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CONFERENCIA INTERNACIONAL

MIELOMA MรšLTIPLE Ciudad de Panamรก 19 de agosto de 2010


MIELOMA MÚLTIPLE Rafael Fonseca MD Getz Family Professor of Cancer Deputy Director, Mayo Clinic Cancer Center

En la Ciudad de Panamá se llevó a cabo el simposio Mieloma Múltiple, dictado por el Dr. Rafael Fonseca de la Clínica Mayo en Estados Unidos. Los principales temas tratados en la conferencia fueron: • Tipos de neoplasias de células plasmáticas • Progresión de la enfermedad • Hallazgos clínicos • Pronóstico y cambios citogenéticos • Trasplante de médula ósea • Nuevos avances, inducción • Mantenimiento • Integración a la clínica • Nuevas opciones de tratamiento.

linfoides B en el último estadio de maduración, en la médula ósea. Esta multiplicación incontrolada reduce el número de células madre en la médula ósea, lo que conlleva una deficiente producción de eritrocitos (anemia) y linfocitos (inmuno supresión), puede provocar lesiones líticas óseas y acumularse en los huesos, formando pequeños tumores llamados plasmacitomas, y generar una elevación de proteínas monoclonales en el suero y orina. MGUS

El mieloma múltiple se caracteriza por una proliferación incontrolada de células plasmáticas, células

Afección benigna en la que hay una concentración alta de una proteína de la sangre llamada proteína M. Los pacientes con MGUS (por sus siglas en inglés), tienen un riesgo más alto de padecer cáncer. También se llama gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.

Neoplasias de células plasmáticas

MGUS

MM indolente

MM

MM extramedular

Células >10% Daño a órgano

Independencia de la médula

Línea celular


Los pacientes con MGUS pueden progresar a plasmocitoma solitario, después a mieloma indolente y

luego cumplir todos los criterios para un mieloma múltiple.

Hallazgos clínicos Calcio Renal (enfermedad) Anemia Bone (ósea)

Entre los principales hallazgos clínicos se puede enfatizar el acrónimo CRAB (cangrejo en español), que integra las anormalidades en el calcio sérico, alter-

aciones renales en enfermedad de células plasmática, anemia y enfermedad ósea relacionada al mieloma.

Importancia de estos hallazgos

Un aspecto sumamente importante, vinculado al pronóstico y tratamiento del mieloma múltiple, es el

C

A

R

B

estatus citogenético de la médula ósea.


Pronóstico y cambios genéticos 1.0

Todos los demás inc. t (11;14)

%

0.8

13

0.6

Pobre Intermedio Bueno

0.4

24.7 mos 42.3 mos 51.0 mos

t (4;14) t (14;16) -17p13

0.2 0.0

P<0.001

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 Meses

Fonseca et al Blood 101:4569,2003

Las alteraciones citogenéticas de buen pronóstico incluyen la translocación t (11; 14), que según la publicación de la revista Blood pueden tener una sobrevida hasta de 51 meses. Los pacientes con alteraciones citogenéticas de pronóstico intermedio, como pérdida del cromosoma 13, pueden tener una sobrevida de 42.3 y los pacientes con alteraciones citogenéticas de alto riesgo, como t (4;14), t (14;16); -17p, 13, pueden tener una sobrevida de 24.7 meses

pacientes y la combinación de talidomida, dexametasona y melfalán en hasta un 80%.

Entre los principales tratamientos para mieloma múltiple se encuentran los siguientes medicamentos.

• Actualmente se administra talidomida tanto para el tratamiento de pacientes a quienes se les acaba de diagnosticar la enfermedad, con recidivas o con patologías primariamente refractarias, como en pacientes que acaban de ser sometidos con éxito a un primer tratamiento o como método de mantenimiento. En este último, la dosis debe reducirse mucho y no existen aún recomendaciones claras al respecto. Queda esperar los resultados de los estudios correspondientes.

