__MAIN_TEXT__

Page 1

SE / NR 1 / 2020

Primärvård

Dilaterad kardiomyopati – Genetik och kliniska konsekvenser Side 9

Riktlinjer för antikonception Side 22 Dermtologi

Fokus på svår allergisjukdom Side 33

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.


VAD SKULLE VAD VADSKULLE SKULLE DU SKRIVA UT DU DUSKRIVA SKRIVAUT UT TILL DIG SJÄLV? TILL TILLDIG DIGSJÄLV? SJÄLV?

Signifikant bättre reduktion stroke/systemisk •••Signifikant Signifikantbättre bättrereduktion reduktionavav avstroke/systemisk stroke/systemisk embolism jämfört med warfarin1*

embolism embolismjämfört jämförtmed medwarfarin warfarin1*1* Signifikant bättre säkerhet avseende allvarlig blödning •••Signifikant Signifikantbättre bättresäkerhet säkerhet avseende avseende allvarlig allvarlig blödning blödning 1* jämfört med warfarin 1*1* jämfört jämförtmed medwarfarin warfarin *Stroke/systemisk embolism p=0,01. Allvarlig blödning p<0,0001 *Stroke/systemisk *Stroke/systemisk embolism embolism p=0,01. p=0,01. Allvarlig Allvarlig blödning blödning p<0,0001 p<0,0001 Ref: 1. Produktresumé för Eliquis® ® ® Ref: Ref: 1. Produktresumé 1. Produktresumé förför Eliquis Eliquis

432SE1900132-01 PP-ELI-SWE-1073 feb 2019 432SE1900132-01 432SE1900132-01 PP-ELI-SWE-1073 PP-ELI-SWE-1073 feb feb 2019 2019

® ELIQUIS ®® är den enda faktor Xa-hämmaren som vid ELIQUIS ELIQUIS ärärden denenda endafaktor faktorXa-hämmaren Xa-hämmarensom somvid vid icke-valvulärt förmaksflimmer visat både: icke-valvulärt icke-valvulärtförmaksflimmer förmaksflimmervisat visatbåde: både:

Eliquis ® (apixaban) Rx. F, B01AF02, Filmdragerade tabletter 5 och 2,5 mg. Indikationer hos vuxna: 1. Profylax av venös tromboembolism (VTEp) efter elektiv höft eller knäledsplastik. 2. Profylax av stroke och ®systemisk embolism vid icke-valvulärt förmaksflimmer med enIndikationer eller flerahos riskfaktorer. 3. av djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE), Förebyggande avProfylax återkommande DVT ® Eliquis Eliquis (apixaban) (apixaban) Rx.Rx. F, B01AF02, F,(NVAF) B01AF02, Filmdragerade Filmdragerade tabletter tabletter 5 och 5 och 2,52,5 mg. mg. Indikationer hos vuxna: vuxna: 1. Profylax 1. Behandling Profylax av venös av venös tromboembolism tromboembolism (VTEp) (VTEp) efter efter elektiv elektiv höfthöft eller eller knäledsplastik. knäledsplastik. 2. 2. Profylax av stroke av stroke ® ® är kontraindicerat vid kliniskt signifikant pågående blödning och vid händelse3. eller tillstånd som betydande risk föroch större blödning. Eliquis rekommenderas ej som ett alternativ till och LE. Eliquis ochoch systemisk systemisk embolism embolism (NVAF) (NVAF) vid vid icke-valvulärt icke-valvulärt förmaksflimmer förmaksflimmer med med en eller en eller flera flera riskfaktorer. riskfaktorer. Behandling 3. Behandling av djup avger djup ventrombos ventrombos (DVT) (DVT) och lungembolism lungembolism (LE), (LE), Förebyggande Förebyggande av återkommande av återkommande DVT DVT ® ej vidtill CrCl hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan komma attger genomgå trombolys eller pulmonell embolektomi. Eliquis rekommenderas ® heparin ® ® är® kontraindicerat är kontraindicerat vid vid kliniskt kliniskt signifikant signifikant pågående pågående blödning blödning och och vid vid händelse händelse eller eller tillstånd tillstånd som som ger betydande betydande riskrisk för för större större blödning. blödning. Eliquis Eliquis rekommenderas rekommenderas ej som ej som ett ett alternativ alternativ till ochofraktionerat och LE.LE. Eliquis Eliquis ® rekommenderas ej vid allvarligt nedsatt leverfunktion. Enligt SPC 18 juni 2018. Fullständig och pris se fass.se. <15 ml/min, till patienter i dialys eller med mekanisk hjärtklaffprotes. Eliquis ®information ® rekommenderas rekommenderas ej vid ej vid CrCl CrCl ofraktionerat ofraktionerat heparin heparin hoshos patienter patienter med med lungembolism lungembolism som som är hemodynamiskt är hemodynamiskt instabila instabila eller eller som som kankan komma komma att att genomgå genomgå trombolys trombolys eller eller pulmonell pulmonell embolektomi. embolektomi. Eliquis Eliquis Bristol-Myers Squibb www.bms.com/se Pfizer www.pfizer.se ® ® rekommenderas rekommenderas ej vid ej vid allvarligt allvarligt nedsatt nedsatt leverfunktion. leverfunktion. Enligt Enligt SPC SPC 18 juni 18 juni 2018. 2018. Fullständig Fullständig information information ochoch prispris se fass.se. se fass.se. <15<15 ml/min, ml/min, till patienter till patienter i dialys i dialys eller eller med med mekanisk mekanisk hjärtklaffprotes. hjärtklaffprotes. Eliquis Eliquis Bristol-Myers Bristol-Myers Squibb Squibb www.bms.com/se www.bms.com/se Pfizer Pfizer www.pfizer.se www.pfizer.se


Välkommen till nya BestPractice Nordic BestPractice Nordic är en oberoende tidskrift som ges ut av BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, pl. 2 2830 Virum +45 4466 9210 info@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarig utgivare och chefredaktör Jan Andreasen Läkare och journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklarna i BestPractice Nordic är oberoende av intressen. Artiklarna speglar den enskilda författarens yrkesmässiga perspektiv. Artiklarnas budskap uttrycker därför inte nödvändigt­ vis redaktionens synpunkter. Tidskriften skickas till landets praktiserande läkare och dermatologer. Annonser Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Coordinator +45 5354 6481 sha@bpno.dk Copyright© 2020 BestPractice Nordic ApS Upplaga: 2400 ISSN 1902-7583 Grafisk design: Helle Rindom/Exponent A/S Tryck: Strandbygaard A/S

Vi har sedan januari 2020 i samarbete med skribenter, re-

daktioner och hela BestPractice Nordic-teamet arbetat med att utveckla en ny arena och plattform för läkare, sjuksköter-

skor och andra vårdprofessionella som använder oss för att dela kunskaper och bästa praxis med varandra.

Vi är stolta över resultatet. Titta gärna in i vårt nya univer-

sum med artiklar, bästa praxis-guider, videor och podcaster i våra pappersutgåvor och på vår webbplats.

Bland de första visuella intryck från den kliniska världen som möter nyblivna nyfikna läkarstudenter är de klassiska anatomiska illustrationerna i Sobotta Atlas of Human Anatomy. Vi upplever att de vårdprofessionellas lärdomsiver och

lust att förmedla kunskaper till andra inte minskar i takt med

att deras erfarenhet och kliniska intuition utvecklas – snarare tvärtom.

Vårt nya visuella uttryck bygger därför till stor del på

Sobottas formspråk i kombination med en modern grafisk

stil och klara nordiska färger. Det visuella uttrycket förmedlar historien om BestPractice Nordic bättre – och den historien förklaras bäst i vår uppdaterade mission som vi varje dag,

tillsammans med alla er som bidrar, strävar efter att efterleva och göra ännu bättre: Our mission is to share clini­ cal knowledge and best pra­ ctice to improve health and patient care.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

3


Redaktion

4

Stefan Jansson distriktsläkare, med.dr, Brinkebackens Vårdcentral, Örebro

Bo Ahrén professor, Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet

Björn Eriksson distriktsläkare, bitr. verksamhetschef, Gustavsbergs vårdcentral

Bjørn Tilling distriktsläkare, Värdcentralen, Åtvidaberg

Mats Eriksson professor, Avdelningen för endokrinologi, metabolism och diabetes, Institutionen för medicin och molekylär nutrition, Institutionen för bioventenskap och näringslära, Karolinska institutet

Mikael Rydén professor, överläkare, Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes, Institu­tionen för medicin, Karolinska institutet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Innehåll

3

Välkommen

4 Redaktionen 5

Innehåll

6

Ledare / Jan Andreasen

TEMA

Primärvård 8

Forskningsnytt

9  Genetik bakom dilaterad kardiomyopati

och kliniska konsekvenser / Daniel Oehler, Jonathan Al-Saadi, Hanna Olsson, Peter Magnusson

17

Prediabetisk dysglykemi / Åke Sjöholm

22  Riktlinjer för antikonception – barriärer och

möjligheter / Jan Brynhildsen, Kristina Gemzell, Helena Kopp Kallner, Ingrid Sääv

28  Kaplan–Meiers skattning / Gustav Mattsson, Peter Magnusson

Dermatologi 32

Forskningsnytt

33  Att leva med svår allergisjukdom ur

föräldrars och tonåringars perspektiv /

Birgitta Lagercrantz, Åsa Persson, Inger Kull 36  Vad kan göras för att patienter med

kontaktallergi ska komma ihåg, förstå

och undvika ämnen de är allergiska mot? / Adis Dizdarevic, Andreas Sonesson

40  Kloranisoler och klorfenoler förklarar

mögellukt men deras påverkan på den

svenska befolkningen tillskrivs fukt och mögel / Johnny C. Lorentzen, Gunnar Johanson

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

5


Ledare

Jan Andreasen / läkare, chefredaktör, BestPractice Nordic

Välkommen till din arena BestPractice Nordic är de vårdprofessionellas arena. Här

BestPractice Nordic stödjer denna kunskapsförmedling så­

professionella med sig av sina kunskaper och kliniska per­

lingen har du möjlighet att få löpande uppdateringar om

delar läkare, sjuksköterskor, farmaceuter och andra vård­ spektiv till sina kollegor. Här kan du förmedla dina yrkes­

mässiga bedömningar och dela med dig av dina erfaren­ heter – både vad gäller de bästa behandlingsmetoderna i den kliniska vardagen och vad gäller nya resultat och meto­ der inom hälso- och sjukvårdsområdet. BestPractice Nordic underlättar denna yrkesmässiga dialog.

Tidskriften från BestPractice Nordic, som du har i handen, förmedlar ny kunskap om i första hand diabetes, astma,

väl digitalt som i tryck. När det gäller den digitala förmed­ nya relevanta kliniska resultat via våra nyhetsbrev där dina kollegor uppdaterar dig inom de olika specialområdena.

BestPractice Nordics nya visuella identitet bygger på So­ bottas medicinsk-anatomiska formspråk, kombinerat med

ett modernt och läsvänligt typsnitt och klara nordiska färger. Den understödjer den yrkesmässighet och trovärdighet

som karakteriserar den kunskap som förmedlas på Best­ Practice Nordics plattformar.

KOL, hjärt-kärlsjukdomar och hudsjukdomar – men fram­

Det är kännetecknande för vårt DNA att kunskap förpliktar.

ställningar som hanteras i primärvården. Den yrkesmässiga

liga data samt yrkesmässig dialog är nämligen grunden för

över kommer vi även att prioritera sådana kliniska problem­

utvecklingen sker snabbt numera och nya behandlingar och nya data behöver implementeras så att patienterna kan få nytta av dem. Det innebär att läkarna i primärvår­

den och specialisterna på sjukhusen måste dela med sig

Förmedling av kunskap, perspektivering av nya vetenskap­

bättre patientbehandling - och BestPractice Nordic är din

arena där du och dina kollegor kan dela med er av era kun­ skaper till varandra.

av sina kunskaper till varandra och samarbeta bättre.

6

BestPractice Nordic / Almen / NR 1 / 2020


EN BEFRIANDE * SKILLNAD Xolair – en tilläggsbehandling vid kronisk spontan urtikaria när antihistamin inte ger tillräcklig effekt.

**

H R Ö F D N Ä K GOD

RING E R T S I N I M EMAD

Xolair (omalizumab) Rx, (F). Förpackning: Injektionsvätska lösning 150 mg. ATC-kod: R03DX05. Indikation: Kronisk spontan urtikaria: Xolair är indicerat som tilläggsbehandling vid behandling av kronisk spontan urtikaria hos vuxna och ungdomar (från 12 års ålder) med otillräcklig effekt av antihistamin H1-behandling. Rekommenderad dos är 300 mg som subkutan injektion var fjärde vecka. Förskrivare rekommenderas att regelbundet ompröva behovet av fortsatt behandling. Kontraindikationer: Xolair är kontraindicerat vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Graviditet/amning: Xolair kan övervägas under graviditet och amning om det är kliniskt nödvändigt. Läkemedelsförmån och pris: Xolair ingår i högkostnadsskyddet med begränsning: subventioneras för behandling av patienter med svår kronisk spontan urtikaria som inte fått tillräcklig effekt av behandling med antihistamin i hög dos och leukotrienantagonist. Produktresumé: Uppdaterad 2020-07-31, för mer information och pris, se www.fass.se. Novartis Sverige AB, Box 1218, 164 28 Kista. Telefon 08-732 32 00, www.novartis.se

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

7

SE2009164646

** Genomsnittlig förändring av total livskvalitet, mätt med DLQI från utgångsvärdet till vecka 12, var större för 300 mg omlizumab än för placebo (p<0,001) och visade en förbättring på 9,7-10,3 poäng, jämfört med 5,1-6,1 poäng för motsvarande placebogrupper. ** Patienter utan anamnes på anafylaxi kan själv eller med hjälp av en annan person (t ex anhörig) administrera Xolair från och med den 4:e dosen.


Primärvård

Nya läkemedel Nya godkända läkemedel från European Medicines Agency (EMA) Zimbus Breezhaler

Zimbus Breezhaler är indicerat som underhålls­

behandling vid astma hos vuxna patienter som inte uppnår tillräcklig symtomkontroll med un­

derhållsbehandling bestående av en kombina­

tion av en långverkande beta-2-agonist och en hög dos inhalerad kortikosteroid och som har haft en eller flera astmaexacerbationer under det senaste året.

Zimbus Breezhaler innehåller de aktiva substanserna:

• Indakaterol, som är en långverkande beta-2-­agonist (LABA).

• Glykopyrroniumbromid, som är en långver­

kande muskarinreceptorantagonist (LAMA).

• Mometasonfuroat, som är en syntetisk inhalationskortikosteroid (ICS).

Nilemdo

Nilemdo är indicerat för vuxna med primär hy­

perkolesterolemi (heterozygot familjär och icke­-

familjär) eller blandad dyslipidemi som ett komplement till kost:

• i kombination med en statin eller en statin i kombination med andra lipidsänkande lä­

kemedel för patienter som inte lyckas nå de önskade målen för LDL-kolesterol med den högsta tolererade dosen av en statin, eller

• ensamt eller i kombination med andra li­

pidsänkande läkemedel för patienter som antingen är statinintoleranta eller för vilka en statin är kontraindicerad.

Det aktiva substansen i Nilemdo är bempedinsyra,

som är en hämmare av adenosintrifosfatcitrat­

lyas (ACL) som sänker nivåerna av LDL-kolesterol. Xenleta

Xenleta, som innehåller den aktiva substansen lefamulin, är indicerat för behandling av sam­ hällsförvärvad pneumoni (community-acquired pneumonia) när andra antibiotika inte fungerar. Lefamulin tillhör gruppen pleuromutiliner och in­

teragerar med bakteriellt RNA genom att block­

era produktionen av bakteriella proteiner. Detta hindrar bakterien från att dela sig.

8

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Genetik bakom dilaterad kardiomyopati och kliniska konsekvenser Familjär dilaterad kardiomyopati definieras som förekomst hos två eller fler familjemedlemmar, alternativt en familjemedlem i kombination med förekomst av plötslig hjärtdöd före 35 års ålder. Patienter med förekomst av DCM eller plötslig hjärtdöd under 35 år hos förstagradssläkting, samtidig retledningssjukdom eller vid DCM som del av ett syndrom bör utredas genetiskt. DANIEL OEHLER är ST-läkare vid Avdelningen för kardiologi, lungmedicin och vaskulär medicin vid Düsseldorfs universitetssjukhus i Düsseldorf, Tyskland. JONATHAN AL-SAADI är med.stud. vid Karo­ linska institutet. HANNA OLSSON är med.stud. vid Karolinska institutet. PETER MAGNUSSON är

överläkare vid VO Kardiologi i Region Gävleborg. Han är också doktorand vid Centrum för forsk­

ning och utveckling vid Uppsala universitet i Region Gävleborg och Institutionen för medicin vid Karolinska institutet.

Dilaterad kardiomyopati (DCM) är en vanlig or­

Utvecklingen av genetisk diagnostik medger

hjärt­transplantation. Förekomsten av icke­-

ningen av DCM.7 Redan i dag finns kunskap

sak till hjärtsvikt och den främsta orsaken till 1

ische­­misk DCM har rapporterats till 1 av 2 500

individer.2 Senare studier tyder på betydligt

högre förekomst; uppemot 1 av 250 individer.

3

Etiologin bakom DCM är multifaktoriell, och både genetik och miljö bidrar till sjukdomsut­

numera genetisk analys som en del av utred­

som kan bidra till individualiserad handlägg­

ning, men ytterligare kunskap inom detta kom­ plexa område är att förvänta de kommande åren.  

komst hos två eller fler familjemedlemmar, al­

Klinisk bild och diagnostik Personer som befinner sig i tidiga sjukdoms­

förekomst av plötslig hjärtdöd före 35 års ål­

kunna vara asymtomatiska under många år.

vecklingen. Familjär DCM definieras som före­

ternativt en familjemedlem i kombination med der. Sjukdomen har uppskattats utgöra 20–50

procent av patienterna, men det är beroende av hur kohorten selekteras.4,5

Kunskapen om de genetiska faktorer som or­ sakar eller påverkar DCM har påtagligt ökat de

senaste två årtiondena. I dag har fler än 100 nukleära och mitokondriella gener kopplats till

DCM.6 Många av dessa kan orsaka monoge­ netisk DCM, det vill säga sjukdomsutveckling på

stadier eller som är mutationsbärare förefaller Oberoende av vilken enskild gen som är på­

verkad brukar familjär DCM bli symtomatisk först runt 40 års ålder, men i enstaka fall kan debu­

ten ske i ungdomen eller till och med perinatalt. Patienter med DCM kan uppvisa olika symtom beroende på grad av hjärtsvikt, arytmibenä­

genhet, tromboembolism och påverkan på an­ dra organ som del i ett syndrom.8,9 

basis av en påverkad gen.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

9


Figur 1 – Flödesschema för utredning av dilaterad kardiomyopati Adapterad från ESC Textbook of Cardiovas­ cular Medicine.45

Förstagradssläkting med DCM eller plötslig hjärtdöd <35 år

Utredning av dilaterad kardiomyopati

Indikationer för genetisk utredning

Samtidig retledningssjukdom DCM som del av syndrom

Genetisk testning av indexpatient

Säkerställd sjukdomsförklarande genotyp

Högriskmutation (till exempel LMNA)

Genetisk variant av osäker klinisk signifikans

Ingen orsakande mutation

Klinisk och genetisk kaskadscreening av förstagradssläktingar

Riskvärdering för plötslig hjärtdöd

Strukturerad familjeanamnes

Klinisk kaskadscreening av förstagradssläktingar

Fenonegativ

Genpositiv

Gennegativ

Fenopositiv

Gennegativ

genpositiv

Fenonegativ

• Differentialdiagnostik • Specifik behandling

Fenopositiv

Avsluta utredning

Årlig uppföljning

Etablerade diagnostiska kriterier för DCM inne­

fus fibros tillåter bättre identifiering av gränsfall

över 117 procent (justerat för ålder och kropps­

bros är av värde då detta är associerat med

fattar slutdiastolisk vänsterkammarförstoring yta) samt nedsatt vänsterkammarejektions­

eller patienter i tidigt skede. Identifiering av fi­ sämre prognos.11

fraktion (LVEF) <45 procent eller nedsatt frak­

Det är viktigt att efterfråga symtom som kan

Rutinmässig screening av familjemedlemmar

synkope. Förutom 12-avlednings-EKG bör 24–

tionsförkortning <25 procent.4

med EKG, bilddiagnostik och biomarkörer leder

ofta till att tidiga sjukdomsstadier fångas upp

som inte helt uppfyller kriterierna. En nyligen föreslagen reviderad definition av DCM inne­ fattar även dessa individer.

