) Toxoplasmose c) Herpes d) Rubéola RESPOSTAS 1. d 2. d

3. d

4. b

5. a

6. a

7. a

8. d

9. b

10. b


P a r t e  III

Malformações do Aparelho Visual


Adalmir Morterá Dantas

C a p í t u l o  |  3

Malformações Congênitas das Paredes Ósseas, do Olho e dos Anexos

O adulto pode, sem grande perigo, ser tratado como uma criança, porém o inverso acarretaria uma tragédia. Sir Lancelot Barrington Ward

INTRODUÇÃO A embriogênese depende do programa genético e do ambiente no qual ele é processado. A importância do ambiente na causa de malformações congênitas foi descoberta quando se verificou que o vírus da rubéola atinge também o embrião e interfere em seu processo de diferenciação. A partir desse momento alguns processos foram descobertos no entendimento das malformações congênitas, porém ainda existe muito por entender (Tuchmann-Duplessis, 1963; Sadler, 1995; Faria, 2003; Kumar, Abras e Fausto, 2005). A despeito disso, a metodologia de estudo das malformações apresentou alguns progressos. Destacaremos, aqui, as abordagens pelo modelo do horário embriológico e pelo método do raciocínio retrospectivo sequencial. Ambos requerem a premissa básica de que a embriogênese é a execução cronometrada e sequencial do programa genético sob a influência do ambiente. Logo, haverá malformações sempre que o programa for imperfeito (malformações de causa genética) ou quando, mesmo com um programa perfeito, o ambiente interferir em sua execução (malformação de causa ambiental). A partir do momento da fertilização, o programa é ativado e prossegue executando ordens em sequência e em momentos perfeitamente entrosados. A fertilização ocorre em 24 a 36 horas depois da ovulação e o óvulo fertilizado permanece na tuba por alguns dias, implantando-se no útero entre o sexto e sétimo dias. Da fertilização ao fim da terceira semana, o embrião vive a lei do tudo ou nada em relação aos efeitos ambientais: ou resiste ao efeito ambiental sem ser em nada afetado por ele, ou é atingido e morre (aborto) (Langman, 1964; Sadler, 1993, 1995, 2005).

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215  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A partir da quarta semana até à nona, o embrião torna-se capaz de ser atingido, alterado e sobreviver. É o período mais sensível para malformações de causa ambiental. O programa genético está em plena execução morfológica do embrião quando um efeito do ambiente intercepta uma instrução programada no exato momento da sua execução. Logo, acontece uma falha na execução do programa, e tudo o mais que decorra dessa falha será também anormal, porque o processo é sequencial. O quadro clínico resultante poderá ser de uma síndrome ou de uma anomalia. Será uma síndrome quando existirem anomalias primárias múltiplas em vários sistemas ou órgãos. Por exemplo: criptoftalmia é uma síndrome, pois comporta anomalias primárias no sistema ocular, nas mãos, na genitália e no sistema renal, sendo impossível ligar tudo isso a uma única anomalia inicial (Streeter, 1942; Mann, 1957; Langman, 1964; Sadler, 1993, 1995). Os principais transtornos locais do crescimento e da diferença celular são (Virchow, 1871; Barreto Netto et al., 1984; Faria, 2003; Kumar, Abras e Fausto, 2005): 1) Atrofia e hipertrofia – Quando um órgão é menor do que o normal, diz-se que ele é hipoplásico e o fenômeno chama-se atrofia; hipertrófico e hipertrofia são termos usados quando o órgão é maior do que o normal. 2) Agenesia, aplasia e hipoplasia – Agenesia é o termo usado em relação aos órgãos ausentes desde o nascimento (agenesia, de a, negação e genesis, formação, origem); para órgãos pouco desenvolvidos desde o nascimento, aplasia, (de a, negação e plasein, formar) ou, ainda, hipoplasia (de hypo, amenos e plasein, formar). 3) Hiperplasia – Hoje, sabemos que os órgãos se atrofiam porque diminuem o tamanho e, principalmente, o número de suas células. Da mesma forma, os órgãos ficam maiores porque aumenta o volume ou o número de suas células. Para esta última circunstância, aumento do número de células, foi criado outro termo: hiperplasia (de hyper + plasein, ou seja, formar em excesso). 4) Displasia – Usa-se a designação displasia quando são observados desvios da diferenciação celular. O termo displasia é também empregado, agora com outra conotação, para referir-se a um desenvolvimento anormal de tecidos ou células, seja de resíduo embrionário segregado no organismo, seja de células multipotenciais encontradas comumente nos crescimentos desordenados de uma neoplasia. A teratologia é a ciência dos monstros ou das malformações que podem ocorrer por defeitos de agenesia, de heterotopias ou de falta de fusão. As alterações poderão ocorrer: 1) antes da terceira semana, provocada por um distúrbio da organogênese; 2) entre a terceira semana e 2 meses, quando ocorre a sensibilidade máxima do olho e distúrbio da diferenciação; 3) após o terceiro mês, por poucas malformações (fetopatias); e 4) anomalias do continente (paredes orbitárias) ou do conteúdo (olho e seus anexos) (Saint-Hilaire, 1832; Mann, 1928, 1949, 1957; Oppel, 1914; Krabbe, 1953; Dejean e Leplat, 1958; Langman, 1964; François, Berger e Saraux, 1972; Offret, 1989; Larsen, 1993; Sadler, 1995, 2005). As malformações ocorrem durante a formação das estruturas, como, por exemplo, durante a organogênese. Elas podem resultar em uma ausência completa ou parcial de uma estrutura ou em alterações de sua configuração normal. Malformações são causadas por fato-


216  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... res ambientais e/ou genéticos, que atuam independentemente ou em conjunto. As principais malformações têm origem entre a 3a e 8a semanas de gestação. Estas resultam em alterações morfológicas de estruturas após sua formação e são decorrentes de processos destrutivos. As deformações são ocasionadas por forças mecânicas que moldam uma parte do feto durante um período de tempo prolongado. Este termo indica que um diagnóstico foi feito e que o risco de incidência é conhecido. Ao contrário, a associação refere-se à aparência não casual de duas ou mais anomalias que ocorrem mais frequentemente em conjunto do que sozinhas, mas pelas quais a etiologia não foi determinada. Um exemplo é a associação CHARGE, que consiste na presença das seguintes anomalias: coloboma (C), cardiopatia (H), atresia das coanas (A), retardo de crescimento e desenvolvimento (R), anomalias de genitália (G) e anomalias auriculares e/ou surdez (E). O paciente deve apresentar duas ou mais anomalias incluídas no acrônimo para que seja feito o diagnóstico da associação CHARGE (Dejean e Leplat, 1958; Dixon, 1970; Pagon et al., 1981; Sugayane e Kim, 2001; Sadler, 1995, 2005).

ETIOLOGIA DAS MALFORMAÇÕES Quando um gameta masculino e um feminino se unem, no momento da fecundação, ficam praticamente estabelecidas as características somáticas e psíquicas do novo ser humano. São características que o posicionam dentro da espécie e mesmo em uma raça definida. A herança genética fica definida, mas sua expressão também dependerá do meio ambiente relacionado. Não podemos separar genes e ambiente desde a fecundação até a morte do indivíduo (Dejean e Leplat, 1958; Tuchmann-Duplessis, 1963; Garcia e Fernández, 2001). Da expressão genética, em certo meio ambiente, resultará um espectro enorme de variações individuais, mas que, mesmo assim, não se afastará significativamente de um conceito de indivíduo normal. Se, durante seu desenvolvimento, o indivíduo mostrar desvios dos limites convencionais de normalidade, será considerado anormal (Garcia e Fernández, 2001). A malformação é consequência de uma falha de um ou mais constituintes do corpo durante o desenvolvimento embrionário. Geralmente, relaciona-se com anomalias estruturais possíveis de serem diagnosticadas à simples vista ou então por meio de técnicas auxiliares, genéticas e radiológicas. Contudo, o espectro de malformação é muito mais amplo, atingindo distintos níveis de organização, desde um órgão até mesmo uma molécula. Embora os defeitos no nível celular molecular também sejam malformações, desde que fujam do padrão normal de desenvolvimento, são considerados por muitos autores com outra terminologia, a de “defeitos congênitos”. Quando uma malformação ocasiona uma deformidade muito acentuada, fala-se em “monstruosidade”. Contudo, a teratologia, na prática, ocupa-se de todos os tipos de anomalias (Tuchmann Duplesis, 1971). Até o início da década de 1940, acreditava-se que os defeitos congênitos fossem causados, em princípio, por fatores hereditários. Posteriormente, percebeu-se que o sarampo alemão afetava a mãe no início da gravidez, causando anormalidades no embrião, tornando, assim, evidente que as malformações congênitas em seres humanos poderiam, também, ser causadas por fatores ambientais (Gregg, 1941). Logo após, observa-se a associação a defeitos nos membros ao sedativo talidomida, tornando claro que os fámacos poderiam atravessar a placenta e


217  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... produzir defeitos de nascimento (Lenz, 1962). Desde essa época, muitos agentes foram identificados como teratógenos (fatores que causam anomalias) (Turpin, 1955; Langman, 1964; Aron, Perdriel e Rousselie, 1969; François, Berger e Saraux, 1972; Persaud, 1979; Sadler, 1995). O desenvolvimento em um indivíduo, desde a fecundação até o seu nascimento, pode ser dividido em três épocas importantes, que devem ser consideradas na determinação das causas e dos períodos nos quais as malformações podem ocorrer. O primeiro período estende-se desde a fecundação até a implantação e, portanto, inclui a segmentação e a formação do blastocisto. O segundo compreende a época em que o embrião se organiza e formam-se os diferentes órgãos e sistemas; inclui o período embrionário durante o qual ocorre a organogênese. O terceiro período compreende aquela fase em que os órgãos e os sistemas já formados adquirem gradativamente seu amadurecimento morfológico e funcional (Garcia e Fernández, 2001). No primeiro período, o ambiente do ovo está representado pela tuba uterina, pelo útero e particularmente pelo próprio endométrio. Nesse, ocorrem o transporte do ovo e do blastocisto ao útero e sua penetração na mucosa uterina, sendo, portanto, de fundamental importância as secreções uterinas e os hormônios ovarianos que intervêm na composição desse meio. O segundo período é o mais crítico, pois é nessa época que se produzem os processos mais importantes da morfogênese e da organogênese. Nesse sentido, o ambiente deve ser o mais adequado possível, pois o desenvolvimento só será plenamente satisfatório quando um ovo, geneticamente normal, desenvolve-se em um ambiente normal. Considera-se o desenvolvimento ideal aquele que proporciona ao embrião em desenvolvimento oxigenação e alimento necessários, ausência de fatores nocivos. No terceiro período, quando os órgãos e os sistemas já estão estabelecidos e a placenta em pleno funcionamento, a saúde da mãe ainda é fundamental para que seu sangue tenha composição química normal e livre de agentes infecciosos. Vários fatores relacionados com a mãe podem atuar negativamente no desenvolvimento fetal, como a anemia, insuficiência cardíaca, intoxicação, drogas e, até mesmo, o estado psicológico. A placenta e as membranas fetais não são impenetráveis, como antes se pensava. Portanto, as malformações congênitas não são causadas somente por fatores hereditários, mas também por fatores ambientais. Silvany Filho (2002) considera o tempo de ocorrência das malformações e designa os defeitos como ocorridos no: 1) período pré-concepcional (gametopatias), quando a droga atua sobre os gametos ensejando o aparecimento do concepto com defeito; 2) tempo ovular (ovopatias), mudando-se desde a formação do blastocisto a seu período de pré-implantação até a formação dos somitos; 3) tempo embrionário (embriopatias), os defeitos determinados pelas drogas atuam na terceira a oitava semana; e 4) tempo fetal (fetopatias) quando a ação teratogênica ocorre no início da nona até a 40a semana de vida intrauterina. Os teratógenos agem mediante um número relativamente limitado de mecanismos patogênicos, produzindo morte celular, alterações no crescimento dos tecidos (hiperplasia, hipoplasia ou crescimento assincrônico), interferência na diferenciação celular ou em outros processos morfogenéticos. Esses mecanismos afetam eventos básicos do organismo em desenvolvimento, e, geralmente, suas consequências atingirão mais de um tecido ou órgão. Assim, as manifestações da ação de um agente teratogênico na espécie humana podem ser agrupados em classes principais: 1) morte do concepto ou infertilidade; 2) malformações; 3) retardo de crescimento intrauterino; e 4) deficiências funcionais, incluindo-se aqui o retardo


218  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... mental. Esses danos podem tanto ter uma causa genética quanto ambiental e, muitas vezes, uma combinação dessas duas (etiologia multifatorial). A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou feto em desenvolvimento dependerá de diversos fatores, destacando-se (Wilson e Fraser, 1977): 1) Estágio de desenvolvimento do concepto – a suscetibilidade a agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento do concepto no momento da exposição. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas após a concepção, produz-se um efeito de tudo-ounada, ou seja, pode haver letalidade do embrião ou nenhuma anomalia; o período de organogênese entre a terceira e a oitava semanas é o mais crítico com relação às malformações; após isso, os efeitos se produzem principalmente no sistema nervoso central (SNC) (que continua se diferenciando) e também sobre o crescimento fetal. 2) Relação entre dose e efeito – as manifestações do desenvolvimento anormal aumentam à medida que se incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformações até a morte do concepto. 3) Genótipo materno-fetal – a heterogeneidade genética, tanto da mãe quanto do feto, pode conferir maior suscetibilidade ou resistência à manifestação de um determinado agente. Os defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bífida) são um bom exemplo de defeitos nos quais a suscetibilidade genética desempenha importante fator. 4) Mecanismo patogênico específico de cada agente – os agentes teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e tecidos em desenvolvimento, alterando, por exemplo, o crescimento de um tecido, interferindo com a diferenciação celular ou morfogênese fetal e provocando a morte celular. Uma fração significativa das crianças com defeitos congênitos tem etiologia ambiental. Dessa forma, é muito importante que o profissional na prática pediátrica tenha conhecimento dessas causas não herdadas de defeitos congênitos, bem como suas potenciais interações com os fatores genéticos e suas implicações para a saúde humana, crescimento e desenvolvimento. Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da descendência (Dicke, 1989). Apresentaremos a seguir uma série de considerações que são extremamente importantes para o entendimento da questão da teratogênese em seres humanos.

Fatores ambientais Convém fazer aqui algumas considerações sobre certas características dos agentes teratogênicos ambientais. Certos agentes teratogênicos podem não atuar diretamente sobre o embrião, mas atingi-lo de forma indireta, por intermédio de alterações produzidas na mãe ou na placenta. Por exemplo, administrando serotonina em ratas prenhes, encontraram-se malformações congênitas sem que essa substância tivesse passado para a circulação embrionária, pois a concentração da substância não aumentava nos embriões. O fármaco, aparentemente, atua modificando a circulação placentária (Robson, 1965; Palmer, 1989).


219  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Muitas vezes, os agentes teratogênicos ambientais são inócuos à mãe. Cabe lembrar novamente os efeitos tão indesejáveis produzidos no embrião em decorrência do uso da talidomida pela mãe. Tratava-se de um sedativo “inócuo”. O período de desenvolvimento embrionário em que o agente teratogênico atua também determina quais órgãos serão afetados. O período mais crítico para a produção de defeitos congênitos é aquele em que a organogênese se processa, quando justamente o fármaco terá oportunidade de atuar de forma direta na formação de determinado órgão. É óbvio que, dentro do período da organogênese, existem épocas específicas para o desenvolvimento de órgão específico. Vejamos outra vez o exemplo da talidomida. O fármaco afeta os embriões se ingerido pela mãe no período compreendido entre 34 e 50 dias depois do primeiro dia do último ciclo menstrual. Quando o fármaco é ingerido entre o 34o e o 39o dias, serão afetados os ouvidos e os nervos cranianos; entre o 39o e o 43o dias, sérios defeitos nos braços são apresentados; entre o 42o e o 46o dias, serão as pernas, os membros mais atingidos; já entre o 47o e o 50o dias, os defeitos serão mais restritos aos dedos polegares. A talidomia também é responsável por outras malformações, como defeitos cardíacos, atresia duodenal, ausência de vesícula biliar e malformações renais, as quais, igualmente, têm suas épocas específicas para serem produzidas. Não se deve pensar, contudo, que somente no período em que ocorre a organogênese o embrião pode ser afetado por agentes teratogênicos. Alterações no desenvolvimento também podem ocorrer nos últimos 2 trimestres de gestações. Por exemplo, as tetraciclinas atuam na segunda metade da gestação, fase em que há depósito de cálcio (Tuchmann-Duplessis, 1971; Sadler, 2005).

Agentes infecciosos A infecção viral durante a gestação pode causar lesões ou morte do embrião. A doença congênita depende da capacidade do vírus ser transmitido da mãe ao feto e do estágio de gestação em que a infecção ocorre. As lesões no feto podem variar desde moderadas, como, por exemplo, diminuição de peso, até mais graves, como malformação e morte. A infecção materna pode alcançar o feto por viremia e promover uma infecção transplacentária, ou por infecção vaginal ascendente, atingindo a membrana amniótica. O vírus da rubéola e o vírus citomegálico são os principais responsáveis por doenças congênitas virais no organismo humano. O vírus herpes simples, o vírus da varicela-zóster e alguns enterovírus podem raramente induzir efeitos teratogênicos no feto (Oliveira, 1994). As mulheres atacadas pelo vírus da rubéola, no primeiro trimestre de gravidez, poderão ter filhos apresentando um ou mais tipos de malformações. As malformações atribuídas ao vírus da rubéola são as do olho (catarata e microftalmia); do ouvido interno (surdez congênita decorrente da destruição do órgão de Corti); do coração (persistência do ducto arterioso, defeitos dos septos atrial e ventricular); dos dentes (eventualmente problemas na formação de esmalte); alguns tipos de retardamento mental; e retardamento de crescimento intrauterino (Morhardt, 1946; Kalaci, 1961; Niessen e Grangeot-Keros, 2000). Como já foi mencionado, as malformações vão se manifestar de acordo com a época em que o embrião for atacado pelo agente infeccioso. No caso de rubéola, um embrião afetado por esse vírus, durante a sexta semana, possivelmente apresentará catarata; durante a nona semana, surdez; entre a quinta e a décima semanas, defeitos cardíacos; e entre a sexta e a nona, defeitos dentários (Gregg, 1941; François e Verriest, 1956; Alfano, 1966; Thomas, Cordier e Reny, 1964).


220  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... No adulto, o citomegalovírus produz alterações muito leves, e sua presença só pode ser reconhecida mediante análise de imunoglobulinas e isolamento viral. Quando a infecção ocorre durante a gravidez, os embriões podem tornar-se infectados, e as consequências serão bastante sérias. A doença parece fatal quando afeta o embrião ou o feto jovem no primeiro trimestre de gravidez, decorrendo daí um aborto. Em caso de sobrevivência ou quando a infecção ocorre mais tarde, as malformações originadas pelo vírus incluem baixo peso corporal ao nascer, hepatoesplenomegalia, icterícia, microftalmia, coriorretinite, cegueira, microcefalia, calcificação cerebral, retardos mentais e psicomotores e surdez (Fontaine, 1969). Muitas malformações congênitas já foram descritas em crianças nascidas de mães infectadas por outros vírus, como, por exemplo, sarampo, parotidite, hepatite, poliomielite e varicela. Existem informações certificando sua teratogenicidade, porém, outras a negam. Como exemplo, há o caso da influenza. Há estudos que demonstram certa correlação entre a epidemia e o posterior nascimento de crianças malformadas. Aqui se deve levar em conta que, durante uma epidemia, o consumo de medicamentos torna-se maior e de doses mais elevadas. É necessário investigar, portanto, se a correlação epidemia versus malformações deve-se ao uso de medicações ou à epidemia propriamente dita (Sadler, 2005). Existem alguns relatos na literatura, demonstrando que a infecção intrauterina do feto com herpes simples ocorre ocasionalmente. Geralmente, a infecção é transmitida próxima ao tempo do nascimento e as anormalidades relatadas são: microcefalia, microftalmia, displasia retiniana, hepatoesplenomegalia e retardamento mental. Entretanto, na maioria dos casos, a criança adquire a infecção da mãe no nascimento como uma doença venérea e os sintomas da doença desenvolvem-se então durante as três primeiras semanas de vida. Esses sintomas são caracterizados por reações inflamatórias (Fontaine, 1969; Sadler, 2005). O vírus da imunodeficiência humana (HIV) causa AIDS e pode ser transmitido ao feto. O vírus não parece um teratógeno importante, embora tenham sido atribuídos a seus efeitos a microcefalia, o retardamento do crescimento e anormalidades faciais (Sadler, 2005). A transmissão transplacentária do vírus da imunodeficiência humana (HIV) é possível em qualquer fase da gestação (Duarte e Quintana, 1995; Maury, Potts e Robson, 1989). A toxoplasmose, que, tem como etiologia o Toxoplasma gondii, adquirido de carne malcozida, de animais domésticos (gatos) ou solo contaminado com fezes, produz malformações congênitas. A criança afetada pode apresentar calcificação cerebral, hidrocefalia ou retardamento mental. Também foram relatados coriorretinite, microftalmia e outros defeitos oculares. É impossível apresentar números precisos sobre a incidência de malformações causadas por toxoplasmose, pois, como no caso do citomegalovírus, a doença geralmente não é identificada na mulher grávida (Feldman, 1958; Brézin, Delair e Briffod, 2003; Orefice, 2005). O Treponema pallidum, causador da sífilis, aparentemente não produz malformações congênitas propriamente ditas, mas enfermidades congênitas. Esse agente infeccioso não foi isolado de tecidos embrionários até a 20a semana de desenvolvimento. Até essa época, ainda está presente o citotrofoblasto nas vilosidades da placenta. Provavelmente, após o desaparecimento do citrofoblasto, o agente causador da sífilis possa atravessar a membrana placentária e atingir o feto. Se a mãe infectada for tratada antes da 16a semana de gestação, o micro-organismo será morto e não atingirá o feto. Uma vez que, nos primeiros 3 meses de vida intrauterina, a maioria dos órgãos alcança um grau elevado de evolução, o Treponema pallidum não interfere


221  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... na organogênese, não causando, portanto, malformações, mas determina alterações em órgãos já formados. Filhos de mães não tratadas poderão apresentar vários comprometimentos, culminando inclusive com a morte fetal. Os que sobrevivem até o nascimento podem morrer precocemente ou apresentar surdez congênita, hidrocefalia e retardamento mental. Se a criança não for tratada, outras manifestações poderão vir a se apresentar: lesões destrutivas do palato, dentes malformados e faces anormais (Oréfice, 2005). Os agentes biológicos são responsáveis por cerca de 3% de todas as malformações congênitas (Brent, 1986a). Os efeitos reconhecidos de tais agentes no feto incluem morte fetal, retardo de crescimento intrauterino, defeitos congênitos e retardo mental. A patogênese dessas anormalidades pode ser atribuída geralmente à direta invasão do feto, com inflamação dos tecidos fetais e morte celular (Spranger et al., 1982). No Quadro 1, apresentamos as manifestações das infecções congênitas de maior interesse para a prática pediátrica. Entre todos os agentes biológicos comprovadamente teratogênicos, o vírus da rubéola é o que apresenta maior impacto em termos de saúde pública: a infecção materna, no primeiro trimestre, está associada à infecção fetal em até 81% dos casos (Webster, 1998; Figueroa Damian et al., 1999). Além disso, a infecção, durante as primeiras 10 semanas de gestação, está associada invariavelmente ao surgimento de anormalidades, sendo estas múltiplas se houve infecção fetal nas primeiras 8 semanas (Miller et al., 1982).

QUADRO 1  Teratógenos biológicos conhecidos e suas consequências Vírus Rubéola

Perda fetal +

RCIU

Anomalias congênitas mais frequentes

+

Oculares: catarata, microftalmia, glaucoma, retinopatia Cardiovasculares: PDA, estenose pulmonar, defeitos septais, miocardite Sistema nervoso central: microcefalia, retardo mental, hipotonia e convulsões, encefalite Distúrbios funcionais: surdez neurossensorial, hepatite e icterícia, trombocitopenia e anemia, osteíte, defeitos imunes, exantema, distúrbios endócrinos (deficiência de hormônio de crescimento, diabetes melito e hipotireoidismo)

Citomegalovírus +/–

+

Sistema nervoso central: microcefalia com calcificações periventriculares, eventualmente hidrocefalia Distúrbios funcionais: retardo mental, espasticidade, hipotonia Oculares: coriorretinite, atrofia óptica, microftalmia Outras: hepatite, trombocitopenia, icterícia, anomalias gastrointestinais e cardiovasculares com menor frequência

Herpes simples

+

+

Sistema nervoso central: microcefalia, microftalmia, calcificações intracranianas, retardo mental Oculares: displasia retiniana, coriorretinite Outras: ducto arterioso patente, vesículas cutâneas, falanges distais hipoplásicas

Varicela-zóster

+

+

Sistemas nervosos central e periférico: microcefalia com atrofia cortical, retardo mental, convulsões, paralisia de nervos periféricos, fraqueza muscular, paralisia ou atrofia muscular Oculares: microftalmia, catarata, coriorretinite Distúrbios funcionais: hipoacusia Outras: anomalias de membros secundárias à denervação, anomalias cutâneas


222  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Vírus

Perda fetal

RCIU

Anomalias congênitas mais frequentes

Sífilis

+

+/–

Manifestações precoces: hepato e esplenomegalia secundária à hepatite, linfadenite generalizada, anemia, trombocitopenia e/ou manifestações leucemoides, rinite, lesões e exantema, osteíte (pseudoparalisia de Parrot) Manifestações intermediárias: nefrose, hidrocefalia progressiva, meningite, convulsões, hemiplegia Manifestações tardias (após os 2 anos): dentes de Hutchinson, queratite intersticial, surdez neurossensorial, bossa frontal, diminuição da acuidade visual, retardo mental, hidrocefalia, convulsões, paralisia dos nervos cranianos e atrofia óptica

Toxoplasma

+

+

Sistema nervoso central: microcefalia, hidrocefalia, calcificação intracraniana, retardo mental, convulsões Oculares: coriorretinite, microftalmia, glaucoma e catarata Outras: hepatite, trombocitopenia, pneumonite, diarreia, exantema, linfadenopatia

RCIU: Retardo de crescimento intrauterino; PDA: persistência do ducto arterioso. (Schüller-Faccini L, Sanseverino MT, Peres RM. Teratologia na prática pediátrica. In: Carakushansky G. Doenças genéticas em Pediatria. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. p. 411.)

Radiação As radiações constituem uma das causas principais de “mutações”, que são alterações do código genético produzidas por modificações na estrutura do DNA. Se uma determinada quantidade de radiação atua sobre uma célula, afetando seu DNA, o dano será irresistível e poderá lesar a própria célula ou as células originadas desta. Se os danos (mutações) forem produzidos em células gaméticas, podem ocorrer malformações em indivíduos provenientes de futuras concepções (Palmer, 1989). A intensidade e a natureza da malformação produzida em filhos de mulheres que sofreram irradiação durante a gravidez vão depender da dose de irradiação e do estágio de desenvolvimento. Em animais de laboratório, os embriões parecem sensíveis já desde o momento da concepção, pois está bem determinado que eles podem ser afetados em estágios pré-implantatórios. O efeito teratogênico da radiação ionizante é conhecido há muitos anos e sabe-se que a microcefalia, os defeitos cranianos, a espinha bífida, a cegueira, a fenda palatina e defeitos das extremidades podem resultar do tratamento de mulheres grávidas com grandes doses de raios X ou rádio (François et al., 1962). No ser humano, os maiores efeitos sobre o feto associados à radiação são retardo mental, microcefalia e retardo de crescimento. Estima-se que a incidência geral de malformações para fetos expostos in utero, durante os 4 primeiros meses da gestação, está em torno de 0 a 1 caso por 1.000 irradiados por 1 rad. O risco teórico máximo atribuído à exposição a 1 rad é aproximadamente 0,003%, sendo, portanto, muitas vezes menor que o risco de abordamento, malformações espontâneas ou doenças genéticas. Por essa razão, não há nenhum dado sugerindo que haja aumento do risco de aborto para o feto, nem retardo do crescimento ou malformações congênitas com doses menores que 5 rads, como ocorre nas exposições a raios X para fins diagnósticos (Brent, 1986b).


223  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Os riscos para microcefalia e retardo mental por radiações ionizantes são maiores quando a exposição ocorre entre a 8a e 15a semanas de idade gestacional. Durante esse período, o risco para retardo mental grave é de aproximadamente 4% para exposições de 10 rads e 60% para exposições de 150 rads. Doses muito maiores (>50 rads) são necessárias para afetar o feto entre a 16a e 25a semanas de idade gestacional. Não parece haver um aumento do risco para retardo mental em fetos expostos a radiação ionizante em doses inferiores a 5 rads em idades gestacionais inferiores a 8 semanas ou superiores a 25 semanas (Committee on Biological Effects os Ionizing Radiation, National Research Council, 1990). Em relação à carcinogênese, Doll e Wakeford (1997) postulam que doses iguais ou superiores a 10 rads recebidas pelo feto intraútero produzem um consequente aumento do risco para câncer infantil, sendo o coeficiente de risco nesse nível de exposição de aproximadamente 6%, apesar de o valor exato desse risco permanecer incerto. Nos seres humanos, a teratogenicidade causada pela hipertemia não está completamente estabelecida. Vários estudos demonstraram um aumento significativo na taxa de defeitos de tubo neural, microftalmia, microcefalia e defeitos distais de membros em filhos de gestantes que sofreram um grau importante de hipertermia, definida como uma temperatura corporal de mais de 38,9º C (Graham et al., 1998).

Agentes químicos Depois de incorporada ao organismo materno, através da circulação sanguínea, os fármacos alcançam o ser em formação. A natureza do composto químico, a dose, as condições de troca entre a mãe e o concepto são fatores importantes a serem considerados. O concepto atua como recipiente, e a placenta, interposta entre os dois organismos, atua como órgão regulador destas trocas, participando ativa ou passivamente do processo (Silvany Filho, 2002). O papel dos agentes químicos e agentes farmacêuticos na produção de anormalidades em seres humanos é difícil de avaliar. Entretanto, foram as observações de Lenz (1961) e McBride (1961) que chamaram a atenção sobre o papel dos fármacos na etiologia das malformações congênitas. Certos fármacos usados durante a gravidez demonstraram, comprovadamente, ser agentes teratógenos. Voltamos a nos referir à ação da talidomida que, usada como medicamento contra náuseas e insônia, provocou o aparecimento de malformações relacionadas com os membros, deformações ósseas, atresia intestinal e anormalidades cardíacas (Lenz, 1961; Mc Bride, 1961). Teratogênese significa produção de malformações estruturais grosseiras do feto, por exemplo, ausência de membros após a talidomida. A lesão menos abrangente pode ser produzida por muitos outros fármacos. Atribui-se menos de 1% dos defeitos fetais congênitos aos fármacos dados à mãe (Rang et al., 2004). Malformações grosseiras são produzidas somente se os teratogênicos atuarem durante a organogênese. Isso ocorre durante os 3 primeiros meses da gravidez, mas após a formação do blastocisto. A lesão fetal induzida por fármacos é rara durante a formação do blastocito (exceção: síndrome alcóolica do feto) e após os 3 primeiros meses (exceção: inibidores da enzima conservadora de angiotensina e estartans).


224  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... O mecanismo de ação dos teratogênicos não está claramente compreendido, embora a lesão do DNA seja um fator em muitos casos. O uso de anticonvulsivantes durante a gravidez representa um problema especial, pois os riscos da epilepsia são grandes tanto para a mãe quanto para o feto, e, por outro lado, os medicamentos utilizados no seu controle também são potenciais teratógenos. A própria epilepsia parece predispor a um risco aumentado de malformações na prole. O quadro clínico causado pelas medicações bem como os riscos teratogênicos variam conforme o anticonvulsivante (Finnel et al., 1995). A chamada síndrome da hidantoína fetal é caracterizada principalmente por retardo de crescimento intrauterino, retardo mental, microcefalia, fácies dismórfica, hipoplasia de falanges distais, palato fendido e lábio leporino. O risco para a síndrome típica é de 5 a 10% dos fetos expostos, mas observa-se um risco de até 30% de expressão parcial da síndrome, incluindo, por exemplo, retardo mental isolado. A trimetadiona, atualmente com uso bastante restrito, é um fármaco que leva a um quadro bastante grave, com retardo de crescimento intrauterino, anomalias cardíacas, microcefalia, palato fendido e lábio leporino, orelhas displásicas, fácies dismórfica, retardo mental e morte pós-natal. A estimativa da incidência da síndrome da trimetadiona fetal é baseada apenas em relatos de caso e chega a 83% de risco, enquanto o risco de morte neonatal ou na infância chega a 30%. Há uma incidência aumentada de complicações perinatais. A carbamazepina apresenta um risco de 1% para defeitos de fechamento de tubo neural (DTN), como meningomieloceles. Não parece estar relacionada com comprometimento neurocomportamental ou retardo mental posterior. O ácido valproico tem risco de 1 a 2% de defeito de fechamento de tubo neural (espinha bífida com meningomielocele) e também defeitos de sistema nervoso central, microcefalia, anomalias cardíacas e faciais e retardo mental, além de risco aumentado de complicações perinatais. Apesar de não se conhecer uma síndrome específica produzida pelo fenobarbital, acumulam-se evidências de possíveis sequelas neurocomportamentais, como diminuição de QI e maior probabilidade de ocorrência de complicações neonatais, como letargia perinatal, irritabilidade e dificuldades de alimentação. A síndrome de varfarina fetal é outra entidade causada por teratógeno bem conhecida e caracteriza-se por um distúrbio ósseo (condrodisplasia puntata), hipoplasia nasal, defeitos de crânio, malformações de olhos e orelhas e sistema nervoso central, retardo mental, atrofia óptica e espasticidade. Em média, 16% dos fetos expostos apresentam malformações, 35, hemorragias em 8% dos casos, ocorre morte pré ou neonatal (Koren e Nilman, 1994). Os inibidores da prostaglandina sintetase têm propriedade de diminuir a atividade uterina e prolongar a gestação em ratos. Em virtude disso, esses fármacos foram utilizados também como tocolíticos em trabalhos de parto prematuros em seres humanos. A grande preocupação, entretanto, decorre da observação de que esses agentes, quando usados no terceiro trimestre, estão associados ao fechamento prematuro no ducto arterioso e hipertensão pulmonar no feto ou neonato. Esse fato não recomenda o uso de tais fármacos durante o terceiro trimestre. Não há observação de riscos no primeiro e segundo trimestres de gravidez (Rudolph, 1981). Os corticoides, embora em alguns animais de laboratório sejam substâncias altamente teratogênicas, produzindo fundamentalmente fissuras do palato e anomalias cardíacas e, na


225  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... espécie humana, tenha-se associado ao aparecimento de tais malformações ao seu uso pela gestante, necessitam ainda ter sua ação teratogênica mais bem comprovada em seres humanos (Fraser, 1967). Captopril/enalapril, inibidores da enzima conversora da angiotensina (eca), é um grupo de substâncias que representaram um grande avanço no tratamento da hipertensão. Entretanto, atualmente são considerados teratógenos nos segundo e terceiro trimestres de gravidez, pois seu efeito sobre o concepto só se observa nesse período. Em pacientes tratadas nesse período da gestação, existe uma série de casos relatados de fetos com uma sequência característica de defeitos: anúria, oligoidrâmnios, hipotensão neonatal, displasia renal, deformidades decorrentes da compressão fetal por oligoidrâmnios (como hipoplasia pulmonar) e hipoplasia de ossos do crânio. A mortalidade pré e perinatal nessa situação é grande. Também se relatam casos de persistência do ducto arterioso. Estudos em animais reproduzem esses efeitos teratogênicos de uma forma dose-dependente. Deve-se considerar, entretanto, que talvez parcialmente os danos fetais decorram da própria hipertensão materna (Barr, 1994). O carbonato de lítio tem uma importância muito grande no tratamento das doenças depressivas. Seu potencial teratogênico é específico e aumenta o risco de cardiopatias congênitas, especialmente a anomalia de Ebstein. Não se detecta risco para outro tipo de anormalidade, nem retardo mental. O risco para anomalia de Ebstein, inicialmente estimado em 7 a 8%, em estudos mais recentes parece menor (entre 1 e 5%). No segundo e terceiro trimestres, não existe risco (Jacobson et al., 1992). A cocaína é um potente vasoconstritor, e diversas malformações atribuídas ao seu uso resultam de um mecanismo patogênico chamado disrupção vascular, o que significa defeitos gerados por distúrbios no fluxo sanguíneo normal do embrião ou feto. Existe uma clara e causal associação entre lesões disruptivas no sistema nervoso central geradas por isquemia ou hemorragia e uso materno de cocaína. Entre outras anomalias associadas, estão atresias intestinais e defeitos de redução de membros. Outro efeito proeminente é o descolamento prematuro de placenta, microcefalia e retardo mental, além de retardo de crescimento prénatal, quando o uso é prolongado ao segundo e terceiro trimestres. O risco é dependente da via de administração e do período de gravidez. Ao contrário da maioria dos teratógenos, o principal risco está no uso durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez. Há evidências de que, quando uma mulher usa cocaína por via nasal e apenas “socialmente”, interrompendo o uso no primeiro trimestre, não existe risco significativo de dano neurocomportamental. No outro extremo, estão as mulheres que usaram cocaína durante toda a gestação: o risco de disrupção vascular e descolamento prematuro de placenta é muito maior, e mais ainda se a droga foi utilizada por via injetável. O uso de cocaína pela mãe, nos dois últimos trimestres, também aumenta significativamente a chance de prematuridade, retardo de crescimento e complicações neurocomportamentais (Rieder, 1994). A síndrome fetal alcoólica (FAZ) caracteriza-se por retardo mental, microcefalia, coordenação motora pobre, hipotonia, hiperatividade, dismorfias faciais como nariz pequeno e antevertido, micrognatia com retrognatia (na infância) e prognatismo (na adolescência), fissuras palpebrais pequenas, filtro nasal hipoplásico, lábios superiores finos, microftalmia, retardo de crescimento pré e pós-natal. Ocasionalmente, podem associar-se também outras patologias em diversos órgãos. O risco para ocorrência da síndrome completa está estabelecido para consumidoras crônicas de álcool (quatro ou mais drinques/dia) no primeiro


226  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... trimestre da gravidez. Entretanto, é importante considerar que nem sempre a síndrome se apresenta completa, podendo a sequela do consumo ser apenas retardo mental e/ou microcefalia. Para esses efeitos menos pronunciados, mas igualmente graves, como é o caso do retardo mental, doses inferiores e em períodos do segundo e terceiro trimestres de gravidez podem ser suficientes. O limiar seguro para o álcool ainda não está identificado (Koren e Nulman, 1994). O uso do misoprostol como abortivo sem acompanhamento médico pode levar a uma gestação que não se perde e gera uma ansiedade adicional na mãe devido ao risco para o feto (embrião). Em relação ao risco para a saúde embriofetal, os dados da literatura não são definitivos, visto que ainda não estão disponíveis estudos epidemiológicos controlados com um grande número de gestantes expostas. Em animais, o agente não se mostrou teratogênico. Acumulam-se relatos de casos retrospectivos em seres humanos, de crianças com defeitos de redução de membros e/ou sequência de Möbius associados ao uso dessa substância pelas mães durante o período de embriogênese. Desde então, vários outros casos têm sido relatados, incluindo sequência de Möbius e lesões variadas do sistema nervoso central (Gonzalez et al., 1998). Na nossa experiência (Schüler et al., 1999), o seguimento de 64 gestantes que deram à luz recém-nascidos vivos, não foi observado aumento na taxa de defeitos maiores. Também nenhum caso de Möbius, defeitos cranianos ou redução de membros foi registrado nessa amostra. Por outro lado, um recente estudo caso-controle reunindo 94 crianças com sequência de Möbius detectou uma frequência significativamente mais alta de uso de misoprostol no primeiro trimestre (por tentativas de abortamento) nas mães dessas crianças quando comparadas a um grupo-controle de 94 crianças com defeitos de fechamento de tubo neural (Pastuszak et al., 1998). Mais estudos devem ser dirigidos para elucidação do potencial teratogênico desse fármaco. A conclusão atual é de que o misoprostol é um teratógeno quando usado no primeiro trimestre de gravidez, podendo levar à perda gestacional ou a malformações, especialmente sequência de Möbius, defeitos de redução de membros e diversas anomalias do sistema nervoso central. O risco desses defeitos não pode ser determinado com os dados atualmente disponíveis. Considerando a alta frequência de seu uso como abortivo e um estudo prospectivo negativo, estima-se, grosseiramente, que seja menor que 10% dos fetos expostos. O propiltiouracil (PTU) é um antitireoideo cujo risco principal para o feto é o desenvolvimento posterior de hipotireoidismo na criança. Esse risco é estimado em 10% dos fetos expostos. Mas, como o próprio hipertireoidismo materno pode levar a danos na prole, como perda gestacional ou baixo peso ao nascimento, o tratamento é indicado e o PTU é o fármaco de escolha. Em raros casos, o PTU pode ser hepatóxico (Warkang, 1961; Kock e Markus, 1983). Atualmente, esses congêneres da vitamina A são os mais potentes teratógenos conhecidos em seres humanos. A isotretinoína é utilizada no tratamento da acne cística grave e resistente a outros tipos de terapia. O etretinato é prescrito para pacientes com psoríase e outros distúrbios de queratinização. Os danos para o concepto são graves: anomalias craniofaciais, de sistema nervoso central, cardiovasculares, hepáticas e tímicas. Os defeitos de orelha são característicos, apresentando-se como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular. Os defeitos de sistema nervoso central incluem microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros. No sistema cardiovascular, mais frequentemente se encontram transposição de grandes vasos, teratologia de Fallot, defeitos septais ventriculares e defeitos de arco aórtico. Um dado importante é que o retardo mental pode aparecer mesmo na ausência de outras malfor-


227  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... mações. Para as preparações por via oral, o risco estimado varia, mas está em torno de 40 a 50% dos fetos expostos, e 80% dessas anomalias são de sistema nervoso, incluindo o retardo mental. As preparações tópicas à base de ácido retinoico, como cremes de beleza, não estão associadas a esse risco (Lammer et al., 1985). A talidomida constitui a síndrome clássica, descrita na década de 1960, inclui, além da perda gestacional, malformações graves, especialmente de membros (sendo a focomelia o defeito que mais chamou a atenção para sua identificação), anomalias cardíacas, renais, microtia, anotia e surdez. Esse fármaco é muito específico para o período gestacional de uso, e o risco estimado foi de 20% para os fetos expostos entre o 34o e 50o dias de gravidez. Depois de identificada sua teratogenicidade no início da década de 1960, foi retirada imediatamente do mercado. Em alguns países, como o Brasil, por exemplo, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase, e diversos casos da embriopatia por talidomida já foram descritos aqui nas décadas de 1980 e 1990 (Castilla et al., 1996). Atualmente, um outro uso potencial desse fármaco é para algumas complicações da AIDS, o que torna possível a volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo (Saldanha, 1994). Devido ao uso terapêutico do LSD (dietilamida do ácido lisérgico) no tratamento de alguns distúrbios mentais e seu frequente uso ilícito, muitos pesquisadores voltaram recentemente suas atenções para a possível produção de danos cromossômicos e genéticos por esta droga. Estudos mostraram, por exemplo, que o LSD pode provocar danos cromossômicos em células humanas em cultura, pode causar defeitos de nascimentos em animais de laboratório e seres humanos, sendo carcinógeno. Um número igualmente grande de estudos mostrou que não há evidências de tais defeitos, particularmente nas concentrações de LSD que são encontradas no uso abusivo da droga. Os estudos recentes, no entanto, indicam que em pelo menos alguns indivíduos de algumas espécies é encontrada uma frequência aumentada de quebras cromossômicas (Burns, 1984). Observou-se que a adição de LSD a culturas de leucócitos humanos resulta em um aumento considerável de anomalias cromossômicas, principalmente em um número significativamente maior de quebras, a maioria das quais envolvendo o número 1, o maior de todos os autossomos. Este grupo também observou um aumento similar em um esquizofrênico paranoico que havia sido extensamente tratado durante 4 anos com a droga. Subsequentemente, vários estudos em plantas e animais, inclusive em seres humanos, surgiram. Cerca de metade forneceu evidências de dano cromossômico, e o restante ou não apresentava ou era inconclusivo. Long (1972), em uma revisão da literatura envolvendo um total de 161 crianças de pais que usavam LSD, concluiu que o LSD não causa roturas cromossômicas em seres humanos. O nascimento de uma criança com várias anomalias congênitas de pais ambos viciados em LSD antes da concepção, mas não durante a gestação, foi relatado por Hsu, Strauss e Hirschorn (1970). Embora a criança tivesse 46 cromossomos, ela era trissômica para o autossomo 13 e exibia uma translocação envolvendo os membros do grupo D. Estes autores suspeitaram de um dano induzido por droga nas células germinativas maternas. A criança, segundo eles, resultou da fertilização de um óvulo com um complemento cromossômico não balanceado. No momento, o risco de dano cromossômico nos usuários e nos seus descendentes não pode ser excluído das considerações, embora o período de sucetibilidade possa ser limitado. Porém, Dishotsky et al. (1971), após revisarem a literatura, concluíram que, nos seres humanos, “o LSD puro em doses moderadas não altera os cromossomos in vivo (e) não causa dano


228  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... genético detectável”. Obviamente, os seres humanos não têm que reagir à mesma quantidade de LSD do mesmo modo que a cevada, por exemplo, e diferentes pessoas provavelmente reagem diferentemente à mesma dose. Em vista destes achados conflitantes é difícil chegar a uma conclusão definitiva. Em resumo, o ácido dietilamida lisérgico (LSD) tem a propriedade de produzir rupturas cromossômicas. Já foram analisadas crianças malformadas, filhos de pais que haviam consumido esta substância. Estudos citológicos dos pais e dessas crianças demonstraram que os três apresentavam rupturas cromossômicas. O LSD, portanto, pode prejudicar também o feto de mães que haviam usado esta substância mesmo antes da concepção, além de filhos de pais consumidores da mesma. Quando se utiliza essa droga em ratos de laboratório no início da gestação, abortos são provocados e malformações congênitas são observadas (Sadler, 1993). Anomalias de membros e lesões do sistema nervoso foram descritas por Long (1972), assim como malformações de membros foram relacionadas por Jacobson e Berlin (1972). Em relação a heroína e outros derivados do ópio, tem sido observado que as mulheres grávidas consumidoras dessas drogas apresentam um quadro dramático na hora do parto. Muitas dessas crianças, há poucas horas do parto, apresentam crescente excitação, acompanhada de convulsões que, eventualmente, podem conduzi-las à morte. As crianças, quando sobrevivem, tornam-se dependentes físicas da droga, devendo ser tratadas com os mesmos procedimentos utilizados no adulto para desvincular-se da droga (Sadler, 1993). O ato de fumar cigarro não foi relacionado com os principais defeitos de nascimento. Entretanto, o fumo contribui para a acentuação do retardo intrauterino e para o aborto prematuro. Existe também evidência de que ele cause distúrbios comportamentais. O ingrediente ativo no fumo de folhas de marijuana (Cannabis sativa) é o ∆9-tetra-hidrocanabiol (∆9-THC ou THC). Há um considerável interesse na questão dos possíveis efeitos citológicos e genéticos da marijuana por seu frequente uso ilícito. Leuchtenberger et al. (1973a, 1973b) expôs células de fibroblasto de pulmão de um ser humano adulto a quatro doses de 25 ml cada, por dia, de fumaça de cigarro, que continha 1,8 g de marijuana. Um outro grupo de células cultivadas foi exposto a duas doses por dias de fumaça de cigarros de tabaco. Foram encontrados vários efeitos citotóxicos, inclusive morte e uma considerável diminuição de mitoses em ambos os tipos de cultura, mas eles eram mais marcantes nas células expostas ao tabaco do que à marijuana. As células de ambas as culturas mostraram várias anomalias mitóticas até 45 ou mais dias após a exposição. Leuchtenberger et al. concluíram que a fumaça de cigarros de marijuana e de tabaco produz distúrbios no processo mitótico, no conjunto de cromossomos e, portanto, no equilíbrio genético.

