__MAIN_TEXT__

Page 1

NR. 2 • JUNI 2020 4. ÅRGANG

COVID-19 og immunsupprimerende behandling IRRITABEL TYKTARM • IBD • FUNKTIONEL LIDELSE

GASTROENTEROLOGI


®

Nyt naturlægemiddel til ”Irritable Bowel Syndrom“ (IBS) Colpermin® 187 mg pebermynteolie Indiceret til voksne, unge og børn fra 8 år til symptomlindring af mindre kramper i mave-tarm kanalen, flatulens og abdominalsmerter, især hos patienter med IBS.

Lindring af mavesmerter, kramper og flatulens Hver Colpermin® kapsel indeholder 187 mg pebermynteolie. Mentholen giver smertelindring ved at påvirke calciumkanalerne og afslappe den glatte muskulatur i tarmen.1,2

Lokal effekt Colpermin® har et syreresistent enteroovertræk, som giver forsinket frisætning og lokal effekt fra distale tyndtarm og gennem hele kolon.1,2

PM-CC-DK-00005

Colpermin® er et håndkøbsprodukt,som forhandles gennem apotekerne. Kan også bestilles via online apoteker.

Fuldt produktresumé dateret 23.02.2018 kan vederlagsfrit rekvireres hos den danske repræsentant hos Tillotts Pharma AB, Gustavslundsvägen 135, 167 51 Bromma, Sverige, + 46 8 704 77 40 eller ses på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside www.lægemiddelstyrelsen.dk Se pligttekst på side 23


Redaktion

Kolofon Udgives af BestPractice Nordic

OUR PURPOSE is to improve public health and patient care by facilitating dialogue and communicating best practice between doctors and healthcare professionals.

Ansvarlig redaktør Jan Andreasen Læge og journalist jan@bpno.dk Telefon: +45 5151 8831

Christian Lodberg Hvas overlæge, klinisk lektor, ph.d., Afdeling for Gastroenterologi & Hepatologi, Aarhus Universitetshospital

Annoncer Stine-Maria Halstrøm Sales Coordinator sha@bpno.dk Telefon: +45 5354 6481

BestPractice Nordic Teknikerbyen 5, 2. 2830 Virum Telefon: +45 4466 9210 info@bpno.dk • www.bpno.dk

Copyright© 2020 BestPractice Nordic ApS Oplag: 450 stk. ISSN 1902-7583

Mette Julsgaard

læge, ph.d., Afdeling for Gastroenterologi & Hepatologi, Aarhus Universitetshospital NR. 2 • JUNI 2020 4. ÅRGANG

COVID-19 og ling erende behand immunsupprim TIONEL LIDELSE ARM • IBD • FUNK IRRITABEL TYKT

LOGI

GASTROENTERO

BestPractice Nordic udgives af en uafhængig lægefaglig redaktion. Den enkelte forfatters vurdering er ikke nødven­digvis dækkende for redaktionens synspunkter, men udelukkende udtryk for skribentens egne holdninger.


Indhold Det gælder om at redde liv................................................................................ 5 Jan Andreasen

Irritabel tyktarm, fibromyalgi og kronisk træthed forekommer hyppigt og sjældent alene....................................................... 6 Marie Weinreich Petersen

Inflammatorisk tarmsygdom, immunsupprimerende behandling og risiko for infektioner ............................................................. 10 Johan Burisch, Klaus Theede

Funktionel og molekylær remission hos patienter med ulcerativ colit................................................................................................ 13 Sebastian Kjærgaard, Ulrike Ries Feddersen, Niels Bindslev

Pædiatriske IBD-patienter med extraintestinale manifestationer har en mere aggressiv inflammatorisk fænotype.................................... 16 Sabine Jansson, Mikkel Malham, Vibeke Wewer, Christian Jakobsen

Håndtering af patienter med irritabel tyktarm i praksis....................... 20 Lotte Fynne


2020 • juni

Gastroenterologi • 5

LEDER

Det gælder om at redde liv

I

skrivende stund er vi langsomt ved at vende tilbage til daglig klinisk praksis, i takt med at samfundet kontrolleret åbnes op. Selvom COVID-19 pandemien på ingen måde globalt set er ovre, er der en generel enighed om, at vi med en stor fælles indsats har fået begrænset smittespredningen i Danmark og dermed antallet af svært syge og døde som følge af COVID-19.

Den indsats, der er gennemført, baserer sig på samfundsmæssige, sundsfaglige og politiske præmisser. Når vi har fået denne tid på afstand, må andre faggrupper vurdere vægtningen af de enkelte elementer. I et sundhedsperspektiv må man også vurdere, hvilke sundhedsmæssige konsekvenser COVID-19 indsatsen har - og får - for de mange andre af vores patientgrupper. ”Det handler om at redde liv”, har det lydt fra politisk side - men det gør det jo hver dag for læger, sygeplejersker og andre sundhedsfaglige personer. Det har COVID-19 ikke ændret på. Forhåbentlig er der fortsat økonomiske

midler og politisk opbakning til fortsat at forbedre behandlingen i takt med, at nye data fra forskningen giver den nødvendige evidens. Denne udgave af BestPractice Nordic bærer også præg af COVID-19 pandemien, som du kan læse i artiklen ”Inflammatorisk tarmsygdom, immunsupprimerende behandling og risiko for infektioner” af Johan Burish og Klaus Theede. Den blev oprindeligt publiceret i vores digitale formidling ”COVID-19 perspectives”, hvor vi løbende har publiceret fagligt nyt om COVID-19. Det sundhedspolitiske har vi overladt til andre, idet BestPractice Nordic er lægernes arena, hvor de enkelte forfattere deler deres viden med kolleger. Faglig perspektivering, deling af viden og faglig dialog om nye videnskabelige resultater er vigtige elementer til at justere og forbedre behandlingen - og disse elementer er et helt essentielt grundlag for den daglige kliniske praksis. Det handler om at gøre det bedre for patienterne. Det kan også siges mere enkelt: Det handler om at redde liv. <<

Skribent Jan Andreasen læge, journalist, BestPractice Nordic


6 • Gastroenterologi

2020 • juni

FUNKTIONEL LIDELSE

Irritabel tyktarm, fibromyalgi og kronisk træthed forekommer hyppigt og sjældent alene RESUME Funktionel Lidelse er en ny kategori i det danske diagnosesystem, og karakteriseres ved for eksempel smerte og træthed. Man har diskuteret om irritabel tyktarm, fibromyalgi og kronisk træthed er selvstændige sygdomme. Funktionelle lidelser er hyppige og kan påvirke personen meget, især hvis man har flere samtidig.

Skribent Marie Weinreich Petersen cand.scient.med., ph.d., Funktionelle Lidelser, Aarhus Universitetshospital

D

iagnosen Funktionel Lidelse (ICD-10 DR688A9A–DR688A9C) er nyligt indført i det danske diagnosesystem og udgør en fælles samlet kategori for en række sygdomme, der karakteriseres ved fysiske symptomer - for eksempel smerte og træthed, som påvirker patientens funktionsevne og livskvalitet, uden at vi altid kender til den underliggende patofysiologi.1 De mest kendte funktionelle lidelser er syndromdiagnoserne irritabel tyktarm, fibromyalgi og kronisk træthed. Disse diagnoser blev oprindeligt udviklet indenfor medicinske specialer som gastroenterologi, reumatologi og infektionsmedicin, og det har været en vedvarende diskussion, om der er tale om selvstændige sygdomme, eller om sygdommene er udtryk for en fælles underliggende sygdomsproces og derfor optræder i de samme personer.2-5 Der findes kun få studier, der har undersøgt flere syndromer samtidig i den samme studiepopulation, og det har derfor været vanskeligt at vurdere det faktiske overlap mellem syndromerne. Dertil er mange studier udført på selekterede patientgrupper og i specialiserede kliniske settings, hvor der har været brugt forskellige terminologier for lidelserne. Dette har medført risiko for bias og gjort det vanskeligt at sammenligne resultater på tværs af studier. Store solide epidemiologiske un-

dersøgelser, som har inkluderet flere diagnostiske tilgange samtidigt i ikke-selektererede studiepopulationer, har været sparsomme.

