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EHA European Hematology Association

Pacientes para drogas o drogas para pacientes: elecci贸n individual de la mejor opci贸n terap茅utica en LMC-FC Parte 1 Estocolmo,

Suecia

2013

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Pacientes para drogas o drogas para pacientes:

elección individual de la mejor opción terapéutica en LMC-FC Dr Johan Richter (Lund, Suecia)

Después de este simposio, deberíamos ser capaces de poder elegir la mejor terapéutica para nuestros pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica) en fase crónica (LMC FC). Hoy en día contamos con múltiples opciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con LMC FC1-7. Para alcanzar el objetivo terapéutico y mantenerlo, los médicos necesitamos implementar tratamientos con los que se puedan alcanzar respuestas rápidas y profundas8-9.

La clave para esto es la medicina personalizada para cada paciente, sobre todo para lograr sobrevida a largo plazo10. • Beneficios de lograr respuestas tempranas y profundas • Poder elegir el tratamiento como primera opción • Realizar el cambio a otra línea terapéutica cuando el paciente no responde a la primera opción terapéutica • Revisión de las Nuevas Recomendaciones ELNet (European Leukemia Net) 2013.

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

2

O’Brien SG, et al. N Engl J Med 2003;348-994-1004. Kantarjain H, et al. N Engl J Med 2010;362:2260-2270. Saglio G, et al. N Engl J Med 2010;362:2251-2259. Cortes JE, et al. N Engl J Med 2012;367:2075-2088. Cortes JE, et al. J Clin Oncol 2012;30:34486-3492. Cortes J, et al. Blood 2012;120:2573-2580. Cortes J, et al. Am J Hematol 2013;dor:10.1002/ajh.23408. Hanfstein B, et al. Leukemia 2012;26:2056-2102. Marin D, et al. J Clin Oncol 2012;30:232-238. Burton C, et al. Expert Rev Anticancer There 2005;5:343-353.


Caso 1

Cómo se puede optimizar el cambio para optimizar el tratamiento en LMC FC Dr. Eduardo Olavarría (Pamplona, España)

• Estrategia terapéutica para un paciente que está tomando imatinib 400 mg que no tiene RM menor a 10% a los tres meses • Ya en exposiciones anteriores se hizo hincapié en que lograr en el tratamiento de LMC FC, en la era de los ITK, un descenso de bcr/abl < 10% después de tres meses de tratamiento es un factor predictor de respuesta óptima • Por lo tanto, es esencial un monitoreo adecuado de la enfermedad, para identificar a pacientes con respuesta subóptima • La actualización de diversas guías recomiendan cambios de terapia para pacientes que no logran una respuesta temprana1-3.

DASISION nos muestran que un tercio de los pacientes no obtienen este descenso a los tres meses). Ahora vamos a ver un caso clínico (ver Cuadros 1 y 2).

Caso clínico Mujer de 58 años

• Consulta por distención abdominal

Antecedentes previos • Enfermedad isquémica coronaria • Triple by pass

Síntomas al diagnóstico de LMC • • • • •

Es importante saber cuántos pacientes en tratamiento con imatinib 400 mg no logran reducir a los tres meses el BCR/ABL a <10% (resultados de estudios clínicos como el estudio IRIS, ENESTnd y

Distención postprandial Astenia Somnolencia Molestias abdominales Esplenomegalía 12 cm

Diagnóstico y tratamiento inicial de TKI

Cuadro 2

Diagnóstico inicial (octubre 2011)

Pre tratamiento

• LMC * Fase crónica * Score de sokal: alto riesgo (1.91) * Score de hasford: riesgo intermedio (1474.9) * Eutos: bajo riesgo (62)

• • • • • • • • •

Tratamiento inicial • Hidroxiurea • Imatinib 400 mg/una vez al día * Duración de tratamiento: 18 meses * Sin suspensiones * Sin cambios de dosis

