Page 1

Simposio: simple anticoagulaciรณn para mรกs pacientes

Hotel Hilton

Bogotรก, Colombia 30 de mayo de 2012


Epidemiología de la fibrilación auricular (FA): La FA afecta al 1-2% de la población general. Es más frecuente en hombres que en mujeres y más en caucásicos que en afrodescendientes2. La prevalencia aumenta con el aumento de la edad y llega a ser del 10% en las personas mayores de 80 años. Según estimaciones, se espera que esta prevalencia se triplique para el año 2050, dado el aumento de la expectativa de vida y de la prevalencia de hipertensión en insuficiencia cardíaca.

Nuevos horizontes en anticoagulación Dr. Fernando Rosas

Departamento de Electrofisiología, Instituto de Arritmias, Fundación Clínica Shaio, Bogotá, Colombia.

Historia de los anticoagulantes: La heparina fue hallada en estudios experimentales en perros en 19221: el Dr. Howell aisló una molécula con propiedades anticoagulantes y la denominó heparina por provenir de un extracto de hígado macerado. Esta nueva molécula tuvo aplicación clínica desde 1937 para prevenir trombosis postoperatoria y significó un importante aporte en la Segunda Guerra Mundial, al permitir conservar las bolsas de sangre y facilitar las transfusiones. La warfarina fue descubierta por el Dr. Link en los años ‘40, a partir de la observación de que animales morían por sangrado luego del consumo de determinadas plantas (galium odoratum y asperula odorata, entre otras). Fue utilizada inicialmente como raticida. Su nombre proviene de la empresa que apoyó la investigación, WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation), y de la cumarina, que es su principio activo. 2

La presencia de FA duplica el riesgo de muerte y quintuplica el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). El riesgo de ACV de la FA paroxística, cuando está asociado a otros factores de riesgo, es similar al de la FA sostenida3. Asimismo, la FA triplica el riesgo de recurrencia del ACV y duplica el riesgo de mortalidad al mes y al año post ACV, con respecto al ACV sin FA4. En cuanto a la estratificación de riesgo, la escala CHADS2 ha sido reemplazada por la escala CHAD2DS2-VASC, que brinda mayor precisión al momento de decidir la anticoagulación5. En el Cuadro 1 se resaltan las diferencias con la escala CHADS2 y se establece la predicción de riesgo de ACV según su puntaje. Con esta escala, más pacientes que previamente no eran considerados de riesgo ahora pueden beneficiarse con la anticoagulación. También se debe tener presente la escala de riesgo de sangrado HASBLED, que mide el riesgo de sangrado por la anticoagulación. Esto marcará la necesidad de cuidados y monitoreo que se requieren al anticoagular un paciente.

FA y anticoagulación: La warfarina reduce el riesgo de ACV en un 64% en los pacientes con FA6. Sin embargo, su estrecho rango terapéutico, un INR entre 2 y 3, hace que con INR menor a 2 aumente el riesgo de ACV y que con IRN mayor a 3 aumente el riesgo de sangrado intracerebral. Se estima que el 50% de los pacientes con indicación no toman la warfarina, que el 50% de los que la toman la abandonan entre los tres a cinco años


Puntaje CHADS2DS2-VASc. Riesgo de ACV Factor de riesgo ACV previo TIA o embolismo sistémico

Puntaje 2

Edad ≥75 años

2

Insuficiencia cardíaca

1

Cuadro 1

CHA2DS2VASc

1-año frecuencia ACV

9

23.64%

8

22.38%

7

21.50%

6

19.74%

5

15.26%

4

9.27%

3

5.92%

2

3.71%

Hipertensión

1

Diabetes mellitus

1

Edad 65-74 años

1

Género femenino

1

1

2.01%

Enfermedad vascular

1

0

0.78%

Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124;Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369-2429.

y que el 50% de quienes la reciben no tienen el control adecuado. En el Registro RECORD-AF, los datos correspondientes a Colombia mostraron que sólo el 52% de los pacientes con CHADS mayor o igual a 2 recibían warfarina.

Las limitaciones de la warfarina incluyen: • Inicio de acción lento • Respuesta anticoagulante variable (PT INR) • Numerosas interacciones con medicamentos y alimentos.

Las limitaciones de la heparina no fraccionada (HNF) son: • Baja disponibilidad y vida media corta • Respuesta anticoagulante variable (aPTT) • Trombocitopenia y osteoporosis.

Entre los nuevos anticoagulantes orales (NACO) se destacan: - Inhibidores directos del factor Xa: rivaroxabán, apixabán, edoxabán - Inhibidor directo de la trombina: dabigatrán. Estos NACO fueron evaluados en varios estudios en los que se compararon con la warfarina: RELY (dabigatrán), ARISTOTLE (apixabán) y ROCKET-AF (rivaroxabán), mostrando no infe-

rioridad e incluso superioridad en la anticoagulación de pacientes con FA, con respecto a la warfarina. Sin embargo, sus resultados no son comparables entre sí, fundamentalmente porque las poblaciones no fueron similares, como lo muestra el score CHADS2 que fue entre 3 y 6 en el 32.5% de los pacientes del RELY, en el 30.2% del ARISTOTLE y en el 87% del estudio ROCKET-AF.

