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BOLETÍN ESPECIAL: PREOCUPACIONES ACTUALIZACIÓN DEL POS NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2011

CONTENIDO 1. 2.

3. 4. 5.

Presentación Análogos Insulínicos • Insulina Glargina • Insulina Detemir • Análogos de acción rápida y mezclas bifásicas Esomeprazol Tenofovir/Emtricitabina Caspogungina


PRESENTACIÓN En respuesta a la actualización del Plan Obligatorio de Salud (POS) realizada mediante el acuerdo No 028 de 2011 de la Comisión Reguladora en Salud (CRES), el CIMUN realizó una serie de revisiones breves sobre algunos medicamentos que, a juicio del comité editorial, suscitan grandes preocupaciones sobre los criterios de evaluación de tecnologías utilizados por esta entidad en el proceso, de los cuales no se tiene conocimiento público. Los casos aquí mostrados evidencian que existen graves problemas metodológicos y omisiones críticas sobre indicaciones, restricciones de uso, inefectividad, altos precios o condiciones de monopolio que ocasionarían otros problemas mayores como inequidades o resultados en salud adversos a los objetivos de un plan de beneficios, como son alcanzar las mejores condiciones de bienestar por cada peso invertido y la protección del riesgo en salud. Los casos elegidos incluyen los más relevantes a la luz de una revisión sencilla, como la inclusión de todos los análogos insulínicos a pesar de las dudas sobre su efectividad, el esomeprazol que constituye una cuestionable innovación sin beneficios terapéuticos documentados frente a sus sustitos POS, la caspofungina, que debe ser considerada sólo en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapias, o la inconsistencia de la inclusión de la combinación tenofovir/emtricitabina con respecto a las guías de manejo de VIH vigentes y su condición de monopolio y alto precio. No es posible en el tiempo establecido ampliar los casos, aunque se llama la atención sobre otros casos críticos entre ellos los parches transdérmicos de rivastigmina o la ampliación de uso del ácido zolendrónico, a pesar de los consensos internacionales sobre su cuestionada relación beneficio/riesgo. Como un llamado a la transparencia y a la divulgación de información de interés de salud pública, nuestro centro de somete a la opinión científica nacional el presente boletín especial, que fue enviado a la CRES oportunamente en la consulta ciudadana abierta por esta entidad.

Comité Editorial CIMUN

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ANÁLOGOS INSULINICOS En los últimos años, varios análogos insulínicos de acción corta y prolongada han sido introducidos en el mercado, debido a que las insulinas regulares no replican los patrones naturales de secreción de insulina endógena. Así, estos análogos se comercializan con la premisa de ofrecer esquemas de administración más flexibles y convenientes, y de disminuir la aparición de eventos hipoglicémicos (particularmente nocturnos) que afectan significativamente localidad de vida de los pacientes diabéticos [1]. Todos los análogos actualmente aprobados por el INVIMA fueron incluidos en el POS [2]. La insulina NPH y la insulina zinc eran los únicos productos de esta categoría disponibles en este listado antes de la inclusión de tales análogos, lo que correspondía con las recomendaciones de la OMS explícitas en su lista modelo de medicamentos esenciales del año 2011 [3]. Como se verá, surgen grandes dudas sobre el cumplimiento de los criterios de medicamento esencial por parte de estos productos, considerando su alto costo y sus beneficios marginales en la mayoría de pacientes. El National Prescribing Centre del Reino Unido estimó que la prescripción de insulina humana en lugar de análogos insulínicos durante el periodo 2000-2009 hubiera ahorrado cerca de £70 millones anuales (210.000 millones de pesos). En este país, NICE recomienda que la insulina NPH sea la primera opción y los análogos insulínicos se usen solamente en pacientes específicos [4]. La diabetes mellitus tipo 2, problema prioritario en nuestra región La diabetes mellitus es un desorden crónico del metabolismo de la glucosa mediado por la insulina. Se distinguen dos tipos fundamentales. La DM tipo 1 se caracteriza por una ausencia total de la producción de insulina por parte del páncreas y es tratada con terapia de reemplazo insulínica. La DM tipo 2 constituye inicialmente una resistencia sistémica de intensidad variable a la insulina, aunque progresivamente la producción de insulina disminuye. Debido a lo anterior, aunque el tratamiento farmacológico inicial se realiza con normoglicemiantes, la mayoría de los pacientes se vuelven insulinodependientes en algún momento de su vida. La diabetes aumenta a largo plazo el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares y de desarrollar complicaciones microvasculares, como retinopatías y pie diabético, entre otras. Un control inadecuado de la glicemia, puede provocar a corto plazo complicaciones como coma, demencia, cetoacidosis, entre otros [1]. La diabetes es una de las primeras cinco causas de muerte en Colombia. La prevalencia de la DM2 oscila entre el 2% y el 8% en función del rango de edad de la población estudiada. Sin embargo la prevalencia de la DM1 es relativamente baja, se estima en un 0,07% [5]. Así, la DM2 consiste en un problema prioritario en salud pública en Colombia. En el Anexo 1 se ofrece un cuadro comparativo sobre las características técnicas de los diferentes tipos de insulinas disponibles en nuestro país. Referencias [1] Triplitt C. Reasner C. Isley W. Diabetes Mellitus. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Phatophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 1205-1241 [2] Comisión Reguladora en Salud. Acuerdo 028, 30 Nov 2011 por el cual se define, aclara y actualiza integralmente el Plan Obligatorio de Salud. [3] Organización Mundial de la Salud. Medicamentos esenciales: guía práctica de utilización. [En línea] 2010 [Consultado 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s17080s/s17080s.pdf [4] National Prescribing Centre. Insulin Analogues Cost NHS millions. MeReC Rapid Review [En línea] 24 Oct 2011 [Consultado el 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.npc.nhs.uk/rapidreview/?p=4605

[5] P. Aschner. Epidemiología de la diabetes en Colombia (Abstract). Av. Diabetol. 2010; 26(2):95-100