10

Vid diagnostik av DCM bör hänsyn tas till etio­

logi. Således bör angiografi eller datortomogra­

fi av kranskärl övervägas för att utesluta kranskärlssjukdom hos patienter över 35 år el­

vara arytmiorsakade, som hjärtklappning och 48 timmars Holter-EKG göras samt arbetsprov.

Det kan också vara viktigt att undersöka andra

organsystem, som muskler, blod och neurolo­ gi, eftersom DCM kan vara del av ett genetiskt

syndrom. I dag är det däremot inte indicerat med genetisk utredning hos alla med DCM, utan

detta reserveras till patienter med en miss­ tänkt familjär variant.10

rige men rekommenderas i internationella rikt­

Genetiken bakom DCM: Monogena orsaker Efter att DCM diagnostiserats bör en utförlig fa­ miljeanamnes tas för att bestämma sannolik­

ringssjukdom eller metabol sjukdom som or­

ställa ett släktträd över de senaste tre genera­

ler hos dem med kardiovaskulära riskfaktorer. Hjärtbiopsi genomförs inte rutinmässigt i Sve­

linjer vid kliniskt misstänkt myokardit, inlag­ sak till DCM.10

Ekokardiografi och magnetkameraundersök­

ning av hjärtat betraktas som hörnstenar för

att bedöma morfologi, funktion och vävnads­

komposition samt för att utesluta differential­ diagnoser vid DCM.10 Användning av gadolini­ umkontrast eller T1-viktad kartläggning av dif­

10

heten för genetisk sjukdom. Ett sätt är att fram­ tionerna och identifiera släktingar med hjärt­

sjukdom, speciellt kardiomyopati, plötslig hjärt­ död och oförklarlig död.4 Nedärvning av familjär DCM är vanligen autosomalt dominant, men

även könskromosombunden, autosomal reces­ siv och maternell (mitokondriell) nedärvning förekommer.3

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Den första omfattande studie som genprofile­

tionsnedsättning i dessa strukturer genom mu­

rade en stor kohort patienter med DCM kartlade

tation ge försämrad muskelkontraktion. Flera

myopatigener med next-generation sequen­

finns i gener som kodar för dessa strukturer.

mutationsfrekvensen av tidigare kända kardio­

cing (NGS).12 De vanligaste genetiska orsaker­

na till DCM var mutationer i titin (TTN), lamin

av de kända DCM-­orsakande mutationerna

Mutationer i TTN är den vanligaste genetiska orsaken till DCM.13

A/C (LMNA), myosinbindande protein C (MYB­

En förklararing till uppkomst av DCM hos pa­

RNA-bindande protein 20 (RBM20).

ning mellan titin och strukturer i sarkomeren,

PC3), lim-domain binding protein 3 (LDB3), och 12

Vidare hittades även flera mutationer som

tidigare tillskrivits hypertrofisk kardiomyopati re­ spektive arytmogen högerkammarkardiomyo­

pati i denna kohort. Detta fynd motsäger det tidigare antagandet att mutation av den indi­

viduella allelen är drivande för typen av kar­ diomyopati.12

Patofysiologiskt kan DCM-orsakande gener de­

las in i subgrupper baserat på konsekvenser i cellulära lokaler: sarkomerer, Z-diskar, interka­ lerade diskar, cytoskelett, cellmembran, jonka­ naler, kärnmembran och mitokondrier. • Sarkomerer och Z-diskar

Under muskelkontraktionen glider sarkomerer­ nas tunna filament över de tjocka filamenten.

Titin är de elastiska filament som ankrar de

tjocka filamenten i Z-diskarna. Så­ledes kan funk­

tienter med TTN-mutation är förändrad bind­ såsom α-aktinin och ändrad elasticitet i kar­

diomyocyten.14 Mutationer belägna där sarko­

merens A-/I-band möts kan ge en allvarligare

fenotyp, möjligen på grund av ökad rigiditet hos

kardiomyocyterna.15

Även mutationer i RBM20 som kodar för RNA­

bindande protein 20, som faciliterar sam­man­

sättningen av TTN-exonerna, kan leda till DCM.16 De tjocka filamenten utgörs främst av myosin

som byggs upp av två tunga kedjor, α- och ß-myosin (MYH6, MYH7), samt två lätta kedjor

(MLC1, MLC2). Mutationer i MYH7 är en av de van­

ligaste orsakerna till hypertrofisk kardio­myo­pati

och har troligen även en betydande roll i DCM.

Mängden myosin-ATPas är minskad vid den­ na mutation, vilket kan ge en ineffektiv muskel­ kontration.17 Myosinbindande protein C länkar

myosinet till titin och mutationer i MYBPC3 är

vanligt vid hypertrofisk kardio­my­opati och DCM

Figur22––Cell Cellulär lokalisation avner gener associerade dilaterad Figur ulär lokalisation av ge associerade med dimed laterad kardiomyopati kardiomyopati Dilaterad kardiomyopati

Jonkanaler -PLN -RYR2 -SCN5A

Kardiomyocyter i syncytium -DES Cytoskelett

Cellmembran -SGCB -SGCD -DMD Kärnmebran -LMNA -LAP2a

Interkalerade diskar -VCL -DSP -PKB2 -JUP

Z-disk

Mitokondrie -TAZ

Sarkomer

Titin -TTN -RBM20

Tunna filament -ACTC1 -TPM1 -TNNT2 -TNNC1 -TNNI3

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

Tjocka filament -MYH6/7 -MLC1/2 -MYBPC

11


med ett mer benignt kliniskt förlopp. Det är

arytmisjukdomar som långt QT-syndrom, Bru­

lamenten. Gener kopplade till de tunna fila­

Patienter med DCM som har en mutation i SC­

ovanligare med mutationer inom de tunna fi­ ment som funnits påverkade vid DCM är aktin

(ACTC1), tropomyosin (TPM1) och troponiner (TNNT2, TNNC1, TNNI3).

18

gadas syndrom, sinusknutedysfunktion till DCM.24,25 N5A och arytmi kan ha ett allvarligare förlopp

och sämre prognos, vilket gör denna mutation kliniskt relevant.24

Patogenetiskt är kopplingen mellan defekta

• Interkalerade diskar

För synkroniserad kontraktion av kardiomyo­

cyterna krävs att de är sammanbundna i ett syncytium. Denna sammanbindning sker via interkalerade diskar som består av desmosomer

och gap-junctions (kanalförbindelser).19 Gener

natriumkanaler och strukturell kardio­myopati ännu inte fullständigt förstådd. En förklarings­

modell är att dysfunktionella na­tri­umkanaler le­

der till en högre vilomembranpotential som kan

orsaka vänsterkammarförstoring och remodel­ lering genom störd jonbalans.26

relaterade till interkalerade diskar som tros vara

Andra cellmembranproteiner som kan vara

moplakin (DSP), plakofilin 2 (PKB2) och plako­

(SGCB, SGCD) och dystrofin (DMD). Medan au­

involverade i DCM är metavinculin (VCL),20 des­ globin (JUP).

Tidigare har överlappning mellan DCM och arytmogen högerkammarkardiomyopati med

involverade i DCM är ß- och δ-sarko­glykan tosomalt recessiva mutationer i δ-sarko­glykan (SGCD) orsakar bäcken­-skul­dergördel­mus­kel­ dys­trofier är dominanta mu­tationer i samma

vänsterkammarpåverkan observerats i DSP-

gen också associerade med DCM och leder till

viktigt med noggrann klinisk fenotypning för

plex och därmed till mekanisk hjärtmuskelin­

och JUP-orsakad kardiomyopati. Det är därför att särskilja dessa patienter. 12,21,22

ett dysfunktionellt dystrofin–glykoprotein-kom­ stabilitet.27,28

Liknande observationer har beskrivits för mu­

• Cytoskelett

Kardiomyocyternas cytoskelett håller sarkom­ ererna på plats. Desmin (DES), ett muskelspe­

tationer av DMD. Patienter med mutation av

DMD utvecklar vanligen Duchennes muskel­dys­ trofi eller Beckers muskeldystrofi,29 bägge ge­

cifikt intermediärt filament, interagerar med

nom könskromosombunden nedärvning. Dessa

närliggande kardiomyocyters kontraktila fila­

tioner, men många ut­­ vecklar kardiomyopati

Z-disken och de interkalerade diskarna så att ment kopplas ihop.

Mutationer i DES kan leda till strukturell in­

patienter har primärt ske­lettmuskel­mani­fes­ta­ under sin livstid.29-31

stabilitet hos kardiomyocyterna och i vissa fall

• Kärnmembran

mier. De flesta av mutationerna i cyto­skelettet

har en fundamental funktion genom att un­

till retledningssjukdom och ventrikulära aryt­ 23

manifesteras däremot oftast som en kombina­

tion av skelettmuskelmyopati och kardio­myo­

pati, således inte isolerad DCM.

23

Höga nivåer

av kreatinkinas i serum uppvisas hos 30 pro­ cent av dessa patienter.

• Cellmembran och jonkanaler

En del av de gener som orsakar DCM är kop­p­

lade till jonkanalerna i kardiomyocyterna. Vissa

Det inre kärnmembranet är välstrukturerat och derhålla cellens integritet, DNA-replikation och mitos. Laminin A och C, bägge klyvningspro­ dukter av LMNA-genen, är associerade med

autosomalt dominant DCM och retlednings­ sjukdomar.18

Således får patienter med mutation på denna

gen ofta sinusknutedysfunktion, förmaksaryt­ mier, atrioventrikulärt block, intra­ven­tri­ku­lära block och ventrikulära arytmier.32 Risken för plöt­s­

är associerade med kacliumtrans­por­tören sar­

lig hjärtdöd är förhöjd hos patienter med orsa­

ATPaser (SERCA),19 som fosfolamban (PLN) och

nes till DCM.32

koplasmatiskt retikel, kalciumtrans­porterande ryanodinreceptorn (RYR2), och mutationer le­ der således till felaktig kalciumhantering. En del mutationer associerade till PLN ger signifikant högre risk för arytmi.

Mutationer i den spänningsberoende na­tri­

um­kanalen NaV1.5 (SCN5A) är associerade med

ett brett spektrum av kliniska fenotyper, från

12

kande LMNA-mutation jämfört med annan ge­ Det är viktigt att notera att arytmier och livs­

hotande händelser ofta sker före nedsatt LVEF, varför riskbedömning endast är möjlig hos pa­

tienter med verifierad genotyp. Utöver DCM är

LMNA-mutationer associerade med Emery-­

Dreifuss muskeldystrofi, bäcken–skuldergördel­

muskeldystrofier, progeri och familjär lipodys­

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


trofi.32 Emerin, nesprin och lamin-associerad

polypeptid 2α (LAP2α) är andra LMNA-intera­ gerande proteiner som också kan orsaka DCM.

pin som krävs för den strukturella integriteten hos

mitokondrien och elektrontransportkedjan.34

33

• Mitokondrier

Epigenetik och polygenetiska faktorer Penetrans, klinisk bild och utfall kan skilja sig

sakar ofta systemiska sjukdomar med påver­

som patienter inom samma familj. Detta för­

Mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA) or­  kan på framför allt högenergikrävande organ.

Av denna anledning påverkas ofta muskler och nervvävnad. Typiska symtom som hörselned­

mellan patienter med samma mutation, så­

klaras delvis av ytterligare genetiska faktorer som modulerar uttryck av sjukdom. Det har ob­

serverats att 38 procent av patienterna med

sättning, laktacidos, epilepsi och encefalopati

DCM bär minst två kardiomyopatiassocierade

På grund av heteroplasmiciteten hos mtDNA

Dessutom bidrar varje individs genetiska bak­

kan tyda på mitokondriell genes till DCM.

kan allvarlighetsgraden av DCM och andra or­

gansjukdomar variera inom samma familj. Ta­

fazzin är ett mitokondriellt enzym som remodel­ lerar kardiolipin.34 Mutation av tafazzin (TAZ) or­

sakar Barths syndrom, som inkluderar DCM,

mus­kelsvaghet, tillväxthämning och neutrope­ ni.35

Detta är således ett exempel på DCM som

del av ett syndrom. Vidare har det observerats att TAZ-mutation ger dysreglering av kardioli­

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

mutationer och 13 procent bär tre sådana.

grund i form av polymorfismer till att modulera

sjukdomsuttrycket.36,37 Epigenetiska förändrin­gar,

såsom DNA-metylering, kromatin- och histon­ modifiering samt mikroRNA, bidrar till ytterliga­ re variation bland patienter med samma mu­

tation.38,39 Ett exempel på detta är genen LY75 som har visats vara hypermetylerad i patien­

ter med DCM, vilket resulterar i ett lägre genut­

tryck, och vidare orsakar hämning av genen DCM i zebrafiskar.38 

13


Genbaserad handläggning Att identifiera sjukdomsorsakande genmuta­

tion kan få betydande följder för behandlingen av DCM. Orsaksinriktad terapi såsom CRISPR/

Tabell 1 - Sammanfattning av gener associerade med dilaterad kardiomyopati Cellulär lokal

Titin (TTN)

Cas9 genterapi är ännu inte tillgängligt. Ge­ notypning kan dock bidra till tidigare insätt­

α-Cardiac Actin 1 (ACTC1)

ning av farmakologisk behandling, exempelvis

Myosinbindande protein C (MYBPC3)

vid tidigt hjärtsviktsstadium hos en mutations­

bärare, eller ge ytterligare information för risk­

α-Myosin heavy chain (MYH6)

bedömning som kan vägleda behandlingen.

Möjligen skulle prediktiv genetisk screening

Sarkomerer och Z-diskar

hos patienter med kardiomyopati kunna ge kliniskt relevant information, och en ny studie

α-Tropomyosin (TPM1)

Ett fåtal studier har visat en tydlig korrelation

mellan genotyp och klinisk fenotyp. Med nya se­

Nexilin (NEXN)

kvenseringstekniker och ett växande forsknings­

Desmoplakin (DSP)

fält inom genetisk DCM är detta under föränd­

Interkalerade diskar

RBM20- och PLN-mutationer.12,16,41,42

fibrillator om en mutation åtföljs av två ytterli­

Cytoskelett

gare riskfaktorer, såsom icke-ihållande ventri­

sökning, manligt kön och non-missense-mu­

Desmin (DES) AlphaB-Crystallin (CRYAB)

Phospholamban (PLN)

tationer.43,44 Patienter med mutation i MYBPC3

Cardiac ryanodine receptor (RYR2)

eller TTN har oftare ett mer benignt förlopp.

Cellmembran och jonkanaler

identifiering av orsakande mutation hos index­

Sodium channel type V (SCN5A) β-Sarcoglycan (SCGB)

patienten vidare klinisk och eventuellt genetisk

δ-Sarcoglycan (SGCD)

kaskadscreening av familjemedlemmar. Iden­ tifiering av mutation hos symtomatiska och

Dystrofin (DMD)

asym­tomatiska familjemedlemmar är inte bara

Lamin A/C (LMNA)

kliniskt relevant för tidig behandling, riskbedöm­

Gener som associe­ rats med dilaterad kar­ diomyopati, adapterad från ESC Textbook of Cardiovascular Medi­ cine.45

Metavinculin (VCL)

Sarkoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA)

keltakykardi, LVEF <45 procent vid första under­

Oavsett vilken gen som är påverkad tillåter

Plakoglobin (JUP)

Plakofilin 2 (PKB2)

För LMNA ger de senaste riktlinjerna stöd för

primärprevention med implanterbar kardiell de­

Cardiac troponin C (TNNC1)

Cardiac troponin T (TNNT2)

niska betydelse.40

rad riskhandläggning hos patienter med LMNA-,

β-Myosin heavy chain (MYH7)

Cardiac troponin I (TNNI3)

ger information om ovanliga mutationers kli­

ring. Nuvarande evidens stödjer genotypbase­

Påverkad gen

Emerin (EMD) Cellkärnans membran

Nesprin (SYNE) Lamina Associated Polypeptide 2α (LAP2α) RNA-bindande protein 20 (RBM20)

Mitokondrier

Tafazzin (TAZ)

Möjligen skulle prediktiv genetisk screening hos patienter med kardiomyopati kunna ge kliniskt relevant information, och en ny studie ger information om ovanliga mutationers kliniska betydelse.40 14

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


SLUTSATS: Familjär DCM definieras som förekomst hos två eller fler familjemedlemmar, alternativt en familjemedlem i kombination med förekomst av plötslig hjärtdöd före 35 års ålder. Patienter med förekomst av DCM eller plötslig hjärtdöd under 35 år hos förstagradssläkting, samtidig retlednings­sjukdom eller vid DCM som del av ett syndrom bör utredas genetiskt.

ning och uppföljning, utan även för att avfärda

teras i svensk sjukvård. Eftersom hjärtsvikt är

uppföljning, vilket kan ha både personlig och

handlägger patienter med hjärtsvikt ha grund­

icke-mutationsbärande familjemedlemmar från socioekonomisk betydelse.

Slutligen kan kunskap om den individuella

orsaken till sjukdomsuppkomst eller risk att ut­

veckla DCM på basis av förekommande muta­ tion hjälpa patienten att hantera diagnosen samt att anpassa livsstil, arbete och familjeliv.

Organisatoriskt perspektiv Mot bakgrund av de vetenskapliga landvinnin­g­ ar som har skett inom kardiogenetiken, inte minst om DCM, är det angeläget har skett är det angeläget att denna kunskap implemen­

så vanligt förekommande bör varje läkare som läggande kunskap i ämnes­området.

Det är viktigt att erbjuda patienten och den­

nes släktingar genetisk vägledning, utöver sed­ vanlig kardiologisk utredning. Det är därför nöd­ vändigt att samarbeta med en enhet som har

erforderlig kompetens. För att bättre strukturera

vården för patienter med kardiogenetiska sjuk­ domar samt förbättra möjligheten till forsk­ning torde ett nationellt kvalitetsregister vara till nyt­ ta. Vi välkomnar därför de långt gångna an­ strängningar som pågår för att sjösätta ett så­ dant register.

Faktaruta Familjär DCM definieras som förekomst hos två eller fler familjemedlemmar, alternativt

en familjemedlem i kombination med förekomst av plötslig hjärtdöd före 35 års ålder. Diagnostiska kriterier för DCM innefattar slutdiastolisk vänsterkammarförstoring över

117 procent (justerat för ålder och kroppsyta) samt nedsatt vänsterkammarejek­ tionsfraktion <45 procent eller nedsatt fraktionsförkortning <25 procent. Patienter med diagnostiserad DCM som ska genutredas:

• De med förstagradssläkting (syskon, förälder, barn) med DCM eller plötslig hjärtdöd under 35 år.

