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Portada 3-4-2011:Portada 1-2/2009 20/09/11 11:25 Página 1

ISSN: 0210-5-5187

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

Cutánea

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Ibero-Latino-Americana

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Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Volumen 39, Número 3

3 4

Editorial

93

El diagnóstico de las epidermolisis ampollosas congénitas JC Salas Alanis

Educación Médica Continuada

95

Enfermedad injerto contra huésped y sus manifestaciones cutáneas MA Cardoza Torres, J Ocampo-Candiani

Originales

Casos Clínicos

106

Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal M Fernández Sánchez, R Orozco Topete, R Correa Rotter, A Villa

112

Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial A Vergara Sánchez, P Belmar Flores, E de Eusebio Murillo, C Sánchez Herreros, E Díez Recio, J Cuevas Santos

116

Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario MªT Bordel Gómez, C Román Curto, J Sánchez Estella, MªJ Baizán García, MªE Cardeñoso Álvarez, JC Santos Durán, M Corral de la Calle, L Requena Caballero

120

Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod FJ Ferrando Roqueta

123

Adenocarcioma papilar digital agresivo LA Bartolo Cuba, JC Valverde López, P Rojas Plasencia, DL Vicuña Ríos, FE Chira Romero

Casos Breves

126

Poroceratose de Mibelli M Zanini

Revisión

129

Sarcoidosis hipodérmica: su controvertido papel como marcador cutáneo de enfermedad sistémica E Cesaroni, J Martínez del Sel, M Nusshold, M Marini, M Allevato

Necrológica

135

Profesor José M. Fernández Vozmediano (1951-2011) JC Armario Hita

2011

2011

Mayo-Junio 2011

Simposio Satélite

Simposio Satélite INNEOV

137

• Un probiótico que abre nuevas expectativas para abordar la Pitiriasis Capitis

Volumen 39, Número 4 Editorial

159

Julio-Agosto 2011

La Asociación Española de Mujeres Dermatólogas (DAME) A Guerra Tapia, E González Guerra

Educación 163 Médica Continuada

Leishmaniasis en México F Vargas Martínez, E Torres Guerrero, R Arenas, MR Quintanilla Cedillo

Casos Clínicos

184

Recidiva de lepra indeterminada S Pereyra, M Cano, V Gallerazo, L Ragazzini, A Guido

187

Enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 MªÁ Álvarez López, G Garnacho Saucedo, R Salido Vallejo, Y Rangel Mendoza, JC Moreno Giménez, AJ Vélez García Nieto

190

Fibromatosis plantar F Valdés Tascón, A Caparrini Escondrillas, JM Calzada González

193

Leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez: síndrome de Bart-Pumphrey? K Krause Boneti, I Muri Mendonça, D Rubem Azulay

197

Alitretinoína oral: tratamiento específico del eczema crónico de manos grave refractario a corticoides A Agusti-Mejias, JL Sánchez Carazo, F Messeguer Badia, V Alegre de Miguel

202

Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico M Gómez Vázquez, R Navarra Amayuelas, M Castellanos, T Martín Urda, C Abellaneda Fernández

205

Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo MªL Enei, F Paschoal, R Valdés, G Valdés

Terapéutica


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Medicina

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REDACCIÓN

Ruben David Azulay Orlando Cañizares Hernán Corrales Padilla Francisco da Cruz Sobral Luciano Domínguez Soto José Gay Prieto David Grinspan Francisco Kerdel-Vegas Antar Padilha Gonçalves Joaquín Piñol Aguadé Juan di Prisco Augusto Salazar Leite

Director

Comité de Redacción

Juan Ferrando

Vicente García-Patos Jesús Gardeazábal García Antonio Guilabert Vidal Enrique Herrera Ceballos Rosa M. Martí Laborda Antonio Massa J. Carlos Moreno Jiménez Lluis Puig Sanz Ramón Pujol Vallverdú M. Carmen Rodríguez Cerdeira Julio Salas Alanis Paloma Sánchez-Pedreño Octavio Servitje Bedate Eduardo Silva-Lizana M.ª José Tribó Boixareu Francisco J. Vázquez Doval Antonio Vilalta Solsona Joan Vilaplana Vilaplana Juan J. Vilata Corell

Directores honorarios José M.ª Mascaró Mario Lecha Carralero

Editores asociados Silvio Marques Alberto Woscoff

Redactor-Jefe José Manuel Mascaró-Galy

Secretarios de Redacción Isabel Bielsa Marsol Gerardo Moreno Arias

COORDINADORES DE SECCIONES Educación Médica Continuada

Cirugía Dermatológica

Dermatopatología

Dante Chinchilla Silvio Marques

Jorge Ocampo Luiz Enrique-Camargo Paschoal

Alicia M.ª Kowalczuk Griselda de Anda

COMITÉ ASESOR Argentina Emilia Cohen Sabban, Javier Consigli, Carlos Fernando Gatti, María Eleonora González, Patricia Troielli Bolivia Jorge Vargas, María Esther Villarreal Brasil Alice Alchore, Mauricio Alchorne, Marcia Ramos e Silva, Denise Steiner Chile Raúl Cabrera, Iván Jara Padilla, Montserrat Molgó Novell, María Emilia Zegpi Trueba Colombia Juan Guillermo Chalela, Evelyne Halpert, Esperanza Meléndez, Luis Felipe Reyes, Jaime Soto Costa Rica Orlando Jaramillo Antillán, Mario Sancho Torres Cuba Daniel Alfredo Abreu Ecuador Patricio Freyre Murgueytio, Luis Moncayo, Enrique Uraga

El Salvador Eduardo Baños, Daysi Mabel Pinto Landaverde, Mauricio Vásquez Romero España Enrique Herrera Ceballos, José Carlos Moreno Jiménez, Hugo Vázquez Veiga, Juan José Vilata Corell Estados Unidos Mercedes Flores Guatemala Patricia Chang, Walter Morales, Manuel Antonio Samayoa, Carlos Villanueva Ochoa Honduras Jorge Alberto López, José Silverio Morales México Roberto Arenas Guzmán, Carola Durán McKinster, Minerva Gómez Flores, M. Teresa Hoijyo Tomoko, Fermín Jurado Santacruz, Jorge Ocampo Candiani Nicaragua Luz Cantillo Olivares, Andrés Zamora Peralta Panamá Emma Yuil de Ríos

Paraguay Arnaldo Aldama Caballero, Lourdes Bolla de Lezcano, Elisa Isabel Cubilla Spezzini, Antonio José Guzmán Fawcett Perú Rosalía Ballona, Fernando Magill Cisneros, Óscar Tincopa Wong Portugal Antonio José da Silva Picoto, Antonio Massa Puerto Rico Ana Colón República Dominicana Edelmira Bonilla Rivas, Rafael Isa Isa, Katiuska Leonardo Uruguay Mariela Álvarez, Liliana Calandria, Pablo Pera Pirotto Venezuela Hernán Vargas Montiel, Jaime Piquero Martín, Elda Giansante, Raúl Fachin Viso, Ricardo Pérez Alfonzo

SUSCRIPCIONES, PUBLICIDAD, EDICIÓN Precio suscripción por un año: Profesional: 120 € + IVA Instituciones: 132 € + IVA Precio ejemplar: 22 € + IVA © Copyright 2011 Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana. Reservados todos los derechos. Los contenidos de los artículos de esta revista reflejan la opinión y criterios propios de los autores y no son responsabilidad ni de la editora ni del Colegio Ibero Latino Americano de Dermatología (CILAD), que en todo caso actuarán de intermediarios ante un posible desacuerdo en los contenidos por algunos autores, suscriptores socios del CILAD. El contenido de la presente publicación no puede ser reproducido, ni transmitido por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética, ni registrado por ningún sistema de recuperación de información en ninguna forma, ni por ningún medio, sin la previa autorización por escrito del titular de los derechos de explotación de la misma. Medicina Cutánea se distribuye exclusivamente entre los profesionales de la medicina. Esta publicación se imprime en papel no ácido. This publication is printed in acid-free paper.

EDITA Grupo Aula Médica, S. L. C/ Princesa, 22 - 28008 Madrid (España) Telf.: 913 576 609 • Fax: 913 576 521 Depósito legal: CR-305-2009 Soporte válido: 17/10-R-CM ISSN (Versión papel): 0210-5-5187 • ISSN (Versión internet): 1989-8932 E-mail: redaccion@medcutan-ila.org • Teléfono: +34 913 576 609 • Fax: 913 576 521

Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología Web: http://www.cilad.org E-mail: cilad@cilad.org

JUNTA DIRECTIVA (2008-2012) Presidente: Vicepresidente 1.º: Vicepresidente 2.º: Vicepresidente 3.º: Secretario General: Secretario General Adjunto: Tesorero: Vocales:

Carlos F. Gatti (Argentina) Rafael Isa Isa (Rep. Dominicana) Julián S. Conejo-Mir (España) Jorge Ocampo-Candiani (México) Ricardo Pérez-Alfonso (Venezuela) Antonio Guzmán (Paraguay) Horacio Cabo (Argentina) Evelyne Halpert (Colombia) Diana Santiago (Panamá) Presidente pasado del CILAD: Roberto Arenas (México) COMITÉ DE DIRECTORES Educación Médica: Asuntos Científicos: Asuntos Internacionales: Prog. de Asistencia Médica y Educ.: Revista Medicina Cutánea:

Silvio Marques (Brasil) Raúl Cabrera (Chile) Manuel del Solar (Perú) Patricia Chang (Guatemala) Juan Ferrando (España)

DELEGADOS NACIONALES Argentina: Patricia Troielli Emilia Cohen Sabban Bolivia María Esther Villarreal Jorge Vargas Brasil Denise Steiner Marcia Ramos e Silva Chile Iván Jara Padilla Montserrat Molgó Novell Colombia Esperanza Meléndez Luis Felipe Reyes Costa Rica Mario Sancho Torres Cuba Alfredo Abreu Ecuador Enrique Uraga El Salvador Daysi Mabel Pinto Landaverde España Juan José Vilata Corell Guatemala Walter Morales Manuel Antonio Samayoa

Honduras Jorge Alberto López José Silverio Morales México Minerva Gómez Flores Fermín Jurado Santacruz Nicaragua Andrés Zamora Peralta Luz Cantillo Olivares Panamá Emma Yull de Ríos Paraguay Elisa Isabel Cubilla Spezzini Lourdes Bolla de Lezcano Perú Óscar Tincopa Wong Rosalía Ballona Portugal Antonio Massa República Dominicana Leonardo Katiuska Edelmira Bonilla Rivas Uruguay Pablo Pera Pirotto Mariela Álvarez Venezuela Elda Giansante Raúl Fachin Viso USA Mercedes Flores

PRESIDENCIA Dr. Carlos F. Gatti La Rioja 982 Buenos Aires (CP.: 1221) Argentina E-mail: cfgatti@hotmail.com SECRETARÍA GENERAL Dr. Ricardo Pérez-Alfonso Clínica El Ávila Altarmia of 514 - Av. San Juan Bosco - Altamira (CP.: 1062) Caracas (Venezuela) E-mail: perezalfonzo.ricardo@gmail.com Secretaría CILAD La Rioja 982 Buenos Aires (CP.: 1221) Argentina Tel.: +54 11 4932 1066 - Fax: +54 11 4932 1065 E-mail: cilad@cilad.org


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Normas de publicación

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Normas de publicación en la web: http://www.medcutan-ila.org/doc/normas.pdf La Revista Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana se adhiere a los “Requisitos de uniformidad para manuscritos presentados para publicación en revista biomédicas” elaborados por el Comité Internacional de Editores de Revista Médicas (Med Clin [Barc] 1997;109:756-63). La versión electrónica en inglés se encuentra disponible en: http://www.icmje.org Med Cut Iber Lat Am considerará para su publicación aquellos trabajos escritos en español, en portugués o en inglés.

Normas Generales Todos los originales aceptados quedarán como propiedad permanente de Medicina Cutánea Iber Lat Am y no podrán ser reproducidos parcial o totalmente sin permiso de la Editorial de la Revista. El autor cede, en el supuesto de publicación de su trabajo, de forma exclusiva a Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana los derechos de reproducción, distribución, traducción y comunicación pública (por cualquier medio o soporte incluso sonoro, audiovisual o electrónico) de su trabajo. No se aceptarán trabajos publicados anteriormente o presentados al mismo tiempo en otra revista biomédica. Los trabajos deberán remitirse a: e-mail: redacción@medcutan-ila.org Los manuscritos impresos deberán acompañarse de un disquette con la misma versión, utilizando un procesador de textos habitual (tipo Word, WordPerfect u OpenOffice Writer), evitando el uso de encabezados y pies de páginas u otros formatos automáticos. También podrán enviarse trabajos por correo electrónico redacción@medcutanila.org, adjuntando, en ficheros diferentes el texto, las tablas, las figuras y la carta de presentación. El texto y la bibliografía deben ir en un solo documento y en archivo aparte los gráficos y las figuras. La sección “Tablas y figuras” más adelante indica las características necesarias del material gráfico digital. En todos los casos, siempre se enviará por correo la Carta de presentación que a continuación se describe. Carta de presentación. Los trabajos se acompañarán de una carta de presentación dirigida a la Redacción de la Revista, en la que se incluya el título del trabajo y la sección a la que se solicita la publicación. Se expondrá con claridad que el trabajo no ha sido publicado con anterioridad y que el mismo artículo o parte del mismo no ha sido enviado a otra publicación. En el caso del material ya publicado, se adjuntarán las debidas autorizaciones para su reproducción. También se indicará que los autores están de acuerdo en su contenido y que ceden los derechos de publicación a Medicina Cutánea Ibero-Latino-Americana. Primera página. La primera página del trabajo incluirá, en el orden que se cita, los siguientes datos: Título del trabajo (en castellano o portugués y en inglés). Nombre completo y apellidos de los autores, sin indicar la titulación o categoría. Nombre completo del centro de trabajo de cada uno de los autores. Dirección postal, teléfono, fax (con los prefijos internacionales) y dirección de correo electrónico (obligatoria y funcional) del autor designado para la correspondencia. Contenido del trabajo de acuerdo con las normas específicas de cada una de las secciones. Agradecimientos. Cuando se considere necesario se citará a las personas, centros o entidades que hayan colaborado o apoyado la realización del trabajo. Los autores son responsables de la obtención del permiso necesario de las personas o entidades citadas, dado que los lectores pueden inferir que éstas respaldan los datos y las conclusiones de trabajo.

Originales La extensión recomendada del texto será de 12 páginas (DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letra de 12 cpi. Se aceptará un máximo de 30 referencias bibliográficas y de 6 figuras y 6 tablas. La estructura de los trabajos será la siguiente:

Resumen. Los originales en español o portugués se enviarán con el resumen traducido al inglés. La extensión no será superior a 250 palabras ni inferior a 150. El contenido del resumen se estructurará en cuatro epígrafes: Introducción, Material y Métodos, Resultados y Comentario. En cada uno de ellos habrá de exponerse, respectivamente, el problema motivo de la investigación, la manera de llevarla a cabo, los resultados más destacados y las conclusiones que se derivan de éstos. Palabras clave. Se incluirán un mínimo de 3 y un máximo de 10 palabras o frases cortas empleadas en el Index Medicus (Medical Subject Headings). Disponible en: http:// www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html Texto. Deberá estar dividido en los epígrafes siguientes: Introducción, Observaciones, Material y Métodos, Resultados y Comentario. Los artículos especialmente complejos podrán incluir subapartados en algunas secciones que ayuden a comprender su contenido. Introducción. Será lo más breve posible y debe proporcionar únicamente la explicación necesaria para comprender el texto que sigue a continuación. No deberá ser una revisión del tema ni una discusión adelantada. Deberá incluir un último párrafo en el que se expongan de forma clara los objetivos del trabajo. Observaciones, material y métodos. Deberá describir la selección de sujetos o experimentos, identificar los métodos y aparatos empleados (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalle suficiente para permitir a otros investigadores reproducir los experimentos con facilidad. Si se trata de métodos o procedimientos muy utilizados y conocidos, deberá proporcionarse su referencia y evitar su descripción detallada. Deberán exponerse adecuadamente los métodos estadísticos utilizados. Cuando se trate de experimentos relacionados con seres humanos se tendrá que indicar que los procedimientos seguidos están autorizados por el Comité de Ensayos Clínicos e Investigación de la institución correspondiente, que se cumplen todos los requisitos legales y que se ha obtenido el consentimiento de los individuos. Los fármacos y productos utilizados deberán citarse con nombres genéricos. No deberán utilizarse los nombres de pacientes, ni sus iniciales ni el número de historia ni cualquier otro dato que pudiese permitir su identificación. Resultados. Se relatarán, no interpretarán, las observaciones efectuadas. Deberán presentarse en una secuencia lógica con la ayuda de tablas y figuras. Hay que evitar repeticiones innecesarias de aquellos resultados que ya figuren en las tablas y limitarse a resaltar los datos más relevantes. Comentario. Se enfatizarán los aspectos más importantes del estudio y las conclusiones que de éste se deriven. No deben repetirse datos ya proporcionados en los resultados, sino sólo en la medida que sea preciso para contrastarlos con los de otros autores. Es necesario delimitar con claridad los interrogantes que abren la investigación realizada que puedan estimular a otros autores a resolverlos. Tan importante como aclarar las aportaciones de un trabajo es que los propios autores precisen sus limitaciones.

Casos clínicos y Casos breves En esta sección se considerarán los casos clínicos que supongan una aportación importante al conocimiento de la fisiopatología, diagnóstico, terapéutica y otros aspectos del proceso clínico. Estos trabajos deberán tener una extensión máxima de 6 páginas (DIN-A4), a doble espacio y un tamaño de letra de 12 cpi. Se aceptará un máximo de 15 referencias bibliográficas y de 3 figuras y 2 tablas. El número máximo de autores es de seis. Cada trabajo deberá estructurarse de la siguiente forma: Resumen. Los originales en español, portugués o inglés se enviarán con el resumen traducido al inglés. La extensión no será superior a 80 palabras. Introducción. Será lo más breve posible y debe proporcionar únicamente la explicación necesaria para justificar la exposición del caso. Caso clínico. Se estructurará en los siguientes epígrafes: Enfermedad actual, Exploraciones física y complementarias, Diagnóstico y Tratamiento. Comentario. Los autores expondrán sus propias opiniones sobre el caso, incluyendo el diagnóstico diferencial si hubiere lugar. Conclusiones. Se detallarán las conclusiones principales como resultado del caso expuesto.

Otras secciones La revista incluye también las secciones de Educación Médica Continuada, Secciones especializadas, Revisiones, Terapéutica Dermatológica, Dermocosmética, Dermatopatología, Simposio satélite, Historia de la Dermatología Ibero-Latino-Americana y Cartas al Director. Estas secciones cuentan con un coordinador para cada una de ellas, que determinará la adecuación del trabajo a la sección.

Bibliografía Se presentará según el orden de aparición en el texto con numeración correlativa, entre corchetes. Los nombres de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con la List of Journals Indexed en Index Medicus (publicada en cada número de enero). Disponible en: http:// www.ncbi.nlm.nih. gov/entrez/jrbrowser.cgi. No se emplearán fases imprecisas como “observaciones no publicadas”, “comunicación personal” o similares. Los originales aceptados y no publicados en el momento de ser citados pueden incluirse como citas con la expresión “en prensa”. Las citas deberán comprobarse sobre los artículos originales y se ordenarán según las normas de Vancouver (1997, edición revisada de Octubre de 2001), disponible en: http://www.icmje.org. Si son 7 autores o menos se incluirán todos, si son más de 7 se incluirán los 6 primeros y et al.

Tablas y figuras (gráficos, esquemas, diagramas e imágenes) Las tablas deben de tener título. Si las tablas ocupan más de una página se repetirán los encabezamientos en la pá-gina siguiente. Las tablas deberán ir citadas en el texto por orden consecutivo. Se procurará que sean claras, sencillas y sin rectificaciones, y todas las siglas y abreviaturas deberán ser las internacionalmente aceptadas, acompañándose de una nota explicativa al pie de la tabla. Asimismo, se identificarán de forma precisa las medidas estadísticas empleadas. Los gráficos, esquemas o diagramas se dibujarán cuidando que su formato sea como mínimo de 9 x 12 cm o múltiplo de éste. Irán numeradas de forma correlativa y junto con las imágenes (fotografías o diapositivas en color). Se numerarán al dorso mediante una etiqueta adhesiva en la que se indicará, además, el nombre del primer autor y una flecha señalando el margen superior. No debe escribirse en el dorso ya que pueden formarse surcos que serían reproducidos al imprimirlas. Asimismo, debe tenerse extremo cuidado de no manchar las fotografías con tinta. El texto correspondiente a las figuras (gráficos, esquemas, diagramas e imágenes) se imprimirán en una hoja aparte con los números correspondientes. Si se remiten en formato electrónico es recomendable utilizar PowerPoint u OpenOffice Impress. No se admiten imágenes digitales impresas en papel. Las fotografías o diapositivas en color, sin gasto adicional para el/los autor/es, se seleccionarán de forma cuidadosa y deberán ser de buena calidad. No se aceptarán imágenes impresas por impresora a color. Si se remiten en soporte electrónico sólo se aceptarán en formato TIFF o JPEG (con mínimo nivel de compresión) y una resolución de 300 puntos por pulgada (ppp). El tamaño ha de ser también de un mínimo de 9 x 12 cm.

