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REUMATóLOGOS

HiGHLIGHTS

REUMATOLOGÍA 2012 El Congreso del Colegio Americano de Reumatología (ACR) es el más grande de la especialidad y este año se llevó a cabo en la ciudad de Washington (Estados Unidos), con una asistencia de más de 10000 inscriptos y más de 2700 trabajos presentados.

Dr. Gustavo Citera

Se destacaron diferentes trabajos, entre los cuales sobresalió el estudio AMPLE presentado por el Dr. Michael Weinblatt. Fue una comparación cabeza a cabeza de abatacept SC versus adalimumab SC en el tratamiento de la artritis reumatoidea1. Fue un estudio cegado al investigador y no al paciente. Objetivo primario: evaluar respuesta ACR20. Fue evaluada utilizando un diseño de no inferioridad. Objetivos secundarios: inhibición radiográfica, seguridad y reacciones en sitio de inyección (preespecificadas). Materiales y métodos: los criterios de inclusión fueron AR de cinco años o menos, resistentes a MTX, vírgenes de tratamientos biológicos, actividad de la enfermedad por DAS28 (PCR) 3.2 o más, anti CCP o FR (+), ERS o PCR elevados. Se randomizaron a los pacientes a dos ramas: Abatacept de 125 mg subcutáneos semanalmente sin dosis de carga (n=318), versus adalimumab 40 mg subcutáneo cada dos semanas (n=328). Ambas ramas recibieron tratamiento concomitante con metotrexato.


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Resultados: no hubo diferencias basales en cuanto a las características demográficas, como así tampoco en las características clínicas de la enfermedad. El 64.8% de los pacientes en tratamiento con abatacept alcanzó una respuesta ACR20, comparado con el 63.4% de los pacientes en tratamiento con adalimumab, siendo esta diferencia no significativa.

Los eventos autoinmunes fueron más frecuentes en el grupo abatacept, pero ninguno fue considerado serio. Seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoidea e infección crónica por hepatitis B El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad de abatacept en pacientes italianos con AR y hepatitis B.

Tasas de respuesta ACR20, 50 y 70 Al año, el 59.3% de los pacientes del grupo abatacept se encontraba con baja actividad de la enfermedad (DAS28 PCR<3.2) versus el 61.4% del grupo adalimumab (p=ns), mientras que en remisión (DAS28 PCR <2.6) se encontraba el 43.3% del grupo abatacept versus 41.9% del grupos adalimumab (p=ns). No hubo diferencias en cuanto a la progresión radiológica (ver Gráfico 1). Se observaron significativamente menos reacciones adversas en el sitio de inyección con abatacept a lo largo de un año (ver Gráfico 2).

Fue un estudio retrospectivo de seis centros de reumatología de Italia de pacientes con AR más serología positiva para hepatitis B, que recibieron tratamiento con abatacept con suficiente data y seguimiento hasta dos años. Resultados: incluyen 33 pacientes, 28 mujeres con diagnóstico de AR establecida (media 12 años), 66% FR+, 57% anti-CCP +. 20 pacientes habían recibido biológicos previos. Tratamiento concomitante: MTX 18 pacientes, leflunomida 4 y corticoides 8 pacientes. 27 eran portadores inactivos y 4 eran anti-HBc positivos aislados.

Gráfico 1

Abatacept SC Adalimumab

Tasas de respuesta ACR20, 50 y 70 (%)

100 80 70

ACR20

60 50

ACR50

40 30

ACR70

20 10 0 0 15 29

57

85

113

141

169

197

Día de visita

225

253

281

309

337

365


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Proporción de pacientes con ISR locales (%)

Gráfico 2 18 16 14

9.1 %

12 10 8 6

p=0.006 3.8 %

4 2 0

12 / 318 Abatacept

La función hepática fue normal y el ADN viral bajo o indetectable. Sólo siete pacientes recibieron profilaxis (cinco lamivudine y uno adefovir/tenofovir). Ninguno experimentó reactivación del virus y todos mantuvieron estables la función hepática, la serología y la carga viral. Conclusión: abatacept fue seguro en hepatitis B, aun sin recibir terapia antiviral. Cada día se tratan de encontrar y establecer predictores de respuesta al tratamiento en pacientes con artritis reumatoidea. Un estudio interesante evaluó predictores genéticos de eficacia y seguridad de metotrexato en pacientes con AR temprana (menos de dos años de evolución)3. Objetivo: evaluar si marcadores genéticos de genes involucrados en el metabolismo de la droga, excreción y transporte se asocian con la respuesta a MTX en AR temprana.

