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European

Crohn´s and Colitis

Organization

ECCO 2012

Mejorando los resultados en la enfermedad de Crohn moderada.

Parte 1

¿Cómo lo conseguimos con la terapia con infliximab?

16 al 18 de febrero de 2012

Barcelona, España 1

Alcanzando la curación de la mucosa como el objetivo terapéutico en la enfermedad de Crohn moderada Dr. Julián Panés

Profesor Asistente de Medicina, Universidad de Barcelona. Jefe del Departamento de Gastroenterología, Hospital Clinic, Barcelona, España. Doctor en medicina, Universidad de Barcelona. Existen diferentes definiciones de curación de la mucosa intestinal en la enfermedad de Crohn utilizadas en los estudios clínicos de la enfermedad. La remisión endoscópica se basa en la ausencia total de lesiones cicatrizadas o lesiones menores sin úlceras profundas residuales1. La curación de la mucosa intestinal consiste en la ausencia de ulceraciones de la mucosa en todos los segmentos colónicos, evidenciada en la endoscopía de seguimiento en pacientes que han sido identificados como poseedores de úlceras en al menos un segmento del colon o íleon2. El potencial para optimizar las modalidades de imágenes de corte transversal en las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) se basa en la evaluación de la actividad de la enfermedad, su localización y la aparición


de complicaciones. Además, permite la evaluación de la presencia de lesiones severas, cuantificar la severidad de la enfermedad (índice de actividad) y medir la respuesta terapéutica. Las implicancias pronósticas incluyen la evaluación de la respuesta terapéutica, la medición del riesgo de recaídas y el riesgo de complicaciones.

La curación histológica de la mucosa intestinal en la enfermedad de Crohn no ha sido posible de esclarecer

Cuadro 1

En un estudio clínico (estudio ACCENT I – A Crohn´s Disease Clinical trial Evaluating Infliximab in a NEW Longterm Treatment Regimen) evaluó la eficacia del tratamiento con infliximab a largo plazo sobre la curación de la inflamación de la mucosa intestinal en los pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn4. Este estudio randomizado, doble ciego y con grupos paralelos evaluó la eficacia del infliximab mediante íleo-colonoscopías en la semana 0, 10 y 54 del estudio. La curación completa de la mucosa intestinal se definió como la ausencia de úlceras en toda la mucosa. El objetivo primario fue la determinación de la proporción de pacientes que respondieron al tratamiento con curación de la mucosa a la semana 10 del estudio. Otro objetivo fue la evaluación de la proporción de pacientes respondedores al tratamiento con curación de la mucosa intestinal a la semana 54. Se calculó el índice de severidad endoscópica de la enfermedad de Crohn (ISEEC) en el momento basal y en las semanas 10 y 54 del estudio4. Se observó que la curación de la mucosa intestinal en la semana 10 fue más frecuente en los pacientes que recibieron tres dosis de infliximab (31%), en comparación con los pacientes que recibieron una sola dosis de infliximab (0%); p=0.0010. Una significativa proporción de pacientes respondedores a las dos semanas en el grupo tratado con dosis combinadas de infliximab presentaron una curación completa de la mucosa intestinal a la semana 54 del estudio, en comparación con el grupo de pacientes tratados en forma episódica (50% versus 7%, p=0.007)4. Ver Cuadro 1.

Estudio ACCENT I Curación de la mucosa intestinal en la semana 10 50 45

Rufgeerts P, et al. Scheduled maintenance treatment with Infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn´s Disease. Gastrointest Endosc. 2006, 63: 433-442.

Proporción de pacientes

2

Un estudio evaluó la precisión de los distintos métodos de imágenes de corte transversal, incluye la ultrasonografía, tomografía computada y resonancia magnética nuclear, para medir la actividad de la enfermedad de Crohn3. Este se basó en una revisión de estudios clínicos prospectivos. El objetivo fue determinar la precisión de los métodos de imágenes para evaluar la extensión de la enfermedad, el diagnóstico y actividad de las complicaciones y proveer recomendaciones relacionadas a su óptimo uso. Se determinó que la sensibilidad y especificidad de la ultrasonografía, tomografía computada y resonancia magnética nuclear fue de 80% y 90%, 84% y 95% y, finalmente, 93% y 93%, respectivamente3. En conclusión, las técnicas de imágenes de corte transversal tienen una alta precisión para evaluar la enfermedad de Crohn sospechosa y establecida, medir la severidad de la enfermedad y sus complicaciones y monitorear la progresión de la enfermedad3. Las características que determinan la actividad de la enfermedad en la resonancia magnética nuclear (RMN) incluyen el engrosamiento y el híper-realzamiento de la mucosa intestinal. Estas características de actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal, sumadas a la presencia de edema y úlceras en la mucosa, determinan la severidad de la enfermedad.

durante muchos años. Cabe destacar que los pocos casos de curación histológica en la enfermedad de Crohn fueron evidenciados luego del tratamiento con fármacos anti-TNF, tal es el caso del infliximab.