Rivaroxabán: Farmacocinética y farmacodinámica: • Absorción: rivaroxabán 20 mg tiene una biodisponibilidad del 66% en ayunas, que aumenta con la ingesta de alimentos • Distribución: unión a proteínas del 92-95%, con un volumen de distribución moderado • Metabolismo: se metabolizan las 2/3 partes, sin metabolitos activos en circulación • Eliminación: 1/3 sin cambios por orina. De las partes metabolizadas, la mitad se elimina por orina y la otra mitad por vía hepatobiliar • Interacciones: no se debe administrar con antimicóticos azólicos ni inhibidores de las proteasas del VIH.

Programa estudios clínicos: El rivaroxabán ha sido evaluado en diferentes indicaciones: FA no valvular, enfermedad co3


ronaria aguda, tratamiento y prevención de la trombosis venosa profunda. Se evaluó en estudios que incluyeron a más de 75,000 pacientes. Ha sido aprobada por la FDA, EMA y NHS para su utilización en la prevención de ACV y embolismo sistémico en pacientes con FA. Esta nueva perspectiva está siendo incluida en las actualizaciones de las guías para el manejo de la FA, lo que marca la importancia de los NACO para el pronóstico de los pacientes con FA.

4

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Am J Physiol 1922;63:434-5. Curr Opin Cardiol 2005;20(1):7-14. Hohnioser SH et al. Am Coll Cardiol 2007;50:2156-61. Lin HJ et al. Stroke 1996:27:1760-1764. Camm AJ et al. Eur Heart H 2010;31:2369-2429. Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857-67.


avances en el conocimiento de los mecanismos de la coagulación. Los principales objetivos en el desarrollo de estas nuevas drogas son tres: 1. Factor tisular/VIIa: su inhibición evita el inicio de la coagulación. Por ejemplo, tifacogin, droga parenteral en desarrollo 2. Factor Xa: es el guardián y amplificador en la cascada de la coagulación. Es inhibido indirectamente por el fondaparinux (parenteral) y directamente por los nuevos anticoagulantes orales como rivaroxabán, apixabán y edoxabán, entre otros 3. Factor IIa: los inhibidores directos de la trombina incluyen el ximelagatrán (que fue retirado por hepatotoxicidad) y el dabigatrán, actualmente disponible.

Prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular Dr. Alexander G. Turpie

Prof. de Medicina, Universidad McMaster, Hamilton (Ontario), Canadá.

La fibrilación auricular (FA) aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y muerte y este riesgo está asociado al embolismo. Por esto, no es sorprendente que numerosos estudios desde fines de los ‘80 hayan demostrado que la anticoagulación con warfarina reduce el riesgo de ACV en un 64% y de mortalidad por cualquier causa en un 26%, en pacientes con FA1. Sin embargo, estos resultados no se traducen en la práctica médica, ya que sólo el 50% de los pacientes con indicación de anticoagulación oral la recibe. Esto puede deberse tanto a las limitaciones del tratamiento con warfarina, como a la alta variabilidad en la respuesta, el rango terapéutico estrecho y la percepción por parte de algunos clínicos de que la warfarina aumenta el riesgo de sangrado intracerebral, especialmente en la población anciana, que es justamente la que más se beneficiaría con el tratamiento. El desarrollo de los nuevos anticoagulantes busca superar estas limitaciones en base a los

Inhibir uno u otro objetivo en la cascada de la coagulación produce resultados distintos, que se deben tener en cuenta en el momento de decidir la terapia a utilizar. La inhibición del Factor Xa (FXa) bloquea la amplificación de la coagulación y la generación de trombina. Sin embargo, no bloquea la acción de la trombina residual, que tiene otras funciones hemostáticas, incluida su acción anticoagulante, y preserva los mecanismos hemostáticos. La inhibición de la trombina bloquea la actividad de la misma en todas sus funciones, perdiéndose los beneficios de la trombina residual, bloquea la activación por contacto y también la activación plaquetaria. Por lo tanto, el grado de anticoagulación es más profundo con los inhibidores de la trombina que con los inhibidores del FXa. Esto también explica por qué hay más efectos secundarios con los inhibidores de la trombina, como ha sido observado en los estudios clínicos. Es importante conocer las diferentes propiedades farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales (NACO), para poder decidir el tratamiento en el paciente individual (ver Cuadro 1). Entre ellas, la biodisponibilidad luego de su administración oral es del 80% - 100% para rivaroxabán y del 6% para dabigatrán. Por esto, una alteración en la absorción del medicamen5


Farmacología comparativa Característica Objetivo Prodroga Biodisponibilidad Dosificación Vida media Excreción renal Monitoreo Interacciones