Fatores maternos Uma categoria adicional de potenciais agentes teratogênicos está representada pelos fatores metabólicos e genéticos maternos (Hanson, 1997). Evidências apontam que o diabetes juvenil insulino-dependente aumenta não somente o risco de perdas fetais, mas também de malformações congênitas, sendo a magnitude global do aumento desses riscos para fetos 2 a 3 vezes maior do que o risco da população em geral. A regressão caudal (incluindo a agenesia sacral), apesar de etiologicamente heterogênea, é claramente mais frequente em neonatos de mães portadoras de diabetes insulino-dependentes,


229  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... assim como cardiopatias congênitas. Outros defeitos congênitos, como malformações renais, arrinencefalia e holoprosencefalia, defeitos de tubo neural e fendas oropalatinas, parecem mais frequentes nesse grupo, porém a magnitude do risco desses tipos de malformações entre gestantes diabéticas provavelmente é baixa. A fenilcetonúria materna é associada claramente a sérios riscos para o feto exposto, já que a gestação em mães fenilcetonúricas não tratadas resulta em altas exposições do feto heterozigoto à fenilalanina, ao ácido fenilpirúvico e a outros metabólitos potencialmente tóxicos. Isso leva a um importante dano fetal, incluindo retardo mental em 90% dos casos e malformações congênitas, tais como microcefalia, cardiopatias, anomalias vertebrais e estrabismo em cerca de 25% das crianças. Por sua vez, os esforços recentes no tratamento de mulheres adultas com fenilcetonúria têm demonstrado resultados encorajadores com respeito ao seguimento das gestações nesse grupo de pacientes: até o momento, há registro de diversas crianças aparentemente normais nascidas de mães com fenilcetonúria que tiveram orientação dietética durante as suas gestações. Até recentemente, com exceção da deficiência grave de iodo, poucos dados de estudos em seres humanos ligavam distúrbios isolados nutricionais com anomalias fetais. A desnutrição materna parece associada somente a retardo do crescimento intrauterino, e há dados controversos associando a perda significativa de peso materno no início da gestação a defeitos de tubo neural. A deficiência de ácido fólico, um cofator essencial na biossíntese celular, está asociada a certos defeitos congênitos, principalmente defeitos de tubo neural, malformações cardíacas e fendas faciais. Até o momento, não se sabe se essa relação é limitada a uma única vitamina, como o ácido fólico, ou se outros fatores nutricionais, tais como a metionina e a vitamina B12, também podem contribuir para esse risco. Desse modo, o Public Health Service recomenda o consumo de ácido fólico na dosagem de 0,4 mg/dia para mulheres em idade reprodutiva, ou, então, o consumo de ácido fólico de 0,4 a 0,8 mg/dia (dependendo do autor) iniciado um mês antes da concepção e estendendo-se até a 12a semana de idade gestacional (MRC, 1991; Czeizel e Dudas, 1992; Shaw et al., 1995; Khoury et al., 1996).

Química ambiental Há alguns anos, foi observado no Japão que várias mães com dietas consistindo principalmente de peixe, deram à luz crianças com múltiplos sintomas neurológicos semelhantes à paralisia cerebral. Exame mais detalhado revelou que o peixe continha um nível de mercúrio orgânico exageradamente alto, despejado na Baía Minamata e outras regiões costais do Japão por grandes indústrias. Muitas mães não apresentaram sintomas, indicando que o feto era mais sensível ao mercúrio do que a mãe. Nos EUA, observações similares foram feitas quando sementes de milho, tratadas com fungicida contendo mercúrio, foram dadas a porcos e a carne foi depois ingerida por uma mulher grávida. Similarmente, no Iraque, milhares de bebês foram afetados após as mães terem ingerido cereais tratados com fungicidas contendo mercúrio (Sadler, 2005). O chumbo tem sido associado ao aumento de abortos, retardamento no crescimento e desordens neurológicas. Entre os pesticidas, o desfoliante 2.4.5-T (agente laranja) tem sido considerado como teratogênico. Entretanto, quando foi feita uma exaustiva revisão sobre os efeitos do 2.4.5-T sobre


230  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... a reprodução de mamíferos, não foi encontrada evidência de que o herbicida fosse teratogênico em seres humanos. Pílulas anticoncepcionais, contendo estrogênio e progesterona, parecem ter um potencial teratogênico pequeno. Entretanto, outros hormônios, tais como o dietilestilbestrol, produzem anormalidades, portanto, o uso de contraceptivos orais deve ser descontinuado se houver suspeita de gravidez.

Doença materna Distúrbios no metabolismo dos carboidratos durante a gravidez em mães diabéticas causam uma alta incidência de nascimento de crianças mortas, mortes neonatais, crianças anormalmente grandes e anomalias congênitas. O risco de anomalias congênitas em filhos de mães diabéticas é de 3 a 4 vezes o de descendentes de mães não diabéticas e de cerca de 80% em descendentes de diabéticas portadoras da doença durante muito tempo. Têm sido observadas várias malformações, inclusive anomalias cardíacas do esqueleto e do sistema nervoso central. Os fatores responsáveis por essas deformidades não foram delineados, embora a evidência sugira que os níveis de glicose alterados tenham um papel importante e que a insulina não seja teratogênica (Sadler, Denno e Hunter, 1993). Mães com deficiência de hidroxilase fenilalanina apresentam fenilcetonúria. Há um aumento de fenilalanina no soro e os filhos podem ter retardamento mental, microcefalia e defeitos cardíacos. Mulheres com a doença, que mantêm suas dietas com baixa fenilalanina antes da concepção, reduzem o risco para os bebês.

Deficiências nutricionais Embora muitas deficiências nutricionais, particularmente deficiências de vitamina, tenham sido consideradas teratogênicas em trabalhos experimentais, não existe uma evidência definida de que elas sejam teratogênicas em seres humanos (Warkany, 1954).

Hipóxia A hipóxia induz malformações congênitas em uma grande variedade de experiências com animais. Ainda não foi comprovado se o mesmo se aplica aos seres humanos. Embora crianças nascidas em altitudes relativamente altas geralmente tenham peso menor e sejam menores do que as nascidas ao nível do mar, não foi observado nenhum aumento na incidência de malformações congênitas. Além disso, mulheres com doença cardiovascular geralmente dão à luz crianças pequenas, mas geralmente sem grandes malformações congênitas (Sadler, 2005).

Fatores relacionados com os cromossomos e com os genes Por razões didáticas, costuma-se separar as causas de malformações congênitas em causas ambientais e genéticas. Convém lembrar, no entanto, que ambos os tipos de fatores muitas vezes atuam de maneira inter-relacionada (Garcia e Fernández, 2001). Entre as anomalias provocadas por fatores genéticos, podemos distinguir aquelas originadas por fatores gênicos das originadas por fatores cromossomais. As malformações congênitas


231  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... originadas por fatores gênicos são transmitidas por pais portadores de genes que causam anomalia transmissível aos descendentes. Nestes, é a modificação de um só gene que determina a anomalia (François, Berger e Saraux, 1972; Carakushanski, 1980). Muitas vezes, os mecanismos iniciados pelos fatores genéticos podem ser idênticos aos mecanismos iniciados por fatores teratogênicos, ficando difícil concluir, no final, qual o fator que, definitivamente, provocou determinada malformação congênita (Grémy e Salmon, 1967). Estudaremos as principais mutações de interesse oftalmológico.

Mutações gênicas Com exceção dos cromossomos X e Y nos homens, os genes existem em pares ou alelos, existindo duas doses para cada determinante genético, uma da mãe e outra do pai. Se um gene mutante produzir uma anormalidade em uma única dose, apesar da presença de um alelo normal, ocorre a mutação dominante. Se ambos os alelos forem anormais (dosagem dupla) ou se a mutação que ocorre for ligada ao sexo no homem, ocorre a mutação recessiva. Podem ocorrer graduações nos efeitos do genes mutantes devido a fatores modificadores (Watson e Crick, 1953). O DNA é uma dupla hélice composta de nucleotídeos. Todo gene é composto de um número variável de pares de nucleotídeos, embora nem todo trecho do DNA seja gene. Isso significa que o DNA não é uma sequência ininterrupta de genes, havendo entre eles o que se chama de DNA espaçador. Em uma célula somática existem entre 50.000 e 100.000 genes, mas não são todos diferentes. Há os de cópia única, os medianamente repetidos e os muito repetidos. Os genes são medidos pelo seu número de pares de bases. Cada mil pares de base (pb) é um quilobase (kb). Existem genes com menos de 50 kb, como os da albumina, outros com cerca de 250 kb, como os da fibrose cística, e genes enormes, como o da distrofia muscular, com mais de 2 milhões de pares de bases (2 Mb) (Watson e Crick, 1953; Motta, 2001; Nelson e Cox, 2005). Como já foi visto, as doenças hereditárias classificam-se em gênicas e cromossômicas. As gênicas subdividem-se em monogênicas (um par de genes), multifatoriais e poligênicas (vários pares de genes). As gênicas resultam de mutações que ocorrem no DNA, tendo como causas agentes físicos ou químicos. Em geral, os genes conhecidos como causadores de doenças são recessivos (só se manifestam clinicamente em homozigose, isto é, em dose dupla); ou são dominantes (manifestam-se clinicamente mesmo quando em heterozigose, isto é, em dose única). As doenças cromossômicas podem ser causadas por agentes físicos, tais como radiações, ou químicos, inclusive elevações de pH de uma célula em meiose. As alterações gênicas, tanto quanto as cromossômicas, podem ocorrer na linhagem somática e na germinativa. As alterações na linhagem germinativa têm grande interesse genético, pois podem ser transmitidas aos descendentes (Palmer, 1989; Motta, 2001). As modificações hereditárias que ocorrem em um loco gênico específico são chamados mutações gênicas de ponto ou pontuais. Elas podem envolver substituição, duplicação (adição) e perda (deleção) de uma única base. Se as modificações forem maiores, alterando os cromossomos, elas são denominadas mutações cromossômicas, sendo mutações numéricas as que alteram o seu número, e mutações estruturais as que modificam a estrutura dos cromossomos. Em geral, esses tipos de mutações são denominados aberrações ou anomalias cromossômicas (Farah, 1997; Borges-Osório e Robinson, 2001).


232  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... As aberrações ou anomalias cromossômicas que ocorrem por erros de separação (não disjunção) das cromátides de um cromossomo, durante as mitoses do desenvolvimento embrionário, fazem com que existam duas ou mais populações de células cromossomicamente diferentes no indivíduo (mosaicismo), algumas normais e outras anormais. Isso pode trazer dificuldades para o diagnóstico, pois haverá um abrandamento do quadro clínico. Os exemplos são todos de anomalias do número de cromossomos, mas existem muitas síndromes causadas por anomalias estruturais, tais como deleções, inversões, translocações e outras, que podem produzir o mesmo quadro clínico destas anomalias numéricas (Motta, 2001). Os modos da transmissão das afecções hereditárias podem ser mendeliana (autossômica dominante, autossômica recessiva, recessiva ligada ao X e dominante ligada ao X) e não mendeliana, mitocondrial ou citoplasmática. Se uma mutação não é corrigida, ela pode causar uma mudança no produto do gene. Essas mudanças podem ser relativamente pequenas, ou isso pode resultar na produção de um gene não funcional que poderá matar a célula ou o organismo. Raramente a mutação resulta em mudanças benéficas na produção genética. Felizmente, nossas células contêm enzimas que podem detectar e reparar danos do DNA (Hill, 2003). Algumas mutações são causadas por fatores mutagênicos, que aumentam a taxa de mutação. Várias radiações ionizantes e químicas, tais como os raios X e a radiação atômica, a luz ultravioleta e outros fatores podem ser considerados mutagênicos. Estes fatores ou alteram a base do código do DNA ou interferem nas enzimas de reparo, promovendo, portanto, mutações. As mutações que ocorrem nas células corporais são denominadas mutações somáticas. As mutações somáticas se perpetuam nas células somáticas de um indivíduo, mas elas não são transmitidas para as gerações subsequentes. Entretanto, mutações nas linhagens germinativas também podem ocorrer. Como essas mutações se originam nas células germinativas de um indivíduo, elas são transmitidas para as gerações futuras. Além de causar malformações congênitas, a ação do gene defeituoso causa vários erros naturais do metabolismo. Essas doenças, entre as quais são mais conhecidas as mucopolissacaridoses, a fenilcetonúria, a homocistinúria e a galactosemia, são frequentemente acompanhadas de vários graus de retardamento mental e várias anomalias. Muitas doenças são atribuídas a mutações nos genes no mitocondria. Essas doenças são denominadas “encefalopatias mitocondriais” e afetam o cérebro e os músculos esqueléticos (ambos dependentes do suprimento abundante de ATP-ácido adenosino-trifosfórico). Essas doenças têm uma herança materna, pois o espermatozoide contém escasso citoplasma, com poucas mitocôndrias. Assim, uma doença causada por mutação no DNAmt é herdada exclusivamente da mãe, já que apenas as mulheres podem transmitir as doenças mitocondriais, passando as mutações para toda a sua prole de ambos os sexos. A neuropatia óptica hereditária de Leber afeta o sistema nervoso central, incluindo os nervos ópticos e causando diminuição acentuada da acuidade visceral. Uma simples mudança de base no gene ND4 na mitocôndria muda uma Arg para His no complexo polipeptídico I, e resulta em um defeito na mitocôndria, alterando a transferência de elétrons da NADH para ubiquinona. Ainda que essas mitocôndrias possam produzir ATP pela transferência de elétrons do succinato, elas não podem suprir ATP suficiente para o ativo metabolismo dos neurônios (Nelson e Cox, 2005).


233  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Aneuploidias A anomalia numérica será uma aneuploidia, se esse aumento ou diminuição afetar apenas um ou, mais raramente, dois cromossomos. Entre as aneuploidias, as mais frequentes são as trissomias, isto é, a ocorrência de três homólogos de um cromossomo em vez de dois. A patogênese das aneuploidias é a falta de disjunção (ausência de segregação) dos cromossomos durante a meiose I ou a falta de disjunção das cromátides-irmãs durante a meiose II ou durante a mitose de células somáticas (Beiguelman, 2003).

Trissomia do Cromossomo 21 (Síndrome de Down) A trissomia do cromossomo 21, observada tanto em indivíduo do sexo masculino (47, XY, +21) quanto do feminino (47, XX, +21), é a aberração autossômica mais frequente entre os recém-nascidos (cerca de 1:700) e foi a primeira alteração do cariótipo a ser descrita na espécie humana (Lejeune, Gautier e Turpin, 1959). Essa trissomia determina a síndrome de Down (1886), que inclui entre seus sinais principais a deficiência mental, fácies mongoloide em pacientes caucasoides (por causa das fendas palpebrais mongoloides, pregas epicânticas internas e rosto arredondado), estatura baixa, braquicefalia, pavilhão das orelhas pequeno e dismórfico, boca pequena, palato alto ou ogival e língua fissurada e protusa. Na palma das mãos, observa-se frequentemente uma prega transversal única, e o dedo mínimo pode mostrar uma única dobra de flexão interfalangial (Beiguelman, 2003). A base cromossômica do mongolismo (síndrome de Down) (Down, 1866; Penrose e Smith, 1966; Zellweger e Simpson, 1974) foi prognosticada em 1932 por Waardenburg. Esse importante prognóstico, feito bem antes da análise cromossômica humana, estar clinicamente disponível, foi confirmado por Lejeune et al. em 1959. Eles confirmaram que a anormalidade cromossômica básica do mongolismo era uma aneuploidia (número anormal de cromossomos). O mongolismo é a condição da trissomia autossômica mais comum. Nas crianças de mães jovens, a condição é observada em até 1:700 nascimentos. A incidência aumenta para 1 em 40 nascimentos quando a idade materna é de 45 anos ou mais (Carter et al., 1960; Christianson, 1976; Naumann, 1980). Os achados sistêmicos do mongolismo e as anormalidades oculares e anexas gerais serão listados a seguir (Skeller e Osteer, 1951; Essler e Longenecker, 1962; Solomon et al., 1965; Ahmad e Pruett, 1976): Duas populações, em relação à sobrevivência, uma com significante mortalidade no primeiro ano, outra vivendo até a idade adulta, apresentaram deficiência mental, geralmente euforia, pequena estatura; modo de andar deficiente e desajeitado, anormalidades cardíacas, pele seca e áspera, suscetibilidade ao estresse e infecções. Geralmente há braquicefalia, crânio fino, atraso no fechamento da fontanela, hipoplasia dos seios frontal e perinasal, nariz pequeno com uma ponte nasal baixa, orelha externa pequena e redonda com lóbulos defeituosos, tendência a ficar com a boca aberta, com língua espessa, áspera e projetada; hipoplasia dentária, pescoço curto e espesso. O tronco e extremidades apresentam hipotonia, juntas hiperextensíveis, hipoplasia pélvica, diástase reto abdominal, características mãos pequenas e largas, dedo mínimo encurvado, achados dermatóglifos (prega siamesa), pés pequenos e largos com o arco pouco desenvolvido, grande abertura abaixo do primeiro e segundo dedos. O sistema geniturinário pode apresentar


234  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... hemangiomas renais, infertilidade, espermatogênese ausente ou defeituosa, menstruações anormais e hipoplasia dos ovários. No sistema gastrointestinal, encontra-se atresia duodenal, fendas labial e palatina. Achados oculares do mongolismo são inclinação das fissuras palpebrais para cima e para fora, fissura palpebral em forma de amêndoa, epicanto, hipertelorismo externo, distância interpupilar estreita, estrabismo convergente, blefarite, ectrópio e miopia. As lesões patológicas intraoculares específicas são: catarata, manchas de Brushfield, hipoplasia da íris (geralmente da íris periférica) e ceratocone. As cataratas do mongolismo são de vários tipos e podem ser melhor observadas pela biomicroscopia com lâmpada de venda, em vez de exame dos espécimes patológicos (Cogan e Kuwabara, 1962). Geralmente se manifestam após a puberdade. Existem três grupos principais de opacidade do cristalino (Lowe, 1949, 1950): 1) As opacidades arqueadas são o tipo mais distinto, observado no mongolismo. As fibras opacas do cristalino formam um arco em torno do equador das camadas primitivas do núcleo fetal. Essas cataratas podem se formar em relação aos vasos capsulopupilares anormais da túnica vascular do cristalino; normalmente os vasos embrionários são transitórios e devem começar a regressão no quarto mês fetal. Esse tipo de catarata é o mais precocemente observado no mongolismo. 2) As cataratas suturais podem ser observadas ao longo da linha das suturas Y originais, formadas antes do nascimento. Elas raramente são vistas no início, mas se manifestam muito mais tarde, geralmente na adolescência. A formação das cataratas em opacidades em floco permanece obscura. Muitas são profundas na cápsula, mas em um determinado percentual são na realidade espessamentos ou excrescências da cápsula do cristalino. São também observadas na síndrome de Lowe (1949 e 1950). 3) Na íris, as manchas de Brushfield (1924) ocorrem em 85% das pessoas com mongolismo, mas também podem ser observadas em indivíduos normais. Nos indivíduos normais, as manchas brancas da íris são chamadas “manchas de Wölffin-Krückmann”. Histopatologicamente, a mancha de Brushfield consiste de um aumento na densidade das células do tecido conjuntivo na superfície anterior do estroma (Donaldson, 1961). Esse tecido não é apenas branco, mas também cobre e protege as camadas pigmentadas da íris. O ceratocone é observado em aproximadamente 5% das pessoas com mongolismo (Cullen e Butler, 1963; Slusher, Laibson e Mulberger, 1968). Nos pacientes não mongoloides, o ceratocone ocorre em uma incidência de menos de 2%. O ceratocone agudo é uma condição rara em qualquer circunstância, porém agora se sabe que a forma aguda é observada com muito mais frequência nas pessoas mongoloides do que na população em geral (Slucher, Laibson e Mulberger, 1968). Nos seus estágios iniciais, o ceratocone simples é patologicamente caracterizado por fragmentação da base da membrana epitelial da córnea e estriação da camada de Bowman e do estroma anterior. Pode ocorrer eventual espessamento de todo o estroma da córnea, especialmente no vértice do cone. Roturas e dobras na membrana de Descemet geralmente causam um distúrbio na hidratação da córnea, resultando em edema crônico do cone, conforme observado com mais frequência nos pacientes mongoloides, ou na síndrome do desenvolvimento do ceratocone agudo.


235  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Dificuldades visuais graves que causam a cegueira são relativamente infrequentes no mongolismo (Cullen, 1963).

Trissomia do Cromossomo 18 (Síndrome de Edwards) A trissomia do cromossomo 18, também conhecida como síndrome de Edwards, foi a segunda trissomia autossômica observada na espécie humana (Edwards et al., 1960) e descrita, inicialmente, como sendo do cromossomo 17. Sua incidência está em torno de 1:8.000, com preferência por crianças do sexo feminino (4F:1M) (Beiguelman, 2003). A trissomia 16-18 (E) foi descrita pela primeira vez por Edwards et al. (1960), e é provavelmente a menos frequente das três trissomias autossômicas. As mulheres são as mais comumente afetadas e a doença geralmente é fatal logo no início da vida. Os achados sistêmicos e oculares serão listados a seguir. A maioria das anormalidades relacionadas com os olhos reside primeiramente nas estruturas anexas, como, por exemplo, os ossos faciais e as pálpebras, ou está relacionada com as alterações musculares e neurológicas (hidrocefalia, espinha bífida e meningocele). As anomalias intraoculares são relativamente infrequentes (El-Alfi et al., 1964; Scorta et al., 1966; Taylor, 1968). Na trissomia do cromossomo 18, além de poder ocorrer a morte no primeiro ano de vida, surgem também deficiência mental, demora no desenvolvimento psicomotor, redução da taxa de crescimento, anormalidades cardíacas, criptorquidismo e hérnias inguinal ou umbilical. Há hipoplasia dos músculos do esqueleto e tecidos subcutâneo e adiposo, occípito proeminente, diâmetro bifrontal estreito, orelhas baixas e malformadas, micrognátia, queixo recuado, pequena abertura oral (microstomia) com arco palatino estreito, hipertonicidade dos membros em flexão dos dedos (camptodactilia), mão cerrada com tendência de superposição do dedo indicador sobre o dedo médio e o quinto dedo sobre o quarto, pés longos, pélvis pequena com abdução limitada do quadril, hipoplasia das unhas, especialmente no quinto dedo dos pés. Os achados oculares da trissomia do cromossomo 18 (Huggert, 1968; Ginsberg et al., 1971; Mullaney, 1973) são: dobras epicantais proeminentes; blefarofimose com fissuras palpebrais pequenas ou oblíquas e incomuns; pálpebra inferior espessa incomum; blefaroptose, exoftalmia; hipertelorismo, hipotelorismo ocasional; cristas supraorbitais hipoplásicas; opacidades da córnea e do cristalino; microftalmia; glaucoma congênito; coloboma uveal; miopia; vítreo primário hiperplásico persistente.

Trissomia do Cromossomo 13 (Síndrome de Patau) A trissomia do cromossomo 13, também conhecida como síndrome de Patau (1961), foi descrita pela primeira vez quase à mesma época que a síndrome de Edwards (Patau et al., 1961) e tem incidência que varia em torno de 1:5.000, com ligeira preferência pelo sexo feminino. Por causa do quadro clínico extremamente exuberante e grave, que inclui cardiopatias, enoftalmia e alterações do cérebro, as crianças com essa síndrome, geralmente, não atingem o primeiro ano de vida (Beiguelman, 2003). A trissomia do cromossomo 13 (trissomia D1, síndrome de Bartholin, Kundrat e Patau, 1657, 1882 e 1960) é uma aberração cromossômica mais estritamente associada a anormalidades intraoculares graves. As crianças mais afetadas morrem nos primeiros meses de vida. Essa condição, portanto, é raramente observada nas clínicas oftalmológicas. É observada com


236  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... mais frequência pelos pediatras ou patologista na necropsia. Entretanto, a presença de uma grande variedade de anomalias embrionárias observadas nesta síndrome a torna importante como um modelo que demonstra a patogênese de várias formas de doença ocular congênita (Cogan e Kuwabara, 1964). É uma anormalidade cromossômica específica baseada na trissomia de não disjunção induzida dos cromossomos acrocêntricos do grupo 13-15 (D). As descobertas sistêmicas dessa síndrome incluem fendas labial e palatina, arrinencefalia (holoprosencefalia), sindactilia ou polidactilia, anomalias cardiovasculares, angiomas faciais, criptorquidismo, rugas oblíquas na palma da mão, disgênese renal e morte nos primeiros meses de vida (Mottet e Jensen, 1965; Taylor, 1968; Apple, 1974) (Fig. 1).

Fig. 1 Síndrome de Patau.

O envolvimento ocular bilateral está presente em quase todos os casos da síndrome da trissomia do cromossomo 13 (Apple, Holden e Stallworth, 1960; Yanoff, Frayer e Scheie, 1953; Keith, 1968; Apple, 1974; Ginsberg et al., 1974; Hoepner e Yannoff, 1972; Rodrigues, ValdesDapena e Kistenmacher, 1973). A microftalmia, que está sempre presente, pode ser relativamente branda ou grave com um diâmetro ocular de menos de 8 mm. Quando o olho é extremamente pequeno, essa condição geralmente é confundida com anoftalmia. Pode ainda estar associada ao coloboma e vítreo primário hiperplásico. Às vezes encontra-se cartilagem intraocular formada no mesênquima dentro do coloboma do corpo ciliar e crescimento de melanócitos uveais para o interior do olho através do coloboma. Encontra-se, ainda, a displasia retiniana formada sobre a pars plana (Malbran e Dodds, 1960; Lichter e Schmickel, 1975). Embora a cartilagem ocular tenha sido relatada no meduloepitelioma embrionário, no defeito da deleção no cromossomo 18, na angiomatose da retina e em outros indivíduos saudáveis (Yanoff, Font e Zimmerman, 1969), não está presente nessas condições no coloboma do


237  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... corpo ciliar. Portanto, a cartilagem intraocular no coloboma do corpo ciliar contribui para o diagnóstico da trissomia do cromossomo 13. A massa da retina displásica, que produz uma leucocoria clínica, é facilmente visível como uma massa retrolental branca em forma de funil. Como apresenta vários padrões microscopicamente interessantes que intrigaram os pesquisadores durante anos, é provavelmente o componente da trissomia do cromossomo 13 relatado com maior frequência e mais conhecido. Na era pré-cariótipo, a doença era frequentemente denominada “síndrome da displasia retiniana”. A displasia retiniana definida simplesmente como o crescimento anormal e diferenciação da retina embrionária é considerada uma lesão e não uma doença específica. Se uma lesão nociva afetar a retina antes de um determinado ponto na gestação, ocorre o crescimento displásico das células neuroepiteliais embrionárias. Apesar da doença, a análise histopatológica dos olhos afetados com a displasia retiniana pode revelar vários padrões morfológicos, incluindo (1) formação de roseta (uma tentativa abortiva para formar bastonetes e cones da retina); (2) proliferações do epitélio ciliar, pigmentado e não pigmentado; (3) proliferação de cordões de tecido que são muito semelhantes ao neuroepitélio do cálice óptico primitivo; e (4) formação anômala do tecido glial (Malbran e Dodds, 1960; Lichter e Schmickel, 1975). Outros achados são a catarata, diferenciação rudimentar das estruturas do ângulo camerular, opacidades corneanas, hipoplasia do nervo óptico e ciclopia. A diferenciação anômala do ângulo da câmara anterior é uma constante observação na trissomia do cromossomo 13. Nos casos graves desta síndrome há quase uma completa ausência das estruturas de filtração do ângulo da câmara anterior. Na maioria dos casos, não se desenvolve a figura do glaucoma congênito ou infantil porque quase invariavelmente ocorre um desenvolvimento deficiente associado dos processos ciliares, que assim podem secretar uma quantidade inadequada do aquoso. Além disso, os pacientes afetados com essa síndrome raramente vivem mais do que alguns meses e assim não têm tempo de desenvolver sequelas do aumento da pressão intraocular (Hoepner e Yanoff, 1972). A infinidade de lesões observadas nos olhos afetados pela trissomia 13-15 tem melhor explicação, observando-se a anomalia patogenética básica como um desvio da via de migração do tecido normal e o fechamento da fissura fetal durante as primeiras 6 semanas de gestação. Olhos muito pequenos e retardados que exibem graves anormalidades resultam de uma invaginação totalmente anormal e mal direcionada da vesícula óptica. Em quase todos os casos, há uma falha no fechamento da fissura ocular embrionária, o que geralmente se manifesta como um coloboma típico da íris e do corpo ciliar. Essa aberração neuroectodérmica primária é amplamente responsável pela iniciação das mudanças secundárias, criando o quadro clinicopatológico total.

Síndrome de Turner (1938) O cariótipo 45, X, que determina a síndrome de Turner, com incidência no sexo feminino ao redor de 1:2.000, foi a primeira anomalia afetando um cromossomo sexual descrita na literatura pertinente (Ford et al., 1959). A maioria dos conceptos com esse cariótipo é abortada precocemente e corresponde a cerca de 10% dos abortos espontâneos que ocorrem no primeiro trimestre de gestação. O exame ultrassonográfico dos conceptos com cariótipo


238  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... 45, X que atingem o segundo trimestre de gestação pode revelar higioma cístico. Outras alterações notadas são coartação pré-dutal e rins em ferradura. As meninas que nascem com essa monossomia apresentam, entre os sinais clínicos principais: baixo peso; pequena estatura; pele redundante na nuca, resultante de maturação retardada dos linfáticos na área nucal; linfodema no dorso das mãos e pés, que desaparece com o tempo; implantação baixa dos cabelos na nuca. A pele redundante na nuca transforma-se, posteriormente, em pregas pterigonucais. Contudo, o principal efeito do cariótipo 45, X é a produção de ovários vestigiais, nos quais não se detectam células germinativas nem formações foliculares. Como consequência disso, as mulheres com síndrome de Turner (1938), que possuem estatura muito baixa desde a infância, apresentarão amenorreia primária e ausência dos caracteres sexuais secundários se não receberem tratamento hormonal (Beiguelman, 2003). A síndrome de Turner parece causada por haploinsuficiência de genes localizados na região pseudoautossômica. O retardo de crescimento é observado na monossomia do cromossomo X (45,X), na deleção parcial do braço curto, no isocromossomo do braço longo do X (46, X, i (Xq)) e nos anéis do cromossomo X (46, X, r (X)). No transcorrer da investigação etiológica de uma criança com retardo de crescimento, a pesquisa de sinais clínicos (cubitus valgus, pterigium colli, encurtamento do quarto metacarpiano, unhas hiperconvexas, entre outros) e/ou radiológicos (deformidade de Madelung, sinal de Kosowicz) comumente observados na síndrome de Turner é importante na identificação de indivíduos portadores de mosaicismo envolvendo monossomia do cromossomo X, sendo 45, X/46,XX o mosaico mais frequentemente observado. Aparentemente, algumas crianças com síndrome de Turner parecem beneficiar-se da administração de GH exógeno, muito embora a base fisiopatogênica dessa resposta seja ainda pouco esclarecida (Vargas, 2001). Os achados oculares incluem epicanto e nistagmo (Turner, 1938; Falls, 1952; Polani, 1963; Sopeña, Clavero e Moncada, 1963; Fernández Portal et al., 1974). A síndrome de Noonan (Schwartz, 1972), uma variante da síndrome de Turner, é uma condição herdada, na qual os indivíduos (homens e mulheres) fenotipicamente se parecem com os da síndrome de Turner, mas possuem um cariótipo normal (XY ou XX, 46). O mecanismo de transmissão da síndrome de Noonan é autossômico dominante. Em algumas famílias com síndrome de Noonan, foi estabelecida ligação com a região 12q24 (Vargas, 2001). Ocorrem estatura e peso de nascimento geralmente normais, com retardo de crescimento pós-natal. Portadores crescem em geral no terceiro percentil, com velocidade de crescimento normal. Observam-se hipertelorismo ocular, pterigium colli, cubitus valgus, fechamento precoce de suturas, depressão esternal, dificuldade de alimentação no início da vida, cardiopatia congênita (o defeito mais comum é estenose pulmonar). Diagnóstico diferencial deve ser feito não apenas com a síndrome de Turner, mas também com duas outras síndromes que apresentam retardo de crescimento: síndrome cárdio-fácio-cutânea e a síndrome LEOPARD (acrônimo para Lentigines, Electrocardiogram abnormal, Ocular hypertelorism, Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, Retarded growth, Deafness). Na síndrome de Noonan, as anomalias oculares são mais frequentes do que na síndrome de Turner e incluem inclinação antimongoloide das fissuras palpebrais, hipertelorismo, epicanto, blefaroptose, exoftalmia, ceratocone, miopia alta e embriotóxon posterior.


239  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Síndrome de Klinefelter Como a síndrome de Klinefelter é definida pelo cariótipo 47, XXY, os casos de hipogonadismo hipergonadotrópico, com sinais obrigatórios da síndrome de Klinefelter (microrquidia, azoospermia e níveis aumentados de FSH), mas determinados por cariótipos diferentes de 47, XXY, devem ser rotulados como manifestando quadro klinefelteriano. Os indivíduos com cariótipos 48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXYY ou 49, XXXXY estão incluídos nessa categoria e foram descritos pela primeira vez no curto período entre 1959 e 1963 (Barr et al., 1959; Bray e Sister, 1963; Ferguson-Smith, 1960; Fraccaro e Lindsten, 1960; Fraccaro, Klinger e Schutt, 1962; Mudal e Ockey, 1960). Em geral, tais cariótipos determinam, ainda, oligofrenia, anomalias esqueléticas e hipogenitalismo acentuado (Beiguelman, 2003). A síndrome de Klinefelter, no adulto, caracteriza-se por um homem de estatura geralmente elevada, uma envergadura maior que a altura, esterilidade, hipogonadismo (hipergonadotrófico) com distribuição corpórea feminina de pelos e gordura, testículos pequenos com azoospermia e certos graus de deficiência cognitiva. Contudo, com a indicação do diagnóstico citogenético pré-natal em mulheres com idade avançada (acima dos 35 anos), o cariótipo 47, XXY (síndrome de Klinefelter) tem sido detectado e, consequentemente, a história natural dessa doença em crianças tem sido mais bem conhecida. Porém, esse diagnóstico em criança não é habitual. Na maioria das vezes, os casos diagnosticados na idade infantil estão associados a uma anomalia da genitália externa (p. ex., apenas por uma hipospádica) ou, então, por distúrbios de comportamento ou de aprendizado, presente em 70% dos casos adultos. É comum, na época da puberdade, ocorrer ginecomastia de forma mais exuberante. Os testículos, no adulto, tendem a ser pequenos e a pilificação, principalmente a barba, é escassa. A azoospermia está presente em todos os casos, levando, invariavelmente, à esterilidade masculina e a uma baixa produção dos hormônios masculinos testiculares (testosterona). O tratamento substitutivo com hormônio masculino promove o desenvolvimento sexual secundário nos casos da síndrome de Klinefelter, com importante melhora na autoestima e atividade sexual. O estudo da cromatina de Barr (ou cromatina de X) revela a presença do corpúsculo de Barr em um indivíduo do sexo masculino, e o estudo cromossômico definirá o diagnóstico, revelando a presença de um cariótipo 47, XXY. A presença de um cromossomo extra X ou Y resulta em anormalidades física e mental. É geralmente aceito que existe uma relação direta entre o número supranumerário de cromossomos X e as anormalidades fenotípicas e cognitivas. Há um aumento gradativo na gravidade das manifestações clínicas e cognitivas com o aumento do número de cromossomos X (Robinson et al., 1979). Cinco tipos de anomalias dos cromossomos sexuais não são acompanhados pela característica disgenesia gonadal, mas frequentemente estão associados ao retardo mental. Descreveremos sucintamente cada uma delas (Llerena Jr., 2001). A síndrome de Klinefelter (XXY 47) (Klinefelter e Reifenstein, 1942) representa uma condição trissômica que afeta os cromossomos sexuais em vez dos cromossomos autossômicos. As anormalidades oculares são raras (Falls, 1952; Barreiro e Sánchez Gascos, 1964; Díaz Yraola et al., 1967).


240  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Anomalias estruturais As anomalias cromossômicas são ditas estruturais quando ocorrem rearranjos do material genético de um cromossomo ou entre cromossomos. Tais rearranjos são consequência de quebras cromossômicas que acontecem durante a interfase, quando os cromossomos, por estarem mais distendidos, são mais vulneráveis à ação de fatores do ambiente (radiações, infecções, produtos químicos, alterações metabólicas). Essas lesões poderão afetar os cromossomos no estado unifilamentoso, se ocorrerem antes de sua duplicação. Nesse caso, provocam quebras nas duas cromátides, denominadas quebras isocromatídicas ou quebras cromossômicas. Se, entretanto, a lesão acontecer depois da duplicação do cromossomo, ela poderá resultar em uma quebra cromatídica, isto é, afetar apenas uma das cromátides. Todas essas alterações parecem corriqueiras, mas, felizmente, na maior parte dos casos, as partes fraturadas dos cromossomos se ressoldam no mesmo local da fratura, passando despercebidas (Beiguelman, 2003). As anomalias cromossômicas estruturais são catalogadas em quatro classes, denominadas deficiências, inversões, duplicações e translocações (Heddle e Bodycote, 1970).

Deficiência ou Deleção do 4p É uma anomalia estrutural apresentando deficiência ou deleção do braço curto do cromossomo 4. Constitui a síndrome de Wolf-Hirschhorn ou síndrome de Hirschhorn e Cooper (1961). Encontram-se as seguintes características: retardo mental grave, retardo neuromotor e do crescimento, convulsões, hipotonia, microencefalia, hipertelorismo, blefaroptose, coloboma de íris, anomalia de Rieger, palato fendido e cardiopatia.

Deficiência ou Deleção do 5p É também denominada síndrome do miado do gato ou síndrome do 5p. É uma anomalia estrutural devido a uma deficiência ou deleção do braço curto do cromossomo 5. Esta síndrome apresenta retardo mental grave, retardo neuromotor, hipotonia na criança e hipertonia no adulto, microcefalia, “cara de lua”, expressão de alerta, epicanto, fendas palpebrais antimongoloides, hipertelorismo, estrabismo, retro ou micrognatia palato-ogival, orelhas dismórficas, com ou sem baixa implantação, choro característico, que lembra o miado de gato, devido à laringe hipoplásica, cardiopatia congênita e membros malformados (Howard, 1972; Dollfus et al., 1999).

Deficiência ou Deleção do 13q Esta patologia apresenta microcefalia, mento pequeno, retardo mental, epicanto, hipertelorismo, obliquidade antimongoloide das fendas palpebrais, blefaroptose, colobomas e risco de retinoblastoma (Turleau et al., 1988).

Deficiência ou Deleção do 11p13 Esta anomalia constitui a síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias, retardo mental. Ocorrem micrognatia, orelhas pequenas, retardo mental, anomalias geniturinárias, tumores gonádicos possíveis (síndrome de Denys-Drash), blefaroptose, aniridia,


241  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... catarata, glaucoma secundária, anomalias corneanas, nistagmo, hipoplasia do nervo óptico (Miller, Fraumerri e Manning, 1964; Jotterand et al., 1990).

Deficiência ou Deleção do 18p É uma anomalia estrutural devido a uma deficiência ou deleção do braço curto do cromossomo 18 (Turleau et al., 1988). Geralmente ocorrem retardo mental variável, convulsões, autismo, microcefalia, epicanto, estrabismo, cabelos com baixa implantação na nuca, orelhas grandes, dismórficas e de baixa implantação, tórax largo, hipertelorismo mamilar, diástase do reto e hérnias.

Deficiência ou Deleção do 18q É uma anomalia estrutural devido a uma deficiência ou deleção do braço longo do cromossomo 18 (deleção parcial). Geralmente ocorrem retardo mental grave, retardo neuromotor e do crescimento, hipertonia, microcefalia, com afundamento central da face (traço característico), hipertelorismo, coloboma da íris, nariz pequeno, boca de carpa, orelhas dismórficas, com implantação normal e cardiopatia congênita (Miller et al., 1990).

Translocação 14/21 ou 21/21 Ocorre na síndrome de Down que já foi descrita.

ANOMALIAS DAS ÓRBITAS E DAS PAREDES ORBITÁRIAS Analisaremos sucessivamente as anomalias das paredes orbitárias; as anomalias orbitárias ao curso das crânio-fácio-estenoses; e as anomalias orbitárias ao curso das síndromes da fenda facial: a síndrome do primeiro arco faríngico.

ANOMALIAS DAS PAREDES ORBITÁRIAS Mudança de Volume Ciclopia e Sinoftalmia A ciclopia é uma malformação cérebro-óculo-órbito-facial excepcional. É letal no momento do nascimento ou pouco depois. Caracteriza-se por: 1) presença de uma única órbita medial situada acima da boca no lugar do nariz; 2) acima da órbita única existe um proboscídeo medial que não é constante; 3) a órbita é ocupada por um único olho, verdadeira ciclopia, ou por um olho sinoftálmico, caracterizado pela presença de uma única câmara escleral, porém duas córneas, duas íris, dois cristalinos, um único vítreo e uma única retina. É o resultado da fusão dos dois esboços oculares primitivos. Em um caso de sinoftalmia descrito recentemente por Küchle et al. (1991), a retina não incluía células ganglionares e o esboço do nervo óptico não continha fibras nervosas, porém estava adequadamente formado (Figs. 2 e 3A e B).


242  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 2  Ciclopia. Pode-se constatar as fissuras palpebrais nos lados de um olho central. O nariz em forma de tromba, surge por cima do olho ímpar. Observam-se, ainda, as orelhas externas no primeiro arco faríngico.

Figs. 3 (A e B) Ciclopia. Pode-se constatar as fissuras palpebrais aos lados de um olho central. O nariz em forma de tromba, surge por cima do olho impar. Observam-se, ainda, as orelhas externas ainda no primeiro arco faríngico.


243  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... As malformações faciais são acompanhadas de uma anomalia cerebral, a holoprosencefalia, caracterizada pela ausência de divisão do prosencéfalo em duas vesículas cerebrais. Esta ausência de diferenciação pode ser completa, holoprosencefalia alobar, ou incompleta, holoprosencefalia lobar, ou semilobar. Se existem ambos os lóbulos rudimentares, os ventrículos laterais se comunicam entre si por causa da agenesia do septum lucidum. Associa-se a uma agenesia parcial ou completa do corpo caloso. Também se observa uma agenesia dos bulbos e dos tratos olfatórios, assim como a fusão central dos corpos estriados (Duprey et al., 1966). Esta malformação aparece devido à ausência de indução da placa neural relacionada com uma anomalia do mesoderma subjacente (Torczynski e Jakobiec, 1986). Está associada a outras anomalias cardíacas, geniturinárias e digitais. A causa da malformação pode ser uma anomalia cromossômica. As mais frequentes são as seguintes: 1) cromossomo 13, trissomia ou deleção ou duplicação de 13q; 2) cromossomo 18, trissomia ou deleção de 18p (o caso da observação de Küchle (1991); 3) mais excepcionalmente duplicação de 3p, deleção de 2q. (Torczynski e Jakobiec, 1986; Speeg-Schatz e Marec, 1997). Foi possível demonstrar uma herança recessiva (Le Marec e Odent, 1989), ao mesmo tempo em que no animal foi observada uma origem teratogênica (Torczynski e Jakobiec, 1986). São anomalias regionais letais do desenvolvimento da parte superior da face resultante da falta de indução do placoide neural anterior. Define-se um olho único ou dois esboços oculares primitivos fusionados (sinoftalmia) no meio da face (Katowitz e Kropp, 1990; Küchle et al., 1991). Elas são associadas a anomalias extremamente graves da face e do cérebro anterior (holoprosencefalia) (Dezeloide, Narcy e Larroche, 1990). A holoprosencefalia se manifesta como graus variados da falta de crescimento e clivagem das vesículas prosencefálicas. A holoprosencefalia ocorre esporadicamente, porém ocasionalmente é familiar. Possui uma incidência de 1/16.000 a 30.000 nascimentos e 1 em 250 abortos, sendo diagnosticada durante a gravidez pelo exame de ultrassonografia, que revela o cérebro monoventricular e núcleos basais fusionados. Na forma mais grave, a holoprosencefalia resulta em parto de natimorto. As crianças que nascem vivas apresentam deformidade facial, retardamento psicomotor, espasticidade, ataques de apneia e distúrbios no controle de temperatura (Ellison et al., 2004). A etiologia da holoprosencefalia apresenta as seguintes características: 1) a holoprosencefalia é um grupo heterogêneo de condições; 2) os fatores etiológicos incluem diabetes melito materno, toxoplasmose, sífilis, rubéola e síndrome do alcoolismo fetal; 3) métodos mecânicos ou químicos foram usados para induzi-la experimentalmente; 4) fatores genéticos abrangem padrões de herança autossômica recessiva, autossômica dominante e ligada ao sexo; ocorrem aberrações cromossômicas em cerca de 50% dos casos; a trissomia 13 é mais frequente (a holoprosencefalia ocorre em 70% dos casos de trissomia 13; outras incluem trissomia 18 e triploidia; 5) a holoprosencefalia é uma característica da síndrome de Smith-Lemli-Opitz; 6) formas da holoprosencefalia foram mapeadas em vários pontos cromossômicos ou envolvem mutações em genes específicos: HPE1, mapeado no 21q22.3, HPE2, no 2p21, mutação no gene SIX3, HPE3 no 7q36, mutação no gene SHH, HPE4, no 18p11.3, mutação no gene TGIF, HPE5, no 13q32, mutação no gene ZIC2 e HPE6, mapeado no 2q37 (Ellison et al., 2004). A holoprosencefalia alobar é a forma mais grave, caracterizada por um cérebro muito pequeno, monoventricular e sem divisão em hemisférios. Há uma holoesfera globular ou achata-


244  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... da com um bizarro padrão convoluto e sem fissura inter-hemisférica, giros retos ou estruturas olfatórias (Landau et al., 1963). A superfície dorsal em forma de ferradura da holoesfera continua posteriormente como um delicado teto membranoso do único ventrículo, que adere distalmente ao tentório. Uma cavidade então é formada, a qual pode ser pequena ou abaloada no cisto dorsal. No assoalho do ventrículo, fundem-se os gânglios basais e tálamos, de cujas bordas laterais o hipocampo faz um arco contínuo em torno do ventrículo e se une à membrana do teto. O corpo caloso e o septo estão ausentes. A substância branca holosférica é mínima (Shapiro e Elkin, 1966). As malformações cranianas estão associadas à holoprosencefalia alobar. A face tende a prognosticar o cérebro, particularmente hipoplasia média da face. A mais grave é a ciclopia com órbitas e olhos fusionados. Outras anomalias incluem probóscio (etmocefalia), queixo ausente (agnácia), orelhas fusionadas (sinócia, otocefalia), nariz chato com uma única narina (cebocefalia), microftalmia, hipotelorismo e, ocasionalmente, hipertelorismo. As anomalias do esqueleto incluem a base do crânio pequena e estreita, ausência da crista de galo e lâmina crivosa, sela ausente ou superficial, e hipoplasia variável dos ossos nasais. Geralmente estão também ausentes a foice e o seio sagital (Daube e Chou, 1966). Há evidência histológica de: 1) hipoplasia neocortical com relativa falta de associação pré-frontal do córtex e alocórtex excessivo; 2) desorganização cortical e migração neuronial interrompida, como, por exemplo, polimicrogiria, segmentação cortical superficial, cordões perpendiculares proeminentes de células e estruturas glomerulares neuropílicas aneuroniais mais profundamente situadas. A parte anterior do círculo vascular do cérebro é anômala. As artérias cerebrais anterior e média são substituídas por ramos avançados de uma ou ambas as carótidas internas. Grandes artérias coroidais suprem o cisto dorsal (Ellison et al., 2004). Em resumo, a holoprosencefalia alobar apresenta um pequeno cérebro sem fenda com um único ventrículo ou nenhuma formação lobar. A parte posterior do cérebro é cística. Os tratos olfatórios, o corpo caloso e outras estruturas medianas estão ausentes. Também são comuns a ausência das estruturas nasais, proboscídio, fendas labial ou palatina mediana ou bilateral, microftalmia ou anoftalmia, mandíbula hipoplásica, pequenos ossos frontais, com ou sem trigonocefalia. Nenhuma criança sobrevive. Os subgrupos incluem o seguinte: 1) ciclopes ou anoftalmia, nariz ausente com ou sem proboscídeo, geralmente sem fenda labial ou palatina; 2) hipotelorismo extremo, nariz ausente com proboscídio, sem fendas labial ou palatina (Etmocefalia) (Pinkerton, 1960; De Myer e Zeman, 1963). A holoprosencefalia semilobar é uma lesão intermediária entre as formas alobar e lobar. Ocorre leve microcefalia, uma fissura inter-hemisférica superficial parcialmente formada, e alguma estrutura lobar com cornos rudimentares temporais e occipitais com continuidade do córtex através da linha média. As estruturas olfatórias geralmente estão ausentes (Ellison et al., 2004). A holoprosencefalia semilobar revela um pequeno cérebro com lobos rudimentares e uma fenda hemisférica incompleta. Os tratos olfatórios estão ausentes com vestígios de estruturas medianas (como o corpo caloso). O nariz é largo e achatado. Algumas dessas crianças apresentam hipertelorismo. Outras, geralmente com trigonocefalia, apresentam hipotelorismo. Algumas apresentam fenda labial (geralmente lateral) e palatina e faces mongoloides. Os subgrupos incluem variações com ou sem tratos olfatórios, cisto cerebral dorsal, agenesia cerebelar, fendas labial e palatal mediana (De Myer et al., 1964).


