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Problemática del Uso Off-Label: El Caso del Bevacizumab En La Degeneración Macular ¿Sabía usted qué...? (5) 2012

Antecedentes Se definen como off- label aquellos usos de un medicamento que difieren de las indicaciones aprobadas por la agencia regulatoria, especificadas en el registro sanitario. Los usos no aprobados no han sido aún sometidos a evaluación de la agencia regulatoria, a quien corresponde determinar si la evidencia justifica la comercialización de un medicamento. El uso off-label usualmente es permitido, con excepciones en ciertos países, y la responsabilidad de evaluar adecuadamente la evidencia de eficacia y seguridad de cada uso recae sobre el prescriptor. Sin embargo su promoción por la industria farmacéutica es generalmente prohibida pues pone en riesgo la salud pública, cuando el soporte científico no es el adecuado [1,2]. Esta práctica está sujeta a gran controversia debido a fallas en el proceso de evaluación de nuevas indicaciones. Concretamente, en la mayoría de los casos, sólo se evalúa si el fabricante interesado lo solicita. Dado que estas solicitudes implican inversión de tiempo y dinero, resulta mayor el beneficio si se promocionan directamente [2], asunto pareciera contradecir la lógica de la regulación sanitaria. A esta paradoja se suma la variedad de casos asociados a esta práctica. En la mayoría de las situaciones pueden constituir un riesgo y una carga financiera para los sistemas de salud. Por ejemplo el uso de gabapentina en manejo de dolor neuropático o la prescripción de hormona de crecimiento para el manejo de talla baja no patogénica. En otros casos puede representar una alternativa racional que beneficie al paciente o a los sistemas de salud.

En la polémica actual se documentan posiciones que defienden el statu quo estableciendo algunas restricciones y otras que sugieren una regulación prohibitiva. En cualquiera de los casos son urgentes lineamientos regulatorios que preserven la importancia sanitaria de la evaluación de la seguridad y eficacia de los medicamentos, como un principio elemental de la protección de la salud pública. El uso del bevacizumab en la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), puede aportar elementos a esta discusión. El bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), interfiriendo en la proliferación celular y en la angiogénesis. Está indicado por el INVIMA bajo ciertas condiciones para el tratamiento de cáncer de colón, recto, riñón, pulmones y en glioblastomas [3]. Sin embargo, también ha sido estudiado en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad, patología que constituye la primera causa de pérdida de visión en el mundo industrializado [4]. La DMRE afecta principalmente a ancianos y deteriora significativamente su calidad de vida. Actualmente solo existen tres tratamientos aprobados por FDA e INVIMA para la DMRE: la terapia fotodinámica con verteporfina, el pegaptanib intravítreo y el ranibizumab (Lucentis®). Sin embargo, el bevacizumab se ha venido utilizando cada vez más en esta indicación, aunque no está aprobada por las agencias regulatorias; debido a que posee características farmacodinámicas muy similares al ranibizumab y su costo es inferior, [4]. En Colombia, una dosis de ranibizumab puede ser


34 veces más cara que una de bevacizumab. Tabla 1. Tabla 1. Precios comparativos del bevacizumab y del ranibizumab en Colombia según la resolución 3470 de 2011 del Ministerio de la Protección Social [5]. Medicamento Bevacizumab Ranibizumab

Precio Máximo (COP/mg) $8.838,24 ($4,94 USD) $758.014,011 ($423,73 USD)

Precio Dosis $11.047,8 ($6,18 USD) $379.007 ($211,86 USD)

La historia Ranibizumab y Bevacizumab provienen del mismo anticuerpo monoclonal murino desarrollado por Genentech. Roche y Novartis adquirieron esta molécula y desarrollaron el bevacizumab y el ranibizumab, respectivamente [6]. Posteriormente, Roche compró a Genentech por lo que recibe regalías de las ventas del ranibizumab que realiza Novartis fuera de los EE.UU. Ranibizumab fue diseñado para tener 100 veces más afinidad frente al VEGF que el bevacizumab, con una vida sistémica más corta, una mejor penetración en la retina y, teóricamente, un menor potencial de reacciones inflamatorias (ver figura 1). [7]. Sin embargo, estas diferencias parecen no ser relevantes clínicamente.