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INSULINA GLARGINA Para el tratamiento de la diabetes mellitus Boletín Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Glargina es un análogo insulínico recombinante de acción prolongada, utilizado como insulina basal e indicado por el INVIMA para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años con diabetes mellitus cuando se requiere tratamiento con insulina. Se comercializa bajo las marcas Lantus® y Podevta® [1]. Descripción Después de la administración subcutánea, glargina forma microprecipitados en el tejido graso, resultando en una concentración plasmática relativamente constante en 24 horas sin picos pronunciados. Esto debido a ciertas modificaciones realizadas en su estructura primaria. Gracias a su liberación lenta, la insulina glargina se debe administrar una sola vez al día, en cualquier momento, pero a la misma hora todos los días. Su patrón de absorción no depende del sitio de inyección [2,3]. En Colombia se encuentra disponible únicamente en viales con solución inyectable que necesita refrigeración [1]. Eficacia Comparativa En ambos tipos de diabetes, algunos estudios clínicos controlados han mostrado ventajas estadísticamente significativas con insulina glargina frente a la insulina NPH en términos de la reducción de los niveles de HbA1C. Sin embargo, en otros estudios, las diferencias no alcanzaron esta significancia. En los casos en los que se encontró diferencias, la disminución adicional ponderada fue de 0,07%, lo que no constituye una diferencia clínicamente relevante. Una revisión de la colaboración Cochrane determinó que el control glicémico se puede considerar equivalente con ambos productos, por lo que la insulina glargina no aporta ventajas significativas en términos del control de la glicemia [2-5]. Además, pocos estudios han evaluado la influencia en la calidad de vida de los pacientes y su satisfacción, cuando usan insulina glargina en comparación con la insulina NPH. Aunque algunos pocos estudios han mostrado una mayor satisfacción con el uso de insulina glargina, este resultado fue altamente dependiente de la escala utilizada para medirla, haciendo imposible sacar una conclusión certera sobre este aspecto [4]. Seguridad En la mayoría de estudios, la insulina glargina fue bien tolerada igual que la insulina NPH. Como las otras insulinas, la glargina produce hipoglicemia, reacciones en el sitio de inyección, ganancia de peso, diarrea e infecciones. Se ha sugerido que la insulina glargina reduce los eventos nocturnos y los eventos leves a moderados de hipoglicemia con respecto a la insulina NPH. No obstante, la evidencia al respecto es conflictiva. El riesgo de hipoglicemia de cualquier tipo parece ser idéntico para glargina y para insulina NPH, salvo para las hipoglicemias nocturnas donde parece haber un beneficio, aunque no muy claro aún [2-5]. Varios estudios observacionales han señalado un incremento en el riesgo de cáncer con insulina glargina. La FDA y la EMA comenzaron una revisión en 2009 sobre este riesgo [6,7]. La EMA reportó que la evidencia de los estudios no era concluyente, por lo que no era posible atribuir con certeza un aumento en el riesgo de cáncer a este medicamento. FDA reportó el mismo concepto dos años después. El Comité Asesor en Terapéutica de Midlands (UK), realizó una revisión en 2010 sobre estos estudios, incluyendo un estudio italiano que sugería un aumento de riesgo de cáncer con dosis altas de insulina glargina. La entidad británica encontró limitaciones como la falta de aleatorización en los estudios, claridad en los factores de riesgo de cáncer y la corta duración de los estudios para el desenlace que se

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Insulina Glargina Actualizacion del POS ǀ Diciembre 2011 quería evaluar. En esta revisión se concluyó que por el momento no se podía confirmar ni excluir el riesgo de cáncer con el uso de insulina glargina [8]. Preocupa no obstante, el hecho de que estudios in vitro han mostrado serios indicios de mitogenicidad de la insulina glargina en cultivos de osteosarcomas humanos. Esto debido principalmente a que la molécula de glargina presenta una afinidad considerablemente mayor a los receptores IGF-1 (asociados con la generación de diversos tipos de tumores) y, en menor medida, a un aumento de la vida media del complejo fármaco-receptor, ocasionados por las modificaciones realizadas en la molécula para mejorar sus propiedades farmacocinéticas. A pesar de esto, el hecho de que la molécula se metabolice in vivo, dificulta establecer la relevancia clínica de estos hallazgos [9,10]. El ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico en curso, Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que finaliza en diciembre de 2011 con cerca de 8 años de seguimiento, probablemente arrojará mayor información sobre este riesgo [11]. Costo: Ver Anexo 1 Papel en la terapéutica: NICE [12,13] establece que los análogos de liberación lenta (glargina, detemir) sólo deberían usarse como primera opción en aquellos pacientes que: -Necesiten ayuda con la inyección de la insulina y el uso de un análogo reduciría la frecuencia de aplicación, o - Su estilo de vida actual este restringido por episodios de hipoglicemia sintomáticos, o -De otra manera necesitarían inyecciones bidiarias de insulina basal concomitantes a hipoglicemiantes orales, o - Cuando el paciente no puede usar el dispositivo para inyectar la insulina NPH Adicionalmente, sólo se recomienda pasar de insulina NPH a insulina glargina en caso de que: -

No se alcancen los niveles objetivos de HbA1C debido a la hipoglicemia recurrente. El paciente tenga episodios recurrentes de hipoglicemia con insulina NPH irrespectivamente de los valores de HbA1C El paciente no pueda usar un dispositivo de liberación de insulina NPH pero podría administrársele un análogo de insulina de liberación retardada.

Cabe notar que cuando ocurre hipoglicemia en el contexto del uso concomitante de insulina NPH y sulfonilureas, conviene revisar el uso de la sulfonilurea antes de elegir el cambio de la insulina NPH por un análogo. Usos por fuera de indicación (off-label): En los Comités Técnicos Científicos de Hospitales de Bogotá en los que se realizan prácticas hospitalarias, se han documentado casos de uso de análogos insulínicos en el manejo de emergencias glicémicas. Esta constituye una indicación no aprobada por el INVIMA, que además es desaconsejada por la OMS, dado que no existe evidencia que demuestre la eficacia y la seguridad del medicamento en estas condiciones de uso. ¿Inclusión en el POS? La relación costo/efectividad de este medicamento no ha sido determinada en nuestro país. No existe evidencia consistente que demuestre ventaja alguna con respecto a la NPH. Sin embargo, concediendo al medicamento las ventajas de las que se tiene algún indicio, sólo una pequeña parte de los pacientes se

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Insulina Glargina Actualizacion del POS ǀ Diciembre 2011 vería beneficiada al cambiar su tratamiento de insulina NPH a insulina glargina o sería candidata para iniciar con este tratamiento como primera opción. Todo esto sin considerar la incertidumbre sobre el aumento en el riesgo de cáncer. Así, su inclusión en la lista de medicamentos esenciales (POS), pareciera no ser aconsejable. MENSAJES CLAVE La insulina glargina presenta ventajas marginales en cuanto al control glicémico, medido en términos de los niveles de HbA1C, de los pacientes con diabetes mellitus. No existe evidencia consistente que demuestre mejoras en la calidad de vida de los pacientes o en su satisfacción con el uso de insulina glargina (con respecto a la insulina NPH) La insulina glargina parece disminuir la frecuencia de hipoglicemias nocturnas, sin embargo, la evidencia al respecto es conflictiva. La frecuencia de aparición de hipoglicemia severa parece la misma para ambos tipos de insulinas. Existen serias dudas sobre el aumento en el riesgo de cáncer con el uso de insulina glargina, señalado por varios estudios poscomercialización. Hasta el momento, no se ha podido establecer o descartar una relación de causalidad. Sin embargo, los estudios preclínicos avalan la plausibilidad biológica, aun no estudiada lo suficiente en ensayos clínicos bien diseñados. Todo lo anterior hace que la insulina glargina tenga un lugar reducido en la terapia de la diabetes mellitus tipo 2, por lo que no amerita su inclusión en la lista de medicamentos esenciales de nuestro país.