245  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A holoprosencefalia lobar apresenta-se com tamanho quase normal do cérebro, formação normal do lobo, e dos hemisférios separados, o córtex cerebral é contínuo através da linha média, no polo frontal ou na região orbital, ou acima do caloso (cingulosinapse). Os bulbos olfatório e caloso podem estar ausentes ou hipoplásicos. Pode ser encontrada massa cinzenta heterópica no teto ventricular (Ellison et al., 2004). A holoprosencefalia lobar demonstra um cérebro pequeno ou de tamanho normal. A fenda hemisférica pode estar anteriormente incompleta. Em algumas crianças, os tratos olfatórios, o corpo caloso e outras estruturas medianas são defeituosas ou ausentes. Os ventrículos terceiro e lateral podem ter uma ampla comunicação. Em alguns casos, ocorre um cisto dorsal entre os hemisférios. A malformação facial geralmente é mínima ou ausente. Outras apresentam encefalocele, microftalmia, trigonocefalia, fendas labial e palatina, hipertelorismo. Os subgrupos incluem o seguinte: 1) continuidade mediana do córtex frontal com defeitos variáveis de outras estruturas medianas; 2) a completa separação do neocórtex ao longo da linha mediana com defeitos variáveis do corpo caloso e dos tratos olfatórios (ver também faces no grupo Trissomias 13-15) (De Myer e Zeman, 1963; Kurlander et al., 1966).

Macro-órbita É sempre secundária, a um processo intraorbitário congênito benigno: cisto seroso, cisto dermoide, angioma e tumor nervoso (Offret, 1989).

Micro-órbita É secundária a uma anomalia ocular (anoftalmia ou microftalmia) do crânio (microcefalia, crânio-fácio-estenose) ou também do encéfalo (microencefalia) (Offret, 1989).

Mudança de posição Hipertelorismo O hipertelorismo ocular ou síndrome de Greig (1964) se refere a uma condição, na qual há um aumento da separação entre as órbitas ósseas. É uma descrição anatômica em vez de uma entidade diagnóstica. O hipertelorismo, variando de leve a moderado, é encontrado em um grupo heterogêneo de síndromes, porém ocorre com maior frequência na síndrome de fendas faciais medianas (displasia frontonasal) como resultado da interrupção do desenvolvimento. As descobertas características dessa síndrome são: fendas medial nasal, labial e palatina bem como crânio bífido oculto. A anormalidade ocular mais comum é a forma não parética da exotropia. Os achados incomuns são dermoide epibulbar, mudanças na fissura palpebral e atrofia óptica, a menos que o hipertelorismo seja secundário a craniossinostose (Pruzansky e Miller, 1986). No hipertelorismo resultante da fenda facial média, a parte anterior das órbitas está lateralmente deslocada, mas a separação geralmente ocorre dentro dos limites normais no nível do canal óptico. A exotropia é um achado muito comum em pacientes com graus variando de moderado a grave do hipertelorismo e parece resultar mais dos fatores mecânicos do que das anormalidades estruturais dos músculos, observadas nos pacientes com craniossinostose. Essa conclusão resulta das frequentes observações de que a rotação medial das órbitas no momento da cirurgia, diminui significativamente a exotropia e pode produzir esotropia em


246  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... alguns pacientes. Raramente ocorre qualquer limitação associada da função do músculo reto lateral, portanto, à esotropia deve ser o resultado da mudança anatômica (Gross, 1956). Pode ocorrer distância interocular aumentada como uma característica comum em determinadas síndromes craniofaciais, ou em conjunto com outras anomalias, ou como um defeito “primário” isolado. Esse é um defeito de desenvolvimento devido à interrupção embriológica morfocinética que deixa as órbitas em uma posição fetal. O hipertelorismo é frequentemente encontrado em várias outras desordens. Tem sido relatado com um ou vários outros defeitos, podendo alguns de seus grupos ser considerados representantes de síndromes distintas. Tais defeitos incluem fendas nasal, da maxila ou labial; crânio bífido oculto; agenesia do corpo caloso ou do septo pelúcido, hipoplasia renal, lissencefalia agíria; retardamento mental; epilepsia; paralisia convulsiva, sindactilia, anomalias vertebrais; braquiocefalia; osso frontal baixo e estreito; incisão frontal mediana vertical; crista frontal mediana; prognatismo ou mandíbula hipoplásica; pequena estatura; criptorquidismo (Gross, 1956; Daube e Chou, 1966) (Figs. 4 e 5A e B).

Fig. 4  Hipertelorismo primário. A distância entre as órbitas, que são pequenas e assimétricas, é de 50 mm comparada com a média normal de 35 mm. O mesmo caso RX e tomografia (Lombardi G. Radiology in Neuro-Ophthalmology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1967; p. 27.)  

Figs. 5 (A e B) Hipertelonismo secundário. A. Em um caso de cranioestenose. B. Em um caso de hidrocefalia crônica. (Lombardi G. Radiology in Neuro-Ophthalmology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1967; p. 28.)  


247  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Alguns desses grupos possuem transmissão genética, embora até o presente momento isso tenha sido relatado apenas em famílias isoladas: hipertelorismo, retardamento mental, agenesia do corpo caloso e anomalias vertebrais em transmissão dominante autossômica; hipertelorismo e retardamento mental; hipertelorismo, lissencefalia, epilepsia, retardamento mental e paralisia convulsiva (Desvignes e Blanck, 1966). Acredita-se que o hipertelorismo faça parte da “síndrome da fenda facial mediana” (De Myer, 1967), isoladamente ou em combinação com um ou mais das seguintes características: crânio bífido oculto, nariz largo ou com fendas labial e palatina. Da mesma forma, o hipertelorismo, como a única e extrema anomalia facial, está associado a uma maior incidência de retardamento mental. Outras associações interessantes com o hipertelorismo incluem: linha do couro cabeludo frontal em forma de “V” (bico de viúva), telecanto primário e, raramente, lipomas frontais, dermoides ou teratomas. O hipertelorismo isolado é ocasionalmente considerado uma transmissão genética. O hipertelorismo orbitário não representa uma malformação autônoma, embora pareça isolada. É um sintoma muito frequente e se associa de forma variável com diferentes malformações craniofaciais. Essas são principalmente: disostoses cranianas (pagliocefalia) ou craniofaciais (síndromes de Crouzon (1912), Apert (1906), etc. fendas craniofaciais (fenda 0-14, 1-13, 2-12, etc.), traumatismos e patologia tumoral (displasia fibrosa). A distância interorbitária média é a que existe entre as duas órbitas ósseas, determinada pela telerradiografia, considerando como referência a parede interna da órbita. Atualmente, a contribuição da tomografia computadorizada com uma reconstrução tridimensional tem um interesse fundamental em sua valorização. Os valores normais variam de acordo com os autores, porém como limite superior admite-se nos lactantes 20 mm, nas crianças 24 mm e no adulto 30 mm. Habitualmente, as medidas clínicas da distância interpupilar e a intercantal são confrontadas com a distância interorbitária média (Tessier, 1976).

Hipotelorismo O hipotelorismo extremo não apresenta nariz e sim uma probóscide, sem fendas labial ou palatina. Também pode apresentar um nariz chato incompleto, grandes bochechas, narina mediana, sem fendas labial ou palatina, o lábio superior formando semicírculo com o filtro e tubérculo labial mal desenvolvidos (cebocefalia, isto é, aparência do macaco Cebus). Pode ainda estar associado à arrinencefalia e trigonocefalia (Currarino e Silverman, 1960; De Myer, 1964).

Distopias orbitárias Uma terceira forma é o hipotelorismo, com nariz achatado, fenda labial mediana ou bilateral (com ou sem fenda palatina), osso pré-maxilar e filtro ausentes (faces mongoloides grandes e achatadas). Estas são provocadas por síndromes da fenda facial ou crânio-fácio-estenoses unilaterais (De Myer, 1964).

Anomalias de textura das paredes orbitárias Esta doença foi descrita pela primeira vez por Albers-Schönberg (1907) e é autossômica recessiva.


248  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A osteopetrose refere-se a um grupo de doenças genéticas raras que são caracterizadas pela redução da reabsorção óssea osteoclástica, resultando a esclerose difusa e simétrica do esqueleto (Rosemberg, 2005). Existem quatro tipos de osteopetroses: a infantil maligna, o tipo II com deficiência de anidrase carbônica, e os tipos autossômicos dominantes I e II. Contudo, a precisa natureza da disfunção osteoclástica, em muitos casos, permanece desconhecida: um exemplo de uma forma da doença na qual o mecanismo molecular é conhecido é a variante associada à anidrase carbônica deficiente II. A anidrase carbônica II é utilizada pelos osteoclastos e células dos túbulos renais para excretar íons, hidrogênio e acidificar seu ambiente (De Vernejoul e Besichow, 2002). A forma infantil maligna de osteopetrose é autossômica recessiva e torna-se evidente no útero ou logo após o nascimento. As mudanças morfológicas da osteopetrose são explicadas pela deficiência de atividade osteoclástica, os ossos são espessos com falta do canal medular e os terminais dos ossos são deformados, lembrando um frasco de Erlenmeyer. Ocorrem fratura, anemia, hidrocefalia, atrofia óptica, surdez e paralisia facial. O menor está sujeito a infecções em razão de um defeito da hematopoiese. A forma autossômica dominante é detectada na adolescência e no adulto, geralmente descoberto pelos raios X (Walsh, 1957).

Descontinuidade das paredes orbitárias Poderá ocorrer defeito de união das paredes orbitárias na região frontoetmoidal e na região posterior da órbita. Há uma falha no desenvolvimento dos centros de ossificações primários. Observando-se ainda meningocele, meningoencefalocele, hidroencefalocele e, na órbita, ocorre uma hérnia meníngea dural e aracnoidiana como presença de líquido cefalorraquiano (De Myer, 1964).

Anomalias do conteúdo orbitário Cisto seroso da órbita O cisto seroso da órbita é provocado por uma evaginação do folheto interno da cúpula óptica através da persistência da fenda fetal. Esta evaginação surge em razão de uma desarmonia dos folhetos retinianos.

Cistos dermoides O cisto dermoide está ligado à encarceração no nível de uma sutura óssea de um fragmento ectodérmico (ao nível da sutura frontomalar e no nível da sutura frontoetmoidomaxilar). Ele está adendo ao periósteo e pode haver ou não exoftalmia.

Teratomas Os teratomas são compostos de tecidos múltiplos, levando aos teratomas maduros e imaturos.


249  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Anomalias dos músculos oculomotores 1) Anomalias do tamanho, da força ou ausência congênita total de um músculo. 2) Anomalias de inserção: a) De direção (inserção oblíqua). b) De posição (inserção muito anterior, muito posterior, muito alta, muito baixa). 3) Anomalias cápsulas ligamentosas variadas. 4) Síndromes de retração. São caracterizadas por um aspecto clínico de retração do olho ao fundo da órbita nos movimentos de adução. São ligadas a uma fibrose congênita de certos músculos oculomotores. a) Síndrome de Stilling-Türk-Duane (1887, 1899 e 1905). Caracteriza-se por uma ortoforia, uma adução com fechamento palpebral e retração do olho. Há uma fibrose do reto lateral (Figs. 6A-C).

Figs. 6 (A-C) Síndrome de Stilling-Turk-Duane esquerdo. A. De frente. B. No olhar para a direita observa-se a retração do olho esquerdo. C. No olhar para a esquerda, observa-se a impossibilidade da abdução (GoddéJolly D; Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 306.)


250  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... b) Síndrome de Brown (1950). Caracteriza-se por um aspecto de paralisia congênita do músculo oblíquo inferior, estrabismo convergente (nem sempre). Há uma fibrose da bainha do músculo oblíquo superior (Figs. 7A-D).

Figs. 7 (A-D) Síndrome de Brown do lado direito. A. De frente: ausência de hipotropia. B. No sentido de ação do oblíquo superior direito: ausência de hiperação. C. Limitação principal da elevação do olho direito em adução (campo de ação do oblíquo inferior). D. Elevação normal em abdução (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 309.)  

c) Estrabismo fixo. Caracteriza-se por uma esotropia e ausência total de movimentos oculomotores. Há uma fibrose da maioria dos músculos extraoculares (Fig. 8).


251  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

  Fig. 8  Estrabismo fixo.

Disostoses cranianas e craniofaciais Ao nascimento, cinco grandes suturas, fundamentais para a flexibilidade da caixa craniana, estão presentes na calvária. Três delas, frontoparietal ou coronal (entre os ossos frontal e parietal), occipitoparietal ou lambdoide (entre os ossos parietais e occipital) e escamosa (entre os temporais e a borda inferior do parietal), apresentam-se aos pares, ao passo que a interparietal ou sagital (do latim saggita = seta), entre os dois ossos parietais, e a frontal, mediofrontal ou metópica (acima da glabela) dispõem-se singularmente (Fig. 9).

Fig. 9  Vista superior do crânio do recém-nascido. A. Fontanela posterior; B.   sutura sagital; C. sutura coronal; D. fontanela anterior; E. sutura frontal.

Os ossos do crânio, no recém-nascido, não se encontram em contato pleno uns com os outros. Nessas regiões, onde também se unem as diversas suturas, encontram-se áreas amplas de tecido fibroso conhecidas como áreas moles ou fontanelas (do francês petit fontaine = pequena fonte). São as seguintes as principais fontanelas: glabelar, metópica, anterior, anterolaterais, parietal, posterior e posterolaterais (Fig. 10).


252  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 10  Vista lateral do crânio de recém-nascido. A. Fontanela anterolateral; B. fontanela posterolateral; C. fontanela posterior; D. tuberosidade parietal; E. fontanela anterior; F. tuberosidade frontal.  

As estruturas fibrosas do crânio do recém-nascido permitem seu crescimento e proteção contra choques mecânicos durante a infância. Esse aumento é maior durante os dois primeiros anos, período pós-natal de maciço crescimento do encéfalo, estendendo-se até os 15 ou 16 anos de idade, sofrendo uma discreta diminuição ao longo de 3 ou 4 anos, devido ao espessamento dos ossos. As fontanelas posterior e anterolaterais desaparecem, com o crescimento dos ossos, 2 ou 3 meses após o nascimento, porém persistem como suturas por vários anos. As fontanelas posterolaterais desaparecem, de modo similar, ao final do primeiro ano, e a anterior, no fim do segundo ano de vida. A nomenclatura das diversas formas de craniostenose varia de acordo com a sutura comprometida. Assim, se tivermos o fechamento completo da sutura sagital, estaremos diante da chamada dolicocefalia (do grego dolikhos = alongado; kephale = cabeça) ou escafocefalia (do grego skhafus = em forma de quilha). Se for parcial, teremos a clinocefalia (do grego kline ou klinein = inclinado). As fusões unilateral e bilateral da coronal proporcionam a plagiocefalia (do grego plagios = oblíquo) e braquicefalia (do grego brakhus = breve, curto), respectivamente. A trigonocefalia (do grego trighonos = triangular) é o resultado do fechamento prematuro da sutura metópica, sendo usada também para designar o acometimento bilateral da sutura lambdoide, que ainda pode ser denominado de paquicefalia (do grego pakhys = espesso). A plagiocefalia posterior refere-se à fusão lambdoide unilateral. As craniostenoses podem ser classificadas sob diversas formas. Uma delas é a divisão em simples e compostas. Na primeira, há apenas o fechamento de uma sutura, ao passo que, na segunda, há a associação de duas ou mais suturas fundidas precocemente. Entre as craniostenoses compostas, destacam-se a oxicefalia (do grego oxys = agudo, extremo) ou acrocefalia (do grego akron = extremo, elevado), que correspondem ao fechamento simultâneo de duas ou mais suturas. Porém, a mais grave delas é o crânio em trevo ou Kleeblattschädel (do alemão, Klee = trevo; Blatt = folha; Schädel = crânio). Descrito, pela primeira vez, em 1960, por Holtermüller e Wiedemann, caracteriza-se pelo aspecto trilobular do crânio, podendo apresentar-se isoladamente ou associado a quadros sindrômicos. O grau de gravidade é variável, e distintas suturas podem estar envolvidas em diferentes pacientes, sendo essa condição genética e morfologicamente heterogênea. Classificações anatômicas das craniostenoses envolvem certas restrições. Alguns termos, por exemplo, são usados ambiguamente. Assim, a oxicefalia, para alguns, designa o


253  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... fechamento precoce de todas as suturas cranianas, ao passo que, para outros, corresponde à sinostose coronal e de outra sutura qualquer. O mesmo ocorre na plagiocefalia, que, em geral, é oriunda da sinostose coronal unilateral, mas há casos nos quais é resultado do fechamento de outras suturas, como a frontoesfenoidal. Outro empecilho reside na ausência de terminologia específica para alguns tipos de craniostenose, como a das suturas escamosas, por exemplo. O mesmo ocorre em sinostoses complexas, como a combinação binária entre as suturas sagital e metópica. As craniostenoses podem dividir-se, também, em primárias e secundárias. As primeiras representam a forma mais comum e correspondem a um defeito intrínseco do desenvolvimento da sutura ou resultante de um processo patogênico global. Nas secundárias, a alteração origina-se a partir de uma outra condição conhecida, como, por exemplo, em algumas formas de hipertireoidismo que podem resultar em obliteração das suturas. Finalmente, uma terceira forma de organizar os quadros com craniostenose é a subdivisão em isoladas e associadas. Na primeira, o paciente não evidencia outras anormalidades, exceto aquelas que podem ser consequentes do fechamento precoce, como alterações neurológicas ou oculares, por exemplo. As associadas, por sua vez, estão relacionadas com outros defeitos primários da morfogênese, como o que ocorre na síndrome de Carpenter, na qual, além da craniostenose, observam-se alterações de membros cardiovasculares e de fechamento da parede abdominal. A maioria dos autores admite a teoria de Moss et al. (1959), segundo a qual a sutura com sinostose é apenas a manifestação secundária de uma malformação da base craniana (Quadros 2 e 3).

QUADRO 2  Sinostoses cranianas e craniofaciais: sede e número Sinostoses cranianas Escafocefalia Trigonocefalia Braquicefalia Plagiocefalia Oxicefalia

Sagital Metópica ou frontal Bicoronal Unicoronal Múltipla

Sinostoses craniofaciais Crânio em trevo Doença de Crouzon Síndrome de Apert

Múltipla Múltipla Única e múltipla

QUADRO 3 Sinostoses cranianas e craniofaciais Aspectos

Lugar e nome

Deformações

Escafocefalia

Sagital

Deformação com alongamento anteroposterior

Trigonocefalia

Metópica

Crânio em triângulo Hipotelorismo Sobrancelhas elevadas

Braquicefalia

Bicoronal

Fronte alta e vertical Aplasia das arcadas orbitárias


254  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Aspectos

Lugar e nome

Deformações

Oxicefalia

Múltiplas

Fronte plana Sinostose precoce de todas as suturas Impressões digitiformes Exoftalmia Hipertensão intracraniana Cirurgia precoce

Crânio em “folha de trevo”

Craniofacial múltipla

Exoftalmia Hipertelorismo Retração facial Hidrocefalia

A escafocefalia ocorre quando a sutura sagital se une prematuramente, o desenvolvimento do crânio é realizado em extensão com um crânio em casco de nave: alto e estreito na face, largo no sentido anteroposterior e com proeminências frontais destacadas. As anomalias orbitárias são possíveis, porém raras, nas formas isoladas. As complicações oftalmológicas são excepcionais (Bell, Clare e Wentworth, 1995; Cabanis et al., 1996) (Figs. 11 e 12).

Fig. 11 Tipos de craniostenoses.


255  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 12 Tipos de craniostenoses.

As craniostenoses associadas podem ter as seguintes origens: 1) gênica; 2) cromossômica; e 3) ambiental (Lajeunie et al., 1995; Wilkie, 1997; Passos-Bueno et al., 1998a; Passos-Buenos, Richieri-Costa e Sertié, 1998b). Craniostenoses isoladas, em sua maioria, são esporádicas, embora genealogias com vários afetados tenham sido descritas na literatura. Nessas, há uma preponderância do modelo de herança autossômica dominante (AD) sobre a autossômica recessiva (AR) (Hennekan e Boogaard, 1990). Ambas as formas familiais de craniostenose isolada, AD ou AR, podem determinar que diferentes indivíduos de uma mesma família apresentem o envolvimento de uma mesma sutura. Entretanto, há genealogias nas quais distintas suturas estão obliteradas, e ainda há situações em que múltiplas suturas fechadas precocemente estão presentes em uma mesma família. A etiopatogenia das craniostenoses continua sendo pouco clara. A demora do crescimento ocorre na direção perpendicular à sutura com sinostose, porém o crescimento é normal na direção paralela. As suturas cranianas são lugares de crescimento secundários obrigatórios para o crescimento do cérebro e dos tecidos da face, incluídos os globos oculares (Morax e Hamedani, 2001). Várias síndromes cromossômicas autossômicas e ligadas ao sexo apresentam alguma evidência de anomalias craniofaciais. Provavelmente, na medida em que as descobertas avançam,


256  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... tais correlações serão aumentadas. Na triploidia, as radiografias revelaram desenvolvimento retardado do esqueleto, hipoplasia da mandíbula, sindactilia das mãos e pés e porencefalia cerebral. As desordens mais complexas desse tipo são as síndromes cromossômicas autossômicas da trissomia 21 (síndrome de Down, 1866), trissomia 13-15 (síndrome de Patau, 1960) e trissomia 18 (síndrome de Edwards, 1960) (Book e Santesson, 1960; Atkins e Rosenthal, 1961). A trissomia 21 produz os sinais clínicos familiares do mongolismo: retardamento mental, pequena estatura, braquicefalia, olhos fechados e inclinados com epicanto proeminente, nariz curto, lóbulos anormais da orelha e pescoço curto. Na radiografia de crânio, são revelados occípito liso, graus variados de microcrânios e ossificação defeituosa ao longo das suturas. São notadas assimetria facial, órbitas pequenas e rasas, fossa anterior íngreme e ausência ou diminuição dos seios frontal e esfenoide. Geralmente, também está presente uma hipoplasia da maxila, que produz um prognatismo relativo. A hipoplasia ou malformação do ligamento oblíquo com subluxação anterior da primeira vértebra cervical é frequentemente demonstrada nas radiografias. Podem ser observados um achatamento do arco palatal e mandíbula hipoplásica em forma de “V”, com encurtamento dos processos condilares. São extremamente comuns as anomalias dentárias e má oclusão. A erupção dos dentes é retardada em 75% das crianças com trissomia 21. Levinson et al. (1955) relataram que os dentes eram menores do que o normal em 56% (microdontia) e que os incisos laterais da maxila apresentavam coroas cônicas em 46%. A trissomia 13-15 apresenta um cromossomo autossômico extra no grupo 13-15. As características clínicas são surpreendentes e incluem microcefalia, retardamento mental, anoftalmia, cataratas, pregas na palma das mãos e defeito interventricular do septo e, ocasionalmente, arinencefalia. Outros achados significativos são orelhas baixas, retroflexão dos polegares, polidactilia e sindactilia das mãos e pés. Aparentemente, as fendas bilaterais do lábio e do palato geralmente são achados constantes. De Myer (1964) e Kermann et al. enfatizaram a associação da trissomia 13-15 com a cebocefalia (arinencefalia). A síndrome da trissomia 18 é observada em pacientes que tenham nascido de mães com mais de 40 anos de idade. Os achados clínicos característicos são retardamento mental e falta de desenvolvimento sadio. Os dedos são fortemente flexionados com uma peculiar superposição do dedo médio pelo indicador. Os dedos maiores do pé podem ser dorsiflexionados com sindactilia dos outros dedos do pé. Frequentemente, a doença cardíaca congênita nesses pacientes é o resultado de um defeito interventricular do septo e de uma evidente arteriose do ducto. No crânio, observa-se o occipital proeminente com escafocefalia. A mandíbula frequentemente é micrognática e o arco palatal elevado. Externamente, as orelhas são baixas e a boca é pequena e triangular. O externo pode ser hipoplásico (Edwards et al., 1960; De Myer, 1964). A síndrome do miado do gato (James et al., 1969) é uma desordem autossômica caracterizada por retardamento mental e atraso no crescimento, hipotonia muscular generalizada e um constante desenvolvimento imaturo da laringe e epiglote. Crianças com essa condição podem ser reconhecidas por seu estranho choro agudo, semelhante ao miado de um gato. São clinicamente aparentes a micrognátia e a retrognátia com orelhas baixas e faces em forma de lua. É observada a obliquidade antimongoloide das fissuras palpebrais (Wolf et al., 1965). A síndrome de Wolf (1967), devido à deleção do braço curto do cromossomo 4 (4p), está associada à microcefalia, convulsões e grave retardamento mental. Os pacientes apresentam colobomas da íris e da retina, fissuras palpebrais antimongoloides, fendas labial e palatal, orelhas baixas e hipospadias.


257  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... As anomalias faciais observadas nas síndromes cromossômicas ligadas ao sexo são um tanto súbitas. Talvez a mais conhecida seja a hipoplasia da mandíbula na disgenesia das gônadas de Turner (1938) (Fernández Portal et al., 1974). Na trigonocefalia, solda-se prematuramente a sutura metópica ou frontal, o crânio adota uma forma triangular de proa de barco. O volume craniano apenas é modificado, porém a aplasia das proeminências frontais origina um hipotelorismo com aproximação dos olhos. As sobrancelhas se encontram sobrelevadas em relação ao arco orbitário. Do ponto de vista radiológico, essas órbitas próximas apresentam a forma oval na parte de baixo e por fora, com uma parede interna verticalizada e retilínea (Riemenschneider, 1957; Anderson, 1962; Frydman, Kauschansky e Elian, 1984; Cabanis, 1996). A braquicefalia ocorre quando há sinostose prematuramente à sutura bicoronal, o crânio adota uma forma aplanada, com uma testa alta e vertical que perde o relevo de suas proeminências. Caso a compensação se realize à custa da fontanela ou da sutura sagital, o aspecto será acro ou turricefálico. As arcadas orbitárias são aplásicas. As anomalias oftalmológicas são frequentes, com exoftalmia, hipertelorismo, estrabismo e obliquidade antimongoloide das fendas palpebrais. Radiologicamente, observam-se a verticalização e a diminuição do plano anterior do crânio e das órbitas pouco profundas e oblíquas (Dufier et al., 1986) (Figs. 11 e 12). Na plagiocefalia, há sinostose prematura da sutura coronal de um único lado, ocasionando uma deformação assimétrica com uma região frontal aplanada e oblíqua para fora no lado afetado. Existe um retrocesso do arco orbitário, que é aplásico, com uma ascensão da sobrancelha e do olho. Ao contrário, no lado são, o rebordo orbitário parece muito mais saliente. Podem ocorrer anomalias oculomotoras. Na radiografia, a asa menor do esfenoide está sobrelevada e verticalizada. A órbita está aumentada, com o eixo oblíquo para cima e para fora e um teto sobrelevado. As formas clínicas são muito numerosas (Dornis et al., 1990; Cabanis et al., 1996). A oxicefalia significa uma deformação craniana difícil de sistematizar, porque existem várias suturas afetadas pela sinostose. É um crânio pequeno, ovoide, convexo, em forma de “pão-de-açúcar”. A frente é plana e inclinada. A exoftalmia é frequente, com diminuição das cavidades orbitárias. Na radiografia, observa-se a sinostose das suturas sagitais, coronais e, em algumas ocasiões, lambdoide, com vestígios cerebriformes difusos. Se não for feita uma pronta intervenção cirúrgica, a hipertensão intracraniana provocará graves complicações neurooftalmológicas (Mann, 1935; Cabanis et al., 1996) (Fig. 13).

Fig. 13  Craniostenose. Todas as suturas fechadas (Lombardi G. Radiology in Neuro-Ophthalmology. Baltimore: Williams &   Wilkins, 1967; p. 36.)


258  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... O crânio em trevo é a consequência da sinostose prematura das suturas coronais e lambdoides. Este crânio trilobar apresenta exoftalmia, hipertelorismo e refração facial. Sempre existe hidrocefalia e há um notável atraso psicomotor. O prognóstico é sombrio (Liebaldt, 1964). A doença de Crouzon (1912) é caracterizada pela malformação sinostótica de múltiplas suturas. A formação está associada à exoftalmia bilateral, hipertelorismo, nariz “bico de papagaio”, prognatismo mandibular relativo e lábio inferior inclinado, que deixa a boca semiaberta. A luxação espontânea dos olhos é o resultado de uma profundidade orbital superficial. O prognatismo inferior relativo é resultante da maxila hipoplásica e de componente intermaxilar. A face tem a aparência de uma rã. A hipoplasia da maxila também diminui o assoalho das órbitas. A mandíbula projeta-se sobre a maxila com considerável má oclusão. O hipertelorismo é atribuído ao fechamento prematuro da sincondrose esfenobasilar em associação à hipoplasia da maxila. Franceschetti (1953) descreveu uma síndrome pseudocrouzon que estimula a disostose craniofacial, mas com ausência do prognatismo inferior relativo, do nariz “bico de papagaio” e do estrabismo divergente. Essa afecção pode ser classificada entre a oxicefalia e a típica doença de Crouzon (1912). Na pseudocrouzon, a crista sagital do crânio, semelhante a um capacete francês, é similar à doença de Crouzon, porém menos pronunciada. Entretanto, esses pacientes possuem uma certa semelhança, devido à testa que é um pouco análoga à oxicefalia, mas com a exoftalmia menos pronunciada (Crouzon, 1929) (Fig. 14).

Fig. 14  Enfermidade de Crouzon (Adrogué E. Neurología Ocular. Buenos Aires: El Ateneo, 1942; p. 760 e 761.)

A síndrome de Apert (1906) apresenta um crânio braquicefálico amplamente ovoide, com a testa comprida, proeminente e íngreme. As áreas frontal e temporal são lateralmente protuberantes. O vértice do crânio está localizado próximo ou anterior ao bregma, e a região occipital é achatada no mesmo plano vertical com o pescoço. Em alguns pacientes, a fontanela anterior é aberta e às vezes continua como uma sutura metópica aberta. Em outros pacientes, um grande osso intrassutural mediano se estende até o vértice e divide a sutura sagital. A fusão bilateral das suturas coronais geralmente é encontrada sozinha ou juntamente com a fusão da sutura sagital. A fossa craniana anterior é muito reduzida. Um sulco horizontal comumente se estende através da testa acima das cristas supraorbitárias. O terço mediano da face parece


259  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... plano e subdesenvolvido, produzindo um prognatismo relativo. O nariz é pequeno e em forma de papagaio e os olhos em proptose. A essas mudanças estão associados vários graus de sindactilia simétrica das mãos e pés, que produz uma aparência de luva com separação apenas para o polegar. A maioria desses pacientes geralmente é mentalmente retardada (Apert et al., 1923; Margolis, Pachter e Breinin, 1977). As cranioestenoses ou sinostoses cranianas são malformações congênitas frequentes (1/1.000 nascimentos), caracterizadas pela soldadura prematura das suturas ósseas. Produzem, como resultado, duas consequências maiores: uma morfológica, relacionada com a deformação craniofacial específica, que depende das suturas relacionadas, e outra funcional, relacionada com o obstáculo oposto ao desenvolvimento do cérebro. Estas anomalias são: 1) isoladas no nível da abóbada; são as sinostoses cranianas; e 2) integradas em uma síndrome mais complexa que afeta o crânio e a face, são as sinostoses craniofaciais (Stricker et al., 1990). O local da sinostose condiciona a forma do crânio e da face. A classificação das sinostoses cranianas e das sinostoses craniofaciais se baseia nesta evidência. A importância e a frequência dos sinais oftalmológicos variam conforme o número e o tipo de suturas afetadas (Barcia e Amat, 1958; Mc Kenzie, 1966). Dessa forma, a nova configuração anatômica da órbita e a hipertensão intracraniana originam complicações neuro-oftalmológicas. Fries et al. (1990) caracterizaram os problemas oftalmológicos observados nas anomalias craniofaciais. A lesão do olho e seus anexos não é constante, porém em algumas ocasiões é grave. São consideradas pela presença de uma diminuição da acuidade visual em razão da lesão do nervo óptico, um hipertelorismo, uma exoftalmia, e/ou transtornos oculomotores. As malformações com um alto risco funcional são aquelas cuja sinostose afeta a sutura coronal (sutura transversal) isolada ou associada a outras sinostoses. As disostoses cranianas e craniofaciais levam a sinais e sintomas que passaremos a descrever (Blodi, 1957; Tazartes e Goddé-Jolly, 1994). A hipertensão intracraniana crônica, de instauração progressiva, procede do conflito cranioencefálico. A incapacidade de compensação das suturas permeáveis, que permitem uma expansão do volume craniano, condiciona sua importância. As sinostoses de alto risco funcional são as que afetam a cintura coronal, e com maior razão, as sinostoses múltiplas como a oxicefalia, embora também as braquicefálicas, enquanto a escafocefalia, a plagio e a trigonocefalia são, com menos frequência, desencadeantes da hipertensão intracraniana crônica. O risco é máximo durante os anos de crescimento rápido do encéfalo, por conseguinte, até os 3 anos aproximadamente, quando alcança 80% de seu volume. A gravidade desta hipertensão intracraniana com hidrocefalia origina cefaleias que são muito frequentes e prematuras, um atraso psicomotor e estatura ponderal, crises de epilepsia e afecções oftalmológicas. Existe uma discordância entre a importância desta hipertensão intracraniana crônica e os sinais evidentes observados tanto clínica quanto radiologicamente. De fato, é indispensável determinar a pressão intracraniana para detectá-la, porém não se pode enganar-se por uma pressão normal, porque pode acontecer de a hipertensão intracraniana crônica ter se resolvido espontaneamente. Esta é a razão pela qual a maior parte dos autores concorda quando afirma que a maioria das complicações neuro-oftalmológicas se deve à hipertensão intracraniana crônica, mesmo quando a determinação da pressão não é conclusiva.


260  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A cefaleia pode ocorrer e seu diagnóstico é difícil na criança pequena ou impossível no lactante (Montaut et al., 1977). As crises de epilepsia são mais frequentes na oxicefalia e disostoses craniofaciais, principalmente se existir uma hipertensão intracraniana crônica. Sem dúvida, a ausência de epilepsia clínica não impede a grande frequência de anomalias no eletro-oculograma (EEG), exceto nas plagiocefalias, que, na série de Montaut e Stricker (1977), não foram descritas. O atraso psicomotor pode ocorrer. As sinostoses craniofaciais graves apresentam, com mais frequência, este tipo de anomalias com alterações do crescimento e transtornos endócrinos, especialmente frequentes na oxicefalia e nas acrobraquicefalias. Há diminuição da acuidade visual por lesão do nervo óptico e pode haver edema do disco óptico e atrofia óptica (Dufier et al., 1986). Há uma pseudoexoftalmia por diminuição da capacidade orbitária agravada, entretanto, mais pela possível retração do maciço facial (Crouzon, 1912) e o desaparecimento dos rebordos orbitários superior, inferior e externo. Se forem combinadas todas as etiologias, as porcentagens variariam de 37 a 71% (Dufier et al., 1986; Montaut et al., 1977), porém são muito mais elevadas nas síndromes de Crouzon (1912) e de Apert (1906), em que a exoftalmia é, muitas vezes, considerável, com complicações de exposição corneoconjuntival ou luxação do olho. Ao contrário, não existe na trigonocefalia e é excepcional na plagiocefalia. O hipertelorismo ou o hipotelorismo pode ocorrer (Marchac et al., 1987). O hipotelorismo é observado em mais de 40% dos casos de trigonocefalias, conforme as medidas das distâncias intercantais e interorbitárias médias (Marchac et al., 1987). As órbitas das doenças de Crouzon (1912) e da síndrome de Apert (1906) se caracterizam por um espessamento transversal, um retrocesso do rebordo orbitário superior, uma diminuição global de sua profundidade e um telorbitismo frequente. As fendas palpebrais, assim como a órbita, apresentam uma inclinação antimongoloide. A separação anômala das órbitas confere, algumas vezes, um falso aspecto de estrabismo divergente. Porém, mais frequentemente, observa-se um verdadeiro estrabismo divergente ou convergente. Os transtornos da verticalidade são muito frequentes e podem produzir uma síndrome V, com uma elevação do olho em adução, no curso das versões laterais. Frequentemente, este estrabismo é alternante. Em ocasiões, a elevação em adução é assimétrica. O estrabismo é de tipos variados nas síndromes de Crouzon e Apert (Weiss, 1966; Bagolini, Campos e Chiesi, 1982; Wybar, 1982; Morax, Pascal e Barraco, 1983; Dufier et al., 1986; Spielmann, 1989; Denis et al., 1990). O diagnóstico de craniostenose é clínico e imagenológico, e pode ser feito pelo pediatra, ainda no berçário, ou por um especialista (geneticista clínico, neurocirurgião ou cirurgião plástico) quando se trata de um quadro menos evidente. O estabelecimento preciso de qual ou quais suturas estão envolvidas, bem como de outros segmentos do fenótipo morfológico externo, proporciona uma conduta médica segura e rápida, evitando possíveis complicações. Do ponto de vista morfológico, as histórias clínica e familiar minuciosas são fundamentais, na tentativa de rastrear histórico familiar positivo para craniostenoses ou outros antecedentes mórbidos, ou, ainda, a presença de exposição a agentes teratogênicos ou morbidade gestacional (Cavalheiro et al., 1996).


261  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... As radiografias simples do crânio, posteroanterior e de perfil, dos exames complementares, é a primeira opção, seja pelo baixo custo, seja pela disponibilidade, mesmo em hospitais de pequeno porte. Por meio delas, é possível evidenciarmos alterações da distância anteroposterior, suturas obliteradas precocemente e as impressões de giros na calota craniana. A tomografia computadorizada do crânio é um ótimo recurso, quando disponível, para aferir o padrão da calota e a presença ou não de suturas obliteradas. No entanto, atualmente, o exame de excelência para o diagnóstico de craniostenose é a tomografia computadorizada helicoidal. Esse recurso propedêutico proporciona a reconstrução tridimensional do crânio, com ou sem partes moles, permitindo a visibilização precisa da patência ou não das suturas.

Fendas faciais e craniofaciais Paul Tessier (1976) revolucionou a classificação das fendas faciais ao tomar a órbita como ponto de referência anatômica, sem considerar a embriologia ou a etiologia (Tessier, 1976; Rougier et al., 1977) (Fig. 15). Com a utilização de um sistema numérico de 0 a 14, todas a fendas se articulam em torno da órbita. Afetam tanto o osso quanto as partes moles. São fendas faciais quando afetam tanto a órbita óssea e a pálpebra quanto os lábios e o maxilar. Quando existem prolongamentos destas fendas para o crânio, são fendas craniofaciais. A cirurgia reparadora beneficiou consideravelmente esta nova classificação. Os progressos da neurorradiologia e, principalmente, a tomografia computadorizada com reconstrução tridimensional constituem uma ajuda inegável (Lopez, 1982; David, Moore e Cooter,1989). O interesse pela oftalmologia não é tanto o de estabelecer o diagnóstico, mas o de colaborar com os cirurgiões plásticos na reparação cirúrgica e garantir os tratamentos mais especificamente oculares, lacrimais e palpebrais (Gasper, Linda Chi e Trokel, 1993; Tazartes e Goddé-Jolly, 1994). Insistiremos principalmente nos sinais oftalmológicos das fendas enumeradas a seguir e passaremos por alto, intencionalmente, nas que induzem, de maneira mais excepcional, sinais oftalmológicos (Crouzon, 1912; Bagolini, Tessier, 1976; Campos e Chesi, 1982; Lopez, 1982; Marchac e Renier, 1983; Goddé-Jolly, 1994) (Fig. 15). Fenda 0-14 – O prolongamento facial desta fenda 0 até o crânio 14 produz uma disrafia craniofacial medial. Afeta o osso frontal, originando um encefalocele e hipertelorismo. Há lesão do etmoide, do nariz, que é bífido, e do maxilar. Fendas 1, 1-13, 2 e 2-12 – Não serão estudadas aqui porque raras vezes produzem afetações oftalmológicas, além do hipertelorismo orbitário. Fenda 3 – É uma fenda orbitomaxilar interna. Passa pelo segmento lacrimal da pálpebra inferior e produz uma tração para baixo do canto interno, aproximando-o da asa do nariz, que está ascendida. Não existe drenagem lacrimal para o nariz e as infecções do saco não são raras. A existência de microftalmia é inconstante. Esta fenda atravessa o lábio e a parede alveolar como o focinho de uma lebre. A extensão craniana produz a fenda 3-11. Fenda 4 – Esta fenda orbitomaxilar medial atravessa quase verticalmente o segmento lacrimal da pálpebra inferior, o rebordo infraorbitário e o assoalho da órbita por dentro do nervo suborbitário. Se o sistema lacrimal estiver normalmente intacto abaixo do ponto lacrimal, este é atraído em direção à fenda. Para baixo passa pelo seio maxilar antes de alcançar o lábio entre o sulco subnasal e a comissura, assim como o muro alveolar. As formas bilaterais não são excepcionais. Em direção ao crânio, a extensão dessa fenda representa a fenda 4-10.


262  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 15  Classificação das fendas de Tessier (1976) nas partes moles e no osso (Encycl Méd Chir (Éditions Scientifiques et Médicales). Ophtalmologie, 21-1000-D-30, 2001; p. 5.)

Fenda 5 – É uma fenda orbitomaxilar externa muito pouco frequente. Passa pelo terço médio da pálpebra inferior, produzindo na maçã do rosto um sulco que termina na comissura labial. Associa-se frequentemente com uma microftalmia. Do ponto de vista ósseo, passa pelo rebordo orbitário inferior, pelo assoalho orbitário e pelo maxilar por fora do nervo suborbitário e atravessa depois o muro alveolar na região pré-molar. Não existe lesão da pálpebra superior, da sobrancelha, da testa, nem da linha dos cabelos. Fenda 6 – É uma fenda intermaxilozigomática isolada ou mais frequentemente associada às fendas 7 e 8. Pertence ao grupo dos inúmeros quadros clínicos da síndrome de TreacherCollins-Franceschetti, que reagrupa, portanto, as fendas 6-7-8. O coloboma palpebral inferior, na união do terço médio e externo, prolonga-se por meio de um sulco esclerodérmico jugal que alcança a comissura labial ou o ângulo mandibular. Associa-se a um ectrópio e uma orientação antimongoloide das fendas palpebrais. Não existe microftalmia. A fenda situada entre o malar e o maxilar não produz extensão alveolar. Fenda 7 – Esta fenda temporozigomática, que é a mais externa das fendas faciais, pertence simultaneamente à síndrome de Treacher-Collins-Franceschetti (1900) e à microssomia hemifacial. O arco zigomático é atrófico ou está ausente. O ramo ascendente da mandíbula é curto e a maxila, hipoplásica. Existe uma ligeira distopia da órbita. Nas partes macias, observam-se mi-


263  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... crócia, atrofia ou ausência do músculo temporal, macrostomia e encondromas pré-traqueais. As costeletas são anormais. As pálpebras, ao contrário, são normais. Fenda 8 – É uma fenda frontozigomática comum às síndromes de Treacher-Collins-Franceschetti (1900) e de Goldenhar (1952). É uma variante de microssomia facial que associa, de maneira variável, as fendas 7 e 8. Os déficits ósseos são mais notáveis na síndrome de Treacher-Collins-Franceschetti (1900), enquanto as malformações das partes macias são predominantes na síndrome de Goldenhar (1952). Falta por completo a parede externa da órbita, que continua constituída pela asa maior do esfenoide. Na pálpebra, pode existir um autêntico coloboma do canto externo e, no olho, observam-se, às vezes, uma microftalmia e a presença de dermoides epibulbares bem como dermolipomas no arco palpebral inferior. Fenda 9 – É uma fenda orbitária superoexterna que atravessa o terço externo da pálpebra e o ângulo superoexterno da órbita. Pode existir uma microftalmia, assim como anomalias do contorno da pálpebra superior e do canto externo sem um autêntico coloboma. A direção desta fenda proporciona uma assimetria facial comparável à da plagiocefalia. Fenda 10 – Possível prolongamento da fenda 4, passa pelo terço médio da pálpebra superior e da órbita. Existe um coloboma palpebral superior que pode chegar até à ablefaria, uma lesão da sobrancelha, que está dividida em duas partes. No olho, existem um possível coloboma iridiano e um desvio estrábico. As consequências oftalmológicas são resumidas no Quadro 4, do trabalho de Rougier et al. (1977). QUADRO 4  Principais complicações oftalmológicas das fendas craniofaciais Fendas afetadas  Microftalmia 5 e principalmente 9  Dermoides do limbo 3-11 e 7   Colobomas da pálpebra superior, 9, 10 e 11   Fendas do arco ciliar 9, 10, 11, 12 e 13   Colobomas da pálpebra inferior 3, 4, 5 e 6   Fendas do rebordo infraorbitário 3, 4 e 6

Síndrome de Treacher-Collins (Disostose Mandibulofacial) A síndrome de Treacher-Collins-Franceschetti-Klein (1900 e 1949) é uma condição autossômica dominante e o gene mapeado encontra-se no braço longo do cromossomo 5 que (5q31-33) foi isolado por Dixon (Dixon et al., 1991). Geralmente bilateral, é caracterizada por colobomas ou pseudocolobomas das pálpebras inferiores laterais. Ocasionalmente ocorrem também fendas da pálpebra superior. Há uma inclinação antimongoloide dos cantos laterais associada à hipoplasia da maxila. A hipoplasia da maxila é o resultado de uma das fendas laterais (6, 7 e 8). Essas fendas podem ser incompletas e o grau em que se encontram forma a base para um dos esquemas de classificação mais detalhado dessa desordem. Em associação com o desenvolvimento anormal, está a hipoplasia mandibular, além das malformações externas e internas da orelha. O desenvolvimento anormal dentário e má oclusão também são comuns. Uma característica surpreendente da síndrome é a


264  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... extensão anterior das costeletas para as maçãs do rosto (Collins, 1900; Franceschetti e Zwahlen, 1944; Roger, Berry-Treacher-Collins, 1964).

Síndrome óculo-aurículo-vertebral A síndrome de Goldenhar (1952) caracteriza-se pela presença de anomalias congênitas, de etiologia controvertida, com autores se inclinando entre duas hipóteses, hereditária e embriopática, em que a própria denominação indica as principais alterações, como comprometimento do olho (dermoide e/ou lipodermoide), do ouvido (apêndices auriculares, fístulas cegas) e da coluna vertebral (malformação de vértebras), além da possibilidade de estar associada a outras anomalias de diversos órgãos e sistemas (Salvitte, Lustosa e Faria, 1977) (Figs. 16A e B).

Figs. 16 (A e B) A. Observam-se duas massas de formato globoso pré-auricular. B. Tumoração no quadrante inferoexterno da conjuntiva (Salvitti C, Lustosa TC, Faria IAA. Classificação de displasia óculo-aurículo-vertebral. (Síndrome de Goldenhar). Rev Bras Oftalmol, 1977; 36(3):108.