APOYO GALDERMA: Laboratorios Galderma patrocina y premia con 500$ los artículos de la sección Educación Médica Continuada con la siguiente normativa: a) Pago único por participación de 500 Dólares Americanos al autor principal del artículo incluido en cada número bimestral; b) Dicho pago se realizará en moneda local al tipo de cambio oficial del país sede del autor, y c) El monto total incluye impuestos y retenciones; y se realizará contra entrega de un recibo oficial por parte del autor principal.


HOJA COLEGIO IBERO-LATINO:Maquetación 1

2/2/10

11:53

Página 1

COLEGIO IBERO-LATINO AMERICANO DE DERMATOLOGÍA

Estimado colega, tenemos el agrado de invitarle a asociarse al Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología. La cuota anual es de 60 Euros. Siendo miembro del CILAD recibirá la revista Medicina Cutánea Ibero-Latinoamericana y podrá participar en los congresos del CILAD con tarifa especial así como concursar a las Becas Oficiales.

Requisitos: Miembro titular

I Dermatólogos Ibero-Latinoamericanos

Miembro Adjunto

I Médicos no Dermatólogos, vinculados estrechamente con la especialidad. Médicos en periodo de formación en Dermatología (MIRs)

Miembro agregado I Universitarios no médicos, que estén vinculados estrechamente con la dermatología, reconocidos por la Comisión Directiva

Datos personales Apellidos ……………………………………………………………………………………………………………………………… Nombre ……………………………………………………………………………………………………………………………… Dirección …………………………………………………………………………………………………………………………… C.P……………… Ciudad ………………………………………………………………………………………………………….. Provincia ……………………………………… País………………………………………………………………………………. Teléfono ………………………………………. Fax ……………………………………………………………………………….. E-mail ……………………………………………………………………………………………………………………………….. Fecha licenciatura medicina ____/____/____ Año de inicio de MIR: _________ Fecha de especialista en Dermatología ____/____/____ Centro de trabajo (Público o Privado) ……………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………………….. Dirección ……………………………………………………………………………………………………………………………… C.P……………… Ciudad ………………………………………………………………………………………………………….. Provincia ……………………………………… País ………………………………………………………………………………. Teléfono ………………………………………. Fax ……………………………………………………………………………….. E-mail …………………………………………………………………………………………………………………………………..

Forma de pago Valor de la inscripción: 60 Euros (cuota del año 2010) Cuenta bancaria NÚMERO _ _ _ _ -_ _ _ _ - _ _ -_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (20 dígitos) Autorizo a debitar la cantidad de: _60_ euros

Fecha: _ _ / _ _ / _ _ (dd/mm/aa)

Firma del solicitante:

Enviar a: Secretaría Administrativa de la Delegación en España del Colegio Ibero-Latino Americano de Dermatología Delegado: Juan José Vilata Corell Secretaría : Paz García C/ Ausias March, 10-10 46016-Tabernes Blanques (Valencia) ESPAÑA Telf.: 662 60 33 34 e-mail: pgc6@msn.com


Sumario 3-2011:Sumario 1/2009 20/09/11 11:26 Página 1

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

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Sumario

Volumen 39, Número 3

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Mayo - Junio 2011

Editorial

93

El diagnóstico de las epidermolisis ampollosas congénitas JC Salas Alanis

Educación Médica Continuada

95

Enfermedad injerto contra huésped y sus manifestaciones cutáneas MA Cardoza Torres, J Ocampo-Candiani

Originales

106

Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal M Fernández Sánchez, R Orozco Topete, R Correa Rotter, A Villa

Casos Clínicos

112

Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial A Vergara Sánchez, P Belmar Flores, E de Eusebio Murillo, C Sánchez Herreros, E Díez Recio, J Cuevas Santos

116

Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario MªT Bordel Gómez, C Román Curto, J Sánchez Estella, Mª J Baizán García, Mª E Cardeñoso Álvarez, JC Santos Durán, M Corral de la Calle, L Requena Caballero

120

Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod FJ Ferrando Roqueta

123

Adenocarcioma papilar digital agresivo LA Bartolo Cuba, JC Valverde López, P Rojas Plasencia, DL Vicuña Ríos, FE Chira Romero

Casos Breves

126

Poroceratose de Mibelli M Zanini

Revisión

129

Sarcoidosis hipodérmica: su controvertido papel como marcador cutáneo de enfermedad sistémica E Cesaroni, J Martínez del Sel, M Nusshold, M Marini, M Allevato

Necrológica

135

Profesor José M. Fernández Vozmediano (1951-2011) JC Armario Hita

Simposio Satélite

Simposio Satélite INNEOV 137

• Un probiótico que abre nuevas expectativas para abordar la Pitiriasis Capitis


Sumario 3-2011:Sumario 1/2009 20/09/11 11:26 Página 2

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Medicina

Cutánea

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Contents

May - June 2011

Volume 39, Issue 3

Editorial

93

The diagnosis of congenital bullous epidermolysis JC Salas Alanis

Continuing Medical Education

95

Graft versus host disease and its cutaneous manifestations MA Cardoza Torres, J Ocampo-Candiani

Original Articles

106

Dermatosis in patients with end-stage chronic renal failure on peritoneal dialysis M Fernández Sánchez, R Orozco Topete, R Correa Rotter, A Villa

Case Reports

112

Pretibial dominant dystrophic epidermolysis bullosa A Vergara Sánchez, P Belmar Flores, E de Eusebio Murillo, C Sánchez Herreros, E Díez Recio, J Cuevas Santos

116

Primary cutaneous adenoid cystic carcinoma MªT Bordel Gómez, C Román Curto, J Sánchez Estella, Mª J Baizán García, Mª E Cardeñoso Álvarez, JC Santos Durán, M Corral de la Calle, L Requena Caballero

120

Treatment of keratoacanthoma of the inner edge of the eye with imiquimod FJ Ferrando Roqueta

123

Aggressive digital papillary adenocarcinoma LA Bartolo Cuba, JC Valverde López, P Rojas Plasencia, DL Vicuña Ríos, FE Chira Romero

Short Reports

126

Porokeratosis of Mibellii M Zanini

Review

129

Hypodermic sarcoidosis: its controversial role as cutaneous marker of systemic disease E Cesaroni, J Martínez del Sel, M Nusshold, M Marini, M Allevato

Necrology

135

Professor José M. Fernández Vozmediano (1951-2011) JC Armario Hita

Satellite Symposium

Satellite Symposium INNEOV 137

• A probiotic that brings new expectations in the management of Pitiriasis Capitis


0. Editorial 3-2011:Editorial 1/2009 20/09/11 11:27 Página 93

Editorial

Localizador

11-015

El diagnóstico de las epidermolisis ampollosas congénitas The diagnosis of congenital bullous epidermolysis Aquellos que hemos tenido contacto estrecho con pacientes recién nacidos con ampollas y úlceras extensas nos hemos dado cuenta de la gran dificultad diagnóstica que representan estos pacientes. En primer lugar, los padres del infante muestran una desesperación importante ante el estrés que les provoca observar a su recién nacido con ampollas y úlceras sin causa aparente. A través del tiempo y a pesar de los grandes avances en la medicina, el diagnóstico de las epidermólisis ampollosas congénitas siguen siendo un reto para el clínico, patólogo e inclusive para el experto en inmunofluorescencia cutánea que analizará la muestra. La clasificación actual de las epidermólisis ampollosas congénitas (EAC) ha tenido sus diferencias, en el año 2000 el panel mundial de expertos las clasificó en tres grandes grupos; simples, de unión y distrófica, existiendo alrededor de 30 subtipos de todas ellas y 10 genes involucrados. En la ciudad de Viena en el año 2007, nuevamente estos expertos del tema realizaron la última clasificación agregando un cuarto grupo de EAC, llamándolo mixto, siendo representado principalmente por el síndrome de Kindler. El objetivo de esta reunión fue actualizar la clasificación previa e incluir los diversos nuevos subtipos de EAC, así como incorporar otras enfermedades que tenían aspectos semejantes con las EAC y facilitar las revisiones futuras de la clasificación. Hoy por hoy, se han descrito nuevas formas en casos únicos y esporádicos Debido a que al nacer los tipos principales y los subtipos de las EAC son idénticos, el método diagnóstico consiste en un excelente análisis clínico de las lesiones del paciente y su correlación con los resultados de la biopsia para inmunomapeo por inmnuofluorescencia cutánea y/o los estudios de microscopia electrónica. Desgraciadamente la biopsia teñida con hematoxilina y eosina carece de utilidad real para diferencial los tipos y subtipos de EB, salvo contadas excepciones. Las formas de unión y distróficas comparten los mismos hallazgos y es casi imposible diferenciar con microscopia óptica con Hematoxilina y Eosina estos tipos. Los estudios de inmunomapeo (cartografía antigénica) constituye la principal prueba diagnóstica no molecular de la EAC y como los resultados se obtienen en un plazo de medio día, esta prueba aporta en poco tiempo la información necesaria para determinar cuál de los tipos principales de epidermolisis ampollosa (EA) presenta el paciente, el pronóstico y el posible desenlace clínico de la enfermedad. Es ampliamente recomendado tomar una biopsia en “sacabocado” de 4 a 6 milímetros de diámetro que incluya piel sana y ampolla. En los casos de ausencia de ampollas o en casos muy severos, la biopsia puede tomarse de la parte interna de la axila. Una vez realizada la toma, el fragmento de piel deberá colocarse inmediatamente en solución fijadora de Michel. El espécimen puede permanecer algunos días a temperatura ambiente y posteriormente realizarse la técnica de inmunofluorescencia cutánea o bien en aquellos países que no cuentan con laboratorio para esta técnica, la muestra puede ser enviada por correo aéreo al laboratorio de referencia. Es importante mencionar que la capacitación del técnico-patólogo que analice esta muestra debe de conocer a fondo las EAC así como las dificultades que comúnmente se presentan al realizar esta tinción. A pesar de que la microscopia electrónica de trasmisión, ha desempeñado un papel extraordinario en la consolidación de la clasificación moderna de las EA, el tiempo de realización, el costo y la dificultad para encontrar laboratorios con esta técnica, la hacen de difícil acceso. Después de realizar el diagnóstico del subtipo de la EAC, el análisis de mutaciones continúa siendo un estudio valioso, detectar mutaciones es sin duda muy caro, sin embargo, nos ayuda a relacionar la mutación con el fenotipo, el diagnóstico prenatal, el diagnóstico preimplantación, detectar a los portadores del gen alterado y como base para estudios de genoterapia. Uno de los objetivos de DEBRA (Dystrophic Epiderolysis Bullosa Research Association) es difundir los conceptos de la enfermedad, motivo por el cual los profesores Jo-David Fine y Helmut Hintner, editores de la obra titulada “Vivir con epidermólisis bullosa” recopilaron en forma sencilla, básica y clara los diferentes conceptos básicos de la enfermedad. Evanina Makow, de DEBRA España, solicitó a los editores la autorización para la traducción al español y la distribución del libro en todo el mundo de habla hispana. El libro, una verdadera delicia para los apasionados de las EA, enseña paso o paso la enfer-

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medad, se inicia con las características generales, definición, clasificación y diagnóstico de las EA. Explica claramente las manifestaciones clínicas, complicaciones y finaliza con los diferentes abordajes terapéuticos, desde la curación de las heridas, control del dolor, prurito, intervenciones quirúrgicas, nutrición y tratamiento molecular entre otros. En la actualidad a estos pacientes se les debe atender en forma multidisciplinaria, son tantos los problemas físicos que los aquejan que el dermatólogo tiene la obligación de enviarlos a nutrición, fisioterapia y rehabilitación, oftalmología, psicología, medicina interna y así sucesivamente de acuerdo a la evolución de cada paciente. Gracias al compromiso de DEBRA Internacional, los editores y autores de la obra, el libro puede solicitarse por vía electrónica, de forma gratuita, sin embargo, aquellos que deseen realizar una donación como concepto de pago para DEBRA Internacional y/o su respectiva DEBRA, pueden hacerlo en forma generosa contactando con DEBRA de su país para solicitar el libro, si no existe DEBRA en tu país, solicítarlo a: DEBRA Colombia; info@debracolombia.org, DEBRA Costa Rica; cashero@racsa.co.cr, DEBRA España; evanina@debra.es y/o DEBRA México; debramexico@hotmail.com, quienes financiaron la traducción de esta magnífica obra. Todos sabemos lo costoso que puede ser el tratamiento para las EAC, sin embargo, cabe mencionar la importancia de un trato cálido y humano que las diferentes DEBRAs proporcionan y sobre todo que tanto necesitan estas personas. Ojalá las sociedades y asociaciones dermatológicas de cada país apoyen económicamente esta noble causa, la cual es necesaria en todo el mundo. Algunas páginas de internet de epidermólisis ampollosa: – – – – – – – – –

http://www.debra-international.org/ (Debra Internacional) http://www.debra.org.uk/, (Debra Inglaterra) http://www.debra.org/ (Estados Unidos) http://www.debra.es/ (España) http://www.debra.org.mx (México) http://www.debrachile.cl/ (Chile) http://www.debracr.org/portal/ (Costa Rica) http://www.debraargentina.org/info/ (Argentina) http://www.debracolombia.org/ (Colombia), entre muchas otras más. Julio César Salas Alanis DEBRA México AC Fundador drjuliosalas@gmail.com

Referencias Generales Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, BrucknerTuderman L, Heagerty A et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB):

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Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 931-50.

Fine JD, Hintner H. Vivir con Epidermólisis Bullosa. Etiología, diagnóstico, asistencia interdiciplinaria y tratamiento. Ed. Springer-Verlag, Viena 2009.


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Educación Médica Continuada

Localizador

08-080

Sección esponsorizada por Galderma S. A.

Enfermedad injerto contra huésped y sus manifestaciones cutáneas Graft versus host disease and its cutaneous manifestations MA Cardoza Torres, J Ocampo-Candiani Servicio de Dermatología. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”. Monterrey. N. L. México.

Correspondencia:

MA Cardoza Torres Servicio de Dermatología. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” Av. Francisco, I. Madero Pte. s/n y Av. Gonzalitos. Col. Mitras Centro 64460 Monterrey, N. L., México Tel.: (81) 83-48-14-65 Conmutador: 52-(81) 83-46-7800, 83-46-9400 ext 198 Fax: (81) 83-48-4407 e-mail: mact_07@hotmail.com

Resumen El transplante alogénico fue reproducible en 1960, después de la identificación y tipificación del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Los transplantes alogénicos inician reacciones inmunológicas relacionadas a la histocompatibilidad, la severidad de la reacción depende del grado de incompatibilidad. La enfermedad injerto contra huésped (EICH), es la complicación primaria del transplante de médula ósea alogénico, es una enfermedad sistémica con manifestaciones cutáneas prominentes. Las características del involucro cutáneo contribuyen a la morbilidad asociada con los transplantes. La EICH es un proceso inmunológico en el cual los linfocitos activados del donante atacan a los tejidos receptores, este proceso involucra la secreción de citoquinas y de células inflamatorias adicionales. La severidad del proceso de EICH aguda es uno de los factores pronósticos más importantes en el resultado de TMO. Estar familiarizado con estas reacciones y su tratamiento es importante para dermatólogos envueltos en el cuidado de receptores de transplante de médula ósea. (MA Cardoza Torres, J Ocampo-Candiani. Enfermedad injerto contra huésped y sus manifestaciones cutáneas. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):95-105)

Palabras clave: Enfermedad injerto contra huésped, complejo mayor de histocompatibilidad, trasplante de médula ósea.

Summary Allogeneic transplantation became feasible in the early 1960s, after the identification and typing of the major histocompatibility complex (HLA). Allogeneic grafts initiate immune reactions related to histocompatibility. The severity of the reaction depends on the degree of incompatibility. Graft-versus-host disease (GVHD), the primary complication of clinical allogeneic bone marrow transplantation (BMT), is a systemic disease with prominent cutaneous manifestations. Characteristic skin involvement contributes to the morbidity associated with marrow transplants. GVHD is an immunological process in which activated donor lymphocytes mount an attack against recipient tissues. This process involves secretion of cytokines and recruitment of additional inflammatory cells. Therefore the severity of acute GVHD is one of the most important prognostic factors that predicts outcome of BMT. Familiarity with these reactions and their treatment is important for dermatologists involved in the care of marrow transplant recipients. Key words: Graft versus host disease, bone marrow transplantation, major histocompatibility complex.

El transplante es uno de los grandes logros de la medicina del siglo XX. Los primeros trasplantes experimentales se realizaron durante la década de los años 50, y algunos se han convertido en realidad terapéutica en los años 70 (riñón), o en los 80 (trasplantes extrarrenales), mientras que el papel definitivo de otros transplantes esta por definir[1].

En un inicio se empleaba para tratamiento por el daño orgánico inducido por la radiación, posteriormente se enfoco en el tratamiento del cáncer. Ha revolucionado la medicina, incorporándose como rutina terapéutica en número grande de países desarrollados con el objeto de perpetuar la vida del paciente[1].

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Conceptos Trasplante: Proceso de transferencia de células, tejidos u órganos (injertos) de un individuo a otro, o de un sitio a otro en el mismo individuo. La principal barrera para el éxito de los transplantes entre individuos es la reacción inmunológica contra el injerto transplantado[2]. Dependiendo de la relación genética entre el donante y el receptor de un transplante, puede ser: – Autogénico: Cuando el donante y el receptor es el mismo individuo. Es el caso de una persona que se le coloca un injerto propio. – Singénico: Cuando el donante y el receptor son genéticamente idénticos, como en el caso de los gemelos univitelinos, (gemelos idénticos). – Alogénico: Cuando el donante y el receptor, son de la misma especie, pero genéticamente diferentes, entre dos seres humanos. Tal es el caso de trasplantes entre dos seres humanos no relacionados[3]. – Xenogénico: Cuando el donante y el receptor son de diferente especie, por ejemplo de cerdo a humano, o de mono a humano[2].

Trasplante de médula ósea El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, consiste en la infusión de estas células obtenidas de la médula ósea, la sangre periférica, el cordón umbilical o el hígado fetal, a un paciente que ha sido previamente acondicionado para recibir el injerto[3]. Este proceder se ha convertido en una modalidad terapéutica para una gran variedad de enfermedades, como hemopatías malignas, anemia aplástica, inmunodeficiencias y gran número de tumores sólidos[1]. El objetivo es obtener los progenitores hematopoyéticos (conocidos como células madre) que tienen la capacidad de implantarse en la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano[3]. Para llevar a cabo el procedimiento, es necesario realizar un acondicionamiento, en el que usando diversos fármacos (en general quimioterapia) y/o radioterapia se destruye la médula ósea del paciente y en el caso de un transplante alogénico, se genera un estado de inmunosupresión para evitar el rechazo de los progenitores hematopoyéticos que se transplantarán al paciente[1]. El trasplante de progenitores hematopoyéticos se usa para tratar diversos tipos de enfermedades: Aplasia de médula osea, enfermedades hereditarias, leucemias, linfomas, e inmunodeficiencias, entre otras enfermedades[4]. Esta modalidad de tratamiento ha cambiando el pronóstico de enfermedades hematológicas que antes se conside-

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raban como mortales. Las complicaciones más frecuentes incluyen infección, citopenias severas, hemorragia, sobrecarga de líquidos y enfermedad injerto contra huésped[5].

Enfermedad injerto contra huésped La enfermedad injerto contra huésped (EICH) se refiere al grupo de manifestaciones clínicas e histológicas ocasionadas por la interacción de células inmunocompetentes de un tejido trasplantado que interaccionan con tejidos de un receptor inmunosuprimido originando daño a los mismos[6]. La reacción injerto contra huésped (RICH) es un término que se emplea para definir la reacción inflamatoria ocasionada por las células del donante en contra de un órgano específico (piel, hígado, aparato gastrointestinal)[7]. La EICH es una de las complicaciones más frecuentes ocurre en más del 20% de los pacientes HLA idénticos en individuos no relacionados[8].

Historia Hace aproximadamente 40 años se observó por primera vez la EICH, posterior a un transplante alogénico de médula ósea. En 1970 la tipificación del HLA y la terapia inmunosupresora redujeron las tasas de fracaso a menos del 10%[7]. En 1966 Billingham estableció los 3 criterios que contribuyen a la patogenia de la EICH: 1. El injerto debe contener células inmunocompetentes: las células inmunocompetentes responsables de la EICH fueron reconocidas por Gowans. Posteriormente, McGregor demostró que estas células provenían de células madre de la médula ósea. Ahora se conoce que corresponden a células T maduras del donante presentes en la médula ósea[9]. 2. El receptor debe expresar antígenos tisulares no presentes en el donante: actualmente se reconoce que las diferencias antigénicas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) entre el donante y el receptor constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de la EICH[10]. 3. El receptor debe cursar con algún grado de inmunosupresión que le haga incapaz de responder a las células trasplantadas: un individuo con un sistema inmune competente es capaz de establecer una respuesta en contra de las células T del donante y por lo tanto prevenir el desarrollo de la EICH[9]. Esta inmunosupresión requerida se encuentra con mayor frecuencia en pacientes trasplantados de médula ósea quienes reciben altas dosis de agentes inmunosupre-


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sores, quimioterapia y radioterapia previos al trasplante[10].

Epidemiología Es una complicación frecuente del trasplante de médula ósea alogénico, y es la responsable de la muerte en el 12 al 20% de los receptores de trasplantes[10]. Su incidencia varía del 35 al 56% de los pacientes sometidos a transplante alogénico dependiendo del régimen profiláctico previo y de diversos parámetros propios del paciente[11]. Aproximadamente el 40% de los pacientes que han sido sometidos a un trasplante alogénico de médula ósea desarrollan algún grado de EICH, con un espectro de manifestaciones clínicas que puede variar desde lesiones leves a graves o severas[12]. La EICH puede presentarse en otros pacientes, tales como aquellos sometidos a un trasplante hepático, transfusiones sanguíneas, fetos a quienes se han transferido linfocitos maternos, y en neonatos que han sido sometidos a exanguineotransfusiones[13].

