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European

Crohn´s and Colitis

Organization

ECCO 2012

Mejorando los resultados en la enfermedad de Crohn moderada.

Parte 3

¿Cómo lo conseguimos con la terapia con infliximab?

16 al 18 de febrero de 2012

Barcelona, España

Optimizando la terapia de la enfermedad de Crohn moderada Dr. Andreas Sturm

Departamento de Hepatología y Gastroenterología, Universidad Charité, Berlín, Alemania. La severidad de la enfermedad de Crohn se encuentra determinada por el curso general de la enfermedad más que por la severidad de los brotes de la misma1. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn no suelen tener complicaciones. Aproximadamente el 80% de los pacientes presentan lesiones puramente inflamatorias sin complicaciones perforativas o constrictivas. Estas complicaciones se desarrollan frecuentemente después de los diez años del diagnóstico. La prevalencia de complicaciones perianales se incrementa con la duración de la enfermedad, llevando con frecuencia a resecciones quirúrgicas1. Existen diversos instrumentos de medición de la actividad de la enfermedad. Uno de ellos es la Escala de Daño Digestivo de la Enfermedad de Crohn (escala Lémann). Esta escala puede evaluar la localización del daño, su extensión, severidad, progresión y reversibilidad. La escala Lémann se confecciona a través de los datos de los métodos de diagnóstico por imágenes y la historia de resecciones quirúrgicas realizadas (fístulas, abscesos, constricciones)1. Este daño

Comienzo de la enfermedad

Estenosis Cirugía Fístula/absceso Constricción

Diagnóstico Enfermedad temprana

Preclínico

Clínico

La optimización de la terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se basa en comenzar y/o elegir una terapia farmacológica óptima u optimizar las terapias medicamentosas utilizadas actualmente. El objetivo terapéutico del tratamiento de los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn moderada es la remisión clínica de la enfermedad y la curación de la mucosa intestinal. Dentro de las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, se destacan los corticosteroides, el ácido aminosalicílico (5-ASA), los fármacos inmunosupresores, los fármacos anti-TNF (infliximab) y la cirugía. La indicación de cada uno de estos fármacos depende de la severidad de la enfermedad (leve, moderada, severa). Un estudio evaluó las diferencias de estimación de la aparición de los brotes de la enfermedad de Crohn entre los Cuadro 1

Actividad inflamatoria

Daño digestivo

Daño acumulado en los tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn

acumulado en el tejido digestivo en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) puede ser prevenida al optimizar la terapias farmacológicas1. Ver Cuadro 1.

Pariente B, Cosnes J, Danese S, et al. Development of the Crohn´s disease digestive damage score, the Lemann score. Inflamm Bowel Dis. 2011, 17: 1415-1422.


pacientes y los médicos2. Se ha observado que existen importantes diferencias en la percepción de la aparición de los brotes de la enfermedad, en especial aquellos casos de brotes severos. La observación del alcance de la enfermedad fue mayor en los pacientes con respecto a la percepción de los médicos tratantes2. Ver Cuadro 2. La selección de pacientes en forma apropiada para instaurar una terapia se debe basar en la evaluación de los marcadores de actividad de la enfermedad (inflamación de la mucosa intestinal, biomarcadores, impacto clínico de la enfermedad), las expectativas y deseos de los pacientes en relación al tratamiento, la determinación y evaluación de los marcadores predictivos para la progresión de la enfermedad (extensión de las lesiones, utilización de corticosteroides) y la evaluación de los tratamientos farmacológicos previos y sus respectivos resultados. En diversos estudios clínicos se han evaluado los resultados a corto y largo plazo de la administración de corticosteroides en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII)3, 4, 5 . Se ha observado que, tanto en la colitis ulcerosa (CU) como en la enfermedad de Crohn (EC), los corticosteroides han generado una respuesta terapéutica en el corto plazo, pero no en forma sostenida. A largo plazo, se evidenció que los corticosteroides tienen una respuesta terapéutica reducida y una evidenciable dependencia a estos fármacos. También se ha observado un incremento de la tasa de cirugías de ambas enfermedades3, 4, 5. En un estudio que se llevó a cabo en el año 1994, se observó que, de 109 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn tratados con corticosteroides, el 48% de ellos presentó una remisión clínica completa, el 32% una remisión parcial y el 20% no tuvo una respuesta terapéutica dentro de los 30 días de tratamiento3. Entre los pacientes respondedores primarios (remisión completa y parcial), el 55% de los pacientes permaneció con una respuesta terapéutica prolongada después de que se haya terminado el tratamiento, mientras que el 45% presentó una recaída de la enfermedad o abandonaron la terapia dentro del primer año de tratamiento. El 36% de los pacientes desarrolló una dependencia a los corticosteroides y el 20% tuvo una resistencia a los corticosteroides3.