• Samtidig retledningssjukdom. • DCM som del av ett syndrom.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

15


Referenser: 1. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI, Goldfarb S, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplan­ tation: Thirty-second Official Adult Heart Transplantation Report--2015; Focus Theme: Early Graft Failure. The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation. 2015;34(10): 1244-1254. 2. Codd MB, Sugrue DD, Gersh BJ, Melton LJ, 3rd. Epide­ miology of idiopathic dilated and hypertrophic cardiomyopathy. A population-based study in Olmsted County, Minnesota, 1975-1984. Circulation. 1989;80(3): 564-572. 3. Hershberger RE, Hedges DJ, Morales A. Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture. Nature reviews Cardiology. 2013;10(9): 531-547. 4. Mestroni L, Maisch B, McKenna W, Schwartz K, Charron P, Rocco C, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardi­ omyopathies. European Heart Journal. 1999;20(2): 93-102. 5. Ghosh N, Haddad H. Recent progress in the genetics of cardiomyopathy and its role in the clinical evaluation of patients with cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol. 2011;26(2): 155-164. 6. Harakalova M, Kummeling G, Sammani A, Linschoten M, Baas AF, van der Smagt J, et al. A systematic analysis of genetic dilated cardiomyopathy reveals numerous ubiquitously expressed and muscle-specific genes. Eur J Heart Fail. 2015;17(5): 484-493. 7. Meder B, Haas J, Keller A, Heid C, Just S, Borries A, et al. Targeted next-generation sequencing for the molecular ge­ netic diagnostics of cardiomyopathies. Circulation Cardiovascular Genetics. 2011;4(2): 110-122. 8. Dec GW, Fuster V. Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. 1994;331(23): 1564-1575. 9. Kayvanpour E, Sedaghat-Hamedani F, Amr A, Lai A, Haas J, Holzer DB, et al. Genotype-pheno­ type associations in dilated cardiomyopathy: meta-analysis on more than 8000 individuals. Clinical research in cardiology : official journal of the Ger­ man Cardiac Society. 2017;106(2): 127-139. 10. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, Adler Y, Anastasakis A, Bohm M, et al. Proposal for a revised definition of dilat­ ed cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. European Heart Journal. 2016;37(23): 1850-1858. 11. Assomull RG, Prasad SK, Lyne J, Smith G, Burman ED, Khan M, et al. Cardiovascular magnetic resonance, fibrosis, and prognosis in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006;48(10): 1977-1985. 12. Haas J, Frese KS, Peil B, Kloos W, Keller A, Nietsch R, et al. Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. European Heart Journal. 2015;36(18): 1123-1135a. 13. Her­ man DS, Lam L, Taylor MR, Wang L, Teekakirikul P, Christodoulou D, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. 2012;366(7): 619-628. 14. Itoh-Satoh M, Hayashi T, Nishi H, Koga Y, Arimura T, Koyanagi T, et al. Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002;291(2): 385-393. 15. Granzier HL, Hutchinson KR, Tonino P, Methawasin M, Li FW, Slater RE, et al. Deleting titin’s I-band/A-band junction reveals critical roles for titin in biomechanical sensing and cardiac function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(40): 14589-14594. 16. Guo W, Schafer S, Greaser ML, Radke MH, Liss M, Govinda­ rajan T, et al. RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nature Medicine. 2012;18(5): 766-773. 17. Schmitt JP, Debold EP, Ahmad F, Armstrong A, Frederico A, Conner DA, et al. Cardiac myosin missense mutations cause dilated cardiomyopathy in mouse models and depress molec­ ular motor function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2006;103(39): 14525-14530. 18. McNally EM, Golbus JR, Puckelwartz MJ. Genetic mutations and mechanisms in dilated cardiomyopathy. The Journal of Clinical Investigation. 2013;123(1): 19-26. 19. Svensk MeSH [Internet]. Kanalförbindelser Stockholm: Karolinska institutet. Universitetsbiblioteket; 1998 - . [citerad 2019 Dec 5]. Hämtad från: https://mesh.kib.ki.se/ term/D017629/gap-junctions. 20. Olson TM, Illenberger S, Kishimoto NY, Huttelmaier S, Keating MT, Jockusch BM. Metavinculin mutations alter actin inter­ action in dilated cardiomyopathy. Circulation. 2002;105(4): 431-437. 21. Lopez-Ayala JM, Gomez-Milanes I, Sanchez Munoz JJ, Ruiz-Espejo F, Ortiz M, Gonza­ lez-Carrillo J, et al. Desmoplakin truncations and arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy: characterizing a phenotype. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiol­ ogy of the European Society of Cardiology. 2014;16(12): 1838-1846. 22. Lamounier Júnior A, Ferrari F, Max R, Ritt LEF, Stein R. Importance of Genetic Testing in Dilated Cardiomyopathy: Applications and Challenges in Clinical Practice. Arquivos Brasileiros de Cardiologia. 2019;113(2): 274-281. 23. van Spaendon­ ck-Zwarts KY, van Hessem L, Jongbloed JD, de Walle HE, Capetanaki Y, van der Kooi AJ, et al. Desmin-related myopathy. Clinical Genetics. 2011;80(4): 354366. 24. Zaklyazminskaya E, Dzemeshkevich S. The role of mutations in the SCN5A gene in cardiomyopathies. Biochimica et Biophysica Acta. 2016;1863(7 Pt B): 1799-1805. 25. Campuzano O, Beltran-Alvarez P, Iglesias A, Scornik F, Perez G, Brugada R. Genetics and cardiac channelopathies. Genetics in medi­ cine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2010;12(5): 260-267. 26. Gosselin-Badaroudine P, Moreau A, Chahine M. Nav 1.5 mutations linked to dilated cardiomyopathy phenotypes: Is the gating pore current the missing link? Channels (Austin, Tex). 2014;8(1): 90-94. 27. Campbell MD, Witch­ er M, Gopal A, Michele DE. Dilated cardiomyopathy mutations in delta-sarcoglycan exert a dominant-negative effect on cardiac myocyte mechanical stability. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. 2016;310(9): H1140-1150. 28. Pasternak C, Wong S, Elson EL. Mechanical function of dystrophin in muscle cells. The Journal of Cell Biology. 1995;128(3): 355-361. 29. Monaco AP, Bertelson CJ, Liechti-Gallati S, Moser H, Kunkel LM. An expla­ nation for the phenotypic differences between patients bearing partial deletions of the DMD locus. Genomics. 1988;2(1): 90-95. 30. Hoffman EP, Brown RH, Jr., Kunkel LM. Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987;51(6): 919-928. 31. McNally EM. New approaches in the therapy of cardiomyopathy in muscular dystrophy. Annual Review of Medicine. 2007;58: 75-88. 32. Malhotra R, Mason PK. Lamin A/C deficiency as a cause of familial dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol. 2009;24(3): 203-208. 33. Socialstyrelsen Emery-Dreifuss muskeldystrofi [Internet]. Stockholm: So­ cialstyrelsen; [uppdaterad 2016 13 Sep; citerad 2019 Dec 5]. Hämtad från: https://www.socialstyrelsen.se/stod-i-arbetet/ovanliga-diagnoser/emery-dre­ ifuss-muskeldystrofi/. 34. Acehan D, Vaz F, Houtkooper RH, James J, Moore V, Tokunaga C, et al. Cardiac and skeletal muscle defects in a mouse model of human Barth syndrome. The Journal of Biological Chemistry. 2011;286(2): 899-908. 35. Spencer CT, Bryant RM, Day J, Gonzalez IL, Colan SD, Thompson WR, et al. Cardiac and clinical phenotype in Barth syndrome. Pediatrics. 2006;118(2): e337-346. 36. Meder B, Ruhle F, Weis T, Homuth G, Keller A, Franke J, et al. A genome-wide association study identifies 6p21 as novel risk locus for dilated cardiomyopathy. European Heart Journal. 2014;35(16): 1069-1077. 37. Villard E, Perret C, Gary F, Proust C, Dilanian G, Hengstenberg C, et al. A genome-wide association study identifies two loci associated with heart failure due to di­ lated cardiomyopathy. European Heart Journal. 2011;32(9): 1065-1076. 38. Haas J, Frese KS, Park YJ, Keller A, Vogel B, Lindroth AM, et al. Alterations in cardiac DNA methylation in human dilated cardiomyopathy. EMBO Mol Med. 2013;5(3): 413-429. 39. Kayvanpour E, Katus HA, Meder B. Determined to Fail--the Role of Genetic Mechanisms in Heart Failure. Current heart failure reports. 2015;12(5): 333-338. 40. Walsh R, Thomson KL, Ware JS, Funke BH, Woodley J, McGuire KJ, et al. Reassessment of Mendelian gene pathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples. Genetics in medicine : offi­ cial journal of the American College of Medical Genetics. 2017;19(2): 192. 41. van Rijsingen IA, Arbustini E, Elliott PM, Mogensen J, Hermans-van Ast JF, van der Kooi AJ, et al. Risk factors for malignant ventricular arrhythmias in lamin a/c mutation carriers a European cohort study. J Am Coll Cardiol. 2012;59(5): 493500. 42. Hirtle-Lewis M, Desbiens K, Ruel I, Rudzicz N, Genest J, Engert JC, et al. The genetics of dilated cardiomyopathy: a prioritized candidate gene study of LMNA, TNNT2, TCAP, and PLN. Clinical Cardiology. 2013;36(10): 628-633. 43. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, Bryant WJ, Callans DJ, Curtis AB, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. Circulation. 2018;138(13): e272-e391. 44. Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Ar­ rhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 2015;36(41): 2793-2867. 45. Oehler D, Meder B, Katus HA. Genetics of cardiomyopathies – Dilated cardiomyopathy. ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 3rd edition: Oxford University Press/European Society of Cardiology. 2019.  

INTRESSEKONFLIKTER: Peter Magnusson har erhållit föreläsararvode från Abbott, AstraZeneca, Bayer, BoehringerIngel­heim, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Orion Pharma, Pfizer, Vifor Pharma, och Zoll. Övriga författare har inga uppgivna poten­ tiella bindningar eller jävsförhållanden.

16

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Prediabetisk dysglykemi Olika prediabetiska tillstånd utgör förstadier till manifest typ 2-diabetes och medför även per se en förhöjd kardiovaskulär risk. Prediabetes kan indelas i fastehyperglykemi, nedsatt glukostolerans och intermediär hyperglykemi. Blandformer är mycket vanliga. Prediabetes utvecklas smygande och ger vanligen inga symtom förrän sent. Det går att förhindra att prediabetes progredierar till manifest typ 2-diabetes och även reversera tillståndet till normoglykemi. Betydelsen av livsstils­åtgärder, farma­ kologisk och kirurgisk behandling och samhälleliga insatser diskuteras.

ÅKE SJÖHOLM är docent och överläkare med

ma, fysisk inaktivitet, hypertoni, sömnapnésyn­

nen för diabetologi och endokrinologi vid Gävle

kardio- eller cerebrovaskulär sjukdom, slump­-

verksamhetsområde internmedicin vid sektio­ sjukhus och vid Centrum för forskning och ut­ veckling vid Uppsala universitet i Region Gäv­ leborg.

drom, hereditet för diabetes eller prematur glukos [ej fastande] >8 mmol/l).

Opportunistisk screening medelst glukosto­ leranstest av dylika riskgrupper har diskuterats

under många år och gjorts lokalt, men något

I hela världen sker i dag en snabb och mycket

nationellt initiativ har inte tagits.

Förutom denna riskökning hos patienter med­

alarmerande ökning av övervikt och fetma som

för tillståndet med tiden en kraftig risk att pro­

dysmetabola syndromet där insulinresistens

betes.2–5 Om ingen intervention sker är natural­

Störningar i glukostoleransen utgör en cen­

lan fem och tio år progredierar till manifest dia­

också för med sig en motsvarande ökning av utgör en viktig patogenetisk faktor.

tral komponent i detta syndrom. Innan mani­

fest diabetes uppkommer har vanligen dessa prediabetiska stadier pågått under många år.

Vaskulära komplikationer av denna predia­ betiska hyperglykemi och andra konsekvenser

av insulinresistens (till exempel dyslipidemi) ut­ vecklas dock under hela denna prediabetiska

grediera från prediabetes till manifest typ 2-dia­

förloppet att en betydande andel under mel­ betes.

I hur stor proportion detta sker har rapporte­

rats variera kraftigt, bland annat beroende på

etnicitet och hur nära diabetesgränsen glu­ kosnivåerna ligger. Ofta anges att risken är mel­ lan tre och tio gånger högre än hos personer

med normoglykemi.1 I den så kallade DPP-stu­

tid. Detta är förklaringen till att närmare hälften

dien (Diabetes Prevention Program) progredie­

tes redan vid diagnostillfället har någon form

glukostolerans (IGT) till manifest diabetes un­

av alla patienter med nyupptäckt typ 2-diabe­

av senkomplikation (till exempel sensorisk neu­ ro­pati eller bakgrundsneuropati).

I många fall upptäcks prediabetes eller tidi­ gare okänd diabetes först i samband med hjärt­

infarkt och andra livshotande tillstånd. Av detta 1

följer att det är viktigt att tidigt observera pre­

diabetes och att vara vaksam på detta hos riskindivider (till exempel ålder >45 år, bukfet­

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

rade 35 procent av patienterna med nedsatt der en fyraårsperiod.6

Det förefaller dessutom som att samtidig före­ komst av både IFG och IGT inte endast ger en

additiv utan även en synergistisk riskökning för övergång till diabetes. Som vi kommer att se

nedan kan dock progressen minskas genom livsstilsåtgärder, läkemedel och kirurgisk inter­ vention.

17


Opportunistisk screening medelst glukostoleranstest av dylika riskgrupper har diskuterats under många år och gjorts lokalt, men något nationellt initiativ har inte tagits. Tabell 1 – Diagnostiska kriterier för olika former av prediabetes hos icke-diabetiska patienter Prediabetes

Venöst P-glukos (mmol/L)

Kapillärt HbA1c P-glukos (mmol/L) (mmol/mol)

Provtagning

Fastehyperglykemi

≥6,1 och <7,0

≥6,1 och <7,0

Fastande

Nedsatt glukostolerans

≥7,8 och <11,1

≥8,9 och <12,2

Vid OGTT (2 h)

Intermediär hyperglykemi

Indelning och kriterier Prediabetes kan indelas i olika former av hyper­ glykemi: fastehyperglykemi (»impaired fasting glucose«, IFG), nedsatt glukostolerans (»impaired glucose tolerance«, IGT) och intermediär hyper­ glykemi (baseras på HbA1c-diagnostik). (Se ta­ bell 1 för diagnostiska gränser.) Blandformer mellan dessa olika former av hyperglykemi är mycket vanliga. Diagnosen nedsatt glukosto­

lerans baseras på glukosvärdet två timmar ef­ ter intag av 75 gram glukos vid ett oralt gluko­s­ toleranstest (OGTT).

Orsaker Flertalet bedömare är i dag överens om att en primär störning vid utvecklingen av prediabetes

är insulinresistens, åtminstone hos överviktiga

eller feta personer. Denna anses i sin tur bland annat orsakad av att metabolt aktiva adipo­

cyter i visceralt fett producerar insulinantago­

nistiska cytokiner.4 Andra viktiga komponenter i

När som helst

nalera till levern att stänga av glukoneogene­ sen. Härmed uppstår nedsatt glukostolerans (IGT), orsakad av postprandiell hyperglykemi.

Den relativa insulinbristen medför också att

balansen mellan insulin och glukagon rubbas, vilket leder till ett relativt glukagonöverskott som

mobiliserar glukos från olika organ.9 Detta, till­ sammans med ökande betacellsdysfunktion och kvarvarande insulinresistens, leder till att

även nivån av fasteglukos så småningom sti­ ger till fastehyperglykemi (IFG).

Fasteglukos och postprandiellt glukos påver­ kar nivån av HbA1c i olika stor utsträckning, bland

annat beroende på nivåerna av dessa men ock­så på durationen. Det är vanligen de post­

prandiella glukosvärdena som har störst bety­ delse för de uppmätta nivåerna av HbA1c.

Symtom och kliniska fynd Prediabetes utvecklas smygande under mån­ga år och ger vanligen inga symtom förrän mycket

uppkomsten av insulinresistens inkluderar fett­

sent. En första hjärtinfarkt är inte sällan ett för­

ver, »lipotoxicitet«.7,8

på att glukos inte kommer in i cellerna, är ock­

vävssvikt och inlagring av fett i muskel och le­ Insulinresistens medför ökade krav på insulin­ produktionen för att upprätthålla normoglykemi.

När insulinproduktionen så småningom inte mäk­

tar med det ökade behovet av insulin upp­står

en relativ insulinbrist som blir mest märkbar vid måltider. Det är initialt framför allt första fasens

sta symtom på prediabetes. Trötthet, beroende så vanligt men mycket ospecifikt.

