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¿Sabía usted que la terapia de reemplazo hormonal administrada en parches puede llevar a riesgo de desarrollar cáncer de mama?

Noviembre 2016

Introducción La terapia hormonal ha sido utilizada por décadas en mujeres para aliviar los síntomas de la menopausia, como los acaloramientos y la sudoración. Esta terapia se conoce como terapia hormonal en la menopausia [1]. Anteriormente, se creía que la terapia hormonal en la menopausia no só lo aliviaba los acaloramientos y otros síntomas, sino que también aportaba beneficios a la salud; pero varios estudios realizados han llevado a concluir que los riesgos que conlleva recibir terapia hormonal en la menopausia superan los beneficios [1]. La i nquietud e incertidumbre creada a nivel científico y social acerca de la terapia hormonal se originó por el inadecuado manejo de la información obtenida en diversos estudios, y las publicaciones posteriores sólo generaron controversia, aunque paulatinamente estimularon el estudio de los múltiples factores que inciden en el estado fisiológico de la mujer en la menopausia [2]. Sin embargo, a partir de toda la controversia generada respecto a los riesgos asociados a la terapia hormonal vía oral, en especial aquellos relacionados con cáncer, surge entonces la necesidad de buscar alternativas de la terapia hormonal convencional que permitan ofrecer un mejor balance riesgo-beneficio para la paciente. Entre estas alternativas se encuentra la administración transdérmica, que permite reducir la frecuencia de administración y mantener constantes los niveles plasmáticos de estradiol, por mencionar algunos beneficios; aunque al igual que cualquier medicamento, este tipo de administración presenta riesgos que si bien se creen son menores a la administración oral de la terapia hormonal, cabe especular el riesgo de desarrollar cáncer de mama [3]. Es por esta razón, que a continuación se expondrá si la terapia hormonal en la menopausia administrada vía transdérmica por medio de parches puede llegar a influir en el riesgo de padecer cáncer de mama.


¿Qué es la menopausia? La menopausia es un proceso fisiológico normal de la mujer, en la cual hay suspensión completa de las menstruaciones debido a una cesación del funcionamiento cíclico del ovario, por lo que desaparece la ovulación y se termina la etapa reproductiva en la mujer [4]. Aunque se considera que la menopausia es un proceso absolutamente natural y normal, se encuentra acompañada de acontecimientos negativos, esto es debido a que junto a la falta de ovulación ocurren una serie de cambios fisiológicos en el organismo femenino, como resultado del desequilibrio en los niveles de hormonas y la disminución progresiva de éstas, como los estrógenos y progestágenos, lo cual se refleja en cambios a nivel del metabolismo lipídico, aterogénesis, distribución de la grasa corporal y remodelación del hueso [4].

¿Qué es la terapia de reemplazo hormonal? La terapia de reemplazo hormonal (TRH) o terapia hormonal, es el tratamiento con hormonas con el fin de reemplazar las naturalmente producidas en el individuo. Por tanto, es un mecanismo que restablece el nivel de estrógenos en el organismo femenino que carece de éstas hormonas, con el objetivo de recuperar el equilibrio perdido y disminuir o eliminar las manifestaciones sintomáticas [5]. Por esta razón, la TRH es empleada pa ra el manejo de los síntomas asociados a la menopausia, siendo las hormonas más comúnmente utilizadas el estrógeno y la progesterona, que a menudo se usan en conjunto (terapia de estrógeno y progestina o terapia hormonal combinada), pero algunas mujeres pueden llegar a recibir estrógeno por sí sólo [1]. Es relevante considerar que al igual que cualquier medicamento, esta terapia está asociada a riesgos y beneficios, que deberán controlarse y tenerse en cuenta al iniciar este tipo de tratamiento [6].

¿Cuáles son los efectos terapéuticos y secundarios de la TRH? Dentro de algunos efectos terapéuticos de la TRH se encuentran: la reducción de los sofocos y sudores nocturnos, tratamiento de los síntomas vaginales, como la sequedad y el malestar, desaceleración de la pérdida ósea y, posiblemente aliviar los cambios de humor y síntomas depresivos leves. Se debe conocer que esta terapia se recomienda como tratamiento a corto plazo; se utiliza generalmente para prevenir la osteoporosis y utilizarlo en la dosis más baja que se pueda para generar el efecto terapéutico buscado [7].