Rubin DT, Siegel CA, Kane SV, et al. Impact of ulcerative colitis from patients and physicians perspectives: results from the UC Normal Survey. Inflamm Bowel Dis. 2009, 15(4): 581-588.

En otro estudio clínico del año 2006, se evaluó la eficacia de la terapia con corticosteroides en pacientes con diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal5. De los 86 pacientes con colitis ulcerosa, el 63% requirió tratamiento con corticosteroides. A los 30 días de tratamiento, el 51% de los pacientes presentó una remisión completa, el 31% una respuesta parcial y el 18% no tuvo una respuesta terapéutica. Después de un año de tratamiento, el 55% de los pacientes demostró una respuesta terapéutica prolongada, el 17% de los pacientes tuvo una dependencia a los corticosteroides y el 21% requirió cirugía5. Del total de 60 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn, el 75% fue tratado con corticosteroides. De ellos, el 40% de los pacientes demostró una respuesta completa, el 35% una respuesta parcial y el 25% no presentó una respuesta terapéutica. El 38% de los pacientes respondedores demostró una respuesta prolongada luego de un año de terapia corticoidea, el 24% desa-

Estimación de la frecuencia de los brotes de la enfermedad de Crohn por pacientes y médicos Número estimado de brotes de la enfermedad por año

Cuadro 2

En otro estudio se evaluó la eficacia de los corticosteroides en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)4. De los 74 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn, el 43% de ellos fue tratado con corticosteroides (40-60 mg/día de prednisona). El 58% de estos pacientes tuvo una remisión completa de la enfermedad, el 26% una remisión parcial y solamente el 16% no demostró una respuesta terapéutica luego de 30 días de tratamiento. Después de un año de tratamiento con corticosteroides, el 32% de los pacientes con enfermedad de Crohn tuvieron una respuesta terapéutica prolongada, el 28% se convirtió en dependiente a los corticosteroides y el 38% fueron sometidos a cirugía4. Asimismo, de los 63 pacientes con diagnóstico de colitis ulcerosa, el 54% experimentó una remisión clínica completa, el 30% de ellos tuvo una remisión parcial y solamente el 16% no presentó una respuesta terapéutica después de 30 días de tratamiento. El 49% de los pacientes presentó una respuesta terapéutica prolongada al año del tratamiento, mientras que el 22% fue dependiente a los corticosteroides y el 29% fue sometido a cirugía. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa respondieron inicialmente a los corticosteroides. Al año de comenzada la terapia, el 32% de los pacientes con EC y el 48% de los pacientes con CU no fue sometido a cirugía y estaba libre de utilización de corticosteroides4.

15

Pacientes

Médicos 11

10

5

8 5

4

5

2 0

Leve

Moderada

Severa


que el infliximab no es un predictor independiente de infecciones serias (OR=0.99, IC95%= 0.64-1.54). Los factores independientemente asociados con infecciones serias incluLa mayoría de los pacientes con enfermedad inflamatoria yeron la utilización de prednisona (OR= 2.21, IC95%= 1.46intestinal tienen una patología leve y nunca requieren una 3.34, p<0.001), el uso de analgésicos narcóticos (OR= 2.38, terapia con corticosteroides. Aproximadamente tercios 1.56-3.63,de p<0.001) y la actividad moderada a severa Resultados a corto y largodos plazo con laIC95%= administración Cuadro 3 de los pacientes con enfermedad de Crohn y laenfermedades mitad de los de la enfermedad (OR= 2.11, IC95%= 1.10-4.05, p=0.024)6. corticosteroides en las inflamatorias intestinales (EII) pacientes con colitis ulcerosa requieren cirugía odeseCrohn convier- Ver Cuadro 4. ulcerosa Enfermedad Colitis 90 ten en dependientes a los corticosteroides después de un 80 año de tratamiento. Se sugiere que la necesidad de adminis- En conclusión, las tasas de mortalidad fueron similares 70 Munkholm P, Langholz E, 60 tración de corticosteroides es un signo de mal pronóstico de en el grupo de pacientes tratados con infliximab y en los Davidsen M, et al. Frequency 50 of glucocorticoid resistance la enfermedad. pacientes no tratados con infliximab. El riesgo incremen40 and dependency in Crohn´s disease. Gut. 1994, 35: En360-362; el registro TREAT se determinaron los eventos adversos tado de infecciones serias se observaba con la terapia 30 Faubion WA, Loftus 20 con infliximab y otras terapias EV, Harmsen WS,con et al. The relacionados la terapia con infliximab asociada con una enfermedad severa y uso natural history of corticoster10 6 oid therapy for inflammatory para la enfermedad de Crohn . Se evaluaron en forma pros- concomitante de prednisona. 0 bowel disease: a populationbased study.aGastroenterology. pectiva 6.290 pacientes, de los cuales 1.179 recibieron 2001, 121(2): 255-60. Gastro 2001; Ho, GT, Chiam P, infliximab (5.519 pacientes-año) y 1.111 recibieron otras te- En el estudio SONIC se evaluó la eficacia de la monoterapia Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid rapias (6.123 pacientes-año). Se ha observado que la tasa de infliximab, la monoterapia de azatioprina y la combinatherapy in inflammatory bowel Largo plazo Corto Largoazatioprina plazo analysis of fue a 5-year de disease: mortalidad similar enCorto los plazo pacientes tratados con in- ción deplazo infliximab más en los pacientes adultos UK inception cohort. Munkholm, Copenhagen Co, Gut 1994 fliximab en los pacientes no tratados con infliximab (0.53 con diagnóstico de enfermedad de Crohn moderada a seveAlimentaryyPharmacology & Faubion, Olmsted Co, Gastro 2001 Therapeutics. 2006, 24(2): cada 100 pacientes 0.43 cada 100 based),APT pacientes2006 ra, quienes no han recibido fármacos inmunosupresores o 319-330. al año versus Ho, Scotland (hospital al año, RR=1.24, IC95%=0.73-2.10). Un análisis no ajustado terapias biológicas7. Este estudio clínico randomizado y doha demostrado que la utilización de infliximab está asocia- ble ciego incluyó 508 pacientes, quienes fueron asignados en da con un riesgo incrementado de infección6. Sin embargo, forma aleatoria a tres grupos terapéuticos: un grupo de paun análisis multivariado con una regresión logística sugiere cientes tratados con una infusión de 5 mg/kg de infliximab,