Fisiopatología Se denomina “antígenos de histocompatibilidad” a los antígenos que provocan el rechazo de los tejidos diferentes genéticamente y están codificados por los “genes de histocompatibilidad”[2]. Los aloantígenos que inducen las respuestas más intensas son los que codifican los genes del CPH; se trata de las moléculas que presentan los antígenos a las células T de manera que éstas puedan reconocerlos[9]. Cuando existe un tejido trasplantado genéticamente diferente al del receptor, puede surgir una cuestión interesante: los péptidos presentados sobre la superficie de las células del injerto son diferentes, debido a que la forma y carga del surco de sus moléculas CPH también lo son.10 Ésta es la razón por la que las diferencias entre las moléculas CPH del donante y el receptor (forma y carga de sus antígenos) provoca la expresión en los tejidos trasplantados de una gran cantidad de antígenos extraños que pueden ser reconocidos por las células T del receptor[2]. En los trasplantes de células hematopoyéticas, se produce una situación especial: la posibilidad de desarrollo de la EICH debido a la presencia de células T inmunocompetentes procedentes del donante, en un receptor alogénico que no es capaz de eliminarlas[1]. En estos casos, las células T inmunocompetentes trasplantadas pueden dañar a los tejidos del receptor[10]. Se pueden identificar ciertos factores de riesgo para desarrollar EICH, entre los cuales se encuentran:

1. Diferencia entre los complejos de histocompatibilidad, por esa razón es necesario buscar donante es compatibles. Todos los transplantes alogénicos involucran cierta disparidad entre los complejos mayores y menores de histocompatibilidad y producen cierto grado de EICH[9]. 2. Edad, la incidencia de EICH aumenta con la edad del receptor. Pacientes menores de 20 años tienen 25% de incidencia, mientras que los mayores de 50 años tienen tres veces esta cantidad. Los mecanismos involucrados incluyen una deficiencia en los sistemas de reparación celular, disminución de la flora bacteriana, e infecciones latentes[12]. 3. Género, los pacientes masculinos tienen riesgo mayor de padecer EICH, particularmente si el donante es una mujer que ha sido sensibilizada durante el embarazo o transfusiones sanguíneas[9]. 4. Inadecuada profilaxis, es importante que posterior al transplante se continúe un régimen inmunosupresor, para disminuir el riesgo de reacciones inmunológicas que puedan dañar los tejidos blancos[10]. La enfermedad injerto contra huésped se divide en etapas, las cuales varían en su presentación clínica y el tiempo de presentación post transplante: EICH hiperaguda, EICH aguda, EICH crónica[9]. Hay que recordar que es de beneficio para el paciente cierto grado de EICH, ya que de esta manera las células del tejido donante, ayudan a destruir células malignas que pudieran circular y además de esta manera hay mayor grado de arraigo del transplante[3].

EICH hiperaguda Es rara su presentación, pero puede ocurrir en la primera semana posterior al trasplante. El síndrome se caracteriza por una reacción inflamatoria severa, fiebre, hepatitis, retención de líquidos y choque[9]. El riesgo de presentarlo se incrementa en donantes no compatibles, o en receptores que no recibieron drogas inmunosupresoras posterior al trasplante de células hematopoyéticas. El mecanismo parece estar relacionado con una sobreproducción de citoquinas[10].

EICH aguda La EICH se lleva a cabo en dos fases: a) Fase aferente: durante la cual los tejidos del huésped activan a los linfocitos T del donante[9].

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b) Fase eferente: que incluye la expresión de antígenos del CPH, la secreción de citocinas por parte de los linfocitos T activados y el reclutamiento de células efectoras que dan como resultado el ataque a órganos específicos del huésped[9]. La fase aferente se puede subdividir en 3 pasos principales: a) presentación de antígenos, b) activación de células T y c) proliferación y diferenciación de las células T activadas[2]. En la primera parte, los antígenos proteicos del huésped son degradados a pequeños fragmentos por las células presentadoras de antígeno (CPA); estos péptidos antigénicos se unen a moléculas HLA del CPH clase I o II y son exhibidos en la superficie de las CPA como “complejos HLA-péptidos”[10]. Estos complejos son reconocidos por las células T inmunocompetentes del huésped a través del RCT antígeno específico. Las células T CD4+ reconocen antígenos asociados a moléculas del CPH clase II, y las células CD8+ reconocen a los antígenos en asociación con moléculas clase I del CPH[2]. Las CPA del huésped secretan interleucina-1 que actúa como señal para la activación de las células T. La presentación de antígenos da lugar al segundo paso, la activación de células T individuales[2]. Esta serie de eventos activa la transcripción de genes para diversas citocinas, entre ellas, la interleucina-2 y sus receptores. La interleucina 2 estimula la proliferación de células T así como la expresión de sus receptores en diversas células efectoras[10]. El último paso consiste en la expansión clonal y diferenciación de las células T. La composición aloantigénica del huésped determina qué subclase de células T proliferarán y se diferenciarán[2]. Las diferencias antigénicas en las moléculas clase II del CPH (HLA-DR, DP y DQ) estimula a las células CD4+, mientras que las diferencias en las moléculas clase I (HLA-A, B y C) estimulan a las células CD8+. De manera, tanto las células CD4+ cooperadoras-inductoras, como las CD8+ citotóxicas- supresoras pueden llevar a cabo la fase aferente de la EICH[9]. La fase eferente de la EICH aguda es más compleja. Se cree que la acción citolítica directa de las células T citotóxicas ocasionan daño directo en los órganos del huésped[10]. Además, diferentes citocinas, en particular el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-α) juega un papel importante en la EICH. Esta citocina es liberada por los linfocitos T y macrófagos y produce de forma directa o indirecta un fenómeno de citolisis[2]. Se ha postulado que las lesiones de la EICH podrían también ser producidas por las células “asesinas naturales”

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(NK)[9]. En contraste, las células CD4+ y/o CD8+ están siempre presentes. En cuanto a las lesiones cutáneas, se ha demostrado que en la EICH los queratinocitos producen por sí mismos FNT-α e interleucina-1[10]. Estas citocinas estimulan a las células endoteliales para sintetizar moléculas de adhesión celular (ICAM-1) que ejercen un efecto quimiotáctico sobre las células T del donante, mismas que inician las lesiones cutáneas características de la fase aguda de la enfermedad[2]. Algunos estudios sugieren que ciertas modificaciones en el endotelio están involucradas en la fisiopatología de la EICH, en especial, la expresión de moléculas de adhesión celular como la selectina-E y la molécula de adhesión vascular-celular[7]. Los últimos estudios han demostrado que la muerte celular en la EICH se lleva a cabo por un proceso de apoptosis y no de necrosis[9]. Esta observación apoya la participación de las células T citotóxicas y el FNT-α en la fisiopatología de la enfermedad, ya que las células T citotóxicas inducen apoptosis a través de diversas enzimas conocidas como “granzimas”, mientras que el FNT-α también es capaz de producir este fenómeno de apoptosis[10].

EICH crónica La EICH crónica es parecida a las enfermedades autoinmunes, y es especialmente similar a las enfermedades de la colágena; presenta una fase liquenoide (temprana) y una atrófica (tardía)[14]. Las células T en la fase crónica de la enfermedad producen citocinas, como la interleucina-4 y el interferón-gamma (IFN-γ) que son capaces de estimular la producción de colágena por parte de los fibroblastos. Por otro lado, se ha demostrado que esta hiperproducción puede también ser estimulada por ciertos productos derivados de los mastocitos[7]. Probablemente las lesiones cutáneas en la EICH crónica estén asociadas con la presencia de células T autorreactivas; la presencia de estas células ayuda a explicar la asociación que existe entre la EICH crónica y un timo lesionado[3]. El timo puede sufrir daño ya sea por una EICH aguda previa o por el régimen profiláctico empleado. En el curso de la EICH crónica la habilidad normal del timo para eliminar células T autorreactivas e inducir “tolerancia” se encuentra alterada[9]. Debido a que el principal factor de riesgo para desarrollar EICH crónica es el antecedente de EICH aguda, y debido a que ésta puede afectar el timo y ocasionar alteraciones de la deleción clonal, es factible pensar que la EICH crónica puede ser consecuencia de una afección tímica anterior[10].


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Figura 1. Rash eritematoso maculopapular en palma derecha.

Manifestaciones clínicas EICH aguda Se presenta usualmente entre los 7 y 21 días posteriores al trasplante, e incluso hasta 2 meses después[9]. Los principales órganos afectados son la piel, el hígado y el intestino[15]. Las manifestaciones cutáneas son las más comunes, presentándose hasta en el 50-80% de los pacientes trasplantados[16]. El primer síntoma cutáneo que aparece es prurito leve localizado o generalizado. Los pacientes también pueden quejarse de dolor cuando se ejerce presión sobre palmas y plantas[7]. El primer cambio objetivo en la piel es la aparición de un rash eritematoso o maculopapuloso sutil que aparece primero en la parte superior del tronco, cuello y porción distal de extremidades, particularmente en palmas y plantas (Figura 1)[15]. Pueden también presentar pápulas perifoliculares que son consideradas como dato orientador para el diagnóstico y como indicador de enfermedad severa[6]. Al mismo tiempo puede aparecer edema leve y coloración violácea de orejas y región periungueal[9]. Si la enfermedad es controlada en este momento el prurito cesa, el eritema desaparece gradualmente, hay descamación y manchas hiperpigmentadas residuales (Figura 2)[7]. Si la enfermedad progresa, las lesiones pequeñas coalescen dando lugar a grandes áreas de eritema que en ocasiones puede llegar a la eritrodermia[10]. Aproximadamente en el 6% de los casos puede haber formación espontánea de ampollas más evidentes en palmas y plantas y en sitios sometidos a trauma y presión. En

Figura 2. Máculas postinflamatorias, escamas blancas, en tronco y brazo derecho.

un inicio, estas ampollas contienen un líquido seroso que posteriormente se vuelve hemorrágico[9]. En estos casos se puede encontrar el signo de Nikolsky positivo[6]. Cuando las ampollas abarcan áreas extensas y dejan amplias zonas denudadas de piel, la imagen clínica es semejante a la observada en la necrolisis epidérmica tóxica[7]. Los síntomas extracutáneos usualmente aparecen en forma concomitante con las lesiones en la piel, aunque en ocasiones pueden presentarse en forma aislada. La afección del aparato gastrointestinal se traduce por grados variables de náusea, vómito y diarrea graduados de 1 a 4 +[9]. La presencia de absorción intestinal deficiente, dolor abdominal e íleo son indicativos de enfermedad severa[3]. La afección hepática se manifiesta principalmente por incremento en los valores de la TGP y bilirrubina conjugada. Puede también presentarse hepatomegalia moderada e ictericia[17]. Las manifestaciones en cavidad oral se caracterizan por la presencia de eritema de la mucosa, edema, erosiones e incluso formación de úlceras que semejan a las ocasionadas por la toxicidad de la quimioterapia (Figura 3)[6]. La afección ocular va desde un eritema conjuntival leve inespecífico, hasta una queratoconjuntivitis pseudomembranosa ocasionada por la pérdida del epitelio conjuntival[6].

EICH crónica Las manifestaciones clínicas de la forma crónica de la enfermedad pueden aparecer después de 3 meses o incluso años después del trasplante. La piel se encuentra afectada en la

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Figura 3. Eritema, edema, erosiones en mucosa oral.

mayor parte de los casos y la boca en el 90% de los pacientes[23]. Puede aparecer después de una forma aguda previa (32% de los casos) a lo que se le conoce como “forma progresiva”, después de un periodo libre de síntomas en pacientes que han sufrido la forma aguda (36% de los casos), constituyendo la “forma quiescente”, o bien, aparecer “de novo”, es decir, sin antecedente de enfermedad aguda preexistente (30% de los casos)[9]. Las manifestaciones a nivel cutáneo pueden ser de dos tipos: liquenoides y esclerodermoides[14]. Pueden desencadenarse de forma espontánea o ser inducidas por diversos factores tales como radiación UV intensa, trauma físico e infecciones por virus del herpes zoster e infecciones por borrelia[10]. Las lesiones liquenoides generalmente aparecen las primeras etapas de la enfermedad y se manifiestan como pápulas eritemato-violáceas, con escama fina en su superficie, aisladas o que pueden confluir en algunas zonas[15]. La topografía típica son las orejas, región periorbitaria, palmas y plantas, y en ocasiones pueden encontrarse alrededor de los folículos pilosos[6].

Figura 4. Hiperpigmentación y onicodistrofia.

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Figura 5. Lesiones esclerodermiformes en cara posterior de tronco.

También puede afectar a las uñas produciendo onicoatrofia y pérdida de la uña; similar a lesiones de liquen plano (Figura 4)[18]. La afección genital puede llevar a fimosis y constricción vaginal[7]. Cuando las placas se localizan sobre las articulaciones, el proceso de fibrosis puede afectar los ligamentos originando retracción y contracturas[15]. En contraste con las lesiones liquenoides, las esclerodermiformes se localizan más centralmente, afectando principalmente la piel del tronco, nalgas y muslos (Figura 5)[19]. Los anexos cutáneos también pueden presentar zonas de alopecia, distrofia ungueal y disminución de la sudoración[9]. Incluso puede haber disminución de la producción de las glándulas lagrimales y de salivación, originando un cuadro similar al observado en el síndrome de Sjögren. La acroesclerosis y el fenómeno de Raynaud son raros en la EICH crónica a diferencia de lo observado en la esclerosis sistémica[14]. Los carillos, la lengua, el paladar y los labios también pueden estar involucrados[6]. Se presentan primero pequeñas pápulas semejantes a las del liquen plano que posteriormente dan lugar a erosiones y úlceras que pueden ocasionar dolor y dificultad para deglutir. Puede incluso ocurrir afección de la mucosa esofágica[20]. En ocasiones se encuentran lesiones clínica e histológicamente similares al liquen escleroso y atrófico (Figura 6)[20]. Otras manifestaciones incluyen datos de miositis o polimiositis y leucodermia, aunque son infrecuentes[14]. La EICH crónica se acompaña la mayoría de las veces de afección a nivel sistémico[15]. Así, los pacientes pueden cursar con grados variables de queratoconjuntivitis, afección hepática que clínicamente recuerda a la cirrosis biliar primaria con ictericia obstructiva, diarrea con o sin absorción intesti-


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Figura 7. Dermatitis de interfase con vacuolización de la membrana basal, queratinocitos necróticos y exocitosis de linfocitos.

Figura 6. Lesiones en cara dorsal de mano, semejantes a las ocasionadas por el liquen escleroso y atrófico.

nal deficiente, neuropatía periférica e infecciones recurrentes e incluso sepsis que pueden llevarlos a la muerte[3]. La EICH eczematoide es una variedad crónica recientemente descrita, la cual es una dermatosis agresiva, cuyo diagnóstico diferencial incluye las farmacodermias y tiene un pronóstico adverso. En la mayor parte de estos casos el donante tiene historia de atopia, y la teoría es que la hipersensibilidad se transmite por las células donantes[15].

Histopatología

El análisis inmunofenotípico del infiltrado revela que la mayoría de las células corresponden a linfocitos T, con un predominio de CD4+ en la dermis, y de CD8+ en la epidermis[9]. Es importante mencionar que los hallazgos histopatológicos se correlacionan pobremente con los clínicos y hasta el 50% mostrar una biopsia normal[11]. De acuerdo a los cambios histológicos la EICH aguda se clasifica en 4 grados[21]: 0. Epidermis normal o cambios de enfermedades diferentes a EICH. 1. Vacuolización focal o difusa del estrato basal. 2. Células disqueratósicas en epidermis y/o folículo piloso. 3. Formación de fisuras o microvesículas subepidérmicas. 4. Separación de la epidermis de la dermis.

EICH aguda Los cambios histológicos se pueden observar 1 o 2 días después de que se hacen evidentes las manifestaciones cutáneas[10]. Las alteraciones más tempranas que sirven para establecer el diagnóstico son la presencia de vacuolización en la capa basal y de células disqueratósicas o “apoptósicas” en la epidermis, sobre todo a nivel de la capa basal y espinosa y en los folículos pilosos[21]. Puede observarse un infiltrado linfocítico en la dermis papilar con exocitosis hacia las primeras capas de la epidermis (Figura 7). Ocasionalmente pueden hallarse linfocitos rodeando a las células disqueratósicas, imagen conocida como “satelitosis” (Figura 8), que no es exclusiva de la EICH; puede observarse también en enfermedades en las que el daño probablemente sea mediado por linfocitos (por ej: lupus eritematoso y liquen plano)[7]. En lesiones fulminantes la histología es semejante a la observada en necrolisis epidérmica tóxica, con engrosamiento de la epidermis y necrosis de queratinocitos[21].

EICH crónica a) Liquenoide: los cambios histológicos semejan a los observados en el liquen plano[21]. Hay hiperqueratosis generalmente ortoqueratósica, hipergranulosis, acantosis

Figura 8. Características células necróticas satélite.

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irregular moderada y degeneración vacuolar moderada en la capa basal[7]. En los folículos pueden observarse cambios semejantes a los de la epidermis. Hay infiltrado linfocitario en dermis papilar y perivascular[10]. Se presenta un importante incontinencia de pigmento. Mediante inmunofluorescencia directa se ha demostrado la presencia de depósitos de IgM en un patrón “globular” a nivel de la unión dermoepidérmica[21]. b) Esclerodermiforme: la epidermis puede ser normal o evidenciar cambios de la fase liquenoide, además se puede observar atrofia y vacuolización de la basal[21]. Se encuentran haces de colágena esclerosados en la dermis papilar que van progresando hacia las capas más profundas[19]. A diferencia de lo observado en la esclerodermia, en la EICH la esclerosis inicia en la dermis papilar y se extiende hacia la dermis profunda, aunque en etapas avanzadas de la enfermedad los cambios histológicos son indistinguibles de los de la esclerodermia[7].

Diagnóstico y diagnóstico diferencial El diagnóstico se basa en el examen clínico y en el estudio histopatológico[7]. La combinación de un rash eritematoso con cambios histológicos correspondientes al grado 2, son suficientes para establecer el diagnóstico de RICH cutánea y por lo tanto de EICH[9]. Una erupción maculopapular eritematosa que se presenta en los primeros dos meses y medio posteriores a un trasplante exitoso de médula ósea representa siempre un dilema diagnóstico[17]. Los diagnósticos diferenciales principales incluyen la erupción por hipersensibilidad a drogas y el exantema viral[7]. La presencia de RICH a nivel hepático e intestinal orientan al diagnóstico de EICH[3]. En ausencia de afección a estos órganos, existen otros parámetros útiles para establecer el diagnóstico; éste deberá sospecharse cuando el rash aparece en forma simultánea a la “recuperación medular” o 1 a 2 días previos a la recuperación del recuento de leucocitos periféricos[13]. La presencia de eritema periungueal, auricular y de dolor inducido a la presión en palmas y plantas también son datos a favor de la EICH[6]. La diferenciación entre EICH y exantema viral es extremadamente difícil y requiere de confirmación mediante cultivos y pruebas serológicas[10]. Otros diagnósticos diferenciales en la EICH crónica incluyen pitiriasis liquenoide crónica, y colagenopatías[18]. El diagnóstico de EICH maternofetal, que frecuentemente se presenta en niños con inmunodeficiencia combinada grave, requiere un índice alto de sospecha ya que clínicamente es similar a la mayoría de los exantemas; en este caso existe el antecedente de transfusión[17].

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Tratamiento La prevención de la enfermedad es el aspecto más importante del tratamiento. Recientemente se ha utilizado la combinación de ciclosporina con metotrexate con lo que se ha logrado disminuir la incidencia de la EICH aguda en un 15 a 40%, sin embargo, no modifica la de la EICH crónica[7]. Otras medidas preventivas incluyen: 1) Establecer la compatibilidad entre el HLA del donante y el receptor. 2) Depleción de linfocitos de la médula del donante mediante técnicas de centrifugación, radiación o anticuerpos monoclonales específicos contra linfocitos. 3) Administración de metotrexate y prednisona en bolos. 4) La administración de ciclosporina, metotrexate y glucocorticoides[9]. Una vez que se ha establecido la EICH aguda se recomienda la administración de dosis altas de corticoesteroides y ciclosporina[6]. Generalmente se recomienda de 1 a 3 mg/kg/día de prednisona (en ocasiones en forma de bolos) asociada a 3 a 5 mg/kg/día de ciclosporina[9]. Los medicamentos de segunda línea son empleados en casos refractarios incluyen: ciclofosfamida, globulinas antitimocito, antagonistas para receptores de interleucina-2, FNT-α e interleucina-1, así como la deferoxamina y agentes inmunosupresores como la rapamicina y el FK-506[10]. El tratamiento de las lesiones cutáneas incluye una adecuada higiene, el uso de jabones suaves y lubricación adecuada. El uso de corticoides fluorinados tópicos puede ser útil en casos de lesiones localizadas[9]. Es conveniente el uso de antihistamínicos sistémicos para el alivio del prurito. En el caso de lesiones ampollosas que dejan zonas extensas denudadas de piel, el tratamiento es similar al de la necrolisis epidérmica tóxica[4]. Debe incluir el control de infecciones, adecuado balance de líquidos y electrólitos y soporte nutricional[3]. No hay un tratamiento preventivo para la EICH crónica, por tanto la terapia está dirigida a la enfermedad ya establecida[9]. A diferencia del tratamiento para la forma aguda, en la forma crónica éste puede prolongarse por varios meses y frecuentemente la disminución de la dosis de los medicamentos empleados ocasiona recaídas[18]. El esquema recomendado es de prednisona 1 mg/kg/día vía oral y ciclosporina de 3 a 5 mg/kg/día por un periodo variable en función de la severidad de la enfermedad, usualmente de 9 a 12 meses[7]. Otras opciones de tratamiento son: ciclofosfamida, metotrexate, azatioprina, el uso de dosis altas de talidomida


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(200-800 mg/día)[7] y PUVA terapia, la cual produce mejoría importante sobre todo en lesiones cutáneas 15 sin embargo, su uso deberá ser evaluado con cautela debido a que en estos pacientes está aumentada la incidencia de algunos tipos de cáncer, en especial el CA epidermoide en piel y boca, la enfermedad de Bowen y el melanoma maligno. Se ha empleado Rituximab para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por EICH, el cual también mejora las lesiones de liquen plano y los cambios cutáneos de manera parcial. La dosis empleada es 375 mg/m2 por 4 semanas[22].

