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¿Sabía usted que … en Colombia existe riesgo por brotes de Clostridium difficile?

Marzo 2017

Introducción Clostridium difficile es una especie de bacteria con forma de bacilo, Gram positiva, anaerobia y formadora de esporas (1). Esta bacteria presenta dos estados dentro de su ciclo biológico; un estado vegetativo con la capacidad de producir toxinas y responsable de las manifestaciones clínicas; y un estado latente que forma esporas y resiste a condiciones adversas de temperatura, humedad y efecto de los antibióticos (1). El factor de riesgo más ampliamente reconocido para adquirir una infección con esta bacteria es el tratamiento con antibióticos. El tratamiento con antibióticos erradica la microbiota intestinal, debilita la resistencia a la colonización, y permite la infección con este microorganismo oportunista. La inmunosupresión y el uso de antibióticos por un periodo superior a cinco días, están relacionados a cuadros clínicos de alta severidad (1). Otros factores de riesgo para adquirir esta infección son edad avanzada; periodos de hospitalización prolongada; presencia de enfermedades crónicas severas (como falla renal o hepática); utilización de medicamentos para tratamiento de enfermedad ácido-péptica (inhibidores de bomba de protones y antagonistas de histamina); tratamiento con quimio o radioterapia para el cáncer; procedimientos invasivos en tracto gastrointestinal; y presencia de mascotas portadoras en el hogar (2). La infección por C. difficile se caracteriza por síntomas que van desde deposiciones diarreicas hasta megacolon tóxico, que se presenta por leucocitosis y sepsis severa (1,2). Este microorganismo es ampliamente reconocido como un enteropatógeno, sin embargo, puede causar otro tipo de infecciones, aunque que con menor frecuencia. Entre estas infecciones se tienen abscesos perineales o ginecológicos, infecciones de heridas, osteomielitis, infecciones de prótesis, pleuritis, empiema, e infecciones del tracto urinario (3). También se describen casos de


artritis reactiva secundaria a C. difficile, en articulaciones de rodilla y tobillo. La artritis suele ser diagnosticada luego de episodios de colitis, diarrea o después de terapia con antibióticos sistémicos (3).

¿Cómo se desarrolla la infección por C. difficile? La infección por C. difficile es producto de la ingestión de esporas que alcanzan el sistema digestivo. Luego de ingresar por vía oral, soportan la acción del ácido gástrico en el estómago, germinan en el intestino delgado, y se desarrollan en el colon (1,2). Una vez en el colon, la forma vegetativa produce dos citotoxinas (TcdA y TcdB) con actividad glicosiltransferasas. Estas toxinas interrumpen las fibras de actina en el citoesqueleto, y así disminuyen la resistencia epitelial, con lo cual pierden su función las células del epitelio. Las células epiteliales pierden su estructura y ocurre una infiltración de neutrófilos hacia el intestino. Lo anterior desencadena una respuesta inflamatoria (propia de la colitis) con formación de placas amarillo-blanquecinas de 1-2 mm de diámetro conocidas como pseudomembranas (4). Estas placas coalescen formando una capa continua en el colon a medida que la enfermedad progresa. C. difficile presenta otros mecanismos de patogenicidad de menor impacto, como proteínas de superficie implicadas en la adhesión, capacidad de activar procesos inflamatorios y unión a las células epiteliales intestinales. Su manifestación se ve reducida por antibióticos como la clindamicina (4,5).

¿Cómo evitar el contagio por C. difficile? Las esporas de C. difficile pueden persistir en superficies de forma inanimada por meses, debido a malas prácticas de limpieza. Se ha demostrado, por medio de uso de marcadores fluorescentes, que la bacteria puede sobrevivir en habitaciones, cuando no hay limpieza adecuada en estos lugares (6). Por tal, se recomienda realizar limpieza en superficies de uso común con soluciones a base de hipoclorito de sodio de manera apropiada y con frecuencia. Hay evidencia que indica que la limpieza con vapor de peróxido de hidrógeno podría ser más eficaz, comparada a limpieza manual con soluciones de hipoclorito de sodio (7). El peróxido de hidrógeno es un desinfectante que puede actuar en esporas pues penetra las paredes celulares. Por medio de difusión pasiva ataca las bacterias en sus fases vegetativa y de esporas, generando


muerte celular (7). Sin embargo, la eficacia es mayor cuando se usan los dos productos con mayor reducción de esporas (7). La limpieza con vapor de peróxido de hidrógeno presenta ventajas como alta cobertura en superficie evitando posibles errores por parte del operador, y capacidad de ser usado en dispositivos electrónicos sin ocasionar daño en sus circuitos. Por otra parte, se pueden pre-sentar desventajas como la necesidad de desalojar el lugar de limpieza restringiendo la disponibilidad del espacio; y la necesidad de hacer una limpieza previa de materia orgánica (7)