Corto plazo

Corto plazo

Ci ru gí a

Re sp ue st a Re fra ct ar io Re sp ue st a De pe nd en cia

Largo plazo

Largo plazo

Munkholm, Copenhagen Co, Gut 1994 Faubion, Olmsted Co, Gastro 2001 Ho, Scotland (hospital based),APT 2006

Riesgo incrementado de infecciones y mortalidad asociado con la utilización de corticosteroides Mortalidad

4

Infecciones serias

Corticosteroides

Odds ratio

3.5

Corticosteroides

3 2.5

1.5

IFX

AZA 6-MP MTX

*

IFX

AZA 6-MP MTX

1 0.5 0

Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn´s disease. Gut. 1994, 35: 360-362; Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a populationbased study. Gastroenterology. 2001, 121(2): 255-60. Gastro 2001; Ho, GT, Chiam P, Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006, 24(2): 319-330.

Cuadro 4

Análisis multivariado

4.5

2

Cuadro 3

Colitis ulcerosa

Ci ru gí a

Re sp ue st a De pe nd en cia

Enfermedad de Crohn

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Re sp ue st a Re fra ct ar io

Pacientes (%)

Resultados a corto y largo plazo con la administración de corticosteroides en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII)

Ci ru gí a

Re sp ue st a Re fra ct ar io Re sp ue st a De pe nd en cia

Ci ru gí a

Re sp ue st a De pe nd en cia

Re sp ue st a Re fra ct ar io

Pacientes (%)

rrolló una dependencia a los corticosteroides y el 35% fue sometido a cirugía5. Ver Cuadro 3.

*p=0.001; † p<0.0001

IFX: infliximab; AZA: azatioprina; 6-MP: 6-mercaptopurina; MTX: metotrexato

Gráfico 3 (Imagen DSC05017) Titulo: Resultados a corto y largo plazo co en las enfermedades inflamatorias intesti Ordenadas: Pacientes (%) Abscisas: respuesta, refractario, respuesta refractario, respuesta, dependencia, cirug Corto plazo, largo plazo Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa Serious infections and mortality in association Referencias: 1 - Munkholm P, Langholz E, with therapies for Crohn´s disease: TREAT Registry. corticoid resistance and dependency in C Clin Gastroenterology Hepat. 2006, 4: 621-630. 2 - Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, e oid therapy for inflammatory bowel disea enterology. 2001, 121(2): 255-60. Gastro 2


Pacientes (%)

p<0.001

100 p<0.001

80

Cuadro 5

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Pariente B, Cosnes J, Danese S, et al. Development of the Crohn´s disease digestive damage score, the lemann score. Inflamm Bowel Dis. 2011, 17: 1415-1422. Rubin DT, Siegel CA, Kane SV, et al. Impact of ulcerative colitis from patients and physicians perspectives: results from the UC Normal Survey. Inflamm Bowel Dis. 2009, 15(4): 581-588. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn´s disease. Gut. 1994, 35: 360-362. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology. 2001, 121(2): 255-60.. Gastro 2001. Ho, GT, Chiam P, Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006, 24(2): 319-330. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn´s disease: TREAT Registry. Clin Gastroenterology Hepat. 2006, 4: 621-630. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Groups. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395.