Pronóstico La evolución de la EICH aguda depende de la severidad de la enfermedad. En casos leves las alteraciones en piel, hepáticas y gastrointestinales pueden resolver en forma espontánea[3]. En casos severos la terapia enérgica es siempre necesaria. La EICH aguda es la primera causa de muerte en el 45% de los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea[10]. Por otra parte, el 40 a 50% de los pacientes con EICH crónica mueren en los primeros 10 años después de iniciada la enfermedad. La mortalidad es debida tanto a la enfermedad por sí misma como a la alta incidencia de infecciones

debidas en parte a los efectos inmunosupresores del tratamiento[9]. Los pacientes que desarrollan EICH crónica después de la forma aguda, aquéllos con lesiones liquenoides y los que tienen importante afección hepática tienen un peor pronóstico, con una mortalidad del 80% a 10 años. La trombocitopenia persistente es también un signo de mal pronóstico[10]. Se han descrito algunos factores que se piensa contribuyen al desarrollo de EICH crónica, entre ellos se encuentran los siguientes: • EICH aguda previamente. • Edad del receptor mayor de 20 años. • Donante femenino[9]. Cuando estos 3 factores se conjuntan la probabilidad de desarrollar la forma crónica de la enfermedad es del 55% a 3 años[7]. Finalmente, existen 3 parámetros que sirven como indicadores del desarrollo de una EICH crónica progresiva y fatal: a) aumento progresivo de bilirrubina total, b) incremento del número evacuaciones por día y c) extensión rápida y progresiva de las lesiones cutáneas[3].

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Cuestionario de autoevaluación 1. ¿Cuál es el tipo de trasplante en el que el donante y receptor son de la misma especie, pero genéticamente diferentes?: a) Autogénico. b) Singénico. c) Alogénico. d) Xenogénico. e) Cordón umbilical. 2. ¿A qué se refiere el acondicionamiento pre trasplante?: a) Emplear quimioterapia y/o radioterapia para producir ablación de la médula ósea del receptor y evitar rechazo. b) Emplear quimioterapia para producir ablación de la médula ósea del donante y evitar rechazo. c) Emplear radioterapia para producir ablación de la médula ósea del donante y evitar rechazo. d) Emplear quimioterapia para producir ablación de la médula ósea del donante y receptor y así evitar rechazo. e) Generar estado de inmunosupresión en el donante y evitar rechazo. 3. ¿Cómo se denomina a las manifestaciones clínicas e histológicas provocadas por la reacción de células inmunocompetentes de un tejido trasplantado que interaccionan con tejidos de un receptor inmunosuprimido?: a) Rechazo al trasplante. b) Recidiva de neoplasia. c) Hemolisis. d) Enfermedad injerto contra huésped. e) Síndrome de lisis tumoral. 4. ¿Cómo se denomina a la reacción inflamatoria montada por las células del donante en contra de un órgano específico?: a) Rechazo al trasplante. b) Recidiva de neoplasia. c) Hemolisis. d) Síndrome de lisis tumoral. e) Reacción injerto contra huésped.

8. Cuáles son los principales órganos afectados en la EICH aguda?: a) Hígado, pulmón y riñón. b) Riñón, corazón y piel. c) Piel, hígado e intestino. d) Intestino, corazón y pulmón. e) Sistema inmune, intestino y riñón. 9. ¿Qué porcentaje de pacientes presentan manifestaciones cutáneas en la EICH aguda?: a) 10-20%. b) 25-30%. c) 15-20%. d) 40-50%. e) 50-80%. 10. ¿Cuál es el primer cambio que presenta la piel en la EICH aguda?: a) Dermatitis liquenoide. b) Rash eritematoso o maculopapuloso sutil. c) Máculas hiperpigmentadas. d) Mucositis y dolor a la deglución. e) Eritrodermia. 11. ¿Qué manifestaciones se presentan en la mucosa oral en EICH aguda?: a) Gingivitis, odinofagia y úlceras. b) Hipertrofia gingival, edema y caries dental. c) Caries dental, odinofagia y gingivitis. d) Eritema, edema, erosiones y ocasionalmente úlceras. e) Edema, hipertrofia gingival y eritema. 12. ¿En qué grado histológico se encuentra la EICH aguda, cuando se aprecia separación dermo-epidermica en la biopsia de piel?: a) 0. b) 1. c) 2. d) 3. e) 4.

5. ¿Qué porcentaje de pacientes sometidos a trasplante alogénico desarrolla EICH?: a) 10-15%. b) 35-50%. c) 15-20%. d) 60-70%. e) 5-15%.

13. ¿Cuánto tiempo posterior al trasplante ocurre la EICH crónica?: a) Primera semana post-trasplante. b) Primer mes post-trasplante. c) Primeros dos meses post-trasplante. d) Posterior al tercer mes del trasplante. e) Posterior al primer año del trasplante.

6. ¿Cuál es el mecanismo inmunológico involucrado en la patogenia de la EICH?: a) Los macrófagos del receptor atacan tejidos del donante. b) Los linfocitos del donante atacan a los tejidos receptores. c) Los linfocitos del receptor atacan al tejido donante. d) Los monocitos del donante atacan a los tejidos receptores. e) La inmunidad innata es la que contribuye al daño de los queratinocitos.

14. ¿Cómo se denomina al EICH crónica que aparece en pacientes sin antecedentes de manifestaciones cutáneas o extracutáneas de EICH aguda?: a) Forma de novo. b) Forma progresiva. c) Forma quiescente. d) Forma recidivante. e) Forma recurrente.

7. ¿Cuánto tiempo posterior al trasplante ocurre la EICH hiperaguda? a) Primera semana post-trasplante. b) Primer mes post-trasplante. c) Primeros tres meses post-trasplante. d) No existe tiempo definido para esta reacción. e) Primer año post-trasplante.

15. ¿Qué tipo de manifestaciones cutáneas se observan en la EICH crónica?: a) Eczematosa y liquenoide. b) Eritematosa y esclerodermoide. c) Liquenoide y esclerodermoide. d) Maculo-papular. e) Morbiliforme y liquenoide.

s s s

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16. ¿Qué citocinas están involucradas en la hiperproducción de colágena en pacientes con EICH crónica?: a) IL-5 e INF-γ. b) IL-4 e INF-γ. c) IL-5, IL-10, INF-α. d) IL-1, IL-5 e IL-10. e) INF-γ e INF-α. 17. ¿Que manifestaciones aparecen a nivel de los anexos cutáneos?: a) Hipertricosis, distrofia ungueal e hiperhidrosis. b) Hipertricosis, melanoniquia e hiperhidrosis. c) Alopecia cicatrizal, distrofia ungueal e hiperhidrosis. d) Hiperqueratosis subungueal, alopecia y melanoniquia. e) Alopecia, onicodistrofia y disminución de sudoración. 18. ¿Qué se observa en la inmunofluorescencia directa en la EICH crónica?: a) Depósitos de IgG patrón globular en la unión dermoepidérmica. b) Depósitos de IgA patrón granular en la unión dermoepidérmica. c) Depósitos de IgM patrón lineal en epidermis. d) Depósitos de IgM patrón globular en la unión dermoepidérmica. e) Depósitos de IgG en panal de abeja a nivel epidérmico.

19. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea en la EICH aguda?: a) Metotrexate y ciclofosfamida. b) Metotrexate y ciclosporina. c) Esteroides y ciclosporina. d) Azatioprina y esteroides. e) Azatioprina como monoterapia. 20. ¿Que factores contribuyen al desarrollo de EICH?: a) Diagnóstico de EICH aguda, receptor menor de 20 años y donante femenino. b) Diagnóstico de EICH crónica, receptor menor de 20 años y donante masculino. c) Diagnóstico de leucemia, receptor mayor de 20 años y donante femenino. d) Diagnóstico de EICH aguda, receptor menor de 50 años y donante masculino. e) Diagnóstico de EICH crónica, receptor menor de 50 años y donante femenino.

Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 5 de 2011. Respuestas del cuestionario del número 1 de 2011: 1c, 2a, 3d, 4e, 5b, 6b, 7a, 8c, 9e, 10b, 11d, 12e, 13d, 14a, 15c, 16b, 17e, 18d, 19c, 20a

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Localizador

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Originales

Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal Dermatosis in patients with end-stage chronic renal failure on peritoneal dialysis M Fernández Sánchez1, R Orozco Topete1, R Correa Rotter2, A Villa3 1

Departmento de Dermatología. 2Departamento de Nefrología. 3Investigación Clínica del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

Correspondencia:

Rocío Orozco Topete Departamento de Dermatología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Vasco de Quiroga, 15, Colonia Sección XVI 14000 Tlalpan, Distrito Federal, México Tel.: 52 (55) 5487 0900 e-mail: rorozco@quetzal.innsz.mx

Resumen El tratamiento en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) incluye la terapia sustitutiva y el trasplante renal. Tanto en piel como en uñas se observan alteraciones relacionadas a IRCT. El objetivo es describir las dermatosis en pacientes con IRCT en diálisis peritoneal (DP) que se atienden en un hospital de tercer nivel. Material y métodos: Se incluyeron pacientes con IRCT en DP. Se realizaron análisis univariados y multivariados para encontrar la relación entre las dermatosis y variables clínicas y de laboratorio. Resultados: Ochenta y seis pacientes fueron incluidos: 37 mujeres y 49 hombres. El 70,9% se encontraban en DP continua ambulatoria (DPCA) y 68 pacientes presentaban prurito, 54 xerosis y 58 alguna alteración ungueal. El prurito se encontró directamente relacionado con anemia (p = 0,018) y los inmunosupresores indirectamente (p = 0,032). La xerosis se relacionó con alteraciones ungueales (p = 0,008), excoriaciones (p = 0,024) e hiperglicemia (p = 0,015). La DPCA fue un factor protector para hiperpigmentación (p = 0,033), al igual que los antiácidos (p = 0,016) y la hiperuricemia (p = 0,048). La edad fue un factor protector para líneas de Beau (p = 0,007) y el uso de estatinas un factor de riesgo (p = 0,002). La palidez de uñas se relacionó con la causa de la IRCT (p = 0,049); la eritropoyetina y los niveles de fosforo fueron factores protectores (p = 0,042 y p = 0,047, respectivamente). Conclusiones: La incidencia de dermatosis asociadas a IRCT y DP en pacientes mexicanos es similar a la reportada en la literatura. Resulta de suma importancia el diagnóstico y tratamiento oportuno de dichas dermatosis para mejorar la calidad de vida de los pacientes. (M Fernández Sánchez, R Orozco Topete, R Correa Rotter, A Villa. Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):106-111)

Palabras clave: Insuficiencia renal, diálisis peritoneal, dermatosis.

Summary The treatment of patients with final renal disease (FRD) includes dialysis and renal transplant. Skin and nails can show different changes related to the renal failure and the dialysis method. The objective of this study is to describe the skin involvement of the patients with FRD in peritoneal dialysis. Methods:. Patients with FRD in peritoneal dialysis were included. Univariable and multivariable analysis were performed to describe the relationship between some of the dermatosis and important clinical and laboratory tests variables. Results: Eighty six patients were included: 37 women and 49 men. The 70.9% were on continuous ambulatory peritoneal dialysis; 68 patients had pruritus, 54 xerosis and 58 ungueal involvement. Pruritus was related to anemia (p = 0.018) and immunosupressors drug use (p = 0.032). Xerosis was related to ungueal involvement (p = 0.008), excoriations (p = 0.024) and hyperglycemia (p = 0.015). Continuous ambulatory peritoneal dialysis was a protector factor for hyperpigmentation (p = 0.033) as well as antacids drugs use (p = 0.016) and hyperuricemia (p = 0.048). The age was a protector factor for the presence of ungueal Beau´s lines (p = 0.007) and statins drugs use had a risk factor for the same variable (p = 0.002). Ungueal pallor was related to the FRD etiology (p = 0.049). Eritropoyetin use and phosphorus serum levels were found as protector factors for ungueal pallor (p = 0.042 and p = 0.047, respectively). Conclusions: Incidence of dermatosis asociated with ESRD and peritoneal dialysis in mexican patients is similar to that published in the world literature. It is important to diagnose and treat such dermatosis in order to improve the quality of life of affected patients.We propose to review these results in order to establish whether this association exists or is coincidental. Key words: Kidney failure, peritoneal dialysis, skin disease.

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M Fernández Sánchez et al. Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal

El tratamiento en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) incluye la terapia sustitutiva con diálisis peritoneal o hemodiálisis y el trasplante renal. La exploración física de la piel y las uñas puede mostrar diversas manifestaciones cutáneas en pacientes en IRCT. Independientemente de la causa las manifestaciones en piel suelen ser las mismas incluyendo palidez de tegumentos secundaria a anemia, petequias y equimosis por disfunción plaquetaria, hiperpigmentación principalmente en zonas fotoexpuestas, xerosis, ictiosis, prurito, calcificaciones vasculares y cutáneas, así como alteraciones ungueales[1, 2]. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal son procedimiento terapéuticos en pacientes con IRCT. Sin embargo, estos procedimientos no mejoran las alteraciones cutáneas e incluso pueden asociarse a otras tales como amiloidosis, dermatosis perforantes y dermatosis bulosas[1]. El objetivo de este estudio es el de describir las dermatosis en pacientes mexicanos con IRCT en diálisis peritoneal que se atienden en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ).

Material y métodos Se trata de un estudio observacional, transversal, descriptivo y prospectivo que incluye pacientes del INCMNSZ con IRCT en diálisis peritoneal en cualquiera de sus modalidades. Las variables incluidas en el estudio comprenden: variables socio-económicas; variables clínicas tales como edad, sexo, causa de IRCT, tipo de diálisis peritoneal (continua ambulatoria [DPCA] y automatizada [DPA]) comorbilidades y medicamentos; dermatosis: prurito, xerosis, alteraciones de la pigmentación, alteraciones ungueales, excoriaciones y/o huellas de rascado entre otras, y exámenes de laboratorio relevantes para el desarrollo o evolución de las dermatosis. Se realizaron análisis descriptivos y de frecuencias. Para identificar asociación entre proporciones o entre promedios con respecto a la variable dependiente con las variables independientes, se utilizó prueba x2 o prueba exacta de Fisher (según la distribución de los datos) y prueba no paramétrica de Mann-Whitney respectivamente. Para construir el análisis multivariado se incluyeron las variables que resultaron significativas, de manera individual, en modelos de regresión logística multivariada para probar su asociación independiente con la variable de interés. El análisis multivariado se ajustó para otras variables potencialmente confusoras. Se empleó la razón de posibilidades (Razón de Momios, RM) como medida de asociación, con los respectivos Intervalos de confianza a 95% (IC 95%). El nivel de significación estadística fue p < 0,05 para reducir el efecto del azar en las asociaciones encontradas.

Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 13.0 para Windows. El protocolo de estudio fue valorado y aceptado por el Comité Institucional de Investigación Biomédica en Humanos del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Se consideraron los aspectos enunciados en la declaración de Helsinki promulgados por la Asociación Médica Mundial.

Resultados Un total de ochenta y seis pacientes fueron incluidos, 37 mujeres (43%) y 49 hombres (57%). La edad promedio fue de 50,3 años (desviación estándar [DE] 19,13). En 41 pacientes (47,7%) la causa de la insuficiencia renal fue diabetes mellitus (DM), seguido por LES e idiopática con 15 pacientes (17,7%), cada una. Tres pacientes (3,5%) tenían insuficiencia renal secundaria a HTA sistémica y en dos pacientes (2,3%) la causa fue una glomerulonefritis primaria. En 10 pacientes (11,6%) la causa no pudo establecerse. La mayoría de los pacientes (70,9%) se encontraban en DPCA. El tiempo promedio en diálisis peritoneal fue de 32,3 meses (rango 1-132 meses). Sesenta y ocho pacientes (79,1%) presentaban prurito. En una escala visual análoga del 1 al 10, el promedio para intensidad del prurito fue de 6,68, con una DE de 2,19. Treinta pacientes (44,1%) presentaban prurito localizado al tronco, seguido de 28 (41,2%) pacientes con prurito generalizado. El horario más frecuente del prurito fue durante la noche en 37 (54,4%) pacientes, seguido de 29 (42,6%) pacientes que presentaban prurito durante todo el día. En tan solo 12 de los pacientes con prurito (14%) se documentó la presencia de excoriaciones y/o huellas de rascado y 2 pacientes prurigo nodular. Cincuenta y cuatro pacientes presentaban algún grado de xerosis de los cuales 22 tenían xerosis moderada a severa. En 42 (77,8%) pacientes la xerosis era generalizada. El 54,7% de los pacientes tenían hiperpigmentación principalmente en zonas fotoexpuestas. Cincuenta y ocho (67,4%) pacientes, presentaban alguna alteración de las uñas (excluyendo onicomicosis); quince (17,4%) pacientes tenían líneas de Beau, 17 (19,8%) palidez ungueal y 7 (8,1%) uñas mitad y mitad. Más de la mitad de los pacientes (55,8%) presentaban algún tipo de onicomicosis. Trece (15,1%) pacientes presentaban daño actínico en cara (elastosis solar) incluyendo cutis rhomboidalis. En tan solo 12 pacientes (14%) se documentó alguna infección de tejidos blandos principalmente asociado con el sitio de inserción del catéter de Tenckhoff. Un paciente con IRCT secundaria a DM presentó calcifilaxis corroborado por biop-

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1. Dermatosis:2. Melanoma subungueal 20/09/11 13:25 Página 108

M Fernández Sánchez et al. Dermatosis en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal

Tabla 1. Análisis univariado de los pacientes en IRCT en diálisis peritoneal de acuerdo a la presencia o ausencia de prurito

Tabla 2. Análisis univariado de los pacientes en IRCT en diálisis peritoneal de acuerdo a la presencia o ausencia de xerosis

Prurito Variable

Sí (n = 68) . n/x % DE

Edad, años Sexo, femenino

Xerosis No (n = 18) . n/x % DE

Valor de p*

Sí (n = 54) . n/x % DE

No (n = 32) . n/x % DE

Valor de p*

52,0

18,3

44,7

21,6

Edad, años

51,8

19,6

48,3

18,3

30

44,1

7

38,9

Sexo, femenino

24

64,9

13

35,1

Hiperpigmentación, presencia de

34

63,0

13

40,6

0,072

Alteraciones ungueales, presencia de

42

77,8

16

50,0

0,010

Escoriaciones, presencia de

11

20,4

1

3,1

0,027

2

3,7

7

21,9

0,012

Fibratos, uso de

11

20,4

13

40,6

0,051

Hiperglicemia, presencia de (glucosa > 110 mg/dl)

25

46,3

7

21,9

0,037

37,18

16,7

30,90

7,7

0,053

Nivel socioeconómico Uno Dos Tres Cuatro

3 17 38 10

4,4 25 55,9 14,7

1 10 6 1

5,6 55,6 33,3 5,6

Xerosis

66

97,1

15

83,3

0,060

Dermatitis acneiforme

3

4,4

4

22,2

0,032

Verrugas

0,085

2

2,9

3

16,7

0,060

Inmunosupresores y esteroides, uso de

13

19,1

8

44,4

0,035

Anemia, presencia de

64

94,1

15

83,3

0,156

Fosforo, mg/dl

5,9

1,7

4,5

1,5

0,004

Magnesio, mg/dl

2,1

0,32

1.9

0,27

0,078

PTH (> 54 pg/ml)

63

95,5

13

81,3

0,085

Colesterol, mg/dl

186,23

53,18

160,11

40,11

0,033

Trigliceridos, mg/dl

218,01

154,45

183,47

62,34

0,027

. *Sólo se muestran valores de p < 0,10; x = promedio; DE = desviación estándar.

sia de piel tanto en pene como en extremidades inferiores. Un paciente diabético presentó una dermatosis perforante tipo Kirley.