Tratamiento con talidomida

Tratamiento con bortezomib

Con la aplicación de talidomida en el tratamiento del mieloma múltiple, se persigue un nuevo enfoque terapéutico. Los científicos han descubierto que esta droga puede inhibir la formación de nuevos vasos sanguíneos, proceso también conocido como angiogénesis, que es una condición indispensable para el crecimiento de los tumores. Además, la talidomida parece actuar también sobre el sistema inmunológico. La finalidad de los estudios científicos es averiguar si el crecimiento tumoral puede ser frenado con la aplicación de talidomida. Los datos existentes hasta el momento indican una respuesta al tratamiento en hasta un 40% de los pacientes tratados previamente. En pacientes recién diagnosticados, la combinación de talidomida y dexametasona conduce a remisiones en alrededor de un 60% de los

Bortezomib inhibe los proteasomas, lo que provoca que en la célula tumoral haya muchas señales que se anulan mutuamente, o bien que no se produzcan estas señales. Esto a su vez conduce a una inhibición del crecimiento tumoral y de la formación de nuevos vasos sanguíneos, a la muerte celular (apoptosis) de las células tumorales y a la inhibición de la interacción con las células del tejido conjuntivo de la médula ósea. Bortezomib se autorizó en Europa en abril de 2004, con el nombre comercial de Velcade®, para el tratamiento del mieloma múltiple, siempre que hayan tenido lugar antes dos tratamientos previos y durante el último se haya observado un avance de la enfermedad (terapia de tercera línea). Desde abril de 2005, Velcade® tam-


bién está aprobado para el tratamiento de pacientes con un solo tratamiento previo (conocido como de segunda línea). Para obtener Velcade® como monoterapia (es decir, no en combinación con otro medicamento), los pacientes deberán haberse sometido anteriormente a un trasplante de médula ósea, o bien no ser aptos para este procedimiento quirúrgico. En septiembre de 2008, se aprobó Velcade® en combinación con melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple no tratado con anterioridad y quienes no son aptos para recibir quimioterapia a dosis altas con transplante de médula ósea. Aún no se conoce la duración óptima de un tratamiento con Velcade®. Tratamiento con lenalidomida Lenalidomida está autorizada en los EE.UU., en la Unión Europea y en Suiza para una terapia combinada con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que ya se hayan sometido a una terapia estándar. En los EE.UU., la lenalidomida está también aprobada desde finales de 2005 para el tratamiento de pacientes dependientes de transfusiones con síndrome mielodisplásico de categoría de riesgo baja o intermedia 1, en casos de deleción 5q simultánea con o sin otras anormalidades citogenéticas. Lenalidomida pertenece a la clase de sustancias IMiDs®. Estas son las siglas del término inglés immunomodulatory drugs, que hace referencia a los agentes acti-

vos que puedan modular el sistema inmunológico. Las IMiDs® son compuestos derivados de la talidomida que, con una eficacia igual o mayor, tienen muchos menos efectos secundarios. Entre los mecanismos de acción del fármaco, es importante mencionar que impide la formación de vasos sanguíneos en el tumor, lo cual redunda en un peor suministro de nutrientes a las células cancerosas. Lenalidomida también actúa de forma directa contra las células tumorales, retrasando su crecimiento. Lenalidomida tiene, por lo tanto, la capacidad de corregir los procesos metabólicos que hayan entrado en desequilibrio en distintas partes del cuerpo. Trasplante de medula ósea Nuevos avances, inducción Respecto a los nuevos avances en mieloma múltiple, muchos grupos de investigadores han planteado la estrategia de tratarlos de manera similar a la leucemia aguda, en consecuencia se presentan varios estudios clínicos que proponen la inducción para aquellos pacientes que son candidatos a trasplante de médula ósea. Un ejemplo es el estudio CyBORD, que incluye pacientes con diagnóstico reciente de MM y cuyo objetivo principal es la tasa de respuesta de este grupo de pacientes utilizando un esquema con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona. A continuación podemos ver detenidamente el diseño del estudio:

CyBORD Pacientes en diagnóstico reciente Objetivos: 1º: VGPR; 2º: Incluían PFS, OS y toxicidad Pacientes: 33 registrados; edad media: 60 (38-75) años; Estudio ISS II/III 36%/30%

Ciclos 1-4 (de 4 semanas) Bortezomib 1.3 mg/m2 IV: días 1, 4, 8, 11 Ciclofosfamida 300 mg/m2 días 1, 8, 15, 22 Dexa 40 mg: días 1-4, 9-12, 17-20 - Profilaxis con acyclovir y quinolona