Descreveremos, a seguir, as principais manifestações clínicas da síndrome de Goldenhar (1952) (Gorlin et al., 1963; Gorenstein et al., 1971; Paiva, 1971; Campos, 1972; Baun e Feingold, 1973). O dermoide epibulbar surge no limbo, de conformação hemisférica, cor branco-amarelada ou leitosa, de superfície lisa e achatada, mais sólida do que cística e não raro apresentando lanugem ou pelos implantados, que podem produzir irritação e glândulas sebáceas. Localizase no quadrante inferoexterno, com tendência a crescer na puberdade. O lipodermoide é uma tumoração subconjuntival, sob a forma de saliência amarelada, de consistência mole e deslizando facilmente à palpação, não encapsulado, formado por tecido fibroso e gordura. Localiza-se, geralmente, entre os músculos reto superior e reto lateral. O coloboma da pálpebra superior ocupa, na maioria das vezes, a junção do terço médio com o terço interno.


265  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Podem-se observar ainda microftalmia, microcórnea, anoftalmia, atrofia de íris e catarata polar. No aparelho auditivo, encontram-se apêndices auriculares, pavilhões auriculares rudimentares, geralmente com aspecto globoso e unilaterais. Frequentemente há hipoplasia facial unilateral, plana ou hipoplasia no ramo e côndilo mandibular, levando à oclusão dentária anormal. Palato ogival, palato fendido, malformações dentárias e micrognatia podem ser encontrados. Na coluna vertebral, encontram-se hemivértebras, escoliose cervicodorsal ou torácica, lombarização da primeira vértebra sacra, vértebras cuneiformes, occipitalização do atlas e aplasia de vértebra sacra. O aparelho cardiovascular está geralmente comprometido com várias anomalias: teratologia de Fallot, ductos anteriores, dextrocardia, defeitos dos septos atrial e ventricular, estenose pulmonar e insuficiência pulmonar bem como coarctação da aorta.

Óculo-Mandíbulo-Discefalia (Discefalia, Síndrome de François-Hallermann-Streiff, 1948, 1950 e 1958; Síndrome de Hallermann e Streiff, 1948 e 1950) A síndrome de Hallermann-Streiff (1948 e 1950) recebe o nome de distrofia mandíbulo-óculo-facial e consiste em nanismo, discefalia com “face de pássaro”, hipoplasia do zigomático, microftalmia bilateral, nariz fino, hipotricose e atrofia cutânea. A catarata congênita poderá estar presente. François (1958) deu ênfase a esta síndrome, relatando a presença de discefalia com cara de pássaro e anomalias dentais, nanismo, hipotricose, atrofia cutânea, microftalmia e catarata congênita. Também chamada de síndrome de François, Manzitti e Alezzandrini (1963), o paciente apresenta microbraquiocefalia, protuberância frontal, platibana e as suturas e fontanelas permanecem abertas por longo período, com configuração “cabeça de pássaro” em alguns (François, 1958). Há microftalmia, catarata, nistagmo, hipertelorismo, inclinação antimongoloide, esclera azul e estrabismo. O nariz fino acentuado, embicado com pele atrófica, geralmente pequeno, hipoplasia ou cartilagens nasais e ângulo nasofrontal acentuado. As maxilas são, ocasionalmente, hipoplásicas, a face é pequena e ocorre protrusão da face central como a de um pássaro. A mandíbula é hipoplásica, deslocamento anterior das junções temporomandibulares, há “queixo duplo” devido às dobras da pele. O palato é muito arqueado, a boca, pequena, apresentando anomalias dentárias e os lábios são finos. Há atresia do meato externo e retardamento mental em alguns casos (Figs. 17A-F). As outras anormalidades são: pequena estatura proporcional, hipotricose, pele atrófica, manchas “café com leite”, vértebras cervicais defeituosas, ossos tubulares finos. Idade óssea é retardada e há hipofunção gonadal.


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Figs. 17 (A-F) A. Síndrome de Hallermann-Streiff-François (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 51.) B. Síndrome de Hallermann-Streiff-François. (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 52.) C. Síndrome de Hallermann-Streiff-François. (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 53.) D. Síndrome de Hallermann-Streiff-François. (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 54.) E. Síndrome de Hallermann-Streiff-François. (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 55.) F. Síndrome de Hallermann-Streiff-François. (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 56.)

Síndrome de Weyers-Thiers A síndrome de Weyers-Thiers (1958) apresenta anoftalmia ou microftalmia, displasia hemifacial e anomalias vertebrais. Parece ser uma versão incompleta da síndrome de Goldenhar (1952).


267  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Síndrome de Pierre Robin A síndrome de Pierre Robin (1934) compreende a associação de glossoptose, hipoplasia mandibular, retrognatismo, anomalias pré-auriculares, glaucoma congênito, microftalmia e, algumas vezes, catarata. O paciente apresenta hidrocefalia e microcefalia. Ocasionalmente, catarata, glaucoma e microftalmia. O nariz tem a base achatada e a mandíbula muito hipoplásica (micrognátia). No palato, é comum a fenda palatina (90%). Há um pequeno suporte para a musculatura da língua e deslocamento da língua para trás com a mandíbula curta, permitindo que a língua volte rapidamente à faringe inferior (podem ocorrer dificuldade de engolir, aspiração, obstrução respiratória). Ocasionalmente as orelhas são posicionadas mais abaixo e há tendência à surdez. Há retardamento mental e pode ocorrer hipóxia cerebral devido à glossoptose na infância (Smith, 1961).

Displasia Óculo-Dento-Digital Essa série de anomalias consiste em: órbitas profundas, epicanto, blefarofimose, hipotelorismo, microftalmia, defeito na íris, pupilas descentralizadas ou, em alguns, glaucoma, nariz fino apontado para cima, orelhas posicionadas baixo, cabeça estreita, verticalmente alongada, sindactilia e campodactilia, aplasia ou hipoplasia da falange mediana dos dedos dos pés, em alguns, cabelo curto, seco sem brilho e hipoplasia do esmalte dentário, retardamento mental e epilepsia (Pappillon-Léage, 1954).

ANOMALIAS DO OLHO E DE SEUS ANEXOS Aqui estudaremos as anomalias da organogênese, anomalias da diferenciação (Offret, 1989).

Anomalias da Organogênese Esta pode levar às grandes malformações, ligadas a uma lesão precoce do embrião, antes ou durante o fechamento da fenda fetal (ao curso da 5a e 6a semanas) (Aita, 1969; Fontaine, 1969; Smith, 1976; Offret, 1989; Torczynski, 1989; Katowitze e Kropp, 1990).

Anoftalmia A anoftalmia é a falta congênita do olho com presença de anexos (Sorsby, 1934; Hare, 1943; Ashley, 1947; Pritilain, 1958; Rosenbaum, 1958; Bata, Sharme e Agarval, 1965). A anoftalmia associada a malformações cerebrais graves ou a uma displasia da linha média pode manifestar aberrações cromossômicas, em especial a trissomia 13, ou aberrações do cromossomo 18. Podem aparecer de forma esporádica outras formas de anoftalmia (Le Merrer, 1988).


268  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... São conhecidas formas hereditárias: uma forma recessiva muito pouco frequente (Urvoy e Le Marec, 1982); ao contrário, a anoftalmia pode ser a principal manifestação de um gene de herança dominante cuja expressão variável compreende desde o coloboma até a anoftalmia, passando pelas microftalmias de gravidade variável (François, 1958). Estão implicados vários fatores teratogênicos, entre os quais se encontram diversos alcaloides, a talidomida, os estrógenos, os salicilatos, a quinina, o LSD, o álcool e o diabetes materno (Cullen, 1964; Apple e Bennet, 1974). Diversos mecanismos podem levar a anoftalmia (Aron, Perdriel e Rousselle, 1969). Na anoftalmia verdadeira, a indução da vesícula óptica não é realizada e não se encontram esboço ocular e nem vias ópticas. O canal óptico é reduzido ou está ausente. É curioso que a estria de Gennari do córtex occipital é visível em alguns casos (Sorsby, 1934; Hare, 1943; Bata, Sharme e Agarval, 1965). A anoftalmia secundária deve-se, ao contrário, à falta ou à malformação grosseira do cérebro anterior. A anoftalmia dita degenerativa resulta da parada do desenvolvimento de uma vesícula já formada, com atrofia secundária. Ela representa, na realidade, o primeiro estágio de uma microftalmia. Segundo Aron, Perdriel e Rousselle (1969), a anoftalmia pode apresentar-se com e sem cisto orbitário. Na anoftalmia sem cisto, as pálpebras são pequenas, bem formadas e colocadas para dentro da cavidade orbitária. Quando se abre manualmente as pálpebras, observa-se um saco conjuntival deprimido, umidificado na maioria dos casos por uma secreção originada da glândula lacrimal. À palpação digital, observa-se uma pequena massa indiferenciada parecendo um olho pequeno (Pritikin, 1958). Na anoftalmia com cisto, encontra-se uma massa redonda com a superfície atapetada pela conjuntiva e saliente nas pálpebras. Esta massa parece preencher a órbita (Rosembaum, 1931; Vancea, 1957; Le Merrer et al., 1988). Tanto na anoftalmia sem cisto quanto na com cisto, é importante o estudo com ressonância magnética (Speeg-Schatz e Le Merrer, 1997). Santana, Koller e Waiswold (2005) publicaram um caso de anoftalmia associada à catarata congênita. O paciente de 6 meses, do sexo masculino, apresentava anoftalmia à esquerda e catarata congênita polar posterior à direita. Havia ainda assimetria orbitária e pé torto congênito. Dufit et al. (1999) estudaram um caso de anoftalmia fetal com imagem por ressonância magnética e deram importância desse método para o diagnóstico pré-natal. O aparecimento da tomografia computadorizada e depois da ressonância magnética permite realizar um enfoque mais completo e exato das malformações congênitas do olho, já que ao mesmo tempo é possível praticar um exame preciso do cérebro, que pode também estar afetado. Desse modo, quando existe anoftalmia, salvo talvez nos casos associados a malformações cerebrais maiores (Mann, 1957), nos casos publicados recentemente e em nossa experiência pessoal, sempre foram descritos alguns nervos ópticos muitas vezes de pequeno tamanho, graças a essas técnicas. Portanto, parece que a forma de anoftalmia clínica observada com maior frequência não mostra uma ausência de malformação da pequena fossa ou da vesícula óptica, já que o desenvolvimento do esboço do nervo óptico não é secundário à


269  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... mesma, e sim a sua falta de desenvolvimento ou sua regressão. Essa teoria também havia sido proposta por Mann (1957) (Pinkerton, 1960). A anoftalmia clínica é bilateral ou unilateral. Nesse caso, o olho contralateral deve ser examinado sempre cuidadosamente, em busca de malformações menos evidentes como um coloboma. O exame mostra: 1) pálpebras adequadamente formadas, porém pequenas e retraídas na órbita. A fenda palpebral pode medir apenas alguns milímetros; 2) os fundos de saco conjuntivais são muito pequenos e, em caso de anoftalmia clínica, separando as pálpebras não se pode perceber qualquer estrutura ocular. A cavidade conjuntival pode ser do tamanho de uma ervilha, ou menor (Pinkerton, 1960). As observações histológicas constataram a presença de um olho rudimentar. As técnicas do diagnóstico moderno por imagem permitem detectar o esboço ocular, em ocasiões reduzido a menos de 1 a 2 mm, a presença de um nervo óptico muito frágil e músculos oculomotores que se fixam no esboço (Pinkerton, 1960). A glândula lacrimal é visível e pode estar com o tamanho aumentado. A órbita apresenta sempre um volume claramente diminuído em relação ao normal, e o limite do crescimento ósseo induz, em caso de afecção unilateral, uma assimetria facial clinicamente visível. Esses fenômenos são evidenciados através da reconstrução tridimensional tomográfica do maciço facial. Já presentes no lactante, esses fenômenos aumentam com a idade e produzem uma grave malformação craniofacial. O papel indutor do olho no desenvolvimento da órbita é demonstrado dessa forma e exige um tratamento urgente. Sem dúvida, previamente é necessário praticar 1) uma exploração pediátrica completa que deve investigar outras malformações associadas, essencialmente cerebrais (na anoftalmia clinicamente isolada, as lesões são normalmente limitadas, porém não são excepcionais uma hipogenesia ou uma agenesia do corpo caloso, ou a presença de um tumor aracnóideo) assim como lesões cardíacas, urogenitais e digitais; e 2) um interrogatório etiológico (Pinkerton, 1960). É muito difícil, sem a contribuição do diagnóstico por imagem, distinguir uma anoftalmia de uma microftalmia extrema, com a qual partilhe o aspecto, o significado e as etiologias. Assim, separamos artificialmente a anoftalmia clínica (e/ou as microftalmias extremas) das microftalmias menos graves que são estudadas mais adiante e que não respondem às mesmas terapêuticas.

Olho Cístico Congênito Deve-se à falta de invaginação da vesícula óptica primitiva na quarta ou quinta semana. Resulta em uma formação cística com sua parte posterior formada pelo folheto externo que é pigmentado, e o folheto interno que é o neuroepitélio. Geralmente há uma cápsula fibrosa em torno do cisto e não há nenhum esboço ocular normal (Sahel et al., 1985; Goldberg et al., 1991). O cisto está presente ao nascimento, enche a órbita e sua cor é azulada. Os anexos são normais (Sahel et al., 1988). Muitas vezes unilateral, o olho cístico é uma malformação muito rara. Sua existência foi discutida devido à possível confusão clínica com o cisto colobomatoso, que é muito mais frequente (Figs. 18A e B).


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Figs. 18 (A e B) A. Olho cístico congênito. B. Raios X mostrando a órbita direita alargada.

O olho cístico verdadeiro permanece no estágio embrionário da vesícula óptica. Foram publicados diversos casos com verificação histológica. O caso apresentado por Helveston (1970) tinha a aparência de uma massa cística azulada que sobressaía entre duas pálpebras atrésicas. A cavidade central estava rodeada por um tecido parecido com uma retina não diferenciada. Este cisto está diretamente relacionado com o nervo óptico. A ele podem ser fixados esboços musculares. Em geral, este tipo de cisto se desenvolve para cima e produz um levantamento da pálpebra superior, ao contrário do cisto colobomatoso, cujo desenvolvimento é efetuado para baixo. Se o volume desse olho cístico não for excessivamente importante, pode ser deixado em seu lugar para que sirva eventualmente de apoio a uma prótese com finalidade estética. Se for demasiado grande, pode ser enucleado sempre que se considerem os riscos associados a uma enucleação prematura sobre o desenvolvimento da órbita.

Microftalmia A microftalmia é uma condição patológica unilateral ou bilateral na qual o eixo axial do olho está reduzido e o olho malformado. Os efeitos sobre a visão dependem da gravidade e das anomalias associadas. Aron, Perdriel e Rousselle (1969) descreveram duas modalidades de microftalmia, a com cisto e a sem cisto. A microftalmia cística congênita resulta da não invaginação (ou de uma invaginação rudimentar) da vesícula óptica primitiva; o tamanho do olho cístico é variável e pode ir de uma anoftalmia aparente a um pequeno olho (Wolf, 1931; Ash, 1922; Vancea, 1957). A microftalmia com cisto tem que ser distinguida do olho cístico congênito, sobretudo nos casos em que o microftalmo é muito acentuado, se bem que a última malformação ocorre muito mais raramente. No olho cístico congênito, ocorrem desenvolvimento do cérebro e da


271  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... vesícula óptica, entretanto, esta não sofre invaginação, o que resulta na formação de uma cavidade cística, que continua com a cavidade do sistema nervoso central através do lúmen do pedúnculo óptico (Arata, Morale e Franke, 1966). O microftalmo com cisto tem origem muito mais tardiamente durante a vida embrionária, quando já ocorreu o desenvolvimento e invaginação da vesícula óptica e inclusive a posição dos folhetos retinianos. Somente ocorrerá na ocasião do fechamento da fissura embrionária, à custa da herniação do neuroepitélio. Clinicamente o olho cístico congênito apresenta o aspecto de uma anoftalmia, na qual um tumor cístico protuso na porção central da órbita pressiona a pálpebra superior (Arata, Morale e Franke, 1966). Segundo Arata, Morale e Franke (1996), os seguintes achados falam a favor de microftalmos com cisto: protusão através da pálpebra inferior, palpação de pequena massa com mais consistência na parede posterior do cisto, presença de pequena sombra escura à transiluminação e radiografia de ambos os canais ópticos são normais, ao passo que nas anoftalmias, como no olho cístico congênito, o canal óptico do lado comprometido é pequeno ou está ausente. Marback, Castelo Branco Neto e Gomes (1973) relataram um caso de microftalmos com cisto em que havia protusão acentuada através da pálpebra inferior. A palpação revelou apenas a consistência elástica e que o tumor não era doloroso. Radiologicamente, havia aumento de cavidade orbitária direita, estando o canal óptico correspondente com as suas dimensões normais (Fig. 19).

Fig. 19  Volumosa tumoração na órbita direita, produzindo eversão da pálpebra inferior (Marback RL, Neto ECB, Gomes NF.   Microftalmo com cisto. Rev Bras Oftalmol, 1973 dez; 32(4):56).

A microftalmia com cisto seroso pode se apresentar de três modos: 1) cisto muito pequeno para poder ser clinicamente detectável, sendo acompanhado de coloboma uveal, uma membrana pupilar ou uma catarata; 2) cisto maior, que pode ser observado na pálpebra infe-


272  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... rior; e 3) cisto grande ocupando quase toda a totalidade da órbita que pode estar associado a uma microftalmia (Burztyn et al., 1993). No plano anatomopatológico, o cisto contém um líquido claro, albuminoso e alcalino. Compõe-se de uma cavidade única e às vezes múltipla. Sua parede é lisa e envolvida por uma parte fibrosa que se liga à esclera e a sua inserção se faz em qualquer ponto da fenda embrionária. A parede é formada de uma retina invertida: a camada de células visuais olha a cavidade cística e não há epitélio pigmentado. Raramente se encontram células ganglionares e fibras ópticas. Podem-se encontrar rosetas. A fisiopatogenia não é conhecida e podem-se encontrar anomalias cromossômicas: deleção do braço curto do cromossomo 4, deleção em 13q, deleção em anel do cromossomo 18 e trissomia 18. As microftalmias puras isoladas não são acompanhadas de nenhuma outra anomalia e adotam o aspecto de um olho em modelo reduzido. Essa forma pode ser de herança dominante ou recessiva (François, 1958). Nesse tipo de microftalmia, se distingue muitas vezes a nanoftalmia. Singh e Simmons (1982) examinaram recentemente 16 pessoas (32 olhos) que apresentavam essa anomalia. Nos olhos que conseguiram seu desenvolvimento adulto, foi comprovado: 1) o pequeno tamanho do olho (14,5 a 20 mm) e o da córnea (9,5 a 11 mm); 2) uma espessura excessiva do cristalino (5 mm como ponto médio); 3) uma profundidade reduzida da câmara anterior; 4) um aspecto elevado da íris, enquanto a esclera e a coroide se encontravam espessadas (3 mm); 5) uma hipermetropia média de 13 dioptrias. Nesses olhos, as características do cristalino e da câmara anterior explicam na idade adulta a frequência dos glaucomas por fechamento do ângulo, que podem responder mal ao tratamento cirúrgico. Outra característica que deve ser destacada é a frequência das exsudações espontâneas, em especial dos hematomas coroidianos. A classificação das microftalmias é difícil, porque seus aspectos clínicos são muito variáveis: desde um olho um pouco menor do que o normal, até a anoftalmia clínica, suas etiologias são múltiplas e coincidem em parte com as das anoftalmias e as dos colobomas, sendo sua associação muito numerosa com outras anomalias oculares e/ou gerais. De fato, figuram em um grande número de síndromes de malformações (Goddé-Jolly, 1994). As microftalmias podem ser divididas em colobomatosas e não colobomatosas (François, 1958). A microftalmia tipo colobomatosa é uma eventualidade frequente. Quando se considera a associação microftalmia e coloboma fora outros sinais sobrepostos, suscita-se antes de todos a mais frequente, a microftalmia colobomatosa, que não é mais que a expressão de um processo hereditário do tipo autossômico dominante, de expressividade muito variável, que flutua desde a anoftalmia até um simples coloboma. Essas microftalmias apresentam, por si mesmas, aspectos muito diversos. Associam-se no mesmo olho ou no congênere com um coloboma cuja expressão é muito variável: colobomas da íris, da coroide e/ou da papila. Podemse observar, em uma mesma família, indivíduos enfermos, ao mesmo tempo que outros são portadores de um coloboma e/ou de uma microftalmia ou de uma anoftalmia. Um dos dois olhos pode estar doente ou apresentar uma malformação distinta daquela do olho contralateral (François, 1958). A microftalmia do tipo colabomatoso é a mais frequente. Ela é decorrente um defeito de coalescência das bordas da fenda embrionária. A expressão deste defeito é extremamente variável (Wolf, 1931; Zerter, 1963). A microftalmia colobomatosa isolada é compatível com uma


273  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... acuidade visual deficiente, porém útil após a correlação de uma hipermetropia frequente. A microftalmia com cisto colobomatoso, que se observa, embora não necessariamente, na mesma família, constitui, ao contrário, uma forma grave. Pode ser bilateral (Wolf, 1931; Zerter, 1963). A patogenia ocorre no momento do fechamento da fenda embrionária, quando as duas bordas se unem de maneira exata. A camada interna, pelo menos no princípio, se desenvolve com maior rapidez que a externa. Pode ocorrer que este crescimento excessivo provoque uma eversão desta última ao longo da borda da fenda ainda não fechada. Nessas condições, a fusão dos dois lábios da fenda não pode ser produzida e o desenvolvimento da camada interna conduz à formação de um cisto colobomatoso. Clinicamente, são possíveis três aspectos: 1) o cisto é maior que o olho; de cor azulada, ocupa toda a órbita; o olho não é visível; 2) quando o cisto é pequeno, o olho microftálmico pode ser de tamanho inferior ao normal; o coloboma pode ser evidente. No momento do crescimento, o cisto pode ocasionar uma proeminência da pálpebra inferior; 3) por último, o cisto e o olho podem ser sensivelmente do mesmo volume (Goddé-Jolly, 1994). Em todos os casos, o diagnóstico por imagem permitirá determinar a localização e a importância do cisto, seguir sua evolução e detectar finalmente uma anomalia cerebral associada. De fato, têm sido encontrados, em vários casos de microftalmias colobomatosas, com ou sem cisto, uma agenesia do corpo caloso. A microftalmia colobomatosa não pode justificar tratamento algum. É possível realizar a ablação do cisto, quando aconselhável, devido ao seu volume crescente (Goddé-Jolly, Cabanis e Lopez, 1983). Foram publicados alguns casos que sugerem uma comunicação com a cavidade vítrea. Em dois casos, foi realizada esta intervenção com facilidade e o cisto estava unido ao globo microftálmico por um cordão muito curto de tecido fibroso que foi cortado sem problemas (Meyer-Schwickerath e Grutench, 1957; Renard et al., 1964). As microftalmias colobomatosas partilham as mesmas etiologias que as mencionadas no caso dos colobomas. Entre as microftalmias isoladas, algumas parecem esporádicas. Outras isoladas ou associadas, são familiares e expõem diversos tipos de herança. Outras são de etiologia infecciosa associada à rubéola, à toxoplasmose ou uma afecção vírica, ocorrida durante a gestação. Em algumas ocasiões foi sugerida uma intoxicação (Ash, 1922; Forbes, 1946). A microftalmia não colobomatosa complicada se associa a outras manifestações patológicas oculares ou gerais. As mais frequente são: cataratas (possibilidade de herança dominante), persistência do vítreo primitivo, displasia retiniana, esclerocórnea e persistência da membrana pupilar. São suscetíveis de afetar o cérebro, orelhas, dentes, membros, coração e órgãos geniturinários (Cuendet, 1967).

Nanoftalmia Na nanoftalmia, o olho apresenta todas as dimensões reduzidas. É caracterizado por predisposição familiar, ambos os sexos são afetados, diâmetro anteroposterior reduzido a menos de 17 mm, diâmetro corneano menos que 10 mm, esclera espessada, hipermetropia maior que 13D, tamanho do cristalino normal, câmara anterior côncavo-convexa, efusão uveal pós-operatória, descolamento de retina não regmatogênico secundário e amplitude de pulsação intraocular elevada (Oltrogge, 1989).


274  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A nanoftalmia é caracterizada por um comprimento axial de 20 mm e uma hipermetropia elevada (variando entre +7 e +20), uma câmara anterior pouco profunda, uma convexidade marcada da íris e uma esclera fortemente espessada (Singh, 1982). O glaucoma geralmente ocorre entre 30 e 55 anos de idade. Dois mecanismos distintos podem desencadear o glaucoma: o cristalino e a efusão uveal. O cristalino de tamanho normal anterioriza a íris, causando estreitamento do seio camerular, que é agravado com o crescimento do cristalino com a idade. A aposição iridolenticular aumentada dificulta a passagem do aquoso da câmara posterior à anterior. O mecanismo da efusão uveal nesses olhos se dá por uma diminuição da drenagem das veias vorticosas através da esclera espessada. A úvea tem seu retorno venoso reduzido, levando à estase e transdução no espaço supracoroidiano. A efusão uveal leva à rotação anterior do corpo ciliar e deslocamento da periferia da íris, agravando o bloqueio angular (Singh, 1982; De Lacy, 2000). A ultrassonografia e a biomicroscopia ultrassônicas são de grande importância para o diagnóstico da nanoftalmia. A ultrassonografia mede o comprimento axial do olho, a profundidade da câmara anterior e a espessura do cristalino. Por sua vez, esse exame poderá observar a espessura da esclera posterior. A biomicroscopia ultrassônica mede a espessura da esclera (que às vezes está duplicada), o aspecto da câmara posterior e a morfologia do corpo ciliar.

ANOMALIAS DA DIFERENCIAÇÃO Anomalias da retina e do vítreo O desenvolvimento embriológico da retina está intimamente ligado ao do vítreo. Estas anomalias conduzem clinicamente ao aparecimento de uma leucocoria ou “pupila branca” que traduz a existência de uma massa branca, vascularizada ou não, atrás de um cristalino transparente (Mann, 1928; Reese, 1955; Hogan e Zimmerman, 1962). Esta leucocoria pode ser de uma malformação, mas pode ser também de ordem tumoral (retinoblastoma), inflamatória (pseudoglioma), ou secundária a anomalias vasculares (retinopatia de Coats, retinopatia dos prematuros) (Offret, 1989).

Persistência e hiperplasia do vítreo primitivo A fissura embrionária do cálice óptico cria um ponto ou defeito temporário que permite o crescimento dos elementos vasculares para o interior do olho. Esses vasos transitórios, que são necessários para o crescimento e desenvolvimento do olho durante o período fetal, incluem o tronco da artéria hialoide e seus ramos, os precursores da artéria central da retina (Pruett e Schepens, 1970; Apple e Rabb, 1978). O sistema hialoide vascular, juntamente com cordões fibrilares, forma o vítreo avascular secundário, preenchendo todo o espaço vítreo durante o início da gestação. Após, o vítreo avascular secundário, ou adulto, forma-se e prossegue para ocupar uma proporção bem maior do espaço vítreo. O vítreo terciário, ou zônulas de Zinn, também começa a se formar em torno do quarto mês de gestação. Eventualmente, o vítreo primário está confinado em uma peque-


275  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... na área (canal de Cloquet), estendendo-se do disco até a parte posterior do cristalino (Mann, 1928; Apple, Hamming e Gieser, 1977; Braekevelt e Hollenberg, 1970; Jack, 1972; Gloor, 1973; Hamming et al., 1977). O sistema vascular intraocular embrionário pode ser dividido em dois principais componentes: o sistema anterior em frente ao cristalino e o componente posterior no interior do vítreo. Essa divisão é útil para fins descritivos, mas é um pouco artificial, uma vez que todos os componentes estão inter-relacionados estruturalmente, através de valiosas anastomoses, e funcionalmente, no desenvolvimento e na regressão (Mann, 1928; Hamming e Gieser, 1977). A membrana pupilar é formada de pequenos brotos cegos do vaso anular (círculo menor da íris), que crescem centralmente para vascularizar o mesênquima anterior ao cristalino. Esses vasos formam a túnica vascular anterior do cristalino. Essa parte central está destinada a desaparecer durante a vida fetal. A membrana pupilar periférica e os vestígios do vaso anular persistem durante toda a vida como o collarette. A persistência da membrana pupilar, uma das mais comuns, pode ser clinicamente inócua (Merin, Crawford e Cardarelli, 1971; Guttman e Goldberg, 1976), ocorre frequentemente e em vários graus. As membranas pupilares congênitas sempre surgem no collarette; as membranas adquiridas (pós-inflamatórias ou póstraumáticas) podem aparecer em qualquer parte da íris. Quando a persistência e a hiperplasia são especialmente graves, a condição é denominada hiperplasia congênita do estroma da íris (Merin, Crawford, Cardarelli, 1971; Guttman e Goldberg, 1976). A túnica vascular posterior do cristalino é formada pelos ramos terminais do tronco principal da artéria hialoide. A artéria cresce anteriormente ao disco óptico em direção ao cristalino, onde seus ramos terminais envolvem a superfície posterior do cristalino e se estendem em torno do equador do cristalino como a túnica vascular lateral do cristalino ou vasos capsulopupilares. Essa rota produz uma anastomose com a túnica vascular anterior do cristalino e um sistema de drenagem através do vaso anular e, mais tarde na gestação, os vasos ciliares. Os ramos intravítreos localizados fora dos limites estreitos da túnica vascular posterior do cristalino são denominados de “vasos hialoides próprios” (Mann, 1928; Hamming e Gieser, 1977). O sistema vascular hialoide começa a mostrar sinais de regressão mesmo antes de alguns de seus componentes alcançarem seu limite de desenvolvimento. Ao final da gestação, a túnica vascular retrolental em geral está quase inteiramente atrofiada, exceto por sua terminação anterior, que pode formar uma opacidade clinicamente insignificante na superfície posterior do cristalino, o ponto de Mittendorf (Mittendorf, 1892, 1906). A bainha glial de Bergmeister (1877) envolve o terço posterior da artéria hialoide. Ela começa a atrofia em torno do sétimo mês de gestação, mesmo antes do próprio vaso principal ser atrofiado. O tamanho dessa atrofia abaixo da superfície do disco pode ser parcialmente responsável pela profundidade do cálice fisiológico. Se a atrofia da bainha não for completa, um tufo de tecido glial pode ser observado durante toda a vida, como o disco óptico persistente de Bergmeister (1877).

Vítreo primário hiperplásico persistente O vítreo primário hiperplásico persistente é a causa mais frequente do reflexo pupilar branco que pode imitar um retinoblastoma, portanto, é um fator importante no diagnóstico diferencial da leucocoria e do pseudoglioma.


276  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Durante muitos anos, o vítreo primário hiperplásico persistente foi descrito por vários termos diferentes, como persistência ou espessamento da bainha fibrovascular posterior do cristalino, túnica vascular persistente do cristalino, artéria hialoide espessada persistente com mudanças secundárias, canal e artéria hialoide persistente, membrana congênita atrás do cristalino, pseudofacia fibrosa, fibroplasia retrolental e retinopatia da prematuridade. O último termo é atualmente reservado para o paciente sem visão (Apple e Rabb, 1978). Em 1955, Reese sugeriu o termo vítreo primário hiperplásico persistente como o mais apropriado, enfatizando, assim, que a entidade envolvia não apenas a túnica vascular posterior do cristalino, mas todos os componentes do vítreo primário, incluindo o tronco hialoide principal. O vítreo primário hiperplásico persistente é definido como uma persistência idiopática e proliferação da vascularização normalmente transitória do vítreo primário, em particular a túnica vascular posterior do cristalino, geralmente levando à formação de uma massa retrolental com subsequente perda visual. A aparência clínica do vítreo primário hiperplásico persistente pode ser bem variada, dependendo do tamanho e da característica da hiperplasia dos componentes vítreos embrionários e da extensão e natureza das complicações secundárias. O ponto de Mittendorf (1892 e 1906) é muito comum, mas, por ser tão inócuo, não garante a classificação como vítreo primário hiperplásico persistente (Hamada e Ellsworth, 1971; Hamming et al., 1977). Na maioria dos casos de vítreo primário hiperplásico persistente a anormalidade é unilateral em uma criança com desenvolvimento normal, sem predisposição aparente ao sexo ou raça. A maioria dos casos é isolada e esporádica, sem aparente influência hereditária. A leucocoria é o sinal mais comum. Raramente, pode haver sinais de nistagmo ou estrabismo devido ao desenvolvimento anormal da função visual. O olho afetado geralmente é microftálmico, o que é uma das importantes características que diferenciam o vítreo primário hiperplásico persistente do retinoblastoma. A leucocoria inicialmente é causada pela opacidade induzida por uma massa afunilada do tecido fibrovascular que ocupa o espaço retrolental e o espaço do canal de Cloquet. A massa retrolental pode variar em tamanho, de uma pequena placa localizada na parte central até uma cobertura completa da superfície do cristalino. A haste do funil geralmente contém vestígios da artéria hialoide. A identificação da artéria hialoide, que pode estar evidente ou ocluída, é extremamente útil para a confirmação do diagnóstico e na diferenciação dessa lesão de outras causas de uma massa retrolental afunilada (Reese, 1955; Apple e Rabb, 1978). Em geral, o tecido é ricamente vascular, sendo comuns repetidas hemorragias na massa retrolental, no vítreo e na área perilenticular. Os vasos são caracteristicamente delicados e frágeis. Além disso, a pressão entre a membrana fibrovascular contraída e o corpo ciliar pode induzir a rotura dos vasos nessas estruturas. Com midríase, os processos ciliares alongados podem-se estender centralmente na abertura pupilar. Essa descoberta, em conjunto com a microftalmia, constitui um dos melhores achados clínicos de diferenciação dessa lesão do retinoblastoma e as outras causas de leucocoria (Pruett e Schepens, 1970). Muitas anormalidades da íris podem ser clinicamente aparentes. A pupila geralmente é pouco dilatada e, nos casos avançados e de longa duração, ocorre o ectrópio da úvea. Embora não seja uma característica comum, os resíduos da membrana pupilar fetal podem persistir simultaneamente. Raramente, um grande vaso derivado da túnica vascular do cristalino pode se estender anteriormente em torno do equador do cristalino através da pupila, fazendo anas-


277  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... tomose com a vascularização do estroma da íris. Como é de se esperar, devido à persistência desses vestígios, podem ser observados colobomas atípicos da íris e do cristalino. O diâmetro do cristalino geralmente é pequeno, quase sempre menor do que o esperado, quando comparado ao grau de microftalmia presente (Apple e Rabb, 1978). Geralmente, o cristalino é claro no início, porém com o tempo apresenta catarata, em geral devido à rotura da cápsula posterior. O tecido fibrovascular eventualmente invade o córtex do cristalino, causando a degeneração de fibra cortical, liquefação e formação de catarata, geralmente acompanhados de hidratação do cristalino, o que, por sua vez, pode causar um glaucoma de ângulo fechado. Nos casos graves e duradouros, o córtex do cristalino pode ser lentamente absorvido, deixando apenas vestígios de um córtex calcificado ou uma cápsula enrugada adjacente à massa fibrovascular (denominada pseudofacia fibrosa ou catarata membranosa) (Apple e Rabb, 1978). Como a massa retrolental é composta de tecido de origem mesenquimatosa, não é surpresa que outros tecidos heteroplásicos derivados do mesênquima possam se formar enquanto o outro processo proliferativo anormal continua. Ocasionalmente, ocorre uma forma interessante de metaplasia, na qual o tecido adiposo é derivado da massa. Na trissomia 13, ocorre a metaplasia cartilaginosa do tecido do vítreo primário hiperplásico persistente (Font, Yanoff e Zimmerman, 1969). Quando o fundo do olho pode ser visto através da massa retrolental, a retina parece normal nos estágios iniciais. Nos casos mais avançados, podem ser observados sinais de hemorragia intravítrea antigos e recentes em vários estágios da organização. Enquanto a massa fibrovascular se contrai, a retina é tracionada perifericamente pela tração para a pars plana ou para os processos ciliares. Isso causa várias dobras na periferia da retina. Entretanto, é relativamente incomum um grave descolamento da retina. Esta anomalia produz quadros distintos conforme o grau de persistência do vítreo primitivo. Como grau mínimo, persistem alguns vestígios posteriores da artéria hialoide sobre o disco óptico, descritos com as suas anomalias congênitas, ou um vestígio de sua porção anterior. Como máximo, é produzido um aspecto de leucocoria, que é acompanhada esporadicamente de estrabismo e/ou nistagmo. Existem diversos sinais especiais de acompanhamento que podem orientar o diagnóstico: unilateralidade (90% dos casos), coexistência frequente de uma microftalmia às vezes discreta e que é determinada pela ecografia A e o estreitamento da câmara anterior comparada com a do outro lado. O cristalino é transparente ou com uma catarata em torno da metade dos casos. Ocasionalmente a catarata é inicialmente total; às vezes ocorre em cúpula posterior, se a criança for examinada logo após o nascimento, e se completa mais tarde. O estado do cristalino condiciona o exame do vítreo (Goddé-Jolly, 1994). Quando o cristalino é transparente, percebe-se a presença de um tecido retrocristaliniano branco-amarelado, cuja importância varia de uma pequena mancha branca na face posterior do cristalino a de um processo que o ocupa por completo. Este tecido é vascularizado e eventualmente aparece hemorragia na superfície. Quando a pupila está dilatada, podem ser observados os processos ciliares alongados que alcançam a periferia desta formação. O cristalino pode ser pequeno e o equador, na ausência de sinequias, pode ser observado no interior da pupila dilatada. Quando a placa retrocristaliniana é de tamanho limitado, pode-se entrever ocasionalmente sua expansão posterior unida à pupila. Quando o cristalino está opacificado, a ecografia B contribui para o diagnóstico ao mostrar a faixa característica do canal de Cloquet


278  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... e, em outros casos, uma formação na cavidade vítrea, atrás do cristalino. A retina não aparece afetada e, em geral, não existem calcificações. A tomografia computadorizada ou a ressonância magnética confirma estes dados (Goddé-Jolly, 1994). Diante de uma leucocoria, o diagnóstico diferencial em lactante às vezes se torna difícil. O quadro clínico pode levar à suspeita de uma retinopatia dos prematuros em um estágio terminal, porém a ausência de prematuridade e oxigenação, bem como a de bilateralidade do processo são elementos diferenciais. O retinoblastoma continua sendo um diagnóstico que é absolutamente necessário descartar. A catarata é pouco frequente e o exame do fundo de olho mostra uma formação amarelada às vezes plurifocal que não se instala no eixo medial. Se o tumor já invadiu o olho, a ecografia, a tomografia computadorizada e/ou a ressonância magnética são procedimentos indispensáveis que determinam a normalidade do tamanho do olho, a presença de uma formação limitante com a retina, rica em calcificações. Algumas displasias vitreorretinianas também são difíceis de diagnosticar, embora as técnicas atuais permitam estabelecer o diagnóstico em quase todos os casos (Reese, 1955).

Vítreo posterior primário hiperplásico persistente e lesões epipapilares e peripapilares Todos os vasos intravítreos embrionários são derivados do mesoderma embrionário. Possivelmente, os outros componentes do vítreo primário, a plataforma fibrilar entre os vasos e a bainha de Bergmeister (1877) são derivados da camada interna do cálice óptico. Entremeada entre os vasos, fibrilas e a bainha, encontra-se a substância básica, composta de ácido hialurônico. Algumas ou todas essas porções do vítreo primário no segmento posterior do olho podem persistir. A aparência de cada anomalia polar posterior é determinada pelo grau de retenção de um ou mais desses componentes. Pode ocorrer a persistência do tronco hialoide no polo posterior, variando de um remanescente muito pequeno deste, que surge do disco óptico, a um tronco mais longo que pode ser relativamente estreito ou tortuoso, que se estende até a parte posterior do cristalino. O filamento vascular persistente pode estar evidente ou escondido (Joseph, Ivry e Olivier, 1973). A patogênese das chamadas alças vasculares ou vasos “saca-rolhas” que surge do disco óptico não é clara. Alguns pesquisadores acham que as alças são totalmente desvinculadas da persistência de qualquer componente do sistema hialoide (Bisland, 1953; Bruckner, Michaels e Fine, 1977). Entretanto, quando se considera que os vasos retinianos e hialoides se originam de um bulbo vascular embrionário comum no nervo óptico, o esquecimento da artéria hialoide na patogênese das alças vasculares parece arbitrário, sendo atualmente uma questão de semântica. É provável que as alças vasculares sejam derivadas, ao menos parcialmente, do tronco proximal da artéria hialoide. O termo disco óptico persistente de Bergmeister (1877) é amplamente usado para descrever uma variedade de condições. Lembrando que o disco óptico de Bergmeister (1877) é uma estrutura com dois componentes, o núcleo vascular central cercado pela bainha fibroglial, teoricamente é esperada uma persistência de cada componente. Portanto, o disco óptico persistente de Bergmeister (1877) pode representar um simples resíduo vascular geralmente associado ao tecido fibroglial ou apenas ao componente fibroglial. A persistência de pelo menos um componente mínimo do disco óptico de Bergmeister (1877) é um fenômeno tão comum que na realidade é uma variante anatômica. Alguns autores


279  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... consideram que a extensão da reabsorção do tecido epipapilar pode ser parcialmente responsável pela determinação da profundidade do cálice óptico fisiológico, isto é, quanto maior a reabsorção, mais profundo o cálice óptico. Clinicamente, os elementos da bainha glial de Bergmeister (1877) em geral se manifestam pela formação de delicadas membranas ou cistos gliais epipapilares, ou peripapilares na cor vermelho-acinzentada (François, 1951; Tower, 1952; Petersen, 1968; Bullock, 1974). Essas membranas raramente apresentam deficiências visuais, porém são importantes em relação ao diagnóstico diferencial das lesões sobre ou em torno do nervo óptico, particularmente pequenos retinoblastomas. As membranas inflamatórias, drusas e hamartomas do nervo e fibras nervosas meduladas da retina são condições que devem ser diferenciadas do disco óptico de Bergmeister (1877). As fibrilas do vítreo primário se inserem na retina sensorial não apenas na região do disco óptico, mas também na média periferia e na periferia do fundo de olho. Portanto, a retenção e a proliferação desses elementos podem causar eventualmente um espessamento da camada de fibras nervosas e a formação de pequenos tufos fibrogliais internos retinianos ou préretinianos (Manschot, 1958; Wolter e Flaherty, 1959; Blodi, 1972), classificados por Pruett e Schepens (1970) como vítreo primário hiperplásico posterior. A tração exercida pela contração desses resíduos fibrogliais na interface vitreorretiniana pode produzir dobras retinianas em qualquer parte do fundo de olho. Assim, pode-se explicar a ligação das fibrilas anormais do vítreo a qualquer parte da retina tão distante anteriormente do que a ora serrata. A tração produzida por esse desenvolvimento vitreorretiniano anormal pode criar rupturas gigantes na retina. Pruett e Schepens (1970) e Hamada e Ellsworth (1971) também postularam que alguns resíduos congênitos do vítreo primário podem causar o descolamento retiniano. Além disso, a proliferação pré-retiniana dessas membranas pode explicar a presença de cistos préretinianos, intravítreos, ou epipapilares, que formam uma entidade clínica distinta (François, 1951; Bullock, 1974). A persistência do vítreo primitivo é a forma principal desta anomalia. Segundo a importância dos vestígios, a repercussão funcional varia desde a ambliopia até a ausência de sintomas. A persistência completa da artéria hialoide se traduz pela existência de um cordão esbranquiçado distendido do centro do disco óptico à face posterior do cristalino. A artéria, adequadamente colorida, é visível ocasionalmente nesta estrutura, denominada canal de Cloquet (Goddé-Jolly, 1994). Em outros casos, persiste unicamente a parte posterior da artéria rodeada por um tecido esbranquiçado que flutua no vítreo. Esse vestígio arterial explicaria a origem de caracóis arteriais, isolados, na superfície do disco óptico (Bonamour, 1968). Ocasionalmente, um ramo da artéria central descreve caracóis no disco óptico antes de desaparecer. Esses caracóis, que alguns autores consideram relacionados com o trajeto anômalo da artéria hialoide, são visíveis. Mas suas extremidades não são visíveis, têm aspectos diversos, às vezes em “cachos”, e outras vezes entrelaçados como um “talo de trepadeira sobre o de outra planta” embora se repreguem sobre si próprios. Estas malformações podem ser assintomáticas. Foi demonstrado que algumas eram angiomas frustrados, associados a cardiopatias congênitas e principalmente a angiomas de localização diversa, em especial cerebral, sendo necessário saber investigar se existe o mínimo sinal neurológico (Bonamour, 1968).


280  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Pruett e Schepens (1970) acreditam que a dobra falciforme congênita é uma forma de vítreo primário hiperplásico posterior. Essa condição é uma causa rara da leucocoria ou do pseudoglioma (Apple, Hamming e Gieser, 1977). É clinicamente reconhecível como uma dobra alongada do tecido retiniano, geralmente se deslocando da cabeça do nervo óptico em direção à periferia da retina ou região ciliar (Mann, 1935; Warburg, 1974). Às vezes é herdada como uma característica autossômica recessiva, em geral bilateral e normalmente afeta o quadrante temporal inferior. As dobras falciformes às vezes estão associadas à persistência anormal da artéria hialoide, e a artéria pode estar localizada ao longo do vértice da crista da retina. A maioria dos autores postula que a tração exercida pelos componentes persistentes do vítreo primário sobre a parte interna da retina cria uma tração da retina. A doença geralmente é progressiva; eventualmente podem ocorrer descolamento maciço da retina e atrofia bulbar (Apple, Hamming e Gieser, 1977). Há uma surpreendente similaridade entre a dobra retiniana congênita e a fibroplasia retrolental cicatricial; alguns pesquisadores as consideraram como a mesma entidade. Entretanto, a fibroplasia retrolental quase sempre ocorre em crianças de peso baixo ao nascer e que foram mantidas em incubadoras por algum tempo. Essa situação não ocorre em pacientes com dobras retinianas congênitas. O exame microscópico de cortes histológicos fornece outra razão para a segregação dessas duas entidades. A retina na dobra falciforme congênita contém rosetas displásicas abundantes, indicando um distúrbio anterior na embriogênese, enquanto na fibroplasia retrolental a retina apresenta mudanças secundárias glióticas e degenerativas devido à tração mecânica exercida pelas membranas pré-retinianas neovasculares (Pruett e Schepens, 1970). A síndrome de persistência e de hiperplasia do vítreo primitivo pode ocorrer na síndrome de Aicardi e Chevrie (Beby et al., 2000).

Displasia retiniana Os termos displasia retiniana e retina displásica têm sido usados como uma diferenciação anormal da retina e proliferação de um ou mais dos seus elementos ou células naturais para formar rosetas e dobras, ou células gliais para produzir glicose. Na sua etiologia, poderemos considerar: 1) defeito genético: (a) sem anormalidades cromossômicas demonstráveis e (b) com anormalidades cromossômicas demonstráveis; e 2) agentes biológicos: (a) infecção intrauterina; e (b) trauma (Lahov, Albert e Meyer, 1965). Uma displasia grave é encontrada com a trissomia 13 (Miller et al., 1963). Tem sido relatada ainda displasia retiniana nas síndromes de Meckel (Mac Rae et al., 1972) e Warburg (Pagon et al., 1983). De modo geral, a displasia retiniana poderá ser apresentada sem e com anormalidades sistêmicas. A displasia retiniana é um termo histopatológico que se refere a uma diferenciação aberrante das camadas internas da retina da cúpula óptica. É usualmente bilateral. Persistência do vítreo primário hiperplástico pode ocorrer em olhos com microftalmia. Se o tecido fibroso retrolental não impede o exame do fundo de olho, dobras retinianas podem ser visualizadas. Esta causa de leucocoria deveria ser diferenciada do retinoblastoma. Pode ocorrer descolamento total da retina, com acentuada redução da acuidade visual. A histopatologia revela


281  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... fotorreceptores não desenvolvidos e as células da camada nuclear externa formam túbulos, que, em secções, parecem rosetas circulares ou ovais, porém diferentes, do retinoblastoma. As rosetas podem apresentar-se com três, duas ou uma camada (Reese e Blodi, 1950; Reese, 1955; Reese e Straatsma, 1958; Latrov, Albert e Meyer, 1965).