Patienterna har ofta ett utseende som förknip­

pas med dysmetabola syndromet, med ålder >45

år, övervikt, bukfetma, fysisk inaktivitet, hypertoni, sömnapnésyndrom, hereditet för dia­betes eller

prematur kardio- eller cerebrovaskulär sjuk­dom.

in­sulinsekretion som sviktar, och detta tidiga in­

Vid provtagning noteras förstås pre­diabetes av

upptaget i skelettmuskulatur men också att sig­

hypertoni, dyslipidemi och hyperinsulinemi.

sulin har bland annat till uppgift att öka glukos­

18

≥42 och <48

olika grad och slag (se ovan), ibland glukosuri,

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Behandling Effekterna av olika interventioner visas sum­ mariskt i tabell 2.

ning om minst 7 procent, vilket cirka 50 procent

uppfyllde. Även i denna studie resulterade det­ ta i en relativ reduktion om 58 procent avseen­

de risk för studiedeltagarna att övergå från IGT

Livsstilsåtgärder

till manifest diabetes.6 Kosten beskrevs här

• Rökning: Rökning har, förutom direkta can­

som lågkalorikost med lågt fettinnehåll.

olika studier dessutom visats öka risken för typ

terventionsgruppen måttlig fysisk aktivitet un­

cerogena och hjärt–kärlskadande effekter, i 2-diabetes med 20–40 procent, troligen ge­ nom ökad insulinresistens.10,11 Omvänt har rök­

stopp visats minska risken för diabetesutveck­ ling, en effekt som gradvis ökar i takt med längre duration av rökfrihet.10

• Kost: I den finska DPS-studien (Diabetes Pre­

• Motion: I DPS-studien rekommenderades in­ der åtminstone 30 minuter dagligen. I DPP-stu­

dien var målsättningen att stimulera deltagar­ na till fysisk aktivitet av måttlig intensitet, till ex­ empel raska promenader, i åtminstone 150 mi­ nuter per vecka. Som nämnts ovan kom både

DPS- och DPP-studierna fram till en relativ re­

vention Study) fick interventionsgruppen, för­

duktion om 58 procent avseende risken för stu­

tande till intag av kost med mindre än 30 ener­

diabetes genom dessa kombinerade kost- och

utom fysisk aktivering (se nedan), kostråd syf­

giprocent från fett, mindre än 10 energiprocent från omättat fett och intag av fibrer motsva­ rande minst 15 gram per 1 000 kcal. Tillsam­ mans med fysisk aktivitet resulterade detta i

en relativ reduktion om 58 procent avseende

diedeltagarna att övergå från IGT till manifest motionsråd.6,12

Studierna var inte designade för att kunna

differentiera mellan effekterna av motion res­ pektive kost. Liknande effekter har även note­ rats i svenska13 och asiatiska populationer, till

risk för dessa överviktiga individer att övergå

exempel den kinesiska Da Qing-studien.14 In­

I den efterföljande amerikanska DPP-studien

studiedeltagarna; i både DPS- och DPP-studien

aktivitet (se nedan) åstadkomma en viktminsk­

minstone tio år efter studiens slut.15,16

från IGT till manifest diabetes.12

var målsättningen att medelst kostråd och fysisk

tressant nog verkar sunda livsstilsråd »prägla«

kvarstod den diabetespreventiva effekten åt­

Tabell 2 - Diabetespreventiva effekter av olika typer av interventioner Intervention Kontrollarm #

Procent prediabetes Resultat

Referens

Rökning

Icke-rökare

5 898 795

Okänt

37 procent ökad risk för T2D

10 översikt

Kost + motion

Placebo

522

100

58 procent minskad risk för T2D

12

Kost + motion

Placebo

3 234

100

58 procent minskad risk för T2D

6

Kost + motion

Placebo

577

100

42 procent minskad risk för T2D

14

Metformin

Placebo

3 234

100

31 procent minskad risk för T2D

6

Orlistat Placebo 3 305 21

37 procent minskad risk för T2D vid prediabetes

19

Akarbos

Placebo

1 429

100

25 procent minskad risk för T2D

20

Pioglitazon

Placebo

602

100

72 procent minskad risk för T2D

21

Rosiglitazon

Placebo

5 269

100

62 procent minskad risk för T2D

22

Troglitazon

Placebo

2 343

100

75 procent minskad risk för T2D

23

Ramipril Placebo

5 720 utan diabetes

Okänt

34 procent minskad risk för T2D

24 översikt

Candesartan

392

Okänt

88 procent minskad risk för T2D

24 översikt

Hydroklortiazid ± Atenolol

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

19


Farmakologisk behandling

Notera att inget läkemedel i Sverige har predia­

• Statiner: Relativt nya fynd indikerar att flera

sta­tiner ökar risken för att utveckla typ 2-dia­

betes som godkänd indikation. Det skulle ock­

betes med cirka 10 procent.25 Mekanismerna är

och farmakologisk intervention potentierar var­

de till ökad insulinresistens och/eller nedsatt

så vara intressant att veta om livsstilsåtgärder ­­andras diabetespreventiva effekt. Nedanstå­ ende är ett urval av studier.17,18

än­nu oklara men har föreslagits vara koppla­ insulinsekretion. Den massiva kardiovaskulära

skydds­effekten av statiner överstiger dock vida

• Orlistat: I en fyraårig dubbelblindad prospek­

riskerna med försämrad glukostolerans, varför

tienter till livsstilsförändringar plus antingen or­

mendationer.

tiv studie (XENDOS) randomiserades 3 305 pa­ listat 120 mg eller placebo, tre gånger dagligen. Deltagarna hade BMI >30 kg/m2 och 21 pro­cent

IGT. Behandling med orlistat resulterade i en re­ la­tiv reduktion om 37 procent avseende risken för studiedeltagarna att övergå från IGT till ma­ nifest diabetes.19

• Akarbos: I STOP-NIDDM randomiserades 1 429 patienter till antingen akarbos 100 mg eller pla­­cebo, tre gånger dagligen. Deltagarna hade

des­ sa bör förskrivas enligt rådande rekom­

Kirurgisk behandling

Olika former av bariatrisk kirurgi är en radikal metod att åstadkomma en kraftfull och varak­ tig viktnedgång. I den svenska »Swedish Obese Subjects (SOS) study« noterades kraftfulla dia­

betespreventiva effekter, liksom remission av ma­nifest typ 2-diabetes.26 Därtill noterades

mycket kraftfulla skyddande effekter av kirurgi

känd IGT. Behandling med akarbos resulterade

avseende mikrovaskulära skador, makroangio­

risk för studiedeltagarna att övergå från IGT till

följningar av SOS-studien visar på stark pre­

i en relativ reduktion om 25 procent avseende manifest diabetes. Akarbos ökade också åter­ gång från IGT till normal glukostolerans.20

• Metformin: I den amerikanska DPP-studien (se ovan) var en av studiegrenarna behand­

ling med metformin (850 mg × 2). Denna be­

pati och kardiovaskulär död.27,28 Längre upp­

ventiv effekt samt kraftfull remission av diabe­ tes med bariatrisk kirurgi under de första fem

åren men med minskande effekt vid långtids­ uppföljning.29,30

handling resulterade i en relativ reduktion om

Samhällsinsatser, inklusive nyttjande av

na att övergå från IGT till manifest diabetes,

I USA, speciellt i områden med hög fetmaföre­

31 procent avseende risken för studiedeltagar­

6

det vill säga ungefär hälften så kraftfull effekt som livsstilsintervention.

• Pioglitazon: I ACT NOW-studien randomise­

rades 602 patienter till antingen pioglitazon el­ ler placebo, en gång dagligen. Deltagarna hade känd IGT. Behandling med pioglitazon resulte­

rade i en relativ reduktion om 72 procent avse­

ende risken för studiedeltagarna att övergå från IGT till manifest diabetes.21 Pioglitazon ökade ock­ så återgång från IGT till normal glukostolerans.

Liknande fynd har rapporterats med numera avregistrerade rosiglitazon22 och troglitazon.23

• Antihypertensiva läkemedel: Tiazidläkeme­ del (åtminstone i hög dos) och betablockerare är sedan länge kända för sina diabetogena ef­

fekter. Omvänt har läkemedel som blockerar

RAAS-systemet (till exempel ACE-hämmare och

angiotensinreceptorantagonister [»sartaner«])

modern teknik

komst och låg utbildningsnivå, har samhälls­

medicinare – ibland tillsammans med uppsö­ kande socialtjänst med basal utbildning om diabetes – i allt större utsträckning börjat im­ plementera resultaten i till exempel DPP-stu­

dien (se ovan). Bland annat genomförs grupp­

insatser på arbetsplatser i utsatta områden liksom nyttjande av modern teknik i form av

sms, appar i smarttelefoner och webbaserade insatser.31–35

Resultaten av dessa insatser är varierande och studierna är ofta korta, av varierande ve­

tenskaplig stringens och med företrädesvis vik­t­­­

relaterade effektmått. Vissa studier med upp till två års uppföljning finns dock och med do­

kumenterad förbättring i HbA1c.31 Helhetsbilden

är att det framgångsrikt går att intervenera mot fetma och diabetesrisk med utbildning och in­

en konsistent och tydlig diabetespreventiv ef­

formation om hälsosam livsstil, monitorering,

pillärt flöde, så att insulin snabbare och enkla­

sms och appar.33 Gruppvis undervisning på ar­

fekt.24 Möjligen medieras detta av ett ökat ka­ re når ut till sina målceller i till exempel skelett­ muskulatur.

20

stöttning och uppföljning, bland annat med

betsplatser i utsatta områden synes vara en framgångsfaktor.34

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


SLUTSATS: Prediabetes är starkt kopplat till övervikt/fetma, för­ knippas med förhöjd kardiovaskulär risk och progredierar ofta till manifest typ 2-diabetes. Denna progress är dock möjlig att förebygga genom olika typer av livsstilsinterventioner (kost, motion, rökstopp), farmakologisk behandling, bariatrisk kirurgi och olika typer av samhällsinsatser. Referenser: 1. Ali MK, Bullard KM, Saydah S, Imperatore G, Gregg EW. Cardiovascular and renal burdens of prediabetes in the USA: analysis of data from serial cross-sectional surveys, 1988-2014. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 27. pii:S2213-8587(18)30027-5. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30027-5. [Epub ahead of print]. 2. Joslin EP. The prevention of diabetes mellitus. JAMA. 1921;76: 79–84. 3. Hall H, Perelman D, Breschi A, et al. Glucotypes reveal new pat­ terns of glucose dysregulation. PLoS Biol. 2018 Jul 24;16(7): e2005143. 4. Haw JS, Galaviz KI, Straus AN, et al. Long-term sustainability of diabetes pre­ vention approaches: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2017 Dec 1;177(12): 1808-1817. 5. Williamson DA. Prevention of type 2 diabetes: what is the right target population? Expert Rev Endocrinol Metab. 2018 Oct 12: 1-11. 6. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6): 393-403. 7. Smith U, Kahn BB. Adipose tissue regulates insulin sensitivity: role of adipogenesis, de novo lipogenesis and novel lipids. J Intern Med. 2016 Nov;280(5): 465-475. 8. Gustafson B, Smith U. Regulation of white adipogenesis and its relation to ectopic fat accumulation and cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2015 Jul;241(1): 27-35. 9. Holst JJ, Holland W, Gromada J, Lee Y, Unger RH, Yan H, Sloop KW, Kief­ fer TJ, Damond N, Herrera PL. Insulin and glucagon: partners for life. Endocrinology. 2017 Apr 1;158(4): 696-701. 10. Zhu P, Pan XF, Sheng L, Chen H, Pan A. Cigarette smoking, diabetes, and diabetes complications: call for urgent action. Curr Diab Rep. 2017 Sep;17(9): 78. 11. Chen C, Tu YQ, Yang P, et al. As­ sessing the impact of cigarette smoking on β-cell function and risk for type 2 diabetes in a non-diabetic Chinese cohort. Am J Transl Res. 2018 Jul 15;10(7): 2164-2174. 12. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001 May 3;344(18): 1343-1350. 13. Eriksson KF, Lindgärde F. Preven­ tion of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmö feasibility study. Diabetologia. 1991 Dec;34(12): 891-898. 14. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care. 1997 Apr;20(4): 537-544. 15. Lindström J, Peltonen M, Eriksson JG, et al.; Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Improved lifestyle and decreased diabetes risk over 13 years: long-term follow-up of the randomised Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetologia. 2013 Feb;56(2): 284-293. 16. Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702): 1677-1686. 17. Mangan A, Docherty NG, Le Roux CW, Al-Najim W. Current and emerging pharmacotherapy for prediabetes: are we moving forward? Expert Opin Pharmacother. 2018 Sep 10: 1-11. DOI: 10.1080/14656566.2018.1517155. 18. Armato JP, DeFronzo RA, Abdul-Ghani M, Ruby RJ. Successful treatment of prediabetes in clini­ cal practice using physiological assessment (STOP DIABETES). Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Sep 13. pii: S2213-8587(18)30234-1. DOI:10.1016/S22138587(18)30234-1. 19. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a ran­ domized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004 Jan;27(1): 155161. 20. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabe­ tes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002 Jun 15;359(9323): 2072-2077. 21. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, et al.; ACT NOW Study. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12): 1104-1115. 22. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, et al. Effect of rosiglitazone on the frequen­ cy of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Sep 23;368(9541): 1096-1105. 23. Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with trogli­ tazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes. 2005 Apr;54(4): 1150-1156. 24. Sjöholm Å, Nyström T. Inflammation and the etiology of type 2 dia­ betes. Diabetes Metab Res Rev. 2006 Jan-Feb;22(1): 4-10. 25. Betteridge DJ, Carmena R. The diabetogenic action of statins - mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2016 Feb;12(2): 99-110. 26. Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, et al.; Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. 2004 Dec 23;351(26): 2683-2693. 27. Sjöström L, Pelto­ nen M, Jacobson P, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012 Jan 4;307(1): 56-65. 28. Carlsson LMS, Sjöholm K, Karlsson C, et al. Long-term incidence of microvascular disease after bariatric surgery or usual care in patients with obesity, stratified by baseline glycaemic status: a post-hoc analysis of participants from the Swedish Obese Subjects study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Apr;5(4): 271-279. 29. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA. 2014 Jun 11;311(22): 2297-2304. 30. Carlsson LM, Peltonen M, Ahlin S, et al. Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8): 695-704. 31. Ruggiero L, Castillo A, Quinn L, Hochwert M. Translation of the diabetes preven­ tion program’s lifestyle intervention: role of community health workers. Curr Diab Rep. 2012 Apr;12(2): 127-137. 32. Narayan KM, Williamson DF. Preventi­ on of type 2 diabetes: risk status, clinic, and community. J Gen Intern Med. 2010 Feb;25(2): 154-157. 33. Grock S, Ku JH, Kim J, Moin T. A review of techno­ logy-assisted interventions for diabetes prevention. Curr Diab Rep. 2017 Sep 23;17(11): 107. 34. Hafez D, Fedewa A, Moran M, O’Brien M, Ackermann R, Kul­ lgren JT. Workplace interventions to prevent type 2 diabetes mellitus: a narrative review. Curr Diab Rep. 2017 Feb;17(2): 9. 35. Duru OK, Mangione CM, Rodriguez HP, et al. Introductory overview of the natural experiments for translation in diabetes 2.0 (next-d2) network: examining the impact of US he­ alth policies and practices to prevent diabetes and its complications. Curr Diab Rep. 2018 Feb 5;18(2): 8.

NOTERA: En kortare version är publicerad på www.internetmedicin.se INTRESSEKONFLIKTER: Åke Sjöholm har uppburit föreläsnings- och konsultarvoden från Boehringer-Ingelheim, Sanofi, Pfi­ zer, MSD och AstraZeneca. BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

21


Riktlinjer för antikonception – barriärer och möjligheter Effektiva och accepterade preventivmedel är avgörande för sexuell och reproduktiv hälsa. För att ge råd i valet av preventivmetod gäller det att förmedla kunskap och motivation och att komma ihåg att vilken metod som helst är bättre än ingen alls – och att flera metoder kan kombineras. En effektiv preventivmedelsmetod i botten kan kombineras med kondom vid behov mot skydd mot STI, så kallat dubbelt skydd. JAN BRYNHILDSEN är professor och överläkare vid Linköpings universi­

kationer, biverkningar, komplikationer och po­

tet och universitetssjukhus. Före detta ordförande i FARG (arbets- och

sitiva hälsoeffekter belysas. Preventivmedel med

och gynekologi). KRISTINA GEMZELL DANIELSSON är professor och

samhet till användningen, men dessa är oftast

referensgruppen för familjeplanering vid Svensk förening för obstetrik

påtagliga positiva hälsoeffekter underlättar följ­

överläkare vid Karolinska institutet och Karolinska universitetssjukhu­

dåligt kända hos allmänheten.

överläkare vid Karolinska institutet och Danderyds sjukhus och är ord­

ning och behandlingsstart ska undvikas. För­

set. Före detta ordförande i FARG. HELENA KOPP KALLNER är docent och förande i FARG. INGRID SÄÄV är med.dr och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset och är sekreterare i FARG.

Tillgång till effektiva och accepterade preven­

tivmedel är avgörande för sexuell och reproduk­ tiv hälsa (SRH) samt för jämställdhet och sam­ hällets utveckling och därmed avgörande för att uppnå flera av FN:s hållbarhetsmål (SDG).1

Utvecklingen av p-piller brukar anges som en

av de främsta medicinska landvinningarna. Sam­

t­ idigt begränsas användningen av preven­tiv­ medel och möjligheten att uppnå hälsa och väl­

­befinnande av myter och barriärer; kun­skaps­

mässiga, regulatoriska, logistiska, ekonomiska och ideologiska.

I denna artikel ges en översikt av aktuella rikt­

linjer, och vi vill påminna om de möjligheter och positiva hälsoeffekter som dagens utbud

skrivning ska ske för så lång period som möj­

ligt. Pågående graviditet ska uteslutas och me­

toden påbörjas så snart som möjligt utan att invänta nästa menstruation. Akuta utsättning­ ar av preventivmetoder ska undvikas.

Kvinnan kan i de flesta fall stå kvar på sin me­

tod till dess en bedömning gjorts. Användare

av hormonella metoder ska informeras om att dessa är läkemedel som ska uppges vid sjuk­

vårdskontakt. Efter avslutad användning av alla

preventivmetoder, förutom p-spruta, återkom­ mer fertiliteten omgående.2

Metoder Preventivmetoder kan indelas i permanenta (ste­­rilisering) och reversibla.3 De reversibla me­­ toderna indelas i långverkande och kortver­ kande. Till de kortverkande (Short Acting Re­ ver­­sible Contraception, SARC) räknas p-piller,

av preventivmedel erbjuder.

p-plåster, p-ring, p-spruta, barriärmetoder, cy­

Rådgivning I rådgivning och förskrivning är det viktigt med

De långverkande metoderna (Long Acting

saklig information och att göra en risk–nytta­-

analys. Information ska ges om effektiviteten,

då det är visat att detta ofta är den viktigaste

faktorn för kvinnor. Utöver detta ska kontraindi­

22

Onödiga väntetider till rådgivning, förskriv­

kelbaserade metoder och akutpreventivmedel.

Reversible Contraception, LARC) inkluderar im­

plantat och spiraler. Vissa spiraler (»hormon­ spiraler«) och även p-stav är gestagena me­

toder och beskrivs även delvis i avsnittet om dessa.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


I rådgivning och förskrivning är det viktigt med saklig information och att göra en risk–nytta-analys. Informa­ tion ska ges om effektiviteten, då det är visat att detta ofta är den viktigaste faktorn för kvinnor.

Ett preventivmedels effektivitet anges som an­

kvinnor med ökad medicinsk risk vid graviditet

använder metoden under ett år, så kallat Pearl

na preparat.

talet inträffade graviditeter per 100 kvinnor som Index (PI). I dag används PI vid typisk använd­

och till kvinnor som behandlas med teratoge­

Det blir då tydligt att de effektivaste meto­

Spiral Det finns två typer av spiraler: kopparspiraler och hormonspiraler.3 Båda typerna verkar ge­

som flest kvinnor väljer att fortsätta med.5 LARC

den enda högeffektiva icke hormonella rever­

ning där även användarfel ingår i beräkningen av metodens effektivitet (tabell 1). 4

derna är LARC, som är användaroberoende och

kan med fördel erbjudas merparten av alla kvin­ nor, men ska i första hand rekommenderas till

nom att förhindra fertilisering. Kopparspiral är sibla preventivmetoden. Effektiviteten påverkas

inte av någon läkemedelsinteraktion eller av

Tabell11––Procent Procentoönskade oönskadegraviditeter graviditeterunder under det åretmed Tabel det föförsta rsta året med metoden Index) metoden (Pearl(Pearl Index) Metod

Typisk användning (procent)

Perfekt användning (procent)

Implantat

0,05

0,05

Manlig sterilisering

0,15

0,10

Hormonspiral

0,2

0,2

Kvinnlig sterilisering

0,5

0,5

Kopparspiral

0,8

0,6

P-spruta

6

0,2

Mellandoserat gestagenpiller

9

0,3

P-plåster

9

0,3

P-ring

9

0,3

Kombinerat p-piller

9

0,3

Lågdoserat gestagenpiller

>9

4

Pessar och permiedödande gel

12

6

Manlig kondom

18

2

Avbrutet samlag

22

4

Cykelbaserade metoder

24

3–5

FemCap2

22,8

13,5

Spermicider

28

18

Ingen metod

85

85

Modifierad efter referens 4

modifierad efter referens 4 BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

23


BMI. I Sverige finns endast en kopparspiral –

Hormonspiral ger ett visst skydd mot bäcken­

ning – som motsvarar kraven på dokumenta­

rat med minskad förekomst av cervixcancer.