Evaluar respuesta

“off study” al TMO Colectar células tallo Mantener

Reeder et al, Leukemia 2009, 23:1337-41


Los resultados son muy interesantes, ya que el 72% de los pacientes del estudio alcanzaron los parámetros de remisión completa y cercana a la completa. Un 6% tuvo

una muy buena remisión parcial y un 22% obtuvo remisión parcial. Los resultados los podemos observar en el siguiente gráfico:

Resultados despues del TMO 33 pacientes registrados • 23 transplantados • 5 no evaluables 18 TMO evaluables • CR/nCR 72%

PR 100 80

88% 27%

60

10 no transplantados • Una MR y un PD • Uno en CR rehusó TMO • Una muerte por embolismo graso • 3 “off study” - toxicidad

40 20

22%

VGPR

CR/nCR

96%

100% 22%

25%

6%

25%

39%

46%

72%

ITT N=33

Post-4 ciclos n=28

Post-SCT N=18

0

Reeder et al, Leukemia 2009, 23:1337-41

Se puede comentar muy bien el estudio de Richardson presentado como resumen en el Congreso 2008 de la Asociación Americana de Hematología, donde se

propone para los pacientes de reciente diagnóstico la inducción con un esquema que tiene bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD).

Bortezomib, lenalidomida, dex (VRD) Pacientes de diagnóstico reciente

Pacientes: 68 registrados • 33 fase I • 35 fase II • Edad media de 58 años (22-86). Dosis: Hasta 8 ciclos de VRD • Bortezomib días 1, 4, 8, 11 • Lenalidomida días 1-14 • Dex * días 1,2 - 4,5 - 8,9 - 11,12 • Profilaxis TVP con aspirina • Profilaxis antiviral con aciclovir. Richardson P et al. ASH 2008, abstract#92


El 42% de los pacientes alcanzaron respuesta completa o cercana a la completa en los catalogados como fase I, mientras que los pacientes en fase II consiguieron un

44% entre respuesta completa y cercana a la completa. Los resultado se pueden ver tabulados a continuación:

Bortezomib, lenalidomida, dex (VRD) Pacientes de diagnóstico reciente

Nivel

#

Fase I

31

1

3

2

V/R/D

CR

nCR

VGPR

PR

ORR

6 (19%)

7 (23%)

9 (29%)

9 (29%)

31 (100%)

1.0/15/40

1

1

1

3

3

1.3/15/40

2

1

3

3

3

1.3/20/40

1

4

6

1.3/25/40

4M

16

1.3/25/20†

Fase II

34

1.3/25/20†

Total

65

2

3

2

2

2

6

2

2

5

7

16

11 (33%)

5 (15%)

11 (32%)

7 (21%)

34 (100%)

17 (26%)

12 (18%)

20 (30%)

16 (25%)

65 (100%)

Mantenimiento Así como los grupos de investigadores han planteado la inducción a la terapia de mieloma múltiple, ahora tenemos evidencia clínica en terapia de mantenimiento luego del trasplante de médula ósea, para la población candidata a esta terapia. Los investigadores del grupo CALGB proponen mantenimiento con lenalidomida a los cien días posteriores al trasplante de médula ósea, la dosis de 10 mg cada 24 horas con modificaciones

de aumentos a 15 mg y descensos a 5 mg, según la respuesta clínica y hematológica del paciente. Se encontró una mejoría significativa en el tiempo a la progresión en el grupo que usó lenalidomida como mantenimiento versus el que recibió placebo y observación, durante un período de seguimiento de doce meses.

CALGB 100104 Mantenimiento Registro

Estadio 1-3, <70 años Enfermedad estable o mejor -1 año del diagnóstico 2x 106 CD34 células/kg

Re-estadiaje días 90-100

Randomización

Placebo Mel 200 TMOA

CR PR SD

Estratificación basada en la ß2M y uso de IMiD en la inducción

Lenalidomida* 10 mg/d con (5-15 mg)


Los datos del tiempo a la progresión se pueden observar en la siguiente grafica de Kaplan y Meir:

0.8

1.0

Tiempo a progresión

0.4 0.2

Lenalidomide Placebo

0.0

Probabilidad

0.6

Mel 200 TMOA

0

200

400

600

800

100

1200 1400

Tiempo desde ASCT (días)