Análisis univariado Prurito (Tabla 1). Los pacientes con prurito tienen más xerosis (97,1% vs 83,3%, p = 0,060), menos dermatitis acneiforme (4,4% vs 22,2%, p = 0,032), niveles más altos de fosforo (5,9 mg/dl vs 4,5 mg/dl, p = 0,004), más altos de magnesio (2,1 mg/dl vs 1,9 mg/dl, p = 0,078), niveles elevados de PTH (mayores de 54 pg/ml) (95,5% vs 81,3%, p = 0,085), hipercolesterolemia (186 mg/dl vs 180 mg/dl, p = 0,033) e hipertrigliceridemia (218 mg/dl vs 163 mg/dl, p = 0,027). En cuanto a medicamentos, los pacientes con prurito tienden a no tomar inmunosupresores o corticoesteroides (19,1% vs 44,4%, p = 0,035). Xerosis (Tabla 2). Los pacientes con xerosis presentan hiperpigmentación más frecuentemente que los pacientes sin xerosis (63,0% vs 40,6%, p = 0,072), así como más alteraciones ungueales (excluyendo onicomicosis), (77,8% vs 50,0%, p = 0,010) y más excoriaciones (20,4% vs 3,1%, p = 0,027); toman menos antidepresivos comparado con los pacientes sin xerosis (3,72% vs 21,9%, p =

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Variable

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Antidepresivos, uso de

HDL, mg/dl

. *Sólo se muestran valores de p < 0,10; x = promedio; DE = desviación estándar.

0,012), así como menos medicamentos hipolipemiantes tipo fibratos (20,4% vs 40,6%, p = 0,051). Por otra parte presentan hiperglucemia (glucosa mayor a 110 mg/dl) más frecuentemente (46,3% vs 21,9%, p = 0,037), así como niveles más altos de HDL (37,1 mg/dl vs 30,9 mg/dl, p = 0,053). Hiperpigmentación. Los pacientes con hiperpigmentación se encuentran bajo tratamiento con IECAs más frecuentemente (40,4% vs 23,1%, p = 0,069) y menos frecuentemente con medicamentos antiácidos (29,8% vs 64,1%, p = 0,002) que los pacientes sin hiperpigmentación; presentan hiperuricemia (ácido úrico mayor de 8,9 mg/dl) menos frecuentemente (2,4% vs 15,7%, p = 0,044), niveles mayores de hematocrito (32,4 vs 29,9, p = 0,076) y niveles más bajos de triglicéridos (182,5 mg/dl vs 236,5 mg/dl, p = 0,093). Alteraciones ungueales (Tabla 3). Los pacientes con alteraciones ungueales toman IECAs más frecuentemente (39,7% vs 17,9%, p = 0,052) y antidepresivos menos frecuentemente (5,2% vs 21,4%, p = 0,053), que los pacientes sin alteraciones ungueales; presentan niveles elevados de potasio (mayores de 5 mg/dl) menos frecuentemente (19% vs 42,9%, p = 0,036), así como de LDL (mayores de 100 mg/dl) (35% vs 72,7%, p = 0,007), mientras que los niveles de HDL son más elevados (36,8 mg/dl vs 30,7 mg/dl, p = 0,068) que en los pacientes sin alteraciones ungueales. Específicamente, los pacientes con líneas de Beau tienden a ser más jóvenes (42,2 años vs 52,0 años, p = 0,079), tener niveles socioeconómicos más altos (p =


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Tabla 3. Análisis univariado de los pacientes con IRCT en diálisis peritoneal de acuerdo a la presencia o ausencia de alteraciones ungueales (incluyendo líneas de Beau, uñas mitad y mitad, palidez ungueal) Alteraciones ungueales Variable

Edad, años

Sí (n = 58) . n/x % DE

No (n = 28) . n/x % DE

Valor de p*

50,4

18,0

50,8

21,5

Sexo, femenino

24

41,4

13

46,4

IECAs, uso de

23

39,7

5

17,9

0,052

3

5,2

6

21,4

0,053

11

19,0

12

42,9

0,036

Antidepresivos, uso de Hipecalemia, presencia de (potasio > mg/dl) LDL, mg/dl

92,8

25,0

116,8

40,8

0,005

HDL, mg/dl

36,8

16,2

30,7

8,2

0,024

. *Sólo se muestran valores de p < 0,10; x = promedio; DE = desviación estándar.

0,046), toman más frecuentemente estatinas (66,7% vs 28,6%, p = 0,008) y no toman antagonistas de receptores de angiotensina (0% vs 20%, p = 0,066). Los pacientes con uñas mitad y mitad, tienen niveles socioeconómicos más bajos (p = 0,054) y niveles de leucocitos en sangre más bajos (5,2 K/ul vs 6,7 K/ul, p = 0,002) que los pacientes sin esta alteración ungueal. La palidez de uñas se asocia a la etiología de la insuficiencia renal, siendo más frecuente en los pacientes con IRCT secundaria a DM e idiopática comparado con las otras etiologías y presentan equimosis o púrpura más frecuentemente (23,7% vs 7,2%, p = 0,071), mientras que los niveles de fosforo, ferritina y HDL son más bajos (5,0 mg/dl vs 5,8 mg/dl, p = 0,064, 446,4 ng/ml vs 761,2 ng/ml, p = 0,059 y 30,0 mg/dl vs 36,1 mg/dl, p = 0,034, respectivamente).

Análisis multivariado Prurito. La regresión logística mostro una relación directa entre prurito y anemia (RM = 26.296, IC 95% = 1.766391,5, p = 0,018). El uso de inmunosupresores fue un factor protector para la presencia de prurito (RM = 0,108, IC 95% = 0,014-0,822, p = 0,032). Xerosis. Para la presencia de xerosis las variables que permanecieron relacionadas fueron las alteraciones ungueales (RM = 6,4, IC 95% = 1.613-25.959, p = 0,008), la presencia de excoriaciones (RM = 21.166, IC 95% = 1.503-298.140, p = 0,024) y la presencia de hiperglicemia (RM = 7.034, IC 95% = 1.458-33.931, p = 0,015). Los resultados se muestran en la Tabla 4. Hiperpigmentación. La DPCA fue un factor protector para el desarrollo de hiperpigmentación (RM = 0,0185, IC

Tabla 4. Análisis multivariado de regresión logística para xerosis† Coeficiente estandarizado

Razón de momios (IC* 95%)

Valor de p

Alteraciones ungueales, presencia de

1.867

6.472 (1.613-25.959)

0,008

Excoriaciones, presencia de

3.052

21.166 (1.503-298.140)

0,024

Hiperglicemia, presencia de (glucosa > 110 mg/dl)

1.951

7.034 (1.458-33.931)

0,015

Variable

*IC = intervalo de confianza; †edad, sexo, uso de antidepresivos, fibratos, presencia de hiperpigmentación y niveles de HDL fueron incluidos en el modelo.

95% = 0,039-0,870, p = 0,033) al igual que el uso de antiácidos (RM = 0,203, IC 95% = 0,055-0,746, p = 0,016), y la presencia de hiperuricemia (RM = 0,074, IC 95% = 0,0060,976, p = 0,048). Alteraciones ungueales. Para las alteraciones ungueales se realizaron diferentes regresiones logísticas. Incluyendo todas las alteraciones ungueales excepto onicomicosis, la variable que permaneció como significativa fue los niveles altos de LDL como factor protector (RM = 0,985, IC 95% = 0,940-0,991, p = 0,009). Posteriormente se separaron cada una de las alteraciones ungueales (específicamente, líneas de Beau, uñas mitad y mitad y palidez ungueal). Para las líneas de Beau, la edad fue un factor protector (RM = 0,931, IC 95% = 0,885-0,981, p = 0,007), mientras que el uso de estatinas resultó un factor de riesgo para su desarrollo (RM = 17.962, IC 95% = 2.816-114.574, p = 0,002). La palidez de uñas se encontró relacionada con la causa de la insuficiencia renal (RM = 1.493, IC 95% = 1.001-2.226, p = 0,049), mientras que el uso de eritropoyetina y los niveles de fosforo fueron factores protectores para su desarrollo (OR = 0,159, IC 95% = 0,027-0,932, p = 0,042 y RM = 0,612, IC 95% = 0,0376-0,994, p = 0,047, respectivamente).

Comentario La prevalencia e incidencia de IRCT ha aumentado en las últimas décadas de forma exponencial, convirtiéndose en un grave problema de salud[3, 4]. La exploración dermatológica, tanto de piel como de anexos, incluyendo uñas y pelo, puede evidenciar muchas alteraciones en los pacientes con IRCT, las cuales pueden preceder o seguir a la instauración de algún tratamiento dialítico o al trasplante renal. Desgraciadamente, estas alteraciones dermatológicas no siempre son diagnosticadas a tiempo, lo cual retrasa y complica el tratamiento. En la cohorte de ochenta y seis pacientes presentada en este trabajo de investigación clínica, se evidenciaron diversas dermatosis directamente relacionadas con la IRCT y la diálisis peritoneal específicamente.

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La prevalencia del prurito relacionado con IRCT, varía desde un 22% hasta un 90%, según la serie revisada[5, 6, 7]. En la nuestra, la prevalencia fue de 79%, lo que corrobora la alta frecuencia de este síntoma. Además, el promedio de intensidad referido por el paciente se encontró por arriba de 5 en una escala visual análoga, lo cual habla de lo incapacitante que puede llegar a ser este síntoma. Otra característica documentada en nuestros pacientes fue el horario del prurito. Casi la mitad de los pacientes (43%) refirió que el prurito era de predominio nocturno, lo cual también se ha documentado en otras poblaciones, afectando calidad de vida y causando mayor mortalidad[8, 9]. El prurito en pacientes con IRCT se ha asociado con diversos factores incluyendo: niveles de leucocitos en sangre, anemia, niveles de ferritina y calcio, y el uso de estatinas entre otros[7, 10]. En nuestro estudio, la presencia de xerosis, la elevación de fosforo, magnesio y PTH se encontraron relacionadas de forma significativa con el prurito, datos que también han sido publicados previamente[6, 7, 11]. Es importante mencionar que los pacientes bajo tratamiento con estatinas no tuvieron un menor riesgo de prurito; sin embargo los niveles elevados de colesterol y triglicéridos si fueron significativos. Probablemente el mecanismo de protección de las estatinas sea su efecto antiinflamatorio, pero la relación con la alteración lipídica deberá estudiarse más a fondo. El uso de inmunosupresores y corticoesteroides mostró una relación negativa con el prurito. La explicación a este fenómeno podría ser el efecto antiinflamatorio de dichos medicamentos, al disminuir citocinas proinflamatorias así como la función linfocitaria[12]. En el análisis multivariado la anemia fue la única variable asociada con el prurito. Por otro lado, el uso de inmunosupresores y corticoesteroides permaneció como factor de protección, reforzando la teoría del efecto antiinflamatorio. El prurito se suele asociar con xerosis sin embargo esta relación no se sostuvo en el análisis multivariado. Este dato se apoya en la teoría de que el contenido de agua en el estrato corneo no se correlaciona con el prurito[13]. Por su parte, la xerosis se halló relacionada con la presencia de hiperglucemia. Esta relación se debe a que los pacientes con niveles elevados de glucosa presentan una menor hidratación del estrato corneo, así como disminución de la actividad de la glándula sebácea, alterando la función de barrera de dicho estrato[14]. Los pacientes con xerosis también presentaron más alteraciones ungueales. La menor hidratación del estrato corneo que provoca la xerosis provoca a su vez alteración de la matriz ungueal y por lo tanto del crecimiento normal de las uñas. El uso de medicamentos hipolipemiantes derivados del ácido fíbrico se relacionó con la ausencia de xerosis. Existen estudios del uso de medica-

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mentos hipolipemiantes tipo estatinas y el contenido de colesterol en el estrato corneo[15]. Sin embargo, no existe una explicación clínica para la relación negativa del uso de fibratos y xerosis. Estudios con mayor número de pacientes son necesarios para establecer una relación causa-efecto. En general, los fibratos pueden aumentar los niveles de HDL, sin embargo en el análisis univariado los niveles de HDL fueron mayores en los pacientes con xerosis sin uso de fibratos. Las alteraciones en la pigmentación de la piel secundarias a insuficiencia renal o al tratamiento dialítico están bien documentadas[1, 16, 17]. El hecho de que los pacientes en DPCA presentan más hiperpigmentación comparado con aquellos en DPA se debe a que la DPCA es más frecuente en nuestra población. Tanto hiperpigmentación en zonas fotoexpuestas, no fotoexpuestas y en zonas acrales puede presentarse en estos pacientes[17, 18]. La hiperpigmentación en nuestro estudio fue mayor en zonas fotoexpuestas. El mecanismo implica tanto estrés oxidativo como formación de sustancias precursoras de melanina[19]. Las variables asociadas a la hiperpigmentación fueron la hiperuricemia, el uso de medicamentos antiácidos y el tipo de diálisis peritoneal. Existen estudios que relacionan la hemodiálisis con la hiperpigmentación, sin embargo esto no ha sido estudiado en diálisis peritoneal[20]. En cuanto al uso de antiácidos como factor protector, no existen reportes en la literatura de algún efecto similar causado por estos fármacos. No tenemos una explicación clínica para justificarlo. Lo mismo sucede con la presencia de hiperuricemia. Las uñas también pueden afectarse tanto en pacientes con IRCT, como en terapia dialítica; una vez más, la mayoría de los reportes son en pacientes en hemodiálisis[21, 22]. En nuestros pacientes, la frecuencia de alteraciones ungueales fue de 67,4%, similar a lo reportado en la literatura mundial (entre 50% y 70%)[16, 17, 21]. La palidez ungueal fue la alteración más frecuente, seguida de las líneas de Beau y de las uñas mitad y mitad. En teoría, la alteración ungueal más frecuentes en los pacientes con IRCT son las uñas mitad y mitad, o uñas de Lindsay, las cuales se presentan entre un 13% y un 50% de los pacientes con uremia, sin existir correlación con la severidad de la misma[23-25]. Esta alteración ungueal se presentó únicamente en el 8% de los pacientes del estudio. Las líneas de Beau se presentan más en pacientes jóvenes y con niveles socioeconómicos más altos. Llama la atención que el uso de estatinas se asoció a esta alteración ungueal, probablemente como reflejo de pacientes con más patologías de base y con mayor probabilidad de eventos desencadenantes de las mismas. La palidez ungueal se relacionó con la causa de la IRCT, más no con el tiempo en diálisis,


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variable que en otros estudios ha sido significativa[16]. El uso de eritropoyetina resultó un factor protector para la palidez ungueal; sin embargo, la anemia y los niveles de hemoglobina o hematocrito no tuvieron relación alguna con esta alteración ungueal. A pesar de que existen estudios que han documentado la presencia de anemia como factor causal de alteraciones ungueales[2], muchos otros no han encontrado dicha relación[22, 26], apoyando nuestros resultados. La hipoalbuminemia se ha relacionado con alteraciones ungueales en algunos estudios[27], sin embargo nosotros no encontramos dicha relación apoyando a otros autores[21, 28].

Conclusiones Las dermatosis en los pacientes con IRCT son muy frecuentes. La terapia sustitutiva, específicamente la diálisis peritoneal, puede llegar a complicar aún más estas dermatosis, e incluso ser el desencadenante de algunas otras. La incidencia de dermatosis asociadas a IRCT y diálisis peritoneal en los pacientes mexicanos incluidos en este estudio es tan alta como la reportada en la literatura mundial. Bajo este concepto, resulta de suma importancia el diagnóstico y tratamiento oportuno de dichas dermatosis con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes.

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Casos Clínicos

Localizador

08-066

Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial Pretibial dominant dystrophic epidermolysis bullosa A Vergara Sánchez1, P Belmar Flores1, E de Eusebio Murillo1, C Sánchez Herreros1, E Díez Recio1, J Cuevas Santos2 1

Servicio de Dermatología. 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara. España. Correspondencia:

Aránzazu Vergara Sánchez Servicio de Dermatología Hospital General Universitario de Guadalajara C/ Donantes de Sangre, s/n 19002 Guadalajara. España Tel.: 949209200 e-mail: aranvergara@yahoo.es Resumen Las epidermolisis ampollares son un grupo de enfermedades hereditarias que se caracterizan por la formación de ampollas ante traumatismos mínimos. Se dividen en cuatro grandes grupos dependiendo del nivel donde se produce el despegamiento. Así podemos distinguir la epidermolisis ampolloar simple, la hemidesmosómica, la juntural y la distrófica. La epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial es un subtipo de epidermolisis ampollar extremadamente raro, que se caracteriza por la aparición de ampollas en la zona pretibial ante mínimos traumatismos. Las lesiones mejoran con la edad. (A Vergara Sánchez, P Belmar Flores, E de Eusebio Murillo, C Sánchez Herreros, E Díez Recio, J Cuevas Santos. Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):112-115)

Palabras clave: Epidermolisis ampollar distrófica, colágeno tipo VII, microscopio electrónico.

Summary Epidermolysis bullosa is a family of inherited blistering skin disorders characterized by blister formation in response to mechanical trauma. Major types of epidermolysis bullosa include epidermolysis bullosa simplex, hemidesmosomal epidermolysis bullosa, junctional epidermolysis bullosa and dystrophic epidermolysis bullosa. Pretibial dominant dystrophic epidermolysis bullosa is an extremely rare type of epidermolysis bullosa. Blisters develop exclusively on the pretibial areas after minor trauma. Improvement as patient gets older. Key words: Dystrophic epidermolysis bullosa, type VII collagen, electron microscopy.

Las epidermolisis ampollares son un grupo de enfermedades hereditarias que se caracterizan por la formación de ampollas ante traumatismos mínimos. Se dividen en cuatro grandes grupos dependiendo del nivel donde se produce el despegamiento. En la epidermolisis ampollar simple el despegamiento ocurre en la epidermis. En la hemidesmosómica ocurre en los hemidesmosomas, justo sobre la membrana de las células basales. En la juntural la ampolla aparece en la lámina lúcida y, por último, en la distrófica se producen ampollas dermolíticas, por debajo de la lámina densa[1]. Presentamos un caso de epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial en un niño de siete años. La clínica y el estudio con microscopio electrónico confirmaron el diagnóstico.

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Caso clínico Niño de siete años de edad sin antecedentes personales de interés. Consultó en dermatología por presentar, desde la primera infancia, heridas ante mínimos traumatismos localizadas en la cara anterior de las piernas. Las lesiones comenzaban en forma de ampollas que evolucionaban a erosiones y costras, dejando finalmente cicatrices hipertróficas con quistes de millium (Figura 1). A la exploración física también se observaban alteraciones ungueales en los pies en forma de estrías longitudinales y alteraciones en la dentición con dos piezas dentales extra. En la familia del paciente presentaron los mismos síntomas durante la infancia la abuela paterna, el padre y dos hermanos del padre. En todos los casos las lesiones fue-


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A Vergara Sánchez. Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial

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Figura 1. Piel pretibial con cicatrices y millium.

ron mejorando con la edad hasta hacerse casi imperceptibles. Se realizó una biopsia cutánea y en el estudio con hematoxilina-eosina se observaba una ampolla subepidérmica sin alteraciones en la epidermis Tampoco se encontró componente inflamatorio en la epidermis ni imágenes de apoptosis. En la dermis se observaba una lesión fibrótico-cicatricial junto con estructuras quísticas de aspecto similar a quistes de millium con presencia de queratina en su interior. No había eosinófilos (Figura 2). Estos datos eran compatibles con el diagnóstico de epidermolisis ampollosa distrófica o dermolítica. En el estudio de inmunohistoquímica, los anticuerpos anti laminina y colágeno IV se localizaban en el techo de la ampolla (Figura 3). En el estudio con microscopio electrónico se observaban restos de lámina densa adheridas a techo de la ampolla.

Figura 2. Ampolla subepidérmica sin respuesta inflamatoria en dermis y con quistes de millium (H-E x 1,25).

b Figura 3. Inmunofluorescencia: laminina (a) y collageno VII (b) en el techo de la ampolla (a: inmunohistoquímica con peroxidasa x 4; b: inmunohistoquímica con fosfatasa alcalina x 4.

Tras realizar todos los estudios llegamos al diagnóstico final de epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial.

Comentario La epidermolisis ampollar es una familia de trastornos hereditarios que cursan con la formación de ampollas tras pequeños traumatismos. Se clasifican en cuatro grandes grupos dependiendo del nivel de despegamiento[1-5]. La epidermolisis ampollar simple es de herencia autosómica dominante, cursa con ampollas intraepidérmicas. En el estudio genético se observan mutaciones a nivel de las queratinas 5 y 14 que forman parte de los filamentos intermedios. Las lesiones cutáneas curan sin dejar cicatriz. En la epidermolisis ampollar hemidesmosómica el despegamiento es a nivel de los hemidesmosomas. En el estudio genético se observan mutaciones en el antígeno del penfigoide ampolloso 1 y 2. Se han descrito dos tipos, una asociada a distrofia muscular con mutaciones en el gen que codifica la plectina y otra asociada a atresia pilórica con mutaciones en los genes que codifican las subunidades α6 y β4 de la integrina. La epidermolisis ampollar juntural se hereda de forma autosómica recesiva y el despegamiento ocurre a nivel de la

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A Vergara Sánchez. Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial

lámina lúcida. En este caso la alteración se produce a nivel de los filamentos de anclaje. Se han encontrado alteraciones en los genes que codifican las cadenas α3, β3 y γ2 de la laminina 5 o 6. La epidermolisis ampollar distrófica cursa con ampollas dermolíticas que se resuelven con cicatrices y quistes de millium. Las mutaciones se dan en el gen que codifica el colágeno VII, que es el componente fundamental de las fibrillas de anclaje. El despegamiento es entre la lámina densa y la dermis subyacente. Dentro de la epidermolisis ampollar distrófica (EAD) hay varios tipos. • EAD recesiva de Hallopeau-Siemens: debuta al nacimiento o durante la infancia. Cursa con cicatrices con reabsorción ósea y deformidad en forma de muñones y sindactilia. También se encuentran alteraciones ungueales y afectación mucosa con estenosis. Pueden aparecer carcinomas epidermoides sobre las zonas de piel alterada. • EAD recesiva inversa: aparece al nacimiento o en la infancia. Las lesiones afectan las axilas, el cuello y las ingles. También pueden aparecer fisuras perianales, reducción en la motilidad lingual y afectación esofágica. • EAD dominante de Cockayne-Touraine: de inicio en la infancia, se afectan el dorso de manos y pies, codos, rodillas y tobillos. Cursa con cicatrices y quistes de millium y uñas distróficas o ausentes. • EAD dominante de Pasini: debuta al nacimiento con inicio de las lesiones en las extremidades con posterior diseminación. Clínicamente cursa con cicatrices y quistes de millium, uñas distróficas o ausentes, lesiones albopapuloides en tronco en la pubertad y lesiones orales moderadas. • EAD dominante Minumus: de inicio al nacimiento o primera infancia, mejora o desaparece durante la infancia tardía. Se afectan las zonas acras con cicatrices atróficas, quistes de millium y uñas distróficas en los pies. • EAD dominante pretibial: debuta en la infancia y es extremadamente rara. Se afecta la piel pretibial y la del dorso de los pies. Cursa con cicatrices atróficas y alteraciones ungueales. El diagnóstico de la epidermolisis ampollar comienza con una historia clínica y una exploración física completas. Se debe hacer una biopsia cutánea para descartar procesos inflamatorios u otras enfermedades ampollosas. Se debe completar el estudio con microscopio electrónico y/o inmunofluorescencia indirecta para determinar el nivel de despegamiento.