Si bien la TRH puede ser muy buena para ayudar con síntomas de moderados a graves de la transición a la menopausia y la prevención de la pérdida ósea, la TRH también tiene algunos riesgos, especialmente si se usa durante mucho tiempo. Dentro de los efectos secundarios se tienen, sangrado vaginal, distensión, sensibilidad en los senos o hinchazón, dolores de cabeza, cambios de humor y náuseas. Cuando se presenta alguno de estos síntomas o efectos secundarios es necesario que el médico tratante los conozca teniendo en cuenta que este tratamiento debe ser usado durante el menor tiempo posible, ya que en algunas mujeres se ha demostrado que la TRH puede aumentar las posibilidades de presentar coágulos de sangre, ataques al corazón, accidente cerebrovascular, cáncer de mama y enfermedad de la vesícula; sin embargo es importante conocer que cuando se deja la TRH es posible que también se presenten síntomas o efectos secundarios [7].

¿Puede la TRH triplicar el riesgo de desarrollo de cáncer de mama? Es importante inicialmente considerar que en muchos casos es la interpretación y difusión de resultados de diferentes investigaciones, lo que impacta en las decisiones médicas. Asimismo, diferencias poblacionales, raciales, geográficas, etc. han mostrado desigualdades en el riesgo de padecer diferentes tipos de cáncer como el de mama en relación a la TRH [8]. Es así que, un estudio publicado en la British Journal of Cancer en julio del presente año, establece que el riesgo de cáncer de mama ha sido subestimado en los últimos años debido a que dentro de sus análisis encontraron que el uso de progestágenos y estrógenos en la TRH incrementa tres veces el riesgo de cáncer de mama. Así por ejemplo, se determinó un coeficiente de riesgo de 2.74 en mujeres tratadas con progestágeno y estrógeno en una duración promedio de 5.4 años, en comparación con mujeres sin previo uso de éste tipo de compuestos [9]. Por lo cual se recomienda que los beneficios y riesgos del uso de la TRH sean informados a los pacientes al momento de tomar decisiones. No obstante, es importante tener en cuenta que existen numerosos factores de riesgo que solos o en conjunto se encuentran asociados al desarrollo de cáncer de mama. Dentro de estos están los factores genéticos que se consideran son de particular importancia, los factores del estilo de vida y del ambiente. En éstos últimos se incluye la farmacoterapia donde cabe la TRH como factor de riesgo de cáncer mamario [10]. Igualmente, algunas consideraciones o factores relacionados al uso de la TRH como la duración del tratamiento, vía de administración y terapia hormonal combinada o simple, pueden estar relacionados con el desarrollo o no de cáncer mamario [11].


Se ha observado que, una exposición más prolongada a la TRH aumenta el riesgo de cáncer de mama [11]. En cuanto a la vía de administración, se ha observado que no existe una relación clara entre el tipo de vía de administración de la TRH y el riesgo de cáncer mamario asociado al uso de dicha terapia [11]. Asimismo, el tratamiento con la terapia combinada estrógeno y progestina presentan un mayor riesgo de cáncer de mama [12,13]. En contraste, el tratamiento con estrógeno por sí solo no aumenta el riesgo de cáncer de mama pero usado en mujeres que han tenido una histerectomía, incluso da lugar a una disminución del riesgo de cáncer de mama [12]. Por otra parte, se debe considerar que a pesar de los posibles riesgos de aparición de cáncer de mama por el uso de TRH, existen beneficios para su uso que como se mencionó anteriormente están ligados a la sintomatología propia de la menopausia. Es aquí donde los profesionales de la salud deben evaluar el balance riesgo-beneficio para cada paciente en particular [1]. Sin embargo es importante entender que, la menopausia no es una enfermedad sino un proceso natural del organismo femenino y por tanto no debe ser tratada como tal; además, en caso considerar emplearse la TRH para reducir por ejemplo el riesgo de enfermedad cardiovascular u osteoporosis ligados a la menopausia, puede ser una mejor opción pensar en otras vías de tratamiento como hábitos y estilos de vida saludable, que no solo permitirán un control de éstos, sino también permitan disminuir el riesgo de cáncer de mama [14].

