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ASH 2013 55º AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY

Annual Meeting and Exposition

Análisis de estudio

Seguimiento de 4 años de los pacientes con leucemia mieloide crónica recientemente diagnosticada en fase crónica recibiendo dasatinib o imatinib: eficacia basada en la respuesta temprana (seguimiento de 4 años del estudio DASISION)

Nueva Orleans, USA.


2


Seguimiento de 4 años de los pacientes con leucemia mieloide crónica recientemente diagnosticada en fase crónica recibiendo dasatinib o imatinib: eficacia basada en la respuesta temprana (seguimiento de 4 años del estudio DASISION) Cortes J, Hochhaus A, Kim D-W, et al. Póster 653.

Introducción: el estudio DASISION estableció que la dosis de 100 mg de dasatinib una vez al día administrada a los pacientes con reciente diagnóstico de leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) ha generado una tasa de respuesta citogenética completa confirmada superior a los 12 meses con respecto a la administración de 400 mg de imatinib una vez al día (objetivo primario), una respuesta molecular más rápida y profunda que el imatinib y un perfil de seguridad consistente y manejable. En el presente trabajo se efectuó un análisis luego de un período de seguimiento mínimo de 4 años del estudio DASISION (cierre de la base de datos del 30 de enero del año 2013). Diseño del estudio: este estudio incluyó 519 pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica en su fase crónica, vírgenes de tratamiento, provenientes de 108 centros de investigación en 26 países. El proceso de enrolamiento de pacientes del estudio se extendió desde el mes de septiembre del año 2007 hasta diciembre del 2008. Los pacientes fueron

randomizados a 2 grupos de tratamiento: un grupo de pacientes que recibieron 100 mg de dasatinib una vez al día (n=259) y un grupo de pacientes que fueron tratados con 400 mg de imatinib una vez al día (n=260). Todos los pacientes fueron seguidos en el largo plazo. Material y métodos: La información de progresión de la enfermedad y los datos de sobrevida de los pacientes fueron recolectados al menos una vez al año después de la discontinuación de los pacientes en el estudio clínico, en aquellos que estuvieron de acuerdo con continuar el seguimiento. La tasa de respuesta molecular acumulada (TRMA) fue calculada a través de un análisis de riesgo competitivo utilizando la población con intención de tratar (PIT). Los pacientes con muestras perdidas o transcripciones atípicas fueron tenidos en cuenta como pacientes “no respondedores”. La progresión de la enfermedad fue definida como la presencia del doble del recuento de glóbulos blancos, la pérdida de la respuesta hematológica completa, un aumento de la metafase del cromosoma Phi-

ladelphia mayor del 35%, la transformación de la enfermedad o la muerte de los pacientes por cualquier causa. Los análisis mutacionales fueron llevados a cabo a través de una secuenciación directa al momento de la discontinuación por cualquier razón (por protocolo) y el momento de aparición de los eventos clínicamente relevantes para el análisis extendido de los datos. Se efectuaron análisis históricos exploratorios y retrospectivos de los datos de los pacientes. Los valores de p son descriptivos y no están ajustados para comparaciones múltiples. En el Cuadro 1 se resumen los datos de los pacientes que estuvieron a disposición del estudio y de quienes discontinuaron el tratamiento. Objetivos: determinación de la respuesta citogenética completa (RCC) confirmada a los 12 meses de tratamiento. Resultados: se observó que el 77% de los pacientes tratados con dasatinib presentaron una respuesta citogenética completa confirmada a los 12 meses en comparación 3


CUADRO

1

Disposición y discontinuación de pacientes Pacientes tratados, n Dasatinib 100 mg una vez al día (n=258) Duración promedio de la terapia, meses Todavía en tratamiento Discontinuado Progresión Falla del tratamiento Eventos adversos Eventos adversos no relacionados Pobre/ausencia de adherencia Otro

Imatinib 400 mg una vez al día (n=258)

48.1 172 (67) 86 (33) 18 (7) 10 (4) 35 (14) 9 (3) 0 14 (5)

48.1 168 (65) 90 (35) 19 (7) 13 (5) 17 (7) 4 (2) 8 (3) 29 (11)