Den første danske fokuserede satsning på at afdække funktionelle lidelser DanFunD-studiet (The Danish Study of Functional Disorders, www.danfund.org) blev etableret af Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed (nu: Center for Klinisk Forskning og Forebyggelse), Region Hovedstaden, i 2012. DanFunD søger at afdække epidemiologien af de funktionelle lidelser, som det har været gjort for andre kroniske sygdomme som hjerte-kar-sygdomme og diabetes, og derved skabe den nødvendige viden om prævalens, ætiologi og patofysiologi. I baseline-undersøgelsen af DanFunD indgår i alt 9656 personer fra den voksne danske almenbefolkning.6 Som en del af DanFunD blev deltagere med funktionelle lidelser identificeret på baggrund af et semi-struktureret diagnostisk interview, designet til at etablere diagnoser på forskellige funktionelle syndromer i epidemiologisk forskning.7 Trænede alment praktiserende læger fungerede som interviewere, og interviewene foregik over telefon. Der blev i alt foretaget interviews på 1590 deltagere i alderen 1872 år; 60% var kvinder. I DanFunD benyttedes flere diagnostiske tilgange til de funktionelle lidelser. Heriblandt


2020 • juni

Gastroenterologi • 7

blev deltagere, der opfyldte diagnostiske kriterier for de fem speciale-specifikke syndromdiagnoser irritabel tyktarm, fibromyalgi (Chronic Widespread Pain), kronisk træthed, kronisk piskesmæld og duft- og kemikalieoverfølsomhed, diagnosticeret via interviewet.

Funktionelle lidelser er hyppige og optræder sjældent alene

Ligeledes blev forskningsdiagnosen ”bodily distress syndrome” (BDS), som ligger meget op ad det nye ICD-10 koncept for Funktionel Lidelse og tillader identifikation af både monoog multi-syndromatiske deltagere, inkluderet.8,9 Interviewerne tog højde for komorbide sygdomme og mulige differentialdiagnoser i deres kliniske vurdering.

Et interessant fund var et udtalt overlap mellem de speciale-specifikke syndromdiagnoser: Selv i den almene befolkning, hvor sygdomsbyrden er lavest, manifesterede de sig relativt sjældent som mono-syndromatiske, men derimod som komorbide eller multisyndromatiske manifestationer (figur 1).

Studiet viste, at de funktionelle lidelser er hyppige sygdomme i Danmark.8 Omkring 10% af hele den voksne danske befolkning opfyldte kriterier for en funktionel diagnose (tabel 1).

”I forskningen er der efterhånden en udbredt anerkendelse af, at de funktionelle diagnoser ikke er selvstændige sygdomme, men i klinisk praksis behandles patienterne stadig primært ud fra dette synspunkt.”

>>

Tabel 1 - Risiko for at have et dårligt selvvurderet helbred, funktionsbegrænsning og komorbide sygdomme for deltagere med en eller flere af de funktionelle syndromdiagnoser sammenlignet med raske kontroller Syndrom (prævalens*) Dårligt helbred (RR, 95% CI) Ingen funktionel lidelse (kontrol)

Funktions- begrænsning (RR, 95% CI)

Fysisk Psykisk komorbiditet komorbiditet (RR, 95% CI) (RR, 95% CI)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

1 (ref)

Mono-syndrom Irritabel tyktarm (1,5%)

1,4 (0,9-2,3)

1,3 (0,9-2,0)

1,5 (1,3-1,8)

1,3 (0,6-2,7)

Fibromyalgi (0,5%)

2,1 (1,1-4,1)

1,7 (0,9-3,3)

1,3 (1,0-1,6)

1,7 (0,4-6,3)

Kronisk træthed (2,7%)

2,9 (2,3-3,8)

2,3 (1,8-3,0)

1,1 (1,0-1,3)

2,9 (1,9-4,6)

Kronisk piskesmæld (0,4%)

2,2 (0,9-5,7)

1,7 (0,7-4,5)

-

-

Duft- og kemikalieoverfølsomhed (0,4%)

2,3 (1,2-4,5)

1,9 (1,0-3,8)

-

1,2 (0,1-8,2)

Overlap tilladt Irritabel tyktarm (3,8%)

2,4 (1,9-3,0)

2,1 (1,7-2,6)

1,4 (1,3-1,5)

2,4 (1,6-3,6)

Fibromyalgi (2,2%)

3,4 (2,8-4,2)

3,2 (2,6-3,8)

1,3 (1,2-1,5)

3,2 (2,1-4,9)

Kronisk træthed (6,1%)

3,2 (2,7-3,8)

2,8 (2,4-3,3)

1,3 (1,2-1,4)

3,3 (2,4-4,6)

Kronisk piskesmæld (1,5%)

3,3 (2,5-4,3)

3,1 (2,4-4,0)

1,6 (1,4-1,8)

1,0 (0,4-2,7)

Duft- og kemikalieoverfølsomhed (0,9%)

2,5 (1,7-3,8)

2,4 (1,7-3,4)

1,5 (1,2-1,8)

1,8 (0,7-4,5)

BDS, enkelt-organ (8,5%)

2,3 (1,9-2,8)

2,1 (1,8-2,5)

1,3 (1,3-1,5)

2,8 (2,0-4,0)

BDS, multi-organ (2,0%)

3,8 (3,0-4,8)

2,9 (2,3-3,5)

1,3 (1,1-1,5)

4,3 (2,7-6,6)

* Vægtet prævalens. Fed skrift indikerer en signifikant forskel (p<0,05) fra kontroller. BDS=bodily distress syndrome.


8 • Gastroenterologi

2020 • juni

Figur 1 - Overlap af de fem speciale-specifikke syndromdiagnoser

Sandsynlighederne for mono-syndromatisk fibromyalgi og kronisk piskesmæld var helt nede på 19%, og langt hovedparten af de syge kvalificerede således for flere funktionelle syndromer samtidigt. 2% havde en funktionel lidelse af den såkaldte multi-organ type, hvor talrige symptomer præsenterer sig i flere af kroppens organsystemer. Der fandtes et stort overlap mellem de speciale-specifikke syndromdiagnoser og BDS. For eksempel opfyldte 63% af deltagere med IBS også kriterierne for BDS enkelt-organ type, og 34% for multi-organ typen. Der fandtes en klar sammenhæng mellem funktionelle lidelser og selvrapporterede mål for dårligt helbred, reduceret funktionsevne samt fysiske og psykiske komorbide sygdomme. Dette var især udtalt for deltagere med mere end én diagnose og for deltagere med multi-organ typen. For mono-syndrom typerne var det især deltagere med kronisk træthed og fibromyalgi, der rapporterede at være påvirkede af deres symptomer (tabel 1).

Diskussion I forskningen er der efterhånden en udbredt anerkendelse af, at de funktionelle diagnoser

ikke er selvstændige sygdomme, men i klinisk praksis behandles patienterne stadig primært ud fra dette synspunkt.10 Dette nye studie har vist, at sandsynligheden for at have en mono-syndromatisk funktionel lidelse er relativt lav, og at patienter, der for eksempel møder i gastroenterologisk klinik med irritabel tyktarm, højst sandsynligt har andre komorbide funktionelle diagnoser, som de formentlig ikke vil blive behandlet for i den specialiserede klinik.11 Man kan derfor stille spørgsmålstegn ved den nuværende kliniske praksis og de specifikke guidelines for hver enkelt syndromdiagnose, hvor multi-syndromatiske patienter risikerer at blive overset. Denne gruppe udgjorde 20 ud af 26 mulige kombinationer af de fem syndromdiagnoser i dette studie (svarende til 43,4% af alle personer med en funktionel diagnose i den danske almenbefolkning). At give hver kombination en specifik behandling vil ikke være realistisk. Vigtigheden af at undersøge og behandle hver patient ud fra en plan, hvor alle præsenterede symptomer og det ofte fluktuerende symptombillede tages i betragtning, bør derfor understreges,


2020 • juni

ligesom der i fremtidig forskning i lidelsernes ætiologi og patofysiologi bør fokuseres på sygdommene som både mono- og multi-syndromatiske.

Konklusion Funktionelle lidelser er hyppige i Danmark, og de optræder sjældent som mono-syndrom.

Gastroenterologi • 9

Nogle mono-syndromer som kronisk træthed og fibromyalgi påvirker personen meget, men personer med flere diagnoser er især påvirkede. I fremtiden er det vigtigt at anerkende lidelserne som værende både mono- og multi-syndromatiske for at forbedre klinisk praksis og behandling af patienterne. <<

Referencer 1. Burton C, Fink P, Henningsen P, Lowe B, Rief W. Functional somatic disorders: discussion paper for a new common classification for research and clinical use. BMC Med 2020;18:34. 2. Wessely S, Nimnuan, C, Sharpe M. Functional somatic syndromes: one or many? The Lancet 1999;354:936-939. 3. Wessely S, White PD. There is only one functional somatic syndrome. The British Journal of Psychiatry : the journal of mental science 2004;185:95-96. 4. Barsky AJ, Borus JF. Functional somatic syndromes. Annals of Internal Medicine 1999;130:910-921. 5. Mayer EA, et al. Role of brain imaging in disorders of brain-gut interaction: a Rome Working Team Report. Gut 2019;68:1701-1715. 6. Dantoft TM, et al. Cohort description: The Danish Study of Functional Disorders. Clin Epidemiol 2017;9:127-139. 7. Petersen MW, et al. RIFD - A brief clinical research interview for functional somatic disorders and health anxiety. Journal of Psychosomatic Research 2019. doi:S0022-3999(19)30045-5 [pii]. 8. Petersen MW, et al. Irritable bowel, chronic widespread pain, chronic fatigue and related syndromes are prevalent and highly overlapping in the general population: DanFunD. Scientific Reports 2020;10:3273-3273. 9. Petersen MW, et al. The unifying diagnostic construct of bodily distress syndrome (BDS) was confirmed in the general population. Journal of Psychosomatic Research 2019;128:109868. 10. Kroenke KA. Practical and evidence-based approach to common symptoms: a narrative review. Annals of Internal Medicine 2014;161:579-586. 11. Drossman DA. From Pretending to Truly Being OK: A Journey From Illness to Health With Postinfection Irritable Bowel Syndrome: The Provider’s Perspective. Gastroenterology 2018. doi:S0016-5085(18)35211-9 [pii].