¿Cómo se diagnostica la infección por C. difficile? Dentro del proceso de diagnóstico, es importante diferenciar los pacientes que se encuentran infectados con C. difficile frente a los colonizados por las misma, con diarrea causada por otras razones diferentes a este microorganismo. La diarrea ocasionada por C. difficile se caracteriza por ser acuosa, no sangrienta, y acompañada de dolor abdominal, y en ocasiones con fiebre e hipotensión severa. Se considera enfermedad severa cuando hay signos como leucocitosis alta con recuento de glóbulos blancos mayores a 15.000/μL y niveles elevado de creatinina sérica (8). Hay estudios reportes que señalan que el 20% de los infectados con C. difficile pueden no presentar diarrea e incluso tener estreñimiento; con lo cual, la presencia de diarrea en el paciente no es un motivo para la confirmación (8). Se debe tener en cuenta si hay presencia de deposición mucosa o fiebre en pacientes con factores de riesgos. En pacientes con diarrea y presencia de factores de riesgo, el diagnóstico se hace sólo por medio de identificación del microorganismo en heces. Existen herramientas diagnósticas como inmunoensayos de toxinas, detección de glutamato deshidrogenasa con prueba de citotoxicidad y prueba con reacción en cadena por polimerasa (PCR) frente al tradicional cultivo fecal (8).

¿Qué medidas tomar cuando existe contagio con C. difficile? El tratamiento de infecciones por C. difficile se ha hecho principalmente con metronidazol y/o vancomicina oral. En la medida de lo posible se debe suspender el tratamiento con el antibiótico incitador (8). La desventaja del uso


con metronidazol o vancomicina es que pue-de haber infección recurrente por recaída o reinfección, puesto que se sigue dañando a la flora intestinal. El tratamiento de primera línea en infecciones leves a moderadas es metronidazol, en el caso de que la infección sea severa se prefiere la utilización de vancomicina (8). En el caso de infecciones severas y complicadas (p. ej. con choque, íleo, hipotensión) se utiliza un tratamiento con vancomicina oral y metronidazol intravenoso (8). En el manejo de enfermedad recurrente se puede utilizar el mismo u otro régimen de trata-miento agudo, pero condicionado por la severidad (8). En el caso de una segunda recurrencia se prefiere el uso de vancomicina o fidaxomicina. Este último es un bactericida con actividad hacia la toxina que es selectivo para C. difficile. Los probióticos podrían disminuir la reincidencia, y pueden ser útiles al momento de ser empleados como tratamientos profilácticos (6,9). Existen investigación con terapias no antibióticas, pero no hay estudios suficientes que soporten su uso como alternativa al tratamiento oficial. Se han reportado algunos tratamientos experimentales  El trasplante de microbiota fecal consiste en la implantación de heces de donantes seleccionados. Estas muestras se purifican para eliminar partículas pequeñas y el filtrado se transfiere al paciente en una sola administración por medio de una sonda nasoyeyunal. La evidencia reporta que el 75% de los pacientes tratados presentan mejoría, sin riesgo de recurrencia. En caso de presentarse recaída este tratamiento alcanza el éxito al ser repetido. Se han diseñado sistemas de administración con cápsulas de materia fecal tratada. También se trabaja en identificar microorganismos bacterianos útiles en el tratamiento de C. difficile (10).  El uso de anticuerpos monoclonales intravenosos, para prevenir la recurrencia de la infección, permite alcanzar una inmunidad pasiva a las toxinas de CDI. Los anticuerpos actoxumab (MK-3415) y bezlotoxumab (MK-6072) se unen a las toxinas TcdA y TcdB de C. difficile respectivamente. Un estudio aleatorizado controlado con placebo, en 200 adultos previamente tratados con metronidazol o vancomicina, mostró que la recurrencia luego de 12 semanas fue menor en pacientes que recibieron ambos anticuerpos monoclonales (15,9%, P <0,0001) (11).  Las resinas de intercambio iónico (colestiramina y colestipol) junto al tratamiento farmacológico podrían ser útiles para el tratamiento inicial y


las recaídas de C. difficile. Las resinas se unen a la toxina impidiendo su entrada en la membrana de los colonocitos. La desventaja de este tratamiento es que entorpece la recuperación de la microbiota.