11 pacientes en cada rama de tratamiento discontinuada entre los 3 y 4 años

Las tasas de respuesta molecular acumulada ≤0.01% y ≤0.0032% en ambos tratamientos se resumen el Cuadro 3. El tratamiento con dasatinib generó una reducción del número de pacientes con una transformación de la fase acelerada de la enfermedad a una fase blástica, tanto en los pacientes en estudio (3.1%)

como en aquellos que fueron incluidos en el período de seguimiento luego de la discontinuación (4.6%) con respecto al tratamiento con imatinib (5.4% y 6.9%, respetivamente) (ver Cuadro 4). En el análisis exploratorio a los 3 años, no se observaron diferencias en las mutaciones del gen BCR-ABL en ambos grupos de tratamien-

2

Tasa de respuesta molecular mayor acumulada

Porcentaje con una respuesta molecular mayor

Dasatinib 100 mg una vez al día 100

p<0.0001

Imatinib 400 mg una vez al día 74%

80

69%

64% 46%

60

55%

76% 63%

60%

46%

40

23%

20 0

0

12

24

36 Meses

4

48

60

Escala de riesgo Hasford

Tasa acumulada de respuesta molecular mayor a los 4 años

Baja

Dasatinib Imatinib

90% 69%

Intermedia

70% 63%

Alta

65% 52%

CUADRO

con el 66% de los pacientes tratados con imatinib. Los pacientes tratados con 100 mg de dasatinib una vez al día presentaron una tasa acumulada de respuesta molecular mayor (tasa de BCR-ABL ≤0.1%) del 76% a los 60 meses de tratamiento en comparación con el 63% de los pacientes tratados con 400 mg de imatinib administrado una vez al día (ver Cuadro 2).


50

35%

40 30

12%

20 10

42%

28%

17%

53%

35% 22%

5%

0 0

12

50

34%

40

23%

30

18%

20 10

2%

48

60

0

12

9%

37% 30%

21%

3%

0 24 36 Meses

MR4 = BCR-ABL (IS) ≤0.01%; MR4,5 = BCR-ABL (IS) ≤0.0032%; IS= International Scale.

p=0.030

60

Dasatinib 100 mg una vez al día Imatinib 400 mg una vez al día

MR4,5

12%

24 36 Meses

48

60

Pacientes, n

Transformación de fase acelerada a fase blástica de la leucemia mieloide crónica a los 4 años 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Dasatinib 100 mg una vez al día Imatinib 400 mg una vez al día 14 (5.4%)

18 (6.9%)

12 (4.6%)

8 (3.1%)

En el estudio

to. La Sobrevida Libre de Progresión de la enfermedad estimada a los 4 años fue prácticamente igual en ambos grupos de tratamiento (90% para los pacientes tratados con dasatinib y 90.2% en los pacientes que recibieron imatinib, RR=1.04, IC95%=0.58-1.87). Asimismo, la Sobrevida Global estimada a los 4 años de los pacientes tratados con dasatinib fue similar a la de los pacientes tratados con imatinib (92.9 % versus 92.1%, respectivamente, RR=0.91, IC95%=0.49-1.69).

4

CUADRO

Porcentaje con una respuesta molecular

47%

Porcentaje con una respuesta molecular

p=0.0021

60

MR4

CUADRO

3

Tasa acumulada de respuesta molecular (≤0.01% y ≤0.0032%)

Incluidos en el período de seguimiento luego de la discontinuación (población con intención de tratar)

Los resultados del tratamiento con dasatinib e imatinib sobre las respuestas moleculares, definidas de acuerdo a la European LeukemiaNet, se resumen en el Cuadro 5. Los datos del riesgo relativo para alcanzar los resultados de eficacia con niveles del gen BCR-ABL ≤10% versus >10% a los 3 meses se resumen en el Cuadro 6. Seguridad clínica: los eventos adversos más frecuentes (≥10% de los pacientes tratados) durante el

tratamiento con dasatinib fueron los siguientes: mialgias (23%), derrame pleural (22%), diarrea (22%) edema superficial (13%), cefalea (13%) y nauseas (11%). Con respecto a los eventos adversos más frecuentemente observados durante el tratamiento con imatinib, se destacaron mialgias (40%), edema superficial (37%), nauseas (25%), diarrea (23%) rash cutáneo (18%), fatiga (11%) y cefalea (11%). Se reportaron 10 casos de pacientes tratados con dasatinib que presentaron hipertensión pulmonar 5