Interessekonflikter Ingen


10 • Gastroenterologi

2020 • juni

COVID-19

Inflammatorisk tarmsygdom, immunsupprimerende behandling og risiko for infektioner RESUME Immunmodulerende behandling af IBD medfører øget infektionsrisiko, hvilket også kan betyde et kompliceret sygdomsforløb hos patienter med COVID-19. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi anbefaler, at behandlingen fastholdes under epidemien, men at IBD-patienterne indskærpes at være ekstra opmærksomme på smitteforebyggelse og håndhygiejne.

Skribenter Johan Burisch læge, ph.d., Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Amager og Hvidovre Hospital

Klaus Theede overlæge, ph.d., Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Amager og Hvidovre Hospital

I

nflammatorisk tarmsygdom er, på trods af den underliggende dysregulering af det innate immunsystem, ikke som sådan forbundet med en øget risiko for infektioner. Derimod bliver patienterne immunsvækkede, og de har derved risiko for alvorlige infektioner samt opportunistiske infektioner af den behandling, de får, først og fremmest ved brug af prednisolon, thiopuriner, methotrexat og biologiske lægemidler, herunder antistoffer mod tumor nekrose faktor alfa (anti-TNF-alfa).1 Hver gruppe af lægemidler medfører en øget risiko for infektioner, men hvor meget præcis den risiko øges varierer mellem lægemiddelgrupperne og er svær at kvantificere. Dog må

man antage, at immunsvækkelsen øges ved kombination af flere lægemidler. For eksempel fandt man i et internationalt studie, at den relative risiko for opportunistiske infektioner steg fra an odds ratio på 2,9 (95% CI: 1,5 - 5,3) ved brug af et immunmodulerende lægemiddel til 14,5 (95% CI: 4,9 - 43) ved brug af to eller flere immunmodulerende lægemidler.2 I TREAT-registeret, hvor man monitorerede komplikationer til immunmodulerende lægemidler hos patienter med Crohn’s sygdom i Nordamerika, fandt man, at brug af prednisolon samt at have ”moderat”-svar på et spørgsmål om sygdomsaktivitet var forbundet med en odds ratio på over 2 for at få en alvorlig


2020 • juni

infektion. I samme justerede analyse var infliximab ikke associeret med en signifikant øget risiko.3 I det hidtil største studie af risikoen for infektioner hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) i immunmodulerende behandling, kunne man følge mere end 190.000 franske IBD-patienter over tid og sammenligne infektionsrisikoen forbundet hermed ved henholdsvis thiopuriner, anti-TNF-alfa og kombinationsbehandling med begge i forhold til ingen eksponering. Man fandt, at risikoen for alvorlige og opportunistiske infektioner ikke overraskende var øget uanset typen af immunmodulerende medicin. Kombinationsbehandling var forbundet med den største risiko, efterfulgt af henholdsvis anti-TNF-alfa monoterapi og thiopurin monoterapi. Risikoen for opportunistiske virale infektioner var højere blandt patienter i behandling med thiopuriner, enten som monoterapi eller i kombination med anti-TNF-alfa.4 Data vedrørende virale infektioner hos IBD-patienter omhandler først og fremmest opportunistiske infektioner samt infektioner med hepatitis B, hepatitis C og hiv-virus. Derfor ved vi ikke meget om risikoen for mere almindelige virusinfektioner - herunder vira, der forårsager øvre luftvejsinfektioner, hos patienter i immunmodulerende behandling.

SARS-CoV-2 og COVID-19 Der findes forskellige typer coronavirus (CoV), der forekommer hos dyr, og som kan give infektion hos mennesker. Sygdomsbilledet viser sig oftest som milde øvre luftvejssymptomer, men der kan ses en alvorlig nedre luftvejsinfektion især hos svækkede og sårbare personer. Det sidste sås i forbindelse med udbruddet af SARS (severe acute respiratory syndrome) i 2003 med SARS-CoV og MERSCoV (Middle East respiratory syndrome) i 2012. Den aktuelle epidemi skyldes det nye coronavirus, SARS-CoV-2, der giver anledning til sygdommen COVID-19. COVID-19 viser sig hos de fleste som en mild, øvre luftvejsinfektion med forkølelsessymptomer eventuelt med feber, men den kan også føre til alvorlig infektion med pneumoni og respirationssvigt. Der

Gastroenterologi • 11

er rapporteret en dødelighed på ca. 2%. Det aktuelle udbrud af COVID-19 har epicenter i Wuhan i Hubai-provinsen i Kina, og derfor stammer vores initiale viden om smitteveje og sygdomsmanifestationer primært derfra. Udover, at SARS-CoV-2 primært giver luftvejssymptomer, ved vi også, at smittede patienter kan have symptomer fra gastrointestinalkanalen. Det tyder på, at infektionen hos mennesker medieres blandt andet via ACE2-receptoren, der primært findes i luftvejsepithelet, men som også er påvist både i enterocytter i gastrointestinalkanalen, i galdevejene samt i hepatocytter.5

”På baggrund af de manglende data for COVID-19 og IBD-patienter, kan vejledninger og anbefalinger kun være overordnede og basere sig på generelle betragtninger om risikoen for opportunistiske infektioner under behandling med immunmodulerende lægemidler.”

En del af patienterne har også abdominale symptomer. Diarré er observeret hos 2-33% af de smittede,6 og der er rapporteret kvalme, opkast og abdominalt ubehag. Nogle patienter har leverpåvirkning, hvor der i op til 37% er påvist stigning i transaminaser. Andre har et mere kolestatisk mønster.5,7,8 Det er ikke sikkert afklaret, om de hepatologiske manifestationer udelukkende skyldes direkte virusinvasion i lever og galdeveje, eller om samtidig behandling med antibiotika, antivirale midler, NSAID med mere spiller en rolle. Hos 74 indlagte patienter med positiv test for SARS-CoV-2 fra de øvre luftveje, kunne man påvise SARS-CoV-2 RNA i fæces hos 53% af patienterne med en udskillelsesvarighed på 1-12 dage, og hos 23% også efter negative tests fra øvre luftveje.9 Dette rejser mistanke om, at smitte af SARS-CoV-2 ikke kun kan ske via kendt kontakt- og dråbesmitte, men også via fæko-oral smitte. Betydningen heraf er dog ikke sikkert afklaret. Der foreligger endnu ikke data for COVID-19 hos patienter med IBD, men der er taget initiativ til en international database i regi af International Organisation for the study of IBD (IOIBD). Sygdomstilfælde med COVID-19 hos en patient med IBD kan rapporteres til Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion (SECURE)-IBD registeret (www.covidibd.org), så der på globalt plan bliver et overblik over sygdomsforløb, komplikationer, betydningen af immunmodulerende lægemidler med mere hos IBD-patienter.

>>


12 • Gastroenterologi

2020 • juni

Samtidig er der aktuelt taget initiativ til en dansk, national database, der kan belyse effekten af COVID-19 hos danske IBD-patienter, der er i behandling med immunmodulerende lægemidler. Der vil blive mulighed for indberetning af cases med stamoplysninger, diagnose, medicinsk behandling, symptomer og outcome efter COVID-19. Initiativet er støttet af Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (DSGH) og er aktuelt under opbygning.