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El estudio con microscopio electrónico es la prueba gold estándar para el diagnóstico. En la epidermolisis ampollar simple se ven cúmulos de filamentos intermedios, en la epidermolisis ampollar juntural se ven hemidesmosomas rudimentarios, en la epidermolisis ampollar hemidesmosómica se observa una separación a nivel de los hemidesmosomas dentro de los queratinocitos basales y la epidermolisis ampollar distrófica se caracteriza por la ausencia de fibrillas de anclaje. En la inmunofluorescencia se utilizan anticuerpos anti colágeno IV presente en la lámina densa, anti laminina presente en la lámina lúcida y anti antígeno del penfigoide ampolloso presente en la lámina lúcida en la superficie de los queratinocitos basales. En la epidermolisis ampollar simple se tiñen los antígenos en el suelo de la ampolla. En la epidermolisis ampollar juntural se tiñe el antígeno del penfigoide ampolloso en el techo y los demás en el suelo. En la EAD se tiñen todos los antígenos en el techo. También se puede emplear la tinción para colágeno VII, encontraríamos una ausencia de tinción[6-9]. Para el diagnóstico prenatal se pueden hacer dos técnicas: • Biopsia de vellosidades coriales y técnicas de ADN recombinante entre la siete y doce semanas[2, 4, 10, 11]. En la EAD el gen implicado es el del colágeno VII (COL7A1) en el cromosoma 3 (3p21)[12-14]. • Biopsia cutánea por fetoscopia entre las semanas 18 y 22. Ambas son técnicas que implican un riesgo para el feto por lo que sólo se hacen cuando se sospecha una epidermolisis grave. Se debe facilitar el consejo genético a los pacientes afectos de epidermolisis ampollar. En cuanto al tratamiento el objetivo principal es la prevención de traumatismos. Una vez que aparecen las lesiones, estas precisan un correcto cuidado de enfermería. Se han encontrado útiles las membranas amnióticas o sintéticas como Opsite® o Apligraf®. Puede ser útil la descompresión de las ampollas grandes. Se debe hacer un correcto control de las infecciones cutáneas mediante antibióticos tópicos y/o sistémicos. Es importante controlar la anemia presente en los pacientes afectos de epidermolisis ampollares graves así como el posible desarrollo de carcinomas epidermoides para poder tratarlos de forma precoz. Algunos pacientes requieren correcciones quirúrgicas de las deformidades articulares y estenosis mucosas.


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A Vergara Sánchez. Epidermolisis ampollar distrófica dominante pretibial

Los tratamientos sistémicos no han demostrado efectividad en estos pacientes por lo que la terapia génica tendrá una gran importancia en el futuro[2]. Como conclusión presentamos el caso de un niño con diagnóstico de EAD dominante pretibial por la localización de las lesiones, los antecedentes familiares y el estudio histológico. Es un tipo de epidermolisis ampollar muy poco frecuente que tiene muy buen pronóstico por cursar con lesiones muy localizadas con tendencia a la resolución con la

edad. Por el momento el paciente continua en seguimiento en consulta de dermatología ya que siguen apareciendo lesiones localizadas en la zona pretibial. Las lesiones se tratan con curas locales con antibióticos y parches de silicona cuando precisa. Lo más importante es evitar los traumatismos en la zona ya que son los desencadenantes de las lesiones. Esperamos que al igual que sucedió en el resto de miembros de su familia afectados, las lesiones tiendan a la resolución espontánea con el paso de los años.

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Casos Clínicos

Localizador

09-012

Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario Primary cutaneous adenoid cystic carcinoma MªT Bordel Gómez1, C Román Curto1, J Sánchez Estella1, MªJ Baizán García2, MªE Cardeñoso Álvarez1, JC Santos Durán1, M Corral de la Calle1, L Requena Caballero3 1

Servicio de Dermatología. Complejo Asistencial “Virgen de la Concha”. Zamora. 2Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Asistencial “Virgen de la Concha”. Zamora. 3Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez-Díaz. Madrid.

Correspondencia:

M.ª T. Bordel Gómez Avda. Requejo, 35 49022 Zamora Tel.: 98054 82 00 - Ext 8973 Fax: 980 980 63 51 19 e-mail: maitebordel@aedv.es / materbodel@yahoo.es

Resumen El carcinoma adenoide quístico cutáneo primario es un raro tumor de baja malignidad, que se manifiesta clínicamente como un nódulo duro y mal definido. El examen histológico de este tumor muestra de forma característica células intensamente basofílicas dispuestas en un patrón adenoide y cribiforme que ocupa la dermis media y reticular. El diagnóstico definitivo de este tumor se realiza en base a las características histopatológicas y a la exclusión de enfermedad metastásica. (MªT Bordel Gómez, C Román Curto, J Sánchez Estella, MªJ Baizán García, MªE Cardeñoso Álvarez, JC Santos Durán, M Corral de la Calle, L Requena Caballero. Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):116-119)

Palabras clave: Carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenoide quístico cutáneo primario, neoplasia anexial.

Summary Primary cutaneous adenoid cystic carcinoma is a rare tumor with low-grade malignancy that presents as a firm and poorly circumscribed nodule. Histologic examination of this tumor characteristically shows intensely basophilic cells with an adenoid and cribiform pattern occupying the mid to reticular dermis. The definitive diagnosis of this tumor relies on the histologic features and the exclusion of metastatic disease. Key words: Adenoid cystic carcinoma, primary cutaneous adenoid cystic carcinoma, anexual neoplasm.

El carcinoma adenoide quístico cutáneo primario es un tumor raro, descrito primeramente por Boggio en 1975[1]. Desde entonces hasta la actualidad, hay menos de 70 casos descritos en la literatura médica de esta rara localización de carcinoma adenoide quístico (CAQ)[2, 3]. Aportamos un nuevo caso de CAQ cutáneo primario.

Caso clínico Se trata de un varón de 75 años de edad, sin antecedentes patológicos de interés, que fue remitido desde atención primaria para la evaluación de una lesión localizada en la

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región abdominal, completamente asintomática, que recordaba a un quiste epidérmico. La lesión tenía una evolución aproximada de 15 años, pero en los últimos meses había crecido y se había hecho dolorosa. La exploración física de la lesión reveló un nódulo indurado, móvil y bien definido de 1,5 x 1,5 cm de diámetro, localizado en la región subxifoidea. No se palparon adenopatías loco-regionales. Se procedió a una extirpación amplia de la lesión y el examen histopatológico reveló la presencia de una tumoración limitada a la dermis y al tejido subcutáneo, sin observar ninguna conexión entre la superficie tumoral y la epidermis


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MªT Bordel Gómez et al. Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario

Figura 1. Observamos en una panorámica la presencia de una tumoración, limitada a la dermis y al tejido subcutáneo sin conexiones a la superficie de la epidermis. Dicha neoplasia está compuesta de células epiteliales dispuestas siguiendo un patrón sólido alternando con un patrón cribiforme (H-E x 4).

(Figura 1). Dicha tumoración estaba compuesta de una proliferación de células basaloides, con escaso citoplasma alrededor de núcleos hipercromáticos sin atípia nuclear. Los islotes epiteliales, se disponían en un patrón en el que alternaban áreas sólidas con otras áreas cribiformes. Las áreas sólidas estaban formadas por células neoplásicas y separadas por un estroma fibroso alternando con áreas de material mixoide. Se observaron también estructuras ductales y formaciones globulares y cilíndricas eosinófilas en el espesor

Figura 2. Patrón Sólido: Las áreas sólidas consisten en células neoplásicas basaloides y monoformas con núcleos pequeños e hipercromáticos sin atípia nuclear separadas por un estroma fibroso alternando con material mixoide.

Figura 3. Patrón cribiforme: También se observó un patrón cribiforme predominante con estructuras pseudoglandulares irregulares (H-E x 100).

del tumor (Figura 2). Además del patrón sólido, se observó en otras áreas un patrón cribiforme, formado por estructuras pseudoglandulares irregulares que contenían en su luz abundantes restos de mucina y detritus celulares (Figura 3). En la periferia del tumor se observó una infiltración perineural por células neoplásicas (Figura 4). Los estudios inmunohistoquímicos demostraron positividad en el material luminal para las tinciones de azul alcian, ácido periódico Schiff y mucicarmin. Las células tumorales expresaron positividad para citoqueratinas de bajo y alto peso molecular, actina y CD34. Sólo se observó inmunoreactividad para el EMA y CEA en el material endoluminal y en la superficie luminal del túbulos. En base a estas características histopatológicas se realizó el diagnóstico de CAQ.

Figura 4. Invasión de un espacio perineural por células neoplásicas (H-E x 200).

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MªT Bordel Gómez et al. Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario

Tabla 1. Características diferenciales entre el carcinoma adenoide quístico cutáneo primario (CAQCP), carcinoma cribiforme cutáneo primario (CCCP) y el carcinoma adenoide de células basales (CACB)

Características Histológicas

Invasión perineural (neurotropismo) Inmunohistoquímica Citoqueratinas EMA CEA

CAQCP

CCCP

CACB

No conexión tumoral con epidermis.

No conexión tumoral con epidermis

Conexión tumoral con epidermis.

Islotes de células neoplásicas basaloides dispuestas en un patrón sólido que alternan con áreas cribiformes.

La neoplasia entera muestra un patrón cribiforme, con islotes y cordones interconectados entre sí.

Las células neoplásicas se disponen a modo de una empalizada periférica y presenta hendiduras peritumorales.

Presente

Ausente

Generalmente ausente

+ + ±

¿? ¿? ¿?

+ – –

EMA: Epithelial membrane antigen. CEA: Carcinoembryonic antigen.

Descartamos la existencia de un CAQ primario extracutáneo realizando una tomografía axial computerizada de tórax y abdomen y un examen completo y exhaustivo de las glándulas salivares menores, glándula parótida, glándula submandibular, lengua, área orofaríngea, oído y cavidades nasales realizado por un otorrinolaringólogo. La evolución del paciente ha sido favorable, no observándose metástasis ni signos de recidiva local, después de 5 años de seguimiento. El CAQ cutáneo primario es un tipo histopatológico específico pero raro de neoplasia cutánea epitelial, que es más frecuente en otras localizaciones, como glándulas salivares y lacrimales, árbol tráqueo-bronquial, conducto auditivo externo, esófago y próstata[1-7]. Así, en la actualidad, el CAQ es considerado un tipo frecuente de neoplasia localizada en las glándulas salivares y la cavidad bucal, que representa aproximadamente el 10-15% de todos los tumores de cabeza y cuello[5]. Clínicamente se caracteriza por un nódulo o una placa indolente, de consistencia firme, de crecimiento lento y curso progresivo, pero con una alta incidencia de invasión perineural y de recidivas locales (aproximadamente el 50%)[8-11]. El intervalo medio entre la extirpación quirúrgica y las posterior recidiva local de dicho tumor oscila entre 4 meses y 20 años[12]. Sin embargo, las metástasis linfáticas y viscerales son infrecuentes, pues sólo se han descrito en la literatura 5 casos con metástasis viscerales de CAQ cutáneo primario siendo todas ellas metástasis pulmonares en pacientes cuya localización del tumor fue el cuero cabelludo[6, 9]. De este modo, el CAQ cutáneo primario es considerado como un carcinoma de bajo grado de malignidad y en el que el diagnóstico precoz es muy importante para prevenir las metástasis.

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Este tumor generalmente afecta a pacientes de mediana edad, con un leve predominio en mujeres. Aproximadamente el 40% de los casos se localizan en el cuero cabelludo y el 18% en el tórax[13]. Histológicamente, es una neoplasia mal delimitada, que infiltra todo el espesor de la dermis y con frecuencia alcanza el tejido celular subcutáneo, compuesta de células basaloides con citoplasma muy discreto y con núcleos hipercromáticos sin atípia nuclear, dispuestas en un patrón en el que alternan áreas sólidas con áreas cribiformes[12, 14], sin ninguna conexión entre el tumor y la epidermis. La invasión perineural es frecuente, sin embargo, la invasión vascular es menos común[6, 12]. Desde el punto de vista inmunohistoquímico las células neoplásicas muestran expresividad para citoqueratinas y para el antígeno de membrana epitelial (EMA), mientras que la expresividad para el antígeno embrionario (CEA) es variable[14]. El diagnóstico de CAQ cutáneo primario debe ser considerado sólo después de que se haya descartado un origen extracutáneo, realizando un examen completo de la cabeza y del cuello por un otorrinolaringólogo. Desde el punto de vista dermatológico, debemos establecer un diagnóstico diferencial histopatológico fundamentalmente con el carcinoma cribiforme cutáneo primario (CCCP) y con el carcinoma adenoide de células basales[6, 15] (Tabla 1). El CCCP es un tumor apocrino raro descrito por Requena et al. en 1998[16], y cuyo diagnóstico histopatológico reviste dificultad debido a la excepcional rareza del tumor. Las recomendaciones terapéuticas del CAQ cutáneo primario consisten en primer lugar en una amplia extirpa-


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MªT Bordel Gómez et al. Carcinoma adenoide quístico cutáneo primario

ción quirúrgica con márgenes libres de tumoración como primera opción terapéutica. Se debe tener en cuenta que la afectación discontinua de la región perineural puede producir falsos negativos en los márgenes. Dado el elevado riesgo de recidiva local podría ser una indicación de la cirugía micrográfica de Mohs. Como tratamiento adyuvante, algunos autores abogan por una combinación de quimioterapia con cisplatino y doxorubicina[4], pues la radioterapia no es curativa[12]. En general, se precisa de estudios mul-

ticéntricos para protocolizar el tratamiento de este raro tumor. En nuestro caso, creemos que la presencia de invasión perineural fue la responsable de la aparición del dolor que producía la lesión. Este dato nos sugiere además la existencia de una mayor probabilidad de presentar recidivas locales, por ello creemos necesario supervisar y controlar regularmente a aquellos pacientes que hayan presentado dolor en el curso clínico.

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Localizador

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Casos Clínicos

Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod Treatment of keratoacanthoma of the inner edge of the eye with imiquimod FJ Ferrando Roqueta Hospital Verge de la Cinta de Tortosa. Tortosa. Tarragona. España.

Correspondencia:

Francisco Javier Ferrando Roqueta Hospital Verge de la Cinta de Tortosa C/ Esplanetes, 14 43500 Tortosa. Tarragona. España Tel.: 977519100/693423429 e-mail: jferrando.ebre.ics@gencat.cat

Resumen El queratoacantoma es un tumor de rápido crecimiento que recuerda histológicamente al carcinoma de células escamosas. El tratamiento habitual del queratoacantoma es su excisión quirúrgica que permite su clasificación histológica, pero a veces debido a su tamaño o localización, este tratamiento resulta extremadamente complicado. Recientemente, han sido descritos algunos casos de queratoacantoma tratados con crema de imiquimod al 5%. Presentamos el caso de una paciente de 55 años con un queratoacantoma del canto interno del ojo izquierdo tratado con crema de imiquimod al 5% con éxito. (FJ Ferrando Roqueta. Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):120-122)

Palabras clave: Queratoacantoma, imiquimod, párpado.

Summary Keratoacanthoma is a rapidly growing tumour that histologically resembles squamous cell carcinoma. Most common treatment of keratoacanthoma is excision that allows histological classification, but sometimes due to its size or localization, this treatment is extremely complicated. Recently. several cases of keratoacanthoma treated with imiquimod 5% cream has been described. We present a 55-years-old woman with a keratoacanthoma on the right side of the upper and lower eyelid of the left eye treated with success with imiquimod 5% cream. Key words: Keratoacanthoma, imiquimod, eyelid.

El queratoacantoma es un tumor que se desarrolla de la unidad pilosebácea y que se presenta característicamente como una pápula que crece en pocas semanas, transformándose en un tumor semiesférico, con un tapón queratósico central que recubre un cráter lleno de queratina. Su comportamiento es incierto y aunque tiene tendencia a la regresión espontánea[1], su rápido crecimiento, su tamaño final impredecible, su habitual localización facial y su posibilidad de destrucción tisular debido a ulceración, respalda la necesidad de tratamiento. Además, actualmente es considerado como un carcinoma escamoso de bajo grado controlado inmunológicamente[2]. El tratamiento más recomendado para el queratoacantoma suele ser su extirpación. Sin embargo, en ocasiones, debi-

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do a su gran tamaño o a su localización, ésta resulta extremadamente compleja. Otras modalidades terapéuticas incluyen curetaje, radioterapia e inyección intralesional de 5-fluoracilo, bleomicina, metotrexate, interferón-alfa con resultados variables. Recientemente ha sido publicado algún caso tratado con éxito con crema de imiquimod al 5%[3].

Caso clínico Se trataba de una paciente que presentaba desde hacía 2 meses una lesión situada en canto interno del ojo izquierdo, de crecimiento rápido en las últimas semanas. La exploración revelaba un tumor semiesférico de 1,2 cm de diámetro,


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FJ Ferrando Roqueta. Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod

Figura 1. Lesión tumoral semiesférica, lisa, con costra central, de 1,2 cm de diámetro compatible con queratoacantoma. La lesión alcanza lateralmente al lacrimal del ojo izquierdo.

sésil, de superficie lisa y erosión central recubierta de queratina. La lesión se hallaba situada muy próxima al lacrimal del ojo, lo que hacía prácticamente imposible su abordaje quirúrgico (Figura 1). Por su forma y evolución característica establecimos el diagnóstico clínico de queratoacantoma. Debido al riesgo para terapia intralesional (bleomicina, metotrexate, etc...) por su localización, se decidió tratamiento tópico con imiquimod al 5% en aplicación única diaria de lunes a viernes. La lesión disminuyó a la mitad, en las primeras 3 semanas. Más lentamente, la lesión continuó reduciéndose hasta aplanarse por completo al cabo de 3,5 meses de tratamiento (Figura 2), apreciándose, en la periferia de la lesión, un repliegue cutáneo a modo de ribete cicatricial. Ante la duda

Figura 2. A los 3,5 meses (final del tratamiento), la lesión ya completamente aplanada con un collarete cicatricial en periferia, delimitando el diámetro de la lesión primitiva.

Figura 3. Punch cutáneo del ribete cicatricial residual con epidermis ligeramente hiperplásica, no observándose celularidad escamosa residual, que se acompaña de un denso infiltrado inflamatorio en dermis superficial y de tejido fibroso cicatricial subyacente (H-E x 40).

de persistencia de la lesión, se practicó un punch-biopsia de esa zona cicatricial que confirmó la ausencia de celularidad atípica, observándose únicamente inflamación linfoplasmocitaria e hiperplasia epitelial residual (Figura 3). Progresivamente y sin tratamiento ya, este repliegue fue desapareciendo por completo.

Comentario El Imiquimod es una nueva molécula sintética que pertenece a la familia de las imidazoquinolonas, consideradas como modificadores de la respuesta inmune. Se sabe que actúan a través de una potente inducción de mediadores proinflamatorios endógenos y por esto, en el año 2004, fue aprobado por la Food and Drug Administration para el tratamiento de queratosis actínicas y carcinoma basocelular superficial y hoy en día, se sigue investigando para otras patologías de estirpe neoplásica como enfermedad de Bowen, carcinoma escamoso, léntigo maligno, melanoma metastásico, micosis fungoide y enfermedad de Paget, con diferentes resultados[4], si bien en estos casos, la utilización sería más con fines paliativos, que como primera opción terapéutica. El mecanismo de acción es a través de la activación de las células dendríticas, monocitos y macrófagos que conduce a una regulación de mediadores proinflamatorios como el IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, e IL-10 entre otros. Esta modulación promueve la vía de la inmunidad celular o TH-1 en detrimento de la vía TH-2. Por otra parte, la regresión espontánea del queratoacantoma parece estar mediada por una respuesta inmune mediada por células T, demostrándo-

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FJ Ferrando Roqueta. Tratamiento de queratoacantoma de canto interno de ojo con imiquimod

se células T activadas infiltrando el estroma tumoral. Así pues, el estímulo de ésta inmunidad celular, acelerando la activación de linfocitos CD4+ a nivel local a través de la regulación del interferón y la secreción de citoquinas, sería el mecanismo de acción por el que imiquimod conseguiría la regresión del queratoacantoma[5]. El tratamiento del queratoacantoma con imiquimod ha sido utilizado por pocos autores, encontrando hasta la fecha tan sólo 8 referencias en la literatura, en su mayoría para lesiones de difícil abordaje quirúrgico ya sea por su tamaño o por su localización como en la región nasal[6]. Si bien en un caso de queratoacantoma marginado centrífugo no se obtuvo respuesta debido a su gran tamaño[7], en la mayoría se consiguieron muy buenos resultados cosméticos y de curación, aunque con gran variabilidad en la forma de aplicación, encontrando así desde lesiones que se resolvieron con aplicaciones cada 2 días y con tratamientos de sólo 4 semanas de

duración[3], hasta otras de gran tamaño que precisaron tratamiento diario durante un total de 5 meses sin interrupción[8]. En general, la experiencia de los autores es la de una rápida involución de la lesión en las primeras dos semanas de tratamiento, como sucedió en nuestro caso, lo que resulta útil para frenar el crecimiento expansivo que sufre el tumor en la primera fase de su evolución natural. Aunque, de forma aislada, se ha comunicado paradójicamente la aparición de múltiples queratoacantomas tras la aplicación de imiquimod para el tratamiento de queratosis actínica[9], consideramos a éste como una modalidad terapéutica no invasiva, sencilla y eficaz para el tratamiento del queratoacantoma, que teóricamente promovería y aceleraría su autorregresión, pero que a su vez precisaría de un seguimiento clínico más riguroso, que incluiría la posibilidad de realizar biopsia postratamiento para confirmar su completa resolución, como hicimos en nuestro caso.