5

CUADRO

6

CUADRO

Respuesta molecular definida por la European LeukemiaNet Dasatinib 100 mg una vez al día (n=259) A los 3 meses

A los 6 meses

A los 12 meses

Imatinib 400 mg una vez al día (n=260)

n Óptimo: BCR-ABL≤10% Precaución: BCR-ABL>10%

235 198 (84) 37 (16)

239 154 (64) 85 (36)

n Óptimo: BCR-ABL≤1% Precaución: BCR-ABL>1-10% Falla: BCR-ABL>10%

236 164 (69) 46 (19) 26 (11)

238 117 (49) 80 (34) 41 (17)

n Óptimo: BCR-ABL≤0.1% Precaución: BCR-ABL>0.1-1% Falla: BCR-ABL>1%

224 102 (46) 82 (37) 40 (18)

221 66 (30) 82 (37) 73 (33)

Baccarani M, et al. Blood. 2013;122:872-84. ELN= European LeukemiaNet.

Riesgo relativo para alcanzar los resultados de eficacia Dasatinib 100 mg una vez al día Imatinib 400 mg una vez al día Respuesta citogenética completa en cualquier momento Respuesta molecular mayor en cualquier momento Respuesta molecular4.5 en cualquier momento Transformación Progresión Muerte 0.01 0.1

1

10 100 1000

0.01 0.1

1

10 100 1000

Riesgo relativo (IC95%) para los pacientes con niveles del gen BCR-ABL ≤10% versus >10% a los 3 meses

versus 1 paciente en el grupo de tratamiento con imatinib. Ningún caso confirmado de hipertensión arterial pulmonar fue reportado en este estudio. Las alteraciones de laboratorio de grado 3-4 más frecuentes a los 4 años de seguimiento del tratamiento con dasatinib incluyeron la neutropenia (25%), trombocitopenia (20%), anemia (12%), reducción

6

de los niveles de fósforo en la sangre (7.4%) e hipocalcemia (3.1%). En el tratamiento con imatinib, las alteraciones de laboratorio más comunes fueron la hipofosfatemia (29.8%), la neutropenia (21%), la trombocitopenia (12%) y la anemia (9%). La mayoría de las anormalidades de laboratorio de grado 3-4 ocurrieron dentro del primer año de seguimiento.


Conclusiones: el seguimiento de 4 años del estudio DASISION continúa demostrando una respuesta molecular más profunda en el tratamiento con dasatinib con respecto a la terapia con imatinib; una respuesta molecular mayor, definida de acuerdo a la European LeukemiaNet (ELN), mayor con dasatinib versus imatinib; y unas pocas transformaciones de la enfermedad de una fase acelerada a una fase blástica. La Sobrevida Global en la población de pacientes con intención de tratar fue del 93% para el tratamiento con dasatinib y del 92% para los pacientes tratados con imatinib. El análisis histórico indica que alcanzar un cociente BCR-ABL ≤10% a los 3 meses está asociado con una significativa mayor Sobrevida Libre de Progresión de la enfermedad y una sobrevida de

4 años. La tasa BCR-ABL ≤10% a los 3 meses fue del 84% para los pacientes tratados con dasatinib versus del 64% para los pacientes que recibieron imatinib El perfil de seguridad continúa siendo consistente con ausencia de nuevas señales de seguridad clínica identificadas. Globalmente, la información de seguimiento de 4 años del estudio DASISION avala la utilización de 100 mg de dasatinib en los pacientes con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC). El manejo óptimo de los pacientes con una tasa de BCR-ABL >10% a los 3 meses está siendo evaluado en estudios clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad (estudio DASCERN y estudio NCT01593254).

Referencias bibliográficas 1. Kantarjian H, Shah N, Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010, 362: 2260-2270. 2. Kantarjian H, Shah N, Cortes J, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood. 2012, 119: 1123-1129. 3. SPRYCEL® (dasatinib) Prescribing information. 4. Baccarani M, Deininger M, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013, 122: 872-884.

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una revisión bibliográfica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press.

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