También están los datos del Estudio IFM 2005-02, en donde su objetivo primario fue sobrevida libre de progresión y sus objetivos secundarios los conformaron

la tasa de respuesta, el tiempo al fallo y la sobrevida global. El diseño es el siguiente:

IFM 2005-02: Estudio Estudio de Fase 3 randomizado con placebo como control N=614 pacientes, de 78 centros, tratados entre 7/2006 y 8/2008 Menores de 65 años, enfermedad no progresiva, 6 meses después del TMOA como terapia primaria Estratificados según Beta- 2m, del 13, VGPR Consolidación: Lenalidomida sola 25 mg/d PO días 1-21 de 28 por 2 meses Grupo A= Placebo (N=307) Hasta recaída Objetivo primario: PFS Objetivo secundario: Taza de respuesta, TTP, OS

Arm B= Lenalidomida (N=307) 10-15 mg/d hasta recaída


Es sumamente importante si cumple su objetivo primario de sobrevida libre de progresión y si presenta un

Hazard ratio de 0.46, lo que implica que se reduce el riesgo de progresión en 54%.

0.75

1.00

IFM 2005-02: PFS

Len

0.50

p<10 7

0.25

Placebo

0.0

HR 0.46

0

6

12

18

24

30

36

Integración a la clínica

- Deleción del 13 - Hipodiploidia.

La clasificación activa de mieloma múltiple, presentada en Mayo Clinic Proceedings 2007, propone categorizar a los pacientes con riesgo alto o riesgo estándar, de acuerdo a las anormalidades citogenéticas o FISH (inmunofluorescencia in situ):

Grupo de riesgo estándar (75%)

Grupo de alto riesgo (25%)

Todos estos parámetros sugieren una guía para ser tomada en consideración para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Es decir, para determinar si el paciente es candidato o no al trasplante de médula ósea. En base a esta escala de riesgo, se puede tomar determinaciones como cuál será la mejor inducción para trasplante y cuál la mejor elección de mantenimiento para estos pacientes.

• FISH - Deleción del 17 - t ( 4; 14) - t (14; 16). • Citogenético

- Hiperdiploidia - t (11; 14) - t (6 ; 14).


Nuevas Opciones de tratamiento

Ensayos clínicos: Fase I 1. Carfilzomib 2. Polaidomide (CC4047) 3. LBH589; inhibidor HDAC 4. AUY922; inhibidor HSP90 5. Inhibidores de aurora kinasa 6. Inhibidores del FGFR3 7. Inhibidores de CDK4/6 8. Vorinostat

La integración de toda esta información científica propone los siguientes parámetros a seguir en el tratamiento de pacientes de mieloma múltiple. Toma

datos importantes del esquema propuesto en el estudio CyBORD y agrega modificaciones relevantes para pacientes de alto riesgo.

MM Riesgo Estandar SCT Minimizar tiempo entre inducción y TMO 16 semanas de CyBORD con apoyo

TMO

Mantenimiento Len (+/- Dex al inicio) Empezar día 100

Bisfosfonatos

MM de Alto Riesgo SCT 16 semanas de RVD con terapia de apoyo

TMO Bisfosfonatos

16 semanas de CyBORD

Mantenimiento Len (+/- Dex al inicio) Después de CyBORD)


Secuencia del RX

Nuevo

Tal/Dex Dex Len/Dex VD Len/Btz VTD

TMO VD/VRD MPT? VMP?

Mantenimiento

Primera Linea

Inducción

Viejo

PRESS

B u enos A ires A rgent ina

VAD DEX

Observación Talidomida Bortezomib? Lenalidomide?

Consolidación

TMO

Post consolidación Nada Prednisona Talidomide

Bortezomib Lenalidomida Talidomida Carfilzomib Pomalidomida HSP90i TKI-258 AUKi Anti-IGFR1 HDAC Anti-IL6 FGFR3 Inhibidores CDKi Otros Recaida

Rescate Pocas opciones VBAP VAD HD Metilprednisolona

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Las opiniones de este documento son de los expositores y no representan sugerencias del laboratorio patrocinante. Copyright CIRCLE PRESS, 2010.



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