Cuadro 1

Leucocitosis: 340 x 109/l Hb: 9.3g /dl Plaquetas: 678 x 109/l Basófilos: 6.8 x109/l (2%) Eosinófilos: 1.2 x109/l (0.3%) Blastos: 5% Biopsia de médula ósea (MO): LMC en FC Blastos en MO: 1% Cromosoma filadelfia positiva en 100% de metafases analizadas 46 XX t(9;22) • FISH: BCR-ABL+80% • PCR (BCR-ABL:ABLIS): 73% IS: escala internacional definida por ELNET

3


Como se ve en la descripción del caso clínico, el paciente alcanzó RCC a los seis meses pero no logró respuesta molecular. La conducta tomada fue seguir con la misma dosis de imatinib 400 mg (ver Cuadro 3).

moleculares (RMM). Además, en protocolos para pacientes refractarios/intolerantes al imatinib (CA 180-034) se puede ver que cambiar a segunda línea en estas circunstancias permite obtener tasas de respuesta de SLP (sobrevida libre de progresión) y SG (sobrevida global) de 57% y 77%, respectivamente5.

En este artículo de Marin et al4, se pueden observar las consecuencias para los pacientes que no logran obtener la respuesta a los tres meses de (menor o igual) a <10% de reducción de BCR/ABL. Los pacientes de alto riesgo tienen una sobrevida global de 56.9 % y sólo mantienen RCC estable el 47% de los pacientes de alto riesgo.

En el protocolo DASISION, un estudio multicéntrico, internacional y randomizado para pacientes con LMC FC de reciente diagnóstico donde una rama recibía dasatinib 100 mg al día versus otra rama que recibía imatinib 400 mg al día, también se evaluaron a los tres meses el descenso de bcr/abl a <10% y se observó que los pacientes en rama dasatinib a los tres meses ya tenían el 84% de descenso versus el 64 % en la rama IM que no tenían ese descenso a los tres meses, siendo esto importante porque estos pacientes que obtuvieron esta respuesta fueron los que no evolucionaron a FA/CB en este protocolo.

Esto nos habilita a los médicos especializados a cambiar a ITK (inhibidores de tirosina quinasa) de segunda generación como dasatinib, ya que al realizar el cambio se logran altas tasas de respuesta moleculares (RMM). Ver Cuadro 4. Con dasatinib 100 mg una vez al día, a los 24 meses un 35% de pacientes obtienen respuestas

Respuesta a imatinib 400 mg/día

Cuadro 3

Respuesta citogenética completa

• Logrado a los 6 meses

BCR-ABL: ABL(%) segun IS (escala internacional) BCR-ABL: ABL (%) Basal 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses 12 meses 18 meses

Eventos adversos (todos se presentaron en las primeras tres semanas de tratamiento)

73 21 13 11 2.0 0.5 0.12

• Edema periférico (grado 2) • Mialgias y calambres (grado 1) • Fatiga (grado 1)

1. Baccarani M, et al. Annals Oncol 2012;23(suppl 7):vii72-vii77. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines 3. 2013

Cambio a segunda línea de tratamiento con dasatinib: mejores de tasas de RMM

Cuadro 4

Respuesta con 100 mg/día 100

Con MMR (%)

80 60

35%

41% 42% 42%

40

Mejor respuesta a los 2 años • RHC: 92% • RCM: 63% • RCC: 50%

20 0 0

12

24

36

48

60

Tiempo (meses) 4

72 Shah N, et al. ASCO 2012; Abstract 6506.


Por lo tanto, respuestas rápidas y profundas que no serían logradas por un tercio de los pacientes en tratamiento con IM 400 mg una vez al día es lo que impactaría en forma negativa a largo plazo6. Se debería identificar a los pacientes y seguir con monitoreo estricto a fin de optimizar el tratamiento en estos pacientes con respuestas subóptimas7. ¿Podría un cambio en forma temprana a un inhibidor de tirosina quinasa de segunda generación dasatinib/nilotinib mejorar la eficacia y lograr respuestas duraderas en estos pacientes con respuestas subóptimas?7. Hay ya datos que fundamentan que con el uso de dasatinib en segunda línea se lograrían altas tasas de respuestas RMM, SLP y SG (cinco años de seguimiento)8,9. Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Quintás-Cardama A, Jabbour Ej. Leuk Res. 2013;doi:pii:S01452126(13)00020-9.10.1016/j.leukres.2013.01.009. [Epub ahead of print]. Baccarani M, et al. Annals Oncol. 2012;23(suppl 7):vii72-vii77. NCCN Clinical Practice Guidelines 3. 2013. Marin et al. J. Clin Oncol. 2012;30 232-238. ShahN et al ASCO 2012 Abstract 6506. de Lavallade M, et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 3358-3363. Quintás-Cardama A, Jabbour EJ. Leuk Res. 2013;doi:pii: S01452126(13)00020-9.10.1016/j.leukres.2013.01.006. [Epub ahead of print]. Hochhaus A et al. ASCO 2012: Abstract 6504. SPRYCEL™ Summary of Product Characteristics, 2013. Bristol-Myers Squibb.