Cuadro 1

Rivaroxabán

Apixabán

Edoxabán

Dabigatrán

Factor Xa No 80% - 100% o.d.(b.i.d.) 7-11 h 36% (66%) No 3A4/P-gp

Factor Xa No 60% b.i.d. 12 h 25% No 3A4

Factor Xa No 50% o.d. 9-11 h 35% No 3A4/P-gp

Thrombin Sí 6% b.i.d. (o.d.) 12-14 h 80% No P-gp

P-gp= glicoproteína

to va a ser más significativa con dabigatrán que con rivaroxabán. Otra diferencia que suele confundir a los clínicos es que, si bien todos los NACO tienen una vida media corta, y el rivaroxabán es el que tiene la vida media más corta y el dabigatrán la más larga, el rivaroxabán se administra una vez al día y el dabigatrán dos veces al día. Esto se debe a que la actividad anticoagulante del rivaroxabán se mantiene en niveles adecuados durante las 24 horas, tal como lo demostraron los estudios clínicos, y por esto no es necesaria una segunda dosis. La excreción es principalmente renal en los NACO: el rivaroxabán se elimina en un 36% como droga activa, en tanto que la eliminación renal del dabigatrán es del 80%. Esto hace que el dabigatrán sea más vulnerable en los casos de insuficiencia renal.

Cuando se comparan estas características de los NACO con la warfarina, se encuentra que: • El comienzo de acción de la warfarina es lento, requiriéndose de dos a cinco días para lograr el nivel terapéutico, en tanto los NACO comienzan a actuar rápidamente, a las dos o tres horas • La dosificación de la warfarina es muy variable, en tanto que con los NACO es fija • Los alimentos pueden afectar la acción de la warfarina, pero no la de los NACO • Las interacciones medicamentosas son muchas con warfarina y pocas con los NACO 6

• La vida media de la warfarina es larga, mientras que la de los NACO es corta • La warfarina tiene un antídoto específico disponible, en tanto no lo hay para los NACO. Sin embargo, en la amplia clínica con los NACO no ha habido mayor preocupación por esto, pudiéndose manejar el sangrado con otras medidas y sin mayores inconvenientes. Los NACO han sido evaluados y aprobados para su utilización en prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica y en la prevención de ACV en pacientes con FA. También están siendo evaluados en el tratamiento del síndrome coronario agudo.

Los nuevos anticoagulantes orales en FA: Los NACO fueron evaluados en comparación con la warfarina en estudios para demostrar no inferioridad, ya que por una cuestión estadística demostrar superioridad requeriría un número de individuos incluidos muy difícil de lograr en un estudio clínico. El dabigatrán fue evaluado en el estudio RE-LY2, un estudio multicéntrico que incluyó más de 18,000 pacientes con FA y uno o más factores de riesgo, que fueron asignados aleatoriamente a warfarina en forma abierta o a dos dosis de dabigatrán, 110 mg o 150 mg, dos veces día, en forma ciega. Los pacientes fueron seguidos por dos años. Los resultados mostraron que la dosis de dabigatrán de 110 mg no fue inferior a la warfarina, en tanto que la dosis de 150 mg no sólo no fue inferior sino que además fue superior


en la reducción del riesgo de ACV y embolia sistémica (RRR 34%, IC95% 0.53-0.82 – p< 0.001). En cuanto a la seguridad, se observó que la dosis de 150 mg dos veces al día, que es más efectiva que la warfarina, no presenta exceso de sangrado con respecto a la warfarina, en tanto que la dosis de 110 mg dos veces al día, que es equivalente en cuanto a efectividad, presenta una reducción del 22% del riesgo de sangrado con respecto a la warfarina. En cuanto al patrón de sangrado, se observó un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal con dabigatrán 150 mg dos veces al día que con warfarina, pero por otro lado los pacientes con warfarina tuvieron un mayor riesgo de sangrado mayor que amenaza la vida. Otro aspecto de seguridad que ha creado preocupación fue la incidencia de infarto de miocardio (IM), que en la publicación inicial del RE-LY fue estadísticamente mayor con la dosis alta de dabigatrán, en comparación con warfarina2. Sin embargo, los datos fueron reanalizados y en una publicación posterior se presentó que no hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de IM entre ambas drogas3. No hubo diferencias en la mortalidad entre el dabigatrán y la warfarina, pero ambas dosis de dabigatrán aumentaron la incidencia de dispepsia, que ocasionó más abandonos. Siguiendo con el tema del riesgo de IM con dabigatrán, en enero de este año fue publicado un reanálisis del estudio RE-LY, cuya conclusión fue que hubo una tendencia no significativa de aumento de riesgo de IM con dabigatrán comparado con warfarina. Los efectos del dabigatrán fueron consistentes en pacientes con alto y bajo riesgo de evento isquémico agudo4. Sin embargo, un metaanálisis de todos los estudios clínicos con dabigatrán publicado recientemente muestra que el dabigatrán sí se asoció a un aumento del riesgo de IM o evento coronario agudo en un amplio espectro de pacientes, en comparación con los grupos control. Esto podría deberse a un efecto propio de los inhibidores directos de la trombina y, por lo