Referencias [1] INVIMA. Base de datos Registros Sanitarios: Insulina Glargina [En línea] 2011 [Consultado 8 de diciembre de 2011]. Ministerio de la Protección Social. Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcu m [2] Horvath K et al. Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD005613 [3] Thomsom Healhcare. Glargine. Micromedex DRUGDEX Evaluations. [En línea] 2011 [Consultado: 21 de noviembre de 2011]. Disponible por suscripción. [4] Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde. Insulina Glargina e Insulina Detemir No Controle Da Diabetes Mellitus Tipo 1. Ano V n 13. Diciembre 2010. [5] NPS. Insulin glargine (Lantus) for type 1 and 2 diabetes mellitus. Rational Assesment of Drugs and Research (RADAR). [En línea] Diciembre 2006 [Consultado: 12 de diciembre de 2011]. Disponible en URL: http://www.nps.org.au/health_professionals/publications/nps_radar/ 2006/december_2006/insulin_glargine [6] FDA. Lantus (insuline glargine). MedWatch [En línea] Diciembre 2011 [Consultado: 12 de diciembre de 2011]. Disponible en URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlert sforHumanMedicalProducts/ucm170089.htm [7] EMA. European Medicines Agency update on safety of insulin glargine. [En línea] Junio 2009 [Consultado el 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_ev ents/news/2009/11/news_detail_000072.jsp&murl=menus/news_an d_events/news_and_events.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

[8] Midlands Therapeutics Review and Advisory Committee (MTRAC). Insulin Glargine (Lantus®) for the management of type 1 and type 2 diabetes. [En línea] Octubre 2010 [Consultado el 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.keelesop.co.uk/pctsla/mtrac/productinfo/Summaries/I/In sulinglargine.pdf [9] Dawson L. Hamilton L. Risk of Cancer in Patients Receiving Insulin Glargine. Am J Health-Syst Pharm. 2010; 67:202531 [10] Zelobowska, K. Gumprecht, J. Grzeszczak W. Mitogenic potency of insulin glargine. Polish Journal of Endocrinology 2009 60 (1) [11] Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, Ryden L, Bosch J. Rationale, design, and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial. Am Heart J. 2008 Jan;155(1):26-32, 32.e1-6. Epub 2007 Nov 26. [12] National Institute for Clinical Excellence. Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1diabetes in children, young people and adults. [En línea] 2009 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10944/29390/29390.pdf [13] National Institute for Clinical Excellence. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. [En línea] 2010 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf

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INSULINA DETEMIR Para el tratamiento de la diabetes mellitus Boletín Actualización del POS ǀ Diciembre 2011 Descripción

Consiste en la insulina humana con una modificación de la cadena B (acortada por el C-terminal de treonina B30 y acilada con ácido mirístico en el grupo α-amino de la lisina B29) de manera que presenta gran afinidad por la albúmina tisular subcutánea y plasmática, lo que resulta en una absorción lenta y una acción prolongada. Debe administrarse por vía subcutánea una o dos veces al día según las necesidades del paciente, ajustando las dosis individualmente [1]. En Colombia, la insulina detemir se comercializa como Levemir® solución inyectable, está indicada para el tratamiento de la diabetes y se encuentra disponible como cartucho o pluma prellena [2]. Eficacia comparativa

El Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC) realizó una amplia revisión sistemática donde encontró que la insulina detemir disminuía los niveles de HbA1C un poco más que la insulina NPH, sin que fuera clara la relevancia clínica de estas diferencias. Esta revisión incluyó 19 ensayos clínicos. Con la excepción de dos RCT usando insulina glargina como comparador, todos los RCT compararon detemir con insulina NPH (insulina isófana humana). Los estudios no fueron ciegos, debido a las diferencias notables en la apariencia entre las soluciones de insulina. No se incluyeron en estos estudios pacientes con hipoglicemia mayor recurrente, por lo que los resultados no tienen validez externa en este tipo de pacientes. Además, en muchos ensayos la insulina detemir se utilizó de manera bidiaria, lo que eliminaría una de sus posibles ventajas frente a la insulina NPH [3]. La colaboración Cochrane realizó también una revisión de la eficacia comparativa de las dos insulinas junto con la insulina glargina, donde no fue posible establecer conclusiones firmes sobre los efectos de estas insulinas nuevas sobre la calidad de vida o su efectividad en relación con el costo. Hasta que se disponga de datos a largo plazo sobre los beneficios y riesgos, la colaboración sugiere un enfoque cauteloso al tratamiento con insulina glargina o insulina detemir [4]. Finalmente, el servicio Navarro de salud, reporta una ficha de evaluación terapéutica de la insulina detemir del año 2007 [5], en la que mediante una revisión se concluye que la insulina detemir no representa ninguna ventaja en cuanto a eficacia y seguridad frente a insulina NPH, con un costo local de aproximadamente el doble de esta última. Seguridad

En las revisiones anteriormente mencionadas se afirma de manera general que, aunque con detemir se alcanza un control más uniforme de la glucemia con menor incidencia de las hipoglucemias nocturnas leves, no existen diferencias significativas en la incidencia de hipoglicemias graves ni en el total de episodios presentados entre la insulina detemir y la insulina NPH [3-5].

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Insulina Detemir Actualización del POS ǀ Diciembre 2011 Costo ver Anexo 1 Papel en la terapéutica

NICE recomienda considerar un análogo de acción prolongada solamente en pacientes en contextos clínicos concretos (ver Glargina). ¿Inclusión en el POS?

De la misma manera que con la insulina glargina, la insulina detemir no ha demostrado ventajas significativas, en términos de efectividad, seguridad e incidencia en la calidad de vida, en comparación con la insulina NPH. Sin embargo, es ofertada a un precio mucho mayor que esta última. Por tanto, el medicamento NO cumple con los criterios para ser denominado esencial en nuestro país.

MENSAJES CLAVES La insulina detemir presenta ventajas marginales en cuanto al control glicémico, medido en términos de los niveles de HbA1C, de los pacientes con diabetes mellitus. No existe evidencia consistente que demuestre mejoras en la calidad de vida de los pacientes o en su satisfacción con el uso de insulina detemir (con respecto a la insulina NPH) Aunque con detemir se alcanza un control más uniforme de la glucemia con menor incidencia de las hipoglucemias nocturnas leves, no existen diferencias significativas en la incidencia de hipoglicemias graves ni en el total de episodios presentados entre la insulina detemir y la insulina NPH Todo lo anterior hace que la insulina detemir tenga un lugar reducido en la terapia de la diabetes mellitus tipo 2, por lo que no amerita su inclusión en la lista de medicamentos esenciales de nuestro país. Referencias [1] A. Böhm, H. Staiger, AM Hennige, C. Haas, F. Machicao, HU Häring. Effect of insulin detemir, compared to human insulin, on 3T3L1 adipogenesis. Regulatory Peptides 2008; 151:160–3 [2] INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2011 Bogotá Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.j sp [3] Canadian Agency for Drugs Technologies and Heath. CEDAC FINAL RECOMMENDATION INSULIN DETERMIR RESUBMISSION # 2. [En Línea] Agosto 2009 [consultado el 14 de Diciembre de 2011] Disponible en URL:

http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Levemir_Resu bmission_Adults_August_20-2009.pdf [4] Horvath K et al. Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD005613 [5] Servicio Navarro de Salud: FET número 2: Insulina Detemir. [En línea] 2007 Gobierno de Navarra España [Consultado el 12 de Diciembre de 2011]. Disponible en URL: http://www.navarra.es/home_es/Temas/Portal+de+la+Salud/Profesiona les/Documentacion+y+publicaciones/Publicaciones+tematicas/Medicam ento/FET/2007/FET+2007+2.htm