5


Caso 2

Estrategia terapéutica para pacientes con intolerancia a imatinib pero en RMM

Dra. E. Abruzzese (Roma, Italia)

La decisión terapéutica en este caso (como muestra el Cuadro 1, el diagnóstico se hizo en el año 2007), el imatinib 400 mg una vez al día era la opción de tratamiento en primera línea. Actualmente se cuenta con tres ITK (inhibidores de tirosina kinasa) que ya están aprobados para utilizar en pacientes con LMC de reciente diagnóstico en fase crónica.

En este caso, el paciente presentaba al diagnóstico score de Sokal de bajo riesgo. El tratamiento se inició con imatinib 400 mg (en concordancia con los datos del IRIS)1. - 83 % RCC - 93 % SG en ocho años. Ver Cuadro 2.

LMC fase crónica Demografía

Junio 2007: • Paciente de sexo masculino, 39 años al diagnóstico • Antecedentes de leucocitosis leve, 2 años antes del diagnóstico.

Sintomas al diagnóstico • Leucocitosis: 35x109/L

Cuadro 1

Laboratorio de diagnóstico • • • • •

Citogenético: 46, XY, (9;22)[22] FISH: 85% FU QPCR: 15%, p210 B2A2 Sokal: 0.57 (bajo riesgo) Hasford: 9.97 (bajo riesgo)

Examen físico • No esplenomegalia al diagnóstico

Historia clínica previa

• Sin antecedentes significativos • Fumador

Respuesta al tratamiento con imatinib 400 mg/día Síntomas y salud general

• No hay síntomas, el paciente se siente bien; no puede dejar de fumar

Examen físico • Nada significativo

Eventos adversos • Fatiga • Edema periorbital y en tobillos, con el paso del tiempo

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Respuesta al tratamiento: • 18 meses: * Citogenético: 46, XY [17] * FISH: 0% * QPCR: negativo (0%) • 24 meses: * Citogenético: 46, XY [20] * QPCR: 0.07% • 30 meses: QPCR 0% • 36 meses: QPCR 0.02%

El paciente presentó durante el tratamiento presencia de eventos adversos grado 1-2, por lo que no era adherente al tratamiento.

Cuadro 2


A pesar de haber logrado respuesta óptima (de acuerdo a recomendaciones ELNet 2009 RCC a los tres meses y RMM a los 12 meses), el paciente presentaba eventos adversos no serios grado 1-2 pero que impactaban en su calidad de vida (edemas generalizados). El paciente había confesado que por estos eventos no tomaba regularmente la medicación: • Un tercio de los pacientes tratados con IM no son adherentes al tratamiento2 • Un número importante de pacientes son intolerantes a imatinib, a pesar de estar en RMM3 • El 53% de casos de eventos reportados como no serios impactan en la calidad de vida de los pacientes con LMC FC. En junio del 2011 se decidió, por intolerancia, cambiar el tratamiento a un ITK de segunda generación como nilotinib a 300 mg dos veces al día. A los nueve meses de iniciar el tratamiento de 2ª línea, presentó signos de arteriopatía periférica (con estudio doppler acorde con diagnóstico y sintomatología expresada por el paciente), por lo que se decidió cambiar al ITK de segunda generación dasatinib 100 mg una vez al día y bajas dosis de aspirineta en abril de 2012; el paciente seguía en RCC y RMM.