På baggrund af de manglende data for COVID19 og IBD-patienter, kan vejledninger og anbefalinger kun være overordnede og basere sig på generelle betragtninger om risikoen for opportunistiske infektioner under behandling med immunmodulerende lægemidler. Der foreligger sparsomme data for infektion med influenza-virus hos patienter med IBD, som er den infektion, der på nuværende tidspunkt formentlig er bedst sammenlignelig med COVID-19. Incidensen af influenza er formentlig ikke øget hos IBD-patienter i immunmodulerende behandling,10 men man forestiller sig, at de har øget risiko for alvorlig sygdom og komplikationer.11 Der er fra DSGH udsendt en generel vejledning både til sundhedsprofessionelle og patienter (www.dsgh.dk). I korte træk anbefaler vejledningen, at man fastholder den aktuelle immunmodulerende behandling under epidemien, og at man generelt anbefaler patienterne, som alle anses som særligt udsatte, at de skal være ekstra opmærksomme på smitteforebyggelse og håndhygiejne. Disse anbefalinger er på linje med aktuelle anbefalinger fra andre grupper og selskaber.12,13 Samtidig anbefales det at følge myndighedernes udmeldinger og anbefalinger. <<

Interessekonflikter Johan Burisch: Konsulent, foredragsholder, advisory board medlem eller modtaget fondssøtte AbbVie, Janssen-Cilag, Celgene, MSD, Pfizer, Takeda, Tillots Pharma, Samsung Bioepis, Pharmacosmos og Bristol-Myers Squibb. Klaus Theede: Konsulent, foredragsholder eller advisory board medlem for Ferring Lægemidler A/S, Janssen-Cilag A/S, Takeda Pharma A/S og Pfizer ApS.

Referencer 1. Rahier JF, et al. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J. Crohns. Colitis 2014;8:443-468. 2. Toruner M, et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;134:929-936. 3. Lichtenstein GR, et al. Serious Infections and Mortality in Association With Therapies for Crohn’s Disease: TREAT Registry. Clin. Gastroenterol. Hepatol 2006;4:621-630. 4. Kirchgesner J, et al. Risk of Serious and Opportunistic Infections Associated With Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2018;155:337-346.e10. 5. Chau T-N, et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: Report of three cases. Hepatology 2004;39,302-310. 6. Liang W, et al. Diarrhoea may be underestimated: a missing link in 2019 novel coronavirus. Gut 2020.gutjnl-2020-320832. 7. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506. 8. Guan W, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N. Engl. J. Med 2020. NEJMoa2002032. 9. Xiao F, et al. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020. 2020.02.17.20023721. 10. Naganuma M, et al. Incidence and characteristics of the 2009 influenza (H1N1) infections in inflammatory bowel disease patients. J. Crohns. Colitis 2013;7:308-313. 11. Van Kerkhove MD, et al. Risk factors for severe outcomes following 2009 influenza A (H1N1) infection: a global pooled analysis. PLoS Med 2011;8:e1001053. 12. Ungaro RC, Sullivan T., Colombel J-F, Patel G. What Should Gastroenterologists and Patients Know About COVID-19? Clin. Gastroenterol. Hepatol 2020. 13. British Society of Gastroenterology. COVID-19 Guidance and Advice 2020. Available at: https://www.bsg.org.uk/covid-19-advice/.


2020 • juni

Gastroenterologi • 13

ULCERATIV COLIT

Funktionel og molekylær remission hos patienter med ulcerativ colit RESUME Ulcerativ Colit (UC) er en inflammatorisk sygdom i kolon-slimhinden, som skiftevis er præget af en rolig fase (remission) og symptomer som mavesmerter, hyppige afføringer samt slim og blod fra rectum. Nedsat livskvalitet kan følge med at have UC. Nogle UC-patienter har sygdomstegn, selvom kolon synes normal. Evaluering af funktionelle og biokemiske markører i forhold til at kunne vurdere risikoen for sygdom, behov for undersøgelser og indlæggelse samt udvikling af komplikationer, er derfor nødvendig. TJ-proteiner, såsom claudin-4 og claudin-2, har potentiale som biomarkører til at vurdere sygdomsaktivitet og behandlingsbehov.

U

lcerativ Colit (UC) er en kronisk idiopatisk inflammatorisk tarmsygdom, der afficerer kolon-slimhinden og er karakteriseret ved skiftende aktivitet mellem to yderpunkter; rolig fase (remission) og pludselig opblussen af sygdomsaktivitet med symptomer som mavesmerter, hyppige afføringer samt afgang af slim og blod fra rectum. UC debuterer typisk i det unge voksenliv og kan medføre en betydelig nedsat livskvalitet, som er afhængigt af sygdommens udbredelse og aggressivitet.

Vi bliver løbende bedre til ikke kun at behandle UC, men også til at vurdere sygdomsaktivitet og dermed justere og optimere behandlingsforløbet for den enkelte patient. Hvor man førhen blot foretog en klinisk vurdering, udføres i dag også en endoskopisk undersøgelse af tyktarmen. Dette er nødvendigt, da patientens kliniske tilstand sjældent afslører, i hvilket omfang kolon-slimhinden er afficeret. Det er veldokumenteret, at en endoskopisk normalisering af kolon-slimhinden (Mayo endoskopisk subscore 0-1) er associeret med længerevarende remission, mindre hospitalisering, færre kirurgiske indgreb, og ikke mindst nedsat risiko for udvikling af alvorlige senkomplikationer som for eksempel koloncancer.1,2

Skribenter Sebastian Kjærgaard

På den baggrund er endoskopi blevet en uundværlig del af den samlede vurdering og jævnlig monitorering af UC, og de nuværende behandlingsmål omfatter således både en bedring af patientens kliniske tilstand (klinisk remission) og en normalisering af kolon-slimhinden vurderet endoskopisk (endoskopisk remission). Det er vigtigt at holde sig for øje, at endoskopisk remission imidlertid ikke er ensbetydende med en anatomisk opheling af kolon-slimhinden, idet den heling kræver en histologisk vurdering af blandt andet krypt-arkitektur, basal plasmacytose samt forekomsten af neutrofile granulocytter og lymfocytter i lamina propria og epitelet.

læge, Abdominalcenter K, Bispebjerg Hospital, København, Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet, Panum Instituttet.

Ulrike Ries Feddersen læge, Abdominalcenter K, Bispebjerg Hospital, København, Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet, Panum Instituttet.

Flere studier viser en ufuldstændig sammenhæng mellem endoskopiske og histologiske forhold, og at histologisk remission medfører, at risikoen for opblussende sygdom reduceres yderligere.3-7

Komplet heling af kolon-slimhinde En komplet heling af kolon-slimhinden ud over den histologiske omfatter nødvendigvis også en normalisering af kolon-slimhindens funktionelle og biokemiske forhold. Den raske kolon-slimhinde medierer væske- og elektrolyttransport og fungerer samtidig som en fysisk barriere, der adskiller tarmlumen fra det

Niels Bindslev læge, lektor emeritus, Biomedicinsk Institut, Københavns Universitet, Panum Instituttet.

>>


14 • Gastroenterologi

”Flere studier tyder på, at nogle UC-patienter, på trods af at opfylde aktuelle remissionskriterier, fortsat har en påvirket kolon. Det er endnu uklart, i hvilket omfang disse molekylære forandringer påvirker sygdomsforløbet og risikoen for tilbagefald.”

2020 • juni

underliggende lamina propria indeholdende tarmens immunapparat. Tight junction proteinkomplekser (TJ), der er lokaliseret apikalt mellem epitelcellerne og regulerer paracellulær passage, udgør en væsentlig del af tarmens fysiske barriere. Under aktiv UC ses en kompromittering af barrierefunktionen, idet TJ-proteiner, der holder barrieren tæt og impermeabel, blandt andet claudin-4, occludin og tricellulin, forekommer i mindre grad, hvorimod proteiner som for eksempel claudin-2, der øger permeabiliteten, indgår i større omfang.8,9 Den medførende øgede permeabilitet af kolon-slimhinden anses for at være en central faktor i UC’s patofysiologi/patogenese.1,10 Et studie af Chang et al. kobler vedholdende kliniske symptomer hos UC-patienter i endoskopisk remission med en kompromitteret barriere.11 Her vurderes permeabilitet af slim-

hinden med konfokal laser mikroskopi (KLM), et relativt nyt endoskopisk værktøj, der måler fluorescein lækage in vivo, som funktionel (relativt direkte) markør for slimhinde-permeabilitet. Nævnte studie understreger vigtigheden af, at en optimal vurdering af kolon-slimhinden bør omfatte mere end blot endoskopi (og histologi), og ligeledes en normalisering af funktionelle og molekylære forhold.

Funktionel og molekylær remission som behandlingsmål for UC Vores forskningsgruppe har netop publiceret et arbejde, hvori vi demonstrerer, at kolon-slimhindens funktion er påvirket hos UC-patienter med normale kliniske, endoskopiske og histologiske forhold.12 Med funktion mener vi slimhindebarriere i form af forekomst af vigtige TJ-proteiner, navnlig claudin-2 og claudin-4, samt aktiviteten af det proinflammatoriske enzym cyclooxygenase-2 (COX-2) målt i modificerede Ussing-kamre.