¿Cómo se puede administrar la TRH? Las hormonas se administran de tal forma que ingresen al torrente sanguíneo y circulen hacia todas las partes del cuerpo; a esta terapia se le conoce como terapia hormonal sistémica, y se usa con frecuencia para tratar los síntomas de la menopausia [1]. La terapia hormonal sistémica incluye las siguientes vías de administración: - Oral (Tabletas): es la vía de mayor experiencia; sin embargo, tiene como desventaja el efecto de primer paso hepático o metabolismo de primer paso, que puede provocar un aumento de los factores de coagulación, triglicéridos, angiotensinógeno y proteína C reactiva (PCR) [15]. - Vaginal (Aro vaginal): es adecuada y segura para mujeres con sintomatología urogenital y sin sintomatología climatérica sistémica [15]. - Transdérmica (Parches): es de elección en pacientes con hipertrigliceridemia, enfermedad hepática y migraña [15]. Las ventajas de la administración transdérmica de hormonas como el estradiol son, que permite alcanzar niveles plasmáticos más elevados que los logrados con tratamientos por vía oral, no hay intolerancia digestiva y evita


metabolismo de primer paso hepático, principalmente [3]. Aunque presenta como desventaja la posibilidad de irritación dérmica [15].

¿Qué es y por qué surge la TRH transdérmica? En los sistemas de administración transdérmica, los niveles terapéuticos en sangre se logran mediante la aplicación de un compuesto farmacológicamente activo a la piel seguido por la absorción sistémica. La administración transdérmica es particularmente útil para aquellos fármacos con un "primer paso" metabolismo hepático importante (es decir, estrógenos, inductores enzimáticos terapias antiepilépticas, etc.) [16]. Debido a los efectos cardiovasculares desfavorables asociados con la TRH oral, la atención se ha enfocado en la vía transdérmica, por su menor incidencia de eventos cardiovasculares negativos. Además evita el efecto de primer paso hepático, que da como resultado concentraciones de estradiol inferiores en la vena porta en comparación con la terapia oral, y se cree explica los diferentes efectos sobre la coagulación, y el metabolismo de lípidos. Los efectos adversos del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, náuseas y vómitos) son menos frecuentes con la administración transdérmica en comparación con la terapia oral; aunque por desgracia, las reacciones en la zona de aplicación asociados a los parches transdérmicos, como enrojecimiento o irritación de la piel, son una de las razones de la suspensión del tratamiento transdérmico [16].

¿Qué beneficios ofrecen los parches como vía de administración de la TRH? Dentro de algunos beneficios observados para la administración transdérmica de la TRH está el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) en la cadera y e spina lumbar en mujeres postmenopáusicas, comparada a la administración oral de ésta terapia [17]. Asimismo, se establece que el aumento significativo de la DMO con la TRH transdérmica se puede deber a niveles elevados del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y de estrógenos, además de la disminución de prolactina, en comparación a la TRH convencional u oral; esto debido a que bajos niveles de IGF-1 puede ser un indicativo de la disminución de la masa ósea y estar asociado con el riesgo de fracturas o steoporóticas en mujeres posmenopáusicas [18]. De otro lado, hay una gran cantidad de evidencia que sugiere que, a diferencia de los estrógenos orales, el estradiol transdérmico no aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, probablemente debido a su falta de efecto sobre la cascada de coagulación, incluyendo la generación de trombina y la resistencia a la proteína C reactiva. Así no aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular. Es cardioprotector, lo que reduce


significativamente la incidencia de infarto de miocardio y la incidencia de diabetes de nueva aparición. Por lo tanto, los estrógenos transdérmicos podrían representar una TRH óptima, sobre todo en las mujeres en riesgo de eventos adversos [19, 20].

¿Cuáles son los riesgos de la administración de la TRH por parches transdérmicos? Teniendo en cuenta ya mencionados los efectos secundarios asociados a la TRH, se ha dicho que algunos se podrían potenciar al administrarla mediante parches transdérmicos. Dentro de estos cabe destacar sangrado vaginal, sensibilidad en los senos o hinchazón y dolores de cabeza; sin embargo si bien se habla de que la TRH puede aumentar las posibilidades de presentar accidente cerebrovascular y cáncer de mama, al ser administrada mediante parches transdérmicos se ha demostrado que no aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, o un derrame cerebral, además presenta un riesgo significativamente menor de enfermedad de la vesícula biliar. Por ello se incluye y recomienda actualmente el uso del parche transdérmico de estradiol con progesterona micronizada ya que podría reducir o incluso anular el riesgo de tromboembolismo venoso y la colecistitis [21].