30 / 328 Adalimumab

En 471 pacientes con AR temprana evaluaron 863 marcadores de 224 genes. Se realizaron modelos de regresión múltiple para evaluar actividad y toxicidad, ajustado a edad, sexo, raza, etc. Resultados: Marcadores asociados a eficacia: Gen CHST11 (cinco marcadores significativos). Marcadores asociados a toxicidad: citocromo p 450 superfamilia (CYP20A1, CYP39A1), otros (SLC22A2, SLC7A7, ALDH2). Los marcadores de toxicidad estuvieron más asociados que los de eficacia, explicando el 9% de toxicidad y el 4% de eficacia. Conclusión: identifican marcadores genéticos de respuesta a MTX en AR temprana. Esto podría ayudar a encontrar marcadores para un tratamiento personalizado en AR.


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Gráfico 3

211 pts MTX sc 25 mg/sem

653 AR temprana activa DAS28 > 4 72% mujeres, 54 años, duración AR 5.3 meses

End point primario Respuesta DAS28 a lo largo de un año Seguimiento cada 3 meses

442 pts MTX sc 15 mg/sem

Un grupo canadiense presentó un trabajo en el que compararon la efectividad del metotrexato vía oral versus metotrexato SC en pacientes con artritis reumatoidea temprana4. Evaluaron 653 pacientes con diagnóstico de AR temprana (ver Gráfico 3).

significativamente menores niveles de DAS28 al año (podría deberse a que este grupo inició con mayores dosis de MTX), pero luego de analizar y ajustar por diferentes variables confundidoras no hubo diferencias en el DAS28 según la vía de administración.

Como se puede observar en el Gráfico 4, los pacientes que recibieron metotrexato SC presentaron

SC MTX (dosis media de inicio x 25 mg) Oral MTX (meses desde el inicio x 15 mg)

Gráfico 4 5.0

p < 0.05

DAS28

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5

p=NS

2.0

0

3

6

Meses desde el inicio

9

12


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HiGHLIGHTS

REUMATOLOGÍA 2012 Al año de seguimiento, 27 pacientes (36%) habían muerto y 13 continuaban en diálisis. La incidencia de muerte al año para aquellos pacientes que se encontraban tomando IECA al momento de la crisis renal esclerodérmica versus aquellos no expuestos fue de 1.56 (IC 95% 0.703.47) y la incidencia de diálisis fue de 0.61 (0.182.09) para los expuestos a los IECA.

Dr. Eduardo Mysler

Cuando realizaron un análisis y corrigieron por dosis y uso de esteroides, así como por hipertensión, el riesgo relativo de muerte de los tomadores previos de IECA fue de 2.52 (IC 95% 1.05-6.05 p=0.03).

En una sesión plenaria, se presentó un trabajo sumamente interesante con respecto al uso previo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes con crisis renal esclerodérmica (CRE)5. Fue un estudio prospectivo en 589 centros con un end point primario de muerte o diálisis a un año entre los usadores previos y los no usadores previos de inhibidores de los IECA en pacientes con esclerodermia que desarrollaron una crisis renal esclerodérmica. Se evaluaron 76 casos con una media de edad de 52 años, 67% mujeres, 76% de los pacientes con diagnóstico de esclerodermia con compromiso difuso con una mediana de 1.5 años de evolución de la enfermedad. 24% de los pacientes recibió un IECA inmediatamente después de iniciar una crisis renal esclerodérmica.

Conclusión: la exposición a los IECA previa al desarrollo de una crisis renal esclerodérmica se asoció con un incremento del riesgo de muerte durante el primer año de seguimiento luego de una CRE. Rituximab versus azatioprina para el mantenimiento en vasculitis asociada a anticuerpos ANA6 Evaluaron pacientes que alcanzaron remisión de la enfermedad mediante un esquema clásico de tratamiento y compararon el tratamiento de mantenimiento con rituximab 500 mg día 0 y día 15 y luego cada seis meses con un total de cinco infusiones en 18 meses versus azatioprina con una dosis inicial de 2 mg/Kg/día durante 22 meses de seguimiento.