tanto, se debe tener precaución cuando se piensa utilizar el dabigatrán en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria. El apixabán fue evaluado en los estudios AVERROES y ARISTOTLE. El estudio AVERROES5 fue un estudio multicéntrico y doble ciego que comparó apixabán 5 mg dos veces al día con aspirina (AAS) 81-324 mg al día, en pacientes con FA y un factor o más de riesgo para ACV, que no tuvieran indicación de warfarina o su médico no la considerada adecuada. Se incluyeron 5,600 pacientes que fueron seguidos en una media de 1.1 años. Es importante destacar que las características de los pacientes fueron similares a las de los pacientes del estudio RE-LY. Los resultados mostraron que el apixabán redujo en un 55% (HR 0.45 – IC 95% 0.32-0.62 – p<0.001) el riesgo de ACV o embolia sistémica, sin presentar aumento del riesgo de sangrado, en comparación con la AAS. Un estudio más importante fue el ARISTOTLE, que incluyó a más de 18,000 pacientes con FA y FR para ACV. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria, doble ciego y doble enmascaramiento, a recibir apixabán 5 mg dos veces al día o warfarina. Los resultados a los 30 meses mostraron que el apixabán no sólo es no inferior, sino que es superior a la warfarina, con una reducción del 21% (HR 0.79, IC95% 0.66-0.95 – p= 0,011) del riesgo de ACV o embolia sistémica. También se observó una reducción del 31% del RRR de sangrado mayor con apixabán versus warfarina. Esta evaluación del riesgo de sangrado fue realizada a las 24 horas, a diferencia de los estudios con los otros NACO, que fue realizada a las 72 horas. Por esto, la reducción del riesgo de sangrado en este estudio no es comparable con la de los estudios contemporáneos. El rivaroxabán fue evaluado en el estudio ROCKET AF6, que incluyó pacientes con FA de alto riesgo: antecedentes de ACV o AIT o embolia sistémica o dos o más factores de riesgo para ACV. Se incluyeron más de 14,000 pacientes 7


asignados en forma aleatoria, doble ciego y doble enmascaramiento, a rivaroxabán 20 mg una vez al día o warfarina. Los pacientes con deterioro de la función renal recibieron 15 mg al día. Las características basales de la población de este estudio fueron de mayor riesgo que en los estudios contemporáneos. La edad media fue de 73 años, el 20% tenía insuficiencia renal con un clearence entre 30-50 ml/min, por lo que requirieron reducción de la dosis. El score CHADS2 promedio fue mayor a 3 y el 55% de los pacientes tenía antecedentes de ACV/AIT o embolismo. Por lo tanto, se trató de una población de alto riesgo de ACV y alto riesgo de hemorragia intracraneal. Los resultados mostraron que el rivaroxabán no es inferior a la warfarina, con una reducción del riesgo de ACV o embolia sistémica del 21%, que se manifestó temprano y se mantuvo durante el seguimiento (ver Cuadro 2). Cuando se analiza la población en tratamiento, esta diferencia es significativa a favor de rivaroxabán, mostrando su superioridad con respecto a la warfarina (HR 0.79 – IC95% 0.65-0,95, p=0.015). Sin embargo, cuando se analiza la población en intención de tratamiento, la reducción con rivaroxabán es mayor, pero no alcanza el nivel significativo (HR 0.88 – IC95% 0.74-1.03, p=0.117). Con respecto a la incidencia de sangrado, no

hubo diferencias entre ambos tratamientos en el riesgo de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante. Sin embargo, se encontraron diferencias en el patrón de sangrado: los pacientes con rivaroxabán tuvieron mayor caída de hemoglobina y requirieron más transfusiones sanguíneas. Pero, por otro lado, los pacientes con rivaroxabán tuvieron menor riesgo de sangrado en órganos críticos, menor sangrado fatal y, más importante aún, estos pacientes de alto riesgo tuvieron menor riesgo de sangrado intracraneano, con respecto a la warfarina (RRR 37%, p=0.019). Esta reducción del riesgo de sangrado intracraneal se debe a que en el tejido cerebral existe una alta concentración de tromboplastina, que rodea los vasos como protección ante el sangrado. Esta tromboplastina es inhibida por la warfarina, pero no por los NACO. La incidencia de IM fue menor con rivaroxabán que con warfarina y no se observó ninguna tendencia al exceso de IM. Presentados los tres estudios con los NACO, si bien han sido realizados para una misma indicación (prevención de ACV en pacientes con FA), no es posible hacer una comparación directa entre ellos, ya que las poblaciones son

Tasa acumulada de eventos (%)

Estudio ROCKET AF: punto final de eficacia - ACV y embolia sistémica 6 5

Tasa de eventos

Warfarina

Rivaroxabán

3 2

HR (95% IC): 0.79 (0.66, 0.96) Valor de p para no inferioridad: <0.001

1 0 120

240

360

480

600

720

840

960

1496 1538

634 655

Días desde la randomización

Nº en riesgo 6958 7004

6211 6327

5786 5911

5468 5542

Tasa de eventos por 100 pacientes/año Basado en población que cumplió tratamiento