Descolamento congênito de retina É a falta de aderência entre os dois folhetos retinianos que condiciona, ao nascimento, um descolamento bilateral (Hogan e Zimmerman, 1962). Clinicamente, esses deslocamentos surgem em olhos com microftalmia, sob o aspecto de uma leucocoria bilateral associada a outras anomalias do segmento anterior. Podem ainda ser isolados, associados a anomalias vítreas (displasia-hialoide-retiniana) ou catarata hereditária, como na doença de Norrie (1917). A doença de Norrie (1917) é uma afecção hereditária recessiva ligada ao sexo, caracterizada por um descolamento congênito bilateral de retina com aspecto hemorrágico e uma persistência do vítreo primitivo. Há debilidade mental e surdez devido a uma degeneração congênita progressiva óculo-acústico-cerebral. É caracterizada pelo descolamento total da retina com hemorragias e edema, vascularização da membrana pré-retiniana e degeneração secundária da retina (Norrie, 1927). Provavelmente, a doença é uma deformação que aparece entre os estágios de 7 e 10 mm do embrião. Também são afetadas as orelhas, resultando na perda de audição, bem como o cérebro, causando retardamento mental (Liberfarb et al., 1985). O quadro clínico e o exame histológico indicam que a doença de Norrie resulta de um deformação do vítreo e da retina, causando suspensão do desenvolvimento no estágio dos vítreos primário e secundário. A lesão básica é provavelmente um defeito bioquímico geneticamente determinado que causa uma suspensão inicial no desenvolvimento das estruturas embrionárias neuroectodérmicas da retina, com consequentes mudanças nos vítreos primário e secundário. O exame do cérebro mostra atrofia das vias ópticas e dos corpos geniculados laterais, estratificação incompleta do córtex e anormalidades do mesencéfalo e da ponte. O aspecto mais característico é a hiperplasia do epitélio pigmentado, com formação do cordão e uma provável roseta, que deve ser considerada uma mudança secundária não específica (Liberfarb et al., 1985). Catarata, opacificação corneana e atrofia do olho podem ser desenvolvidas (Blodi e Hunter, 1969; Manschot, 1969).

Degenerações hialoide-retinianas São doenças importantes que podem levar à cegueira (Quadros 5 e 6):


282  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 5 Doenças degenerativas vitreorretinianas hereditárias Características Herança

Síndrome de Goldmann-Favre

Retinosquise congênita

Síndrome de Wagner

Ligada ao sexo

Autossômica recessiva

Autossômica recessiva

Vítreo

Lacunas não confluentes Tração sobre os vasos → hemorragia

Lacunas Grandes lacunas Degeneração macrofibrilar Aderências às faixas e membranas

Retina

Quadrante temporal inferior Pigmentação tapetorretiniana

Quadrantes inferiores Pigmentação tapetorretiniana

Quadrantes temporais Perfuração da membrana vítrea Degeneração reticular ++

Coroide

Pigmentada

Pigmentada

Atrófica

Mácula

Esquise

Esquise

Sem esquise

Catarata

– ±

± Raro

+ ++

Descolamento da retina

+

+

Características funcionais

ERG onda-b ↓

Hemeralopia EOG ↓ ERG ↓

De acordo com o grau de miopia

Condições mesenquimais associadas

?

+

Características morfológicas

Retinosquise

(Neetens A. Hereditary Vitreoretinal Diseases. In: Neetens A, Schepens CL. The Vitreous and Vitreoretinal Interface. Bulletin de la Société Belge d’Ophtalmologie, 1987; p. 241-72).

QUADRO 6  Comparação das síndromes de Wagner, Jansen e Stickler Sinais clínicos

Wagner (1938)

Jansen (1962)

Stickler (1965)

Herança

AD*

AD*

AD*

Refração

Miopia

Pequena miopia

Alta miopia

Condição sistêmica associada

+++

Degeneração vitreorretiniana

+++

+++

+++

Degeneração reticular

+

±

+

Descolamento retiniano

++

+++

+++

* AD = autossômica dominante. (Neetens A. Hereditary Vitreoretinal Diseases. In: Neetens A, Schepens CL. The Vitreous and Vitreoretinal Interface. Bulletin de la Société Belge d’Ophtalmologie, 1987; p. 241-72.)

Anomalias da periferia da retina Na periferia da retina, podemos encontrar uma série de variações morfológicas que não predispõem o descolamento da retina e que se situam, na maioria dos casos, no nível da ora serrata. O clínico precisa conhecer essas variações para poder distinguí-las de outras lesões que podem predispor o descolamento da retina (Bustamante, 1983).


283  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... O primeiro problema consiste em classificar, dentro de algumas características semelhantes, todas estas variações. Pode ser seguida a seguinte classificação (Straatsma, Landers e Kreiger, 1968), em que se agrupam as variações em três grupos: dos processos denteados, das baías e das dobras meridionais. Entretanto, nosso critério é ampliá-la com a contribuição de outros autores (Rutnin, 1967; Rutnin e Schepens, 1967; Spencer, Foos e Straatsma, 1969; Spencer, Foos e Straatsma, 1970; Bec et al., 1980), classificando as variações da seguinte forma: 1) variações dos dentes da ora (dos processos denteados): processos denteados largos, gigantes, ramificados, confluentes e curvos; 2) variações das baías da ora serrata: baías grandes ou profundas, fechamentos parciais, fechamentos totais (baías incluídas ou ilhas da pars plana), baías duplas e entalhes nas baías; 3) dobras meridionais: com alteração patológica, sem alteração patológica e complexos meridionais; 4) outras variações: pérolas da ora, rosetas congênitas e escavações retinianas (Figs. 20 A-J).

Figs. 20  (A-J) Escala de desenhos das características morfológicas da ora serrata. A. Processo denteado. B. Processo denteado grande. C. Processo denteado gigante. D. Dobra meridional. E. Dobra meridional, com defeito localizado posterior da retina. F. Baía da ora serrata. G. Baía da ora serrata maior. H. Baía da ora serrata com entrada. I. Baía da ora serrata dupla. J. Placa retiniana na baía da ora (Straatsma BR, Foos RY, Spencer LM. The Retina – Topography and Clinical Correlations. In: Cockerman WD et al. Symposium on Retina and Retinal Surgery. St. Louis: Mosby, 1969; p. 7.)

Evidentemente, a classificação se limita apenas aos achados morfológicos da ora. É, portanto, uma classificação arbitrária, porém é necessária para que se possam entender essas variações. Os significados histológico, patogênico e prognóstico de cada uma delas serão expostos a seguir.


284  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Variações dos processos denteados da ora serrata A ora serrata pode apresentar-se sem dentes; suas bordas aparecem com pequenas excrescências, espículos da ora, constituindo a conhecida ora lisa. Os processos denteados normais da ora têm um tamanho que oscila entre 1 e 2 mm e às vezes menos, em toda a circunferência da ora, e, como se sabe, nos quadrantes nasais são mais pronunciados (Rutnin e Schepens, 1967; Straatsma, Landers e Kreiger, 1968). Os processos denteados longos são aqueles que penetram na pars plana do corpo ciliar cerca de 2,5 mm (Fig. 21).

Fig. 21 Imagem da pars plana e da ora serrata. 1. Processos denteados longos; 2. alguns entalhes nas baías da ora serrata; o cristalino C e os processos ciliares (PC) também são visíveis.  

Os processos denteados gigantes são os que chegam à pars plicata do corpo ciliar. São acompanhados de baías profundas (Rutnin e Schepens, 1967). Os dentes podem ser curvos, sua extremidade posterior se curva e busca o dente vizinho, formando fechamentos parciais ou totais das baías da pars plana. Rutnin e Schepens (1967) os descobrem em 2% dos olhos. Os dentes ramificados podem ser dentes grandes com sua extremidade dividida em dois ramos. Rutnin e Schepens (1967) os citam em 2,8% dos casos. Eisner (1973) descreveu os dentes confluentes, em razão do comprimento diferente de alguns deles que, tendo uma base comum ampla, penetram na pars plana. Alguns procedem do prolongamento de um processo ciliar, constituindo por si uma anomalia.


285  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Variações das baías da ora serrata As variações morfológicas das baías são diversas. Bec et al. (1980) encontram grandes baías ou baías profundas, que se estendem cerca de 2,5 mm além da ora até a retina posterior e que ficam limitadas por dentes largos em 22% dos olhos. A baía dupla é ampla, podendo se estender entre 0,5 e 2,5 mm até a retina posterior e que no centro de sua borda posterior tem uma ligeira depressão, adquirindo o aspecto de baía dupla. Os entalhes das baías são pequenas espículas na borda posterior, aparecendo como uma solução de continuidade. Os fechamentos das baías, baías incluídas ou ilhas da pars plana (Straatsma, Landers e Kreiger, 1968; Spencer e Foos, 1970; Bec et al., 1980) se caracterizam pelo aparecimento de partes da pars plana isoladas totalmente da mesma por zonas da retina vizinha. Podem-se distinguir dois tipos de inclusões: as que se realizam na própria pars plana, que na realidade são inclusões parciais que se situam à frente das baías, dos dentes da ora e das verdadeiras inclusões ou ilhas da pars plana que aparecem em pleno tecido retiniano na base de um dente. Estas ilhas da pars plana estão rodeadas de pigmento e podem servir de inserção a fibrilas vítreas ou zonulares. Histologicamente são ilhotas do epitélio ciliar da pars plana que penetram no tecido retiniano. Apresentam sinais de degeneração cística e gliose, com proliferação e emigração do pigmento da retina vizinha. Sua patogenia não está clara; as mais anteriores, parcialmente incluídas, são explicadas pelo fechamento total ou parcial de dois dentes curvos (Rutnin e Schepens, 1967). As posteriores, as ilhas da pars plana, são explicadas por ectopias da pars plana na retina (Eisner, 1973).

Dobras meridionais São anomalias congênitas caracterizadas pelo aparecimento de uma proeminência irregular e esbranquiçada da retina cística em forma alongada, que pode terminar arredondada ou em pico, e que aparece em geral ocupando os dentes da ora. A primeira descrição deve-se a Schepens e Bahn (1950) em trabalho clínico sobre a ora serrata. Em geral, situa-se radialmente à ora; com muito mais frequência se alinha com um dente, sendo este de maior tamanho em relação aos que aparecem nas baías (Schepens e Bahn, 1950). Pode se estender desde a porção mais anterior da base do vítreo até o equador, alcançando um tamanho de até 1 diâmetro papilar. Sua frequência em aparecer varia; enquanto alguns autores falam em 27,5% (Rutnin e Schepens, 1967) dos olhos normais, outros as encontram em 40% dos olhos autopsiados (Straatsma, Landers e Kreiger, 1968), outros, ainda em 50% dos olhos com o descolamento (Spencer, Foos e Straatsma, 1970), e finalmente outros em 11% (Dumas e Schepens, 1966). Bustamante et al., (1980) as encontraram em apenas 2,08% dos olhos estudados. Podem ser bilaterais e simétricas e existirem várias no mesmo olho. Localizam-se com mais frequência nos quadrantes nasais e seu aparecimento nos temporais é considerado um fato patológico (Schepens, 1952; Rutnin e Schepens, 1967), já que podem apresentar roturas em sua borda posterior. Nesse aspecto, Straatsma, Landers e Kreiger (1968) descobrem que 12,5% das dobras encontradas apresentavam alterações de sua borda posterior: Spencer; Foos; Straatsma (1970) citam cerca de 26% de roturas retinianas subclínicas na borda posterior, e Dumas e Schepens (1966) cerca


286  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... de 72,2% de roturas na borda posterior em um total de dobras encontradas. Bustamante et al. (1980) encontraram roturas em 14,2% dos casos.

Complexos meridionais Quando as dobras meridionais se estendem anteriormente até a pars plana e se alinham com um processo ciliar do mesmo meridiano, falamos de complexo meridional (Fig. 22). Frequentemente aparecem de forma múltipla em um mesmo olho, e, como ocorre com as dobras, são mais comuns nos quadrantes nasais. Spencer, Foos e Straatsma (1969 e 1970), os encontram em 16% dos olhos, sendo simétricos em 55% dos casos; em 80% eram acompanhadas de dobras e em 20% de escavações retinianas. Sem dúvida, podem apresentar-se com outras variações morfológicas da ora, como vemos na Figura 23, onde encontramos uma ilha da pars plana.

Fig. 22 Diversos complexos meridionais alinhados corretamente com um processo ciliar que, conforme mostra a imagem, se encontra mais desenvolvido que o restante.  

Fig. 23 Dois complexos meridionais em um olho de cadáver. Em um deles encontramos uma ilha da pars plana. Observe-se também o maior desenvolvimento dos processos ciliares correspondentes.  


287  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Um fato curioso, observado por estes autores, é que o processo ciliar que corresponde ao complexo está mais desenvolvido, é maior e também, com frequência, existem colobomas do cristalino na área vizinha ao complexo Histologicamente, o complexo se caracteriza por ser um fragmento da retina cística, cuja porção anterior apresenta um grau marcante de desorganização em seus elementos retinianos e um epitélio pigmentado reativo com emigração de pigmento para a retina. A presença de drusas também é frequente. O epitélio não pigmentado da pars plana às vezes se dobra e cobre a porção mais anterior do complexo, formando alguns ninhos de epitélio que se assemelham a uma retina cística. Etiologicamente, explica-se por um excesso de tecido retiniano na época do desenvolvimento embrionário, tanto no sentido anteroposterior quanto no circunferencial.

Pérolas da ora serrata Foram descritas, no mesmo ano, por Lonn e Smith (1967) e Rutnin e Schepens (1967). São corpos esféricos, brilhantes, do tamanho da cabeça de um alfinete, lisos, que se situam no nível da ora serrata e nunca por trás dela. Alguns autores (Lonn e Smith, 1967) apenas as observaram nos dentes da ora, enquanto outros (Rutnin e Schepens, 1967) as descrevem sobre os dentes ou baías bem como sobre as dobras e complexos meridionais. São chamadas pérolas por sua aparência translúcida e ligeiramente opalescente. Podem ser encontradas isoladas e quando há várias, dispõem-se seguindo o eixo anteroposterior do dente. Podem representar um achado bilateral e simétrico. Clinicamente se encontram nos olhos dos idosos (Lonn e Smith, 1967) no nível do meridiano horizontal, embora sejam difíceis de serem vistas com lente de contato de três espelhos, já que estão cobertas, na maioria dos casos, pelo epitélio pigmentado da pars plana. Rutnin e Schepens (1967), ao estudarem 204 pacientes, encontraram 53 pérolas, situadas em 86,6% dos casos sobre um dente. Bec et al. (1980), ao estudarem 1.000 olhos, encontraramnas em 40 indivíduos (8%), sendo bilateral o achado em 40% dos casos. Lonn e Smith (1967) encontraram-nas em cerca de 20% dos pacientes. São compostas por uma substância contendo carbonato, dura e homogênea, de caráter eosinofílico que se deposita nas pequenas lâminas concêntricas dentro de uma cápsula que continua com a membrana de Bruch, à qual estão firmemente unidas (Lonn e Smith, 1967).

Rosetas (“tufos”) Sob esse título, Teng e Katzin (1953) descreveram pela primeira vez essa formação em dois olhos de cadáver, dando esse nome porque sua histologia se assemelhava às rosetas que aparecem na displasia retiniana ou nos olhos microftálmicos. Essa anomalia congênita, já descrita por Vogt em 1936, recebeu muitos nomes: tecido granular (Rutnin e Schepens, 1967), esferas gliais (Okun, 1961), rarefação paravascular da retina (Spencer e Foos, 1970), esclerose retiniana (Eisner e Daicker, 1977), apêndices retinianos (Rutnin e Schepens, 1967), “tufos” retinianos (Foos, 1969 e 1972); dente de ligação (Rutnin e Schepens, 1967), excrescências retinianas (Bec et al., 1980), rosetas (Cibis, 1965), manchas pigmentares focais com apêndices elevados (Davis, Segal e Mac Cornik, 1972).


288  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... São caracterizadas por serem proliferações de tecidos neuroectodérmico e glial (Teng e Katzin, 1953; Hagedoorn e Sieger, 1956; Manschot, 1958; Okun, 1961; Straatsma et al., 1969; Spencer, Foos e Straastma, 1970), opacas, de superfície granular e que fazem protrusão na superfície da retina, adquirindo diversos aspectos. Os quatro tipos de rosetas são: 1) rosetas congênitas de aspecto plano; 2) rosetas congênitas de aspecto globuloso; 3) rosetas congênitas em pequenas roscas ou boias; e 4) rosetas congênitas livres.

Escavações retinianas Seu aspecto é oval e aparecem transversalmente ou seguindo o eixo anteroposterior em pleno tecido retiniano, a 1 a 7 mm da ora (Spencer, Foos e Straatsma, 1969) entre 3 e 8% dos olhos (Spencer, Foos e Straatsma, 1969; Carrica et al., 1979), sendo bilaterais e simétricas em 30% dos casos e monoculares em 50%. Podem se associar a dobras, complexos e ilhas da pars plana em cerca de 60% dos olhos (Straatsma, Landers e Kreiger, 1968). Essas lesões constituem as erosões ou fendas lamelares da retina periférica e, por esse motivo, têm um papel importante na hora de diferenciá-las de outras fendas lamelares ou completos de origem trófica que podem aparecer no leito de outras degenerações, como a paliçada. Sua transformação em uma fenda completa é muito rara.

Anomalias do desenvolvimento da mácula A ausência congênita da fóvea, ou hipoplasia da mácula, é uma desordem relativamente comum nas práticas oftalmológicas pediátricas. As características presentes são nistagmo e visão reduzida. No exame fundoscópico, é observado um reflexo de luz fraco ou ausente e frequentemente sem pigmento lúteo. Os vasos sanguíneos da retina podem cruzar a área onde a mácula deveria estar. O eletrorretinograma é normal, diferenciando esta condição das distrofias ou degenerações retinianas. Os pais devem ser alertados de que a maioria das pessoas com hipoplasia da mácula apresenta uma visão à distância de 20/200. Raramente, pode-se desenvolver uma visão adequada para dirigir veículos. A visão de perto geralmente é bem melhor, permitindo a leitura na infância, contanto que o material de leitura seja mantido em uma distância curta. Na medida em que as crianças crescem, os óculos serão muito úteis, assim como os circuitos fechados de televisão para aumentar as imagens (Drack, 1995).

Albinismo oculocutâneo A hipoplasia da mácula geralmente faz parte de uma síndrome e as características associadas precisam ser pesquisadas. A causa mais comum é o albinismo ocular ou oculocutâneo. As crianças com albinismo oculocutâneo com tirosinase negativa (AOC-1) não apresentam pigmento na pele, no cabelo ou nos olhos e o diagnóstico é fácil. Entretanto, existem muitas variações do albinismo, nas quais a pigmentação é reduzida, mas não ausente. As técnicas genéticas moleculares estão revelando diferentes subtipos genéticos. O albinismo tem uma predominância crescente entre os africanos e afro-americanos, para os quais o diagnóstico não é obtido porque permanece uma moderada pigmentação. O albinismo com tirosinase positiva (AOC-2) é causado por uma mutação da deleção do gene P no cromossomo 15 em mui


289  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... tos africanos e afro-americanos (Durham-Pierre et al., 1994; Stevens et al., 1995). Embora esses pacientes tenham pigmentos razoavelmente escuros, não possuem a melanina e precisam usar filtro solar para prevenir o câncer de pele. As mutações do gene TYR geralmente causam AOC-1 e, nos caucasianos, o AOC-2 pode ser causado pelas mutações de TYR e P (Stevens et al., 1995). A maioria das formas do albinismo é autossômica recessiva, porém as formas ligadas ao sexo e autossômica dominante também existem. Os pais de gêmeos devem fazer o exame com lâmpada de fenda e de fundo de olho para ajudar a determinar o diagnóstico e a forma de herança. Devem ser consideradas duas formas especiais de albinismo: a síndrome de ChédiakHigashi é uma combinação do aumento da suscetibilidade à infecção e albinismo; a síndrome de Hermansky-Pudlak é a associação do albinismo e a diástese de sangramento e apresenta uma crescente predominância nos porto-riquenhos (Drack, 1995) (Fig. 24).

Fig. 24  Fundo de olho de albinismo – Aplasia macular (Offret H. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Med Chir. Paris: Masson,   21085 A10 – 4, Planche II, 1989.)

Aniridia Outra causa da hipoplasia da mácula é a aniridia. A maioria dos pacientes com a aniridia apresenta tecido da íris. A íris pode apresentar grande dilatação, em vez de ausência. A aniridia esporádica pode estar associada a deleções do cromossomo 11 p13 e ao tumor de Wilms no rim. A síndrome de WAGR inclui o tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias e retardamento mental. Assim, não há história familiar, o sangue deve ser enviado para exames de alta resolução para tipagem do cariótipo e também uma ultrassonografia ou outros exames por imagens dos rins. Se a aniridia for hereditária, poderá ser autossômica dominante ou autossômica recessiva. A forma dominante geralmente está associada à visão boa, sem nistagmo e pouca ou nenhuma hipoplasia da mácula. Os tipos de aniridia correm um alto risco para o glaucoma, subluxação do cristalino, formação de catarata e alto erro de refração. Os óculos com tonalidade escura ou lentes de contato com “íris” opaca podem ser úteis. A hipoplasia do nervo óptico e as anormalidades progressivas da córnea também podem ocorrer. Recentemente, as mutações no gene PAX6 foram relacionadas com a aniridia (Hansen et al., 1993), tornando possível o diagnóstico em alguns pacientes.


290  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Coloboma O autêntico coloboma representa uma falha no fechamento da fissura embrionária na parte inferonasal do olho (Pagon, 1981). Ele pode ser tão branco quanto a ausência focal do colarette da íris com a íris translúcida inferonasalmente, ou tão grande quanto uma pupila em chanfradura, ou o cristalino com catarata sem zônulas, e ausência da retina coroide. Os pequenos colobomas coriorretinianos podem parecer cicatrizes coriorretinianas na retina inferonasal (Drack, 1995). Quando os autênticos colobomas afetam o polo posterior, o nervo, a mácula, ou ambos, podem estar envolvidos. Mesmo quando a mácula parece estar envolvida, a visão pode ser surpreendentemente boa. É aconselhável amadurecer as respostas visuais antes de dar um prognóstico para essas crianças. Os autênticos colobomas são parte de um espectro de microftalmia colobomatosa. A expressão é muito variável; alguns membros de família podem apresentar cataratas, outros colobomas, outros microftalmia, ou uma combinação. Cerca de 22% podem ser herdados de forma autossômica dominante, e cerca de 30% são parte da associação da CHARGE (Bateman, 1990) – colobomas e outras anomalias congênitas, como anomalias cardíacas, atresia coanal, retardamento mental ou de crescimento, anomalias geniturinárias e anomalias das orelhas. O coloboma pode ser também uma característica das síndromes de Lenz e Meckel-Gruber. Uma completa avaliação pediátrica se justifica em crianças com o autêntico coloboma. Se coexistirem uma ou mais anomalias congênitas com o coloboma, deve-se fazer uma tipagem do cariótipo de alta resolução para pesquisar anomalias cromossômicas. O coloboma frequentemente é observado na trissomia 13-18. Ao contrário dos autênticos colobomas, os “colobomas da mácula” isolados envolvem apenas a mácula. Na realidade, são displasias da mácula, pois, ao contrário dos autênticos colobomas, não estão relacionados com o fechamento da fissura embrionária. Como o termo “coloboma macular” foi usado conforme descrito na literatura, ele será usado neste capítulo. Os colobomas congênitos da mácula podem ser vistos nas síndromes de Aicardi (1969) e de Down (1866) (Yamaguchi, Tamai, 1990), e podem ser um achado idiopático. Em nossa experiência, a lesão da mácula na síndrome de Down, embora associada ao nistagmo, pode ser compatível com uma visão boa e ser também unilateral. As lesões da mácula similares ao coloboma nas distrofias maculares na Carolina do Norte frequentemente estão presentes no nascimento. Essa desordem é autossômica dominante. Assim, o exame dos pais e outros parentes pode estabelecer o diagnóstico. Embora de aparência muito variável mesmo entre pessoas da mesma família, as lesões não são usualmente progressivas em um determinado indivíduo. Os achados variam de drusas a colobomas da mácula, ou de estafilomas a membranas neovasculares coriorretinianas (Small et al., 1992). O eletrorretinograma, o eletro-oculograma e a visão de cores são normais (Small et al., 1992). Esse distúrbio foi mapeado no cromossomo 6q14-q16.2 (Small et al., 1993). Outro distúrbio similar aos colobomas da mácula autossômicos dominantes foi recentemente relatado (Holz et al., 1995), na qual o eletrorretinograma é anormal e ocorre deterioração visual em alguns pacientes. O ponto da distrofia da mácula na Carolina do Norte foi excluído pela análise de associação, significando que embora as lesões da retina pareçam idênticas, o gene responsável é diferente. Crianças com amaurose congênita de Leber apresentam nistagmo e visão fraca ou


291  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... ausente. O fundo de olho pode parecer normal inicialmente, porém o eletrorretinograma é extinto. Em alguns pacientes, desenvolve-se um coloboma da mácula e está associado a um prognóstico insatisfatório para a visão existente (Heher; Taboulsi; Maumenee, 1992). A amaurose congênita de Leber é um distúrbio autossômico recessivo.

Miopia degenerativa A miopia estacionária ou simples, frequentemente transmitida como autossômica dominante, é um erro de refração de grau baixo, usualmente menos de 6 a 8D, que se desenvolve durante as primeiras duas décadas e não progride significativamente após a conclusão do crescimento do corpo. O erro de refração é causado por variações na estrutura do sistema óptico, como aumento do tamanho axial do olho, aumento da curvatura das superfícies corneal ou do cristalino, ou uma alta capacidade refrativa do cristalino. Geralmente, com exceção do cone miópico, ocorrem poucas mudanças significantes no olho (Mondon, 1994). A miopia patológica (degenerativa) é caracterizada por mudanças degenerativas que ocorrem particularmente no segmento posterior de um olho muito míope, geralmente associadas ao alongamento do eixo anteroposterior do olho. Ao contrário da miopia simples, na qual há um grau limitado de ametropia em um olho relativamente saudável, a miopia patológica sugere um alongamento axial extremo, no qual as mudanças degenerativas são superimpostas. As mulheres são ligeiramente mais propensas que os homens a desenvolver um maior grau de miopia, assim como subsequentes mudanças degenerativas. Enquanto os graus mais baixos de miopia são geralmente transmitidos como traço dominante, nos graus mais altos de miopia, que geralmente começam em idade relativamente precoce, é mais comum a transmissão recessiva. A anisometropia, um grau de miopia desigual em cada olho, é comum na maioria dos casos de miopia patológica alta, porém desigualdades flagrantes maiores que 3D são relativamente raras. Na miopia patológica, as mudanças intraoculares degenerativas e atróficas claramente diminuem o prognóstico para uma boa acuidade visual. Não apenas a ocorrência de desastres súbitos, como lesões maculares, hemorragia intraocular ou descolamento da retina, representa um sério problema em relação à visão; pacientes com miopia alta geralmente experimentam desconforto visual, tensão e fadiga. O aumento da tendência para a formação do vítreo degenerado ou liquefeito e exsudatos vítreos nos olhos míopes contribuem para o desconforto. A forma mais comum de miopia patológica é a forma em desenvolvimento isolada. Na miopia simples, a tendência míope é reprimida após a puberdade; na miopia patológica em desenvolvimento, a miopia pode aumentar até mais rapidamente durante a adolescência e a ampliação axial pode até aumentar lentamente durante a idade adulta e eventual gênese de mudanças intraoculares atróficas e degenerativas levando à perda visual e possível cegueira. A miopia patológica axial congênita também pode ocorrer. Esta é frequentemente associada a outras anomalias congênitas, como colobomas e anomalias de pigmentação da retina ou da coroide. As condições associadas mais comuns do fundo de olho se assemelham ao albinismo parcial e o próprio albinismo geralmente é acompanhado de miopia alta. Vários graus de miopia estão comumente associados à retinopatia da prematuridade (fibroplasia retrolental, microftalmia, microcórnea, microfacia, buftalmia, distrofias tapetorretinianas e síndrome de Down, 1866).


292  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Clinicamente, o olho gravemente míope geralmente parece grande e proeminente. A aparência volumosa do olho altamente míope é de tamanho e forma característicos. Em vez de ser esférico, tem a forma de ovo ou pera e é bastante aumentado. Embora a córnea possa ser anormalmente chata, a câmara anterior um pouco mais profunda do que o normal e os músculos atróficos, as mudanças principais são quase totalmente limitadas ao polo posterior. A aparência relativamente normal do segmento anterior na miopia alta é bem diferente daquela do olho bufoftálmico, na qual o olho é aumentado igualmente em todas as dimensões e a câmara anterior correspondentemente distorcida com a córnea estendida e a câmara anterior profunda. Von Graefe (1874) foi o primeiro a correlacionar as mudanças histológicas na miopia com as mudanças oftalmoscópicas. Essas mudanças são resumidas a seguir: 1) mudanças esclerais: aumento posterior do olho e adelgaçamento da esclera no polo posterior com ectasia escleral e estafiloma posterior; 2) mudanças nas regiões epipapilar e peripapilar; entrada oblíqua do nervo óptico, disco inclinado, crescente miopia, tração nasal; 3) mudanças na coroide e na retina. Atrofia e adelgaçamento, afetando particularmente o polo posterior e a periferia. Essas mudanças incluem a atrofia e/ou proliferação do epitélio pigmentado, formação da mancha de Föster-Fuchs no disco óptico, degeneração microcistoide da retina e ocasional formação de rotura periférica da retina com subsequente descolamento e; 4) mudanças degenerativas no vítreo e descolamento do vítreo (Fig. 25).

Fig. 25 Disco óptico pálido associado à miopia (Hoyt WF, Beeston D. The ocular fundus in neurologic disease: a diagnostic manual and stereo atlas. St. Louis: Mosby, 1966; p. 69.)  

Anomalias dos vasos retinianos A artéria ciliorretiniana é a mais frequente das anomalias vasculares. Essa artéria, ramo do sistema ciliar, emerge da borda do disco óptico e dirige-se para a mácula. As tortuosidades congênitas dos vasos retinianos são descobertas no exame sistemático do fundo do olho. Elas aparecem sob o aspecto de sinuosidades excessivas das artérias e das veias, sem verdadeira dilatação. As anomalias de divisão e do trajeto dos vasos retinianos são inúmeras. As anastomoses arteriovenosas ou aneurismas arteriovenosos ou cirsoides podem estar isolados ou muito mais complexos.


293  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Quando isoladas, a comunicação se faz diretamente entre a artéria e a veia ou por meio de um plexo arteriolar ou capilar. As anastomoses complexas associam-se às malformações vasculares retinianas e às malformações idênticas difusas localizadas no nível da órbita, do tronco cerebral e da pele (angioma facial): é a síndrome de Bonnet, De Chaume e Blanc (1937). As telangiectasias retinianas são dilatações congênitas localizadas e irregulares, encontrando-se sobre uma artéria, veia ou capilar retiniano. Podem ocorrer na doença de Coats (1908 e 1912). Os angiomas retinianos são variados. O hemangioma capilar da retina ou doença de von Hippel-Lindau é uma afecção genética de transmissão dominante caracterizada pela presença de diversos angiomas retinianos irrigados por uma artéria grossa e uma veia grossa arterializada.

Hipertrofia do epitélio pigmentado A hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina é uma lesão plana benigna densamente pigmentada que mede de um a vários diâmetros de disco e que pode encontrar-se em qualquer lugar do fundo de olho. Ao exame angiográfico, a hipertrofia congênita do epitélio pigmentado mostra hipofluorescência nas fases inicial e tardia. Esta hipofluorescência deve-se ao bloqueio da fluoresceína coroidiana pelas células profundamente pigmentadas (Yannuzzi, Gitter e Schatz, 1982).

Hamartona combinado do epitélio pigmentado da retina e da retina O hamartona combinado do epitélio pigmentado da retina e da retina representa uma proliferação das células do epitélio pigmentado junto com elementos vasculares e gliais da retina. Associa-se a uma alteração da interface vitreorretiniana e pregas da retina. Ao exame angiográfico, há uma hipofluorescência relativa devido ao hamartona do tecido sólido que bloqueia a fluoresceína coroidiana. Ao enchimento a circulação retiniana, apreciam-se pontos hiperfluorescentes conforme começam a encher-se os capilares intralesionais. Pouco a pouco, essas áreas se tornam mais hiperfluorescentes. Assim, a lesão que no início é hipofluorescente se torna gradualmente hiperfluorescentes à medida que o exame avança (Yannuzzi, Gitter e Schatz, 1982) (Fig. 26).

Fig. 26  Hamartoma do epitélio pigmentar da retina justapapilar – Angiografia exibindo as tortossidades capilares (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology.   Paris: Masson, H-T. 21085A10 – 4, Planche II, 1989.)


294  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Albinismo O albinismo (Falls,1951; Falls, 1953; Witkop, 1971) é uma desorganização hereditária no metabolismo do pigmento da melanina que pode ocorrer nos seres humanos e em várias espécies animais. O distúrbio metabólico mais comum consiste de uma deficiência de tirosinase, que transforma o aminoácido tirosina em diidroxifenilalanina (dopa) nos cromatóforos e células epiteliais. As próprias células pigmentárias estão presentes; a anomalia situa-se na falta de pigmentação no interior dessas células. O Quadro 7 resume as principais formas de albinimo. Na forma oculocutânea, assim como no albinismo ocular, as mudanças nos olhos são especialmente proeminentes. O albinismo oculocutâneo geralmente é autossômico recessivo; o albinismo ocular é mais tipicamente transmitido como recessivo ligado ao sexo. As descobertas clínicas e patológicas do olho são as mesmas em ambas as formas; elas diferem apenas no fato das mudanças albinóticas serem limitadas ao olho no albinismo ocular, sem mudanças cutâneas.

QUADRO 7  Principais formas de albinismo Oculocutâneo Tirosinase negativa Completa (perfeita) Tirosinase positiva Incompleta (imperfeita) Com neuropatia e leucopenia (síndrome de Steinbrinck-Chédiak-Higashi) Com anomalia trombócito-serotonina Albinismo ocular Cutâneo (albinismo parcial) Sem surdez (p. ex., síndrome de Menke) Com surdez (síndrome de Waardenburg)

O albinismo cutâneo é dividido nas formas tirosinase negativa e positiva (Kugelman e VanScot, 1961). Podem ser diferenciadas pelo teste de tirosinase da raiz capilar e o teste dopa (Rawles, 1953). O albinismo pelo teste tirosinase negativa representa uma ausência absoluta de pigmentação, sendo muito raro, e pelo teste tirosinase positiva (albinismo incompleto ou imperfeito) é uma forma em que há uma pigmentação parcial em vez de ausência completa de melanina. Nas formas de albinismo que afetam os olhos (albinismo oculocutâneo ou ocular), as principais mudanças são falta de pigmento na retina e na úvea. Clinicamente, a anomalia é mais rapidamente observada pela transiluminação da íris afetada. Podem-se ver os processos ciliares e o cristalino através do olho e a pupila parece vermelha. O fundo de olho apresenta uma típica aparência vermelho-claro e os vasos retinianos e coroidais aparecem proeminentes contra o fundo escleral branco (Fig. 27). Os sintomas comuns são fotofobia, erros de refração do olho, estrabismo e nistagmo. A visão fraca e o estrabismo geralmente resultam de uma hipoplasia ou aplasia da fóvea.


295  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 27  Fundo de olho albinoide (Alezzandrini AA. Papila   óptica. Buenos Aires: Panamericana, 1985; p. 44.)

Histopatologicamente não se observa uma redução nas células pigmentárias do olho, e sim uma falta parcial (ou raramente absoluta) de grânulos de melanina nas células uveais e do epitélio pigmentado. Cortes microscópicos da região foveal mostraram que o desenvolvimento da depressão foveal (fovéola) pode falhar, e a região foveal consiste totalmente de uma camada celular ganglionar de 6 a 8 camadas, que é típica da região do disco óptico. A aplasia foveal no albinismo tem aparência similar à ocasionalmente observada na aniridia. A síndrome de Steinbrink-Chediak-Higashi (Donahue e Bain, 1957; Spencer e Hogan, 1960; Johnson et al., 1966; Blume e Wolff, 1972) é uma forma especial de albinismo oculocutâneo com tirosinase positiva. É um distúrbio metabólico raro transmitido como autossômico recessivo, no qual há um bloqueio enzimático do metabolismo do triptofano que causa distúrbios pigmentários e anormalidades nos leucócitos, incluindo distúrbios de granulação e inclusão de corpos nos leucócitos mielocíticos. Há uma predisposição a infecções piogênicas recorrentes. O prognóstico não é satisfatório, devido às anomalias neurológicas e septicemia, particularmente na infância. Os sintomas oculares e achados patológicos são similares aos de outras formas de albinismo.

Anomalias do Disco e Nervo Óptico Aplasia A aplasia do disco óptico e do nervo óptico é uma malformação congênita de rara observação. Geralmente unilateral, é acompanhada da ausência do nervo; embora vestígios das bainhas durais cheguem à esclera, no seu interior ocorre a ausência total de tecido nervoso, ausência de vasos centrais e falta de desenvolvimento das células ganglionares da retina (Alezzandrini, 1985). Em nenhum dos casos encontrados, a anomalia foi descrita como única; quase sempre se associa à microftalmia, hipoplasia ou displasia da íris com malformação do seio camerular (a criança pode nascer com um glaucoma congênito), cataratas, vítreo primário persistente, displasia retiniana e colobomas coroidiorretinianos.


296  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Em relação ao sistema nervoso central, podem ser observadas anomalias ou deformações como anencefalia, hidrocefalia ou encefalomeningocele orbital. São olhos cegos onde se comprova oftalmologicamente a ausência do disco óptico e da rede vascular retiniana superficial. Essa anomalia não demonstra predileção racial nem hereditariedade (quase todos foram casos esporádicos). O paciente chega à enucleação por um glaucoma secundário irreversível. Foram diferentes as teorias emitidas para explicar a etiopatogenia da aplasia papilo-óptica: 1) alterações no fechamento da fissura embrionária durante o processo de invaginação da vesícula óptica com atrofia posterior das fibras nervosas por um processo similar ao descrito por von Szly (1924) nos colobomas coroidianos retinianos (Mann, 1964); 2) falta de desenvolvimento das células ganglionares da retina associada a uma alteração dos elementos mesodérmicos que formam o tecido conjuntivo do disco óptico e os vasos hialoides (Scheie e Adler, 1941). Em resumo, seria uma invaginação anormal da vesícula óptica com falta de diferenciação do sistema hialoide, que por não penetrar na fissura fetal alteraria o desenvolvimento normal das células ganglionares e fibras nervosas. Os casos bilaterais foram imputados à ingestão de fármacos teratogenéticos, infecções ou irradiação, e os unilaterais a traumatismo intrauterino isolado (Weiter, Mc Lean e Zimmerman, 1977).

Hipoplasia É uma malformação que pode afetar um ou os dois olhos; no primeiro caso, é muito mais frequente do que a literatura oftalmológica ensina, especialmente aquelas formas clínicas com hipoplasias mínimas que são acompanhadas de um discreto déficit funcional e concorrem para a consulta por um estrabismo durante a primeira infância. O defeito aparece já no momento do nascimento, havendo formas familiares e hereditárias, com hereditariedade aparentemente autossômica dominante (Hackenbruch et al., 1975) e outras com aparecimento em gerações sucessivas, com consanguinidade e inclusive com distintas anomalias embriogenéticas dimensionais do disco óptico em uma mesma geração (hipoplasia e megalopapila). Oftalmoscopicamente, aparece um disco óptico pequeno, de 33 a 50% de seu tamanho, de cor branco-acinzentada e rodeado de um anel peripapilar de cor amarela, “sinal do anel duplo”. Os vasos da rede vascular retiniana superficial emergem normalmente, embora às vezes mostrem uma tortuosidade acentuada em seu percurso. A área macular está pouco diferenciada, faltando seu reflexo em “vala” (Fig. 28). O eletrorretinograma é normal (Damel e Lavin, 1972; Ewarld, 1967), porém as lesões campimétricas já foram descritas com toda precisão (Collier e Adias, 1960): retração concêntrica, pseudo-hemianopsias ou esboço de quadrantopsias. A radiografia das cavidades ópticas mostrou uma redução do tamanho da cavidade óptica correspondente ao lado da lesão, com diferenças de até 1 mm, o que indica claramente a hipoplasia do nervo (Rocha, 1945; Streiff, 1961).


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Fig. 28  Hipoplasia do nervo óptico (Hoyt WF, Beeston D. The ocular fundus in neurologi disease: a diagnostic manual and   stereo atlas. St. Louis: Mosby, 1966; p. 71.)

Nas formas unilaterais, o tamanho do olho e o segmento anterior são normais, podendo ser observadas anormalidades do reflexo fotomotor (abolido ou diminuído) com reflexo consensual normal (Rocha, 1945). Os casos bilaterais são acompanhados de nistagmos e visão muito prejudicada, porém é importante reconhecer que, além disso, se associam às malformações oculares graves (aniridia) (Damel e Lavin, 1972; Layman, Anderson e Flynn, 1974), do maciço craniofacial (retrognácia, hipertelorismo, escafocefalia, disostose mandibulofacial, fenda antimongoloide, etc.) (Hoyt et al., 1970; Collier, 1961 e 1962) e cerebrais (Barsky e Bebin, 1967). Para Ellenberger e Runyan (1970), a hipoplasia do nervo óptico pressupõe o descobrimento de malformações cerebrais. Na angiofluoresceinografia, o disco óptico aparece hipofluorescente e nas suas bordas observa-se um anel obscuro de pigmento. Mais tarde aparece hiperfluorescência. A distribuição dos vasos centrais é normal. Na discussão de sua etiopatogenia, é muito importante a opinião de Badtke (citado por Collier, 1962), compartilhada por vários outros autores (Collier e Adias, 1960; Streiff, 1961; Collier, 1962), que sustentam que todas essas anomalias no tamanho do disco óptico (aplasia, hipoplasia, megalopapila e colobomas) seriam exclusivamente causadas por um problema no desenvolvimento do disco óptico epitelial primitiva no embrião de 15 a 17 mm, com diferenciação anormal das células ganglionares da retina; no caso particular das hipoplasias, esta última alteração faz com que o número de fibras nervosas se encontre muito diminuído e não tenha a forma de um orifício do disco óptico normal. A lesão das células ganglionares da retina pode ser causada pela intoxicação com quinina durante os três primeiros meses da gravidez (Mc Kinna, 1966). Na síndrome do alcoolismo fetal podemos encontrar: 1) atraso do crescimento; 2) microcefalia; 3) hiperatividade; 4) retardamento mental, 5) anormalidades craniofaciais; 6) fácies plana na linha média; 7) orelhas displásicas; 8) mandíbula curta; 9) telecanto, blefaroptose, microftalmia, anomalias de refração, estrabismo, nistagmo, anomalias do seio camerular, hipoplasia do nervo óptico e tortuosidade dos vasos retinianos. Há diferenciação entre aplasia e hipoplasia do nervo óptico (Little et al., 1976) (Quadro 8). A hipoplasia do nervo óptico pode ser associada à disfunção endocrinológica (Lambert et al., 1987).


298  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 8 Diferenciação entre aplasia e hipoplasia do nervo óptico (Little et al., 1976) Aplasia

Hipoplasia

Visão

Nula

Diminuída ou nula

Reflexo pupilar

Ausente

Normal ou ausente

Papila

Ausente

Presente, mas diminuída

Vasos

Vasos centrais e seus ramos ausentes

Vasos centrais e ramos presentes, geralmente hipoplásicos

Histopatologia

Células ganglionares e camada de fibras nervosas ausentes

Células ganglionares e camada de fibras hipoplásicas ou ausentes

Em 1956, de Morsier descreveu a síndrome congênita da displasia septo-óptica com uma tríade sintomática: nanismo hipofisiário (hipopituitarismo), nistagmo e hipoplasia bilateral do disco óptico. A tomografia computadorizada mostra um ventrículo lateral único com ausência do septum pellucidum (Krause-Brucker e Gardner, 1980). Nesses casos, sua forma de aparecimento esporádico indicaria uma hereditariedade do tipo recessivo. A hipoplasia hemióptica homônima (Hoyt et al., 1972) consiste em uma hipoplasia discreta do disco óptico homolateral de uma lesão hemisférica congênita, acompanhada de palidez nasal do disco (atrofia retrógrada?) contralateral que, como o nome indica, mostra uma hemianopsia de natureza também congênita. Levando em conta o aspecto oftalmoscópico do disco, é necessário fazer o diagnóstico diferencial com a atrofia óptica congênita (de hereditariedade dominante), em que o tamanho do disco óptico é normal, e de alguns casos de hipermetropia alta em crianças que também podem apresentar estrabismo.

Megalopapila É um quadro patológico muito pouco frequente, cuja única manifestação clínica é o disco óptico de tamanho muito maior que o normal, de uma coloração que pode variar entre o branconacarado e o rosado-pálido. A emergência dos vasos é normal, porém foram observados casos com uma discreta atrofia do epitélio pigmentado circumpapilar. Do ponto de vista funcional, a acuidade visual está sempre conservada e o campo visual apresenta um aumento da mancha cega que está em relação direta com o tamanho do disco óptico. Pode ser unilateral ou bilateral e não foram publicados casos familiares ou hereditários. A megalopapila foi descrita por Franceschetti e Block em 1950 em um trabalho que tem também o mérito de propor diferentes métodos para medir o tamanho do disco óptico. Malbran e Roveda (1951) encontraram um caso de megalopapila associado a uma síndrome de disostose mandibulofacial, unilateral e com aumento da cavidade óptica do mesmo lado. Nesse paciente, a emergência dos vasos centrais mostrava uma situação inversa. É muito importante fazer um diagnóstico diferencial entre o aumento genuíno no tamanho do disco e os estafilomas ou colobomas justapapilares; para essa finalidade a angiofluoresceinografia é de grande utilidade (falsa megalopapila).