2020 • juni

Vi finder således en påvirket slimhindebarriere i UC-gruppen i form af ændret claudin-4 forekomst på både mRNA- (øget ekspression) og protein-niveau (nedsat ekspression). Selvom claudin-2, der øger slimhindens permeabilitet, var øget på mRNA-niveau, fandt vi ingen ændring på protein-niveau. Begge dele bidrager til en øget permeabilitet og potentielt kompromitteret barriere. Derudover udviser en ikke ubetydelig andel af UC-patienterne øget aktivitet i kolon-slimhinden (mukosa) af det pro-inflammatoriske COX-2. Vores data tyder altså på, at en komplet heling af slimhinden ikke kun skal omfatte en normalisering af barrierefunktion, men også en normalisering af COX-2 aktiviteten. Særligt interessant var det, at vi ikke fandt nogen forskel på ovennævnte parametre mellem UC-patienter med og uden kronisk inflammation (øget lymfocyt infiltration) vurderet histologisk. Dette indikerer, at der er en dårlig korrelation mellem alle de forskellige niveauer i udredningen af UC med kliniske, endoskopiske, histologiske og basale funktionelle/molekylære forhold. Flere studier tyder på, at nogle UC-patienter, på trods af at opfylde aktuelle remissionskriterier, fortsat har en påvirket kolon.11-13 Det er

Gastroenterologi • 15

endnu uklart, i hvilket omfang disse molekylære forandringer påvirker sygdomsforløbet og risikoen for tilbagefald. Fremtidige studier med grundig opfølgning må afklare, hvorvidt det giver mening at inkludere funktionelle forhold og/eller molekylær status i eksisterende behandlingsmål. Det siger sig selv, at en mere grundig og dybdegående vurdering af UC-sygdomsaktivitet er langsommelig og kostbar, og dermed kan give en skævvridning af balancen mellem sundhed og økonomi. Dog kan den funktionelle vurdering vise sig at blive profitabelt, såfremt den sammen med molekylær remission er associeret med bedre resultater.

Konklusion Nogle UC-patienter udviser funktionelle og biokemiske tegn på sygdomsaktivitet på trods af klinisk, endoskopisk og histologisk normale kolon-forhold. Indtil andet er vist, foreslår vi yderligere at evaluere funktionelle og biokemiske markører i forhold til deres potentiale som target-to-treat endpoints samt betydningen af disse i forhold til risikoen for tilbagefald til sygdom, hospitalisering, kirurgisk intervention og udvikling af senkomplikationer. Ud fra vores resultater har særligt claudin-4, muligvis i relation til claudin-2, potentiale som biomarkør for vurderingen af UC-aktivitet og behandling. <<

Referencer 1. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al. Ulcerative colitis. Lancet 2017;389:1756-1770. 2. Shah SC, Colombel JF, Sands BE, et al. Mucosal Healing Is Associated With Improved Long-term Outcomes of Patients With Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:1245-1255. 3. Lemmens B, Arijs I, Assche G Van, et al. Correlation between the endoscopic and histologic score in assessing the activity of ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1194-1201. 4. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, et al. Microscopic activity in ulcerative colitis: what does it mean? Gut 1991;32:174-178. 5. Bryant RV, Burger DC, Delo J, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: Histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow-up. Gut 2016;65:408-414. 6. Bessissow T, Lemmens B, Ferrante M, et al. Prognostic value of serologic and histologic markers on clinical relapse in ulcerative colitis patients with mucosal healing. Am J Gastroenterol 2012;107:1684-1692. 7. Truelove SC, Richards WCD. Biopsy Studies in Ulcerative Colitis. Br Med J 1956;1:13151319. 8. Krug SM, Bojarski C, Fromm A, et al. Tricellulin is regulated via interleukin-13-receptor α2, affects macromolecule uptake, and is decreased in ulcerative colitis. Mucosal Immunol 2017;11:345-356. 9. Luettig J, Rosenthal R, Barmeyer C, et al. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation. Tissue Barriers 2014;3:1, e9771:1-2. 10. Johansson MEV, Gustafsson JK, Holmen-Larsson J, et al. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis. Gut 2014;63:281-291. 11. Chang J, Leong RW, Wasinger VC, et al. Impaired Intestinal Permeability Contributes to Ongoing Bowel Symptoms in Patients With Inflammatory Bowel Disease and Mucosal Healing. Gastroenterology 2017;153:723-731. 12. Kjærgaard S, Damm MMB, Chang J, et al. Altered Structural Expression and Enzymatic Activity Parameters in Quiescent Ulcerative Colitis: Are These Potential Normalization Criteria? Int J Mol Sci 2020;21:1887. 13. Vivinus-Nébot M, Frin-Mathy G, Bzioueche H, et al. Functional bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases: role of epithelial barrier disruption and low-grade inflammation. Gut 2014;63:744-752.

Interessekonflikter Ingen


16 • Gastroenterologi

2020 • juni

INFLAMMATORISK TARMSYGDOM

Pædiatriske IBD-patienter med extraintestinale manifestationer har en mere aggressiv inflammatorisk fænotype Skribenter Sabine Jansson medicinstuderende, Aarhus Universitet

RESUME Kronisk inflammatorisk tarmsygdom med debut i barndommen (pIBD) har ofte et mere kompliceret forløb end sygdommen har i voksenalderen (aIBD). Fordøjelseskanalen påvirkes af sygdommen og pIBD-patienterne har oftere sygdomsaktivitet. Disse patienter kræver mere aggressiv behandling, for at undgå yderligere komplikationer.

P

atienter, som er diagnosticeret med inflammatorisk tarmsygdom i barndommen (pIBD), har ofte et mere kompliceret sygdomsforløb sammenholdt med patienter diagnosticeret i voksenalderen (aIBD).1-4

Mikkel Malham læge, ph.d., Børneafdelingen, Hvidovre Hospital

Vibeke Wewer læge, ph.d., Børneafdelingen, Hvidovre Hospital

Christian Jakobsen læge, ph.d., Børneafdelingen, Hvidovre Hospital

Sygdommen involverer større dele af gastrointestinal-kanalen og pIBD-patienterne har oftere behov for behandling med immunsupprimerende og biologiske lægemidler. Trods det store behov for medicinsk vedligeholdelsesbehandling oplever pIBD-patienterne oftere aktivitet i deres sygdom, selv efter de er blevet voksne.1-4 IBD er karakteriseret ved inflammatoriske forandringer i gastrointestinal-kanalen, men ca. 20% af pIBD-patienterne har ledsagende extraintestinale manifestationer (EIM).5-7 EIM kan bestå af affektion af led (artritis), lever (primær skleroserende kolangitis og autoimmun hepatitis), hud (erythema nodosum, pyoderma gangrenosum og hidroadenitis suppurativa) og øjne (uveitis, scleritis og episcleritis). I studier, hvor man har sammenlignet pIBD og aIBD, synes børn at have en højere prævalens af EIM ved diagnosetidspunktet, hvor henholdsvis 9-24% og 3-8% har symptomer fra en eller flere EIM.5,8-10 Som det ses i tidligere publicerede studier (tabel 1), afficerer EIM hyppigst led, hud og lever ved pIBD, mens øjenpåvirkning er mere sjælden.5-7,11-13 Sam-

menligning af EIM-prævalensen er dog kompliceret af, at der i litteraturen er brugt forskellige definitioner af EIM. Hvorvidt EIM direkte påvirker udviklingen af IBD er stadig uklart. Publicerede data tyder dog på en potentiel association mellem EIM og et mere kompliceret sygdomsforløb ved pIBD, samt en tidsmæssig sammenhæng mellem aktivitet i pIBD og EIM.5,7-9 For at belyse dette emne har vi i et populationsbaseret dansk studie fulgt 319 pIBD-patienter (169 med morbus Crohn (pCD) og 150 med colitis ulcerosa (pUC)) igennem ni år. Data blev opgjort ved gennemgang af alle patientjournaler.