8

2.16

1.71

4

0

Rivaroxabán Warfarina

Rivaroxabán Warfarina

4406 4461

3407 3478

2472 2539

Cuadro 2


claramente distintas. Las principales diferencias radican en que la población en el estudio ROCKET fue de mayor riesgo que en los otros dos estudios, con un score CHADS2 igual o mayor a 3 en el 87% de los pacientes, versus 30% en los otros dos estudios. También tenían mayor proporción de ACV o AIT previo (55% versus 20%, respectivamente) e insuficiencia cardíaca congestiva. Si bien el tiempo en rango terapéutico en el estudio con rivaroxabán fue menor que en los otros dos estudios, se comprobó que el mismo no se correlaciona con la eficacia terapéutica en estos estudios (ver Cuadro 3). La conclusión de estos estudios es que se dispone de tres nuevos anticoagulantes orales efectivos para la reducción del riesgo de ACV en pacientes con FA. Son también seguros con respecto a los sangrados mayores y todos reducen el riesgo de sangrado intracraneal. Los efectos secundarios son mayores con el inhibidor de la trombina, dabigatrán.

Quedan aún algunos temas no resueltos con los NACO, como: - Falta de método de monitoreo: los clínicos están acostumbrados a monitorear el nivel de anticoagulación y los NACO no tienen un método específico - No se conocen los rangos terapéuticos - No hay antídotos - No se ha establecido el manejo del sangrado - Faltan datos de seguridad a largo plazo.

El clínico está acostumbrado al monitoreo de la anticoagulación, ya que le permite: - - - -

Determinar la adherencia al tratamiento Ajustar el tratamiento Detectar acumulación o sobredosis Planificar el momento adecuado para una cirugía de urgencia - Diagnosticar la causa de sangrado - Brindar confianza al paciente al mostrarle que el medicamento está funcionando. Existe una correlación lineal entre las concentraciones plasmáticas del rivaroxabán y el tiempo de protrombina cuando se usa específicamente neoplastina7 (no lo es con otros reactivos). Sin embargo, no se puede correlacionar el tiempo de protrombina con el efecto terapéutico por las propiedades farmacocinéticas del rivaroxabán, que tiene una actividad pico a las 2-3 horas y falta de actividad medible a las 6-8 horas. Aún así, esta medición se puede utilizar en forma cualitativa, ya que es una prueba de que la droga está actuando, aunque no se puede medir la magnitud. De todas maneras, se están buscando pruebas específicas para los NACOS y estarán disponibles el próximo año.

Con respecto al manejo del sangrado, las medidas que se toman cuando el paciente está tomando warfarina incluyen: • Suspender la warfarina • Administración de vitamina K: se requiere de 15 a 20 horas para que se puedan rege-

Comparación de los estudios en prevención de ACV

Cuadro 3

Característica

RE-LY

ROCKET

ARISTOTLE

Nº pacientes Edad (años) Sexo masculino (%) Warfarina naïve (%) Score CHADS2 ≥3 (%) ACV o AIT previo (%) IM previo (%) Insuficiencia cardíaca (%) Diabetes (%) HTA (%) Tiempo en rango terapéutico (%)

18.113 72 64 50 32 20 17 32 23 79 64

14.264 73 60 38 87 55 18 63 40 91 58

18.201 70 65 43 30 20 14 36 25 88 66

9


nerar los factores de coagulación y restablecer la hemostasia • Maniobras de resucitación (acceso venoso, administración de fluidos, transfusiones, etc.) • Compresión mecánica o cirugía para suspender el sangrado, si es apropiado • Si el paciente continúa sangrando, se puede administrar factor VIIa recombinante, concentrado de complejo protrombínico (CCP) o CCP activado (CCPa).

Ahora bien, si el sangrado se produce en pacientes que reciben un anticoagulante oral: • Administrar carbón activado que absorberá la droga ingerida en las últimas 4 a 6 horas • Mantener la diuresis para eliminar la droga (la vida media depende de la eliminación renal, especialmente para dabigatrán, y menos relevante para rivaroxabán) • Hacer seguimiento con TPTz y/o hemoclot para dabigatrán y TP y/o anti-Xa para rivaroxabán • Suspender la droga • Maniobras de resucitación (acceso venoso, administración de fluidos, transfusiones, etc.) • Compresión mecánica o cirugía para suspender el sangrado, si es apropiado • Si el paciente continúa sangrando, se puede administrar factor VIIa recombinante, concentrado de complejo protrombínico (CCP) o CCP activado (CCPa). O sea, las medidas a tomar no son muy diferentes a las que se toman habitualmente con warfarina y la restitución de la hemostasia podría llevar menos tiempo. De hecho, un estudio realizado en sujetos sanos, controlado con placebo, evaluó la reversión del efecto del rivaroxabán y del dabigatrán con CCP. Los resultados mostraron que el CCP revierte inmediata y completamente el efecto anticoagulante del rivaroxabán, pero no tiene efecto sobre la acción del dabigatrán en las dosis utilizadas8. Por otro lado, se ha diseñado un antídoto del FXa, denominado PRT064445, que neutraliza la 10