Anticuerpo Humanizado

Maduración por afinidad (mutación selectiva)

o, 48 kD

Cadena Pesada

Cadena Ligera

Anticuerpo monoclonal murino anti-VEGF (150 kD aproximadamente)

Fragmento de Anticuerpo Humanizad Aprox.

Construcción de un anticuerpo humanizado

Anticuerpo Humanizado

Anticuerp o humaniza do Completo, 149 kD aprox.

Figura 1. Desarrollo del bevacizumab y del ranibizumab a partir del mismo anticuerpo. Tomado y adaptado de [7].

Varios estudios clínicos de buena calidad metodológica, entre ellos algunos financiados por el gobierno de EE.UU., han demostrado que el bevacizumab es eficaz y seguro en esta indicación, que no es inferior al ranizumab en términos de la mejora de la agudeza visual y además que es superior a la verteporfina y al pegaptanib. [4, 8, 9] Sin embargo, algunos estudios muestran incrementos en las hospitalizaciones por cualquier causa y otros en los eventos cardiovasculares con el bevacizumab. Estos resultados no han sido consistentes en todos los ensayos, lo que impide concluir acerca de los riesgos [8,9]. La necesidad fraccionar las dosis de bevacizumab para su administración intravítrea ha sido considerada como un riesgo para los pacientes por la posibilidad de contaminación o sobredosis. La FDA alertó a la población sobre 16 notificaciones de endoftalmitis y ceguera asociada con la mala elaboración de la preparación para uso oftálmico en una farmacia en Florida [10]. A pesar de la evidencia de la eficacia de bevacizumab en la DMRE, Genentech se ha negado a solicitar la aprobación de la nueva indicación argumentando que la necesidad está satisfecha por ranibizumab [11]. Roche se niega a comercializar bevacizumab en presentación oftálmica. La aprobación de bevacizumab en esta indicación lo haría un competidor de ranibizumab afectando el monto de las regalías de los interesados [12]. En el Reino Unido, Novartis instauró una acción legal contra varios hospitales por financiar el bevacizumab para la DMRE soportada en que la seguridad de los pacientes se pone en peligro por el uso off-label del medicamento [13]. Contradictoriamente la multinacional ha sido demandada varias veces y ha pagado millonarias multas, por promover fraudulentamente el uso offlabel de sus productos [14].


Las opciones El Ministerio de Salud Inglés solicitó a NICE la evaluación del medicamento en esta indicación, quien determinó que era necesario esperar resultados de los estudios en curso para realizar una evaluación completa y contar con la experticia de la agencia regulatoria [12]. En Francia, frente a los reportes de FDA, la Dirección General de la Salud se basó en que en este país el uso off-label de los medicamentos está prohibido cuando existe una alternativa terapéutica con registro sanitario1 vigente, para prohibir la realización de preparaciones extemporáneas de bevacizumab para aplicación oftálmica. Como antecedente, Roche se negó a desarrollar una presentación oftalmológica, en 2010 frente a una petición del gobierno Francés [6]. Recientemente, el gobierno francés reglamentó el uso off-label de los medicamentos, de manera que estos serán autorizados temporalmente para recoger evidencia sobre su eficacia y seguridad, tiempo durante el cual el fabricante debe hacerse responsable de su seguimiento y reportar cualquier anomalía frente a la agencia [15]. La Agencia Sanitaria del Brasil ANVISA, tras realizar una revisión sistemática, concluyó que ranibizumab y bevacizumab pueden ser considerados equivalentes terapéuticos. La agencia estableció la necesidad de estudios para conocer mejor el perfil de seguridad del bevacizumab en el tratamiento de la DMRE y sugirió implementar un programa de farmacovigilancia especial para monitorizar intensivamente los eventos adversos, especialmente los relacionados a su preparación extemporánea [16]. Aunque la prioridad de la salud pública sobre los intereses comerciales es un acuerdo global, casos 1