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El end point primario fue el índice de recaída según criterios EULAR/ACR a los 28 meses. Resultados: 114 pacientes, 50 de sexo masculino y 64 de sexo femenino con una media de edad de 55 años. 59 pacientes fueron randomizados al grupo azatioprina y 55 pacientes al grupo rituximab. 86 pacientes con diagnóstico de granulomatosis de Wegener y 28 con diagnóstico de poliangeitis microscópica. 18 pacientes (15.7%) presentaron recaídas: 2 pacientes (3.6%) de la rama rituximab y 16 pacientes (27.1%) del grupo azatioprina fallecieron: sepsis, cáncer de páncreas e isquemis mesentérica. 18 pacientes del grupo azatioprina versus 15 del grupo rituximab presentaron eventos adversos. Conclusión: 500 mg de rituximab cada seis meses fue superior a azatioprina para mantener a remisión en vasculitis asociada a ANCA. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a infecciones. Un estudio abierto evaluó el tratamiento con abatacept en recaídas leves en granulomatosis de Wegener7. Ingresaron al trials aquellos pacientes con diagnóstico de granulomatosis de Wegener que recaían de su enfermedad. El tratamiento con metotrexato, azatioprina o micofenolato debía continuar con las dosis estables, al igual que el tratamiento con corticoesteroides. Se les administró abatacept a una dosis de 10 mg/Kg EV los días 0, 15 y 29 y luego mensualmente. Evaluaron 20 pacientes (ver Tabla 1). Siete pacientes estaban recibiendo metotrexato, tres pacientes azatioprina y cuatro pacientes micofenolato. 14 pacientes recibieron tratamiento con esteroides un año antes de ser enrolados y 15 pacientes (75%) recibieron corticoides durante los dos primeros meses del estudio.

Conclusión: Abatacept fue bien tolerado y se asoció con remisión y disminución de uso de GC en un alto número de pacientes. Se presenta como posibilidad de tratamiento en este grupo de pacientes. Características de la enfermedad

Tabla 1

Variables

Valores al ingresar al estudio

Edad (rango)

45 años

Mujeres / Varones

9/11

ANCA-C PR3

80%

ANCA-P MPO

10%

Duración de la enfermedad, media

100 meses

BVAS/WG, media

3.1

Índice de daño, media

2.5

RESULTADOS 18/20 (90%) Mejoría

16/20 (80%)

Remisión (BVAS/WG:0)

14/20 (70%)

Terminó el período de seguimiento

6/20 (30%)

Abandono por actividad de enfermedad

7 EA (7 infecciones)

Se logró disminuir dosis de GC


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REUMATóLOGOS

HiGHLIGHTS REUMATOLOGÍA 2012

Gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. al manejo de las enfermedades para las que están indicados8. Todo paciente que vaya a iniciar tratamiento con terapia biológica debe ser sometido a una evaluación previa para estimar y prevenir los posibles riesgos, y debe ser monitorizado de forma regular durante la terapia8.

Dr. Javier Ramírez Figueroa

Siempre que se indique un tratamiento con terapia biológica, se debe instruir al paciente sobre los síntomas de alarma que debe vigilar como posible indicio de algún riesgo8.

Gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas

Ante un paciente que vaya a empezar un tratamiento biológico, se debe evaluar la posible existencia de una infección activa, ya que la presencia de la misma constituye una contraindicación de la terapia biológica9-11.

Para comenzar, podemos definir a la gestión de riesgo como la actividad de la salud pública que tiene por objetivos la identificación, la cuantificación, la evaluación y la prevención de los riesgos de los medicamentos una vez comercializados7. La gestión del riesgo en relación al uso de la terapia biológica está presente en los siguientes momentos y/o circunstancias8: - La indicación del tratamiento - El inicio del tratamiento - Durante el seguimiento. En la valoración de acontecimientos adversos que surgen durante el tratamiento En la indicación: el tratamiento con terapias biológicas debe ser realizado por médicos que tengan experiencia con el uso de los mismos y habituados

Se debe instaurar tratamiento para infección tuberculosa latente antes del inicio de la terapia biológica en las siguientes circunstancias12-13: - Contacto reciente con paciente con TBC documentada - Antecedentes de TBC parcialmente tratada - Test de PPD o re-test positivo. Lesiones residuales en la radiografía de tórax La pauta de elección para el tratamiento de la infección tuberculosa latente es con isoniazida (5 mg/Kg/día hasta un máximo de 300 mg diarios) con suplementos de vitamina B6, durante nueve meses.


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Tambien se debe evaluar la presencia de insuficiencia cardíaca14-15, enfermedad pulmonar intersticial8, como así también la presencia de enfermedades desmielinizantes8. Se recomienda realizar marcadores de VHB16-17 y serología para VHC18 y HIV19. Se recomienda vacunar a pacientes que vayan a ser tratados con terapia biológica con: Vacuna neumocócica y vacuna gripal

.