actividad de los inhibidores del FXa y también revertiría el efecto de la heparina de bajo peso molecular. Tiene un comienzo de acción inmediato, una vida media corta (90 minutos) y no tiene actividad procoagulante ni anticoagulante. Próximamente se comenzarán los estudios en Fase I. Finalmente, en las actualizaciones de las guías de tratamiento de la FA se están incorporando las recomendaciones para utilizar los NACO. La guía de la Sociedad de Cardiología de Canadá, actualizada en 2012, recomienda que: • Todos los pacientes con FA o aleteo auricular (paroxística, persistente o permanente) deben ser estratificados según los scores predictivos de riesgo de ACV (por ejemplo, CHADS2) y de sangrado (por ejemplo, HAS-BLED) y que la mayoría de los pacientes deben recibir un anticoagulante oral o aspirina. • En el caso en que se decida anticoagulación oral, la mayoría de los pacientes debe recibir dabigatrán, rivaroxabán o apixabán preferentemente a la warfarina.

Conclusiones: • Muchos nuevos agentes anticoagulantes están en desarrollo • Los nuevos anticoagulantes orales tienen una eficacia y seguridad similares o mayores que los antagonistas de la vitamina K y son más fáciles de administrar • Los nuevos anticoagulantes orales brindan importantes ventajas para los pacientes (conveniencia, eficacia, seguridad) • Es importante conocer las propiedades farmacológicas diferenciales de estos NACO para poder decidir su utilización en el paciente individual.

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Hart et al, Ann Intern Med. 1999;131:492-501. Connolly NEJM 2009;361:1139. Connolly NEJM 2010;363:1876. Hohnloser SH, et al. Circulation published online January 3, 2012. Connolly et al. NEJM 2011; 364:806-17. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891. Kubitza et al. ASH 2003; Hillarp A, et al. J Thromb Hemost 2011. Eerenberg E, et al. Circulation 2011.


poglucemiantes (insulina: 14%, orales: 11%) y antiplaquetarios (13%). Según el score CHADS2, prácticamente todos los pacientes con score de 1 a 6 debieran recibir warfarina. Sin embargo, se sabe que el riesgo de sangrado mayor aumenta progresivamente con el aumento del score, provocando que los pacientes terminen abandonando la terapia con warfarina7.

Tratamiento anticoagulante oral en pacientes con FA y alto riesgo: ¿Qué hemos aprendido del Estudio ROCKET? Dr. Ramón Corbalán

División de Enfermedades Cardiovasculares, Universidad Católica Pontificia de Chile, Chile.

Uno de los principales problemas con el tratamiento con warfarina es su subutilización: sólo el 50% de los pacientes que tienen indicación la recibe. Una de las razones por lo que esto ocurre es que existe temor por parte de los médicos, ya que la mayoría de los factores de riesgo de ACV son también factores de riesgo de sangrado: edad avanzada1, HTA2, IM o enfermedad coronaria previos3, enfermedad cerebrovascular2, insuficiencia renal3,4, además de la anemia3,5, antecedentes de sangrado3,5 y uso concomitante de antiplaquetarios3,5, que son frecuentes en estos pacientes y aumentan el riesgo de sangrado. Las limitaciones del tratamiento de la warfarina son conocidos. Un reporte6 reciente, sobre los motivos de ingreso al servicio de urgencia en los hospitales de EE.UU., muestra que el 2-3% de los casos se debió a efectos adversos con drogas y de ellos la droga más frecuente fue, por lejos, la warfarina (33%), seguida por hi-

Entre las barreras percibidas por los médicos para el tratamiento con warfarina, se encuentran los trastornos gastrointestinales, el consumo de alcohol, la insuficiencia renal y el riesgo de caídas8.

Rivaroxabán en pacientes con insuficiencia renal: Un subestudio9 del estudio ROCKET-AF analizó el efecto del rivaroxabán en los pacientes con insuficiencia renal moderada (clearence de creatinina 30-49 ml/min). Correspondió al 20% de la población total del estudio. Estos pacientes se caracterizaron por una mayor proporción de sexo femenino (55% versus 35%), menor masa corporal, menos antecedentes de ACV, AIT, embolia sistémica y menor prevalencia de diabetes que los pacientes con clearance de creatinina igual o mayor a 50 ml/min. Los resultados mostraron que la eficacia del rivaroxabán en estos pacientes es similar a la observada en el estudio global, o sea que es tan efectivo como la warfarina e incluso con una tendencia a una reducción del riesgo de ACV o embolia. La diferencia es que estos resultados se lograron con una dosis menor (15 mg/día) de rivaroxabán que la utilizada en el estudio total (ver Cuadro 1). En cuanto a la incidencia de sangrado, fue similar a la observada en el estudio global. Es de destacar que los pacientes con función renal normal tuvieron una menor incidencia de sangrado intracraneano que los pacientes con insuficiencia renal moderada. A su vez, los tratados con rivaroxabán tuvieron un menor riesgo de sangrado intracraneano que los tratados con warfarina (0.44% al año versus 0.71% al año, respectivamente, p=0.0002). 11