Nova-T som är godkänd för fem års använd­

tion. Andra kopparspiraler på marknaden re­

infektion. Kopparspiralanvändning är associe­

Rådgivningen bör inkludera information om spi­

kommenderas för närvarande inte.

ralens storlek, förväntad effekt på blödnings­

norgestrel (LNG) som gör cervixsekretet ogenom­

biverkningar. Spiraler sätts in när som helst un­

Hormonspiralerna frisätter gestagenet levo­

trängligt och påverkar spermiefunktionen och därmed fertilisering.6 LNG har en uttalad effekt

på endometriet som blir inaktivt och atrofiskt.

Hos de flesta användare hämmas inte ovula­

tionen. Hormonspiraler är godkända för tre till fem års användning.6,7

Den högre doserade hormonspiralen är även

godkänd för behandling av rikliga menstrua­

tionsblödningar och för endometrieskydd vid

me­nopausal östrogenbehandling. Spiral är ett

bra preventivmedelsval för unga kvinnor som

inte fött barn. Alla hormonspiraler minskar dys­ menorré och ger dosberoende minskade blöd­ ningar över tid med amenorré upp till 50 pro­ cent. Koppar- och hormonspiraler skyddar mot

endometriecancer och ektopisk graviditet.

24

8

mönstret, smärta och eventuella gestagena der menscykeln om graviditet kan uteslutas. Spiraluttag bör undvikas om samlag skett de senaste fem dagarna.

Biverkningar och komplikationer: Kopparspi­

ral ökar blödningsmängden (upp till 50–70 pro­ cent) och kan ge ökad dysmenorré.9 Dessa bi­

effekter kan behandlas med NSAID. Hormonella biverkningar med hormonspiral kan förekom­

ma liksom vid övriga gestagena metoder. In­

sättning av spiral ska göras av utbildad insät­ tare. Perforation vid insättning av spiral är säll­ synt (<1/1 000).

Utstötning av spiral sker i cirka i 3–7 procent

av fallen. Risken för ektopisk graviditet är mycket

låg, men vid graviditet hos kvinnor med spiral är andelen ektopiska graviditeter ökad (me­­-

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


dan det absoluta antalet är minskat). Inom tre

med efterföljande avstötningsblödning. Meto­

risk för infektion. Denna behandlas i de flesta

lad långcykelanvändning.15

veckor efter spiralinsättning ses en liten ökad fall med spiralen på plats. Därefter finns ingen ökad risk för infektion.10,11

Gestagena metoder Gestagena preventivmetoder indelas utifrån deras ovulationshämmande effekt i låg-, mel­ lan- och högdoserade metoder.3 Lågdoserade piller verkar genom effekt på cervixsekretet och

derna bör dock användas utan uppehåll, så kal­

Kvinnan kan då fortsätta på detta sätt fram tills att hon eventuellt får en genombrottsblöd­

ning och gör då ett fyra dagars uppehåll innan hon påbörjar användningen igen. På detta sätt

minskas antalet blödningsdagar och blöd­ nings­relaterade besvär som mensvärk, och med största sannolikhet ökar också effektiviteten.

Även risken för funktionella cystor minskar. Den

på endometriet. Denna effekt avtar om kvinnan

östrogena komponenten i p-piller medför po­

landoserade metoder verkar i tillägg genom

medför användning en avsevärd riskreduktion

längre glömskemarginal och en högre effektivitet.

användare har en lägre livstidsrisk för can­cer.16,17

inte tar pillren på exakt samma tid varje dag. Mel­

ovu­lationshämning och ger därmed en något Lågdoserade gestagena metoder är minipil­

sitiva effekter vid hirsutism och acne. Utöver det­ta för endometrie- och ovarialcancer, och p-­pil­ler­

Den östrogena komponenten medför en ökad

ler och hormonspiraler. Mellandoserade gesta­

VTE-risk som dock i absoluta tal är liten. Risken

piller medan högdoserade preparat finns som

Detta innebär att man i rådgivningssituationen

gena metoder finns som implantat (p-stav) och p-spruta. Mellan- och högdoserade gestagener

samt hormonspiraler har god effekt vid dys­

menorré och endometriossmärta och antas skydda mot endometriecancer.

ökar från 2–3/10 000/år till 6–20/10 000/år.12

ska screena för riskfaktorer för VTE, inklusive ärftlighet (förstagradssläkting). P-pilleranvänd­

ning medför risk för blodtrycksstegring och 2–5

procent utvecklar detta. Blodtryckskontroll inom

Användning av gestagener ger minskad blöd­

tre till sex månader efter förskrivning ska därför

skyddar därmed mot anemi och järnbrist. För

Pågående användning av p-piller verkar öka

ningsmängd och dosberoende amenorré och gestagena metoder råder ingen ökad risk för

venös tromboembolism (VTE) och behandlin­g­ en ska inte avbrytas vid eventuell VTE.12,13

Alla gestagena metoder påverkar blödnings­

mönstret och kan ge oregelbundna blödning­ ar, framför allt initialt.14 Andra vanliga biverk­

ningar är huvudvärk, acne och bröstspänning. Dessa är oftast övergående och brukar tolere­

ras om kvinnan är välinformerad och motiverad.

Funktionella cystor försvinner oftast spontant. Egen bröstcancer utgör kontraindikation. På grund av risk för hypoöstrogenicitet avråds kvin­

nor över 45 år från p-spruta om de har befint­ liga eller multipla riskfaktorer för kardiovasku­ lär sjukdom och osteoporos.3

Kombinerade hormonella metoder Kombinerade hormonella metoder innehåller östrogen och gestagen. Metoderna utövar sin

effekt framför allt genom ovulationshämning. De kan administreras peroralt (p-piller), vaginalt

(p-ring) eller transdermalt (p-plåster). P-piller är den absolut vanligaste formen.

Metoderna har mycket hög effektivitet vid perfekt användning, men är behäftade med stor

risk för användarfel vilket sänker effektiviteten

vid typisk användning. En kombinerad metod används traditionellt med ett tablettuppehåll

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

göras.

risken för bröstcancer något. Den absoluta ris­ ken i de åldersgrupper som använder kombi­

nerade metoder är mycket låg och den relativa riskökningen bedöms inte som kliniskt relevant.

Egen genomgången bröstcancer är dock en absolut kontraindikation.

Övriga kontraindikationer är framför allt olika

faktorer som kan innebära ökad hjärt–kärlrisk. Nyförskrivning av kombinerad hormonell metod

till kvinnor över 40 liksom vid övriga risktillstånd samt på andra indikationer än antikonception

ska göras av läkare som är van vid preventiv­ medelsförskrivning.3 

Tabel 2 – Ko ntraindikationer Tabell 2 – Kontraindikationer till kombinerad hormonell till kombinerad hormonell antikonception antikonception • Obesitas BMI >35

• Hjärtinfarkt

• Tromboembolism

• Egen bröstcancer

• Ischemisk stroke

• Aktiv leversjukdom

• Hyperlipidemi

• SLE

• Hypertoni

• Migrän med aura

• Diabetes med kärlkomplikation

• Förstagradssläkting med VTE

• Immobilisering • Akut intermittent porfyri

25


Flertalet av de besvärliga men ofarliga bieffek­

Cykelbaserade metoder ställer stora krav på

kom­ponenten. En stor andel användare rappor­

effektiviteten. De passar bäst för kvinnor som kan

sexualitet. Dessa effekter har dock varit svåra

gelbunden menscykel underlättar vid använ­d­

ter som rapporteras beror på den gestagena terar negativa effekter på stämningsläge och att belägga i placebokontrollerade studier.

Barriär-, cykelmetoder och övriga metoder • Avbrutet samlag: Metoden kräver att mannen har kontroll över den sexuella upphetsningsfasen. • Manlig barriärmetod: Kondom är fortfaran­ de det enda reversibla preventivmedlet för män.

Kondom ger också ett bra skydd mot sexuellt överförda sjukdomar (STI) och rekommenderas vid tillfälliga sexuella kontakter. Latexfria kon­

domer finns för allergiker. Det är viktigt att kon­

domen sätts på efter erektion och att den tas av innan erektionen avtagit.

• Pessar: Slidpessar är en gummikupa som täcker livmodertappen. Pessaret, som finns i oli­

ka storlekar, utprovas av barnmorska eller lä­ kare och ska används tillsammans med sper­

miehämmande medel. Pessaret ska sitta kvar i slidan i sex timmar efter samlag.

följsamhet till metoden, vilket är avgörande för

acceptera en något högre risk för graviditet. Re­ ning av metoden.

P-app/p-dator registrerar de fysiologiska el­ ler hormonella förändringar som indikerar kvin­ nans fruktsamhet under en menscykel. Meto­

derna utgår från menstruationen med tillägg av olika parametrar som basal kroppstempe­ ratur eller nedbrytningsprodukter av östrogen

och LH i urin samt en algoritm som räknar ut fruktsamma dagar.

• Billingmetod: Sekretet som kommer från liv­ moderhalsen förändras under menscykeln.

Kvinnor kan lära sig att tolka sekretet och där­ igenom undvika samlag under de fruktsamma dagarna.

Akutpreventivmetoder Akutpreventivmetoder används efter ett oskyd­ dat samlag eller misslyckad preventivmedels­ användning för att förhindra graviditet.19 De me­

Cervixpessar (FemCap) är ett annat slags

toder som används i Sverige i dag är levonor­

rekt på livmodertappen, vilket gör det svårare

ulipristalacetat (UPA; ellaOne) samt koppar­

tiveten är lägre. Cervixpessaret ska sitta kvar i

ste metoden. En stor fördel är att användning

pes­sar och finns i tre storlekar. Det placeras di­

att sätta in än ett vanligt slidpessar, och effek­ minst sex timmar och högst två dygn efter det senaste samlaget.

Båda typerna av pessar tvättas och återan­

vänds. Spermiehämmande medel kan endast beställas på internet.

• Cykelbaserade metoder och naturlig familje­ planering:18 Samlingsnamn för metoder som

iden­tifierar fruktsamma dagar under en mens­

gestrel (LNG), progesteronreceptormoduleraren

spiral. Kopparspiral är den i särklass effektiva­ av kopparspiral innebär möjlighet till en fortsatt långverkande och effektiv metod.

Båda typerna av akut-p-piller verkar genom

att förskjuta eller förhindra ovulation, men har till skillnad från kopparspiral ingen effekt efter

ägglossning.20 Akut-p-piller med LNG kan an­ vändas upp till fyra dygn efter samlaget även

om effektiviteten avtar efter 72 timmar. UPA är

cykel. Vill man inte bli gravid ska man undvika

effektivt upp till 120 timmar efter oskyddat sam­

sa dagar och, motsatt, om man vill bli gravid ska

Akut-p-piller med LNG rekommenderas efter

samlag alternativt använda barriärmetod des­ man ha samlag under dessa dagar.

lag och är något effektivare än LNG.

glömda p-piller på grund av interaktion med

»Jag drömmer om den dag då alla barn som föds är välkomna, alla män och kvinnor jämlika och sexualiteten ett uttryck för innerlighet, njutning och ömhet.« Elise Ottesen Jensen, grundare av RFSU

26

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


UPA. Kvinnan ska inte heller påbörja p-piller inom

fem dagar efter intag av ett UPA akut-p-piller. Man bör informera kvinnan om att risken för

Möjlighet eller nödvändigt ont Rådgivning är ibland en svår konst. För att guida i valet av preventivmetod gäller det att förmedla

graviditet ökar om hon fortsätter att ha oskyd­

kunskap och motivation. Det kan vara bra att

kvinnan påbörjar en regelbunden metod.

re än ingen alls och att flera lågeffektiva meto­

ningsprofilerna för LNG och UPA är likvärdiga,

tivitet. En effektiv preventivmedelsmetod i bot­

dade samlag, men att risken kan minskas om Akut-p-piller saknar kontraindikationer. Biverk­ med huvudvärk som vanligaste biverkning, följt av dysmenorré och illamående. Påverkan på

blödningsmönstret beror på när under mens­ cykeln akut-p-piller används.

komma ihåg att vilken metod som helst är bätt­

der kan kombineras för att uppnå högre effek­ ten kan kombineras med kondom vid behov

mot skydd mot STI, så kallad »Double Dutch«, eller dubbelt skydd. De som inte använder LARC

bör informeras om akutpreventivmedel.

Referenser: 1. Koblinsky M, Moyer C, Calvert C, et al. Quality maternity care for every woman, everywhere: a call to action. Lancet. 2016. 2. Mansour D, Gemzell-Da­ nielsson K, Inki P, Jensen JT. Fertility after discontinuation of contraception: a comprehensive review of the literature. Contraception. 2011 Nov;84(5): 465-477. 3. Antikonception- Behandlingsrekommendation. www.lakemedelsverket.se. Information från Läkemedelsverket. 2014;2. 4. Trussel J. Con­ traceptive failure in the United States.Contraception. 2011;83: 397–404. 5. Winner B, Peipert JF, Zhao Q, et al. Effectiveness of long-acting reversible contraception. NEJM. 2012;366: 1998–2007. 6. Gemzell-Danielsson K, Inki P, Heikinheimo O. Recent developments in the clinical use of the levonorge­ strel-releasing intrauterine system. AOGS. 2011 Nov;90(11): 1177-1188. 7. Gemzell-Danielsson K, Schellschmidt I, Apter D. A randomized, phase II study de­ scribing the efficacy, bleeding profile, and safety of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive systems and Mirena.Fertil Ste­ ril. 2012;(97): 616–622.e3. 8. ESHRE Capri Workshop Group, Crosignani PG, Glasier A. Family planning 2011: better use of existing methods, new strategi­ es and more informed choices for female contraception. Hum Reprod Update. 2012 Nov-Dec;18(6): 670-681. 9. Milsom I, Andersson K, Jonasson K, Lind­ stedt G, Rybo G. The influence of the Gyne-T 380S IUD on menstrual blood loss and iron status. Contraception. 1995 Sep; 52(3): 175–179. 10. Tepper NK1, Steenland MW, Gaffield ME, Marchbanks PA, Curtis KM. Retention of intrauterine devices in women who acquire pelvic inflammatory disease: a syste­ matic review. Contraception. 2013;85: 655–660. 11. Farley TM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, Chen JH, Meirik O. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet. 1992;339: 785–788. 12. Lidegaard O, Milsom I, Geirsson RT, Skjeldestad FE. Hormonal contraception and venous thromboembolism. AOGS. 2012;91: 769–778. 13. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk of venous throm­ boembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis. BMJ 2012;345: e4944. 14. Abdel-Aleem H, d’Arcangues C, Vo­ gelsong KM, Gaffield ML, Gülmezoglu AM. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 21;(10): CD003449. 15. Klipping C, Duijkers I, Fortier MP, Marr J, Trummer D, Elliesen J. Contraceptive efficacy and tolerability of ethiny­ lestradiol 20 μg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen: an open-label, multicentre, randomised, controlled study. J Fam Plann Reprod Health Care. 2012 Apr;38(2): 73-83. 16. Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G.; Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian can­ cer and 87,303 controls. Lancet. 2008 Jan 26;371(9609): 303-314. 17. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study. BMJ. 2007; Sep 29;335(7621): 651. 18. Urrutia RP, Polis CB, Jensen ET, Greene ME, Kennedy E, Stanford JB. Effectiveness of Fertility Awareness-Based Methods for Pregnancy Prevention: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2018 Sep;132(3): 591-604. Erratum in: Obstet Gynecol. 2019 Feb;133(2): 382. 19. Shen J, Che Y, Showell E, Chen K, Cheng L. Interventions for emergency contraception.Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jan 20;1: CD001324. 20. Li HWR, Gemzell-Danielsson K. Mecha­ nisms of action of emergency contraception pills. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2019 Feb;24(1): 11-12.

INTRESSEKONFLIKTER: Jan Brynhildsen är arvoderad kursledare för antikonceptionskurser arrangerade av MSD, föreläs­ ningar i arrangemang av Bayer, Exceltis, Gedeon Richter, föreläsare vid antikonceptionskurs, uppdragsutbildning Högsko­ lan i Kristianstad, föreläsning för Patientskadenämnden samt är vetenskapligt råd för TLV. Kristina Gemzell Danielsson föreläser och har expertuppdrag för: Actavis, Bayer, Campus Pharma, Exelgyn, HRA-Pharma, Gedeon Richter, Exeltis, Nor­ dic Pharma, Natural Cycles, Mithra, Myovant, Ferring och MSD inom antikonception, kvinnohälsa och abort samt undervi­ sar på kurser sponsrade av MSD och Bayer och inom uppdragsutbildning vid Högskolan i Kristianstad. Har även skrivit bokkapitel i Preventivmedelsguiden (sponsrad av Bayer), medverkat i Läkemedelsverkets rekommendationer för antikon­ ception samt skrivit bokkapitel för 1,6-miljonersklubben. Helena Kopp Kallner föreläser för: Actavis, Bayer, Campus Pharma Gedeon Richter Exeltis, Nordic Pharma, Natural Cycles, Mithra och MSD inom antikonception och myom och har expertupp­ drag för: Bayer, Evolan, Gedeon Richter, Exeltis, MSD, Teva, TV4 och Natural Cycles inom ovanstående, undervisar på kur­ ser sponsrade av MSD och Bayer, har skrivit bokkapitel i Preventivmedelsguiden (sponsrad av Bayer), medverkat i Läke­ medelsverkets rekommendationer för antikonception samt skrivit bokkapitel för 1,6-miljonersklubben. Ingrid Sääv förelä­ ser för: Bayer, Campus Pharma och Natural Cycles inom antikonception, har expertuppdrag för Exeltis och har skrivit av­ snitt i Preventivmedelsguiden (sponsrad av Bayer). BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

27


Kaplan–Meiers skattning Kaplan-Meiers skattning är en icke-parametrisk metod för att skatta överlevnad eller tid till händelse. Metoden tar hänsyn till varierande uppföljningstid och är därför särskilt lämplig för medicinsk forskning. Den här artikeln ger en översikt över metoden: dess historia, applikationer, antaganden, matematiska principer samt tolkning av Kaplan-Meier-kurvan. GUSTAV MATTSSON är ST-läkare vid VO internmedicin vid Gävle sjukhus och vid Centrum för forskning och utveckling vid

Uppsala universitet i Region Gävleborg. PETER MAGNUSSON är överläkare vid VO Kardiologi i Region Gävleborg och dok­ torand vid Centrum för forskning och utveckling vid Uppsala universitet i Region Gävleborg och Institutionen för medicin vid Karolinska institutet.

Kaplan–Meiers skattning används ofta för att beskriva och jämföra grupper med avseende på

överlevnad (tid till död) eller tid till annan hän­

delse. För att utföra analysen krävs information

uppnått händelsen eller högercensurerats) bru­ kar, med jämna intervall för varje studiegrupp,

om tillhörighet till studiegrupp, information om

anges under grafen som »numbers at risk«. Ett

ne har högercensurerats (avbrutit studien, fal­

avseende om skillnaden i deras kurvor för händel­

individen har uppnått händelsen eller om den­ lit bort från uppföljning, studien avslutats utan att individen uppnått händelsen) samt tid (till händelse eller högercensurering).

Kaplan–Meiers skattning åskådliggör den an­ del som får ett utfall samt tar hänsyn till den tem­

statistiskt test används för att jämföra grupper

sefri överlevnad är statistiskt signifikant. Det van­ ligaste testet är log-rank test (även kallat Man­

tel-Cox test) vilket ger ett p-värde, där p ≤0,05

brukar anges som gräns för statistisk signifikans.

tid. Detta gör metoden användbar i såväl ob­

Historik Edward Lynn Kaplan och Paul Meier skickade

På en Kaplan–Meier-kurva beskriver x-axeln

nal of the American Statistical Association« an­

porala aspekten och skillnaden i uppföljnings­ servationella studier som i kliniska prövningar.

tid. I stället för kalendertid utgör x = 0 den tid­ punkt då varje enskild individ påbörjat studien och då utfallet kan tänkas ske. Y-axeln anger

kumulativ överlevnad eller andel som inte nått

utfallet, men ibland inverteras detta, det vill säga

den andel som uppnått utfallet visas.