20-21

En pacientes con marcadores negativos de hepatitis B, es aconsejable la vacunación previa al inicio del tratamiento con terapia biológica. Seguimiento: durante la exposición al fármaco, se establecerán intervalos regulares de tiempo para realizar una monitorización lo más sistemática posible de acontecimientos concretos8. La gestión del riesgo durante el tratamiento con terapias biológicas incluye una evaluación clínica y examen físico completo, así como pruebas complementarias en función de cada fármaco y situación clínica8. Eventos adversos que surjan durante el tratamiento: se debe prestar una atención muy especial al posible desarrollo de infecciones durante el tratamiento. En esta situación, el diagnóstico y el tratamiento precoces y la supresión temporal de la terapia biológica son fundamentales. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar el tratamiento biológico22. Durante el seguimiento se recomienda preguntar por la posibilidad de contacto con pacientes con tuberculosis. En caso positivo o dudoso, se debe repetir el test cutáneo de tuberculosis o tratar la exposición con isoniazida23. Se debe tener una especial precaución con los antagonistas del TNF y rituximab (RTX) en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que ésta puede

agravarse considerablemente, en cuyo caso debe suspenderse el medicamento14-15. En pacientes con enfermedad intersticial pulmonar en tratamiento con terapia biológica, se debe tener un estricto control clínico y de la función pulmonar y en casos de empeoramiento clínico y extensión de las lesiones de la enfermedad pulmonar se debe abandonar la terapia biológica24-26. En caso de citopenia grave durante el tratamiento con terapia biológica, se recomienda suspenderlo y buscar otras causas posibles antes de imputarla a la terapia biológica. Una vez resuelta, se puede reinstaurar la misma27. En caso de aparición de síndromes lupus-like u otro trastorno autoinmune relevante, se recomienda suspender el tratamiento con terapia biológica27. Se deben suspender los agentes antagonistas de TNF y tocilizumab (TCZ), si aparece un cuadro compatible con proceso desmielinizante o neuritis óptica28-29. En caso de activación o aparición de hepatitis B o C o VIH, se debe asociar tratamiento antiviral a la terapia biológica. En el caso de aparición de lesiones psoriásicas en pacientes con terapia biológica, se debe instaurar un tratamiento apropiado para las lesiones y valorar su suspensión en caso de que éste fracase o si la afectación cutánea es grave30-32. En caso de embarazo durante el tratamiento con terapia biológica, se suspenderá el tratamiento33-34. En pacientes con terapia biológica que vayan a ser sometidos a cirugía mayor electiva, se aconseja suspender temporalmente el tratamiento35.


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Referencias 1) Michael E. Weinblatt. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 2449. 2) Melissa Padovan. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 356. 3) Stella Aslibekyan. et al. Presntado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 996. 4) Glen S. Hazlewood. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 465. 5) Marie Hudson. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 728. 6) Loic Guillevin. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 1652. 7) Carol A. Langford. et al. Presentado en el congreso ACR 2012 Washington, EEUU. Abstract 1655. 8) Juan Gómez Reino, Estíbaliz Loza, José Luis Andreu, Alejandro Balsa. et al. Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento con terapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2011;7(5):284-298. 9) Carmona L, Gómez-Reino J, González R, BIOBADASER Gde. Spanish registry for adverse events of biological therapies in rheumatic diseases (BIOBADASER): State report as of January 14th 2005. Reumatol Clin. 2005;1:95-111. 10) Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, et al. Adalimumab, a fullyhumananti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 2003;30:2563–71. 11) Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002;46:1443–50. 12) Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gómez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum. 2005;52:1766–72. 13) Ena J, Valls V. Short-course therapy with rifampin plus isoniazid, compared with standard therapy with isoniazid, for latent tuberculosis infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2005;40:670–6. 14) Setoguchi S, Schneeweiss S, Avorn J, Katz JN, Weinblatt ME, Levin R, et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonist use heart failure in elderly patients with rheumatoid arthritis. Am Heart J. 2008;156:336–41. 15) Curtis JR, Kramer JM, Martin C, Saag KG, Patkar N, Shatin D, et al. Heart failure among younger rheumatoid arthritis and Crohn’s patients exposed to TNFalpha antagonists. Rheumatology (Oxford). 2007;46:1688–93. 16) Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos D, Hepatitis B. virus (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis. 2006;65:983–9. 17) Evens AM, Jovanovic BD, Su YC, Raisch DW, Ganger D, Belknap SM, et al. Rituximab-associated hepatitis B virus (HBV) reactivation in lymphoproliferative diseases: meta-analysis and examination of FDA safety reports. Ann Oncol. 2010;22:1170– 80. 18) Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid arthritis in the setting of chronic hepatitis C infection. Arthritis Rheum. 2004;51:800–4.

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Bu en os Ai res Argentina

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Foto de tapa: Shutterstock.com



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