Tasa acumulada de eventos (%)

Estudio ROCKET AF: ACV o embolia sitémica en pacientes con insuficiencia renal moderada (CICr 30-49 mL/min) 8 7

Tasa de eventos

6

Rivaroxabán Warfarina 15 mg (INR 2-3) Warfarina

2.77

2.32

Rivaroxabán

5 4 3 2

HR (95% IC): 0.84 (0.57, 1.23)

1 0

0

120

240

360

480

600

720

840

442 455

275 272

Días desde la randomización

Nº en riesgo Rivaroxabán Warfarina

Cuadro 1

1434 1439

1226 1261

1103 1140

1027 1052

806 832

621 656

Tasa de eventos por 100 pacientes/año Basado en población que cumplió tratamiento

Las conclusiones de este subestudio fueron: • Los pacientes con falla renal tienen mayor riesgo de ACV y de sangrado, comparados con los que no tienen falla renal • Los resultados en pacientes con FA y falla renal moderada fueron similares entre pacientes tratados con rivaroxabán y warfarina • En resumen, una dosis baja (15 mg) de rivaroxabán en este subgrupo de pacientes probó ser eficaz y segura al igual que en el resto del ensayo clínico, con tasas similares de sangrado y eventos adversos y con menor tasa de sangrado fatal comparado con warfarina.

cacia y seguridad del rivaroxabán versus warfarina en los pacientes con o sin antecedentes de ACV/AIT. Las características basales de las poblaciones mostraron que, como era de esperar, los pacientes con ACV previo presentaban un score CHADS2 más alto, pero tenían menor prevalencia de los factores de riesgo como HTA, DBT e insuficiencia cardíaca. Los resultados del punto final primario mostraron que los pacientes con ACV previo tienen más riesgo de ACV o embolia y que el rivaroxabán es al menos igual de eficaz como la warfarina para prevenir ACV (ver Cuadro 2).

Rivaroxabán en pacientes con ACV previo:

12

Se sabe que los pacientes con ACV/AIT previo tienen mayor riesgo de sangrado intracraneano con el tratamiento anticoagulante, pero también tienen mayor riesgo de repetir un ACV isquémico.

En cuanto a la seguridad, se observó menor riesgo de hemorragia intracraneana con rivaroxabán, pero esto fue más evidente en los pacientes sin ACV previo. Lo mismo ocurrió con el sangrado de órgano crítico y el sangrado fatal.

En la población del estudio ROCKET AF, el 55% presentaba antecedentes de ACV (~34%) o AIT (~22%). Esta prevalencia fue mayor a la observada en estudios similares como el RE-LY, AVERROES y ARISTOTLE, donde fue cerca del 20%. El subestudio en prevención secundaria de ACV del estudio ROCKET AF comparó la efi-

Las conclusiones de este subestudio fueron que los pacientes con antecedentes de ACV previo tenían: • Menos factores de riesgo concomitantes, pero puntajes de CHADS2 más altos (mayor a 3.9, comparado con menor a 3) • Tasas más altas de ACV y embolia sistémica


Estudio ROCKET AF: ACV o embolia sistémica en prevención secundaria

Cuadro 2

Tasa acumulada de eventos (%)

Curva de Kaplan-Meler 7

ACV/AIT previo warfarina ACV/AIT previo rivaroxabán

6 5

No ACV/AIT previo warfarina No ACV/AIT previo rivaroxabán

4 3 2 1 0 0

6

12

18

24

30

Meses desde la randomización Basado en población que cumplió tratamiento

• Menor número de eventos de sangrado mayor y menor. Estos resultados apoyan el uso de rivaroxabán como una alternativa a la warfarina, tanto para la prevención primaria como secundaria de ACV, en pacientes con FA paroxística o permanente.

Rivaroxabán en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria: El porcentaje de pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria (EC) y FA es alto. Estos pacientes tienen un riesgo mayor de nuevos eventos de isquemia miocárdica y de nuevo ACV.

Los desafíos que plantea su tratamiento incluyen: • Manejo de terapia antiplaquetaria • Manejo de terapia antitrombótica asociada a procedimientos e intervenciones • Decisiones en casos agudos de síndromes coronarios agudos (SCA) y ACV. El estudio ROCKET AF con más de 14,000 pacientes es una buena oportunidad para evaluar esta asociación. Se analizó en un subestudio la evolución cardiovascular de los pacientes con antecedentes de EC y la eficacia y seguridad del rivaroxabán versus warfarina.