Hvilke børn og unge udvikler EIM, og hvilken type af EIM udvikler de? Vi fandt at 32 (19%) af alle patienterne med pCD og 27 (18%) af alle patienterne med pUC udviklede EIM i løbet af opfølgningstiden. Artritis var den hyppigste EIM (43%), efterfulgt af hud (30%) og lever påvirkning (17%). Kun seks patienter havde okulær EIM (9%). Der var ingen forskel på forekomsten af EIM ved pCD og pUC. I litteraturen er der påvist en højere prævalens af EIM hos pCD-patienter (23-30% og 10-21% ved henholdsvis pCD og pUC9,11), men disse studier har inkluderet aphtøs stomatitis, som per se er signifikant hyppigere ved pCD.12,14 I overensstemmelse


2020 • juni

Gastroenterologi • 17

med andre studier fandt vi, at EIM i leveren var hyppigere hos pUC-patienter end hos pCD-patienter.7,14,15 Et enkelt multicenter-studie har påvist hyppigere forekomst af EIM hos pUC-patienter med pancolitis sammenlignet med pUC-patienter med venstresidig sygdom,14 hvilket også er blevet beskrevet ved aIBD.5 De populationsbaserede studier har dog ikke kunne genfinde denne association.5,7 Det er ligeledes uklart, hvorvidt sygdomslokalisationen hos pCD-patienter er associeret med EIM. Et enkelt populationsbaseret studie har fundet en øget risiko for EIM hos pCDpatienter med involvering af øvre mave-tarmkanal,8 hvor andre studier ikke har observeret den association.7,14 Fænotypen af pCD (inflammatorisk, strikturerende og/eller penetrerende) er ikke associeret med øget risiko for EIM.5,7,14

Hvordan går det med patienterne, der udvikler EIM? I samme studie påviste vi, at pUC-patienter med EIM, sammenlignet med patienter uden EIM, havde en højere risiko for at blive behandlet for deres IBD med infliximab eller adalimumab, (Hazard ratio (HR) 2,6 [95% CI: 1,3 - 5,5], p = 0,008), og de havde hyppigere behov for tarmresektion (tyndtarm eller kolektomi) (HR 2,9 [95% CI: 1,1 - 7,7], p = 0,03). Det øgede forbrug af biologisk behandling hos pUC-patienter med EIM er tidligere beskrevet.5,9

”Patienter med et kompliceret sygdomsforløb har ofte brug for en aggressiv behandlingsstrategi for at få sygdommen i remission og undgå komplikationer, som ikke kun vil påvirke dem fysisk, men også medføre en stor psykisk belastning”.

Resultater fra andre studier vedrørende sammenhængen mellem operationsrisiko og EIM har været mere divergerende.5,6,8 Vi påviste også, at pCD-patienter med EIM havde en øget risiko for recidiv af tarmsymptomer (standardiseret risiko rate 1,3 [95% CI: 1,1 - 1,5], p = 0,001), vurderet ved behov for in-

>>

Tabel 1 - Hyppigheden af extraintestinale manifestationer hos børn og voksne med inflammatorisk tarmsygdom*

CD børn**

CD voksne

UC børn

UC voksne

EIM ved diagnose

Led

7%

3%

mgl.

2%

Hud

3-7%

3%

1%

0%

Lever

<1%

0%

1-5%

<1%

Øjne

<1%

<1%

<1%

<1%

EIM (tot)***

13-30%

5%

7-21%

3%

EIM ved opfølgning

Led

12-25%

6-9%

7-10%

6-12%

Hud

5-12%

3-4%

3-6%

2%

Lever

0-3%

0-2%

2-8%

0-2%

Øjne

0-4%

1-2%

0-3%

0-2%

EIM (tot)

18-48%

6-25%

17-20%

7-12%

*Data fra populationsbaserede studier (ni pædiatriske5-8,11-13,24,25 og seks studier på voksne5,8,26-29) med tydelig definition af EIM er inkluderet. Den laveste og højeste prævalens blandt studierne er noteret. Kun hyppigheden af følgende specifikke EIM blev medregnet: led: artritis, hud: erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, lever: primær skleroserende kolangit, autoimmun hepatitis, overlaps syndrom, øjne: uveitis, scleritis. **Studiernes opfølgningstid: 3-11 år (CD og UC i barnealder), 6-10 år (CD og UC i voksenalder). ***EIM (tot) inkluderer også andre (uspecifikke) EIM.


18 • Gastroenterologi

2020 • juni

tensivering af medicinsk og kirurgisk behandling. Denne association er ikke tidligere blevet beskrevet, men indikerer større sygdomsaktivitet hos pCD-patienter med EIM.

Hvornår udvikler man EIM og hvad betyder det? I vores danske kohorte havde 4% af pIBD-patienterne en eller flere EIM ved diagnosetidspunktet og i alt 14% udviklede EIM i opfølgningsperioden. Tidligere studier har påvist, at 6-26% af alle pIBD-patienterne har EIM ved diagnosetidpunktet.2,5,6,8,9,11,15 At EIM debuterer på forskellige tidspunkter tyder på en kompleks patogenese med formentlig flere ukendte mekanismer. Nogle beskriver EIM som selvstændige inflammatoriske hændelser, mens andre forklarer EIM som respons på underliggende aktivitet i IBD.16

Studier på børn og voksne har vist, at IBD-aktivitet øger risikoen for EIM.14,17,18 Dette forklarer dog ikke, hvorfor nogle patienter debuterer med EIM før IBD-diagnosen. I vores studie fandt vi en positiv temporær relation mellem IBD-tilbagefald og EIM-aktivitet. Vi observerede, at både EIM og IBD simultant enten var aktive (4%) eller i ro (73%) i en signifikant del af opfølgningstiden efter EIM-diagnose, hvilket tyder på et kompliceret samspil mellem EIM og IBD-aktivitet.

Hvad er konsekvensen af et aggressivt sygdomsforløb? Patienter med et kompliceret sygdomsforløb har ofte brug for en aggressiv behandlingsstrategi for at få sygdommen i remission og undgå komplikationer, som ikke kun vil påvirke dem fysisk, men også medføre en stor psykisk belastning. Både EIM og sygdomsaktivitet


2020 • juni

i pCD er risikofaktorer for psykiatrisk sygdom ved pIBD.19,20 Den mentale byrde er stor ved pIBD,19 og sammenholdt med baggrundsbefolkningen har pIBD-patienter en fire gange større risiko for at begå selvmord.21 Således er unge voksne specielt sårbare i årene efter transition til voksenafdeling.22 I den daglige konsultation bør man således være opmærksom på den unges mentale tilstand. Især hos patienter med et kompliceret

Gastroenterologi • 19

sygdomsforløb, hvor studier viser at EIM er et proxymål for dette, kan der overvejes rutinemæssig screening for depression, samt psykologisk bistand til at øge den unges coping-værktøjer.23

Konklusion pIBD-patienter med EIM synes ramt af et mere kompliceret sygdomsforløb og kræver derfor særlig opmærksomhed med henblik på aggressiv behandling for at undgå yderligere komplikationer. <<

Referencer 1. Malham M, Jakobsen C, Vester-Andersen MK, et al. Paediatric onset inflammatory bowel disease is a distinct and aggressive phenotype—a comparative population-based study. GastroHep 2019;1:266-273. 2. Chaparro M, Garre A, Ricart E, et al. Differences between childhood- and adulthood-onset inflammatory bowel disease: The carousel study from geteccu. Aliment Pharmacol Ther 2019;49:419-428. 3. Pigneur B, Seksik P, Viola S, et al. Natural history of crohn’s disease: Comparison between childhood- and adult-onset disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16:953-61. 4. Herzog D, Fournier N, Buehr P, et al. Prevalence of intestinal complications in inflammatory bowel disease: A comparison between paediatric-onset and adult-onset patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2017;29:926-931. 5. Duricova D, Leroyer A, Savoye G, et al. Extra-intestinal manifestations at diagnosis in paediatric- and elderly-onset ulcerative colitis are associated with a more severe disease outcome: A population-based study. J Crohns Colitis 2017;11:1326-1334. 6. Malaty HM, Abraham BP, Mehta S, et al. The natural history of ulcerative colitis in a pediatric population: A follow-up population-based cohort study. Clin Exp Gastroenterol 2013;6:77-83. 7. Jansson S, Malham M, Paerregaard A, et al. Extraintestinal manifestations are associated with disease severity in pediatric onset inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020. 8. Duricova D, Sarter H, Savoye G, et al. Impact of extra-intestinal manifestations at diagnosis on disease outcome in pediatric- and elderly-onset crohn’s disease: A french population-based study. Inflamm Bowel Dis 2019;25:394-402. 9. Greuter T, Bertoldo F, Rechner R, et al. Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease: Prevalence, presentation, and anti-tnf treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;65:200-206. 10. Guariso G, Gasparetto M, Visona Dalla Pozza L, et al. Inflammatory bowel disease developing in paediatric and adult age. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:698-707. 11. Adamiak T, Walkiewicz-Jedrzejczak D, Fish D, et al. Incidence, clinical characteristics, and natural history of pediatric ibd in wisconsin: A population-based epidemiological study. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1218-1223. 12. Urlep D, Trop TK, Blagus R, et al. Incidence and phenotypic characteristics of pediatric ibd in northeastern slovenia, 2002-2010. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:325-332. 13. Lovasz BD, Lakatos L, Horvath A, et al. Incidence rates and disease course of paediatric inflammatory bowel diseases in western hungary between 1977 and 2011. Dig Liver Dis 2014;46:405-411. 14. Dotson JL, Hyams JS, Markowitz J, et al. Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease and their relation to disease type and severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010;51:140-145. 15. Jose FA, Garnett EA, Vittinghoff E, et al. Development of extraintestinal manifestations in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:63-68. 16. Hedin CRH, Vavricka SR, Stagg AJ, et al. The pathogenesis of extraintestinal manifestations: Implications for ibd research, diagnosis, and therapy. J Crohns Colitis 2019;13:541-554. 17. Vavricka SR, Brun L, Ballabeni P, et al. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J Gastroenterol 2011;106:110-119. 18. Cohen S, Padlipsky J, Yerushalmy-Feler A. Risk factors associated with extraintestinal manifestations in children with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr 2019. 19. Butwicka A, Olen O, Larsson H, et al. Association of childhood-onset inflammatory bowel disease with risk of psychiatric disorders and suicide attempt. JAMA Pediatr 2019. 20. Reigada LC, Hoogendoorn CJ, Walsh LC, et al. Anxiety symptoms and disease severity in children and adolescents with crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015;60:30-35. 21. Malham M, Jakobsen C, Paerregaard A, et al. The incidence of cancer and mortality in paediatric onset inflammatory bowel disease in denmark and finland during a 23-year period: A population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2019;50:33-39. 22. Hald M, Carlsen K, Nordgaard-Lassen I, et al. Challenges and obstacles in the transition process through the eyes of the gastroenterologist. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019;31:486-493. 23. Malham M, Jakobsen C, Paerregaard A, et al. Letter: Suicide risk among adult inflammatory bowel disease patients–authors’ reply. Aliment Pharmacol Ther 2020;in press. 24. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, et al. Natural history of pediatric crohn’s disease: A population-based cohort study. Gastroenterology 2008;135:1106-1113. 25. Muller KE, Lakatos PL, Arato A, et al. Incidence, paris classification, and follow-up in a nationwide incident cohort of pediatric patients with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57:576-582. 26. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: A population-based study. Gastroenterology 2005;129:827-836. 27. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: A population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:1116-1122. 28. Isene R, Bernklev T, Hoie O, et al. Extraintestinal manifestations in crohn’s disease and ulcerative colitis: Results from a prospective, population-based european inception cohort. Scand J Gastroenterol 2015;50:300-305. 29. Nuij VJ, Zelinkova Z, Rijk MC, et al. Phenotype of inflammatory bowel disease at diagnosis in the netherlands: A population-based inception cohort study (the delta cohort). Inflamm Bowel Dis 2013;19:2215-2222.