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ANÁLOGOS INSULINICOS DE ACCION CORTA Y MEZCLAS BIFÁSICAS Insulinas: Lispro, Aspartato y Glulisina Para el tratamiento de la diabetes mellitus Boletín Actualización del POS ǀ Diciembre 2011 Descripción Los análogos insulínicos de acción corta, en los que se incluyen la insulina Lispro, Aspartato y Glulisina (Apidra®), actúan más rápido que la insulina humana regular, permitiendo una disminución pronta de la glicemia posprandial cuando se administran después de las comidas [1]. Esto permitiría teóricamente una aplicación más cercana a la ingesta de alimentos (10 min) que con la insulina regular (30 min). Estos productos están indicados por el INVIMA para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2 [2]. Se encuentran disponibles también en soluciones premezcladas que combinan insulinas de acción rápida e intermedia, desarrolladas para proveer mayor flexibilidad en los esquemas de tratamiento. Estos productos (ya sean mezclas de insulinas regulares o de análogos) sólo se recomiendan en pacientes adultos cuya calidad de vida se vea significativamente afectada por una elevada frecuencia de inyecciones con otro tipo de esquemas, tengan problemas de adherencia con los bolos de insulina preprandiales o tengan problemas de aprendizaje [3]. Eficacia comparativa La Colaboración Cochrane realizó una revisión de la eficacia de los análogos insulínicos de acción corta en comparación con insulina humana regular. Se incluyeron en total 49 ensayos clínicos con un total de 8274 pacientes. En los pacientes con DM1, las diferencias medias ponderadas (DMP) de HbA1C fueron de -0,1% en favor de los análogos insulínicos. Para los pacientes con DM2, la DMP fue de 0,0%. Se observó una ligera ventaja para el uso de inyección subcutánea continua vs el uso de terapia convencional intensificada [4]. Otro meta-análisis del Canadian Medical Association Journal (CMAJ), encontró resultados similares [5]. Ambos grupos de investigadores resaltan la baja calidad de los estudios encontrados y su corta duración, que no permiten evaluar con certeza la eficacia y seguridad de estos productos.

Por otro lado, la ventaja de una aplicación más cercana a la ingesta de alimentos no es absoluta. El intervalo de 30 min de espera con insulina regular no ha sido determinado con ensayos clínicos controlados o con base a la farmacocinética de la insulina en relación con el metabolismo gástrico de los carbohidratos [4]. Así, se ha señalado que muchos pacientes no tienen un intervalo fijo entre la aplicación de la insulina regular y la ingesta de alimentos, e incluso, algunos utilizan un tiempo variable según los niveles de glucosa preprandiales [6]. Algunos investigadores han encontrado que tal tiempo de espera puede no ser necesario para la cena, mientras que debería ser más largo para el desayuno [7] En cuanto a los análogos premezclados, no existen diferencias significativas en cuanto al control de los niveles de HbA1C o de la glucosa preprandial con respecto a las preparaciones bifásicas de insulina humana. Sin embargo, las preparaciones bifásicas de análogos resultan en cierta medida más efectivas en el control de la glicemia posprandial [8]. Seguridad En las revisiones de la Colaboración Cochrane y del CMAJ arriba mencionadas, no se encontraron diferencias consistentes entre la frecuencia total de los eventos de hipoglicemia, independientemente de su severidad, con el uso de análogos de corta duración frente al uso de insulina humana regular.

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ANÁLOGOS INSULINICOS DE ACCION CORTA Y MEZCLAS BIFÁSICAS Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Algunos estudios incluidos en la revisión señalaron una menor frecuencia de hipoglicemia severa, sin embargo los investigadores resaltan que la evidencia al respecto es conflictiva. Por otra parte, el riesgo de hipoglicemia parece ser el mismo con el uso de las mezclas bifásicas de insulina regular, comparado con el asociado al uso de mezclas de análogos. Existe una carencia importante de estudios de seguridad a largo plazo de estos productos. Por lo que su perfil de seguridad no podrá establecerse con certeza hasta dentro de algunos años. Costo: (ver Anexo 1) Papel en la terapéutica: NICE recomienda el uso de análogos de acción rápida sólo en aquellos pacientes que [9,10]: - Tengan serios problemas de hipoglicemia nocturna o inter-prandial - estos productos puedan lograr un control de la glucosa sanguínea equivalente sin el uso de “snacks” entre las comidas, y cuando esto se necesite o sea deseable. Las premezclas de análogos se prefieren a las de insulina regular en los pacientes donde la hipoglicemia nocturna es un problema serio, en aquellos donde sea necesario una aplicación inmediata antes de las comidas o en aquellos en los que no se logre un control adecuado de la glucosa posprandial. El control de la glicemia posprandial es particularmente importante en aquellos pacientes cercanos a las metas de HbA1C pero que no las han alcanzado aun. Por el contrario, los pacientes lejos de metas se ven más beneficiados con el control de la glicemia preprandial [8]. ¿Inclusión en el POS? Los análogos insulínicos de acción corta, al igual que las mezclas bifásicas basadas en los mismos, presentan ventajas solamente en un número reducido de pacientes según las recomendaciones de NICE. Cabe anotar que el umbral de costo/efectividad de las tecnologías sanitarias del Reino Unido es mucho mayor al de nuestro país, debido a que este país posee un ingreso per cápita mucho mayor al nuestro. Por tanto, aunque estos medicamentos aporten ventajas en algunos pacientes, su uso no es costo/efectivo en nuestro país sin una reducción apreciable en su precio. Además, la escasez de evidencia sobre su seguridad a largo plazo hace preferible usar la insulina regular como primera opción. MENSAJES CLAVE Los análogos insulínicos de acción rápida y las mezclas bifásicas basadas en los mismos son equivalentes en términos del control de los niveles de HbA1C. Con las premezclas de análogos se alcanza un mejor control de la glucemia posprandial, lo cual puede ser útil en los pacientes ya cercanos a las metas de HbA1C. No es claro si la posibilidad de administrar los análogos de acción rápida 10 min antes de las comidas constituya una ventaja frente a la insulina regular, debido a que para muchos pacientes, intervalos menores a los 30 min recomendados pueden ser adecuados con el uso de ésta última. La evidencia que sugiere ventajas en términos de la reducción de la frecuencia de eventos hipoglicémicos con estas preparaciones no es consistente. NICE recomienda ensayar estos productos en solamente en los pacientes que se vean afectados por estos episodios. NICE recomienda utilizar estos análogos en un número reducido de pacientes. Sin embargo, el umbral de costo/efectividad del Reino Unido es mucho más alto que el de Colombia, por lo que se recomienda seguir estas recomendaciones con cautela.