299  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Colobomas A fissura embrionária começa a se fechar por sua parte central no embrião de 11 mm e logo o fechamento se estende até as partes anterior e posterior no embrião de 15 mm. Um defeito no fechamento da fissura pode ser total e dará lugar, como consequência, a um coloboma completo que afetará todas as estruturas oculares (íris, cristalino e coriorretina), incluindo o disco óptico. O coloboma é “a ausência de tecido” de extensão variável na estruturação ocular, associado ao fechamento incompleto ou a ausência de fechamento da fenda embrionária. Conforme a ausência se localize na parte anterior ou na parte posterior da fenda ou afete toda a sua extensão, o aspecto do coloboma resultante é muito distinto: pode-se tratar de um coloboma isolado do nervo óptico, da coriorretina ou da íris, ou de um grande coloboma que se estende do nervo óptico até a íris (Mann, 1924). Devido à ausência do fechamento da fenda, a indução aberrante dos tecidos vizinhos explica a formação rara de tecido ectópico intraocular: cartilagem, osso, gordura (Apple e Rabb, 1985). O coloboma, característico de um transtorno do desenvolvimento na sexta semana, é bastante frequente (Apple e Rabb, 1985). O coloboma pode ser observado de maneira esporádica e ser de etiologia desconhecida. Pode ser hereditário e manifestar um gene único, um gene dominante de expressão variável ou, mais excepcionalmente, um gene recessivo (François, 1968; Pagon, 1981; Le Marec e Odent, 1989). O coloboma é observado no curso de inúmeras aberrações cromossômicas. Warburg (1978), após um estudo que incluiu mais de 500 casos, considera que um coloboma pode ser observado no curso de uma aberração de qualquer cromossomo. Para Pagon (1981), as associações mais significativas são a trissomia 13 (síndrome de Patau), a 18 e a triploidite XXX. A correlação com a síndrome de Klinefelter XXY é considerada duvidosa. A síndrome do olho de gato foi relacionada com uma duplicação do braço longo do cromossomo 22. As outras aberrações observadas mais frequentemente são dos cromossomos 4, 7, 9, 11, 13 e 18. O coloboma pode ser também a expressão de um único gene responsável pelas manifestações múltiplas (Pagon et al., 1981). Entre elas, se encontra a síndrome CHARGE (coloboma, heart, atresia choanae, retarded growth and development, genital hypoplasia, ear anomalies deafness) que Pagon descreveu em 1981 (Mc Govern, 1950; Hall, 1979). O coloboma também é observado no curso de síndromes complexas de etiologia, todavia desconhecida, como as descritas a seguir: Na síndrome de Rubinstein Taybi (1963), ocorrem pequena estatura, distrofia craniofacial, dedos dos pés grandes e polegares em espátula, fenda palpebral antimongoloide, hipertelorismo, estrabismo, ametropia, eventualmente glaucoma congênito, catarata congênita e coloboma do cristalino e da úvea. Síndrome do nevo linear (Burch, Leveille e Morse, 1980; Wilkes, Campbell e Waller, 1981; Insler e Daulin, 1987; Lambert, 1987): nervo pigmentado da testa e da face em placa pouco pigmentado na infância, suscetível de degeneração, retardamento mental, convulsões, colobomas da úvea, das pálpebras e dermoides conjuntivais. Por último, foi descrito excepcionalmente um coloboma no curso dos processos seguintes, nos quais a correlação com o coloboma é duvidosa: 1) doença de Laurence Moon Bardet Biedl (1866, 1920 e 1922); 2) doença de Stickler (1965); 3) doença de Ellis van Creveld: con-


300  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... drodistrofia com nanismo, displasias das unhas, anomalias dos lábios e cardiopatia congênita; 4) doença de Hallerman Streiff François (1948 e 1950); 5) síndrome de Pierre Robin (1934): glosoptose, micrognatismo, fenda palatina. A correlação parece, todavia, mais casual no curso da esclerose tuberosa de Bourneville (1980) e da doença de Crouzon (1912) e; 6) o coloboma pode estar associado a uma intoxicação materna teratogênica: talidomida (Cullen, 1964) e LSD em alguns casos (Apple e Bennet, 1974). O Quadro 9 mostra a associação de colobomas do disco óptico com as patologias multissistêmicas (Dolfus e Sahel, 1996). QUADRO 9  Associação de colobomas, notadamente papilares, com as patologias multissistêmicas Nome da afecção

Principais características clínicas

Anomalias oftalmológicas

Modo de transmissão

Síndrome de Lenz

Face característica: orelhas grandes Anomalias esqueléticas: estatura pequena, ombros e quadril estreitos Retardo mental, às vezes

Microftalmias Colobomas

Recessivo ligado ao X

Síndrome de Goltz

Malformações no nível das mãos e dos pés Anomalias dermatológicas: hérnias gordurosas, sub-retração cutânea congênita Retardo mental, às vezes

Colobomas

Dominante ligado ao X

Síndrome de Meckel

Letal precocemente Encefalocele occipital Polidactilia Rins policísticos

Colobomas Displasia retiniana

Autossômico ligado ao X

Síndrome de Warburg

Anomalias cerebrais: hidrocefalia, microcefalia, com ventrículos dilatados, agiria, polimicrogiria, encefalocele Retardo mental acentuado

Leucoma corneano Displasia retiniana Pregas retinianas Colobomas, às vezes

Autossômico recessivo

Síndrome de Aicardi Anomalias vertebrais Ausência do corpo caloso Espasmos infantis Retardo mental

Colobomas, sobretudo papilares, associados a lacunas coroidianas

Provavelmente dominante ligado ao X

Síndrome CHARGE

Anomalias cardíacas congênitas Atresia das coanas Retardo mental Retardo de crescimento e de desenvolvimento Hipoplasia genital Anomalias nos ouvidos: surdez

Colobomas

Síndrome COACH

Oligofrenia Ataxia Hipoplasia ou aplasia do vérmix cerebelar Fibrocirrose hepática

Colobomas

Geralmente esporádico, às vezes autossômico dominante

CHARGE = coloboma; heart defects; atresia of Choanae; retarded growth and development; genital hypoplasia; ear anomalies deafness. COACH = coloboma; oligophrenia; ataxia; cerebelar vermis hypoplasia/aplasia; hepatic fibrocirrhosis.


301  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Os colobomas podem ser unilaterais ou bilaterais e às vezes se associam a outras malformações do olho contralateral, como em um determinado caso em que foram encontradas microftalmia e displasia retiniana em um olho e coloboma inferior no outro. Os casos familiares reconhecem uma hereditariedade autossômica dominante irregular, com penetração e expressividade variável. O coloboma típico do disco óptico pode ser um achado oftalmológico dentro de outros quadros gerais nos quais a origem embriológica das diferentes alterações é comum, como ocorre, por exemplo, na síndrome da trissomia 13-15, na síndrome por ingestão de talidomida, na embriopatia por ácido lisérgico ou na infecção congênita por citomegalovírus (Hittner, Desmond e Montgomery, 1976). Existe também um quadro de observação rara, em que se associam defeitos colobomatosos do fundo de olho e do nervo óptico com a formação de tecido adiposo intraocular (Apple et al., 1982), com ou sem a presença do vítreo primário hiperplásico (Font e Zimmerman, 1971). Nesses casos, a deposição de tecido gorduroso no nervo óptico pode ocorrer em diferentes estágios gestacionais e disso dependerá o tamanho do coloboma. Na trissomia 13, por exemplo, foi encontrado não apenas tecido adiposo como também cartilaginoso, músculo e osso, consequência da diferenciação aberrante das estruturas mesodérmicas que rodeiam a vesícula óptica. O aspecto clínico-oftalmoscópico variará de acordo com a forma, tamanho e situação do coloboma. Colobomas podem ocorrer como um achado isolado, ou estar associados a anormalidades sistêmicas. Dois tipos de síndromes podem ocorrer: Charge Syndrome: coloboma, defeitos cardíacos, atresia da coana, retardo no crescimento e desenvolvimento, hipoplasia genital e anomalias auditivas como surdez; e Coach Syndrome: coloboma, oligofrenia, ataxia, hipoplasia/ aplasia do vérmis cerebelar e fibrocirrose hepática (Ferdman et al., 1994). Na áreas que correspondem ao coloboma, há ausência da coriocapilar, membrana de Bruch, epitélio pigmentado da retina, e geralmente aí a esclera se encontra ectásica. O coloboma típico estende-se desde a margem pupilar ao polo posterior com defeito em forma de crescente da região inferonasal à papila; ocorre bilateralmente na maioria dos casos. Clinicamente, a lesão é esbranquiçada com pigmentação disposta em sua margem. Os colobomas atípicos são lesões não localizadas na região correspondente à fenda fetal. Em relação ao coloboma, uma síndrome merece ser bem relatada, que é a “síndrome da papila em campainha”. Uma planta tropical chamada em inglês Morning Glory induziu Kindler (1970) a batizar a alteração oftalmoscópica papilar anômala pela semelhança com a corola dessa planta. No Brasil, temos uma variedade enorme dessas trepadeiras ornamentais (talvez mais de uma centena de espécies) cultivadas em jardins e nativas como plantas silvestres tropicais conhecidas por vários nomes, dependendo muito da cor de suas corolas (campainha azul, campainha vermelha, campainha dos tintureiros, campainha grande, etc.), todas pertencentes à família das Convolvuláceas, cujo gênero mais comum é o Ipomoea. São também conhecidas pelos nomes de Corola e Flor-de-São-João (Calixto et al., 1993). As corolas dessas trepadeiras se mostram em toda a sua beleza e esplendor pela manhã e, à medida que o sol fica a pino, as corolas se fecham, daí o nome Morning Glory na língua inglesa para essa planta. Ora, a trepadeira é conhecida amplamente no Brasil pelo nome de campainha (além de outros) e assim nada mais certo, cremos nós, que caracterizar em língua


302  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... portuguesa a síndrome pelo mesmo nome vernáculo da planta tropical que é nativa em nosso país. Acresce ainda que o nome campainha talvez se deva porque a corola dessa planta lembra uma campainha antiga. Danis, em 1924, publicou sob o nome de “coloboma do nervo óptico” a malformação que conhecemos com o nome de papila em campainha (que é, sem dúvida, um coloboma de nervo óptico). Handmann (1929) estudou 6 casos (oito olhos) chamados de displasia papilar, na qual a escavação papilar era preenchida por glia, sendo que dois casos bilaterais ocorreram em pai e filho. Kindler (1970), em 10 casos, procura individualizar esta malformação como entidade clínica definida, batizando-a com o nome de Morning Glory Syndrome e chama a atenção sobre a grande baixa de visão do olho comprometido, DR não regmatogênico (3 casos), estrabismo (4 casos) e outras malformações associadas (trave hialoide conectando a escavação fisiológica com a face posterior do cristalino), microftalmia e síndrome de clivagem da câmara anterior (segundo e quinto casos) nos olhos adelfos, respectivamente (Quadros 10, 11 e 12) (Figs. 29A e B).

QUADRO 10  Achados associados oculares e sistêmicos que distinguem a síndrome de Morning Glory do coloboma do disco óptico Disco de Morning Glory

Coloboma do disco óptico

Mais comum em mulheres e rara em negros

Sem predileção de sexo ou raça

Raramente familiar

A maioria familiar

Raramente bilateral

A maioria bilateral

Não há coloboma de íris, corpo ciliar ou retina

Comum o coloboma de íris, corpo ciliar e retina

Raramente associada a desordens genéticas multissistêmicas

A maioria associada a distúrbios genéticos multissistêmicos

Encefalocele basal é comum

Encefalocele basal rara

(Brodsky MC. Congenitl optic disk anomalies. Surv Ophthalmol, 1994; 39(2):89-112.)

QUADRO 11  Achados oftalmoscópicos que distinguem a síndrome de Morning Glory do coloboma do disco óptico Disco de Morning Glory

Coloboma do disco óptico

O disco óptico encontra-se dentro da escavação

A escavação encontra-se dentro do disco óptico

Defeito simétrico (o disco encontra-se centralmente dentro da escavação)

Defeito assimétrico (a escavação encontra-se inferiormente dentro do disco)

Tufo central de glia

Tufo central de glias ausente

Distúrbio pigmentário peripapilar grave

Distúrbio pigmentário peripapilar mínimo

Vascularização retiniana anômala

Vascularização retiniana normal

(Brodsky MC. Congenitl optic disk anomalies. Surv Ophthalmol, 1994; 39(2):89-112.)


303  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 12  Achados oftalmoscópicos que distinguem o estafilomona peripapilar da síndrome de Morning Glory Estafiloma peripapilar

Disco de Morning Glory

Escavação profunda (cup-shaped)

Escavação menos profunda (funnel-shaped)

Disco óptico bem definido, relativamente normal

Disco óptico mal definido, anomalia grosseira

Falta de glias e anomalias vasculares

Bouquet central de glia e anomalia do padrão vascular

(Brodsky MC. Congenitl optic disk anomalies. Surv Ophthalmol, 1994; 39(2):89-112.)

Figs. 29 (A e B) Síndrome de Morning Glory. Tomografias no plano axial (A) e sagital (B). Observa-se a deformação “em dedo de luva” da parte posterior do olho (flechas). Criança de três anos. (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barce  lona: Masson, 1994; p. 254.)

Seguem-se trabalhos de Hamada e EIisworth (1971) com duas observações unilaterais associadas a DR congênito, Goldhammer e Smith (1975), com dois casos de papila em campainha associadas à encefalocele basal. Steinkuller (1975) contribui com uma observação na qual o estudo eletrorretinográfico se mostrou alterado, potencial visual evocado ausente, diâmetro axial normal sem evidência de depressão ou elevação papilar à ecografia. Jensen e Kalina (1976) encareceram a baixa de visão nos cinco casos estudados. Steahly (1977), em menina de dois anos, evidenciou um coloboma de nervo óptico, sem, contudo, reconhecer a entidade que nos ocupa: o quadro oftalmoscópico apresentado é sem dúvida de uma papila em campainha típica. Brini et al., (1980) estudaram minuciosamente uma menina de 15 anos com nistagmo e grande baixa de visão e um descolamento do neuroepitélio, encarecendo a presença de um estafiloma escleral peripapilar e não de coloboma do nervo óptico. Kawano e Fujita (1981) relatam a associação de papila em campainha (OD) e síndrome de Duane (OE). Azuma e Uemura (1986), em estudo ortóptico de 3 casos unilaterais, mostraram um ângulo Kappa negativo nos três: exoforia em um e esodesvio em dois; leve heterotopia macular no olho sindrômico. Cordonnier et al. (1987) relatam, na mesma família, a ocorrência de S. de Wyburn-Mason (mãe) e papila em campainha (filho). Sterms et al., (1987) mostram um caso de papila em campainha


304  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... associado a encefalocele esfenoidal: ipsilateral com a malformação, havia luxação do cristalino no vítreo, retina distrófica (DR de longa duração e com reaplicação espontânea), hemianopsia temporal total no olho adelfo. Por último, entre os trabalhos brasileiros, pudemos compulsar Abreu e Abreu (1977) com dois casos e, posteriormente (1984), os mesmos autores registraram um terceiro caso. Rocha e Oliveira (1983) contribuem com um caso e por fim Ottaiano et al., (1985) relatam 5 casos. Todas as observações são unilaterais e com baixa de visão ipsilateral (exceto Rocha e Oliveira, que não mencionam acuidade visual em sua observação). Calixto et al. (1993) apresentaram nove observações de síndrome de papila em campainha, nome proposto pelos autores para a língua portuguesa para a síndrome conhecida como Morning Glory. Os aspectos considerados mais importantes nas observações, além da malformação papilar, foram: 1) herança autossômica dominante controlada pelo sexo (presença da síndrome da papila em campainha em indivíduos do sexo masculino em três gerações consecutivas); 2) bilateralidade da síndrome em sete observações completas e em mais duas observações oftalmoscópicas presumíveis (100%); 3) acuidade visual normal ou próxima do normal em 69% dos olhos; 4) microftalmia em um dos olhos portadores da síndrome, associada ao descolamento total de retina; 5) quadro da persistência hiperplásica do vítreo hialoide (primário) bilateral (terceira observação); e 6) depressão central no nível do nervo óptico, demonstrada pela ecografia B em quatro olhos. O coloboma do disco óptico se relaciona geralmente com a síndrome Morning Glory dos autores anglo-saxões, às vezes denominado “coloboma ectásico” do disco óptico, apesar da embriologia e das patogenias serem diferentes. Um exame sistemático, a ambliopia ou o estrabismo podem manifestá-lo. Pode ser unilateral, sendo acompanhado de uma visão deficiente, da ordem de 1 ou 2/10 e quase sempre de miopia e astigmatismo. O aspecto clínico é especial: o disco óptico, sempre grande, aparece situado sobre um plano claramente posterior à retina como “fundida”. Ocasionalmente está centrado por um vestígio glial esbranquiçado e rodeado por anel coroide sobrelevado, muitas vezes destacado por pigmento ou completamente pigmentado. Os vasos emergem do disco óptico pela periferia e se dirigem, sem divisão, de maneira radial sobre a retina, como os raios de um sol estilizado. Podem coexistir outras malformações oculares, principalmente no olho contralateral: microftalmia, coloboma, vestígio da artéria hialoide ou do vítreo primitivo, catarata congênita e anomalias do ângulo. Uma complicação frequente é o descolamento da retina peridiscal. Localizado no polo posterior, afeta principalmente a mácula. Apesar de ser pouco evolutivo, produz uma degradação progressiva da visão. Em outros casos, é absorvido espontaneamente. Ocasionalmente, cabe observar uma característica excepcional (Pollock, 1987; Vuori, 1987; Haut et al., 1989): a contração rítmica das paredes da escavação, na qual o disco óptico aparece profundamente ajustado, fenômeno que foi possível firmar (Haut et al., 1989). O disco Morning Glory pode se associar a anomalias renais, circulatórias ou cerebrais, malformações da linha média que parecem menos frequentes que no curso dos verdadeiros colobomas (Van Dalen, 1989). A tomografia computadorizada ou a ressonância magnética demonstram o espessamento considerável do disco óptico, que apenas se prolonga sobre o


305  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... nervo óptico intraorbital. Este exame confirma o diagnóstico e permite ao mesmo tempo examinar o cérebro. Para explicar o descolamento de retina foi proposta a hipótese de uma comunicação entre o espaço subaracnóideo das bainhas do nervo óptico e o espaço sub-retiniano. No momento da tomografia computadorizada, a comunicação foi confirmada pela injeção de metrizamida (Haik et al., 1984). Uma tentativa de descompressão das bainhas do nervo óptico provocou uma importante diminuição do líquido sub-retiniano. Do ponto de vista patogenético, existem inúmeros argumentos que respaldam um defeito da maturação da esclera em sua parte posterior que, portanto, deixa um amplo hiato, comprometendo a retina, o epitélio pigmentado e pigmentado hiperplásico. Paralelamente, as bainhas do nervo óptico, em sua parte terminal, estão malformadas e pode-se observar um tecido mesodérmico anômalo (gordura e músculo liso) que as substitui. O coloboma de Fuchs e do disco óptico são mais comuns na patologia do disco óptico. É um coloboma justapapilar inferior que se forma em uma etapa tardia, quando é afetado apenas o fechamento do extremo da fissura embrionária e se associa às vezes ao coloboma da íris e do corpo ciliar. A área macular pode estar normal. A emergência dos vasos centrais é normal e nas bordas do coloboma aparecem alterações do epitélio pigmentado com dispersão e hiperplasia de pigmento e lesões na coriocapilar. Nos colobomas do disco óptico, o defeito afeta todo o disco óptico, que parece afundado, escavado, (disco óptico, pseudoglaucomatoso) e aparece rodeado de uma zona de hipopigmentação por atrofia circumpapilar do epitélio pigmentado. Os vasos emergem radialmente das bordas do coloboma, porém alguns atravessam a membrana epipapilar nas bordas do disco (sinal de grande importância para que seja feito o diagnóstico diferencial com a escavação glaucomatosa). Acúmulos isolados de pigmento aparecem nas bordas. A profundidade do coloboma varia entre 6 a 15 dioptrias negativas. Nos casos mais pronunciados, observa-se um estafiloma posterior em que a ectasia pode chegar a ocupar grande parte da órbita. São formas que configuram verdadeiros cistos colobomatosos. Em alguns destes pacientes, podem ser observados, como complicação secundária, deslocamentos exudativos da área macular, deslocamento de retina não reumatógeno ou pigmentação agrupada da retina (provavelmente como consequência de reaplicados). Quando não há atrofia das fibras nervosas, pode haver uma boa acuidade visual, embora sejam muito comuns lesões campimétricas, como escotomas centrocecais, déficit fasciculares e escotomas paracentrais superiores ou nasais.

Fossetas ou escavações As fossetas ou escavações do disco óptico são defeitos congênitos que aparecem com igual incidência em ambos os sexos e com uma frequência em torno de 11:100.000 dos pacientes (Kranenburg, 1960). Na maioria das vezes, é um achado casual em exame de rotina, porém em outros casos o diagnóstico se realiza porque o paciente se consulta por uma síndrome macular funcional (diminuição da acuidade visual, hipermetropia brusca, metamorfopsias e escotoma central) secundária à maculopatia que, em cerca de 40% dos casos, aparece como consequência da fosseta, entre a segunda e a terceira décadas da vida (Gass e Hupp, 1991).


306  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Oftalmoscopicamente, aparecem como depressões ou escavações no disco óptico, de bordas claras e com forma, tamanho, localização e profundidade extremamente variáveis (Alezzandrini, 1967). Podem repelir a emergência e a disposição dos vasos centrais dentro do disco; em alguns, os vasos o rodeiam completamente, em outros, pequenas ramificações o cruzam por seu fundo e muitos mostram presença de um vaso ciliorretiniano que emerge de uma de suas bordas. Em quase todos os casos, ocorrem marcantes anomalias vasculares (Farpour e Babei, 1968). Geralmente a escavação é circular, redonda ou oval, embora possa ser triangular e ainda poligonal. Ocupa de 113 a 115 do disco e sua profundidade medida em dioptrias é também variável (foram encontrados pacientes entre 2 e 7 dioptrias [Sugar, 1967] que correspondem a profundidades entre 0,7 e 2,7mm). De acordo com Bonamour (1964), diante de uma escavação fisiológica de tamanho anormal, seguramente estamos diante de uma fosseta, tendo sido encontrado paciente com duas fossetas no mesmo disco óptico, uma nasal e outra temporal. A acuidade visual pode ser normal ou ligeiramente diminuída até aparecer a maculopatia secundária com um brusco déficit funcional. O campo visual, ao contrário, é quase sempre anormal: retração periférica ou amputação em parte, escotomas paracentrais, centrais ou centrocecais que dependem diretamente do tamanho da fosseta e de sua colocação em relação às fibras nervosas. As fossetas se associam frequentemente a colobomas do nervo óptico (Calhoun, 1930; Kranenburg, 1969), da coroide e da retina (Alezzandrini, 1967; Sugar, 1967), drusas do disco óptico, alterações da pupila, crescentes inferiores ou temporais, resíduos de membranas epipapilares cobrindo a escavação (Wiethe, 1982) ou membranas pulsáteis, dobras tracionais sobre a retina, retinosquise macular, craniofaringiomas (Babei, 1967), displasia retiniana (Ferry, 1963), catarata congênita com microftalmia e glaucoma congênito (Paufique e Etienne, 1949). Um aspecto importante a considerar é que até o momento não foram reconhecidos casos familiares ou hereditários. Angiograficamente, os casos podem ser divididos em vários grupos que na realidade correspondem a diferentes estágios clínicos em sua evolução: 1) pacientes que não apresentam nenhuma alteração angiográfica normal; 2) pacientes com alterações capilares rodeando a fosseta, onde aparece vestígio de fluoresceína a partir do tempo venoso com retenção anormal do corante dentro da escavação; área macular normal; 3) pacientes com marcante vestígio de corante em torno e dentro da fosseta; lesão do epitélio pigmentado peripapilar; hiperfluorescência patológica que afeta a área interpapilomacular com acúmulo e retenção tardia do corante; 4) pacientes com vestígio de corante na fosseta e hiperfluorescência pelo efeito janela, em toda a área macular, com lesão do neuroepitélio foveolar e inclusive focos de hiperplasia reacional do epitélio pigmentado. Existe uma grande controvérsia para explicar o tipo de anomalia congênita que dá lugar ao aparecimento das fossetas e escavações do disco óptico. A maioria dos autores (Calhoun, 1930; Bonamour, 1964; Gimenez et al., 1980) considera colobomas atípicos (aqueles que se localizam em lugares que não correspondem a defeitos no fechamento da fissura embrionária). Têm sido observados (Sugar, 1967) casos com fossetas em um olho e colobomas em outro, inclusive ambas as anomalias no mesmo olho. Alguns consideram que a fosseta pode ser o resultado de uma maior reabsorção do tecido mesodérmico na papila de Bergmeister (1877) (disco óptico epitelial primitivo) (Fig. 30).


307  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 30  Papila de Bergmeister (Alezzandrini AA. Papila óptica.   Buenos Aires: Panamericana, 1985; p. 44.)

Outro aspecto em discussão é a patogenia da lesão macular, de onde provém o líquido que causa o deslocamento no polo posterior, e o porque dessa brusca descompensação. São mencionadas algumas ideias a respeito: o fluido provém da vasculatura coroide alterada e congenitamente mal desenvolvida (Gordon e Chatfield, 1969); passagem patológica do líquido cefalorraquidiano através da fosseta (Regenbogen, 1964; Gass, 1969); vítreo liquidificado que penetra no espaço sub-retiniano pela fosseta (Vogel e Wessing, 1974; Brown e Augsburger, 1980). Acreditamos, como outros autores (Kranenburg, 1960; Ferry, 1963; Sugar, 1967), que a presença das fossetas quase em contato com a borda temporal do disco é uma zona de menor resistência que facilmente pode permitir a passagem do fluido e ser o ponto de partida ou zona de filtração para o deslocamento. Nesses casos, foi tentada a fotocoagulação com laser de argônio (Theodossiadis, 1977) ou Kripton, fazendo um anel na borda temporal do disco óptico. Os resultados obtidos em relação à recuperação funcional não são totalmente satisfatórios.

Papila oblíqua Papila oblíqua é uma malformação congênita da papila uni ou bilateral, que embora pareça ter sido descrita inicialmente por Fuchs (1882), teve interesse de estudo focalizado principalmente por Rucker (1946), Graham e Wakefield (1973), Riise (1975) e Young, Walsh e Knox (1976). Fuchs (1882) parece ter sido o primeiro a descrever, baseado em 45 casos, o aspecto oftalmoscópico do disco óptico oblíquo, assim por ele caracterizado: 1) crescente inferior bem delimitado e de coloração branco-amarelada sem restos coroidianos; 2) emergência inversa dos vasos; 3) miopia, astigmatismo, anisometropia e baixa de visão; 4) suposta natureza colobomatosa congênita da anomalia. Von Szly (1883) complementou as observações de Fuchs (1882), encarecendo a ectasia do fundo do olho nasal à papila e seu albinismo parcial. Worton (1911) foi provavelmente o primeiro a descrever as alterações campimétricas no chamado “coloboma de Fuchs”, encarecendo a perda altitudinal superior dos campos visuais (para índices verdes). A partir de 1934, as hemianopsias bitemporais foram encontradas em


308  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... portadores de papila oblíqua (Löhleim, 1934). Rounne (1916) mediu pela primeira vez, através do oftalmoscópio, a profundidade da depressão nasal em dioptrias que, segundo Beeler (1929), estava presente em 70% dos casos de conus heterotypicus por ele examinados. Rucker (1946) estudou 6 casos (dois com suspeita de tumor cerebral), Veirs (1951) apresentou um caso de papila associada ao glaucoma crônico simples de início compensado com tratamento clínico e, posteriormente, necessitando de trepanação de Elliot. Seguem-se os trabalhos de Caccamise (1954) e Schmidt (1955), este demonstrando que a correção óptica com lentes correspondentes à ectasia nasal fazia desaparecer a alteração campimétrica. Fuchs (1947) descreve algumas observações e denomina a malformação de miopia inversa. Aparecem, na cronologia, os trabalhos de Ernyel (1964) e Graham e Wakefield (1973), estes com 16 casos (um deles submetido à craniotomia frontal direita por falta de conhecimento da anomalia congênita). Manor (1974), em estudo de 9 pacientes, comenta que dois tinham diagnóstico prévio de tumor comprimindo o quiasma inferiormente. Riise (1975) publica extensa monografia calcada em 66 casos (115 olhos), 3 dos quais submetidos à craniotomia exploradora por suposto tumor hipofisário e 6 outros submetidos à acurada exploração neurocirúrgica desnecessária: isso por falta de familiaridade com a condição. Young, Walsh e Knox (1976) estudaram 12 pacientes, 2 com sintomas oculares e neurológicos: o primeiro submetido a uma descompressão subtemporal após investigação neurológica; o conhecimento da anomalia congênita pelo oftalmologista evitou investigação neurocirúrgica no posterior segundo. Argento e Mayorga (1980) estudaram 22 casos introduzindo a ecografia na investigação das alterações da calota posterior do olho. Dimitrakos e Safran (1982), em 8 pacientes, encontraram anomalias congênitas variadas do segmento anterior em 7 olhos de 4 pacientes e, em 5 pacientes estudados com angiografia fluoresceínica, comprovaram uma pobreza nasal inferior da coriocapilar. A hipótese da patogenia da papila oblíqua levantada por Giuffré (1985), com perda de axônios na órbita, em vez de penetrarem no pedúnculo óptico, não casa bem com as observações clínicas de Schmidt e outras da relatividade dos defeitos campimétricos. O único trabalho brasileiro encontrado foi de Ferreira (1940), que chama de papila oblíqua não astigmata: apesar da retinografia sugerir a condição, o paciente não apresenta astigmatismo ao exame objetivo com dois refratômetros: não há informação no trabalho sobre acuidade visual, campos visuais, etc. A sua etiologia é desconhecida, porém pode-se dizer que está ligada a um distúrbio embrionário de orientação do pedúnculo e da cúpula óptica. Os casos congênitos devem ser distinguidos dos adquiridos como consequência da evolução de uma miopia alta (retinopatia miópica degenerativa), a qual é progressiva, afeta especialmente o setor temporal e mostra, além disso, áreas de atrofia coroidorretiniana de contornos irregulares. O quadro afeta igualmente ambos os sexos e não são conhecidos casos hereditários. Foi somente associada à cegueira noturna ligada ao sexo (Pinkers, Lion e Notting, 1978). A maioria dos autores considera esse quadro como uma forma rara, com um defeito colobomatoso mínimo que provocaria a ectasia do fundo, que quase em 99% dos casos publicados


309  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... afeta os setores inferonasal ou médio (lugar do fechamento da fissura embrionária) e não o setor temporal (Apple et al., 1982). Calixto et al. (1992) estudaram 45 pacientes (72 olhos) portadores da papila oblíqua, enfatizando a importância do conhecimento, pelo oftalmologista, dessa anomalia congênita, a fim de prevenir: 1) a ambliopia pelo diagnóstico precoce; 2) tratamentos clínicos e/ou cirúrgicos desnecessários. Em 12 casos unilaterais, comparam pelo teste t para amostras pareadas paired t, no olho normal e no olho com papila oblíqua, os seguintes parâmetros: ceratometria, espessura da córnea, profundidade da câmara anterior (dinâmica e estática) e espessura do cristalino: não encontramos diferenças estatisticamente significativas entre eles. O estudo dos campos visuais evidenciou alterações altitudinais, quadrantopsias e hemianopsias das isópteras internas do tipo incongruente. A ecobiometria dos diâmetros oculares oblíquos comprovou a existência, na papila oblíqua, de uma ectasia nasal inferior. A papila oblíqua poderá apresentar associações com: 1) hipertelorismo; 2) doença de Crouzon; 3) doença de Apert; 4) doença de Ehlers-Danlos; 5) hemiatrofia facial; 6) paralisia congênita do olhar horizontal; 7) cegueira noturna congênita estacionária e miopia; e 8) doença familiar: exotropia e dextrocardia. A sua histopatologia apresenta um nervo óptico oblíquo, uma elevação da parte superior do disco óptico comparada com a porção inferior e uma esclera e coriorretina diminuídas de espessura. A papila oblíqua deve ser diferenciada: 1) das lesões inferiores adquiridas que se apresentam crescentes, comumente localizadas temporalmente, e que estão presentes na maioria dos olhos míopes; 2) na miopia maligna ou patológica, cuja evolução é progressiva, ao passo que a miopia da papila oblíqua, frequentemente associada a astigmatismo de eixo oblíquo, é estacionária; e 3) do glaucoma crônico simples incipiente: o aumento da mancha cega e o falso escotoma de Bjerrum podem confundir as duas entidades. Esmerando-se a propedêutica em ambos os sentidos, chega-se ao diagnóstico correto. Na papila oblíqua, não há progressão das alterações de campo visual e não existe tratamento para a malformação papilar. Em alguns casos, os defeitos campimétricos oriundos da papila oblíqua desaparecem ou melhoram com a correção astigmática. A síndrome congênita do disco óptico inclinada (tilted disc syndrome, disco oblíquo, disco invertido, diversão ou cone inferior do disco óptico) tem sua importância por ser uma anormalidade que oftalmoscopicamente pode ser confundida com o edema incipiente do disco óptico, especialmente quando se associa a defeitos do campo visual (Calixto et al., 1992). Caracteriza-se por: (a) presença de uma situação inversa dos vasos retinianos, em sua emergência no disco; esses saem do setor ou borda nasal e fazem seu percurso inverso à sua distribuição temporal normal; (b) inclinação inferonasal do disco óptico associada ou não a um cone ou crescente inferonasal (semelhante ao coloboma de Fuchs); (c) adelgaçamento do epitélio pigmentado da retina e coroide (verdadeira hipoplasia) com estafiloma ou ectasia de todo o setor inferonasal do polo posterior. A acuidade visual é variável (entre 5/10 a 8/10), com uma miopia moderada e um astigmatismo miópico alto no eixo oblíquo, observados em pacientes emetropes. O campo visual sempre apresenta alterações, muitas das quais podem desaparecer ou diminuir se o exame campimétrico for efetuado com a refração correta: hemianopsias bitemporais (o defeito mais comum) altitudinais ou superotemporais que cruzam o meridiano


310  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... vertical, causadas pelo desenvolvimento anômalo da retina e das fibras nervosas inferonasais. Também foi encontrada uma diminuição nas respostas ao eletrorretinograma e ao eletro-oculograma. A angiofluoresceinografia revela dispersão pigmentária em todo o setor nasal do polo posterior, com expressiva hiperfluorescência. A circulação intrarretiniana é normal, sem áreas de exudação ou lesão capilar. Em um dos pacientes aparece, no setor superior do disco, um tecido hiperfluorescente que corresponderia a uma discreta elevação dessa borda oftalmoscopicamente observada. Os vasos emergem do setor superior e são mais numerosos no lado temporal que no nasal (disversão e drusas intrapapilares). A ecografia, embora pareça um método ideal para determinar com exatidão a medida da ectasia, não é confiável. O método A, porque a sonda deve ser dirigida às cegas a zonas muito precisas do polo posterior; seria útil utilizar a sonda Ultrasonolux 22 de 10 Mhz e 3 mm de diâmetro, que é focalizada e possui um sistema óptico que permite visualizar o fundo (Soriano, 1980) e a ecografia B (usada por Argento e Mayorga, 1980; e Alezzandrini, 1985) tampouco é adequada para o artefato que produz a deformação do feixe ultrassônico pelo cristalino.

Disco óptico duplo Essa anomalia congênita rara consiste na presença de um disco óptico supernumerário que corresponderia também a uma duplicação do nervo óptico. Atualmente, por meio da tomografia computadorizada, é muito fácil estabelecer o diagnóstico diferencial entre um disco óptico duplo e um pseudoduplo, resultante de uma coriorretinite cicatricial vizinha ao disco (Argento e Mayorga, 1980), seja esta congênita (toxoplasmose) ou prematuramente adquirida, ou a um coloboma atípico (Viers, 1963 e Graham; Wakefield, 1973). Foi Fuchs (citado por Manor, 1947) o primeiro a comprovar em uma autopsia um nervo óptico retrobulbar duplo e posteriormente Sourdille, (citado por Young, Walsh e Knox, 1976) fez igual achado durante uma enucleação, embora autores como Bonamour (1965) sejam mais céticos quanto à existência real desta anomalia. Teoricamente existe como uma possibilidade embriológica de que duas pequenas dobras longitudinais paralelas, sobre os dois extremos do pedúnculo óptico, provocaram uma duplicação do referido pedúnculo e uma dicotomia da artéria hialoide. O disco óptico duplo seria, portanto, de origem embrionária muito prematura (Alezzandrini, 1985). No fundo de olho, aparecem dois discos ópticos de aspecto oftalmoscópico similar, com vasos centrais independentes entre si e que na angiofluoresceinografia se enchem ao mesmo tempo (especialmente as artérias). O segundo disco óptico, em quase todos os casos, se encontra em posição inferior em relação ao disco principal e é de menor tamanho. Entre as duas formações, deve ser observada uma ponte de retina saudável. As falsas papilas ópticas duplas de origem inflamatória ou por defeitos do tipo colobomatoso são acompanhados de graves alterações do epitélio pigmentado, malformações ou anomalias na emergência e percurso dos vasos centrais. Os vasos da papila falsa podem ser de origem coroidiana (ciliorretinianos), porém as duas circulações sempre provocam anastomose entre si, conforme demonstrado na angiofluorografia do caso de Gonçalvez e Barsante (1972) e de Alezzandrini (1985), onde essa técnica é de grande valor diagnóstico.


311  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Fibras de mielina Fibras de mielina são consideradas como uma anomalia congênita relativamente frequente ao exame oftalmológico de rotina. Em geral, apresentam-se como manchas branco-acinzentadas, de aspecto estriado, ora partindo da papila, em correspondência com a distribuição das fibras nervosas retinianas, ora isoladas (Rocha, 1991) (Fig. 31).

  Fig. 31  Fibras de mielina. Podem estar associadas a outras entidades como cataratas congênitas, ceratocone, miopia, estrabismo, colobomas, nistagmo, etc. Foi Berg que, pela primeira vez, em 1914, descreveu a tríade: fibras de mielina, miopia axial e ambliopia refracional. Straatsma et al. (1979), revisaram esta síndrome, estudando principalmente a parte sensorial, chegando à conclusão de que, apesar do prognóstico visual desfavorável, em alguns os resultados podem ser satisfatórios, desde que haja tratamento adequado da ambliopia. Ellis et al. (1987), estudando 6 pacientes com a síndrome, constataram baixa recuperação visual da ambliopia, sugerindo existir uma lesão orgânica para justificá-la. Rocha (1991) relatou a síndrome (fibras de mielina, miopia axial e ambliopia), sendo que, em todos os 3 casos, havia estrabismo. Em resumo, as fibras de mielina podem estar associadas a: 1) fibras de mielina, miopia axial e ambliopia (síndrome de Berg); 2) síndrome de Berg com estrabismo; 3) catarata congênita; 4) ceratocone; 5) miopia; 6) estrabismo; e 7) nistagmo (Offret, Dhermy e Offret, 1986).

Persistência total ou parcial da papila epitelial de Bergmeister (1877) A artéria hialoide é rodeada de tecido de apoio. Este tecido, vascularizado pela artéria, forma uma proeminência, no segundo mês, na cabeça do nervo óptico: é o disco óptico de Bergmeister (1877). Normalmente é absorvido ao mesmo tempo em que a artéria hialoide, e sua reabsorção origina a escavação fisiológica do disco óptico. Sua persistência se traduz pela presença de um véu avascular situado diante do disco óptico. Frequentemente distendido e semitransparente, atenua os detalhes do disco óptico. Pode mascará-lo total ou parcialmente


312  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... e coexiste às vezes com uma das anomalias vasculares. É uma anomalia assintomática e não evolutiva. A persistência deste tecido epitelial pode levar a aspectos variáveis: 1) persistência de todo o sistema vascular hialoidiano do disco óptico à face posterior do cristalino; 2) persistência do tecido glial com regresso do sistema hialoidiano sob o aspecto de membranas pré e epipapilares; 3) dilatações císticas do manchão glial; e 4) edema congênito do disco óptico.

Drusas Recebem esse nome os corpos refringentes que se instalam no disco óptico, de patogenia desconhecida, que se manifestam às vezes, principalmente na criança, por um aspecto de pseudoedema do disco óptico, que é importante identificar. As drusas do disco óptico constituem uma entidade que deve ser distinguida por completo dos corpos coloides vasculares, às vezes denominados drusas. Uma série de estudos na criança (Erkkila, 1974 e 1975; Mustonen, 1983; Hoover, Robb e Petersen, 1988) aumentou a consciência de que este processo, conhecido principalmente no adulto, em quem as drusas podem ser observadas na superfície do disco óptico, já existe na criança. As drusas são pequenas massas hialinas, refringentes e, muitas vezes, calcificadas, que se desenvolvem nas papilas de pequenas dimensões. Elas são, na criança, relativamente profundas na papila, podendo tornarem-se visíveis com a idade (Rosenberg, Savino e Glaser, 1979). O desenvolvimento das drusas papilares estaria ligado à diminuição do fluxo axonal ortogrado no nervo óptico, ocasionado por um canal escleral estreito (Tso, 1981). Como a formação de cálcio pode aumentar, este seria também um obstáculo ao fluxo axonal. Poderíamos observar pequenas hemorragias por infartos vasculares segmentares. As drusas papilares se transmitem de modo autossômico dominante com penetrância incompleta. Elas são mais frequentes em indivíduos brancos e nos casos de retinopatia pigmentária. Elas são bilaterais em 3/4 dos casos (Safran e Vighetto, 1997). Sem dúvida, na criança, estão situadas profundamente e, por esta razão, mascaradas. Às vezes são diagnosticadas desde os 3 ou 4 anos, mas frequentemente até os 10 anos. Para Hoover (1988) são bilaterais em 75% dos casos mais frequentes nas meninas (Mustonen, 1983; Hoover, 1988). A metade dos casos detectados é remitida, devido a um edema do disco óptico (Hoover, 1988), que não produz diminuição da acuidade visual. No fundo de olho, antes dos 10 anos não existem drusas superficiais, e sim um disco óptico cheio, às vezes proeminente, de bordas irregulares. Quando na criança mais crescida as drusas “emergem” (40% dos casos entre 10 e os 20 anos), estas aparecem em forma de pequenas proeminências arredondadas sobre o disco óptico, cujas bordas podem ser festonadas. São espontaneamente autoflorescentes. A angiografia fluoresceínica não mostra uma modificação prematura e sim uma fluoresceína tardia do tecido do disco óptico nos lugares onde se instalam estas formações. Foi descrita uma neovascularização, em alguns casos suscetíveis de provocar hemorragias discais (Saraux, Biais e Chantellier, 1969). A refração destas crianças é idêntica a de um grupo de crianças controladas. O estudo do campo visual mostrou uma dilatação da mancha cega e muitas vezes déficits periféricos em setor, arciformes ou altitudinais (Hoover, 1988). Apenas existem sinais associados: as dores de cabeça são características e os outros sinais descritos parecem coinci-


313  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... dências. Observam-se a existência de estrias angioides e um pseudoxantoma elástico (Bec et al., 1984; Hoover, 1988). Bec et al. (1984) insistiram na calcificação das drusas durante a vida, o que pode ser observado na tomografia computadorizada. É importante reconhecer essa causa principal do pseudoedema do disco óptico para cujo diagnóstico contribui com notável êxito a ecografia e a tomografia computadorizada.

Anomalias do Cristalino O cristalino é uma estrutura ectodérmica, mas na vida embrionária ele é cercado pelo mesoderma vascular que fornece a sua nutrição. Portanto, o desenvolvimento anômalo pode ocorrer não apenas nas células e na cápsula do cristalino, mas também resultar das anormalidades dos tecidos adjacentes (Spencer, 1985).

Afacia congênita A ausência do cristalino é extremamente rara. Geralmente está associada a uma grave anormalidade do desenvolvimento ocular, na qual há um cisto ou vesícula com alguns traços da retina, mas sem o cristalino, corpo ciliar ou íris. A separação retardada da vesícula do cristalino da superfície do ectoderma pode resultar em uma aderência ceratolenticular congênita. Esta condição geralmente está associada à microftalmia.

Coloboma O coloboma do cristalino é caracterizado por depressões na parte inferior do equador do cristalino, onde a zônula é deficiente ou ausente. Frequentemente há um coloboma associado da íris e do corpo ciliar. O desenvolvimento defeituoso da zônula parece ser a causa imediata da condição. Devido à tração desigual das fibras zonulares, o cristalino pode ser menor (microfacia) e mais esférico (esferofacia) do que o normal. Raramente, a porção inferior do cristalino adere à rafe inferior da linha média no local do fechamento da fissura fetal, resultando em um cristalino em forma de uma gota, que é deslocada inferiormente (Fig. 32).

Fig. 32  Coloboma de lente. Vista posteroinferior. (Daicker. Anatomie und Pathologie der mesnslichen retino-ziliaren Fun  dusperipherie. Basel: Karger, 1972.)


314  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Esferofacia e microfacia Um cristalino menor e mais esférico é observado com aplasia parcial ou total da zônula. Ele também pode surgir quando a zônula se forma normalmente, mas em seguida torna-se fraco ou não consegue manter suas conexões para o cristalino ou corpo ciliar, ou ambos. Os defeitos zonulares ocorrem em associação com anormalidades sistêmicas, como a síndrome de Marfan, a síndrome de Weill-Marchesani (1939) e homocistinúria (Carson, 1963). Nessas condições, não se sabe se a zônula inicialmente não se forma, ou se ela se forma normalmente e logo sofre degeneração setorial ou circunferencial. Em cada uma dessas síndromes, há o deslocamento do cristalino (ectopia da lente) (Malbran e Picoli, 1937). A esferofacia também pode ocorrer na ausência da ectopia e sem qualquer anormalidade sistêmica. Alport (1927) descreveu a associação da esferofacia com a nefropatia hemorrágica hereditária e surdez bilateral do nervo. Essa condição é herdada como um traço autossômico dominante, sendo os homens os mais gravemente afetados. Foram descobertas algumas famílias cujos membros apresentavam lenticone anterior e cataratas anteriores subcapsulares e polares. A miopia degenerativa e o descolamento da retina também raramente foram observados. Sohar (1956) relatou uma família de quatro irmãos míopes com esferofacia bilateral, surdez progressiva e doença renal crônica. Dois irmãos apresentavam cataratas corticais posteriores congênitas. Arenberg et al. (1967) estudaram nove membros de uma família com a síndrome de Alport e descobriram apenas um aumento na incidência da miopia simples.

Lenticone anterior e posterior e lentiglobo Os termos lenticone e lentiglobo foram aplicados à anomalia do desenvolvimento do cristalino, caracterizada por uma protrusão localizada em forma de cone (lenticone) ou esférica (lentiglobo) das porções axiais do cristalino anterior ou do posterior. Raramente a protrusão envolve simultaneamente as superfícies anterior e posterior (Fronimopoulos e Joannidis, 1950). A protrusão cônica é visível com a lâmpada de fenda utilizando iluminação oblíqua e com o oftalmoscópio como uma opacidade escura em forma de disco, semelhante a uma gota de óleo. Pode haver um alto grau de miopia axial induzida pelo cristalino. O lenticone anterior é mais comum em homens e bilateral na maioria dos casos. O lenticone posterior ocorre em ambos os sexos (com uma ligeira preponderância feminina) e mais frequentemente bilateral (Crouch e Parks, 1978; Pollard, 1983). Foram observados o lenticone familiar posterior bilateral (Howitt e Hornblass, 1968; Reccia et al., 1979; Pollard, 1983) e lenticone familiar simultâneo bilateral anterior e posterior (Kepoor, 1979). Foram descritas cataratas coronárias associadas, capsulares anteriores, puntata e disciformes (Rones, 1934; Ehrlich, 1946). A deformidade às vezes progride, tendo sido observadas opacidades no local da protrusão. Ehrlich (1946) descreveu um caso com rotura espontânea da cápsula do cristalino no vértice do cone, com protrusão do córtex para a câmara anterior, seguida de formação de catarata. Histologicamente, a cápsula parece normal na periferia do cone, mas ela tende a adelgaçar-se ou mesmo desaparecer no vértice. Em poucos espécimes que foram histologicamente estudados, o epitélio subcapsular sobre a superfície anterior do cristalino não parece significativo. O córtex subjacente é um pouco distorcido pela protuberância anterior, mas também não é significativo. Makley (1955) relatou achados histológicos de um caso unilateral do lenticone


315  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... posterior. O olho era enucleado devido a um retinoblastoma. O cristalino apresentava uma protrusão posterior isolada da cápsula adelgaçada revestida por uma única camada de epitélio limitado à área de protrusão. Não havia evidência de opacidade polar posterior nem de vítreo primário hiperplásico. A presença do epitélio subcapsular na área de protrusão posterior é difícil de explicar no caso de Makley, e este achado não foi confirmado por outros. A relação da face anterior do vítreo com o lenticone posterior não foi totalmente explorada.

Subluxação e luxação (ectopia da lente) A subluxação congênita (deslocamento parcial) ou luxação (deslocamento total) do cristalino de sua posição axial normal pode ser causada pelo desenvolvimento defeituoso do vítreo terciário que forma as fibras zonulares ou por degeneração progressiva das fibras zonulares formadas ou das suas ligações com o corpo ciliar. A condição é usualmente familiar e tende a ser bilateral e relativamente simétrica. Frequentemente, é mais avançada em um olho do que no outro e, ocasionalmente, apenas um olho pode ter mudanças clinicamente detectáveis (Quadro 13). QUADRO 13  Ectopia da lente Isolada Ectopia da lente congênita Subluxação da lente adquirida

Associada a outras anomalias Aniridia Coloboma uveal Córnea plana Ectopia da lente e pupila Retinopatia pigmentar Persistência do vítreo primário hiperplásico

Associada a outras síndromes sistêmicas Síndrome de Marfan Homocistinúria Síndrome de Weill-Marchesani Síndrome de Ehlers-Danlos Síndrome de Rieger Hiperlisinemia

Síndrome de Marfan A ectopia da lente é encontrada em aproximadamente 80% dos pacientes com a síndrome de Marfan. O defeito zonular geralmente é segmentar, envolvendo as porções inferiores e permitindo que o cristalino seja deslocado para cima ou ligeiramente para o lado nasal. O restante da zônula e suas ligações com o cristalino geralmente estão intactas. Ocasionalmente, toda a zônula é defeituosa e o cristalino está totalmente livre para luxar para o vítreo ou para a câmara anterior. Nessa situação, é importante se certificar de que o paciente não apresenta homocistinúria, uma condição que pode estar associada às anormalidades do esqueleto semelhantes às da síndrome de Marfan (Quadro 14). Devido à falta de força zonular radial uniforme, o cristalino tende a se tornar um pouco esférico. O erro de refração varia com o grau de deslocamento. Se este for mínimo, a esferofacia pode induzir miopia lenticular, enquanto o deslocamento suficiente para mover o cristalino para fora do eixo visual produz o equivalente à hipermetropia afácica. Pode ocorrer diplopia monocular quando a porção do equador do cristalino ocupa o eixo visual. Outras anormalidades oculares, como o desenvolvimento anormal do trabeculado e da íris, megalocórnea e nistagmo, foram relatadas na síndrome de Marfan, pois apresenta anormalidades sistêmicas como cardiopatia, musculatura pouco desenvolvida e aracnodactilia.