¿La TRH administrada por parches transdérmicos aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama? Los estudios más recientes han confirmado el aumento de riesgo de cáncer de mama en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (TRH) administrada vía oral [9], pero aún no existe evidencia contundente de si los parches transdérmicos o en general la administración transdérmica de ésta terapia llegue a generar riesgo para el desarrollo de cáncer de mama. Sin embargo, se ha mencionado un posible aumento de estos riesgos con el uso de parches debido a que la piel es un órgano complejo, el más extenso y de mayor peso del organismo y cumple gran cantidad de funciones; es moderadamente permeable al agua y relativamente impermeable a iones en solución, como sodio y potasio. Una de las características importantes de la piel es su capacidad de absorción de medicamentos. La biodisponibilidad del estradiol, administrado por vía transdérmica, es mucho mayor que por vía oral (35 - 50%, versus 5%) y los niveles plasmáticos son más constantes y estables en el tiempo, al evitar el paso hepático [3]. Al tener una mayor biodisponibilidad con los parches si bien los efectos terapéuticos demuestran mayor efecto, también los efectos secundarios tanto buenos como malos pueden ser más marcados y por lo tanto el riesgo de desarrollar cáncer de mama podría ser mayor [22].


Por otra parte cabe la pena pensar que, gracias a que con la administración transdérmica de la TRH se evita el efecto de primer paso hepático en la cual sólo el 10% de los estrógenos son metabolizados y se mantienen constantes sus niveles plasmáticos, el riesgo de cáncer de mama es menor por ésta vía de administración; esto debido a que se ha demostrado que son los metabolitos endógenos del estrógeno los responsables de estimular la proliferación celular del cáncer de mama [23]. Sin embargo no se ha logrado demostrar con claridad en los diferentes estudios porqué por esta vía transdérmica se puede presentar mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama o por el contrario no existen estudios que demuestran una reducción de dicho riesgo [22]. Lo que sí está claro es que, siempre será necesario evaluar el balance riesgo-beneficio de la TRH e informar al paciente de todos los eventos tanto benéficos como secundarios que puedan surgir con el uso de ésta terapia.

Conclusiones ● Se debe tener cuidado del uso de TRH como tratamiento para la menopausia por el posible riesgo de cáncer de mama, y evaluar el riesgo-beneficio de este tratamiento antes de emplearlo. ● Si bien el fin principal del tratamiento con TRH es prevenir enfermedades como la osteoporosis en el ciclo de la menopausia de la mujer, se pueden buscar otras alternativas para prevenir o ayudar en los efectos secundarios que aparecen en este ciclo. ● La administración de la TRH por vía transdérmica presenta efectos favorables frente a la administración oral, como aumento de la densidad ósea, disminución del riesgo cardiovascular, entre otros. ● No está demostrado que el uso de parches transdérmicos en la TRH puedan aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de mama, siendo necesario considerar que en la actualidad faltan estudios concluyentes que demuestren o contradigan tal relación. Sin embargo se podría pensar que si la administración vía transdérmica presenta efectos favorables frente a la administración oral, el riesgo de desarrollar cáncer de mama puede ser igual o menor, pero tal vez no será mayor.


Mensajes clave Es importante que le informe a su paciente y que éste entienda los posibles riesgos de desarrollo de cáncer de mama relacionados al uso de la TRH, pero nunca olvidando por otra parte los beneficios que esta ofrece. Como profesional de la salud antes de prescribir TRH en parches transdérmicos para el tratamiento de la menopausia evalúe el balance riesgo-beneficio de la terapia. Promover hábitos y estilos de vida saludable en los pacientes, será importante no solo para mejorar su calidad de vida sino también como alternativa terapéutica no farmacológica en mujeres pre y postmenopáusicas.

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¿Sabía usted que… la terapia de reemplazo hormonal en parches puede aumentar riesgo de CA de mama?  

Centro de Información de Medicamentos Universidad Nacional de Colombia. SUQ - Abril 2017.

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