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ANÁLOGOS INSULINICOS DE ACCION CORTA Y MEZCLAS BIFÁSICAS Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Referencias [1] Triplitt C. Reasner C. Isley W. Diabetes Mellitus. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 1205-1241 [2] INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2011 Bogotá Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum. jsp [3] Prodigy. Diabetes type 1. [En línea] 2010 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://prodigy.clarity.co.uk/diabetes_type_1/view_whole_topic [4] Siebenhofer Andrea, Plank Johannes, Berghold Andrea, Jeitler Klaus, Horvath Karl, Narath Markus, Gfrerer Robert, Pieber Thomas R. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 11, Art. No. C D003287. DOI: 10.1002/14651858.C D003287.pub2 [5] Singh, S et al Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ 2009;180(4):385-97

[6] Heinemann, L. Do Insulin-treated Diabetic Patients Use an Injection-meal-interval in Daily Life? Diabetic Medicine. 1995; 12 (5) : 449-450 [7] Sackey AH. Jefferson IG. Interval between Insulin Injection and Breakfast in Diabetes. Arch Dis Child 1994; 71: 248-50. [8] Agency for Healthcare Research and Quality. Premixed Insulin Analogues. Effective Healthcare. . [En línea] 2009 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/18/124/Insulin_ Clinician5.pdf [9] National Institute for Clinical Excellence. Type 1 diabetes: diagnosis and management of type 1diabetes in children, young people and adults. [En línea] 2009 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10944/29390/29390.pdf [10] National Institute for Clinical Excellence. Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. [En línea] 2010 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11983/40803/40803.pdf

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Análogos Insulínicos Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Insulina Detemir (Levemir®) Insulina Glargina (Podevta®, Lantus®) Lispro protamina/Lispro 75/25 (Humalog Mix®)

NPH (múltiples marcas)

Insulina Regular (múltiples marcas)

Insulina Glulisina (Apidra®)

Insulina Lispro (Humalog®)

Insulina Aspartato (Novorapid®)

0.25-0.5

0.8-2 1.1 0.25-0.5

1-2

0.5-1

0.25

0.25-0.5

Inicio de la Acción (h) 0.17-0.33

1.5-1.2

2-5.5

6-8 2-20 2

6-14

2-3

1-1.5

0.8-4.3

1-3

Pico (h)

12-16

12-16

-24

-24 -24 >22

16-24

3-6

3-5

4-6

3-5

Duración (h)

Turbia

Turbia

Turbia

Clara Clara Turbia

Viales con solución inyectable Viales con solución inyectable

Cartucho prelleno con inyector tipo pluma

Formulación

Lipro protamina/Lispro 50/50 (Humalog Mix®)

0.5

2-5.5

Apariencia Presentación comercial D Clara Jeringa prellena, Pluma prellena Clara Cartucho prelleno con inyector tipo pluma Clara Viales con solución inyectable Clara Viales con solución inyectable Turbia Viales con solución inyectable Pluma prellena Pluma prellena Cartucho prelleno con inyector tipo pluma

NPH/Regular 70/30

0.3

ANEXO 1. TABLA COMPARATIVA DE LOS ANÁLOGOS INSULÍNICOS DISPONIBLES EN COLOMBIA

Clase de Insulina Análogos de acción rápida

Humana de acción corta Humana de acción intermedia Insulinas de acción larga Análogos premezclados

Humana premezclada

NPH/Regular 60/40 *Precios APROXIMADOS Reportados al SISMED 2011

DDD= Dosis Diaria Definida; (Según OMS) CTD= Costo Tratamiento/Día

40

40

40 40 40

40

40

40

40

$1,312

$2,560

$5,105

$2846 $719 $4,089

$566

$413

$1,329

$1,016

DD CTD* ((U) (COP) 40 $1,195

40

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ESOMEPRAZOL Para el tratamiento de trastornos de la secreción de ácido gástrico Serie: Actualización del POS ǀ Diciembre 2011 Trastornos de la secreción de ácido gástrico Reflujo gastroesofágico: La Enfermedad de Reflujo Gastroesofágico (ERGE) se refiere a los síntomas asociados al daño de la mucosa resultante de un reflujo anormal de los contenidos estomacales al esófago. El daño puede progresar hasta la erosión del epitelio escamoso del esófago (esofagitis erosiva). Cuando se complica aun más, puede conllevar a daños extra-esofágicos y en casos más graves se puede desarrollar esófago de Barret, constricciones esofágicas y cáncer de esófago. Se estima que del 10 al 20% de las personas en los países occidentales sufren de los síntomas de ERGE semanalmente, sin embargo la epidemiología de la enfermedad es difícil de establecer debido a que no hay un estándar de oro para diagnosticar la enfermedad, ni tampoco una definición estándar de la misma. Además, los síntomas no se correlacionan siembre bien con la severidad de la enfermedad. Las modificaciones de estilos de vida son la base del tratamiento, pero generalmente la terapia farmacológica es necesaria. En los pacientes con ardores intermitentes los antiácidos pueden ser suficientes, mientras que los pacientes sintomáticos o con complicaciones necesitarán la prescripción de antagonistas H2 o de inhibidores de la bomba de protones (IBP). Algunos pacientes requieren el uso crónico de estas terapias para evitar las recaídas [1]. -Úlceras pépticas o duodenales: Las ulceras pépticas son daños ocasionados por el ácido gástrico en el epitelio gastrointestinal y se diferencian de la gastritis y de las erosiones en que las primeras se extienden más profundamente en la mucosa muscularis del estómago. Se distinguen tres tipos fundamentales, las ocasionadas por H. pylori, antinflamatorios no esteroideos (AINES) y por estrés. Las complicaciones más graves de esta enfermedad son el sangrado de vías digestivas altas, perforaciones y obstrucciones. La aparición de esta patología es relativamente común en nuestro medio. Los IBP constituyen el eje fundamental de la farmacoterapia de las ulceras pépticas o duodenales [2]. -Síndrome de Zollinger-Ellison: Corresponde a un desorden de origen neoplásico en el páncreas que ocasiona un aumento en los niveles de gastrina, que a su vez maximizan la secreción ácido-gástrica originando ulceraciones en la mucosa gastrointestinal. El objetivo del tratamiento es el control de la secreción ácidogástrica y la resección quirúrgica del tumor. Lo primero se lleva a cabo comúnmente con la utilización de IBPs intravenosos [3]. Descripción El esomeprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP), una enzima localizada naturalmente en las células parietales de la pared gástrica. Químicamente corresponde al enantiómero1 S aislado del omeprazol. Este último contiene partes iguales de ambos enantiómeros, por lo que constituye una mezcla racémica. Tanto el enantiómero R como el S del esomeprazol tienen la misma actividad farmacodinámica, debido a que, al ser profármacos, los dos enantiómeros son diferenciables en el organismo hasta que llegan a la célula parietal, donde pierden su quiralidad y se transforman en el IBP activo. La única diferencia entre ambos isómeros radica en que el enantiómero S es menos susceptible al metabolismo hepático y duodenal que el enantiómero R. [4]. Lo anterior resulta en que, a dosis iguales, el esomeprazol alcanza concentraciones plasmáticas mayores en un 70 a un 90% comparadas con el omeprazol. Por tanto, se pueden utilizar dosis menores de esomeprazol para alcanzar los mismos efectos terapéuticos del omeprazol [5]. 1

Un enantiómero se define como cada una de las entidades químicas que poseen la misma secuencia de átomos pero que difieren solamente en su orientación en el espacio (estereoisómero), de manera que son imágenes especulares entre sí. Habitualmente poseen propiedades fisicoquímicas idénticas pero actividades farmacodinámicas diferentes.