Flera kurvor kan i samma graf beskriva olika

subgrupper. Varje horisontellt streck på kurvan utgör ett intervall medan vertikala streck mel­

lan två intervall indikerar att individen uppnått händelsen och att den kumulativa incidensen

av händelsefri överlevnad därför minskat. Of­

tast anges högercensurering av en individ som

ett vertikalt streck ritat genom ett intervall.

28

Individer som fortfarande har möjlighet att upp­

nå ett utfall vid en viss tidpunkt (som varken har

var för sig in ett manuskript till tidskriften »Jour­ gående en metod för skattning av överlevnads­

grad som tog hänsyn till inkompletta observa­ tioner.1

Redaktören rekommenderade dem att skri­ va om och återsända ett gemensamt manu­

skript, ett arbete som tog ytterligare fyra år och som resulterade i artikeln »Nonparametric Estimation from Incomplete Observations«

(pub­licerad 1958), en av världens mest citera­ de artiklar.

Tidigare krävde analys av överlevnad antin­g­

en att patienter med kortare uppföljningstid än hela studien exkluderades, något som led­ de till att överlevnad underskattades, alterna­

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Kaplan–Meier-kurvor kan bedömas visuellt, och ofta rapporteras överlevnad eller kumulativ incidens vid vissa tidsintervall för att beskriva data, till exempel överlevnad vid ett, tre och fem år. tivt att patienter med kortare uppföljningstid räknades som att de överlevt, vilket resulterade

i överskattning.

Kaplan–Meiers skattning Kaplan–Meier tar genom högercensurering (av­ brutit studien, fallit bort från uppföljning, studien avslutats utan att individen uppnått händelsen) hänsyn till uppföljningstid med överlevnad även

Applikationer Ofta används begrepp som överlevnadsanalys

hos de patienter som inte följs upp under hela

tid till annan händelse än död. Kaplans första

ning av verklig överlevnad.

och överlevnad, men ibland åsyftar detta dock

manuskript beskrev till exempel en metod för att beräkna hållbarhetstider för vakuumtuber. Kap­

lan–Meiers skattning har under senare halvan

av 1900-talet slagit igenom, framför allt inom medicinsk forskning.

Metodens popularitet tilltog först efter att den

1969 börjat använts inom onkologisk forskning

för att beskriva överlevnadstid. Inom onkologin används även flera sammansatta utfall, som frihet från både recidiv och död, eller frihet från både tumörprogress och död.

Inom medicinsk forskning förekommer näs­ tan alltid varierande längd på uppföljningstider

studietiden och ger därmed en bättre skatt­ Detta åstadkoms genom att överlevnadskur­

van delas in i diskreta tidsintervall begränsade av föregående och efterföljande händelse. För

varje intervall beräknas sannolikheten för frihet från händelse genom att antalet som drabbas av händelse under intervallet delas med anta­ let som hade kunnat drabbas av händelse vid början av intervallet. Sannolikheterna för hän­

delsefrihet för varje intervall multipliceras med varandra och ger då en Kaplan–Meiers skatt­

ning av sannolikhet för händelsefrihet vid en viss tidpunkt.2,3

och därmed ofullständiga observationer, vilket gör Kaplan–Meiers skattning särskilt använd­

bar. I både prospektiva och retrospektiva stu­

dier samt i randomiserade kontrollerade pröv­ ningar inkluderas patienter vid olika tidpunkter

och de följs upp under varierande tidslängd. Det sker också bortfall där forskarna inte längre kom­

Figur 1 – Formeln för Kaplan– Figur 1 – Formeln för Kaplan–Meiers skattning Meiers skattning

mer åt information kring studiedeltagarna, vil­ ket kallas »loss to follow-up«.

Antaganden Tre antaganden görs vid användning av Kap­ lan–Meiers skattning:

• Högercensurering antas vara orelaterad till den händelse som utgör utfallet, och indivi­

der som högercensureras antas ha samma

sannolikhet för händelsen som de individer som fortsätter studien.

• Sannolikhet för händelsen antas vara den­ samma oavsett om patienten rekryteras ti­ digt eller sent i en studie.

• Händelsen antas ha skett vid den tidpunkt som specificeras.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

S(t) anger skattad sannolikhet för överlevnad efter S(t) anger sannolikhet överlevnad efter tidpunkt t. Denskattad grekiska bokstaven för ∏ (stora Pi) anger atttidpunkt t. Den grekiska bok­ staven ∏ (stora Pi) anger produkten ska beräknas produkten ska beräknas avatt samtliga (1-di/ni) för varjeav samtliga (1-di/ni) för varje ti där ärär varje tidsintervall under vilka minst en individ har avlidit, för var­ tisom somärär≤t≤t därti ti varje tidsintervall under vilka je tidsintervall är davlidit, individer som avlidittiunder tidsintervallet och ni är an­ i antalet minst en individti har för varje tidsintervall är talet individer som som vid början tidsintervallet fortfarande levde och var under upp­ di antalet individer avliditav under tidsintervallet och följning (avlidna ochsom högercensurerade exkluderas). För det första tidsintervallet ni är antalet individer vid början av tidsintervallet med ett dödsfall (1-duppföljning lika med sannolikheten för överlevnad 1 kommer 1/n1) att vara fortfarande levdetoch var under (avlidna efterhögercensurerade det intervallet, medan det för efterföljande och exkluderas). För det förstaintervall tidsin- kommer att vara en villkor­ lig sannolikhet, vill säga sannolikhet för att det intervallet förutsatt att tervallet med ett det dödsfall t1 kommer (1-d1/n1) attöverleva vara tidigare har överlevts. Produkten enskild villkorlig sannolikhet att lika med intervall sannolikheten för överlevnad efter av detvarje interöverleva varjedet tidsintervall upp till och med tidsintervall t kommer ge en Kaplan– vallet, medan för efterföljande intervall kommer att Meiers av sannolikheten försäga överlevnad efter t. vara en skattning villkorlig sannolikhet, det vill sannolikhet för att överleva det intervallet förutsatt att tidigare intervall har överlevts. Produkten av varje enskild villkorlig sannolikhet att överleva varje tidsintervall upp till och med tidsintervall t kommer ge en Kaplan–Meiers skattning av sannolikheten för överlevnad efter t.

29


Kaplan–Meier-kurvor På en Kaplan–Meier-kurva ritas Kaplan–Meiers

skattning av överlevnad som en funktion av tid för hela kohorten eller för subgrupper. Tid anges

Statistiskt test Kaplan–Meier-kurvor kan bedömas visuellt, och

ofta rapporteras överlevnad eller kumulativ in­ cidens vid vissa tidsintervall för att beskriva data,

på x-axeln, och i stället för kalendertid utgör tid

till exempel överlevnad vid ett, tre och fem år. Ett

börjat studien. Y-axeln anger kumulativ över­

föra grupper avseende om skillnader i deras kur­

= 0 den tidpunkt då varje enskild individ på­ levnad eller kumulativ andel som är utan hän­ delse.

Olika kurvor utgör olika subgrupper som jäm­­

förs och varje horisontellt streck på kurvan ut­ gör ett intervall. Vertikala streck mellan två in­

tervall indikerar att individen uppnått händelsen

statistiskt test behöver dock användas för att jäm­

vor för händelsefri överlevnad är statis­tiskt signifi­ kanta. Vanligast är log-rank test (även kallat Man­

tel–Cox test) vilket ger ett p-värde där p ≤0,05

brukar anges som gräns för statistisk signifikans.

Testet jämför kurvorna i sin helhet och tar hänsyn till skattad sannolikhet för överlevnad vid

och att den kumulativa incidensen av händel­

varje tidsintervall och inte enbart efter ett visst

Oftast anges högercensurering av individ som

antaganden som Kaplan–Meiers skattning, det

sefri överlevnad därför har minskat.

ett vertikalt streck ritat genom ett intervall. Indi­

vider som fortfarande har möjlighet att drab­ bas av händelse vid en viss tidpunkt (som var­

tidsintervall.5 Log-rank test baseras på samma vill säga högercensurering är orelaterad till ut­

fallet, sannolikhet för utfall är lika stor oavsett tidpunkt för inklusion i studien och händelser an­

ken har uppnått händelsen eller högercensu­

tas ha skett vid den tidpunkt som specificeras.

der grafen som »numbers at risk«.

got av dessa antaganden inte helt uppfylls, så

rerats) brukar för varje studiegrupp anges un­

Då en jämförelse görs är det viktigt att om nå­ bör detta se lika ut mellan grupperna.

100

Exempel

Number at risk

100 100 100 2020 20

4040 40

6060 60

8080 80

Ischemic cardiomypathy Ischemic Nonischemic cardiomypathy Ischemic cardiomypathy Ischemic cardiomypathy Nonischemic cardiomypathy cardiomypathy Nonischemic Nonischemic cardiomypathy cardiomypathy

Log-Rank p = ,985 Log-Rank p = ,985

Log-Rank p = ,985 Log-Rank p2= ,985 1

0

00 0

Free from appropriate therapy (%)

Free Free from Free from from appropriate appropriate appropriate therapy therapy therapy (%) (%)(%) 0 20 40 60

80

Figur 2 – Kaplan–Meier-kurvor

Ischemic Number at risk cardiomypathy 146 Number at risk Number at risk Ischemic Nonischemic cardiomypathy Ischemic 90 cardiomypathy Ischemic cardiomypathy Nonischemic cardiomypathy cardiomypathy Nonischemic Nonischemic cardiomypathy cardiomypathy

0

0 0

146

146 146 90

90 90

1 122 81

1 1

122

122 122 81 81 81

3

94 59

94

94 94 59 59 59

5

6

Time (years) 3 from implant 4 5

2

2 2

4

70 43

7 6

3 4 5 6 3 Time from 4 implant 5 (years) 6 50 from implant 33 16 Time (years) Time from implant (years)

70

70 70 43

43 43

28

50

50 50 28 28 28

22

33

33 33 22 22 22

14

16

16 16 14 14 14

8 7

3 10

7 7

3

3 3 10

10 10

9 8

3 9

8 8

3

3 3 9

9 9

10 9

1 4

9 9

1

1 1 4

4 4

10 1 1

10 10

1

1 1 1

1 1

Kaplan–Meier-kurva som jämför patienter med primärprofylaktisk implanterbar kardiell defibrillator (ICD) på grund av ischemisk (röd linje) eller icke­ ischemisk kardiomyopati (blå linje) avseende utfallet adekvat ICD-terapi. På x-axeln anges tid i år sedan ICD-implantation, medan y-axeln visar procent av patienter som inte drabbats av händelsen adekvat ICD-terapi. Varje hack nedåt i kurvorna indikerar att händelsen har inträffat och att andelen som inte drabbats av händelsen har minskat. Varje streck ovanför linjen indikerar högercensurering, det vill säga att uppföljningstiden för en patient har tagit slut utan att händelsen inträffat. Både högercensurering och inträffande av händelsen minskar antalet patienter som fortfarande riskerar att drabbas av hän­ delsen, vilket återspeglas i minskande »number at risk« angivet under grafen. Skillnaden mellan kurvorna är inte statistiskt signifikant då log-rank test ger p = 0,985. Kaplan–Meiers skattning av sannolikhet för frihet från händelse är mer pålitlig till vänster i grafen där »numbers at risk« är högre. Till höger i grafen är Kaplan–Meiers skattning mycket opålitlig då antalet patienter med så lång uppföljning är lägre, vilket återspeglas i att varje händelse ger stora hack i kurvorna. (Bild anpassad från Mattsson et al.4)

30

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Tolkning av Kaplan–Meier-kurva • Vilket/vilka utfall utgör händelsen? Anges totalt antal händelser? • Visar y-axeln frihet från händelsen eller kumu­

• Anges »numbers at risk« med regelbundna

rad och kurvan utgår från 0 procent i stället

tagare medan stora hack indikerar färre del­

lativ incidens av händelsen (grafen inverte­ för 100 procent)?

• Vilka kriterier används för högercensureringen?

Visas högercensurering för samtliga grupper? Är fördelningen av högercensurering liknande mellan grupper?

• Vilka enheter visas på x- respektive y-axeln?

• Har grafen trunkerats, det vill säga kapats längs

med x- eller y-axeln så att enbart en del av observationstiden visas eller skalan på y-axeln

ändras?

intervall?

• Formen på kurvan ger en visuell skattning av deltagarantal. Små hack och jämnt förlö­

pande kurva indikerar högre antal studiedel­ tagare.

• Anges skattad överlevnad vid adekvata inter­

vall och med konfidensintervall för samtliga grupper?

• Kom ihåg att efter att första patienten höger­ censurerats visar inte kurvan verklig överlev­

nad utan skattad överlevnad. Skattad över­

levnad blir mer osäker till höger i grafen där antalet studiedeltagare med så lång upp­ följningstid blir lägre.

Referenser: 1. Stalpers LJA, Kaplan EL. Kaplan and the Kaplan-Meier Survival Curve. BSHM Bulletin: Journal of the British Society for the History of Mathematics. 2018;33(2): 109-135. 2. Campbell MJ, Machin D, Walters SJ. Medical statistics: a textbook for the health sciences, 4th Edition. Wiley. 2013. 3. Vittinghoff E, Glidden DV, Shiboski SC, et al. Regression Methods in Biostatistics Linear, Logistic, Survival, and repeated Measures Models, 2th Edition. Springer. 2012. 4. Mattsson G, Magnusson P. Long-term follow-up of implantable cardioverter defibrillator patients with regard to appropriate therapy, complicati­ ons, and mortality. Pacing Clin Electrophysiol. 2020;43(2): 245-253. 5. Rich JT, Neely JG, Paniello RC, et al. A practical guide to understanding Kap­ lan-Meier curves. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;143(3): 331-336.

INTRESSEKONFLIKTER: Gustav Mattsson har erhållit arvode från Alnylam, MSD och Internetmedicin. Peter Magnusson har erhållit arvode eller forskningsmedel från Abbott, Alnylam, Amicus Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelhe­ im, Internetmedicin, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Octopus Medical, Orion Pharma, Pfizer, Vifor Pharma och Zoll. BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

31


Dermatologi

Nya läkemedel EADV Virtual Congress 2020 Årets EADV-kongress var digital precis som an­

dra vetenskapliga medicinska kongresser i år.

Många intressanta nya data presenterades, bland annat läkemedel med en ny verknings­ mekanism. Behandling med JAK-hämmare är

i pipeline med dermatologiska indikationer, vilket ger lovande perspektiv.

Även behandlingen av psoriasis har förbätt­ rats på senare år och både behandlare och patient kan numera eftersträva komplett re­

spons. Men utvecklingen fortsätter och vi ser

nu de första läkemedlen med påverkan på IL-

17A och IL-17F – två cytokiner med en ännu mer central placering i regleringen av de inflamma­ toriska processerna.

COVID-19-pandemin är den huvudsakliga or­ saken till att årets kongress är digital, men pan­

demin har också satt sin prägel på det veten­ skapliga programmet genom att COVID-19 stod i fokus i flera sessioner, exempelvis när det gäl­ ler dermatologiska patienter i biologisk behand­

ling under COVID-19-pandemin.

BestPractice Nordic har följt EADV Virtual Congress 2020 och samlat ett flertal MEDtalks och beskrivningar av utvalda abstrakt på en speciell EADV-fokussida på www.bpno.se under terapiområdet dermatologi.

32

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Att leva med svår allergi­ sjukdom ur föräldrars och tonåringars perspektiv Föräldrar önskar bättre kunskaper hos vårdpersonal om allergibehandling samt hjälp med information till skolan. Ungdomarna tar eget ansvar för sin sjukdom men känner samtidigt stark tillit till föräldrarna. Föräldrarna vill skydda sina barn och verkar inte medvetna om att ungdomarna tar eget ansvar.

BIRGITTA LAGERCRANTZ är allergikonsulent och leg. sjuksköterska­

använda fokusgruppsintervjuer för att under­

vid Barn- och ungdomskliniken i Växjö. ÅSA PERSSON är allergikon­

lätta interaktionen mellan deltagarna, för att få

sulent och leg. barnsjuksköterska vid Barn- och ungdomskliniken i

höra deras uppfattningar och åsikter i ämnet

Kristianstad. INGER KULL är professor i vårdvetenskap vid Karolinska

och få en djupare insikt om deras erfarenheter.

institutet och Sachsska barn- och ungdomssjukhuset i Stockholm.

En semistrukturerad intervjuguide användes

och föräldrapar placerades i olika grupper för att Att ett barn eller en familjemedlem har en svår

allergisk sjukdom påverkar ofta det dagliga li­ vet, även om föräldrar och tonåringar kan upp­

leva omfattningen av denna påverkan olika.

1

Tonåren är den tid då ungdomar utvecklar själv­

ständighet och börjar frigöra sig från sina för­

äldrar och då jämnåriga vänner blir allt vikti­

gare. Att ha en kronisk sjukdom som svår allergi

under denna period i livet kan innebära ökad stress och vara en utmaning för den normala

inte påverka varandras svar. Intervjuerna va­ rade mellan 55 och 75 minuter, de spelades in och transkriberades ordagrant.

Den transkriberade texten analyserades ge­

nom systematisk textkondensation, enligt Mal­ terud. Analysprocessen följde fyra steg:

• S  teg 1: få ett övergripande helhetsintryck av texten och finna preliminära teman.

• S  teg 2: identifiera meningsbärande enheter i preliminära teman och märka dem med ko­ der.

utvecklingen.2,3

• S  teg 3: sortera ut koder av betydelse och

heter av att leva med svår allergisjukdom i fa­

• S  teg 4: summera essensen av varje kod till

Metod En kvalitativ studie med sex fokusgruppsinter­ vjuer genomfördes, två med tonåringar och fyra med deras föräldrar (tio tonåringar, 10–16 år,

Under analysprocessen diskuterade författar­

familjestödshelg arrangerad av Astma- och Al­

Samtliga ungdomar hade multipla allergiska

Resultat Fyra teman identifierades baserat på tonåring­ arnas och deras föräldrars erfarenheter av att

eksem och allergisk rinokonjuktivit. Vi valde att

annorlunda (tonåringar och föräldrar), Ansvars­

Syftet med vår studie var att beskriva erfaren­

miljen ur ett tonårs- och ett föräldraperspektiv.

och 21 föräldrar). Deltagarna medverkade i en lergiförbundet.

manifestationer, som födoämnesallergi, astma,

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

därefter finna subgrupper. teman.4

na sina resultat med varandra tills överens­

kommelse nåddes och för att vara säkra på att viktiga data som matchade syftet inte missats.

leva med svår allergisjukdom. Att känna sig

33


De upplevde svårigheter att komma i kontakt med sjukvården. Flera föräldrar kände sig ensamma och upplevde att de fick strida för sina barns rättigheter i skolan.

skifte (tonåringar och föräldrar), Föräldrarnas

Föräldrarna upplevde att deras barn på grund

betydelse (bara tonåringar) samt Sjukvårdens

av den allergiska sjukdomen behandlades an­

• Att känna sig annorlunda

togs upp var att lärare kunde uttrycka sig an­

ungdomar och föräldrar att det dagliga livet

detta sätt på grund av henne/honom.” Dessa och

betydelse (bara föräldrar).