Interessekonflikter Ingen


20 • Gastroenterologi

2020 • juni

IRRITABEL TYKTARM

Håndtering af patienter med irritabel tyktarm i praksis RESUME Hver sjette dansker har irritabel tyktarm. Symptomerne er mavesmerter, oppustethed og diarre i minimum seks måneder. Irritabel tyktarm er ikke alvorligt, men er plagsom og forringer livskvaliteten. Det er vigtigt, at diagnosen stilles uden for mange undersøgelser, samt at lægen forstår patientens gener og forklarer, hvad vi ved om irritabel tyktarm.

Skribent Lotte Fynne afdelingslæge, Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg

C

a. 16% af den danske befolkning har irritabel tyktarm.1,2 Det vil sige, at de har tilbagevendende mavesmerter, som i en eller anden grad er relateret til afføringen. For at man kan kalde det irritabel tyktarm, skal symptomerne have været til stede i minimum seks måneder. For ikke så mange år siden var irritabel tyktarm en udelukkelsesdiagnose. Viste prøverne og undersøgelserne ikke andet var diagnosen irritabel tyktarm. I dag stiller man diagnosen på grundlag af symptomerne og udelukker andre årsager, der kan være årsag til symptomerne - altså som en positiv diagnose.3

Der er nationalt udarbejdet en guideline til at hjælpe med at stille diagnosen, der guider lægen gennem de forskellige differentialdiagnoser og behandling. En hjemmeside4 giver også en visuel oversigt over behandlingsmulighederne. Irritabel tyktarm er en funktionel lidelse, hvilket i sig selv skræmmer mange patienter til ikke at acceptere diagnosen. Det er forkert at tro, at det er en lidelse, der sidder mellem ørerne. Langt de fleste med irritabel tyktarm har ikke psykisk sygdom. Der er dog en lille overvægt blandt patienter med irritabel tyktarm, som også har angst, stress og depression, men ingen har undersøgt, hvad der kom først.

Man kunne overveje, om påvirkningen af mavesmerter og andre symptomer gennem længere tid (år) ikke kunne være årsag til stress og depression. Ingen har indtil nu undersøgt sammenhængen tidsmæssigt. Modsat andre funktionelle lidelser er der efterhånden både forklaringsmuligheder og behandling til patienter med irritabel tyktarm.

Diagnosen stilles De diagnostiske kriterier er recidiverende mavesmerter mindst en dag om ugen gennem de seneste tre måneder associeret til mindst to ud af fire følgende forhold: • Defækation. • En ændring af afføringens hyppighed. • En ændring af afføringens form. • Symptomdebut for minimum seks måneder siden.5 Derudover skal der være en normal CRP, hæmoglobin og calprotectin - og der må ikke være alarmsymptomer. Afhængig af typen af irritabel tyktarm (forstoppelse, diarre eller mixed) er der få andre prøver, der skal tages. Det vigtigste i behandlingen er nu at forklare patienten hvad denne fejler - nemlig en funktionel lidelse, der ikke kan fjernes, men som ofte kan behandles. Det er som udgangspunkt en god ide at fortælle patienten, at det er en veldefineret diagnose, at man ved mere


2020 • juni

og mere, men at man desværre stadig ikke kender årsagen. Hos en del patienter vil det være udløst af en infektion (postinfektiøs irritabel tyktarm), men ellers har man ingen ætiologi. Man ved dog følgende: •  Der er ændret i bakteriesammensætningen hos mange af patienterne med irritabel tyktarm. Det vil kunne forklare den øgede mængde luft mange oplever. •  Mange med irritabel tyktarm har ikke så nemt ved at passere luften som folk uden irritabel tyktarm - altså de har sværere ved at prutte luften ud. • Flere studier har vist, at der er ændret bevægemønster i tarmen - altså kan det forklare, at nogle har forstoppelse, nogle har diarre og andre har skiftende afføring. • Der er ændret sensibilitet. Det betyder for mange patienter, at det, de egentlig kun burde føle som lettere oppustethed, føles som om tarmen er ved at eksplodere. Erfaringsmæssigt er det en god ide at forklare patienterne de ovennævnte sammenhænge, da det ofte fører til, at patienterne forstår deres lidelse bedre, men også ser, at lidelsen er legitim og tages seriøst. Det styrker også læge-patientforholdet, hvilket er vist at være den største og vigtigste del af behandlingen.

Gastroenterologi • 21

Det er vigtigt at understrege for patienten, at på liv-død-skalaen befinder de sig i det grønne felt, men på livskvalitet-skalaen er de i det røde felt. Patienter med irritabel tyktarm har ikke større risiko for at få andre sygdomme sammenlignet med baggrundsbefolkningen, men deres livskvalitet er ofte svært nedsat.

”Det er vigtigt at understrege for patienten, at på liv-død-skalaen befinder de sig i det grønne felt, men på livskvalitet-skalaen er de i det røde felt.”

Når diagnosen er stillet Man opdeler behandlingen i fire søjler:

• Forstoppelse Forstoppelse behandles efter gældende retningslinjer.6 Overordnet kan man sige, at hvis patienten ikke føler sig tømt efter at have været på toilettet og/eller skal presse for at komme af med afføringen, lider vedkommende som udgangspunkt af forstoppelse. Da forstoppelse både kan give overløbsdiarre, oppustethed og smerter skal det behandles først. Hvis patienten drikker 1,5-2 l vand i døgnet, spiser varieret og bevæger sig 30 minutter dagligt, vil første valg være psyllium. Hvis psyllium ikke har ordentlig effekt efter fire - seks uger, skal det stoppes igen. Herefter skal patienten have perorale laksativer i håndkøb - gerne både et osmotisk virkende og et peristaltikfremmende. Aldrig to fra samme gruppe! Det skal gives til natten, da det så virker næste morgen.

>>


22 • Gastroenterologi

2020 • juni

Der er ingen grund til at splitte dosis op i morgen- og aften-dosering. Det er vigtigt at informere patienten om, at afføringsmidlerne ikke er vanedannende, og at de skal tages så længe, der er behov.

• Diarre Det er absolut sværere at behandle diarre, og der er en del flere ting, der eventuelt skal udelukkes.4 Afprøvning af psyllium er førstevalg. Har det ingen eller kun ringe effekt, kan loperamid afprøves. Husk at lade patienten begynde langsomt med mindre doser, så de ikke ender med forstoppelse. Der har kortvarigt været et nyt middel på markedet, eluxadolin (Truberzi), men grundet lavt salg, kan man ikke få det længere i Europa. Er der ikke effekt af ovenstående, skal patienten som udgangspunkt henvises til en specialist.