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Casos Clínicos

Localizador

09-044

Adenocarcinoma papilar digital agresivo Aggressive digital papillary adenocarcinoma LA Bartolo Cuba, JC Valverde López, P Rojas Plasencia, DL Vicuña Ríos, FE Chira Romero Servicio de Dermatología. Hospital Regional Docente de Trujillo. Universidad Nacional de Trujillo. Perú. Correspondencia:

Lucy Angélica Bartolo Cuba Servicio de Dermatología Hospital Regional Docente de Trujillo Av. Mansiche 795, Trujillo Perú Tel.: 0051(44) 949009502 e-mail: dra_lbartolo@yahoo.com

Resumen El adenocarcinoma papilar digital agresivo es un raro tumor maligno de glándulas sudoríparas ecrinas con alta recurrencia y potencial metastásico. Presentamos un varón de 19 años de edad, quien hace 3 años inicia con tumoración en dedo de mano derecha de crecimiento progresivo asociado a dolor. Tras un año de evolución, se le realiza biopsia excisional siendo informada como hemangioma. Un año después la lesión recidiva con idénticas características realizándosele nueva biopsia excisional, informada como adenocarcinoma papilar digital agresivo. (LA Bartolo Cuba, JC Valverde López, P Rojas Plasencia, DL Vicuña Ríos, FE Chira Romero. Adenocarcinoma papilar digital agresivo. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):123-125)

Palabras clave: Adenocarcinoma papilar, complicaciones, mortalidad.

Summary The aggressive digital papillary adenocarcinoma is a rare malignant eccrine sweat gland tumor with a high recurrence and metastasic potential. A 19 years old man with a tumor in a finger of progressive growth, associated to pain, of one year of evolution, started 3 years ago, is presented. An exeresis biopsy was performed and histopathologically informed as hemangioma. One year later, the tumor reappeared with identical characteristics and a new exeresis biopsy was performed, informed as aggressive digital papillary adenocarcinoma. Key words: Papillary adenocarcinoma, complications, mortality.

El adenocarcinoma papilar digital agresivo es un raro tumor maligno de glándulas sudoríparas ecrinas con alta tasa de recurrencia y potencial metastásico[1, 2]. Fue descrito por primera vez por Helwig como parte del espectro de tumores papilares digitales agresivos[3]. Clínicamente, la lesión afecta a los dedos de las manos y pies; así como la piel adyacente a palmas y plantas[4]. Se suele presentar como una masa solitaria, sobreelevada y asintomática, de crecimiento lento y tiempo de evolución variable[5]; especialmente en varones de 50-70 años de edad[6]. Su comportamiento agresivo está señalado por un índice de recurrencia de aproximadamente 50% y metástasis preferente a pulmones, ganglios linfáticos regionales, hueso, mama y tiroides en un 14%[7]. El diagnóstico es clínico e histopatológico; sin embargo, no es frecuentemente tomada en consideración, retrasando el

tratamiento estándar de excisión o amputación, trayendo consigo un incremento de su morbimortalidad[2].

Caso clínico Varón de 19 años de edad, ayudante de mecánica, originario y residente de la ciudad de Trujillo (Perú), sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés. Acude por primera vez a nuestra consulta hace dos años por presentar una tumoración en segundo dedo de mano derecha, tras un año de crecimiento progresivo asociado a dolor ocasional. Se realiza una biopsia excisional, que fue informada como hemangioma. El paciente no regresó a control. Un año después la lesión recidiva, asociada a sangrado al roce. Exploración: Tumoración redonda de 2 x 1 cm, localizada en pulpejo de falange distal de segundo dedo de mano

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LA Bartolo Cuba et al. Adenocarcinoma papilar digital agresivo

Figura 1. Tumor redondeado con presencia de dos nódulos en su superficie, localizado en región distal de segundo dedo de mano derecha (2007).

Figura 2. Tumor redondeado con presencia de dos nódulos en su superficie, localizado en región distal de segundo dedo de mano derecha (2008).

derecha, con presencia de dos nódulos, el proximal de color negro y el distal de color gris en su superficie. A la palpación, la lesión es dolorosa, de consistencia firme, no adherida a planos profundos (Figuras 1 y 2). No se palpan adenomegalias regionales. Resto de examen físico sin alteraciones. Los estudios de laboratorio de rutina (biometría hemática, química sanguínea), radiografías de mano y tórax se reportan dentro de parámetros normales. En la segunda biopsia se observa una capa superficial de material serohemático, gran dilatación vascular conteniendo glóbulos rojos y fibrina; así como, estructuras de aspecto micropapilar flotando en su interior (Figura 3). Estas últimas muestran disposición en racimos, marcada atipia nuclear y en algunas células, vacuolas intracitoplasmáticas con material de aspecto mucoide (Figura 4). En el estroma

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Figura 3. Se observa una capa superficial de material serohemático, gran dilatación vascular y de aspecto micropapilar flotando en el interior de una cavidad de aspecto quístico ocupado por material eosinofílico.

Figura 4. Destaca la marcada atípia nuclear y vacuolas intracitoplasmáticas con material de aspecto mucoide, de las células que constituyen las micropapilas y su disposición en racimos.

se observan conductos excretorios ecrinos de diverso tamaño, llamando la atención los más grandes, que presentan un tapizamiento con células de núcleos hipercromáticos, estratificados y formación de papilas que protruyen hacia el interior de la luz (Figura 5), compatible con un adenocarcinoma papilar digital agresivo.

Comentario El adenocarcinoma papilar digital agresivo es un raro tumor de glándulas sudoríparas ecrinas[8]. Hasta el momento se han reportado menos de 100 casos, afectando preferentemente a adultos varones, con edades entre 50 a 70 años[6]. Se presenta como un nódulo firme, de color gris a blanco-rosado, de con-


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LA Bartolo Cuba et al. Adenocarcinoma papilar digital agresivo

Figura 5. Conducto excretorio ecrino en el que se nota la estratificación nuclear y formación de papilas hacia el interior de su luz.

sistencia elástica, localizado en la parte distal de los dedos de manos y/o pies, sin comprometer usualmente el rango de movimiento de estos[6, 9]. El curso clínico de esta patología resulta agresivo, denotándose una tasa de recurrencia de un 50% surgido entre 2 meses a 9 años después de su aparición[7, 10]. Además, de un 14% de posibilidad de presentar metástasis a distancia según lo reportado por Duke y cols., en el año 2000, tras el estudio de 73 casos recopilados desde 1980 a 1995[7]. El diagnóstico se apoya básicamente en dos pilares: clínico e histopatológico[2]. Estos tumores habitualmente revelan lesiones quísticas o sólidas, que presentan proliferación lobular de glándulas y ductos sudoríparos ecrinos, en la dermis y tejido celular subcutáneo; siendo multinodulares[1, 5]. Un tercio a la mitad de los espacios quísticos contienen un material de aspecto amorfo, limitados por una o varias capas de células cúbicas o cilíndricas, con núcleo vesiculoso y escaso citoplasma[4, 5]. Algunas lesiones muestran un índice

incrementado de atípia celular, necrosis, invasión ósea, vascular y de tejido circundante como reflejo de su agresividad[2]. El diagnóstico clínico diferencial es con granulomas de cuerpo extraño, gangliones, granulomas piógenos, quistes epidérmicos de inclusión hasta infecciones de tejidos blandos[7]. Los diagnósticos histológicos diferenciales son acrospiromas ecrinos, adenomas papilares ecrinos, siringomas condroides hasta adenocarcinomas metastásicos de mamas[2, 9]. Es importante recalcar que los primeros estudios que hacen referencia al tumor papilar digital agresivo lo clasificaban en un tipo benigno y su contraparte maligna, como adenoma papilar digital agresivo (APDA) y adenocarcinoma papilar digital agresivo (ACPDA), respectivamente. Sin embargo, Duke y col. encontraron que las lesiones previamente descritas como APDA son lesiones malignas con un bajo, pero significativo potencial metastásico[11]. De allí que, el término APDA resulta obsoleto, debiendo considerar a ambas entidades colectivamente como ACPDA, ya que ambas comparten el mismo perfil pronóstico[11, 12].

Conclusiones A pesar que el adenocarcinoma papilar digital agresivo es un tumor de rara aparición, se debería tener presente como diagnóstico diferencial ante lesiones tumorales localizadas en dedos de manos y/o pies, considerando su alta tasa de recurrencia y riesgo de metástasis; ya que su reconocimiento precoz disminuiría considerablemente la morbimortalidad que trae consigo, especialmente en personas jóvenes como el paciente del presente caso clínico.

Agradecimientos Agradecemos la colaboración del Dr. César Chian García y Francisco Bravo Puccio por su aporte en el estudio histopatológico.

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1. Poroceratose:2. Melanoma subungueal 20/09/11 13:31 Página 126

Localizador

10-023

Casos Breves

Poroceratose de Mibelli Porokeratosis of Mibelli M Zanini Instituição Privada. Blumenau. SC. Brasil.

Correspondencia:

Mauricio Zanini Rua Pref. Frederico Busch Jr, 124-Sala 401 89020-400 Blumenau-SC-Brasil Tel.: (55) 47-3326.5326 e-mail: dermatozanini.adm@gmail.com

Resumo A poroceratose de Mibelli é uma genodermatose disceratósica de incidência infreqüente. Todas as formas clínicas de poroceratose apresentam potencial de malignização. (M Zanini. Poroceratose de Mibelli. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):126-128)

Palabras clave: Poroceratose de Mibelli, genodermatose, câncer de pele.

Summary Mibelli’s porokeratosis is a rare dyskeratotic genodermatosis. All clinical forms of porkeratosis have a potential for malignization. Key words: Mibelli’s porokeratosis, genodermatosis, skin cancer.

A poroceratose de Mibelli é uma genodermatose disceratósica de incidência infreqüente. Todas as formas clínicas de poroceratose apresentam potencial de malignização.

Relato do caso Paciente do sexo feminino, 44 anos, fototipo II, apresenta lesões pruriginosas na coxa esquerda, com um ano de evolução. Nega uso de medicações. Refere câncer de cólon tratado com sucesso há cinco anos. Ao exame, observa-se na face interna da coxa esquerda múltiplas lesões em forma de placa anular e numular, com borda hipercrômica e discretamente elevada (Figura 1 e 2). As placas são bem delimitadas, agrupadas e não confluentes. A hipótese clínica de poroceratose de Mibelli foi confirmada na histopatologia que demonstrou a lamela cornóide (Figura 3). A investigação clínica e por imagem não identificou nenhuma alteração visceral. Após seis meses de ácido retinóide a 0,03% em forma de gel creme noturno, houve melhora discreta de 20 a 30% na intensidade das lesões. A paciente não manteve acompanhamento médico posterior.

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Discussao Poroceratose de Mibelli (PM) é uma rara genodermatose disceratósica, provavelmente de transmissão autossômica dominante e patogenia ainda desconhecida[1, 2]. Em 1893, Mibelli sugeriu o termo poroceratose devido a impressão inicial de que o sítio patológico era o ducto sudoríparo écrino[3], fato atualmente não creditado. A primeira descrição brasileira foi realizada em 1934 por Armin Niemayer[4]. Refletindo o mosaicismo gênico, a PM tem como principais formas clínicas, a clássica, a linear, a actínica superficial disseminada, a palmo-plantar e a puntiforme[4-6]. Comum a todas as formas clínicas da PM há um pool proliferativo de ceratinócitos com tendência à malignização. De acordo com Sasson, a poroceratose deve ser considerada afecção pré-maligna, com incidência de lesões tumorais variando de 7% a 15%, particularmente carcinoma epidermóide, doença de Bowen e carcinoma basocelular[7-10]. Instabilidade no braço curto do cromossomo 3 parece estar relacionada com esta maior suscetibilidade à neoplasias malignas[8]. As lesões poroceratósicas apresentam células


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M Zanini. Poroceratose de Mibelli

Figura 1. Poroceratose de Mibelli afetando coxa esquerda.

Figura 2. Detalhe da lesão.

nas fases S, G2 e M em grande número, bem como índice de DNA similar à lesões malignas[6]. A imunossupressão é considerado fator básico da PM, bem como, fundamental em determinar lesões mais extensas e a malignização das mesmas[9, 10]. Acredita-se que num indivíduo genetica e imunologicamente predisposto, há um agente agressor que desencadeia a afecção, como ocorre com a poroceratose superficial disseminada induzida pela radiação ultravioleta[1, 2, 4, 6]. Neste caso não houve nenhum elemento etiológico definido.

Figura 3. PAS: lamela cornóide (40x).

O diagnóstico da poroceratose é clínico-histológico. O encontro da lamela cornóide é essencial para o diagnóstico[1, 6]. Clinicamente, a PM caracteriza-se por pápula queratósica que evolui lenta e centrifugamente formando uma placa de configuração anular, numular ou circinada, centro atrófico ou eventualmente hipertrófico, bordas cornificadas, elevadas e bem delimitadas, dando aspecto de cratera. Geralmente única, tem caráter crônico e progressivo[1, 4-6]. O encontro histopatológico característico, mas não específico, é a lamela cornóide presente apenas na borda da lesão. Trata-se de uma coluna paraqueratósica que emerge de camada epidérmica espinhosa. A lamela cornóide eventualmente não é encontrada no material biopsiado, prejudicando o diagnóstico histológico. No diagnóstico histológico diferencial temos o nevo epidérmico, verruga viral e ceratose actínica hipertrófica[8-11]. O diagnóstico clínico diferencial é amplo e inclui o líquen esclero-atrófico, líquen plano anular, dermatoses perfurantes, doença de Darier e esclerodermia[1, 4]. As opções terapêuticas são várias e incluem excisão cirúrgica, criocirurgia e medicações tópicas (ácido retinóico, 5-fluorouracil, ceratolíticos). O retinóide sistêmico pode ser benéfico[12]. Rabbin preconiza o laser de CO2 como terapêutica de escolha, mas pode haver recorrências[13, 14]. Devido a eventual transformação ou neoplasia de novo associado com a PM, o acompanhamento clínico é obrigatório.

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1. Sarcoidosis:2. Melanoma subungueal 20/09/11 13:32 Página 129

Revisión

Localizador

10-009

Sarcoidosis hipodérmica: su controvertido papel como marcador cutáneo de enfermedad sistémica Hypodermic sarcoidosis: its controversial role as cutaneous marker of systemic disease E Cesaroni, J Martínez del Sel, M Nusshold, M Marini, M Allevato Hospital de Clínicas José de San Martín. Cátedra y División Dermatología. Buenos Aires. Argentina.

Correspondencia:

Estefanía Cesaroni Superi 3280, 7mo departamento Avenida Córdoba 2351. Buenos Aires. Argentina e-mail: poupeec@yahoo.com

Resumen La sarcoidosis es una afección multisistémica, de etiología desconocida y evolución crónica, en general benigna. Los órganos mayormente comprometidos son los pulmones, los ojos y la piel. Las manifestaciones cutáneas se presentan en el 25% de los pacientes. La sarcoidosis hipodérmica, también llamada subcutánea, constituye una manifestación cutánea específica de sarcoidosis. Múltiples publicaciones proponen cada vez más la existencia de una asociación frecuente entre esta expresión cutánea y la existencia de enfermedad sistémica, considerándola entonces como orientador diagnóstico. En este trabajo se presentan 3 pacientes con sarcoidosis hipodérmica a quienes se diagnosticó, a partir del compromiso cutáneo, sarcoidosis sistémica. Proponemos revisar estos hallazgos, a fin de establecer si existe esta asociación o resulta una mera casualidad. (E Cesaroni, J Martínez del Sel, M Nusshold, M Marini, M Allevato. Sarcoidosis hipodérmica: su controvertido papel como marcador cutáneo de enfermedad sistémica. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):129-134)

Palabras clave: Sarcoidosis, sarcoidosis hipodérmica, sarcoidosis sistémica.

Summary Sarcoidosis is, in generally, a benign multisystemic disease of unknown etiology and chronic course. Major organs involved are the lungs, eyes and skin. Skin manifestations occur in 25% of patients. Hypodermic sarcoidosis, also called subcutaneous sarcoidosis, is a specific cutaneous manifestation of this disease. Multiple publications increasingly propose the existence of a frequent association between this expression and the existence of systemic disease, considering it as a guiding diagnosis. In this paper we present three patients with hypodermic sarcoidosis who were diagnosed of systemic sarcoidosis due to their cutaneous involvement. We propose to review these results in order to establish whether this association exists or is coincidental. Key words: Sarcoidosis, hypodermic sarcoidosis, systemic sarcoidosis.

La sarcoidosis fue descripta por Sir Jonathan Hutchinson en 1869, dermatólogo británico nacido en 1828[1]. Se trata de una enfermedad granulomatosa multisistémica, de etiología desconocida y evolución crónica, en general de muy buen pronóstico. Los órganos mayormente comprometidos son los pulmones, los ojos y la piel. Las manifestaciones cutáneas se presentan en el 25% de los casos y se denominan “específicas”

o “inespecíficas”, de acuerdo al hallazgo o no de granulomas no caseificantes en el estudio histopatológico. La sarcoidosis hipodérmica, o subcutánea, constituye una manifestación cutánea específica de sarcoidosis. Múltiples publicaciones proponen cada vez más la existencia de una asociación frecuente entre esta expresión cutánea y el desarrollo de enfermedad sistémica, considerándose entonces como posible marcador pronóstico.

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E Cesaroni et al. Sarcoidosis hipodérmica: su controvertido papel como marcador cutáneo de enfermedad sistémica

Casos clínicos Caso n.º 1 Mujer de 67 años, con antecedentes de ex tabaquismo severo (80 paquetes/año); diabetes tipo II diagnosticada 15 años antes, insulinorrequiriente desde hace 2 años, en tratamiento conjunto con metformina 850 mg/d; dislipemia, por lo que recibe rosuvastatina 10 mg/d; síndrome de Sjögren diagnosticado en diciembre del 2006, sin tratamiento; y maculopatía (no relacionada a la diabetes). Antecedentes familiares de psoriasis. Consulta por lesiones localizadas en región olecraneana izquierda, dorso de ambas manos y rodillas, de 1 año de evolución. Se trata de nódulos de superficie lisa, tamaño variable entre 0,5 y 3 cm de diámetro, recubiertos por piel normal, móviles, duroelásticos y asintomáticos (Figura 1). Estudios complementarios: rutina de laboratorio: s/p; ESD: 32 mm/h; FAN (+) 1/1280 patrón homogéneo; Latex AR (-); anticuerpos anti-RO-LA: no reactivos; TSH: 4,31; ATPO: no reactivos; anticuerpos antimicrosomales: no reactivos. Ecografía de partes blandas: imágenes hipoecogénicas, heterogéneas, de aspecto sólido, parcialmente definidas, de 34/10/41 mm. Anatomía patológica (Dra. Juárez): epidermis sin alteraciones significativas; granuloma sarcoidal con aisladas células gigantes, que compromete hipodermis, no necrotizante, bien delimitado; técnicas de PAS y Ziehl-Neelsen: negativas. Diagnóstico histológico: inflamación granulomatosa compatible con sarcoidosis (Figura 2). Evolución: La paciente no regresa a la consulta. Un mes después es internada por disnea, astenia y pérdida de peso de 15 kg. Se realizaron estudios complementarios:

Figura 2. Granuloma sarcoidal con aisladas células gigantes que compromete hipodermis. Sin necrosis caseosa (H-E x 100).

– TAC de tórax: adenomegalias en mediastino, retrocava, pretraqueales, perivasculares, perihiliares, precarinales; engrosamiento focal de la pleura paravertebral izquierda; aumento del intersticio intra e inter lobulillar en ambos campos de aspecto miliar y micronódulos pleurales y cisurales. Examen funcional respiratorio: patrón obstructivo. PPD 2 UT: anérgica. Laboratorio: Hemograma y bioquímica hepatorenal normales; VSG: 25 mm/h; calcemia y calciuria: s/p; ECA: normal. Con la clínica, la histopatología y los estudios complementarios se llega al diagnóstico de sarcoidosis sistémica con compromiso cutáneo (variante hipodérmica) y pulmonar (estadio 2). Tratamiento: prednisona 40 mg/d VO + metotrexate 10 mg/semana VO, en dosis decrecientes durante 8 meses. Seis meses después de finalizado el tratamiento muestra recidiva de nódulos cutáneos en ambas manos y codos, sin evidencia de enfermedad sistémica.