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ESOMEPRAZOL Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Alternativa Existente en el POS: Omeprazol Eficacia Comparativa: A pesar de ser más potente, no se han encontrado ventajas comparativas cuando se utilizan esomeprazol y omeprazol en las mismas dosis. La mayoría de estudios comparativos utilizan dosis equivalentes de 2 a 4 veces mayores de esomeprazol en comparación con el fármaco control. Ningún ensayo clínico ha mostrado una ventaja terapéutica intrínseca del esomeprazol vs cualquier otro IBP en ninguna de sus indicaciones en dosis equivalentes [5,6]. Seguridad: El perfil de seguridad del esomeprazol es básicamente el mismo que cualquier otro IBP. Los efectos adversos más comunes son diarrea (3.3-6.7%), dolor de cabeza (3.0-6.6%), dolor abdominal (3,5%) y náuseas (2,2%) [5,6]. Costo: Tabla 1. Precios aproximados reportados al SISMED de los diversos IP disponibles en nuestro país Principio Activo DDD (mg) Coste tratamiento/día (COP)* Esomeprazol 30 $925 Lansoprazol 30 $400 Omeprazol 20 $90 Pantoprazol 40 $170 Rabeprazol 20 $478

*Precios APROXIMADOS Reportados al SISMED 2011 DDD= Dosis Diaria Definida; (Según OMS) CTD= Costo Tratamiento/Día Papel en la terapéutica: El esomeprazol no representa ninguna ventaja terapéutica frente a los otros IBP existentes en el mercado, en términos de eficacia, seguridad o en la calidad de vida de los pacientes. Lo anterior sumado a su alto costo, no permite esclarecer el lugar en la terapéutica de este fármaco. MENSAJES CLAVE El esomeprazol está indicado en varios desórdenes de la secreción ácido-gástrica, de alta prevalencia en los países occidentales y en los que los otros IBP son opciones terapéuticas válidas. El esomeprazol es el estereoisómero S aislado del omeprazol que se metaboliza más lentamente, por lo que en dosis iguales alcanza concentraciones plasmáticas superiores a este último. El esomeprazol no ha demostrado ventajas terapéuticas en términos de eficacia, seguridad o en la calidad de vida de los pacientes El esomeprazol es bastante costoso en comparación con los otros fármacos de la misma familia terapéutica. La inclusión del esomeprazol en el POS muy probablemente no contribuirá a una mejor atención de los trastornos de la secreción del ácido gástrico en nuestro país.

Referencias [1] Williams, D. Schade, R. Gastroesophageal Reflux Disease. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 555-567 [2] Berardi R. Welage L.. Peptic Ulcer Disease. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 569-567 [3] Roy, P. Zollinger-Ellison Syndrome. Medscape reference. [En línea] 2011 [Consultado 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL : http://emedicine.medscape.com/article/183555-overview [4] Spencer CM, Faulds D. Esomeprazole. Drugs. 2000 Aug; 60(2):3219

[5] Therapeutics Initiative. Do Single Stereoisomer Drugs Provide Value? Therapeutics Letter [En línea] Issue 45 / Jun - Sep 2002 [Consultado 12 de diciembre de 2011] Disponible en URL : http://www.ti.ubc.ca/newsletter/do-single-stereoisomer-drugs-providevalue [6] Mora C. Ventura P. INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: ¿CUÁL DEBO USAR? Boletín Fármaco- Terapéutico de Castilla- La Mancha. Vol. VIII, N°4 [En línea] 2007. [Consultado el 12 de Diciembre de 2011] Disponible en URL: http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/farmacia/usoRacio nal/documentos/VIII_04_InhibidoresBombaProtones.pdf

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TENOFOVIR/EMTRICITABINA Para el tratamiento de la infección por VIH Serie: Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

Infección por VIH El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un agente infeccioso de transmisión sexual, parenteral y perinatal. El VIH ataca las células que expresan el clúster de diferenciación 4 (CD4) en la membrana, que corresponden principalmente a células de defensa. La infección no tratada causa una linfopenia severa con la inmunosupresión consecuente, que pone al paciente en riesgo de infecciones causadas por patógenos oportunistas, cuadro clínico denominado Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). El VIH/SIDA constituye una epidemia cuyo control es prioritario en salud pública. Su tratamiento se basa en el uso de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), cuyo uso adecuado puede facilitar una supervivencia cercana a la de una persona no infectada. No obstante, su uso esta frecuentemente acompañado de eventos secundarios que pueden afectar seriamente la calidad de vida de los pacientes. Sin una adherencia adecuada aparecen fármaco-resistencias, por lo que es necesario contar con varias opciones de tratamiento para un control óptimo de la enfermedad [1]. Descripción del medicamento Tenofovir/Emtricitabina (TDF/FTC) es una combinación a dosis fijas de dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Es activa contra el VIH y el virus de la hepatitis B. Esta indicado por el INVIMA para el tratamiento de la infección por el VIH-1 y se comercializa en Colombia bajo el nombre comercial de Truvada® [2]. Se administra una vez al día concomitante a un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa (IP). Eficacia TDF, usado con 3TC2 o con FTC como parte de un régimen basado en EFV en pacientes no expuestos previamente a TARGA, ha demostrado ser superior a ZDV/3TC en eficacia virológica (CV<400 copias/mL) después de 144 semanas de tratamiento. Sin embargo la proporción de pacientes que alcanzaron niveles indetectables de carga viral (<40 copias/mL) después de 144 semanas fue la misma con ambos tratamientos. La aparición de mutaciones M184V y K65R fue menos frecuente cuando TDF fue combinado con FTC que cuando lo fue con 3TC. En comparación con ABC/3TC, TDF/FTC ha mostrado una mayor respuesta virológica en pacientes con CV >100.000 copias/mL usado en combinación con EFV o ATV/r, aunque la evidencia al respecto es conflictiva. TDF/FTC ha mostrado buen desempeño virológico en combinación con varios IPs y con RAL [3,4]. Seguridad En el estudio 934, la incidencia de lipoatrofia en los muslos y de anemia fue menor con el uso de TDF/FTC en comparación con el uso de ZDV/3TC. TDF/FTC ha mostrado tener un perfil de seguridad mejor al de ABC/3TC cuando no se realiza prueba previa para la presencia del genotipo HLA-B*5701 (determinante de la hipersensibilidad a ABC), situación relativamente común en países de bajos recursos. ABC se ha visto relacionado con casos de infarto agudo del miocardio [3]. Se han reportado varios casos de falla renal con incrementos en la creatinina sérica, glicosuria, hipofosfatemia y necrosis tubular aguda con el uso de TDF, efectos que parecen ser irreversibles. Los factores de riesgo incluyen infección por VIH avanzada, mayor experiencia en el tratamiento y falla renal prexistente. La ausencia de evidencia sobre este riesgo en los ensayos clínicos puede deberse a la Abreviaturas: 3TC: Lamivudina, ZDV: Zidovudina, ABC: Abacavir, EFV: Efavirenz, TDF: Tenofovir, FTC: Emtricitabina, RAL: Raltegravir, ATV/r : Atazanavir/Ritonavir 2