• Smerter Hvis smerter ikke skyldes forstoppelse eller diarre, er førstevalget af behandling pebermynteolie typisk som kapselform.7 Det er vigtigt, at kapslen først aktiveres i tynd- og tyktarmen - og ikke i mavesækken, da det giver bivirkninger i form af brændende fornemmelse og ”pebermyntebøvser”. Er der ikke effekt af pebermynteolie, er næste valg antidepressive midler i lille dosis. Førstevalg til smerter vil være et TCA for eksempel amitriptylin. De hyppigste bivirkninger er døsighed og mundtørhed. Førstnævnte virker for mange patienter ikke som en bivirkning, men som en kærkommen behandling af deres dårlige eller manglende søvn.

Interessekonflikter Ingen

• Oppustethed Oppustethed er absolut det sværeste at behandle. Har behandlingen af forstoppelse eller diarre ikke hjulpet, er low FODMAP-diæten den eneste mulighed at afprøve. Der er dog ikke voldsom stor evidens.8 Det er en hård omgang at skulle følge diæten, men for en del er der gevinst, og hos mange reducerer det tarmluften en del. Det er vigtigt at understrege, at den evidens, der er, er med diætist-assisteret forløb. Da patienten selv skal betale for et diætistforløb, kan man eventuelt bede patienten læse om diæten og sætte sig ind i, hvad det er, de går ind til, inden de opsøger en diætist.

Konklusion Irritabel tyktarm fylder meget både hos de praktiserende læger og i sundhedssystemet generelt. Den vigtigste tilgang er, at stille diagnosen uden at trække patienten gennem alt for mange undersøgelser (stille positivdiagnose). Det er vigtigt at skabe et godt læge-patientforhold ved at anerkende lidelsen og patientens gener og forklare, hvad vi allerede ved om lidelsen. Dernæst bør man gå systematisk til værks ved først at sætte behandling ind mod det dominerende symptom. Derved vil man måske kunne behandle de andre symptomer også. <<

Referencer 1. Rasmussen S, et al. Overlap of symptoms of gastroesophageal reflux disease, dyspepsia and irritable bowel syndrome in the general population. Scand J Gastroenterol, 2015;50(2):162-169. 2. Krogsgaard LR, Engsbro AL, Bytzer P. The epidemiology of irritable bowel syndrome in Denmark. Scand J Gastroenterol 2013;48:523-529. 3. Begtrup LM, Engsbro AL, Kjeldsen JCW, Larsen AP, Schaffalitzky de Muckadell OB, Bytzer P, Jarbøl, DE, et al. A Positive Diagnostic Strategy Is Noninferior to a Strategy of Exclusion for Patients With Irritable Bowel Syndrome. Clin.Gastroenterol.Hepatol 2013. 4. https://www.sundhed.dk/ sundhedsfaglig/information-til-praksis/midtjylland/almen-praksis/patientforloeb/forloebsbeskrivelser/d-fordoejelsesorganer/irritabel-tyktarm/ 5. Mearin F, Lacy BE, Chang L, Chey WD, Lembo AJ, Simren M, Spiller R. Bowel Disorders. Gastroenterology 2016;150(6):1393-1407. 6. https://dsgh.dk/index.php/andre/forstoppelse-kronisk-voksne. 7. Ford AC, et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;337:2313. 8. Bohn L, et al. Diet Low in FODMAPs Reduces Symptoms of Irritable Bowel Syndrome as Well as Traditional Dietary Advice: A Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2015;149(6):1399-1407.


®

Forkortet produktinformation Colpermin (pebermynteolie) hårde enterokapsler Indikationer: Hårde enterokapsler: Colpermin er et naturlægemiddel indiceret til voksne, unge og børn fra 8 år til symptomatisk lindring af mindre kramper i mave-tarm-kanalen, flatulens og abdominalsmerter, især hos patienter med irritabelt tarmsyndrom. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for pebermynteolie, mentol eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Overfølsomhed over for jordnøddeolie eller soja. Colpermin kapsler indeholder jordnøddeolie og må ikke tages af patienter med kendt allergi over for jordnødder. Renset jordnøddeolie kan indeholde jordnøddeprotein. Ph. Eur. indeholder ingen prøve for restprotein. Fordi der er en mulig sammenhæng mellem allergi over for jordnødder og allergi mod soja, bør patienter med sojaallergi også undgå Colpermin. Patienter med leversygdom, cholangitis, achlorhydri, galdesten eller andre galdesygdomme. Børn under 8 år på grund af pulegon og mentofuran som findes i pebermynteolie og manglen på kliniske data i denne aldersgruppe. Bivirkninger: Almindelig: Hovedpine, halsbrand, kvalme, opkastning, anorektale gener, mundtørhed, unormal lugt af fæces. Ikke almindelig: Overfølsomhed, sløret syn, gastrisk blødning, pruritus. Frekvens ikke kendt: Anafylaktisk shock, tremor, ataksi, bradykardi, perianalsmerter, diarré, erytematøst udslæt, dysuri, inflammation af glans på penis, urin med unormal lugt. Graviditet og amning: Der foreligger ingen data om virkningen af pebermynteolie på fertilitet. Der er ingen eller utilstrækkelige data om anvendelse af pebermynteolie til gravide kvinder. Data fra dyreforsøg er utilstrækkelige hvad angår reproduktionstoksicitet. Colpermin bør ikke anvendes under graviditeten og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception. Det er ukendt, om pebermyntebestanddele/metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Colpermin må ikke anvendes under amning. Advarsler og forsigtighedsregler: Colpermin hårde enterokapsler skal synkes hele, dvs. uden at brække eller tygge dem, fordi dette vil frigive pebermynteolien for tidligt og muligvis forårsage lokal irritation i mund og spiserør. Patienter, der allerede lider af halsbrand eller hiatushernie, oplever nogle gange en forværring af disse symptomer efter indtagelse af pebermynteolie. Behandling bør seponeres hos disse patienter. Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion: Der er ikke udført interaktionsstudier. Samtidig indtagelse af mad eller antacida kan forårsage for tidlig frigivelse af kapselindholdet, hvilket kan forårsage gastrointestinal irritation eller nedsat effekt. Andre lægemidler, der bruges til at nedsætte mængden af mavesyre, såsom histamin-2-blokkere, protonpumpehæmmere eller antacida kan forårsage for tidlig opløsning af overtrækket på enterokapslen. Derfor bør Colpermin tages mindst 2 timer før eller efter indtagelse af mad, antacida eller andre lægemidler, der anvendes til at reducere mavesyren. Dosering: Voksne og ældre personer:1-2 kapsler (svarende til 0,2-0,4 ml pebermynteolie) tre gange om dagen. Pædiatrisk population: Unge fra 12 til 17 år:1 kapsel (svarende til 0,2 ml pebermynteolie) tre gange om dagen. Børn fra 8 til 11 år:1 kapsel (svarende til 0,2 ml pebermynteolie) to gange om dagen. Børn under 8 år:Af sikkerhedshensyn, er Colpermin kontraindiceret til børn under 8 år. Speciel population: Der foreligger ingen data om doseringsvejledning i tilfælde af nedsat nyrefunktion. Anvendelsesvarighed: Colpermin hårde enterokapsler bør tages, indtil symptomerne bedres, sædvanligvis inden for en til to uger. I perioder, hvor symptomerne er mere vedvarende, kan indtagelse af Colpermin hårde enterokapsler fortsættes, men ikke længere end tre måneder pr. kur. Administration: Colpermin hårde enterokapsler skal tages hele med væske mindst 2 timer før eller efter et måltid. De må ikke tygges, knuses eller brækkes, før de synkes. Colpermin hårde enterokapsler skal tages forsigtigt ud af blisterstrips. Udlevering: Udlevering HF Pakning: Hårde enterokapsler: 30 stk, 100 stk. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Tillotts Pharma GmbH, Warmbacher Str. 80, 79618 Rheinfelden, Tyskland. Indikationsområdet og øvrig tekst er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé. Fuldt produktresumé dateret 23.02.2018 kan vederlagsfrit rekvireres hos den danske repræsentant Tillotts Pharma AB, Gustavslundsvägen 135, 167 51 Bromma, Sverige, på telefon: + 46 8 704 77 40 eller ses på Lægemiddelstyrelsen hjemmeside www.lægemiddelstyrelsen.dk

1. 2.

Produktresumé 23.02.2018 Grigoleit og Grigoleit, Phytomedicine. 2005 Aug;12(8):612-16.

Se annonce side 2


FĂĽ siste nytt fra din spesialisering rett i innboksen Registrer deg pĂĽ www.bpno.no

Profile for BestPractice Nordic

DK_Gastro_2_juni_2020