I temat Att känna sig annorlunda uttryckte både

påverkades på olika sätt av den allergiska sjuk­ domen. Tre subgrupper uppkom inom temat: att känna sig utanför (tonåringarna), fokus på

barnet ur negativ synvinkel (föräldrarna) och att bli missförstådd (båda grupperna).

Flera ungdomar upplevde att de hade lägre

norlunda av omgivningen, av till exempel lärare i skolan, vänner eller släktingar. Ett exempel som

klagande och negativt: ”Så vi måste göra på

liknande uttalanden gjorde föräldrarna frus­­tre­ rade och ledsna. • Ansvarsskifte

I temat Ansvarsskifte gjordes uppdelning i två

subgrupper: att ta eget ansvar samt behov av

prioritet och status i klassen och att de inte pas­

att vara beskyddande. Ungdomarna uttryckte att

hade blivit mobbade i olika situationer på grund

nom att förbereda besök hos kompisar genom

sade in i alla sammanhang. De berättade att de av den allergiska sjukdomen. Deras önskan var

att vara som ”de andra”, de som inte hade någ­ ra allergiska sjukdomar. Ett moment som upp­

levdes som jobbigt och exkluderande var att alltid behöva bära med sig adrenalinpennan.

de tog ansvar för sin sjukdom, till exempel ge­

att ta med sig egen mat och bära med sig akut­ medicin. Samtidigt uttryckte föräldrarna i sina grupper att de måste ta ett stort ansvar för sina

barn och förbereda olika situationer för att min­ ska riskerna för allergiska reaktioner. • Föräldrarnas betydelse

I temat Föräldrarnas betydelse uttryckte ung­ domarna på flera sätt hur viktiga deras föräld­ rar var och hade varit genom åren. De nämn­

de båda föräldrarna, men menade att deras mammor var ”de som höll ordning på allt”. Som

exempel berättade de för varandra hur föräld­ rarna alltid hade informerat omgivningen om deras allergier och akutbehandling. Föräldrarna

hade under uppväxten alltid varit närvarande ur säkerhetssynpunkt, till exempel vid skolut­ flykter eller under olika fritidssysselsättningar. • Sjukvårdens betydelse

Det var bara föräldrarna som diskuterade temat Sjukvårdens betydelse. Här framkom både po­ sitiva och negativa erfarenheter. Föräldrar som

haft kontinuitet i sina vårdmöten och de som upplevt professionella möten med sjukvårds­

personal var nöjdare. De upplevde det som po­ sitivt när doktorn vände sig till deras barn och pratade med dem vid besöken.

34

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Föräldrarna diskuterade bland annat olika egen­

sera deltagarnas erfarenheter av det specifika

de som hade fått skriftliga egenvårdsplaner och

att dessa erfarenheter är ovärderliga för oss i

vårdsråd de fått. Som exempel kan nämnas att

de vars ungdomar hade fått prova att ge sig själ­

va en adrenalinpenna var nöjdare än de andra. Negativa erfarenheter som nämndes var när

ämne som diskuterades. I efterhand anser vi vår profession och i våra fortsatta vårdmöten med ungdomar och deras föräldrar.

På våra arbetsplatser har vissa förbättringar

föräldrarna upplevde att de blev rundskickade

gjorts efter våra studier. Bland annat får familjer­

svaret för barnens sjukdom. Flera föräldrar ut­

ner i teamet. Detta önskemål framkom i vår för­

i vården; det bidrog till att ingen tog hela an­ tryckte att vårdpersonal har bristfälliga kun­ skaper om behandling av allergiska sjukdomar.

De upplevde svårigheter att komma i kon­

na större möjlighet att träffa andra professio­ ra studie, ”Healthcare seems to vary a lot” (2017). Här beskriver föräldrar erfarenheter av att ha barn (6–16 år) med svår allergisjukdom och sjuk­

takt med sjukvården. Flera föräldrar kände sig

vården belyses i större utsträckning.

sina barns rättigheter i skolan. De önskade hjälp

­levde tillräckligt stöd från sjukvården utan öns­

till skolan för att öka kunskapen om allergiska

gier”, det vill säga att bedöma svårighetsgra­

ensamma och upplevde att de fick strida för

från sjukvårdspersonal med att ge information sjukdomar och därigenom underlätta det dag­ liga livet för barn och unga med allergier.

Författarnas slutord Det var otroligt lärorikt och spännande att ge­ nomföra dessa fokusgruppintervjuer och att få

delta, leda, lyssna, uppleva och sedan analy­

Till exempel framkom att föräldrarna inte upp­

kade få hjälp med att ”sortera barnets aller­

den på barnets olika allergier. Önskemål fram­

kom även om att rutinmässigt få erbjudande om psykologiskt stöd. Det var stora skillnader i hur föräldrarna upplevde vården beroende på var de bodde i landet och var de vårdades, och de upplevde också brister i sjukvårdens kompetens.

SLUTSATS: Att leva med svår allergisjukdom påverkar både den som har sjukdomen och föräldrarna, men på olika sätt. Ungdomarna tar eget ansvar för sin sjukdom men har samtidigt en stark tillit till sina föräldrar. Föräldrarna uttryckte ett behov av att skydda sina barn och verkade inte medvetna om det ansvar som ungdomarna faktiskt själva beskrev att de tog. Dessa faktorer är viktiga för sjukvårdspersonal att ta hänsyn till för att kunna ge ett så bra stöd som möjligt till ungdomar med svår allergisk sjukdom och deras föräldrar i samband med det ansvarsskifte som börjar i tonåren. Referenser: 1. Stensgaard A, Bindslev-Jensen C, Nielsen D, Munch M, Dunn Galvin A. Quality of life in childhood, adolescence and adult food allergy: Patient and parent perspectives. Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. 2017;47(4): 530-539. 2. Jons­ son M, Schuster M, Protudjer JLP, Bergstrom A, Egmar AC, Kull I. Experiences of daily life among adolescents with asthma - a struggle with ambivalen­ ce. Journal of Pediatric Nursing. 2017;35: 23–29. 3. Lagercrantz B, Persson Å, Kull I. ”Healthcare seems to vary a lot”: A focusgroup study among parents of children with severe allergy. The Journal of Asthma. 2017;4(7): 672-678. 4. Malterud K. Systematic text condensation: A strategy for qualitative ana­ lysis. Scandinavian Journal of Public Health. 2012;40(8): 795-805.

INTRESSEKONFLIKTER: inga. BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

35


Vad kan göras för att patienter med kontaktallergi ska komma ihåg, förstå och undvika ämnen de är allergiska mot? Resultaten i denna interventionsstudie visar att deltagarnas förmåga att komma ihåg och förstå resultaten av epikutantestningen samt att göra förändringar i sin livsföring var beroende av vissa faktorer. Det handlade om antalet ämnen de testats positiva för, vilka kontaktallergier de hade samt om ålder och kön. Resultaten belyser vikten av effektiv utbildning och noggrann information om innebörden av positiva reaktioner vid epikutantestning av dessa patientgrupper.

ADIS DIZDAREVIC är ST-läkare vid Hudmottagningen vid Skånes uni­

verkade på individernas förmåga att komma

ningen vid Skånes universitetssjukhus.

det eller de kontaktallergiska ämnena fanns. Vi

versitetssjukhus. ANDREAS SONESSON är överläkare vid Hudmottag­

ville också ta reda på om individerna ändrade

Epikutantestning (lapptest) är standardmeto­ den för att diagnostisera kontaktallergi. Metoden

är fundamental för att kunna sätta rätt dia­ gnos i sammanhang då vi behandlar patienter

med misstanke om kontaktallergiskt eksem. Så­ 1

sin livsstil för att undvika exponering.

Personer med eksem och misstanke om kon­ taktallergi rekryterades från hudmottagningen

på Skånes universitetssjukhus, Lund, och epiku­ tantestades med den svenska bas-serien. De deltagare som visade sig vara positiva för nå­

d ­ ana eksem kan orsaka återkommande tera­

got av de ämnen som testades i bas-serien ran­

som kan ha stor inverkan på individens ar­

Den ena gruppen fick enbart skriftlig och munt­

piresistenta hudbesvär, exempelvis handeksem,

betsförmåga och livskvalitet.2,3

Kontaktallergi är ett välkänt hälsoproblem som

orsakar stora kostnader för samhället.4,5 Det är viktigt för personer med sådana eksem att kom­

ma ihåg vad epikutantestningen visat och att undvika hudexponering för det eller de aller­

gen som orsakat kontaktallergin för att ekse­ met ska kunna läka. Tidigare gjorda studier har

tyvärr visat att individer med kontaktallergi är dåliga på att komma ihåg sin allergi och också på att undvika exponering för allergenet.6,7

En randomiserad klinisk interventionsstudie Med en studie, som nyligen publicerats, ville vi undersöka om en enkel intervention, som lätt

domiserades i två grupper (figur 1).

lig information enligt klinisk rutin vid testavläs­

ningen, medan den andra gruppen efter tre må­

nader dessutom fick ett påminnelsebrev med samma skriftliga information och råd som vid

testbesöket. Efter ett år fick deltagarna besvara

en enkät med bakgrundsfrågor. Den bestod av en lista där de fick kryssa för de allergener de

kom ihåg att de testats positiva för, vad de viss­ te om var allergenet förekommer och om de hade gjort några livsstilsförändringar.

Forskarna som genomförde prövningen var

omedvetna om vilken grupp deltagarna ran­ domiserats till.

När svaren på enkäten sammanställdes vi­

sade resultaten att interventionen inte hade haft

skul­le kunna tillämpas i den kliniska vardagen,

någon signifikant ökad effekt på deltagarnas

ihåg ämnet eller ämnena som de vid epiku­

gen de ett år tidigare hade testats positiva för

kunde öka deltagarnas möjlighet att komma tantest testats positiva för.8

Vi undersökte även andra parametrar för att

kunna dra slutsatser om vilka faktorer som in­

36

ihåg allergenen och att veta i vilka produkter

förmåga att komma ihåg vilket eller vilka aller­ (tabell 1).

Svarsfrekvensen var 78 procent (143/184). När svaren från alla individer analyserades visade

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Figur 1 – Flödesdiagram över interventionsstudien Figur 1 - Flödesdiagram över interventionsstudien Modifierad från Dizdarevic A, et al.8

Efter urvalsbedömning (n = 396)

Uteslutna Uppfyllde inte inklusionskriterierna: – negativ reaktion på epikutantest (n = 211)

Randomiserade (n = 185) Utesluten – testades inte för den svenska bas-serien (n = 1) Positiv testreaktion i den svenska bas-serien (n = 184)

Anvisade till intervention (n = 92)

Anvisade till kontroll (n = 92)

– svarade på frågeformulär vid uppföljning (n = 69)

– svarade på frågeformulär vid uppföljning (n = 74)

– uppföljningsbortfall (svarade inte på frågeformulär vid uppföljning) (n = 23)

– uppföljningsbortfall (svarade inte på frågeformulär vid uppföljning) (n = 18)

Analyserade (n = 69)

Analyserade (n = 74)

Modifierad från Dizdarevic A, et al.8

Tabell 1 – Jämförelse av deltagarnas förmåga att komma ihåg positiva epikutantester och självskattning av dermatitens svårighetsgrad (NRS) Tabell 1 - Jämförelse av de ltagarnas förmåga att komma ih åg positiva epikutantester och självskattning av derm atitens sv årighetsgrad (NRS) Kontrollgrupp N Totalt

Interventionsgrupp

n/ totalt n (procent)

143

40/74 (54)

45/69 (65)

30 kvinnor

111

33/58 (57)

36/53 (68)

män

32

7/16 (44)

9/16 (56)

under 40

49

10/23 (43)

16/26 (62)

40–60

54

22/32 (69)

12/22 (55)

över 60

40

8/19 (42)

17/21 (81)

vid baslinjen

3 (4) (n = 72)

3,5 (4) (n = 70)

efter intervention

3,5 (5) (n = 50)

3 (3,5) (n = 44)

Kön

Ålder (år)

Jämförelse av delta­ garnas förmåga, i kon­ troll- och interventionsP-värde grupperna, att komma ihåg namnen på de 0,23 testämnen de testats po­ sitiva för vid epikutan­ testningen. Andelen av BestPractice Nordic / Almensom / NR. 1 / 2020 deltagarna svarade rätt är angivet i ta­bellen. Självskattning av derma­ titens svårighetsgrad, med hjälp av en numerisk skattningsskala (NRS), jämfördes mellan grup­ perna. (Modifierad från Dizdarevic A, et al.8)

NRS, medianpoäng (IQR) 0,95

IQR: interquartile range

Jämförelse av deltagarnas förmåga, i kontroll- och interventionsgruppen, att komma ihåg namnen på de testämnen de testats positiva för vid epikutantestningen. Andelen av deltagarna som svarat rätt är angivet i tabelBestPractice Nordic / NR 1 / 2020 len. Självskattning av dermatitens svårighetsgrad, med hjälp av en numerisk skattningsskala (NRS), jämfördes mellan grupperna. (Modifierad från Dizdarevic A, et al.8)

37


Våra resultat visade att det fanns skillnader mellan deltagarnas förmåga att komma ihåg allergenet och att göra livsstilsförändringar, beroende på om de hade allergi för metaller jämfört med om det handlade om konserveringsmedel och parfymer. det sig att 68 procent (70 av 103) av dem som

epi­kutantestats positiva för en eller två test­sub­

stan­ser svarade rätt, medan individer positiva för

flera allergen (tre eller fler) hade svårare att re­ dogöra för vad de testats positiva för: endast 38

reaktion för konserveringsmedel eller par­fym hade

gjort förändringar i sin livsstil i jämförelse med

deltagare med endast kontaktallergi för metaller.

De vanligaste enskilda testsubstanser som

Diskussion I denna studie utvärderade vi effekten av en in­

veringsmedel och parfymer. Det visade sig att

brev med information och råd om kontaktal­

procent (15 av 40) av dem svarade rätt (p = 0,001). individerna reagerade för var metaller, konser­ deltagare med endast metallallergi svarade

korrekt i 88 procent av fallen (28 av 32), medan motsvarande siffror för konserveringsmedel var

58 procent (14 av 24) och för parfymer 50 pro­ cent (3 av 6) (p = 0,023).

Deltagarnas kunskap Det var ingen signifikant skillnad mellan interven­ tionsgruppens kunskap – 60 procent (40 av 67) gav adekvata svar – och kontrollgruppens – 53 procent (39 av 73) gav adekvata svar – på frågan om var eller i vilka produkter allergenet förekom. När vi undersökte hela gruppen av deltagare

tervention som bestod av att ett påminnelse­ lergin skickades ut tre månader efter testbe­

söket. Denna åtgärd ledde inte till någon signi­ fikant ökad förmåga hos deltagarna att komma ihåg namnet på ämnet de testats positiva för

och inte heller till någon signifikant förändring av livsstilen.

Studiens begränsningar var att deltagaran­

talet var förhållandevis litet och att vi när studien

designades överskattade den förväntade för­

bättringen av kunskapen om och hågkomsten av allergenen som resultat av interventionen. Det

finns flera tidigare studier om utbildningspro­ gram, exempelvis för att förebygga handeksem,

visade resultaten att individer under 40 år hade

där det finns tankar om att upprepade utbild­

medan individer 40–60 år svarade korrekt i 52

Även om vi i denna studie inte såg några så­

högst andel korrekta svar, 73 procent (35 av 48), procent (28 av 54) av fallen och deltagare över

60 år endast i 42 procent (16 av 38) (p = 0,012). Kvinnor hade högre frekvens rätt svar (61 pro­ cent, 66 av 108) än män (41 procent, 13 av 32) (p = 0,045).

Förändrade deltagarna sin livsstil till följd av testresultaten? Fyrtionio procent (41 av 69) av deltagarna i in­ terventionsgruppen och 46 procent (34 av 74) av deltagarna i kontrollgruppen rapporterade att

de hade gjort förändringar i livsstilen på grund av testresultaten (p = 0,13).

När alla deltagarna jämfördes var det en signi­ fikant större andel kvinnor (60 procent, 65 av 109)

än män (38 procent, 12 av 32) som hade gjort livs­

stilsförändringar (p = 0,04). Det var tolv gånger

38

mer sannolikt att deltagare med en enda positiv

ningsinsatser skulle kunna ha positiva effekter.9-11 dana effekter är det rimligt att anta att upprepad

information skulle kunna leda till bättre kun­

skap om kontaktallergi och förändringar i livs­ stilen, exempelvis i form av att kontaktallergen

undviks. Men exakt hur denna information ska

förmedlas för att uppnå bästa effekt kvarstår att undersöka.

Deltagare över 60 år tenderade att ha bättre nytta av den intervention som gjordes i studien

vad gäller att komma ihåg rätt namn på aller­ genen (tabell 1). Men deltagare över 60 år gav mindre frekvent rätt svar om var eller i vilka pro­ dukter allergenen förekom. Det visade sig ock­

så vara svårare för deltagarna att komma ihåg de rätta namnen på allergenen om tre eller fler

substanser blivit positiva vid testning, jämfört med om en eller två hade blivit det.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Detta är intressant, eftersom tidigare studier har

undvika allergenen. Och även om kunskapen

har sämre prognos.12 Förmågan att komma

det inte automatiskt till ett hälsosamt beteende.13

roende av vilket allergenet är, något som kan­

förbättras för att fler patienter ska kunna ta till

visat att patienter med flera kontaktallergier ihåg namn på allergen verkar också vara be­

ske beror på att det är svårare att komma ihåg komplicerade kemiska namn.

6

Våra resultat visade att det fanns skillnader

mellan deltagarnas förmåga att komma ihåg allergenet och att göra livsstilsförändringar, be­

roende på om de hade allergi för metaller jäm­ fört med om det handlade om konserverings­

medel och parfymer. Det skulle hypotetiskt kun­ na vara svårare att göra livsstilsförändringar för

att undvika metaller i omgivningen jämfört med att utveckla strategier för att undvika parfymer.

om de faktorer som orsakar sjukdom finns leder

Det finns dock förslag på hur situationen kan sig information och ändra sitt beteende. Inter­

ventionsprogram och engagerade specialist­ sjuksköterskor är faktorer som är betydelseful­ la i denna process.13,14

Med utgångspunkt från våra resultat måste speciella ansträngningar göras för att noga in­

formera kontaktallergiska patienter över 60 år och

patienter med multipla allergier. Vilken allergi pa­tienten har kan också påverka hur lätt det är

att komma ihåg allergenet och också, beroen­

de på om patienten är kvinna eller man, inverka

Det verkar uppenbart finnas en svåröverbryg­g­

på förmågan att anamma livsstilsförändringar

mellan att förstå och komma ihåg resultatet

Det är därför viktigt att speciellt dessa grupper

bar klyfta hos många av de patienter vi testar

av epikutantest å ena sidan och att å andra si­ dan göra adekvata livsstilsförändringar för att

för att undvika kontakt med allergenet i miljön.

av individer informeras noggrant om innebörden

av positiva reaktioner vid epikutantestning.