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TENOFOVIR/EMTRICITABINA Actualización del POS ǀ Diciembre 2011

exclusión de los pacientes con factores de riesgo para falla renal. Recientemente, un estudio observacional mostró que el riesgo aumentaba progresivamente con el uso de tenofovir, aproximadamente en un 34% por año para proteinuria, 11% por año para la disminución rápida de la función renal y en un 23% para el desarrollo de falla renal crónica [5,6]. Costo:

Medicamento DDD Tenofovir/Emtricitabina 1 tableta (245/200mg) (Truvada®) Lamivudina/Zidovudina 2 tabletas (150/300mg) Abacavir/Lamivudina 1 tableta (600/300 mg) *Precios APROXIMADOS Reportados al SISMED 2011

CTD Máximo (COP)* $39,184 $4,800 $6,451

DDD= Dosis Diaria Definida; (Según OMS) CTD= Costo Tratamiento/Día Al contar con un solo oferente en el mercado, TFV/FTC tiene un costo considerablemente mayor al de otros agentes disponibles. Las normas de propiedad intelectual vigentes impiden la entrada al mercado de competidores de este medicamento, lo que provocaría probablemente una disminución considerable en el precio. Brasil negó la patente a Truvada®, debido a que no cumplía requisitos de patentabilidad en este país [7]. Además, este país realizó una negociación de precios del medicamento, lo que hace que sea mucho más barato allí que en nuestro País [8]. Papel en la terapéutica: TDF/FTC corresponde a uno de los esquemas de primera línea para pacientes no expuestos previamente a TARGA según las guías para la atención del VIH de la OPS [9] y del departamento estadounidense de salud y servicios humanos (US HHS). Sin embargo, las guías de atención del VIH del Ministerio de la Protección Social no lo contemplan, debido a que datan de antes de la fecha de entrada del medicamento al mercado nacional [10]. US HHS establece que TFV/FTC es preferible a ZDV/3TC en términos de eficacia virológica, menor incidencia de anemia y mejor conveniencia para el paciente al necesitar una sola dosis diaria. Sin embargo, la proporción de pacientes que alcanzan cargas virales indetectables a largo plazo parece la misma con ambos tratamientos. En comparación con ABC/3TC, TFV/FTC presenta un mejor perfil de tolerabilidad, aunque los ensayos clínicos no excluyeron los pacientes en función de la presencia del genotipo HLA-B*5701 que determina el riesgo de hipersensibilidad al ABC. TFV + FTC o 3TC es el régimen de preferencia en pacientes con confección VIH/VHB. Sin embargo, el riesgo de falla renal aguda irreversible con el uso de TFV, hace necesaria una monitorización constante de la función renal. La OPS establece que el uso de este tratamiento sólo es posible en entornos donde la monitorización esta disponible o cuando no se considera un requisito esencial. Todas estas recomendaciones deben analizarse teniendo en cuenta el menor umbral de costo/efectividad de las tecnologías sanitarias en Colombia y el alto costo/día de este tratamiento. Antes de su inclusión en la lista de medicamentos esenciales, una negociación importante del precio con el fabricante y los intermediarios de la cadena de distribución es necesaria para garantizar el acceso a la población. Además, la priorización de los intereses de salud pública frente a la asignación de patentes es un mecanismo factible para lograr este cometido. La actualización de guías terapéuticas nacionales es imperativa frente a la entrada de nuevas tecnologías sanitarias al país para lograr un proceso de selección eficaz, lo que se debería realizar antes de la inclusión del medicamento en el plan de beneficios.

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MENSAJES CLAVE Tenofovir/Emtricitabina es considerado tratamiento de primera línea en pacientes con infección por VIH. TDF/FTC ha mostrado una eficacia virológica igual o superior cuando se utiliza en lugar de ABC/3TC o ZDV/3TC en esquemas triples. El perfil de seguridad de TDF/FTC es mejor al de ABC/3TC en términos de la aparición de reacciones de hipersensibilidad y al de ZDV/3TC en términos de la incidencia de anemia. Se han reportado casos de falla renal irreversible con el uso de TDF/FTC por lo que es necesaria una monitorización periódica en pacientes en riesgo. La inclusión de TDF/FTC al POS debería estar precedida de su revisión en el marco de las guías de atención de VIH y tendría que estar acompañada de mecanismos de negociación y control de precios debido a su alto costo. La priorización de la necesidad de salud pública frente a las leyes de propiedad intelectual es altamente recomendable en este proceso. Referencias [1] Anderson, P. Kakuda, T. Fletcher, C. Human Immunodeficiency Virus. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 2065-2084 [2] INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2011 Bogotá Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [3] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services [En línea] Octubre 2011 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf[4] Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Tenofovir/Emtricitabine Request for Advice. Common Drug Review. [En línea] Diciembre 2008 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_truvada_rfa_completedec17-08.pdf [5] Keller D. Tenofovir Associated with Nonreversible Kidney Disease. Medscape Medical News. [En línea] Noviembre 2011 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.medscape.com/viewarticle/754219

[6] Fernandez-Fernandez B. Tenofovir Nephrotoxicity: 2011 Update. AIDS Research and Treatment Volume 2011, Article ID 354908, 11 pages doi:10.1155/2011/354908 [7] Ministério da Saúde. INPI nega registro de patente do medicamento anti-retroviral Tenofovir. Propiedade intelectual. [En línea] Septiembre 2008 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.aids.gov.br/es/node/37064 [8] Ministério da Saúde. Medicamento contra HIV custará 51% menos para o Brasil. [En línea] Mayo 2006 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.aids.gov.br/noticia/medicamentocontra-hiv-custara-51-menos-para-o-brasil [9] Organización Mundial de la Salud. Tratamiento Antirretroviral de la Infección por el VIH en Adultos y Adolescentes, Recomendaciones para un enfoque de salud pública. [En línea] 2010 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789243599762_spa.pdf [10]Ministerio de la Protección Social. Guía para el Manejo del VIH/SIDA Basada en la Evidencia, Colombia. [En línea] 2005 [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.saludcolombia.com/actual/documentos/GUIA%20DE%20ATE NCION%20VIH-SIDA%20version%20oficial.pdf

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CASPOFUNGINA Para el tratamiento de ciertas micosis Serie: Actualización del POS ǀ Diciembre 2011 Micosis sistémicas Son aquellas infecciones causadas por hongos patogénicos que pueden distinguirse morfológicamente como hongos filamentosos o levaduras unicelulares, e incluyen las histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococcosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis; o infecciones por hongos oportunistas como Candida albicans, Aspergillus sp, Trichosporan, Candida glabrata, Fusarium, Alternaria y Mucor [1].

Aspergilosis Invasiva La aspergilosis se puede definir ampliamente como un espectro de enfermedades atribuidas a la alergia, la colonización, o invasión tisular causados por hongos del género Aspergilus. El desarrollo de aspergilosis invasiva requiere un huésped inmunocomprometido (receptores de trasplantes, SIDA, etc.,) y generalmente esta asociado con altas tasas de mortalidad. Debido a su difícil diagnóstico, se debe instituir terapia empírica siempre que se sospeche la variante sistémica de la enfermedad [1].