316  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Quadro 14 Síndrome de Marfan

Síndrome de Weill-Marchesani (1939) A degeneração progressiva das fibras zonulares formadas ou suas ligações com o corpo ciliar parece ser o mecanismo do deslocamento lenticular na síndrome de Weill-Marchesani (Jensen, Cross e Paton, 1974) e na homocistinúria. Na síndrome de Weill-Marchesani, o cristalino é pequeno e esférico e, quando a ectopia da lente se desenvolve, ela usualmente é bilateral e em uma direção temporal ou lateral para cima. Raramente progride para o deslocamento completo do cristalino. A síndrome de Weill-Marchesani (1939) inclui outras anormalidades oculares, como miopia, cataratas, microcórnea e glaucoma secundário. Os indivíduos afetados geralmente são de baixa estatura e apresentam braquidactilia, defeitos de audição e redução da flexibilidade nas articulações. A condição é herdada nas formas autossômica recessiva e autossômica dominante. McGavic (1964) relatou achados clínicos e histológicos na autópsia dos olhos de um homem de 45 anos de idade que era membro de uma família na qual 11 dos 35 indivíduos eram braquimórficos e apresentavam subluxação para baixo dos cristalinos. Cinco membros mais jovens apresentavam subluxação e miopia precoces. Vários tinham glaucoma secundário. Geneticistas que estudavam a família achavam que a condição era semelhante à síndrome de Weill-Marchesani, mas ela não era absolutamente típica. O paciente de McGavic apresentava deslocamento bilateral do cristalino com glaucoma, tratado por extração de catarata intracapsular bilateral. Os dois cristalinos eram pequenos e esféricos e foram removidos intracapsularmente sem dificuldade. No exame pós-morte, o olho apresentou material PAS-positivo, considerado de origem zonular acima do epitélio ciliar. Histologicamente, os achados no caso de McGavic não são diferentes daqueles observados na homocistinúria.

Homocistinúria A subluxação ou deslocamento do cristalino se desenvolve em 90% dos casos de homocistinúria, uma desordem autossômica recessiva resultante de uma deficiência na cistationina sintetase, a


317  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... enzima que cataliza a reação de homocisteína com serina (Carson e Neil, 1962; Mudd et al., 1964; Mudd, Levy e Abeles, 1969). Raramente, a homocistinúria também pode resultar de metilação insuficiente de homocisteína (uma reação envolvendo uma enzima que utiliza N5-metiltetraidrofolato e derivado de B12 como cofator), causada pela falta do cofator B12 (Mudd, Levy e Abeles, 1969; Mudd, Levy e Morrow, 1970; Mudd et al., 1970) ou de atividade deficiente de metilenetetraidrofolato redutase (Mudd et al., 1972). A homocistina urinária pode ser detectada pelo teste do nitroprussiato de sódio. Raramente o distúrbio está presente no nascimento e geralmente se torna evidente após um ano. Ao contrário da síndrome de Marfan, na qual um setor da zônula é afetado, na homocistinúria, toda a zônula sofre degeneração progressiva (Henkind e Ashton, 1965). A ectopia da lente, portanto, é frequentemente dirigida para baixo e um pouco posteriormente, mas o deslocamento também pode ocorrer na câmara anterior. Alguns pacientes com homocistinúria apresentam anormalidades no esqueleto e aracnodactilia, semelhantes às observadas na síndrome de Marfan. A direção do deslocamento do cristalino frequentemente é útil no diagnóstico diferencial (Cross e Jensen, 1973) (Quadros 15 e 16).

QUADRO 15 Diferenças entre homocistinúria e síndrome de Marfan Homocistinúria

Marfan

Hereditariedade

Autossômico recessivo

Autossômico dominante

Anormalidades esqueléticas

Osteoporose, fraturas, ocasionalmente aracnodactilia

Aracnodactilia

Tórax de pombo

Frequente

Frequente

Ectopia da lente

Presente

Presente

Doença vascular

Dilatação com trombose em artérias e veias de médio calibre

Dilatação ou aneurisma dissecante da aorta ou ambos

Retardamento mental

Frequente

Ausente

QUADRO 16 Síndromes associadas à ectopia da lente Achados

Marfan

Weill-Marchesani

Homocistinúria

Defeitos oculares

Ectopia da lente

Esferofacia e microfacia

Ectopia da lente, catarata congênitra, esferofacia

Defeitos do esqueleto

Aracnodactilia

Braquimorfia, redução da mobilidade das articulações

Osteoporose, aracnodactilia (às vezes)

Pele

Falta de tecido subcutâneo

Tecido conjuntivo abundante

Vermelhidão malar

Lesões cardiovasculares

Defeito cardíaco

Retardo mental

Ausente

Tromboses Frequente

Frequente

(Kwitko ML. Glaucoma in infants and children. In: Bellow JG. Contemporary International Concepts. New York: Masson, 1979; p. 269.)


318  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A homocistinúria está associada às anormalidades sistêmicas, incluindo retardamento mental progressivo, albinismo, anormalidades cardiovasculares e tendência ao tromboembolismo relacionado com deficiência de plaquetas. Outras anormalidades oculares associadas incluem miopia grave e ausência relativa de pigmento intraocular. Henkind e Ashton (1965) relataram a presença de uma camada proeminente de material amorfo PAS-positivo de espessura variada sobre a superfície interna do epitélio não pigmentado do corpo ciliar em um paciente com homocistinúria. Eles descobriram que a zônula estava parcialmente ausente na parte adjacente ao cristalino e concluíram que o material PAS-positivo é composto de elementos zonulares desordenados. A membrana basal do epitélio pigmentado estava muito espessada onde esta se fundia com as fibras zonulares, que pareciam enroscadas e atapetavam a sua superfície; em outras áreas, a membrana de base apresentava atrofia em placas. Ramsey, Yanoff e Fine (1972) estudaram 7 olhos, após a morte, de 4 pacientes com homocistinúria, com 6, 7, 11 e 23 anos. Eles descobriram que os pacientes mais idosos apresentavam evidência mais óbvia de mudanças atróficas no epitélio não pigmentado, com maior quantidade de material PAS-positivo e maior grau de anormalidade zonular do que nos pacientes mais jovens. A microscopia eletrônica mostrou que o material PAS-positivo era composto de segmentos de zônulas contendo filamentos orientados intermisturados com pequenos filamentos em desordem. Essa evidência ultraestrutural sustenta os achados de Henkind e Aston (1965) e sugere que a zônula se forma normalmente, porém mais tarde sofre degeneração. Alternativamente, é possível que os filamentos zonulares anormais sejam produzidos e em seguida rompidos, que as zônulas normais sejam produzidas de uma forma anormal, ou que o epitélio ciliar seja anormal.

Outras causas Cristalinos luxados ou subluxados podem ser encontrados em associação com deficiência de oxidase sulfítica, hiperlisinemia, hipoplasia focal da derme, aniridia, megalocórnea e disostose mandibulofacial (Spencer, 1985).

Cataratas O desenvolvimento de cataratas, por ocorrer de forma congênita ou aparecer durante a infância, podem ser de vários tipos assim descritos: zonular, nuclear, polar anterior e posterior, em anel, membranosa e coronária (cerúlea) (Spencer, 1985) (Quadro 17).


Classificação morfológica

Classificação etiológica

Cataratas congênitas

Cataratas congênitas Cataratas hereditárias

Catarata por embriopatias

Com lesão das fibras cristalinianas

Capsulares ou capsulolenticulares

QUADRO 17 Tipos de cataratas congênitas

Anomalias em outros sistemas

Anomalias oculares

Infecciosas Parasitária Carenciais Por radiações Tóxica

Cromossomopatias Metabiolopatias Dermopatias Síndromes complexas

Cataratas com outras alterações oculares

Microftalmia, persistência da artéria hialoide, anirida e restos da membrana pupilar

Capsulares, capsulolenticulares, nucleares e zonulares

Virais e bacterianas Toxoplasmose Anoxia e avitaminoses A, B, C Raios X Naftalmia, naftol, dinitrofenois, talidomida

Sobre esboço de cristalino anormal

Cataratas

Fusiforme Em “salva vidas” Coraliforme

Sobre esboço de cristalino normal

Capsular pura Capsulolenticular posterior

Polar posterior Sutural Floriforme Axial embrionária Central ou nuclear congênita Zonular ou perinuclear Total congênita ou membranosa

Capsular pura Capsulolenticular Piramidal anterior

Polar anterior

319  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...


320  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Anomalias da Córnea e Segmento Anterior Anomalias de tamanho da córnea Megalocórnea A megalocórnea é o aumento congênito não progressivo do segmento anterior do olho. Ela é mais comum nos homens e geralmente herdada, de forma recessiva, ligada ao sexo (Oltrogge, 1989). Os casos esporádicos podem ser causados pelo gene transmitido através de várias gerações de portadores femininos não afetados. Pode ocorrer aracnodactilia. O diâmetro corneano geralmente mede entre 13 e 18 mm. A córnea é transparente e histologicamente normal, porém sabe-se que é mais fina do que o normal. A câmara anterior é profunda e não há roturas na membrana de Descemet (Rud, 1960). Ocasionalmente, o embriotóxon posterior ou o fuso de Krukenberg podem estar presentes. A região ciliar é aumentada e as fibras zonulares frequentemente estão distendidas e flácidas e há subluxação ou deslocamento do cristalino de tamanho normal, produzindo uma tremulação da íris. A gonioscopia pode mostrar o ângulo normal ou um com inúmeros processos de íris e o anel de Schwalbe proeminente. A íris pode parecer distendida e atrófica e exibir coloboma. Nos estágios iniciais, o cristalino está límpido, mas podem ocorrer cataratas (30 a 50 anos). O glaucoma pode desenvolver-se como um fenômeno secundário tardio, porém, os relatos de coexistência familiar do glaucoma congênito, megalocórnea e a tendência em ligar essas duas entidades como diferentes estágios da mesma doença provavelmente estão errados (Spencer, 1985). O glaucoma congênito geralmente é herdado de uma forma recessiva não ligada ao sexo; ele não é uniformemente bilateral e está associado a roturas na membrana de Descemet, verrugas de Hassall-Henle periféricas e, naturalmente, pressão intraocular elevada no início da vida (Malbran e Dodds, 1960; Spencer, 1985). A megalocórnea, ceratocone e espessamento reduzido na córnea foram observados em associação com a osteogênese imperfeita congênita, um distúrbio generalizado do colágeno (McKusick, 1972).

Microcórnea Na microcórnea (microftalmia anterior), o diâmetro corneano geralmente é menor que 10 mm, porém a córnea é transparente e tem uma estrutura histológica normal. Presume-se que seja o resultado de uma interrupção no desenvolvimento após o quinto mês. O segmento anterior do olho frequentemente é reduzido e há uma tendência ao desenvolvimento de glaucoma na vida adulta, enquanto o cristalino aumenta. A verdadeira microcórnea não está associada a outras deformidades oculares. Parece ter um tipo recessivo de herança. A microcórnea pode ocorrer como parte da nanoftalmia, uma condição em que todo o olho, que não exibe outra deformidade, é menor do que o normal. A microcórnea também pode ocorrer com uma variedade de outras anormalidades do desenvolvimento (Spencer, 1985). A microcórnea tem seu diâmetro horizontal menor que 10 mm, com um segmento anterior reduzido. A curvatura da córnea acha-se aumentada, determinando maior poder refrativo, ocasionando uma miopia refrativa. Entretanto, se o olho está reduzido por igual, poderemos ter uma emetropia e, nesse caso, a anomalia não produz dano funcional. Podemos ter associados: persistência da membrana pupilar, corectopia, remanescentes mesodérmicos no seio camerular, catarata congênita, microfacia, coloboma uveal, coloboma palpebral e órbitas pequenas. O diagnóstico di-


321  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... ferencial de microcórnea e microftalmo é melhor evidenciado por meio da biometria com o ultrassom. A microcórnea é frequentemente hereditária, com caráter autossômico dominante.

Anomalias de curvatura da córnea Córnea plana A córnea plana apresenta uma região límbica mal definida, devido à vascularização do tecido escleral que se estende para a córnea, criando uma zona circular periférica acinzentada. O diâmetro corneano é maior do que 10 mm e a ceratometria é menor do que 40 dioptrias. A câmara anterior é estreita. Devemos diferenciá-la da microcórnea, que apresenta um limbo definido, diâmetro corneano menor que 10 mm, e a ceratometria é maior do que 40 dioptrias. Geralmente a córnea plana está acompanhada de alta hipermetropia, porém podemos ter pacientes apresentando miopia devido ao alongamento do globo ocular. Ocasionalmente, está associada à aplasia retiniana e ao nervo óptico, coloboma de íris e coroide, aniridia, glaucoma congênito, catarata congênita e hipoplasia de estroma anterior da íris. Na córnea plana, o desenvolvimento do olho faz-se normalmente, porém não há formação da curvatura corneana, no entanto, na microcórnea, a curvatura é formada e o crescimento detido. O padrão hereditário é geralmente autossômico dominante, podendo ser recessivo (Oltrosse e Kara, 1997). A córnea plana congênita é caracterizada pelo achatamento e adelgaçamento bilateral da córnea (refração corneana entre 20 e 39 dioptrias, em comparação com 42 a 47 dioptrias normais), associados à opacificação do limbo e do estroma. A maioria dos casos foi relatada na Finlândia, onde se acredita que a hereditariedade seja autossômica recessiva simples (Forsius e Lehmann, 1962). A acuidade visual geralmente é reduzida, sendo comum o estrabismo convergente. A câmara anterior é rasa e pode ocorrer o glaucoma secundário (Barkan e Borley, 1936). É difícil medir a pressão intraocular com instrumentos comuns devido ao achatamento corneano. O diâmetro corneano é menor do que o normal, mas erros na medição poderiam ser causados pela opacificação do limbo, obscurecendo a periferia corneana. A córnea plana geralmente ocorre em associação com a esclerocórnea, uma condição frequentemente bilateral na qual apenas a córnea periférica ou sua totalidade parece difusamente opaca e semelhante à esclera (escleralização). Às vezes, é difícil identificar o sulco corneoescleral. A esclerocórnea periférica pode ser clinicamente assintomática e confundida com microcórnea, porque sua periferia não é nitidamente delineada, e com ceratite pós-inflamatória; entretanto, ao contrário da cicatriz após a ceratite, a esclerocórnea não está associada à inflamação, é estacionária, e as arcadas vasculares periféricas se estendem até a área opacificada (Goldstein e Cogan, 1961). A esclerocórnea difusa pode prejudicar seriamente a acuidade visual. Aproximadamente metade dos casos relatados é considerada familiar. Foram notados os padrões de hereditariedade dominante e recessivo (Bloch, 1965).

Ceratoglobo Nesta condição, há ectasia do olho bilateral de córneas transparentes com tamanhos normais. O ceratoglobo não está associado ao glaucoma, à catarata ou ao deslocamento do cristalino. Geralmente é considerado uma anomalia do desenvolvimento, entretanto, pode ser adquirido na adolescência (Cavara, 1950) ou anos mais tarde (Jacobs, Green e Maumenee, 1974). A literatura relacionada com esta entidade não é clara. O ceratoglobo foi considerado uma for-


322  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... ma de megalocórnea (Duke-Elder, 1964) ou um grau extremo de ceratocone (Cavara, 1950) e, ocasionalmente, o termo é usado para descrever a aparência do ceratocone agudo (hidropsia). Jacobs, Green e Maumenee (1974) relataram os achados histopatológicos nos olhos de um homem de 65 anos com hipertireoidismo e ceratoglobo bilateral adquirido. As córneas eram de diâmetro normal e difusamente delgadas, exceto na periferia. Neste aspecto, o paciente difere das descrições anteriores de pacientes com ceratoglobo, nas quais o estroma é descrito como fino nas proximidades da sua periferia. No ceratocone, o estroma é centralmente delgado, a membrana de Bowman não é contínua e apresenta áreas de mudança fibrilar. No paciente relatado por Jacobs et al. (1974), a membrana de Bowman apresentava apenas descontinuidades focais periféricas e parecia centralmente normal. Os autores também observaram pequenas descontinuidades na membrana de Descemet; entretanto, não havia evidência de glaucoma, e o ângulo da câmara anterior e o disco óptico em cada olho pareciam normais.

Opacidades corneanas ou leucomas Opacidades congênitas As opacidades corneanas congênitas podem ser localizadas ou difusas e envolvem a córnea superficial ou profunda. Elas podem ocorrer em associação com anomalias do desenvolvimento da córnea e das estruturas do segmento anterior, na inflamação intrauterina, anormalidades metabólicas ou trauma intrauterino. Este último pode não ser distinguível das lesões do nascimento (Spencer, 1965) (Quadro 18).

QUADRO 18  Causas de opacidades corneanas congênita e infantil Diagnóstico

Características diferenciais

Glaucoma congênito

Bilateral em 75%, córnea aumentada, epitélio e estroma com edema, roturas na membrana de Descemet, aumento da pressão intraocular, herança recessiva

Trauma de nascimento

Geralmente unilateral estroma com edema rotura na membrana de Descemet diâmetro corneano normal, pressão ocular normal, história familiar negativa

Distrofia endotelial hereditária congênita

Bilateral. Estroma com edema difuso, pressão intraocular normal, progressão mínima, endotélio atrófico geralmente herança recessiva

Distrofia estromal hereditária congênita

Bilateral. Estroma central com opacidade, pressão ocular normal não progressiva, membrana de Descemet e endotélio normais, herança dominante

Distrofia polimorfa posterior

Bilateral. Opacidade corneana difusa, espessamento corneano normal ou aumentado, pressão intraocular normal, endotélio anormal, herança dominante

Rubéola congênita

Catarata, miose, microftalmia, retinopatia título aumentado para o anticorpo da rubéola

Sífilis congênita

Bilateral. Vascularização corneana, coroidorretinopatia, resultados sorológicos positivos

Mucopolissacaridoses

Bilateral. Algum espessamento sistêmico, ±atrofia óptica, + retinopatia excesso mucopolissacarídeo urinário, principalmente retenção de mucopolissacarídeo, herança autossômica recessiva, com exceção da de Hunter, que é ligada ao sexo

Mucolipidoses

Bilateral. ± mancha vermelho-cereja na mácula sem exceso de mucopolissacarídeo urinário, retenção de mucopolissacarídeo e esfingolipídio herança recessiva. Bilateral em 75%, córnea aumentada, epitélio e estroma com edema, roturas na membrana de Descemet, aumento da pressão intraocular, herança recessiva

± O achado pode estar presente ou não. (Miller CA: Krachmer JH. Corneal diseases. In: Renie WA. Goldsberg’s genetic and methabolic eye disease. Boston: Little, Brown, 1986; p. 327.)


323  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Dermoides Os dermoides corneanos são tumores congênitos sólidos, consistindo de epitélio queratinizado envolto por um tecido fibrogorduroso contendo folículos pilosos, glândulas sebáceas e glândulas sudoríparas. É geralmente uma massa róseo-acinzentada medindo de 1 a 5 mm próximo à região límbica. Sua forma clínica é muito variável, podendo ser múltiplos, bilaterais, comprometendo unicamente a córnea ou apenas a esclera, com ou sem cabelos visíveis, e envolvendo ou não as camadas profundas da córnea e/ou esclera. O dermoide pode ter crescimento lento, embora a puberdade, o traumatismo ou a irritação possam acelerar o seu desenvolvimento. A acuidade visual é raramente afetada, podendo produzir astigmatismo corneano significativo ou obstruir o eixo visual. Em aproximadamente 33% dos pacientes, o dermoide límbico está associado a anomalias do desenvolvimento. A síndrome de Goldenhar (1952) é a mais frequente destas anomalias, apresentando dermoide epibulbar, anomalias auriculares e vertebrais. Às vezes, podemos encontrar um lipodermoide – lipoma coberto por epitélio queratinizado ou não, com pelos na superfície – com localização mais frequente no quadrante superotemporal, enquanto o dermoide é mais comum no quadrante inferotemporal. Coloboma da pálpebra superior associado a síndrome de Duane, estenose de ducto lacrimal, coloboma de coroide e íris poderão estar presentes, fazendo parte desta síndrome. As anomalias auriculares estão geralmente ao lado do dermoide. Isso inclui: apêndice pré-auricular, implantação posterior da orelha, pequeno pavilhão auricular e estenose do meato auditivo externo. As anomalias vertebrais ocorrem em cerca de dois terços dos pacientes, sendo as mais frequentes: fusão das vértebras cervicais, hemivértebra, espinha bífida e occipitalização do atlas. Podemos ainda observar anomalias lombossacras, malformações faciais, como micrognatia, macrostomia, anomalias dentárias e assimetria facial. No diagnóstico da síndrome de Goldenhar (1952), devemos fazer rigorosa investigação clínica, devido às inúmeras associações com anomalias sistêmicas, especialmente cardiovasculares, renais, geniturinárias e gastrointestinais. Os dermoides corneanos podem ser divididos em: tumor dermoide límbico, tumor dermoide envolvendo toda a córnea, tumor dermoide cobrindo todo o segmento anterior e cisto dermoide corneano. Essa anomalia não é hereditária, sendo de aparecimento esporádico. Podemos fazer a excisão do dermoide, tomando o cuidado de não perfurar a córnea. Em geral, não há recorrência do dermoide (Figs. 33 A-C). As variações menos complicadas do tamanho e forma da córnea causam pequena diminuição da acuidade visual. O diâmetro horizontal apresenta no recém-nascido valores que variam entre 9 a 10 mm. Entre 6 e 12 meses essa medida varia de 10 a 12,50 mm. No adulto, consideramos valores normais entre 10 e 13 mm.


324  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Figs. 33 (A-C) Síndrome de Goldenhar. A. Dermolipoma externo da conjuntiva. B. Fístula pré-auricular. C. Apêndice pré-auricular (Offret H. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21085A10 – 4, 1989; p. 4.)  

Esclerocórnea A esclerocórnea representa uma malformação do tecido escleral acompanhada pela conjuntiva e vasos episclerais que se estendem e cruzam o limbo, comprometendo a córnea e determinando obliteração do sulco corneoescleral. Em geral este comprometimento é somente periférico e não progressivo, porém podemos encontrar às vezes córnea totalmente escleralizada. Frequentemente pode estar associada à córnea plana, glaucoma, câmara anterior estreita com aderências iridocorneanas, atrofia do estroma iriano, persistência da membrana pupilar, embriotóxon posterior, alta miopia, coloboma coroidorretiniano, malformação craniofacial e anomalias do sistema nervoso central. O aparecimento é geralmente esporádico e ocorre em membros de famílias em que há casos de córnea plana (Goldstein e Cogan, 1962; Elliot et al., 1985). A escleorocórnea periférica constitui-se de um anel translúcido circular ou ovalar que avança em direção ao centro da córnea. Nesse anel esbranquiçado, encontram-se vasos dispostos em arcadas. Uma córnea plana com hipermetropia pode estar associada. A acuidade visual pode estar normal (Goldstein e Cogan, 1962). A esclerocórnea total leva a uma opacidade total da córnea. Desde o nascimento, a córnea é opaca com vasos em arcadas. É uma afecção complexa do segmento anterior, podendo levar


325  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... a uma hipertensão ocular. A acuidade visual está bem alterada, com nistagmo e estrabismo. Podem ocorrer outras alterações, como lábio leporino, oligofrenia e anormalidades cardiovasculares (Goldstein e Cogan, 1962). A esclerocórnea de vários graus pode ocorrer em associação com disgênese das estruturas do ângulo da câmara anterior, da íris e do cristalino, e também com colobomas da coroide e da retina. Em alguns casos, ocorrem anomalias corneanas posteriores centrais, sugerindo uma relação entre esclerocórnea, anomalias de Peter e Rieger. A esclerocórnea também foi observada em associação com microftalmia e malformações da orelha (Goldstein e Cogan, 1962) e dos ossos da cabeça (Goldstein e Cogan, 1962). A esclerocórnea difusa bilateral foi observada em associação com a anomalia cromossômica (translocação 17-18) (Rodrigues et al., 1975) e em um caso com possível trissomia 18 (Kolbert e Seelenfreund, 1970). Estudos histológicos dos olhos obtidos em autopsia (Rodrigues et al., 1975) e de tecido corneano obtido após ceratoplastia (Kanai et al., 1971) demonstraram que a lamela estromal da córnea é irregularmente espessada, sem diferenciação entre a esclera e a córnea e sem evidência de inflamação. Foram observados vasos pequenos a médios nas porções superficiais do estroma. Estudos ultraestruturais mostraram o diâmetro da fibrila colágena reduzido da anterior para a posterior, e as fibras anteriores com diâmetro 3 a 5 vezes normais (Kanai et al., 1971). Foram observadas fibras elásticas na parte anterior da córnea (Kanai et al., 1971), mas não foram encontradas no caso relatado por Rodrigues et al. (1975).

Estafiloma corneano congênito É uma afecção rara, uni ou bilateral, caracterizada por uma córnea totalmente opaca de aspecto azulado. Um glaucoma congênito pode estar associado e o segmento posterior encontra-se normal. Sua etiologia é discutida: origem inflamatória, anomalia de migração da primeira onda mesenquimatosa que deve normalmente originar o endotélio e a Descemet.

Edema corneano ou distrofia da córnea Encontra-se opalescência difusa e simétrica dos dois estromas corneanos, presente ao nascimento. Na maioria das vezes, é estacionária, porém pode evoluir para opacificação total da córnea. As córneas são edematosas, mais avasculares. A acuidade visual é baixa e não há dor nem fotofobia.

Leucomas corneanos Estão associados a um defeito na câmara anterior e têm como principal exemplo a anomalia de Peter (1906). A disgenesia mesodérmica corneana ou anomalia de Peter consiste fundamentalmente de defeito na superfície central posterior da córnea, determinando perda de sua transparência – leucoma – e aderência iriana em forma anular à superfície posterior da córnea. Pode ou não apresentar anomalias no seio camerular e glaucoma. Às vezes, encontramos aderência corneocristaliniana. Surge, algumas vezes, catarata polar anterior alinhada ao defeito corneano, indicando alteração na clivagem do cristalino da superfície ectodérmica. Com respeito à dife-


326  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... renciação dos defeitos corneanos posteriores, temos o seguinte: depressão corneana posterior com córnea transparente na vizinhança, caracterizando o ceratocone posterior localizado; defeito corneano posterior com leucoma; leucoma corneano com aderência iriana na margem do defeito, comprometendo geralmente o collarete e determinando a anomalia de Peter. A anomalia de Peter (1906) é uma anomalia complexa do segmento anterior: opacidade corneana central, sinequia iridocorneana, ausência da membrana de Descemet e cristalino transparente e na posição correta.

Anomalias de clivagem da câmara anterior Reese reúne muitas dessas condições sob o que ele chamou de síndromes da clivagem da câmara anterior (Reese e Ellsworth, 1966). Essas condições possuem em comum uma separação ou clivagem defeituosa do tecido mesenquimal que forma as futuras córneas e íris. O recesso do ângulo e as estruturas de filtração do ângulo da câmara anterior não se desenvolvem normalmente. Usada com um significado mais abrangente, essa categoria incluiria todas as formas de glaucoma congênito, porém o termo “síndromes da clivagem do ângulo da câmara anterior” é usualmente reservado para entidades específicas, como os três importantes protótipos podem, mas que eventualmente, causam glaucoma: a anomalia de Axenfeld, a síndrome de Rieger e a anomalia de Peter (Alkemade, 1969; Waring, Rodrigues e Laibson, 1975). O que ocorre é uma falta de absorção do tecido mesenquimal no ângulo da câmara anterior. Síndrome de Axenfeld-Rieger (anomalia de Axenfeld, anomalia de Rieger e síndrome de Rieger). O termo anomalia de Axenfeld (1920) é usualmente utilizado quando se constata a presença de traves irianas conectadas a uma linha de Schwalbe proeminente. Os restos pectíneos conectados ao embriotóxon posterior apresentam morfologia variada, podendo apresentar-se como delicados filamentos ou como uma treliça mais ou menos compacta de tecido mesenquimal (Almeida e Reys, 1989) (Fig. 34). A anomalia de Rieger (1934, 1935) caracteriza-se por uma linha de Schwalbe proeminente com traves irianas e hipoplasia do estroma iriano anterior. E a denominação síndrome de Rieger tem sido utilizada quando existem malformações sistêmicas associadas.

Fig. 34  Embriotóxon (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 157.)  


327  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A grande similaridade das malformações do ângulo da câmara anterior, presentes na anomalia de Axenfeld (1920), anomalia de Rieger (1934 e 1935) e síndrome de Rieger, tem levado inúmeros autores a concordar que estas três categorias representam variações espectrais de uma mesma doença (Reese e Ellsworth 1966; Alkemade, 1969; Waring, Rodrigues e Laibson, 1975). Todas essas entidades têm um quadro clínico semelhante (Alkemade, 1969): 1) malformações congênitas bilaterais; 2) ocorrência frequente em uma mesma família, com transmissão autossômica dominante; 3) não predileção por sexo; 4) malformações sistêmicas frequentes; e 5) alta incidência de glaucoma. Por essas razões, Shields (1983) propõe o termo síndrome de Axenfeld-Rieger. A síndrome de Axenfeld-Rieger é uma doença tipicamente bilateral, sem predileção por sexo ou raça.

Anomalia de Peters A anomalia de Peters (1906), geralmente transmitida como autossômica recessiva, é classicamente descrita como uma anomalia induzida pela separação retardada da vesícula do cristalino da superfície do ectoderma. O cristalino embrionário é derivado da superfície do ectoderma após indução da vesícula óptica. A vesícula do cristalino se separa da superfície do epitélio e migra posteriormente para a sua localização normal na câmara posterior. Em suas descrições originais, Peters (1906) deduziu que a combinação de uma anomalia ou opacidade na parte posterior da córnea com catarata no polo posterior (como a catarata anterior polar ou a piramidal) poderia ser explicada pelo mecanismo embriológico da separação retardada. Essa teoria não foi totalmente confirmada, experimentalmente ou por análise de material patológico suficiente, para ser considerada final. Da mesma forma, como outros exemplos da disgenesia mesenquimal do segmento anterior, ocorrem anomalias da íris, tais como corectopia ou aderências iridocorneanas. Pode resultar o glaucoma secundário aos processos iridocorneanos e hipoplasia associada das estruturas de filtração do ângulo da câmara anterior. Caracteristicamente, a anomalia de Peter consiste de um defeito no estroma profundo da córnea e na membrana de Descemet, opacidades corneanas e aderências irianas. Está presente ao nascimento e é bilateral em 80% dos casos. Não é incomum a associação com microftalmia. Como na síndrome de Axenfeld-Rieger, mais de 50% dos pacientes com anomalia de Peters têm glaucoma. Diferentemente daquela, o glaucoma presente ao nascimento é muito frequente (Almeida e Reys, 1989). Ao exame clínico, a lesão típica é o leucoma, de tamanho e intensidade variáveis. Em geral é possível observar traves irianas, usualmente estendendo-se do colarette e aderidas à periferia do defeito corneano. Essas traves têm uma base mais larga e mantêm as características do estroma iriano. No local das aderências iridocorneanas, o endotélio e a membrana de Descemet estão atenuados ou ausentes. A câmara anterior é profunda, exceto nas áreas das aderências. Anormalidades vitreorretinianas são raras e as anomalias sistêmicas infrequentes. A incidência de comprometimento do cristalino varia enormemente (Hagedoorn e Velzeboer, 1959; Alkamade, 1969; Townsend, Font e Zimmerman, 1974). Uma frequência extremamente alta de catarata ou contato corneocristaliniano são relatadas por Towsend, Font e Zimmerman (1974), –70%. Histopatologicamente, a extensão do contato corneocristaliniano é muito variável. O cristalino pode estar aderente ao estroma corneano, com ausência da membrana de Descemet e cápsula cristaliniana na área de contato ou pode estar apenas acoplado


328  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... à face posterior da córnea, com a cápsula íntegra. O cristalino pode estar separado da córnea, mas ainda em grande parte presente na câmara anterior, ou pode estar em posição normal na câmara posterior, mas exibindo uma catarata polar anterior. O deslocamento anterior do cristalino é responsável por uma câmara anterior rasa. Nesses casos de contato corneocristaliniano, são frequentes as anomalias vitreorretinianas e também as malformações sistêmicas (Townsend, Font e Zimmerman, 1974).

Glaucoma congênito O glaucoma congênito é uma heredodisplasia do seio camerular, habitualmente recessiva, em geral presente nos primeiros dias ou meses da vida, que impede a drenagem normal do humor aquoso, resultando em elevação da pressão intraocular que acarreta alterações variáveis dos segmentos anterior e posterior do olho. Essa definição refere-se à forma primária da doença; veremos adiante a classificação das formas secundárias. Aspectos importantes da definição: 1) o caráter genético e o tipo de herança: autossômica recessiva; 2) a malformação é localizada no seio camerular e é responsável pelo distúrbio hidrodinâmico do humor aquoso e consequente elevação da pressão intraocular; 3) alterações do segmento anterior do olho (limbo, córnea e íris fundamentalmente) e do segmento posterior (lesão dos axônios das células ganglionares da retina no nível do nervo óptico); e 4) podemos dizer que há uma forma primária mais rara da doença (glaucoma congênito de aparecimento tardio) que aparece na adolescência e no adulto jovem que está também embutida na definição anterior (Calixto e Cronemberger, 1995). Os conhecimentos recentes do papel das cristas neurais na formação do olho e, mais especialmente do segmento anterior, constituem uma contribuição decisiva na compreensão não apenas do glaucoma congênito clássico, como também das diferentes disgenesias iridocorneanas e das síndromes polimalformativas de aparências mais desiguais, pois todos têm em comum uma hipertensão ocular (Couly et al., 1980). Classicamente, na terceira semana de vida embrionária, aparecem as vesículas ópticas, originadas do tubo neural anterior (ou prosencéfalo). Estas se invaginam em cálices ópticos no curso da quarta semana. Paralelamente, o placódio cristaliniano, formado pelo espessamento do ectoblasto de superfície, é escavado e depois se isola na vesícula cristaliniana. O espaço mesenquimatoso delimitado pelo cálice óptico e pela vesícula cristaliniana forma a futura câmara anterior (Fig. 35). Na atualidade, é conhecido o papel das células da crista neural e demonstrado na formação do ângulo iridocorneano graças aos trabalhos de Le Douarin, que utilizou as quimeras de codorniza-pollo (Couly et al., 1980) e os de Johnston (1979), que utilizou células marcadas com timidina tritiada. As células da crista neural mesencefálica colonizam em três ondas sucessivas o mesênquima primário situado entre o ectoblasto de superfície e a vesícula cristaliniana desde a oitava semana de vida embrionária. A primeira onda contribui para a formação do endotélio corneano e do trabeculado. A segunda onda forma o estroma corneano e a última proporciona o estroma e os melanócitos da íris. Com exceção do epitélio corneano (de origem ectoblástica, como o cristalino) e do epitélio pigmentado da íris (de origem neuroectodérmica, como a retina), os constituintes da câmara anterior derivam das células da crista neural cefálica, que formam uma camada ectomesenquimatosa contínua desde o endotélio corneano até a face anterior da íris, passando pela trabécula (Bahn et al., 1984; Noden, 1994) (Fig. 36).


329  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 35  Cálice óptico na quarta semana (Dufier JL, Tiret A. Glaucomes congénitaux. Éditions Techniques Encycl Méd Chir   Ophthalmology. Paris: Masson, 21=280-C-10, 1994; p. 2.)

Fig. 36  Formação do seio camerular: (1) primeira onda: endotélios corneano e trabeculado; (2) segunda onda: estroma corneano; (3) terceira onda: íris (Dufier JL, Tiret A. Glaucomes congénitaux. Éditions Techniques Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21= 280-C-10, 1994; p. 2.)

Para compreendermos a anatomia patológica do ângulo da câmara anterior ou seio camerular no glaucoma congênito, é necessário rever o desenvolvimento embriológico normal dos tecidos envolvidos. O olho de um embrião de 45 a 55 mm (10 a 12 semanas) apresenta


330  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... uma câmara anterior, porém o trabeculado não está claramente definido (Fig. 37). Na periferia da membrana de Descemet, observa-se uma condensação de células com manchas escuras e radialmente organizadas. Estas terminam mais perifericamente na esclera e são largas no trabeculado. Mesmo nesse estágio, as células podem ser diferenciadas do tecido mesenquimal adjacente mais frouxo, que está começando a formar o corpo ciliar e a íris. O músculo ciliar e o esporão escleral ainda não estão formados.

Fig. 37 Desenvolvimento embriológico do ângulo da câmara anterior – embrião humano normal de 55 mm. EE – Esporão escleral; Tr – trabeculado; VS – vasos sanguíneos (Maumenee AE. The pathogenesis of congenital glaucoma: a new theory. Trans Amer Ophthalmol Soc, 1858; 56:507-570.  

Durante o estágio de 75 a 85 mm (14 semanas), forma-se um nível de clivagem entre o trabeculado e o corpo ciliar. O esporão escleral e a porção longitudinal do músculo ciliar aparecem. No estágio de 140 a 160 mm (20 semanas), o corpo ciliar está parcialmente formado por lâminas que medem 0,23 mm e a parte longitudinal do músculo ciliar se estende para frente do esporão escleral (Fig. 38). O olho do embrião de 220 mm (28 semanas) apresenta processos ciliares diferenciados, o esporão escleral e fibras longitudinais do músculo ciliar (Fig. 39). As lâminas do trabéculo medem 0,30 a 0,35 mm de extensão da linha de Schwalbe ao esporão escleral.

Fig. 38 Desenvolvimento embriológico do ângulo da câmara anterior – embrião humano normal de 150 mm. MC – Músculo ciliar; FC – fibras circulares; EE – esporão escleral; VS – vasos sanguíneos; Tr – trabeculado (Maumenee AE. The pathogenesis of congenital glaucoma: a new theory. Trans Amer Ophthalmol Soc, 1858; 56:507-70.)  


331  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 39 Desenvolvimento embriológico do ângulo da câmara anterior – a raiz da íris neste feto normal de 7 meses ainda não se separou do trabeculado. CS – canal de Schlemm (Maumenee AE. The pathogenesis of congenital glaucoma: a new theory.   Trans Amer Ophthalmol Soc, 1858; 56: 507-70).

O ângulo da câmara anterior ou seio camerular de olhos fetais entre o sexto e o nono mêses abre-se por um processo de clivagem (Fig. 40). Maumenee (1958, 1959) encontrou apenas um entre oito ângulos da câmara anterior completamente abertos em fetos de 6 a 7 meses. Os outros sete apresentavam vários graus de fixação do corpo ciliar ao trabeculado. Oito em 13 olhos de fetos de 8 meses apresentavam ângulos abertos normais, mas em cinco os ângulos não estavam completamente desenvolvidos. Quinze olhos de fetos de 9 meses apresentavam processos da íris ou ligamentos pectíneos unidos à linha de Schwalbe.

Fig. 40 Desenvolvimento embrionário do ângulo da câmara anterior – A raiz da íris neste feto normal de 7 meses ainda não se separou do trabeculado. MC – músculo ciliar; CS – canal de Schlemm (Maumenee AE. The pathogenesis of congenital glaucoma: a new theory. Trans Amer Ophthalmol Soc, 1858; 56:   507-70).

Allen, Burian e Braley (1955), em uma excelente série de trabalhos, demonstraram que ocorre um processo de clivagem entre dois grupos de células claramente definidos, que são as fibras do trabéculo, por um lado, e, pelo outro, a raiz da íris. Essa clivagem forma o ângulo da câmara anterior. O processo de clivagem é determinado por uma proporção de crescimento diferencial entre os tecidos externos e internos do segmento anterior, resultando em relações alteradas de tecidos. Esses autores também descreveram dois casos de glaucoma congênito e demonstraram que a clivagem incompleta da raiz da íris da parte posterior das fibras do trabéculo provavelmente foi responsável pela configuração peculiar do ângulo da câmara. A razão para essa interrupção na clivagem normal que causa a formação anormal das estruturas do ângulo da câmara anterior não é conhecida. Ela não é causada pela prematurida-


332  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... de, porque a doença não é mais comum em crianças prematuras do que nas que são normais. Provavelmente a condição seja determinada geneticamente. Foi histologicamente observado que a microfacia frequentemente está presente, mas as dimensões reais não estão disponíveis para sustentar o conceito de que a microfacia possa impedir o músculo ciliar e a raiz de se moverem para trás em relação à córnea, ao trabéculo e ao esporão escleral, como deveriam no desenvolvimento normal. Serra, Mayordorme e Menezo (1992) estudaram o glaucoma congênito com o auxílio da microscopia eletrônica e observaram: 1) a inserção anterior do músculo ciliar no trabeculado anterior parece uma configuração fetal do ângulo camerular, contribui para um impedimento da drenagem do humor aquoso; 2) confirma a existência de um tecido trabecular profundamente anormal, não observado pela microscopia óptica; 3) a ocorrência de um tecido compacto subjacente ao canal de Schlemm mostra que não corresponde exclusivamente a trama endotelial, mas às lâminas corneosclerais mais externas, anormais e fechando os espaços intertrabeculares; e 4) a matriz trabecular encontra-se anormal. Em resumo, durante os últimos 3 meses de gravidez, têm lugar: 1) o desaparecimento progressivo da camada endotelial a partir da borda pupilar da íris; 2) a formação do esporão escleral, onde se inserem as fibras longitudinais do músculo ciliar; 3) o retrocesso da inserção da íris no esporão escleral; e 4) a formação do canal de Schlemm e a linha de Schwalbe com o desenvolvimento da trabécula (Cooks, Ozanies e Jakobieck, 1994). Durante o primeiro ano de vida, o ângulo, ou seio camerular, adquire sua configuração normal com a inserção da íris por trás do esporão escleral, o trabeculado e o canal de Schlemm adequadamente desenvolvidos, bem como o aparecimento de fibras circulares do músculo ciliar. No glaucoma congênito, há uma falta de absorção progressiva do tecido mesenquimal ou da clivagem do mesmo (Allen, Burian e Brall, 1955; Barkan, 1955; Busacca, 1964; Reese e Ellsworth, 1966; Tripathi, Tripathi e Wisdow, 1966; Saraux, 1973). Não cabe neste livro classificação descritiva de glaucoma congênito, porém, a literatura nos descreve o seguinte: o glaucoma congênito primário é uma doença rara, na qual o desenvolvimento anômalo das estruturas no ângulo da câmara anterior produz resistência anormal ao fluxo do humor aquoso. É denominado congênito porque o bloqueio do fluxo está presente no nascimento, porém as características clínicas da fotofobia, megalocórnea, edema e atrofia óptica glaucomatosa podem não se tornar evidentes até que a criança atinja várias semanas ou meses de idade. O glaucoma congênito primário não está associado a outras anormalidades oculares importantes ou síndromes sistêmicas (Carvalho e Calixto, 1969; Nixon e Phelps, 1986). A maioria dos estudos descobriu que aproximadamente 1 em cada 8 ou 10 casos de glaucoma congênito primário é familiar (François, 1961; Waardenburg, Franceschetti e Klein, 1961) e alguns autores relatam uma predominância de 20 a 40% de casos familiares (Demenais et al., 1979; Nakajima, Fujiki e Tanake, 1979; François, 1981). A ocorrência familiar em si não indica uma origem genética. Entretanto, alguns casos relatados de glaucoma congênito primário em gêmeos proporcionam uma surpreendente evidência para uma base hereditária. A transmissão genética do glaucoma congênito é controversa, podendo haver várias formas de herança. Até recentemente, a maioria dos autores apoiava a herança autossômica recessiva. Existem vários pontos favorecendo esse modelo.


333  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... O glaucoma congênito primitivo clássico é uma trabeculodisgênese isolada presente ao nascimento (Dufier e Tiret, 1994) (Fig. 41).

  Fig. 41  Glaucoma congênito bilateral.

As trabeculodisgêneses associadas são: embriotóxon posterior, síndrome de Axenfeld (1920), anomalia de Rieger (1934), aniridia, actrópio congênito do epitélio pigmentado da íris, esclerocórnea congênita, síndrome de Peter (1906) e anomalias de von Hippel e Lindau (1904 e 1926). A síndrome de Binder (1962) faz parte das neurocristopatias cartilaginosas e ósseas e também é chamada de síndrome de hipossepto-etmoide anteroposterior. Esta dismorfia facial está associada a um hipotelorismo com alteração nasal. Há outras anomalias, tais como dentes alterados, hipoplasia do filtrum, alterações cerebrais anteriores, distúrbios hipofisáveis. Bron et al. (1990) relataram um caso de síndrome de Binder e goniodisgêneses. O paciente apresentava glaucoma congênito associado a patologias múltiplas, tais como alteração hipofisária (insuficiência do hormônio somatotrópico), surdez e dismorfia facial. As anomalias de proliferação e diferenciação são síndrome iridocorneoendotelial e a distrofia polimorfa posterior (Bahn, 1984). O glaucoma congênito pode estar associado a outras condições hereditárias, oculares ou sistêmicas, que incluem entre suas manifestações uma anomalia congênita do ângulo da câmara anterior. Essa anomalia pode ou não ser semelhante a observada no glaucoma congênito primário. O glaucoma de ângulo fechado, secundário às anormalidades hereditárias do olho, também pode ocorrer em bebês e crianças. Essas várias formas de glaucoma estão listadas no Quadro 19, juntamente com suas formas de herança. Essa lista, que apenas inclui as formas de glaucoma congênito e de ângulo fechado associado a condições hereditárias, não inclui a síndrome de Sturge-Weber (1897 e 1922), que provavelmente não é hereditária. Várias outras desordens hereditárias, incluindo a síndrome de Turner, trissomia 13, trissomia 18, mucopolissacaridoses sistêmicas e a síndrome oculodentodigital, na qual o glaucoma congênito raramente é manifestado, também não estão incluídas na lista. Os glaucomas infantis secundários são decorrentes de embriopatias e tumores.


334  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 19  Glaucoma congênito associado a outras entidades hereditárias Doença primária

Formas de herança

Mecanismo(s) do glaucoma

Aniridia

Autossômica dominante

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior

Anomalias de Rieger e Axenfeld

Autossômica dominante

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior

Anomalia de Peter

Autossômica recessiva

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior

Síndrome oculocerebrorrenal de Lowe

Recessiva ligada ao sexo

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior

Neurofibromatose

Autossômica dominante

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior, ou tumor no trabeculado

Síndrome de Marfan

Autossômica dominante

Anomalia no desenvolvimento do ângulo da câmara anterior ou bloqueio pupilar por deslocamento do cristalino

Homocistinúria

Autossômica dominante

Bloqueio pupilar por deslocamento do cristalino

Síndrome de Marchesani

Autossômica dominante ou recessiva (?)

Bloqueio pupilar por esferofacia do cristalino

Microcórnea ou microftalmia

Autossômica dominante ou recessiva

Glaucoma do ângulo fechado

Retinoblastoma

Autossômica dominante

Fechamento do ângulo secundário ao deslocamento para frente do diafragma do cristalino-íris, rubeose da íris com sinequia periférica anterior ou inflamação

(Nixon RB, Phelps CD. Glaucoma. In: Renie WA. Goldberg’s Genetic and Metabolic Eye Disease. 2nd ed. Boston: Little, Brown, 1986; p. 290.)