Contexto mundial y comparación con Colombia A principios del 2000 en Norteamérica y el norte de Europa, la cepa NAP1/BI/027 de C. difficile, causó grandes brotes, esta cepa se caracterizó principalmente por su resistencia a fluoroquinolonas (12). En una institución de alta complejidad en Colombia se desarrolló infección por la misma cepa de C. difficile en el periodo de enero 2012 a noviembre 2015 (4). En Inglaterra, se tomó como medida para disminuir y controlar el brote, reducir el uso de antibióticos de riesgo, en especial las cefalosporinas y fluoroquinolonas. Después de analizar esta medida, se concluyó que al ser empleadas en menor medida las fluoroquinolonas, existe una reducción de la infección por C. difficile, sin embargo, no disminuyen los casos por infección de cepas que eran susceptibles a fluoroquinolonas. En el mismo estudio, se aclara el C. difficile puede ser atenuado en ausencia de restricción antibiótica, como se dio en Países Bajos que sin retirar las fluoroquinolonas la prevalencia de la cepa NAP1/BI/027 bajó a partir de 2007. Por tanto, es necesario realizar un estudio que evalúe cual es el efecto que tiene la restricción de las fluoroquinolonas en la incidencia de esta cepa (7). En Colombia se han reportado algunos estudios observacionales, pero se ha descrito que C. difficile fue la causa de diarrea y colitis pseudomembranosa en 40% de los pacientes adultos hospitalizados. Pese a que no existen otros estudios sobre la prevalencia de esta infección, se presume que el uso de antibióticos de amplio espectro (p. ej. betalactámicos, metronidazol, trimetoprim/sulfametoxazol, fluoroquinolonas, vancomicina, fosfomicina y nitrofurantoína), fomenta la aparición de bacterias multirresistentes y el incremento en la hospitalización de pacientes susceptibles. El mayor uso de estos antibióticos parece ser la causa de que la prevalencia esté en aumento (13, 14).

Conclusiones En caso de sospecha de infección por C. difficile, se recomienda al personal médico evaluar la presencia de factores de riesgo como (1) haber estado hospitalizado en los últimos tres meses, (2) presentar una enfermedad crónica, (3)


ser tratado con antibióticos por más de cinco días, y (4) haber estado sometidos a procedimientos invasivos en el tracto gastrointestinal, antes de indicar un tratamiento. Con el fin de hacer un diagnóstico oportuno se deben realizar los exámenes que permitan identificar al microorganismo. Si el paciente presenta infección por este microorganismo, se sugiere analizar la historia clínica e iniciar un tratamiento farmacológico. La forma esporulada de C. difficile asociada al contagio vía oral, es muy resistente a diversas condiciones y se mantiene en el ambiente por un amplio lapso de tiempo. Se recomienda implementar protocolos de aislamiento, cohortización con limpieza y desinfección apropiados en habitaciones y zonas de uso común para contrarrestar el contagio intrahospitalario.

Referencias (1)

(2)

Oñate-Gutiérrez J. Villegas M., Correa A. Prevalencia y factores relacionados con la in-fección por Clostridium difficile en un centro hospitalario de alta complejidad en Cali (Colombia). Infectio. 2016. Zea J., Salazar C., Enfermedad asociada a Clostridium difficile: prevalencia y diagnóstico por laboratorio. Infectio. 2012; 16(4):211–222

(3)

Pareja Sierra Thornillos Calvo M. Diarrea asociada a Clostridium difficile en el paciente anciano. Revista Clínica Española. 2007; 207(2):8690.

(4)

Rodríguez-Pardo D., Mirelis B., Navarro F. Infecciones producidas por Clostridium diffici-le. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2013; 31(4):254-263.

(5)

(6)

Espino A. Nuevos desafíos en la colitis asociada a Clostridium difficile. Gastroenterología Latinoamericana. 2009; 20(2):105-112. Smith A, Taggart L, Lebovic G et al. Clostridium difficile infection incidence: impact of audit and feedback programme to improve room cleaning.

Journal of Hospital Infection. 2016; 92(2): 161166. (7)

Best EL, Parnell P, Thirkell G et al. Effectiveness of deep cleaning followed by hydrogen peroxide decontamination during high Clostridium difficile infection incidence. Journal of Hospital Infection. 2014; 87(1): 25-33.

(8)

Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control and Hosp Epidemiol. 2010; 31(43)1– 5 5.

(9)

(Carvajal C, Pacheco C, Jaimes F. Perfil clínico y demográfico y factores de riesgo frente a la infección por Clostridium difficile. Revista Biomédica. 2017; 37(1):53-61.

(10) Sitio web de CADIME. Fidaxomicina en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Disponible en: http://www.cadime.es/es/noticia.cfm?iid=fidaxomicina-clostridium-diffi


cile#.WLxAIvk1_IV. [Consultado el 20 de Febrero de 2017]. (11) Stephan J, Georg H, Ateequr R et al. Efficacy of Sterile Fecal Filtrate Transfer for Treating Patients with Clostridium difficile Infection. Gastroenterology 2017; 152:799–81 (12) Adalja A, Kellum J. Clostridium difficile: moving beyond antimicrobial therapy. Critical Care. 2010; 14(5):320.

(13) Elliott B, Androga G, Knight D, Riley T. Clostridium difficile infection: Evolution, phylog-eny and molecular epidemiology. Infection, Genetics and Evolution. 2017; 49(1): 1–11. (14) Características de la infección por Clostridium difficile en una institución de alta complejidad. Primer reporte de circulación de cepa hipervirulenta NAP1/027 en Colombia. Biomédica. 2017; 37(4) 1-29.

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