Como conclusión, lo que uno aprende de este caso presentado por la Dra. Elisabetta Abruzzese es: • Que el desarrollo de eventos adversos de bajo grado pero persistentes impactan en la calidad de vida de pacientes con enfermedad crónica y disminuyen la adherencia al tratamiento • Si la intolerancia persiste, se debería cambiar a otro ITK de segunda generación • La elección del correcto ITK y el manejo adecuado de eventos adversos se ha vuelto muy importante en la atención de estos pacientes crónicos con LMC • Cuando se cambia a otro ITK de segunda o tercera generación, las comorbilidades deberían ser consideradas • En este caso el factor de riesgo para el evento (arteriopatía periférica) podría estar relacionado a que el paciente era fumador.

Referencias

Los estudios posteriores, a fin de evaluar arteriopatía periférica, demostraron mejoría respecto al estudio anterior.

1. 2. 3.

Deininger M, et al. Blood 2009;114 (ASH Annual Meeting Abstracts): Abstract 1126. Noens L, et al. Blood 2009;113:5401-5411. Gambacorti-Passerini C, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:553-561.

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Caso 3

Estrategia terapéutica para pacientes sin RMM pero con RCC estable Dr. Juan Luis Steegman (Madrid, España) Introducción: • Se considera en el tratamiento de LMC a una RCC estable como un objetivo terapéutico. • Pero lograr una RMM, en el contexto de tratamiento, es una herramienta importante como medida de respuesta óptima. • Los pacientes que logran RCC pero no RMM tienen alta probabilidad de perder su RCC y por lo tanto también tienen baja sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida libre de progresión (SLP) que los que sí tienen RMM1,2 • Cambiar a otro ITK, como dasatinib, puede mejorar tasas de sobrevida para pacientes que tengan respuesta molecular subóptima con imatinib3. • En segunda línea con dasatinib se obtienen altas tasas de RCC y RMM, SLP y sobrevida global4,5 (ver Cuadros 1 y 2).

En pacientes con RCC, la RMM era en este estudio de 62% y 78% a los 12 y 18 meses, respectivamente. Si a los 12 meses los pacientes ya tienen RMM, esto se asocia con alta tasa de sobrevida sin progresión a fase acelerada (FA)/crisis blástica (CB) en el tratamiento con imatinib (estudio IRIS 2010). Si los pacientes tratados con imatinib tienen RMM a los 18 meses, mejora la tasa de sobrevida. En el caso que nos mostró el Dr. Steegman, el paciente después de 18 meses con imatinib 400 mg seguía en RCC estable. Sin embargo, no estaba en RMM (BCR/ABL:ABL :6.4%). En el año 2003, dasatinib/nilotinib no estaba aún disponible, por lo que las opciones eran seguir con

Presentación de la enfermedad

Cuadro 1

Demografía

• Paciente de sexo masculino Inició tratamiento con inf en junio de 1998

Antecedentes • Sobrepeso, diabetes mellitus

Diagnóstico y tratamiento inicial de TKI Diagnóstico inicial

• Diagnóstico de LMC en mayo 1998 (53 años de edad)

Tratamiento inicial de TKI • Imatinib: 03.01.01 Dosis: 400 mg/día

8

Cuadro 2

Investigaciones después de la iniciación con imatinib • • • • • •

8 meses: RCC 12 meses: RCP (5% Ph+) 15 meses: RCC 18 meses: RCC RCC sostenida 18 meses: BCR-ABL 6.4%


la misma dosis de IM, aumentar la dosis a 400 mg cada 12 hs. o agregarle INF al tratamiento con IM. Con aumento de dosis de IM a 400 mg cada 12 hs, se ha observado que los pacientes con respuesta molecular subóptima logran alcanzar la RMM sólo en un 38 % de casos6, además de agregar toxicidad en algunos casos, por lo que otras estrategias deberían utilizarse.

El paciente inicia dasatinib 100 mg (deciden este ITK ya que el paciente tenía comorbilidades vasculares y cardíacas preexistentes).

El paciente estaba de acuerdo a las recomendaciones de la ELNet (2006-2009) en respuesta subóptima.