SLUTSATS: Resultatet av denna studie visar att den intervention som utfördes inte gav några säkra effekter på livsstilsförändringar eller förmåga att komma ihåg rätt namn på allergenen bland deltagarna. Därför behövs ytterligare studier och forskning framöver för att förstå hur vi kan öka förståelsen för testresultat och kontaktallergi hos dessa patienter. Referenser: 1. Johansen JD, Aalto-Korte K, Agner T, et al. European Society of Contact Dermatitis guideline for diagnostic patch testing - recommendations on best practice. Contact Dermatitis. 2015;73: 195-221. 2. Marron SE, Tomas-Aragones L, Navarro-Lopez J, et al. The psychosocial burden of hand eczema: Data from a European dermatological multicentre study. Contact Dermatitis. 2018;78: 406-412. 3. Charan UP, Peter CV, Pulimood SA. Impact of hand eczema severity on quality of life. Indian Dermatol Online J. 2013;4: 102-105. 4. Meding B. Hand eczema-a chronic condition with far-reaching conse­ quences. Br J Dermatol. 2014; 171: 1292-1293. 5. Politiek K, Oosterhaven JA, Vermeulen KM, et al. Systematic review of cost-of-illness studies in hand ec­ zema. Contact Dermatitis. 2016;75: 67-76. 6. Jamil WN, Erikssohn I, Lindberg M. How well is the outcome of patch testing remembered by the patients? A 10-year follow-up of testing with the Swedish baseline series at the Department of Dermatology in Orebro, Sweden. Contact Dermatitis. 2012;66: 215220. 7. Brok L, Clemmensen KK, Caroe TK, et al. Occupational allergic contact dermatitis in a 2-year follow-up study: how well does the patient re­ member the result of patch testing? Contact Dermatitis. 2016;75: 41-47. 8. Dizdarevic A, Troensegaard W, Uldahl A, et al. Intervention study to evaluate the importance of information given to patients with contact allergy: a randomized, investigator-blinded clinical trial. Br J Dermatol. 2020. 9. Fisker MH, Ebbehoj NE, Vejlstrup SG, et al. Prevention of hand eczema: effect of an educational program versus treatment as usual - results of the randomi­ zed clinical PREVEX trial. Scand J Work Environ Health. 2018;44: 212-218. 10. Fisker MH, Agner T, Sorensen JA, et al. Simple, low-cost group-counselling programme vs treatment as usual for patients with newly notified occupational hand eczema-Exploratory analyses of effects on knowledge, be­ haviour and personal resources of the randomized PREVEX clinical trial. Contact Dermatitis. 2018;79: 127-135. 11. Graversgaard C, Agner T, Jemec GBE, et al. A long-term follow-up study of the Hand Eczema Trial (HET): a randomized clinical trial of a secondary preventive programme introduced to Da­ nish healthcare workers. Contact Dermatitis. 2018;78: 329-334. 12. Korkmaz P, Boyvat A. Effect of Patch Testing on the Course of Allergic Contact Der­ matitis and Prognostic Factors That Influence Outcomes. Dermatitis. 2019. 13. Smith MC. Patient education to enhance contact dermatitis evaluation and testing. Dermatol Clin. 2009;27: 323-327, vii. 14. Scalf LA, Genebriera J, Davis MD, et al. Patients’ perceptions of the usefulness and outcome of patch testing. J Am Acad Dermatol. 2007;56: 928-932.

INTRESSEKONFLIKTER: inga. BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

39


Kloranisoler och klorfenoler förklarar mögellukt men deras påverkan på den svenska befolkningen tillskrivs fukt och mögel Husgrunder som introducerades på 1950-talet fick problem med fukt och rötskador. Därför användes klorfenoler som träskydd i svenska byggnader fram till 1978. Än idag leder klorfenolerna till mögellukt som är en viktig faktor i epidemiologiska stu­ dier. Svensk forskning kring »fukt och mögel« bör ses över, eftersom klorfenolerna har förbisetts och en sammanblandning av orsakssammanhang har skett då fokus har riktats mot fel exponeringar. Detta är en viktig fråga eftersom människor har rätt att känna till förekomst av exponeringar i sina dagliga liv och därtill hörande hälsorisker – eller frånvaro av sådana. JOHNNY C. LORENTZEN är docent vid Institutet för miljömedicin vid Karolinska institutet. Johnny Lorentzen har genom sitt

yrkesliv varit verksam inom akademin, först vid Uppsala universitet sedan Karolinska institutet. Under perioden 2009–2015 var Johnny Lorentzen dessutom anställd vid Eurofins – ett globalt analysföretag. Där kom han i kontakt med klorfenoler/

kloranisoler som han nu forskar kring. I september 2015 bytte Lorentzen sin anställning vid Eurofins mot en anställning som miljöhygieniker inom Stockholms Läns Landsting vid Centrum för arbets- och miljömedicin. GUNNAR JOHANSON är pro­ fessor vid Institutet för miljömedicin vid Karolinska institutet.

Förr användes stora mängder klorfenoler runt­

om i världen, framför allt som träskyddsmedel

både i och utanför byggnader. Genom spill vid

mades en elak lukt i miljonprogrammets bostä­

der och samtida byggnader, som kontor, skolor

industrier hamnade mycket klorfenol även i

och förskolor.

pregneringsverk och husfabriker.

ka hus och farlig boendemiljö. Myndigheterna

mark och vatten, till exempel vid sågverk, im­ Så småningom avvecklades klorfenolanvänd­

ningen i allt fler länder på grund av de negati­

Det var på den tiden man började tala om sju­ förklarade lukten på ett sätt som innemiljöfors­ kare och aktörer inom folkhälsa har behållit –

va effekterna på miljö och hälsa. Svensk miljö­

att mögellukt i byggnader indikerar risk för ohäl­

olika beroende på var de hamnat. Utomhus

vare sig har identifierat vilka ämnen som orsa­

empel i marken på BT:s industriområde i Tecko­

medicin har därefter hanterat klorfenolerna

behandlades de som farliga kemikalier, till ex­ matorp (BT Kemi). Inomhus som »fukt och mö­ gel«, till exempel BT:s populära KP-Cuprinol.

Hur klorfenolerna kom att hanteras som »fukt

och mögel« beskriver vi i en nyligen publicerad artikel.1 Vi konstaterar att förekomsten av klorfe­

nolprodukter i byggnader förbisågs efter att de

försvunnit från marknaden. Därmed missade man inte bara klorfenolernas eventuella hälso­

effekter utan också deras förmåga att orsaka

40

lukt. Omkring 1970-talets början uppmärksam­

sa på grund av »fukt och mögel«, utan att man

kar lukt eller vilka som ger ohälsa.

Vi har tidigare rapporterat att klorfenoler an­

vändes som träskydd i svenska byggnader åren 1955–1978, med stöd av myndigheter. Enligt bäs­

ta praxis placerades klorfenolbehandlat virke på fuktutsatta platser där mikrober trivs.

Trots att klorfenolerna är effektiva biocider blir virket inte sterilt, utan en del mikrober överlever och omvandlar klorfenolerna till kloranisoler,

vilka avgår till luften och orsakar elak lukt re­ dan i mycket låga koncentrationer.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Osannolikt att låga kloranisolhalter utgör risk för ohälsa Luktproblematiken har länge varit känd bland byggskadeutredare och sedan årtionden erbjuds analyser på marknaden av klorfenoler och mö­ gelluktande kloranisoler i byggnadsmaterial och

Den nya given inom byggandet kan samman­

fattas med att man frångick traditionellt kon­

struktivt fuktskydd till förmån för klorfenoler och andra biocider.

lufthalterna i dagens problembyggnader utgör

Paradigmskifte – från fuktskydd till biocider Detta paradigmskifte inträffade strax före re­ kordåren inom svenskt byggande. Halvvägs ge­ nom miljonprogrammet meddelade Statens planverk (nuvarande Boverket) dessutom att

Vår bedömning kan tyckas stå i motsats till

impregnerat virke användes. På den tiden an­

inomhusluft. Vi sammanställde sådana ana­ lysresultat och bedömde att det ur toxikologisk

synvinkel är högst osannolikt att de väldigt låga någon risk för ohälsa.2

upp­fattningen att mögel eller mögellukt kan inne­bära risk för ohälsa. Uppfattningen grundar

sig i en sammanblandning av orsakssamman­

hang, vilket vi diskuterar sist i denna artikel. Först

går vi igenom studien som består av två delar:

traditionell fuktspärr inte längre behövdes om sågs klorfenoler vara bland de effektivaste röt­ skyddsmedlen, och trä som impregnerats med BT:s KP-Cuprinol användes i många byggnads­ konstruktioner.

Företaget sålde även populära målarfärger

luktexperiment samt bedömning av historisk

med klorfenoler för användning inomhus (figur 1)

Den experimentella delen visar att förklaring­

stället för »måla«. Många liknande produkter er­

litteratur (vi lyfter fram några nyckelreferenser).

en till att kloranisolerna har förbisetts av inne­

– svenskar började allmänt säga »cuprinola« i bjöds av andra kemiföretag, både från Sverige

miljöforskningen inte kan vara att deras luktpo­

och från exempelvis USA och Tyskland. Vi visar

lukta mögel. Vi fann att lukten av 2,4,6-triklora­

utöver – som vi tidigare visat – som rötskydds­

tens har överdrivits eller att de inte kan sägas nisol kunde detekteras i lufthalter under 13 ng/

m . Det är samma nivåer som vi funnit i vår sam­

alltså att klorfenoler användes på invändiga ytor medel i huskonstruktioner omkring 1955–1978. 

3

manställning om problembyggnader.2 Vidare

visar vi att många – men inte alla – försöks­ personer uppfattade lukten som obehaglig. Nå­ gra uppfattade lukten som mögel.

Den historiska genomgången visar varför myn­

­digheter stod bakom träskyddsmedel. Under

Figur 1 – Innehåll ur ett reklamblad från BT (Bönnelyche & Thuröe AB), daterat 9.3.60

1950-­ talet introducerade Statens institut för byggnadsforskning nya källarlösa husgrunder

med inspiration från USA, nämligen krypgrunder och plattor på mark utan underliggande isole­

ring.3 De nya husgrunderna rationaliserade byg­ gandet, men skapade problem med fukt och

angrepp av rötskadesvamp.4 Lösningen blev att acceptera fukten men att stoppa svampan­ grepp med effektiva rötskyddsmedel.

Svenska träskyddsinstitutet och Statens prov­ ­ningsanstalt (SP) kontrollerade produkter och re­ gistrerade de som var tillräckligt effektiva. Sam­­ tidigt samverkade BT och andra leverantörer

för att mer skulle skrivas om träskyddsmedel

då nya allmänna arbets- och materialbeskriv­ ningar för byggsektorn skulle utkomma år 1960.5

Det framgår bland annat att Statens provningsanstalt har godkänt Cuprinol-färg för användning i byggnader.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

41


Vi menar att en delvis missriktad innemiljöforskning har uppstått och drivits fram av lukten som man först nyligen har börjat förstå. På den tiden var exponeringen för klorfenoler

mycket högre än i dag, eftersom produkterna

inte att de källarlösa grunderna var riskkon­

från dem var förhållandevis hög. Man kunde ock­

för fält­undersökning med titeln »Fukt och mö­

nyligen hade applicerats och avdunstningen

så utsättas för klorfenoler via huden efter direkt­ kontakt med till exempel behandlade väg­gar.

struktioner för fukt. Myndigheten utgav en rutin

gel«, skri­ven av författare från SP och Trä­ skyddsinstitutet.9 Titeln blev snabbt ett veder­ taget begrepp och den elaka lukten blev likty­

Miljöskandal – tillstånd för klorfenol återkallas Denna exponering och möjliga hälsorisk kom

problematiken drabbade småhusägare och ti­

kontrollnämnden återkallade tillstånd för klor­

»Mögel i hus«.10,11 Samtidigt var det svårt att hit­

dier som ett beslut taget för att skydda industri­

sen.10,11 Det kan sannolikt förklaras av att dolt

dock inte upp på bordet i Sverige. När Produkt­ fenolprodukter år 1977 presenterades det i me­

dig med mögel.

I två rapporter beskrev SP utförligt hur lukt­

teln ändrades då från »Mögelluktande hus« till

ta synlig fukt och mögel i de illaluktande hu­

arbetare och den yttre miljön. Vid den här tiden

konstruktionsvirke utsattes för fukt, till exempel

höll dioxiner och dessutom pågick miljöskan­

Om sådant virke är impregnerat med klorfe­

hade man just förstått att klorfenolerna inne­ dalen i Teckomatorp där tunnor med klorfeno­ ler och andra gifter hade grävts ner i marken.

Som tillägg till vår studie kan nämnas att BT

Kemis vd Göran Prawitz, som hamnade mitt i

skandalen, fick erfara hur inställningen till klor­ fenoler svängde – han företrädde nämligen BT

(sedermera BT Kemi) redan på 1950-talet då klorfenolerna var framtidens melodi. Han fick 5

också uppleva hur företagets klorfenoler skapa­

de rubriker som hälsovådliga föroreningar i mark

och vatten runtom i landet men samtidigt för­ bisågs inomhus.

Exempelvis rapporterade SP att inga fall av

syllar i kontakt med en fuktig betongplatta.

noler kan redan en oansenlig mängd mikrober

över tid generera lukt eftersom kloranisoler är väldigt luktpotenta. SP beskrev att lukten ledde

till rättstvister och stora kostnader för åtgärder som var resultatlösa eftersom man inte kände

till kriterierna för mögellukt.10,11 Vi menar att en

delvis missriktad innemiljöforskning har upp­ stått och drivits fram av lukten som man först nyligen har börjat förstå.

Vi ger många exempel på förbiseenden av

sådant som pekade bort från »fukt och mögel« och mot träskyddsmedel, klorfenoler och klor­ anisoler. Exempelvis avsåg en föreskrift från Ke­

klorfenoler i luft hade rapporterats i Norden –

mikalieinspektionen att begränsa användnin­g­

land. SP tillsammans med Svenska trä­skydds­

en viss typ av impregnerat virke utvecklade

man kände till att det var uppmärksammat i Tysk­

institutet blev även viktiga vid utredningar av

en av träskyddsmedel med anledning av att elak lukt.12 Svenska Träskyddsinstitutet rappor­

uppkomna luktproblem där impregnerat trä

terade då att lukt från impregnerat trä inte be­

registrerat klorfenolprodukterna. Statens insti­

naden utan handlade om KP-Cuprinol.12

miss­tänktes6 – alltså samma aktörer som hade

tut för byggnadsforskning, som lanserat de nya

husgrunderna3 och därefter beskrivit uppkom­

na rötskador,4 beskrev samstämmiga tidnings­

artiklar om elak lukt i nya hus.

7

Olika förklaringar till lukten Myndigheten förklarade att det inte var im­ pregnerat virke som orsakade lukten – den or­

sakades av en viss typ av mögel och berodde 8

42

på brister i fuktskyddet.8 Man erkände dock

rodde på produkter som fanns kvar på mark­

Dessutom visades att lukt från impregnerat

trä inte förutsatte tydlig påväxt av mögel ens med mikroskop.12 I tillägg kan nämnas att rap­

porten beskrev att den elaka lukten karakteri­

serades som mögellukt och husen som mögel­ hus. Ett villaområde beskrevs också med luk­

tande hus på grund av syllar som impregne­ rats med KP-Cuprinol och med hälsobesvär in­ klusive astma och allergi.

BestPractice Nordic / NR 1 / 2020


Träskyddsinstitutets rapport påverkade inte

niskor har rätt att känna till förekomst av expo-

1980-talet, då SP, Socialstyrelsen och många

hälsorisker – eller frånvaro av sådana.

det synsätt som hade etablerats i början på 13

14

andra aktörer larmade om »fukt och mögel«

som orsak till astma/allergi och andra besvär.

Miljömedicinska studier publicerades som stödde larmen och som refereras till än i dag.

Minnesskevhet

neringar i sina dagliga liv och därtill hörande Sammantaget ger vi belägg för en betydande klorfenolexponering som innemiljöforskningen

har missat, både som förklaring till rapporterade

hälsoeffekter såsom astma och sådana som kunde ha studerats, bland annat cancer.

Som uppföljning till den här beskrivna studien

Dessa epidemiologiska studier kan dock ha in-

arbetar vi för närvarande med en bedömning

(»recall bias«) – att människor har svarat på

let och framåt, bland annat med data från Tysk-

byggda metodfel, exempelvis minnesskevhet frågor om exponering och ohälsa utifrån min-

nesbilder som stärkts då de stämde överens med givna förklaringsmodeller.

Om studiernas rapporterade hälsoeffekter, av­

seende exempelvis mögellukt, faktiskt berodde på exponering(ar) kan klorfenoler och kloraniso-

ler knappast uteslutas eftersom de är lågflyktiga

och avdunstar långsamt under lång tid.

Det har nu gått ett halvt sekel och dagens

förekomst av kloranisoler sammanfaller knappast med samma exponering för klorfenoler

och andra kemikalier som förekom på 1970-talet. Lukten verkar heller aldrig ha inneburit uttalad exponering för vatten och mikrober.

Vi menar att svensk forskning kring »fukt och mögel« bör ses över, bland annat eftersom det

av hälsorisker av klorfenoler omkring 1970-taland, där man – till skillnad från i Sverige – han­

terade problemet öppet och med stort allvar. Vi undersöker också möjligheten att Sverige

inte var ensamt om att hantera klorfenoler som »fukt och mögel«.

Begreppet kan möjligtvis ses som ett sätt att hantera klorfenolproblematik utan att krav kan

riktas mot industri och samverkande myndigheter. WHO-rapporten »Dampness and mould« från 2009 nämner pentaklorfenol som en möj-

lig orsak till ohälsa.15 Kanske hade WHO-exper-

terna lyft fram klorfenolerna ordentligt om de hade känt till de två saker som vi nu visar:

• Att man började använda nya typer av hus-

grunder som hade problem med fukt och röt­ skador.

har skett en sammanblandning av orsakssam-

• Att man kontrade problemen med klorfenoler,

ringar. Detta är en viktig fråga eftersom män­

är en viktig faktor i epidemiologiska studier.

manhang då fokus har riktats mot fel expone-

vilket med tiden gav upphov till mögellukt som

Referenser: 1. Lorentzen JC, Juran SA, Ernstgård L, Olsson MJ, Johanson G. Chloroanisoles and chlorophenols explain mold odor but their impact on the Swedish population is attributed to dampness and mold. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(3): 930. 2. Lorentzen JC, Juran SA, Nilsson M, Nordin S, Johanson G. Chloroanisoles may explain mold odor and represent a major indoor environment problem in Sweden. Indoor Air. 2016;26: 207-218. 3. Ericsson H. Hus utan källare - Grundläggningsmetoder. Rapport 26, Statens Nämnd för Byggnadsforskning, Stockholm. 1954. 4. Carlsson A. Fukt och rötskador i källarlösa trähus. Informationsblad 17/64, Statens Institut för Byggnadsforskning, Stockholm. 1964. 5. Råd och anvisningar för impregnering av byggnadsvirke. Bolidens Gruv AB, Bönnelyche & Thuröe AB, Höganäs-Billesholms AB. 1959? (odaterat dokument, Bönnelyche och Thuröe AB förkortas BT). 6. Ramqvist I. Det stinker i skolan - men ingen vet varför. Aftonbladet. 1973, Jan 14. 7. Carlsson A. Elak lukt i källarlösa hus. 21:1974, Statens Institut för Byggnadsforskning, Gävle. 1974. 8. Carlsson A. Elak lukt i källarlösa hus. M79:11, Statens Institut för Byggnadsforskning, Gävle. 1979. 9. Omér S, Samuelson I. Fukt och mögel. Rutin för fältundersökning. Statens Institut för Byggnadsforskning, Gävle. 1982.

INTRESSEKONFLIKTER: inga. BestPractice Nordic / NR 1 / 2020

43


Profile for BestPractice Nordic

SE_Primär-derma_1_2020  

SE_Primär-derma_1_2020  

Profile for ckn-bpno