Anomalias da Úvea Colobomas Os colobomas da íris e do corpo ciliar respondem à definição embriológica: defeito do fechamento da extremidade distal da fenda embrionária. Ao contrário, o coloboma coriorretiniano é, na realidade, um coloboma retiniano: a ausência de fusão das bordas das duas camadas retinianas da cúpula e, mais especialmente do epitélio pigmentado, impede a indução da coroide correspondente. A fusão da camada interna origina uma fina membrana intercalar. Os colobomas da íris e coriorretiniano podem coexistir ou não e afetar esporadicamente o nervo óptico (Szily, 1907; Mann, 1924; Goddé-Jolly, 1994). O coloboma da íris, do ponto de vista clínico, apresenta-se como um déficit da íris, no setor nasal inferior, que produz um aspecto característico da pupila em “buraco de fechadura”. A ausência da íris na periferia permite observar o corpo ciliar, a zônula e a borda cristaliniana. Com mais frequência, os colobomas da íris são bilaterais. Isolados, são compatíveis com uma visão normal (Goddé-Jolly, 1994) (Fig. 42).


335  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 42  Coloboma e catarata (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas e adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976;   p. 32).

No coloboma do corpo ciliar, faltam o processo ciliar e a zônula, e pode se associar um pequeno coloboma do cristalino. O coloboma do corpo ciliar é visível quando coexiste com um coloboma da íris (Klien, 1959). O coloboma coriorretiniano se apresenta, no exame de fundo de olho, como uma área branco-amarelada parabólica nasal inferior, às vezes contornada por pigmento. Estende-se da papila, a qual engloba, até a periferia retiniana onde só ocupa uma zona limitada periférica ou justaposta à papila ou intermediária. Essas localizações limitadas podem coexistir ou ser substituídas por um transtorno da pigmentação dessa região (Klien, 1959). A acuidade visual é variável. Pode estar muito diminuída se a papila e a mácula estiverem incluídas no coloboma. Geralmente, o déficit do campo visual é menos importante do que a extensão da lesão coriorretiniana permitiria prever. A gravidade do coloboma coriorretiniano procede não apenas de sua repercussão sobre a visão e de seu caráter esporadicamente genético, não só pelo momento preocupante como também pelo risco de aparecimento de um descolamento de retina. Aparece em 25% ou 33% dos casos, e com mais frequência na infância. Em estudo sobre 164 descolamentos de retina consecutivos de crianças de menos de 15 anos, foi observado em seis ocasiões, isto é, em 3,65% dos casos. Os olhos adelfos apresentaram um coloboma coriorretiniano sem descolamento em quatro ocasiões. Sempre é uma complicação grave. É difícil observar uma dilaceração. Instala-se com maior frequência na membrana intercalar ou na união com a retina normal (Goddé-Jolly, 1994). Os “colobomas atípicos” são zonas atróficas que não se instalam na região da fenda embrionária. Em geral, são consideradas cicatrizes coriorretinianas que respondem a outras etiologias (Klien, 1959).

Aniridia A aniridia é uma entidade anatomoclínica bilateral rara, associada à metade dos casos a uma hipertensão ocular tardia (Grange e Paris, 1988) (Figs. 43 e 44).


336  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 43  Aniridia (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 32.)  

Fig. 44  Aniridia e catarata (Buxeres LD, Cort MD. Cataratas infantiles congenitas y adquiridas. Barcelona: Danaer, 1976; p. 32.)  

Na maioria dos casos, manifesta uma herança autossômica dominante, cujo gene estaria localizado no cromossomo 2. Existe também uma forma esporádica que se associa, em um número significativo dos casos, com transtornos geniturinários, atrasos físico e mental e, principalmente, com o tumor de Wilms (nefroblastoma), de prognóstico muito grave, que se desenvolve durante os primeiros anos de vida. A associação do tumor de Wilms e aniridia parece dever-se a genes adjacentes no braço curto deste cromossomo (Warburg et al., 1980). Por outro lado, a forma dominante pode se associar ao atraso mental e às diversas alterações neurológicas e gerais. Em todos os casos, portanto, o diagnóstico de aniridia deve conduzir a um exame pediátrico profundo com uma anamnese genética (Nelson, 1938; Pincus, 1948; Falls, 1949; Gillespie, 1965; Walton, 1982; Nelson et al., 1984; Bragance et al., 1992). A associação de uma anirídia com uma atrofia cerebelosa e retardo mental constitui a síndrome de Gillespie (1965). Bursztyn e Desguerré (1996) relataram um caso de uma menina com aniridia, atrofia cerebelar demonstrada pela ressonância magnética e retardo mental. Considera-se a aniridia relacionada a um desenvolvimento anômalo do ângulo e da íris (trabeculoiridodisgenesia). Para alguns autores a alteração inicial é a ausência de desenvol-


337  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... vimento da borda da cúpula óptica quando esta, ao mudar de direção, dirige-se para o eixo óptico nas proximidades da 12a semana (teoria ectodérmica). Para outros autores, seria o resultado de uma anomalia da migração da massa mesenquimatosa de células procedentes das cristas neurais que formam o estroma da íris. Na ausência desta migração, a indução do crescimento da borda da cúpula não se produz ou fica bloqueado por essa massa celular (Nelson et al., 1984). Clinicamente, apesar de terem sido descritas algumas formas pouco características, nas quais falta unicamente a parte mais central da íris, ao mesmo tempo em que a acuidade visual e o fundo de olho são praticamente normais (Elsas et al., 1977), habitualmente no exame a íris está reduzida a uma pequena faixa periférica que permite observar todo o equador do cristalino e da zônula (Neher, 1938; Collins, 1981; Foster, 1989). A acuidade visual é variável, reduzida às vezes a menos de 2/10, sendo acompanhada de um nistagmo incipiente. É consequência das anomalias da mácula e do nervo óptico, comumente observadas nesses pacientes (Layman, Anderson e Flynn, 1974). Quando existe hipoplasia macular, foi descrita uma visão deficiente, enquanto Layman (1974) encontrou, em alguns casos, uma hipoplasia da papila. Em outros casos, a visão pode manter-se a 5 a 6/10 durante muitos anos, embora diversas complicações, em especial catarata e/ou glaucoma, possam modificá-la. A catarata congênita, geralmente discreta ao nascer, cortical, subcortical, zonular ou central, progride lentamente. Às vezes, observa-se ectopia do cristalino (Nelson et al., 1984). A catarata não deve requerer uma intervenção precoce. Nesses olhos frágeis, é preferível protelar a intervenção (Layman, Anderson e Flynn, 1974; Elsas et al., 1977). A ectopia da lente observada nos casos de aniridia pode ser causada por defeitos estruturais das fibras zonulares (Calhan, 1949; Falls e Neel, 1960; Nittner et al., 1980). Em 50 a 75% dos casos, se desenvolve um glaucoma durante a infância. A gonioscopia pode demonstrar finos tratos iridotrabeculares que fecham progressivamente o ângulo. Esse glaucoma, apesar de um tratamento médico local e geral, pode ser grave. Não requer goniotomia e as trabeculectomias nem sempre resultam eficazes. Às vezes é preciso contemplar uma ciclocoagulação (Grange e Paris, 1988). Por último, podem aparecer complicações corneanas que são consequência provável de uma disgenesia corneana periférica associada. Foi descrita uma anomalia da membrana de Bowman (Mackman, Brightbell e Optiz, 1979). Podem aparecer pequenas opacidades superficiais vascularizadas, periféricas e depois pannus invasivo. Não é excepcional uma microcórnea (Nelson et al., 1984). A longo prazo, o prognóstico é sombrio.

Cistos da íris Os cistos posteriores são formações arredondadas pigmentadas de tamanhos variados que aparecem em midríase. A ultrassonografia ajuda no diagnóstico. Os cistos do estroma são mais ou menos translúcidos, arredondados e proeminentes na câmara anterior. Laghman et al. (2004) estudam a aniridia congênita bilateral familiar e resumem esta patologia nos Quadros 20 a 22.


338  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 20  Classificação da aniridia Tipo

Características clínicas

Herança

I

Hipoplasia iriana, ceratopatia, hipoplasia foveolar, hipoplasia do nervo óptico, ectopia do cristalino, catarata, nistagmo

AD

II

Hipoplasia iriana, visão conservada

ADx

III

Hipoplasia iriana, ataxia cerebelar, retardo mental (síndrome de Gillespie)

AR

IV

Hipoplasia iriana, tumor de Wilms, anomalias uveogenitais, retardo mental (síndrome de WAGR)

Exx

V

Hipoplasia iriana com outras síndromes de malformação ocular, incluindo anomalia de Peters, afacia congênita, estafiloma congênito anterior, microcórnea e ectopia do cristalino

V

VI

Hipoplasia iriana com outras síndromes sistêmicas ou anomalias cromossômicas, comporta V a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, ausência da rótula, síndrome de Biemond, cromossomo 6 anular (glaucoma congênito e hidrocefalia) e cromossoma XXXXY

AD – Autossômica dominante; AR – autossômica recessiva; E – esporádica; V – variável; X – ligada ao cormossomo 2; XX – ligada a deleção da banda. (Laghman M et al. Aniridia congénitale bilatérale familiale: à propos de 5 cas. Journal Française D”Ophthalmology, 2004; 11:13.)

QUADRO 21  Anomalias associadas à aniridia Hipoplasia iriana Ceratopatia Catarata Nistagmo Glaucoma Ectopia do cristalino Hipoplasia do nervo óptico Estrabismo Blefaroptose congênita Depósitos retinianos lipoídicos Microcórnea Aplasia do nervo óptico (Laghman M et al. Aniridia congénitale bilatérale familiale: à propos de 5 cas. Journal Française D”Ophthalmology, 2004; 4(27):385-7.)

QUADRO 22  Síndromes e associações com aniridia 1. Síndrome de Wagr 2. Síndrome de Gillespie 3. Síndrome do cromossomo 6 anular 4. Síndrome de Rieger 5. Aniridia + surdez neurossensorial 6. Aniridia + falta da rótula 7. Aniridia + síndrome de Marfan 8. Aniridia, ectopia do cristalino, incisivos superiores anormais e retardo mental 9. Coloboma iriano, blefaroptose, hipertelorismo e retardo mental 10. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz 11.Síndrome de Bemond 12. Síndrome XXXXY (Laghman M et al. Aniridia congénitale bilatérale familiale: à propos de 5 cas. Journal Française D”Ophthalmology, 2004; 4(27)385-87.)


339  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Anomalias de pigmentação Albinismo O albinismo faz parte de um grupo de afecções genéticas, caracterizadas por uma alteração da melanogênese que afeta o olho e eventualmente a pele e os pelos (Goddé-Jolly, 1994). Os diferentes albinismos comportam uma hipopigmentação. Por outra parte, os albinismos têm uma configuração peculiar das vias visuais. Caso existam doenças de pele, dos cabelos e dos olhos ou unicamente dos olhos, várias formas se distinguem. O albinismo oculocutâneo tirosinase negativo é a forma mais completa. O diagnóstico é evidente, salvo no recém-nascido e no lactente até 2 ou 3 meses, que se apresenta como uma criança cujo despertar visual não se efetua. Pode aparecer um nistagmo irregular. A esta idade, apenas se adverte a falta de pigmentação da pele e dos pelos, fotofobia e um fundo de olho com ausência de pigmento, o que permite observar a rede vascular da coroide. No decorrer dos anos, observam-se vício de refração, estrabismo e hipoplasia macular com diminuição da acuidade visual. O albinismo oculocutâneo tirosinase positivo apresenta formas variadas. A forma característica produz um quadro menos grave que o precedente: no lactente, o aspecto é comparável, porém com os anos os cabelos tornam-se ruivos, os olhos azuis e inclusive castanhos e a íris é transiluminável, ainda que de forma desigual, e, no momento da prova, confere um aspecto em raio de roda. A acuidade visual melhora e pode alcançar 2 a 5/10 aos 7 anos de idade. O nistagmo é pouco notado. Há formas associadas a outras manifestações somáticas: 1) síndrome de Hermansky-Pudlak: (a) albinismo oculocutâneo tirosinase positivo, cujas características não diferem da forma menos grave; (b) um transtorno da coagulação; e (c) depósito de uma substância rica em ácidos graxos no tecido reticuloendotelial e de outros tecidos; e 2) síndrome de Chediak-Higashi, que é uma forma pouco frequente e grave do albinismo oculocutâneo tirosinase positivo de predomínio ocular, associada à patologia da série branca e um déficit imunológico. O paciente geralmente morre nos primeiros anos de vida. ƒƒ O albinismo yellow mutant é uma forma pouco frequente. Os cabelos se pigmentam gradualmente e a pele é de cor ocre. As alterações visuais são: diminuição da acuidade visual, fotofobia e nistagmo. ƒƒ O albinismo ocular apresenta íris transiluminável, fundo de olho sem pigmento, diminuição da acuidade visual, fotofobia e nistagmo.

Melanose ocular A melanose congênita ocular é uma condição na qual a pigmentação do trato uveal é muito aumentada. A melanose congênita ocular deve ser diferenciada da melanose adquirida (Doherty, 1927; Fitzpatrick et al., 1956; Blodi 1975). Há um aumento no número absoluto de melanócitos dendríticos normais no tecido. Os cromóforos da íris, corpo ciliar e coroide são afetados, assim como aqueles no estroma da conjuntiva bem como na esclera e episclera. Os três principais sinais clínicos de melanose são: 1) pigmentação da esclera e episclera; 2) pigmentação da íris; e 3) aparência escura do fundo de olho.


340  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Clinicamente, as partes envolvidas aparecem como grandes manchas difusas com descoloração que varia do castanho ao azul-claro. As células do epitélio pigmentado do olho, assim como o epitélio conjuntival e o da pele, inicialmente não são envolvidos; porém, a doença é caracterizada pelo envolvimento dos cromóforos estromais. Existem dois tipos básicos de melanose congênita ocular: aquele no qual a pigmentação está limitada ao olho e estruturas epibulbares e a melanocitose oculodérmica ou nevo de Ota (Helmick e Pringle, 1956). Além do envolvimento do olho e das estruturas epibulbares no nevo de Ota, há também o envolvimento da pele, que é mais comumente observado nos orientais.

Heterocromia da íris A heterocromia é definida como uma condição na qual as duas íris são de cores diferentes ou uma parte da íris é de cor diferente das diferentes áreas da mesma íris. Pode ocorrer uma relativa hiperpigmentação da íris, secundária a várias condições, inclusive hemorragia póstraumática com depósito dos produtos da interrupção do sangue, associada aos nevos uveais e melanoma maligno, ou após depósito de ferro ou siderose. Na heterocromia uniocular, diferentes partes da íris de um olho podem apresentar áreas de coloração diferente, devido à hiperpigmentação de um setor da íris (p. ex., melanose focal), ou à hipopigmentação relativa de uma parte da íris, conforme observado no albinismo parcial. Um setor clinicamente insignificante da hiperpigmentação em uma ou ambas as íris é extremamente comum. Embora geralmente ocorra espontanea e esporadicamente, a heterocromia uniocular da íris pode ser transmitida como uma característica dominante. Clinicamente, não ocorrem sequelas significativas ou anomalias oculares associadas observadas com a heterocromia uniocular. A heterocromia binocular da íris, uma variação de cores entre as duas íris de um paciente, pode ocorrer de uma forma simples, esporadicamente ou no padrão hereditário. É muito mais comum entre animais do que nos seres humanos. A iridociclite heterocrômica de Fuchs (1882) é uma das causas mais comuns da heterocromia, sendo usualmente observada congenitamente ou no início da vida, embora possam ser encontrados alguns casos na idade avançada. Geralmente ocorre uma iridociclite leve e unilateral. A heterocromia se apresenta de uma forma em que a íris envolvida está relativamente sem pigmentação, tornando-se uma íris mais clara. A hipocromia do olho envolvido é causada pela atrofia estromal da íris e pela perda do pigmento estromal. O glaucoma secundário e a catarata são importantes características que acompanham essa anomalia (Calixto, 1978). Histopatologicamente, ocorrem o desenvolvimento da rubeose da íris e uma inflamação crônica na íris e corpo ciliar, com atrofia estromal da íris. O infiltrado do segmento anterior celular é geralmente muito rico em células plasmáticas. Existem também infiltrados das células inflamatórias na trabécula e formação de precipitados ceráticos na superfície corneana posterior. As sinequias periféricas anteriores estão visivelmente ausentes. Portanto, o glaucoma é provavelmente secundário à infiltração de células na rede trabecular.

Anomalias da pupila Persistência da membrana pupilar É a anomalia mais frequente. Caracteriza-se pela presença de faixas transparentes e mais espessas que estão inseridas no collarete e podem atravessar a área pupilar. Evidencia uma ano-


341  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... malia de reabsorção da parte anterior da túnica vascular do cristalino. Essa reabsorção pode se completar no mês seguinte ao nascimento, o que demonstra muitas vezes uma prematuridade ou a existência de lesões inflamatórias associadas (Hittner, Speer e Rudolph, 1981). Em geral discreta, essa anomalia não impede a instauração da visão e não justifica um tratamento. Raramente a membrana é espessa, obstrutiva e pigmentada (Weinstein; Zweifel; Thompson, 1980), necessitando de uma intervenção (Fig. 45). Seu acesso deve ocorrer no nível do collarete, sem pretender uma extirpação total, porque em alguns casos adere à cápsula cristaliniana com a presença ocasional de uma pequena opacidade anterior.

Fig. 45 Membrana pupilar persistente (Becker PE. Genética   Humana. Barcelona: Toray, 1968. Tomo 4, p. 10.)

Ectrópio da pupila O ectrópio congênito do epitélio pigmentado se caracteriza pelo aparecimento pupilar anterior do epitélio pigmentado da íris, que pode limitar-se a um setor. Às vezes, a íris é hipoplásica. Na criança, este ectrópio deve incitar sempre a busca de um glaucoma, ao qual frequentemente se associa. Também pode coexistir com disgenesias angular (síndrome de Axenfeld (1920) e de Rieger (1934 e 1935) ou outra neurocristopatia (doença de von Recklinghausen, 1882).

Microcoria Normalmente as pupilas do recém-nascido são simétricas e pequenas, porque, ao nascer, o músculo dilatador não está completamente desenvolvido. Uma microcoria lateral pode demonstrar uma uveíte fetal que se traduz por sinéquias posteriores esbranquiçadas e muito visíveis na borda pupilar. A dilatação torna-se difícil de ser obtida. Em alguns casos, existem precipitados corneanos. A microcoria congênita idiopática é uma anomalia rara que pode ser unilateral. A pupila pode aparecer completamente fechada. Nenhum colírio consegue dilatá-la. A afecção é esporádica. Não é documentado qualquer antecedente infeccioso durante a gravidez e a causa da referida anomalia é desconhecida. Lambert et al., em 1988, observaram 5 casos e praticaram uma pupiloscopia por via anterior em 3 casos observados de forma precoce, com a finalidade de evitar a ambliopia. O cristalino era transparente e o fundo de olho normal. Após a oclusão do outro olho, pode ser observado um certo grau de acuidade visual.


342  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Policoria A policoria congênita é excepcional. De fato, não são autênticas “pupilas múltiplas” com um esfíncter, mas “buracos” na íris. Não se deve ignorar a síndrome de Rieger (1934 e 1935), no curso da qual a hipoplasia da íris pode facilmente ser acompanhada da existência de diversos buracos na íris. A policoria adquirida pode ser também consequência da atrofia essencial da íris. É uma alteração excepcional que, apesar de ser observada principalmente no adulto, pode aparecer em crianças. O primeiro sinal é a ectopia da pupila atraída em um quadrante para a periferia corneana, à qual a íris se une. No quadrante diametralmente oposto, a íris atrófica alongada pode ser perfurada e dar lugar a uma neopupila. Instaura-se um glaucoma de tratamento difícil. O processo é evolutivo. Na atualidade, sabe-se que é uma neurocristopatia que ocasiona uma síndrome iridocorneoendotelial (Bahn et al., 1984). Dá origem a endoteliopatias corneanas proliferativas que alcançam o ângulo. A contração da membrana fibrocelular formada desse modo atrai a íris e provoca uma corectopia e possíveis “buracos” na íris adelgaçada.

Anomalias da Esclera Defeitos na síntese dos componentes da matriz extracelular durante o desenvolvimento escleral, em qualquer desses estágios, podem acarretar anormalidades esclerais, incluindo osteogênese imperfeita, miopia congênita e nanoftalmia.

Esclera azul A esclera azul consiste na persistência da tonalidade azulada da esclera após os primeiros meses de vida, quando o adelgaçamento da túnica escleral permite a visualização do pigmento subjacente. Traduz uma condição de imaturidade do colágeno, que pode ser verificada em relação ao desenvolvimento ósseo, constituindo a osteogênese imperfeita. É uma doença generalizada do tecido conjuntivo envolvendo a pele, ossos, ligamentos, tendões, esclera e ouvido. Existem heterogeneidade genética e ampla variabilidade fenotípica, com vários subtipos já definidos, como podemos observar no Quadro 23. As manifestações clínicas no sistema musculoesquelético caracterizam-se sobretudo pelo aparecimento de fraturas de maior ou menor gravidade, dependendo do tipo da osteogênese imperfeita; pelas deformidades esqueléticas, como cifoscoliose, peito escavado ou carenado, pés planos ou, ainda, por ser decorrentes das fraturas. No sistema ocular, pode ser observada a esclera azulada ou acinzentada; na pele, a atrofia resultando em pele fina, muitas vezes sujeita a escaras e fenômenos hemorrágicos; no ouvido, a surdez de condução, neurossensorial ou mista; nos dentes, a dentinogênese imperfeita; no sistema cardiovascular, o prolapso de valva mitral e, raramente, a dilatação da raiz da aorta lentamente progressiva; no sistema neurológico, a impressão basilar ou platibasia, que pode resultar em distúrbio cerebelar progresivo, alteração na função dos nervos cranianos e compressão medular no nível do forame magno.


343  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... QUADRO 23  Nosologia da osteogênese imperfeita Tipo

Defeito básico

Forma de herança

OI tipo I

Fragilidade óssea variável, esclera azulada, perda auditiva pré-senil

AD (heterogênea)

OI tipo II

Fragilidade óssea extremamente grave; letalidade perinatal Subgrupo A: ossos longos pregueados e costelas alargadas e em forma de contas contínuas Subgrupo B: ossos longos alargados e pregueados, costelas normais ou em forma de contas descontínuas Subgrupo C: ossos longos finos e fraturados, e costelas finas e em forma de contas

AD Mutação nova

OI tipo III

Fragilidade óssea grave ou moderadamente grave, esclera normal, deformidade dos ossos longos e coluna variável, porém grave; baixa estatura, geralmente não letal

AR, AD?

OI tipo IV

Fragilidade óssea com esclera normal, deformidade variável dos ossos longos e coluna

AD

AR? AR?

AD – Autossômica dominante; AR – autossômica recessiva. (Tsipouras P. Ostogenesis Imperfecta. In: Beighton P. McKusik’s Heritable Disorders of Connective Tissue. 5th ed. St Louis: Mosby-Year Book, 1993.)

Ectasia escleral posterior Essa patologia encontra-se espontaneamente, ou sem anomalia colobomatosa; ou com miopias congênitas.

Anomalias de pigmentação da esclera A melanosis bulbi, também chamada melanose ocular congênita benigna, caracteriza-se por um aumento do número de melanócitos, havendo hiperpigmentação da íris, coroide e corpo ciliar; na esclera ou nos planos episclerais profundos existem melanócitos fortemente pigmentados, que se dispõem em conglomerados paralelos à superfície. As placas esclerais são castanhoescuras e irregulares, percebidas sobretudo na região pré-equatorial. É mais frequente em indivíduos de pele clara e deve ser mantida sob observação devido à possibilidade de ocorrência de melanoma maligno em alguns casos. É geralmente unilateral. O nevo de Ota (1939), ou nevo fuscocerúleo oftalmicomaxilar, é um tipo de pigmentação que abrange o território cutâneo inervado pelos dois primeiros ramos do trigêmeo, frequentemente a esclera, a conjuntiva, a íris, a coroide, a retina e, às vezes, também a orelha e as mucosas buconasais. A hiperpigmentação ocular interessa sobretudo à esclera anterior, onde se apresenta como largas áreas difusamente pigmentadas, que se atenuam gradativamente em direção ao equador; áreas mais densas, como manchas, geralmente múltiplas e de dimensões variáveis e irregulares, se localizam próximo à córnea. A coloração escleral varia do cinza ao negro, passando pelo azul e pelo castanho, podendo ser uniforme ou entremeada de pequenos grânulos mais escuros. É mais comum nas raças amarela e negra. Os pacientes portadores de nevo de Ota, bem como aqueles com melanosis bulbi, devem ser examinados periodicamente, dada a possibilidade do aparecimento de glaucoma pigmentário ou melanoma maligno da coroide.


344  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Anomalias das Pálpebras Criptoftalmia (ablefaria) e microblefaria Na criptoftalmia (ablefaria), a ausência unilateral ou, mais frequentemente, bilateral das pálpebras e conjuntiva é observada com a continuidade da pele da testa e face sobre os olhos (Zehender, 1972; François, 1965, 1969; Steidl, 1962, Sinclair, 1918). Frequentemente, o olho oculto é anormal, com uma ampla variedade de anomalias oculares. A visão de percepção da luz foi relatada após abertura cirúrgica da pele para expor as córneas abaixo (Reinecke, 1971). Frequentemente, a condição está associada às múltiplas deformidades congênitas que afetam as extremidades (sindactilia), o sistema urogenital e a cabeça (fenda palatina, malformações dentárias, deformidade nasal, órbita pequena, hipoplasia unilateral dos ossos do crânio (Zehender, 1872; Zinn, 1955; Gupta e Saxena, 1962; François, 1965, 1969; Ide e Wolischlaeger, 1969; Sugar, 1968; Howard, et al., 1979). A anormalidade foi relatada em gêmeos (Rumyantseva, 1947; Dymshyts e Yufit, 1960), em duas gerações sucessivas (Coover, 1910). Sugar descobriu um padrão de hereditariedade autossômica recessiva em 15% dos pacientes, particularmente em famílias com pais consanguíneos. Acredita-se que a criptoftalmia parcial ocorre em 20% dos pacientes (François, 1969; Waring e Shields, 1975). Mann (1957) atribuiu a criptoftalmia à falha completa da formação das dobras palpebrais e saco conjuntival e especulou que a formação incompleta da dobra palpebral poderia resultar nas graduações de pálpebras menores do que o normal (microblefaria). Alternativamente, Mann (1957) sugeriu que o saco conjuntival poderia se formar normalmente, mas em seguida sofrer uma destruição inflamatória. Entretanto, ocorrem frequentemente deformidades associadas dos tecidos não oculares, sendo mais provável que a criptoftalmia e a microblefaria resultem de desenvolvimento anômalo não inflamatório. Não foram mencionadas anormalidades cromossômicas, tendo sido sugerido que a causa da deformidade é mais bem explicada pela ação de um único gene anormal (Howard et al., 1979). No passado, a criptoftalmia foi confundida com anquilobléfaro, no qual as dobras palpebrais se formam e fundem, mas há uma falha parcial ou total na separação das margens palpebrais. Estudos histológicos da criptoftalmia mostraram a conjuntiva ausente e as pálpebras bastante anormais, e os músculos orbicular e levantador, a placa tarsal e as glândulas sebáceas reduzidos ou ausentes (François, 1969; Gupta e Saxena, 1962; Ide e Wolischlaeger, 1969). A microblefaria e a ablefaria são anomalias congênitas extremamente raras. Na década de 1970, foi descrita uma síndrome na qual a ablefaria seria um componente fundamental. Essa condição denominada síndrome da ablefaria macrostomia (AMS) é caracterizada por pele frouxa, ausência de lanugo, orelhas anormais e com implantação baixa, macrostomia, genitália ambígua e malformações palpebrais graves. O setor de oculoplástica do Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto teve a oportunidade de operar dois casos de AMS, ambos ocorridos na mesma família. O primeiro, em 1995 e o segundo (primeiro caso mundial de recorrência familiar), em 1999. Os achados intraoperatórios mostraram que a estrutura palpebral desses pacientes corresponde a um encurtamento notável da lamela anterior, septo e aponeurose do elevador. O músculo de Müller e a conjuntiva palpebral são normais e apresentam-se prolapsados (Cruz et al., 1995) (Fig. 46). Desse modo, pode-se dizer que, embora a condição palpebral na AMS tenha sido originalmente interpretada como ablefaria, não se trata, de uma verdadeira ablefaria.


345  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ...

Fig. 46 Síndrome de blefaria macrostomia (Moribe I, Velasco e Cruz AA, Jabib JI. Anomalias palpebrais. In: Veronese Rodrigues ML, Dantas AM. Oftalmologia clínica. Rio de Janeiro: Cultura   Médica, 2001; p. 374.)

Euriblefaro Nessa condição, há um aumento generalizado da abertura da fenda palpebral. O canto lateral, geralmente, é deslocado para baixo, conferindo à fenda uma orientação antimongol. Pode haver ectrópio lateral da pálpebra inferior (Bosmiak, 1988).

Anquilobléfaro O anquilobléfaro consiste na persistência da união da borda palpebral (anquilobléfaro congênito) e, assim, as crianças nascem com os olhos fechados; esta ligação pode ser completa ou parcial. Com facilidade se comprova que, apesar do defeito, os tecidos estão regularmente desenvolvidos, pois é possível separar as bordas palpebrais usando uma tesoura rombaguiada com uma sonda acanalada, para que as pálpebras recobrem seu aspecto normal. A explicação desse defeito está relacionada com a persistência do estado fetal normal até o quinto mês, desaparecendo depois espontaneamente (Maggiore, 1953). A adesão entre as margens palpebrais superior e inferior, geralmente, é lateral e pode ser, sob a forma de uma banda contínua, os finos feixes teciduais (Kohn, 1988).

Epibléfaro Trata-se de uma condição bem individualizada na pálpebra inferior. É caracterizado pela ausência de sulco palpebral inferior e presença de uma prega miocutânea horizontal que induz a verticalização dos cílios ou mesmo o toque dos mesmos na córnea. Esse toque ciliar normalmente não induz ceratite, embora em alguns casos possa ser necessária a correção cirúrgica através da ressecção de uma elipse da camada anterior. A margem propriamente dita é normal (Molib, Velasco e Cruz e Habib, 2001) (Fig. 47).


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Fig. 47  Epibléfraro da pálpebra superior (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21085A10 – 4, 1989; p. 13.)  

Coloboma O coloboma da pálpebra é um defeito que ocorre na margem palpebral. Uma ou todas as quatro pálpebras podem estar envolvidas, e a anomalia pode variar de uma pequena introflexão da borda palpebral até a quase completa falta das pálpebras. Estes últimos defeitos não são comuns, ocorrem mais na pálpebra superior e quase sempre na sua parte nasal; quando aparecem na pálpebra inferior, são colocados lateralmente e se associam a disostoses craniofaciais. Às vezes, o coloboma palpebral se relaciona com o dermoide da córnea, que é uma neoformação justaposta à córnea que contém elementos próprios do tecido cutâneo, glândulas sebáceas, pelos, etc. Esta concomitância demonstra que o coloboma palpebral pode depender da soldadura anormal dos tecidos palpebrais e da córnea fetal; daí, uma parte desses tecidos forma corpo com a córnea, o que ocasiona uma perda de substância na zona correspondente às pálpebras (Bañuelos, 1969) (Fig. 48).

Fig. 48  Coloboma palpebral (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21085A10 – 4, 1989; p. 13.)  

Epicanto O epicanto é uma prega dupla cutânea que surge da raiz do nariz e se projeta à frente da comissura interna. Sempre é bilateral e, em algumas ocasiões, assimétrico. É comum em todos os asiáticos e frequente nos recém-nascidos europeus, porém, nesse caso, tende a diminuir progressivamente durante a infância. A partir de von Ammon, é clássico distinguir vários tipos de epicanto: 1) o epicanto supraciliar, quando a prega nasce da pele próxima à sobrancelha;


347  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... 2) o epicanto palpebral, quando a prega nasce da pálpebra superior acima da prega palpebral: no recém-nascido, é a forma habitual; 3) o epicanto tarsal, quando a prega cutânea nasce da própria prega palpebral na borda superior do tarso (asiáticos); e 4) o epicanto inverso, no qual a prega procede da pálpebra inferior e termina no ângulo interno, aproximando-se da pálpebra superior. Quando o epicanto é hereditário, autossômico dominante, é dos tipos supraciliar ou palpebral (Fig. 49). Durante as síndromes de malformações de origem cromossômica, o epicanto é do tipo palpebral. Na blefarofimose é do tipo inverso (Waardenburg, Franceschetti e Klein, 1961; Chaine e Dufier, 1986).

Fig. 49  Epicanto congênito (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson,   21085A10 – 4, 1989, p. 13.)

Distiquíase A distiquíase apresenta disposição anormal dos cílios ao longo da borda palpebral livre, dispondo-se em duas fileiras: uma anterior, que corresponde à colocação normal, e outra posterior, com cílios dirigidos diretamente para baixo e outros para o olho. Neste caso, a anomalia determina complicações corneanas, pois os cílios desviados para trás produzem lesões na superfície corneana. Algumas vezes a distiquíase é parcial, em outros casos a deformidade pode ser facilmente corrigida com a destruição dos cílios focalizados anormalmente por meio da diatermocoagulação. Quando a distiquíase é total, há necessidade de intervenção cirúrgica.

Entrópio O entrópio congênito raramente surge como patologia isolada; em geral envolve a pálpebra inferior, mas pode ocorrer também na superior. O entrópio em crianças é comumente secundário ao epicanto ou epibléfaro da pálpebra inferior. O entrópio primário resulta da ausência da placa tarsal ou de uma hipertrofia da porção marginal do músculo orbicular do olho. A falta congênita da placa tarsal é a causa mais comum do entrópio congênito da pálpebra superior. Quando a hipertrofia da porção marginal do orbicular é o fator responsável, o entrópio resultante é do tipo espástico, similar ao visto no entrópio senil espástico.


348  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Ectrópio O ectrópio congênito poucas vezes aparece como entidade separada; pode ocorrer com blefaroptose congênita, epicanto e blefarofimose. O ectrópio é usualmente mais grave na porção lateral da pálpebra do que quando surge nasalmente (Fig. 50).

Fig. 50  Ectropio congênito (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21085A10 – 4, 1989; p. 14.)  

Blefarofimose A blefarofimose congênita é constituída pela associação de um encurtamento da fenda palpebral, um epicanto inverso e uma ptose. São frequentes as anomalias dos cílios (distiquíase, tristiquíase), assim como os transtornos da motilidade ocular, incluindo uma microftalmia, uma ectopia do cristalino ou uma miopia elevada (Kohn e Romano, 1971) (Fig. 51). A associação de uma blefarofimose e um hipogonadismo feminino foi descrita por diversos autores e se traduz como mínima por irregularidades do ciclo menstrual e como máxima por uma esterilidade (Jones e Collin, 1984).

Fig. 51  Blefarofimose (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson, 21085A10 – 4, 1989; p. 13.)  

Blefaroptose As blefaroptoses miogênicas isoladas congênitas traduzem um processo distrófico que acomete unicamente o levantador da pálpebra superior. Como a distrofia isolada do levantador da


349  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... pálpebra superior é sempre congênita, essas blefaroptoses são classicamente referidas como blefaroptoses congênitas (Velasco Cruz, 1997). Serratrice, Blin e Serratrice (1996) dividem as blefaroptoses congênitas em isoladas e associadas. A blefaroptose congênita isolada ocorre desde o nascimento, isolada, sem oftalmoplegia e unilateral em 75% dos casos. Geralmente a herança é autossômica dominante (Fig. 52).

Fig. 52  Blefaroptose congênita (Offret M. Teratologie: malformations des parois osseuses, malformations de l’oeil et de ses annexes. Encycl Méd Chir Ophthalmology. Paris: Masson,   21085A10 – 4, 1989; p. 14.)

Histologicamente, o músculo levantador está atrófico com raras fibras esparsas. A fibrose é importante. A rarefação das fibras é proporcional à importância da blefaroptose. O músculo társico superior, ou músculo de Müller, é normal. Há muitas fibrilas desorganizadas e o tecido colágeno é abundante (Berke e Wadsworth, 1955). As alterações são consideradas como a tradução de uma aplasia isolada do músculo levantador da pálpebra superior por um defeito de maturação ou de fusão do broto mesodérmico (Blin et al., 1989). As blefaroptoses congênitas associadas são as mais variadas: síndrome de Brown (1950) e outras anomalias craniofaciais. A síndrome de Marcus-Gunn é uma rara anomalia que se caracteriza por uma blefaroptose e retração palpebral durante a abertura da boca, ou movimentando a mandíbula para o lado oposto. Na maioria das vezes, esta alteração é congênita e unilateral. Pode estar associada a anomalias musculares, paralisia do reto superior, do reto medial, com nistagmo, com envolvimento pupilar ou com oftalmoplegia externa. Pode também aparecer blefaroptose unilateral durante a abertura da boca, nesse caso o fenômeno de Marcus-Gunn é denominado invertido (Figs. 53A e B). A explicação desta sincinesia trigêmino-oculomotora ainda permanece obscura. Contudo, parece existir uma conexão anômala entre os núcleos dos músculos da mastigação – pterigóideo lateral – e o levantador da pálpebra superior. Benchimol e Benchimol (1977) relataram dois casos que apresentavam uma discreta blefaroptose à esquerda, desde o nascimento. A blefaroptose desaparecia com a abertura da boca. Com o movimento da mandíbula no sentido oposto ao da blefaroptose a fenda palpebral se alongava, ao passo que no mesmo sentido da blefaroptose, a fenda palpebral diminuía discretamente.


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Figs. 53 (A e B) Síndrome de Marcus-Gunn (Moribe I, Velasco e Cruz AA, Jabib JI. Anomalias palpebrais. In: Veronese Rodrigues ML; Dantas AM. Oftalmologia clínica. Rio de Janeiro: Cultura Médica, 2001; p. 379.)

Anomalias das Conjuntivas As principais anomalias congênitas da conjuntiva consistem em dermoide e dermolipomas (Maggiore, 1953; e Hogan e Zimmermann, 1962). Os tumores dermoides epibulbares que surgem nas partes límbicas e cantais da conjuntiva são classificados como coristomas porque eles contêm elementos epiteliais deslocados e semelhantes à derme, normalmente não encontrados nessas áreas. As lesões estão presentes no nascimento e possuem pouco ou dependente potencial de crescimento. Geralmente, são reconhecidos três tipos: o dermoide sólido e bem definido; o dermolipoma mais difuso; e o coristoma complexo que varia em seu conteúdo e configuração. Outras configurações (dermoide em anel) também foram observadas. Os dermoides límbicos e dermolipomas podem se desenvolver no mesmo olho. Todos os tipos podem ocorrer como lesões oculares isoladas ou em associação com anomalias que afetam outros tecidos (síndrome de Goldenhar, disostose mandibulofacial, síndrome neurocu tânea) (Spencer e Zimmerman, 1985). O dermoide comum observado no limbo é bem circunscrito, firme e solitário. Ocasionalmente, é encontrado mais de um. A maioria está localizada inferior e temporalmente, mas eles podem surgir também nas porções nasal ou superior do limbo. A ocasional coexistência de colobomas palpebrais sugere que a patogênese dos dermoides límbicos pode estar relacionada em parte com o desenvolvimento anormal e fusão das pálpebras, com deslocamento dos elementos palpebrais para o limbo. Esta possibilidade é sustentada pela presença de estruturas pilocebáceas nas dermoides límbicas. Raramente, ocorrem as dermoides límbicas inferotemporais como parte de uma complexa malformação coristomatosa associada ao fechamento anormal da fissura fetal, anormalidades da câmara anterior e colobomas da íris e parte anterior do corpo ciliar (Spencer e Zimmerman,1985). A maioria dos dermoides é superficial e afeta as porções média e externa do estroma corneoescleral. Eles variam de tamanho, configuração e cor, de pequenos nódulos esbranquiçados (2 a 3 mm), ligeiramente elevados a grandes tumores (12 a 15 mm) redondos, castanho-amarelados, que se projetam através da abertura palpebral e interferem no fechamento palpebral. Lesões maiores podem estar associadas ao alto grau de astigmatismo corneano. O epitélio corneano adjacente à margem do dermoide pode conter uma linha de ferro e pode haver lipídio depositado no estroma superficial adjacente em uma configuração semelhante ao arco (Elsas e Green, 1975).


351  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Os dermoides límbicos são cobertos por epitélio escamoso estratificado, que às vezes possui uma camada granular e produz queratina, mas geralmente é delgado e não queratinizado e não apresenta cristas. O estroma é composto de tecido colágeno denso, entremeado com folículos pilosos e glândulas sudoríparas e sebáceas. Ocasionalmente, estão presentes outros elementos coristomatosos, como cartilagem, tecido adiposo e lóbulos da glândula lacrimal (Spencer e Zimmerman, 1985). Os dermopilomas são tumores fusiformes, macios e amarelados, geralmente localizados na parte temporal da conjuntiva. Eles podem ser lobulados e frequentemente se estendem superior e posteriormente entre os músculos reto lateral e superior, onde estão situados bem próximos à glândula lacrimal; eles também podem se estender posteriormente na órbita ou anteriormente em direção à córnea. A superfície epitelial geralmente é delgada e lisa, mas ocasionalmente parece irregularmente espessada. Histologicamente, o epitélio é do tipo escamoso estratificado e pode estar parcialmente queratinizado. O estroma contém feixes de colágeno densos, similares aos observados nos dermoides límbicos. Entretanto, as estruturas pilossebáceas geralmente estão ausentes e há uma quantidade desproporcional de tecido adiposo, particularmente na parte mais profunda da lesão. Em algumas lesões, o estroma contém cartilagem e ácinos de glândula (Spencer e Zimmerman, 1985). Os dermoides límbicos anulares difusos bilaterais com extensão corneana e conjuntival foram observados em 5 pacientes de três gerações de uma única família (Mattos, Contreras e O’Donnell, 1980). Os pacientes não apresentavam outras anormalidades sistêmicas. O exame histológico mostrou achados consistentes com os observados nos dermoides límbicos previamente descritos.

Anomalias das Glândulas e Vias Lacrimais Anomalias do sistema secretor Ausência de glândula lacrimal A ausência congênita da glândula lacrimal é extremamente rara e se associa frequentemente a outras anomalias congênitas oculares, como a anoftalmia e a criptoftalmia.

Ausência de lágrimas Pode existir uma ausência congênita da secreção lacrimal, mesmo havendo glândula lacrimal. Esses casos são habitualmente bilaterais e manifestam os achados próprios do olho seco: ceratite, ulceração corneana e queratinização da conjuntiva habitualmente com infecção secundária.

Hipossecreção lacrimal A hipossecreção é um pouco mais frequente que a ausência total de secreção lacrimal. Aqui também os sinais e sintomas correspondem aos da síndrome do olho seco. A hiposecreção pode coexistir com outras anomalias congênitas. Os informes de ausência de lágrimas com glândulas histologicamente normais indicam que pelo menos em alguns casos o problema é atribuído a uma desnervação congênita.


352  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... A anomalia por disgenesia de inervação, ou a ausência de inervação da glândula, poder causar uma secreção lacrimal deficiente. A disautonomia familiar, ou síndrome de Riley-Day, caracteriza-se por uma falha na secreção lacrimal. Outros sintomas evidentes são a extrema hipotonia muscular, a hipertensão arterial, a hiporreflexia, a instabilidade emocional e a insensibilidade à dor. A anestesia corneana pode ser acompanhada de úlceras indolores da córnea com reação inflamatória escassa ou nula.

Outras anomalias O tecido lacrimal aberrante pode ser encontrado em qualquer lugar sob o tecido palpebral ou bulbar conjuntival, no limbo corneano, na prega ou em qualquer das estruturas oculares externas. A fístula congênita da glândula lacrimal pode se apresentar no canto externo ou bem acima. As lágrimas, ao escorrerem pelas pequenas aberturas cutâneas, podem causar uma irritação localizada. Os estímulos que normalmente incrementam a secreção lacrimal acentuam também o fluxo através da fístula. O tratamento é a extração cirúrgica da fístula.

Anomalias das vias lacrimais excretoras Frequentemente assintomáticas, podem ser descobertas no curso de um exame sistemático ou manifestar-se por uma infecção.

Pontos lacrimais duplos No exame com lupa, observam-se dois anéis avasculares, um dentro do outro. Uma sonda para vias lacrimais, introduzida pelo anel mais externo, é visível através do segundo. A existência de lacrimejamento deve estimular a busca de um obstáculo associado. Do contrário, não requer tratamento (Fig. 54).

Fig. 54  Pontos lacrimais duplos (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 115.)  


353  |  Embriologia, Genética e ... - Malformações Congênitas das Paredes ... Bifurcações canaliculares As bifurcações canaliculares afetam principalmente toda a pálpebra inferior. Os dois canalículos correm paralelos em uma distância relativamente ampla e seu destino é variável. Ambos podem desembocar no saco lacrimal, ou um dos dois (em geral o mais externo) apresentar uma extremidade que não desemboca e se detém a uma distância variável. Com menor frequência, um dos dois canalículos desemboca no interior da conjuntiva. Na ausência de anomalia associada para baixo, não existe lacrimejamento.

Fístulas do saco lacrimal As fístulas congênitas do saco lacrimal são excepcionais. Localizam-se preferencialmente a 1 a 2 mm abaixo do tendão cantal. O exame da região cantal demonstra a fístula em forma equivalente ao anel meático. Se não houver uma perfuração nasolacrimal associada, o lacrimejamento será intermitente, “claro”, com períodos prolongados sem qualquer sinal funcional. Apresenta-se como uma lágrima que goteja no canto interno. Com maior frequência, o lacrimejamento existe apenas quando há um resfriado, durante o qual as lágrimas se desviam para a fístula (Figs. 55A e B).

Figs. 55 (A e B) A. Fístula congênita do saco lacrimal; B. as lágrimas saem por esta fístula (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 116.)

Divertículos lacrimais Nos divertículos canaliculares, a sua frequência exata não é conhecida. Uma hipótese admite que não se manifestam até a idade adulta, através da colonização de Nocardia ou Actinomyces, com infecção e concreções. Os divertículos do saco lacrimal apresentam-se como uma mucocele do saco lacrimal e provocam o fracasso das dacriocistorriostomias quando não se conhece a sua existência (Fig. 56).


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Fig. 56 Divertículo do saco lacrimal na criança, colocado em evidência por uma infecção (Goddé-Jolly D, Dufier JL. Oftalmología pediátrica. Barcelona: Masson, 1994; p. 116.)  

Sem dúvida, há vários sinais que distinguem os mucoceles do saco lacrimal: na forma característica, não existe lacrimejamento (sem perfuração nasolacrimal associada). Os pais relatam uma tumoração cantal interna que pode vazar ao exercer pressão com os dedos. O refluxo de muco pelos canalículos não é constante. A excreção ocorre muitas vezes no saco e depois pelo canal nasolacrimal. A distensão máxima não se situa abaixo do tendão cantal interno, e sim um pouco mais para fora, e se prolonga na pálpebra inferior, às vezes perpendicularmente ao meato inferior. A exploração instrumental é normal: presença de contato ósseo e lavado permeável sem refluxo. Esses divertículos podem infectar-se e estimular um abscesso do saco lacrimal com um pseudoencistamento por obstrução da implantação sacular do divertículo.

Agenesias Em condições normais, a origem da via lacrimal de excreção se mantém aberta de modo permanente por um anel esbranquiçado avascular. Prolonga-se pela porção vertical do canalículo. A atresia do meato se apresenta como uma fina membrana avascular que permite observar por transparência a sombra da parte vertical do canalículo. Essa membrana pode ser facilmente perfurada pelo dilatador. Porém, o meato tem tendência a se fechar de novo. É indicada a colocação de um conformador meático (cloutrou), que é deixado durante 2 meses. Sem dúvida, a sondagem verificará previamente a ausência de estenoses inferiores que requereriam um tratamento complementar. Na agenesia canalicular, a criança apresenta um lacrimejamento “claro”, muitas vezes de pouca importância. A sombra canalicular é totalmente invisível. Estas agenesias canaliculares podem ser simétricas, porém do ponto de vista clínico é impossível prognosticar se a agenesia se limita a uma parte ou a toda a via lacrimal. Se os incômodos forem moderados, é preferível abster-se de realizar qualquer manobra cirúrgica. Do contrário, a busca do canalículo será feita com o microscópio, com anestesia geral, e intubação através de um tutor de silicone. Se não existir o canalículo, a intervenção de derivação, que é pouco suportada pelas crianças, será protelada até a idade adulta; os pais serão advertidos de que o ato cirúrgico possivelmente será apenas explorador.


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