Las características de la población mostraron que los pacientes con antecedentes de IM tenían mayor prevalencia de sexo masculino, mayor uso de AAS, mayor prevalencia de insuficiencia cardíaca y menor de ACV/AIT previos. Los resultados mostraron que los pacientes con antecedentes de IM tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares (muerte CV, IM o angina inestable) que los que no tienen antecedentes de EC. La incidencia de eventos CV en estos pacientes fue similar para rivaroxabán y warfarina, en tanto que en los que no tenían antecedentes de IM previo hubo una tendencia a la reducción del riesgo de eventos CV con rivaroxabán, en comparación con warfarina (ver Cuadro 3). También se encontró que hubo una tendencia a menor riesgo de IM y angina inestable en los pacientes tratados con rivaroxabán, versus los tratados con warfarina. Con respecto a la incidencia de sangrado, no hubo diferencias con los resultados globales. Hubo un grupo 72 pacientes que se encontraban con terapia antiplaquetaria dual (AAS más clopidogrel), en los que se observó una tendencia a mayor riesgo CV al asociarlo con rivaroxabán, en comparación con warfarina. No así los que se encontraban sólo con AAS, en los que el rivaroxabán fue más beneficioso en la preven13


Muerte CV, IM o angina inestable (%)

Estudio ROCKET AF: evolución cardiovascular en los pacientes con y sin IM previo

Cuadro 3

18 16 14 12

IM previo, rivaroxabán No IM previo, rivaroxabán IM previo, warfarina No IM previo, warfarina

10 8 6 4 2 0 0

180

360

540

720

900

Días desde la randomización

ción del riesgo cardiovascular que la warfarina. También se ha observado mayor riesgo de sangrado en los pacientes que recibían terapia antiplaquetaria dual, con el agregado de rivaroxabán o warfarina. Si bien se trata de una población pequeña, es coincidente con los resultados de otros estudios que evaluaron esta estrategia.

Las conclusiones de este subestudio son: • El porcentaje de pacientes con EC y FA es alto • Estos pacientes tienen más comorbilidades y mayor riesgo de nuevos eventos cardíacos y cerebrovasculares • La eficacia y seguridad de rivaroxabán fue consistente con el ensayo clínico global • Durante la fase de tratamiento los pacientes con rivaroxabán tuvieron menor incidencia de eventos isquémicos miocárdicos • Ello plantea la posibilidad de asociar rivaroxabán en pacientes con FA e IM recientes que tengan un riesgo bajo o moderado • La terapia antiplaquetaria dual implica un mayor riesgo de sangrado.

Anticoagulación en pacientes ancianos: La FA es más frecuente a mayor edad y llega a tener una prevalencia de más del 10% en los mayores de 80 años10. A su vez, el riesgo de ACV en los pacientes con FA es mayor y llega a más del 23% en los mayores de 80 años, en 14

comparación con 1.5% en los de 50–59 años11. Además, estos pacientes suelen estar polimedicados y consumir medicamentos por su cuenta. Los pacientes ancianos con FA tienen mayor riesgo de ACV isquémico y de hemorragias. Cuando están anticoagulados con warfarina, la incidencia de sangrado en el primer año es significativamente mayor en los mayores de 80 años que en los más jóvenes12. Por esto, los nuevos anticoagulantes pueden ser más seguros en los ancianos, debido a su vida media más corta, menor interferencia con la dieta y menos interacciones con otras drogas. Si bien aún no están disponibles las guías de anticoagulación con los NACO en ancianos, algunas recomendaciones pueden ser: • Utilizar dosis bajas del NACO, por ejemplo rivaroxabán 10-15 mg al día • Evitar el uso concomitante de antiplaquetarios • Evaluar y prevenir riesgos de sangrado mayor y menor • Corregir deficiencias dietéticas y empleo de vitaminas.

Conclusiones de rivaroxabán en los pacientes de alto riesgo: • Los pacientes con FA y alto riesgo de eventos adversos (ACV y sangrado) tratados con


rivaroxabán tienen un perfil de eficacia similar a la warfarina y un mejor perfil de seguridad en sangrados mayores y hemorragia intracraneal • Las dosis de rivaroxabán a utilizar en pacientes con FA de alto riesgo deben evaluarse según criterio clínico, ya que ellos tienen a menudo comorbilidades y están polimedicados • Están pendientes los estudios enfocados en adultos mayores.

Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Hylek EM et al. Ann Intern Med 1994;120:897–902. Lip GY et al. Chest 2010;137:263–272. Pisters R et al. Chest 2010;138:1093–1100. Lip GY. Europace 2011;13:145–148. Hughes M et al. QJM 2007;100:599−607. Budnitz DS et al. N Engl J Med. 2011;365(21):2002-12. Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696. Rosenman M et al. Presented at ESC. September 2009. Fox K, et al. http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/ full/ehr342 10. Feinberg WM. Arch Intern Med. 1995;155(5):469–473. 11. Benjamin EJ, et al. Circulation 2009;119:606-618. 12. Hylek EM et al, Circulation 2007;115(21):2689-2696.

Para más información por favor escanear la imagen. Puedes bajar el programa SCAN desde app store, play store o market para smartphones o ipad.

Las conclusiones mencionadas en este documento son de los autores y no expresan las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante.

PRESS

B u e no s A ir e s Argentina

Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.

15


Simposio Xarelto 2012  

Simple anticoagulación para más pacientes