60 40

56.9 100

28.0

20 0

Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Groups. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395.

Cuadro 6

Azatioprina

p<0.001

80

Colombel JF, Sandborn WJ,

p<0.035 Reinisch W, et al. SONIC Study

p=0.028

60

40 Infliximab

Groups. Infliximab,

azathioprine or combination 46.2 %

therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395.

34.9 (%)

Infliximab 24.1 (%) + azatioprina

20 0

41/170

59/169

Azatioprina

78/169

Infliximab

Infliximab + azatioprina

Estudio SONIC - Remisión clínica libre de uso de corticosteroides a la semana 26 del estudio Subanálisis del grupo con PCR elevada y lesiones endoscópicas p<0.001

100 p<0.001

Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Groups. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395.

Pacientes (%)

1.

p=0.169

Remisión clínica libre de utilización de corticosteroides 68.8 a la semana 50 del estudio (Estudio SONIC)

Pacientes (%)

Bibliografía

Pacientes (%)

Circle press ©

En un análisis de un subgrupo de pacientes con elevación de los niveles de proteína C reactiva (0.8 mg/dL o más) y presencia de lesiones endoscópicas al momento basal del estudio, se evaluó la remisión clínica de la enfermedad libre de uso de corticosteroides. Se observó que el 68.8% de los pacientes tratados con la asociación de infliximab y azatioprina presentaba a la semana 26 del estudio una remisión clínica de la enfermedad libre de uso de corticosteroides, en comparación con el 56.9% de los pacientes tratados con la monoterapia de infliximab y el 28% de los pacientes A la semana 26 del estudio, el 56.8% de los pacientes trata- tratados solamente con azatioprina (p<0.001)7. Ver Cuadro 6. dos con la combinación de infliximab y azatioprina (96/169) En conclusión, los pacientes con enfermedad de Crohn moa severa tratados con la combinación de infliximab y presentó una remisión clínica de la clínica enfermedad de deradade Remisión librelibre de utilización corticosteroides Cuadro 5 azatioprina y con la monoterapia de infliximab tuvieron una uso de corticosteroides, en comparación 44.4% de a la semana 50con delelestudio (Estudio SONIC) 100 los pacientes tratados solamente con infliximab (75/169) y mayor tasa de remisión clínica libre de utilización de cortip<0.001 en comparación con los pacientes tratados con el 30% de los pacientes tratados con azatioprina solamente costeroides, 80 7 la monoterapia (51/170). Se ha observado que el 46.2% de los pacientes trap=0.028 p<0.035 de azatioprina . 60 terapia farmacológica de los pacientes con tados con la combinación de infliximab y azatioprina (78/169) En resumen, la 46.2 % JF, Sandborn WJ, enfermedad inflamatoria intestinal (EII)Colombel deberá ser optimipresentaba una remisión clínica de la enfermedad de Crohn 40 34.9 (%) Reinisch W, et al. SONIC 24.1 (%) Groups. Infliximab, enfermedad activa, libre de utilización de corticosteroides a las 50 semanas del zada si los pacientes todavía presentanStudy 20 azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. la utilización de la medicación ha generado efectos adversos estudio, en comparación con el 34.9% de los pacientes tra41/170 59/169 78/169 N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395. Estudio SONIC Remisión clínica libre de y existe unauso ausencia de eficacia a largo plazo6 y, además, tados con infliximab solamente (59/169) y el0-24.1% de los paCuadro Azatioprina Infliximab Infliximab de corticosteroides la semana 26suma del estudio 7 azatioprinade complicaciones que no pueden ser la+aparición cientes tratados con la monoterapia de azatioprinaa(41/170) . se Subanálisis del grupo con PCR elevada ypor lesiones endoscópicas prevenidas las estrategias terapéuticas actuales. Ver Cuadro 5. un grupo de pacientes tratados con 2.5 mg/kg de azatioprina por vía oral y un tercer grupo de pacientes tratados con 5 mg/kg de infliximab asociado con 2.5 mg/kg de azatioprina. Estos fármacos se administraron a la semana 0, 2 y 6 del estudio y luego cada 8 semanas. Los pacientes recibieron las medicaciones durante 30 semanas y podían continuar una extensión cegada del estudio hasta 50 semanas. El objetivo primario fue la determinación de la remisión clínica libre de utilización de corticosteroides a la semana 26 del estudio7.

p=0.169

80

68.8

60 40

56.9 28.0

20 0

Azatioprina

Infliximab

Infliximab + azatioprina

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Mejorando los resultados en la enfermedad de Crohn moderada

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