Candidiasis 8 especies del género Candida son consideradas patógenas y de relevancia clínica en humanos. Las infecciones por estos hongos constituyen una causa significativa de morbimortalidad en pacientes gravemente enfermos e igualmente se presentan en su gran mayoría en pacientes inmunocomprometidos. Estos patógenos pueden causar enfermedades mucocutáneas o sistémicas, incluyendo endocarditis, peritonitis, artritis e infecciones del SNC. La tasa de mortalidad en la enfermedad sistémica es alta. El tratamiento debe guiarse del conocimiento de la especie invasora, el estado clínico del paciente y las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana [1].

Descripción Caspofungina fue la primera molécula perteneciente al grupo de lipopéptidos sintéticos con actividad antifúngica denominado equinocardinas en entrar al mercado mundial. Las equinocardinas inhiben la síntesis de glucano, un componente vital de la pared celular de los hongos. Caspofungina ha demostrado in vitro actividad fungicida frente a especies de Candida spp. relevantes clínicamente, y actividad contra Aspergillus spp. y otros patógenos varios [2]. Esta indicado por el INVIMA para el tratamiento durante menos de 7 días de la Aspergilosis invasiva en pacientes adultos refractarios o intolerantes a la Anfotericina B y el itraconazol; para el tratamiento de candidiasis esofágica, orofaríngea o invasiva sin importar los niveles de neutrófilos; y como terapia empírica cuando se sospecha una infección fúngica en pacientes con neutropenia febril. Se encuentra disponible en viales con polvo liofilizado para reconstitución y administración intravenosa [3].

Eficacia La caspofungina ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados (ECA) tener al menos la misma eficacia que la anfotericina B para el tratamiento de diversas infecciones causadas por Candida y Aspergillus [4]. En una revisión sistemática de 6 ECAs, el tratamiento con caspofungina estuvo asociado con una taza de cura de infecciones similar, del 52,6% comparada con 44,7% con el uso de anfotericina B [5]. Un meta-análisis que incluyó 15 ECAs encontró que la caspofungina tenía una eficacia comparable a la de la anfotericina B en el tratamiento de candidiasis invasivas. [6]. En pacientes pediátricos (uso off-label), la caspofungina ha demostrado la misma eficacia que la anfotericina B liposomal como terapia empírica en casos de neutropenia febril persistente [7]. Pocos estudios clínicos comparan la caspofungina con los triazoles. En un ECA, la caspofungina probó tener un perfil de eficacia y seguridad comparable al del

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fluconazol en pacientes con candidiasis esofágica [8]. Un estudio clínico no aleatorizado mostró que la caspofungina y el itraconazol poseían una eficacia y seguridad similares en la profilaxis antifúngica en pacientes con malignidades hematológicas [9].

Seguridad La caspofungina ha demostrado una menor incidencia de efectos adversos como fiebre, escalofríos, alteraciones de laboratorio, nefrotoxicidad, náuseas y vómito en comparación con la anfotericina B. Varios estudios clínicos han demostrado una mucho menor tasa de descontinuación debido a efectos adversos en comparación con la anfotericina B [4]. Los efectos adversos más relevantes incluyen hipotensión (20%), flebitis (18%), taquicardia (11%), infarto del miocardio (<5%), rash (23%), anemia (11%), falla hepática y necrosis hepática (raros). Se recomienda monitorizar la función hepática antes y periódicamente durante el tratamiento. La combinación con ciclosporina se desaconseja fuertemente y con diversos inductores enzimáticos es necesario un ajuste de dosis de caspofungina [10].

Costo Tabla 1. Costo de algunos antifúngicos indicados en micosis sistémicas Medicamento DDD CTD (COP)* Caspofungina 50 mg $815,465 Anfotericina B 35 mg $2,565 Anfotericina B liposomal 105 mg** $1,285,355 Voriconazol 400 mg (parenteral) $642,800 Fluconazol 200 mg (parenteral) $5,400 *Precios APROXIMADOS Reportados al SISMED 2011 **Valor calculado a partir de la DDD de anfotericina B convencional y las recomendaciones de dosificación de la formulación liposomal para micosis sistémicas DDD= Dosis Diaria Definida; (Según OMS) CTD= Costo Tratamiento/Día

Papel en la terapéutica Debido a la fuerte evidencia de eficacia y seguridad de los azoles, la caspofungina se considera una alternativa en pacientes refractarios a los mismos (fluconazol, voriconazol, etc) y a la anfotericina B según diversas guías de práctica clínica y consensos de expertos concernientes a las respectivas patologías [11-13]. Sin embargo para ciertos casos como pacientes neutropénicos con candidiasis sistémica, exposición reciente a azoles o intolerantes a la anfotericina B, la caspofungina puede ser tratamiento de primera línea. A esto se suman los elevados costos de este medicamento en comparación con las opciones terapéuticas disponibles y a la escasez de evaluaciones de costo/efectividad en nuestra región. Debido a que no se han encontrado ventajas claras con el uso de anfotericina B liposomal en comparación con la formulación convencional cuando se usan las medidas adecuadas para prevenir reacciones a la infusión [14], el uso de esta última opción conllevaría a un ahorro importante en el sistema de salud. MENSAJES CLAVE La caspogungina ha demostrado un perfil de eficacia similar al de la anfotericina B, con un perfil de seguridad mejorado. Son escasos los estudios que comparan la caspofungina con los azoles en el tratamiento de las micosis sistémicas.

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El costo de la caspofungina es significativamente mayor al de la Anfotericina B convencional y al del fluconazol y el voriconazol. La caspofungina es un medicamento de uso excepcional que se convertiría en una opción en pacientes refractarios a los regímenes de primera línea.

Referencias [1] Carver, P. Invasive Fungal Infections. En Dipiro J. et al. Pharmacotherapy a Pathophysiologic Approach. Séptima Edición. McGraw Hill 2008. Pag 1973-2002 [2] Chen, S. Slavin, M. Sorell, T. Echinocandin Antifungal Drugs in Fungal Infections. Drugs 71 (1) 2011 [3] INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2011 Bogotá Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 14 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encab cum.jsp [4] Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS). Utilidad de la caspofungina en enfermedades micóticas. Informe técnico breve N° 17. Noviembre 2004. Buenos Aires, Argentina. [5] Falagas M E, Ntziora F, Betsi G I, Samonis G. Caspofungin for the treatment of fungal infections: a systematic review of randomized controlled trials. International Journal of Antimicrobial Agents 2007; 29(2): 136-143. [6] Gafter-Gvili, A., L. Vidal, E. Goldberg, L. Leibovici, and M. Paul. Treatment of invasive candidal infections: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin. Proc. 83:1011–1021. 2008 [7] Maertens, J. A randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus liposomal amphotericin B for empiric antifungal therapy in pediatric patients with persistent fever and neutropenia. Pediatr Infect Dis J. 2010 May;29(5):415-20.

[8] Villanueva A. et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med. 2002 Sep;113(4):294-9. [9] Mattiuzzi, G. Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis in patients with hematologic malignancies. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):143-7. [10] Wolters Kluwer Health. Amphotericin B. Drugs.com [En línea] 2011 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://www.drugs.com/ppa/amphotericin-b.html [11] Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update. National Guideline Clearinghouse. [En línea] 2009 [Consultado el 15 de diciembre de 2011] Disponible en URL: http://guidelines.gov/content.aspx?f=rss&id=14174

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