Como conclusión: • El dasatinib es efectivo para pacientes con LMC que fallan o que tienen respuesta subóptima al tratamiento con imatinib7,8 • Los pacientes en tratamiento con imatinib 400 mg día tienen RCC estable pero no RMM y pueden beneficiarse cambiando a segunda generación de ITK dasatinib/nilotinib7,9. • Un cambio de terapia en forma temprana está asociado con mejoría de la SLP, SLE, SG • Además de la eficacia, la dosificación del dasatinib una sola toma por día tiene un beneficio extra10.

Se decide aumentar la dosis de IM a 500 mg día, mejorando la respuesta molecular, pero presenta toxicidad relacionada al imatinib (ver Cuadros 3 y 4).

Opciones terapéuticas: recomendaciones ELNet 2009

Cuadro 3

Políticas del tratamiento Tratamiento inicial • Imatinib 400 mg/día

Presentó eventos adversos hematológicos, neutropenia y trombopenia grado 1-2 persistentes. El paciente logró RM 4 después de tres meses de iniciar dasatinib 100 mg.

Res

• A

BCR

Ba 1 2 3 6 12 18

Referencias

Intolerancia a imatinib • Nilotinib, dasatinib • Ensayos clínicos Respuesta subóptima • Misma dosis • Ensayos clínicos (aumentar dosis de imatinib, cambiar a otro ITK) Falla al tratamiento • Dasatinib, nilotinib • Ensayos clínicos 1. Baccarani M, et al. Clin Oncol 2009;27:6041-6051.

1. 2. 3.

Hughes TP, et al. Blood 2010;116:3758-3765. Cortes J, et al. Clin Cancer Res 2005;11:3425-3432. Quintás-Cardama A and Jabbour Ej. Leuk Res 2013;doi:pii: S01452126(13) 00020-9. 10.1016/j.leukres.2013.01.006 [Epub ahead of print]. 4. Réa D, et al. Haematologica 2012;91 (suppl 1): Abstract 1430. 5. Shah N, et al. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Proceedings - PostMeeting Edition) 2012;30 (May 20 suppl): Abstract 6506. 6. Rea D et al 2009. 7. Shah N, et al. ASCO Annual Meeting 2012: Abstract 6505. 8. Réa D, et al. EHA Annual Meeting 2012: Abstract 1430. 9. García-Gutiérrez JV, et al. Blood 2012: 120: Abstract 3768. 10. SPRYCEL™ Summary of Product Characteristics 2013. Bristol-Myers Squibb.

Eficacia de los ITK de 2ª generación para pacientes con respuesta subóptima con imatinib 400 mg/día ITK de 2ª generación son tratamientos eficaces para pacientes resistentes a imatinib y se utilizan en ptes con LMC de reciente diagnóstico1,3

Cuadro 4

• Esto nos hace pensar lógicamente que también podrían ser eficaces en pacientes con respuesta subóptima

ITK 2ª generación mejora la respuesta en pacientes con respuesta subóptima molecular a imatinib

Estudio CA180034 con dasatinib 3

ENESTcmr

4

Datos del RELMC (registro español)5

• No RMM → RMM a 2 años (dasatinib 100 mg/dia en pacientes resistentes a imatinib) • RCM: 59% • RMM: 72% • No RMM → RMM a 12 meses (nilotinib 400 mg dos veces al día) • Cambio a nilotinib: 75% • Permanecieron con imatinib: 35% • No RMM → RMM • Cambiar a 2ª generación TKI: 69% vs. 41.5% • Permanecieron con imatinib: 35%

1. Quintás-Cardama A, jabibour EJ. Leuk Res 2013; doi:pii:S0145-2126(13)00020-9.10.1016/j.leukres.2013.01.006. [Epub ahead of print]; 2. Marin D, et al. Curr Hematol Malig Rep 2013;8:37-42; 3. SPRYCELTM Summary of Product Characteristics 2013. Bristol-Myers Squibb. 4. Hughes TP, et al. Blood (ASH annual Meeting Abstracts)2012;120: Abstracts 0694. 5. García-Gutierrez JV, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts)2012;120: Abstracts 3768.

9


10


PRESS

Buenos Ai res Arg entina

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.


10.91D223 SPR 13 AR 0918 V1


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