Cuando no existe una alternativa terapéutica con registro aprobado, la legislación francesa establece que el médico debe justificar su elección en la historia clínica, escribir en la prescripción que se trata de un uso off-label y explicar este hecho al paciente, junto con el balance riesgo/beneficio de la terapia, además de las consecuencias que este hecho tendrá sobre el rembolso del producto por parte de los aseguradores.

como el discutido ponen de relieve la vulnerabilidad de los sistemas de salud frente a las distorsiones y fallas del modelo de investigación y desarrollo. En este contexto, el análisis permite destacar por lo menos dos elementos a ser considerados en el marco de una estrategia de promoción de uso adecuado de medicamentos: 

La construcción de bases de datos de monitoreo al uso de indicaciones no autorizadas.

El deber de las agencias sanitarias, de actualizar de oficio toda la evidencia de eficacia, seguridad y efectividad de los medicamentos, independientemente de la solicitud de los titulares de los registros sanitarios; por ser información de interés en salud.

Referencias [1] Gillick M. Controlling off-label medication use. Annals of internal medicine 2009 94 (6) [2] Kesselheim AS, Mello MM, Studdert DM. Strategies and practices in off-label marketing of pharmaceuticals: a retrospective analysis of whistleblower complaints. PLoS medicine 2011 Apr 8(4):e1000431. [3] INVIMA. Base de datos de consulta de registros sanitarios [Internet] 2012 [Consultado el 29 de septiembre de 2012] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp [4] Pitlick JM, Vecera KF, Barnes KN, Reski JW, Forinash AB. Bevacizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration. The Annals of pharmacotherapy 2012 Feb;46(2):290–6. [5] Ministerio de la Protección Social. Resolución 3470 de 2011. [Internet] 2011 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://actualisalud.com/images/stories/res3470.pdf [6] Le Figaro Santé. Cécité : Touraine esquive le problème de l'Avastin. [Internet] 2012 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://sante.lefigaro.fr/actualite/2012/08/01/18716-cecite-touraine-esquive-probleme-lavastin [7] Jaclyn L. Kovach, Stephen G. Schwartz, Harry W. Flynn Jr., and Ingrid U. Scott, “Anti-VEGF Treatment Strategies for Wet AMD,” Journal of Ophthalmology, vol. 2012, Article ID 786870, 7 pages, 2012. doi:10.1155/2012/786870 [8] Martin D, Maguire M, Ying G. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. The New England Journal of Medicine 2011 1897–908 [9] Drugdex®. Bevacizumab. Thomsom Micromedex® [Internet] 2012 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible por suscripción. [10] US Food and Drug Administration. FDA Alerts Health Care Professionals of Infection Risk from Repackaged Avastin Intravitreal Injections Internet] 2012 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm270296.htm [11] Anónimo. Genentech exec responds to angry US ophthalmologists. Scrip 2007;3315:11. ID 81621 [12] Hawkes N. Health ministers may call for appraisal of unlicensed cancer drug for eye care. British Medical Journal (BMJ) 2011 342 (7789) pag 126 [13] Torjesen, I. Novartis takes legal action over trusts’ advice to use bevacizumab for wet AMD.

BMJ 2012;344:e2959

[14] Silverman, E. Novartis Pays $422M For Off-Label Marketing. Pharmalot. [internet] 2012 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://www.pharmalot.com/2010/09/novartis-pays-422m-for-off-label-marketing-charges/ [15] Emmerich, J. Dumarcet, N. Lorence, A. France’s New Framework for Regulating Off-Label Drug Use. N Engl J Med 2012 367;14 [16] Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Informações sobre o uso intraocular do bevacizumabe para o tratamento de Doenças Oculares Neo-vasculares. [Internet] 2011 [consultado el 20 de Octubre de 2012] Disponible en URL: http://goo.gl/QVvOq


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Problemática del uso off-label: Bevacizumab  

Se describe la problemática asociada al uso off-label de los medicamentos tomando como ejemplo el uso del bevacizumab en la degeneración mac...