40 35

31

30 25 20 15 10 5 0

0 Dosis única de infliximab

3 dosis de infliximab


Proporción de pacientes (%)

En conclusión, la terapia de mantenimiento con un esquema de infliximab Estudio SONIC de la mucosa intestinal y aumentó ha generado una2mejoría en las úlceras Cuadro 4 Curación la mucosa intestinal a la semana 26 del estudio las tasas de curación de la mucosade intestinal . 100 de la monoterapia En el estudio SONIC se evaluó la eficacia con infliximab, p<0.001 la monoterapia con azatioprina y la combinación de infliximab yp=0.055 azatioprip=0.023 80 5 na en los pacientes con enfermedad de Crohn . Uno de los objetivos fue 60 43.9 la determinación de la curación de la mucosa intestinal a la semana 26. 40 30.1 Se definió como curación de la mucosa intestinal a la ausencia completa Colombel JF, Sandborn de úlceras mucosas en el colón y en 20 la porción16.5 terminal del íleon medido WJ, Reinisch W, et al. 18/109 28/93 47/107 SONIC Study Groups. a través de la videoendoscopía. Se evaluó a 309 de los 508 pacientes ran0 Infliximab, azathioprine or combination(61%) therapy 5for domizados . Se observó que el 44% de los pacientes tratadosInfliximab con la Azatioprina Infliximab Crohn´s disease. N Eng J + placebo + placebo + azatioprina Med. 2010, 362: 1383-1395. combinación de infliximab y azatioprina (47/107) presentó una curación de la mucosa intestinal, en comparación con el 30% de los pacientes tratados con la monoterapia de infliximab (28/93) y el 16% de los pacientes tratados solamente con azatioprina (18/109)5. Ver Cuadro 2.

Proporción de pacientes (%)

Estudio SONIC Curación de la mucosa intestinal a la semana 26 del estudio 100

p<0.001

80

p=0.023

p=0.055

60

43.9

40 20 0

Cuadro 2

30.1 16.5 18/109

Azatioprina + placebo

28/93

Infliximab + placebo

47/107

Infliximab + azatioprina

En otro estudio clínico se evaluó la eficacia a largo plazo del infliximab como terapia de mantenimiento en los pacientes con enfermedad de Crohn6. Este estudio incluyó 214 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn, de los cuales el 85.5% de ellos respondió a la terapia de inducción con infliximab (n=183) y el 14.5% fueron no respondedores primarios (n=31). Los pacientes se efectuaron una endoscopía dentro del mes anterior a comenzar la terapia con infliximab y aproximadamente siete meses después de comenzar el tratamiento con infliximab6. Se evidenció una curación de la mucosa intestinal en el 67.8% de los iniciales 183 pacientes respondedores a infliximab (n=124), de los cuales 83 pacientes presentaban una curación completa (45.4%) y 41 pacientes demostraron una curación parcial de la mucosa intestinal (22.4%). Asimismo, se observó que el tratamiento con el esquema de infliximab generó un mayor porcentaje de casos de curación de la mucosa intestinal (76.9%), en comparación con el tratamiento episódico (61%). La curación de la mucosa intestinal estuvo asociada con una significativa disminución de la necesidad de realización de cirugías abdominales mayores durante el seguimiento a largo plazo (14.1% de pacien-

Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Groups. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395.

tes con curación de la mucosa intestinal que requerían cirugías, versus el 38.4% de los pacientes sin curación de la mucosa intestinal, p<0.0001)6. Ver Cuadro 3. En conclusión, la curación de la mucosa intestinal inducida por el tratamiento de mantenimiento con infliximab de largo plazo se encuentra asociada con una mejoría a largo plazo de los resultados clínicos, en especial una reducción de la necesidad de cirugías abdominales mayores6. En resumen, la endoscopía es todavía el instrumento gold-standard de curación de la mucosa intestinal en las enfermedades inflamatorias intestinales. Las imágenes de corte transversal pueden ser una alternativa a la endoscopia para evaluar la curación de la mucosa intestinal. La relevancia de la curación transmural, en comparación de la curación de la mucosa intestinal, todavía no está aún esclarecida. La curación endoscópica e histológica de la mucosa intestinal es posible con la administración de fármacos anti- TNF (infliximab). La curación de la mucosa intestinal está asociada con mejores resultados clínicos.

3


Cuadro 3

La curación de la mucosa intestinal predice los resultados a largo plazo en la terapia de mantenimiento con infliximab en la enfermedad de Crohn

Schnitzler F, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with Infliximab in Crohn´s Disease. Inflamm Bowel Dis. 2009, 15: 1295-1301.

Porcentaje de pacientes operados

Cirugías abdominales mayores, según la curación de la mucosa en el seguimiento 40

38.4

30 p<0.0001

20

14.1

14

12/85

6/43

33/86

Curación de la mucosa completa

Curación parcial de la mucosa

Sin curación de la mucosa intestinal

Sin úlceras

Mejoría con respecto al momento basal

Sin mejoría o presencia de úlceras

10 0

Bibliografía 1. 2. 3.

4. 5. 4

6.

Modigliani R, Mary JY. Reproducibility of colonoscopic findings in Crohn´s disease: a prospective multicenter study of interobserver variation. Dig Dis Sci. 1987, 32: 1370-1379. Rufgeerts P, et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of Infliximab in Crohn´s Disease. Gastroenterology. 2004, 126: 402-416. Panés J, Bouzas R, Chaparro M, et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn´s disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2011, 34(2):125-145. Rufgeerts P, et al. Scheduled maintenance treatment with Infliximab is superior to episodic treatment for the healing of mucosal ulceration associated with Crohn´s Disease. Gastrointest Endosc. 2006, 63: 433-442. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. SONIC Study Groups. Infliximab, azathioprine or combination therapy for Crohn´s disease. N Eng J Med. 2010, 362: 1383-1395. Schnitzler F, et al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with Infliximab in Crohn´s Disease. Inflamm Bowel Dis. 2009, 15: 1295-1301.

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