Caso n.º 2

Figura 1. Nódulos periarticulares, asintomáticos, con piel suprayacente normal.

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Hombre de 38 años, con antecedentes de hepatitis B aguda en 1993; hipertensión arterial, en tratamiento con hidroclorotiazida y amiloride; conjuntivitis bilateral de 2 años de evolución, refractaria a varios tratamientos tópicos. Antecedentes familiares de un primo con sarcoidosis (compromiso pulmonar). Consulta por nódulos en abdomen, miembros superiores e inferiores y rostro de dos meses de evolución, con piel suprayacente normal o levemente eritematosa, no adheridos a planos profundos y asintomáticos. Refiere que el primero


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a Figura 4. Granuloma epitelioide no necrotizante con escasos linfocitos (H-E x 100).

b Figura 3. A) Nódulo en rostro recubierto por piel eritematosa. B) Inyección conjuntival bilateral.

de ellos apareció sobre la cicatriz de una cirugía previa (apendicectomía). Se constata, además, inyección conjuntival bilateral y voz nasal (Figura 3). Estudios complementarios: laboratorio básico (hemograma y bioquímica normales): ;VSG: 40 mm/h; PPD: anérgica; calcemia, calciuria y dosaje ECA:normal; ecografía abdominal y radiografía de manos y pies: sin hallazgos patológicos. Anatomía patológica (Dra. Juárez): epidermis sin alteraciones significativas; en el límite dermo-hipodérmico y en hipodermis se identifica un granuloma sarcoidal sin necosis con aisladas células gigantes y escaso infiltrado linfocitario; técnica de Ziehl-Neelsen: negativa. Diagnóstico histológico: imagen sugerente de granuloma sarcoidal (Figura 4). Evolución: Se realiza interconsulta con los Servicios de Oftalmología (biopsia de mucosa conjuntival que muestra granuloma de tipo sarcoidal), Neumonología (radiología de torax con hilios engrosados y TAC de tórax de alta resolución con múltiples adenomegalias mediastinales y perihiliares bilaterales, hilios pulmonares con distribución anatómica conservada, y campos pulmonares libres).

Con la clínica, la histopatología y los estudios complementarios se arriba al diagnóstico de sarcoidosis sistémica con compromiso cutáneo (variante hipodérmica), pulmonar (estadio 1) y ocular. Tratamiento: meprednisona 1 mg/kg/d VO (80 mg/d) por un año + minociclina 100 mg/d por 1 año y 6 meses; gotas oftálmicas (condroitín sulfato 3%, carbometilcelulosa sódica 0,5%, carteolol clorhidrato 2%, antibióticos). Evolución: Al mes de iniciado el tratamiento se constata franca mejoría del compromiso ocular. A los 6 meses no se evidencian lesiones oculares ni pulmonares. Desde el punto de vista cutáneo presenta involución de los nódulos, sin aparición de lesiones nuevas. Se observan zonas deprimidas donde se encontraban las lesiones previas, que se interpretan como atrofia. A cuatro años de la primera consulta el paciente se encuentra libre de enfermedad y sin tratamiento. Sin recidiva hasta la fecha.

Caso n.º 3 Hombre de 50 años, trabajador de la curtiembre, con antecedente de asma, tratado con corticoides inhalatorios. Consulta por múltiples nódulos de 3 meses de evolución, que comprometen el tronco y 4 miembros, duroelásticos, móviles, entre 1 y 4 cm de diámetro, con piel suprayacente normal, asintomáticos (Figura 5). Estudios complementarios: laboratorio básico (hemograma y bioquímica normales): VSG: 9 mm/h; ANA: negativo; FR: negativo; VDRL: no reactiva; CH50, C3 y C4:normales; PPD: no reactiva; radiología de tórax: infiltrados intersticiales bilaterales con mediastino ensanchado; ecografia de partes blandas: imágenes heterogéneas, hipoecogénicas en ambas regiones suprarotulianas (29 x 8 mm der y 21 x 9 mm izq) y

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Figura 5. Nódulo recubierto por piel eritematosa en muslo.

en región anteroexterna de pierna derecha (27 x 7 mm); TAC de tórax: adenomegalias hiliares bilaterales, infiltrado parenquimatoso reticulonodulillar bilateral; Espirometría: patrón obstructivo moderado, con respuesta a broncodilatadores; ECG de trazado normal. Anatomía patológica (Dr. Devès): inflamación granulomatosa en hipodermis que incluye histiocitos y células gigantes multinucleadas; ausencia de linfocitos y necrosis; no se identifican microorganismos con técnicas de PAS y Ziehl Nielsen. Diagnóstico histológico: granuloma sarcoidal. Con la clínica, la histopatología y los estudios complementarios se arriba al diagnóstico de sarcoidosis sistémica con compromiso cutáneo (variante hipodérmica) y pulmonar (estadio 2). Evolución: Por indicación de Neumonología, el paciente inició budesonide inhalatorio. Se produjo al mes la involución de todas las lesiones cutáneas.

Comentario La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica, de etiología desconocida, que afecta a todas las razas y a ambos sexos. Si bien puede comprometer a cualquier grupo etario, tiene dos picos de incidencia: uno entre los 25 y 35 años, y el

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otro, entre los 45 y 65 años. Los pacientes de raza negra suelen presentar formas más agudas y severas, mientras que en los de raza blanca, la enfermedad tiende a ser oligo o asintomática, con un pronóstico más favorable[2, 3]. La sarcoidosis puede comprometer a cualquier órgano; sin embargo, en el 90% de los casos afecta ganglios (linfadenopatías intratorácicas), parénquima pulmonar, piel, ojos o una combinación de todos ellos[3, 4]. Se ha descripto también la asociación de sarcoidosis con enfermedades autoinmunes, entre ellas, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjögren, anemia hemolítica, hepatitis, diabetes, vitiligo y lupus eritematoso sistémico[5, 6]. El compromiso cutáneo como manifestación única de sarcoidosis se da en el 25% de los pacientes. Las lesiones en piel se clasifican como específicas o inespecíficas, dependiendo del hallazgo o no de granulomas en el estudio histopatológico, respectivamente. Las lesiones inespecíficas se consideran procesos reactivos. Entre ellas se describen eritema nodoso, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, prurigo y calcificaciones. Las lesiones específicas más comunes son: máculo-pápulas, placas, tubérculos, nódulos profundos, infiltración de cicatrices y lupus pernio[2, 3]. La forma hipodérmica, o subcutánea, es una variante clínica específica de sarcoidosis cutánea, de aparición infrecuente (menos del 5% de los casos)[7], con mayor prevalencia por el sexo femenino, entre la quinta y sexta décadas de la vida. Clínicamente se manifiesta como nódulos móviles, firmes, que miden entre 0,5 y 2 centímetros, de aparición insidiosa, asintomáticos, distribuidos principalmente en miembros superiores, siendo poco frecuentes en la cara. Con el tiempo, los nódulos pueden involucionar, dejando escleroatrofia o pigmentación rojiza o parduzca[8]. Esta variante puede coexistir con otras manifestaciones de sarcoidosis, tanto cutáneas (lesiones específicas o inespecíficas —eritema nodoso—)[9] como sistémicas, fundamentalmente compromiso pulmonar. Es por esto que algunos autores proponen considerar a la forma hipodérmica como marcador cutáneo de sarcoidosis sistémica. No todas las expresiones en piel de sarcoidosis, ya sean específicas o inespecíficas, tienen significado pronóstico o correlación con enfermedad sistémica. Sin embargo, el lupus pernio[3], por ejemplo, se vincula a enfermedad crónica y más severa (fibrosis del tracto respiratorio superior y pulmonar, uveítis crónica y quistes óseos), mientras que el eritema nodoso[3] se correlaciona con un pronóstico favorable y con resolución espontánea de la enfermedad. La presencia de lesiones máculo-papulosas y de tubérculos podría estar asociada con formas agudas, aunque de buen pronós-


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Tabla 1. Revisión de pacientes con sarcoidosis hipodérmica entre 1974 y 2009 Referencia

N.º de casos

Órganos comprometidos

Kalb et al.[11]

6

Pulmones: 5, Ojos: 2, Ganglios linfáticos: 1

Sharma P.[12]

2

Pulmones: 2

Mangas et al.[13]

4

Pulmones: 2, 2 no especificados

Marcoval et al.[9]

10

No especificado

Ahmed et al.[5]

30

Pulmones: 23, Parótida: 6, Ojos: 4, Ojos + Hígado + Bazo: 1

Ahmed et al.[5]

21

Pulmones: 16

Clayton et al. [14]

1

Pulmones, parótida y ojos

Burgeet et al.[15]

1

Ojos

Taylor et al.[16]

1

Riñones

Vázquez A.[17]

1

Pulmones

Barnadas et al.[6]

1

Pulmones y patología autoinmune

Giraoet et al.[18]

1

Pulmones

Domínguez et al.[19]

1

Pulmones

1

Pulmones y patología autoinmune

Ruiz et al.[20] Schidrawi et al.[21]

1

Pulmones

Calzado et al.[22]

1

Pulmones

Celik et al.[24]

1

Pulmones

Shigemitsu et al.[25]

1

Pulmones

Kerner et al.[26]

1

Pulmones y neurológico

Krasowska et al.[27]

1

Pulmones

Watanabe et al.[28]

1

Pulmones y neurológico

tico de sarcoidosis, con afección simultánea de parótida, ojos, pulmones y ganglios linfáticos. En cuanto a la sarcoidosis hipodérmica, hemos revisado la bibliografía (83 casos desde 1974 hasta 2008), encontrando una importante asociación a enfermedad sistémica, ya desde el momento del diagnóstico de la patología cutánea. El papel de la sarcoidosis hipodérmica como marcador cutáneo pronóstico de enfermedad sistémica permanece aún controvertido. En la mayoría de los pacientes, esta variante se presenta como manifestación inicial de la enfermedad, siendo el primer signo orientador a través del cual se comienza la búsqueda de síntomas y signos sistémicos (Tabla 1)[5, 6, 9, 11-22]. Kalb et al. en 1988, comunicaron 6 pacientes cuya primera manifestación de la enfermedad fue la sarcoidosis hipodérmica; en 5 de ellos se halló, además, compromiso pulmonar y en 4, alguna otra afección: ojos, 2, linfadenopatías periféricas, 1 e hipercalcemia, 1; todos los pacientes

tuvieron una evolución favorable, ya sea en forma espontánea o luego del tratamiento con glucocorticoides orales[11]. Marcoval et al., publicaron en 2005 10 pacientes de sarcoidosis hipodérmica, todos ellos con compromiso sistémico también[9]. Ahmed et al., realizaron en 2006 un análisis de 33 casos publicados por otros autores. Encontraron que en el 88% de los casos se pudo identificar algún componente de enfermedad sistémica al momento del diagnóstico de la sarcoidosis hipodérmica[5]. Revisaron también los pacientes con sarcoidosis hipodérmica de su propia base de datos (21 en total), detectando que el 80% presentaba algún componente de enfermedad sistémica. Estos autores señalan que el órgano afectado con más frecuencia es el pulmón (adenomegalias hiliares y/o paratraquales, en 90% de los casos). Otras afectaciones son: infiltrados pulmonares, parotiditis, compromiso ocular (uveítis, conjuntivitis, dactilitis) y hepatoesplenomegalia. Señalan como conclusiones, tanto de la revisión de otros pacientes publicados como de su propia experiencia, que la sarcoidosis hipodérmica: – Predomina en el sexo femenino, alrededor de la cuarta década. – Clínicamente se presenta como nódulos múltiples asintomáticos, a predominio de miembros superiores. – Responde favorablemente al tratamiento sistémico con glucocorticoides. – Puede asociarse a enfermedades autoinmunes. – Fundamentalmente se vincula a compromiso de otros órganos (sarcoidosis sistémica)[5]. En nuestra propia búsqueda bibliográfica hemos podido encontrar que en 80 pacientes de 88 (90,9%) con sarcoidosis hipodérmica se llegó, a partir de su estudio, al diagnóstico de sarcoidosis sistémica, en la mayoría de los casos con compromiso pulmonar (dado por adenopatías hiliares). Sin embargo, existen numerosas publicaciones que niegan la vinculación entre sarcoidosis hipodérmica y enfermedad sistémica y, por lo tanto, no consideran a esta variante cutánea específica como marcador de enfermedad sistémica[3, 10, 23].

Conclusiones Es discutido aún el papel de la sarcoidosis hipodérmica como marcador cutáneo de enfermedad sistémica. En nuestra experiencia, los 3 pacientes descriptos presentaron esta variante clínica como pimera manifestación de la enfermedad, a partir de la cual se realizó el diagnóstico de sarcoidosis sistémica. El compromiso orgánico hallado principalmente fue el pulmonar (los 3 casos). Uno de

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los pacientes presentó, además, compromiso ocular. En sólo uno de los pacientes se constató asociación a una enfermedad autoinmune (síndrome de Sjögren). Dos pacientes tuvieron buena respuesta al tratamiento instaurado con glucocorticoides sistémicos durante largo plazo, asociados a un ahorrador; uno de los pacientes recibió únicamente glucocorticoides inhalatorios, con resolución completa de la patología, tanto pulmonar como cutánea. En dos de los casos no se observó recidiva de enfermedad, ni cutánea ni sistémica, aún luego de más de dos años de seguimiento. Creemos, por todo lo antepuesto, que podemos considerar a la sarcoidosis hipodérmica como un marcador cutáneo

de compromiso sistémico, fundamentalmente pulmonar. Resaltamos, por ende, la necesidad de un estudio exhaustivo multisistémico de todos los pacientes con sarcoidosis hipodérmica, debido a una alta posibilidad de hallazgos patológicos. De ahora en adelante debemos preguntarnos si esta asociación (sarcoidosis hipodérmica y enfermedad sistémica) no debería incluirse en la bibliografía como un hecho fehaciente.

Agradecimientos Los autores agradecen la colaboración de los Dres. Lucila Donatti, María de los Ángeles Juárez y Alberto Devès.

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Necrológica

Localizador

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Profesor José M. Fernández Vozmediano (1951-2011) JC Armario Hita Profesor Asociado de Dermatología. Facultad de Medicina. Universidad de Cádiz. España.

Prof. José María Fernández Vozmediano

El pasado 22 de marzo nos dejó mi maestro y amigo el Prof. José M. Fernández Vozmediano. A los pocos de vosotros que aún no lo conocíais en persona os puedo asegurar que no dejaba indiferente a nadie y que el hecho de conocer a Pepe condicionaba el resto de tu vida. A los que ya lo conocíais no tengo nada que deciros, porque el vacío que deja su presencia es tan intenso como el ruido que hacía cuando estaba entre nosotros. Hijo del Dr. Fernández Contioso y de Dña. Inés Vozmediano, heredó de su padre el amor por la Dermatología, que luego magnificó hasta convertirlo en el centro de sus vocaciones, aspiraciones y aficiones; su jovialidad y ese especial encanto natural que le hacía entrañable. De su madre heredó el carácter férreo e inflexible de los Vozmediano, curtido entre Filipinas y Bilbao, con sangre de militares y destinos. El amor incondicional por sus leales, la sinceridad entendida como una obligación despiadada y la decisión de vivir la vida fiel hasta las últimas consecuencias dentro del estrecho margen concedido por un rancio concepto del honor. Como el Dr. Fernández Contioso, siempre quiso ser el mejor amigo de sus amigos. Formado en el Hospital de Mora de Cádiz, fue Profesor Titular de Dermatología de la Universidad de Cádiz desde 1989 y Jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario de Puerto Real desde 1991. Como jefe era duro, exigente y disciplinado. No era un jefe fácil, pero era un jefe bueno. Tiene el mérito, nunca suficientemente valorado, de hacerse cargo del Servicio de Dermatología de un hospital comarcal y hacer que fuera conocido en todos los rincones del mundo, a base de perseverancia, tozudez y trabajo. Sobre todo trabajo, para el que siempre ha tenido una capacidad inextinguible. Presumía de haber colocado el Hospital de Puerto Real en el mapa, y de hecho eso hacía textualmente. Lo he visto en muchas ocasiones hablar en conferencias internacionales con ese inglés que Dios le hizo entender y ganarse el respeto de afamados dermatólogos europeos y norteamericanos, fascinados frente a esa visión categórica de la profesión que él tenía y que aprendió de sus maestros, especialmente del Prof.

Cabré y del Prof. Ocaña, pero también del Prof. Dulanto y de su escuela médico- quirúrgica, a la que se consideraba orgulloso de pertenecer. Profesaba especial respeto por el Prof. Camacho, al que consideraba referente como profesional y representante de la institución. Esta relevancia internacional no tenía secreto, se apoyaba en una implicación permanente en las labores asistenciales. Era realmente admirable su cercanía al enfermo y a la enfermedad, y su dedicación permanente a mejorar en sus conocimientos y habilidades. Lo caracterizaba una curiosidad insana que le obligaba siempre a estar al frente de las últimas novedades. Fue pionero en introducir en la dermatología nacional la criocirugía, la tecnología láser, la terapia fotodinámica o los nuevos fármacos biológicos para la psoriasis. Como jefe y hombre de ciencia intentó pertenecer a la mayor parte de grupos de trabajo. Ha sido vicepresidente de la sección andaluza de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), segundo delegado nacional del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología (CILAD), presidente del Colegio Ibero-Americano de Criocirugía (CIAC), coordinador del Grupo Español de Dermatología Pediátrica (GEDP), responsable del Grupo Español de Tricología (GET), coordinador del grupo español de Dermatología Quirúrgica, Láser y Oncología Cutánea (GECIDOC) y estaba previsto como próximo coordinador del Grupo Español de Investigación de Dermatitis de Contacto y Alergia Cutánea (GEIDAC). Y no contento con eso, mantuvo una permanente inquietud por conocer el último avance, con el objetivo fundamental de mejorar a sus pacientes. Como director de su Servicio, luchó siempre por la defensa de los intereses de sus compañeros, frente a la institución, los sindicatos o cualquier molino de viento que se presentarse. En esto fue Quijote del que yo era Sancho. Idealista en el concepto de la defensa de los derechos, nunca entendió las medias tintas, la mano izquierda o los pases de pecho. Siempre fue hombre de enfrentamientos recios, directos y sin alivios. Defensor de lo que considerara causas justas y, sobre todo, hombre cabal, de principios honestos y fuertemente afianzados y consolidados en una personalidad

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JC Armario Hita. Profesor José M. Fernández Vozmediano (1951-2011)

adusta y fuerte que no entendía de diplomacias si tenía el convencimiento de estar defendiendo lo correcto. Pero sobre todo fue maestro. Maestro de la Universidad de Cádiz, a la que amó, veneró y defendió con verdadera vocación monacal. Maestro universal, cuyos discípulos atraviesan el atlántico y se desparraman por el mapa hacia el polo sur, contados por docenas. Generoso en el conocimiento, nunca fue un sabio egoísta, sino que compartió con todo el que le preguntó hasta el mínimo de sus secretos. Desprendido, paciente, cariñoso y cercano, es realmente emocionante para todos los que le queremos, recibir tantas muestras de cariño desde tantas partes del mundo. A Pepe Vozmediano lo veneraban en todos los países latinoamericanos, por los que siempre tuvo una especial debilidad. Yo creo que en eso tuvo que ver que este onubense apátrida se instalara tantos años en Cádiz, que entre tanto cante de ida y vuelta lo hiciera oler los malecones habaneros, y lo hicieran perderse sin patente de corso por las Antillas, con sangre de descubridores. El gran maestro, responsable de frustrar a un futuro internista, para transformarlo en el dermatólogo que soy ahora. Es de justicia que reconozca que él fue el responsable de que sepa todo lo que sé, de que esté enamorado de esta profesión y de que sepa exponer, mejor o peor, porque era una obsesión suya, sumido en este afán docente que entendía como prioritario en la actividad médica, que todos sus residentes salieran siendo capaces de exponer en público, de forma excelente o al menos casi… Y mira que esto le trajo más que un disgusto. Fue gran maestro, en la ciencia y en la vida. Porque hemos aprendido de él, hasta en el último momento de su vida, como afrontar mirando al frente y sin doblegarse, el peso sobre las espaldas de una enfermedad que para todos los demás hubiera sido prácticamente inexpugnable. Pero sobre todas las cosas, yo he perdido un amigo. Esto es algo que pocos conocéis, porque Pepe Vozmediano no era persona que se mostrara fácilmente. Había que tomarse el interés por conocerlo, y entonces se mostraba ante ti como un hombre afable, tierno, yo diría que casi frágil, bajo su apariencia inquebrantable. Amigo de sus amigos, José Carlos, Salvio, Julián, Eduardo, Hugo, Jerónimo, Pepe… Miguel Ángel, Juan Luis, José Antonio, Antonio, Mercedes, Keka, Juana, Amalia, Carmen… Agustín, Luis, Ana, Elena, Esther, Cristina, Guadalupe, Manolo, Carlos, Paco, Valentín, Jorge, Horacio, Gilberto… En fin todos sus amigos y seguro que me dejo muchos. Sólo nosotros conocimos al niño travieso, al coleccionista incansable, sobre todo de tebeos, libros antiguos, recortes

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de prensa, fotos de patología dermatológica, sellos (porque, como él mismo decía, era filatélico no sifilítico) y muñecos de plomo. Al contador de chistes, aficionado a los toros y el flamenco, que disfrutaba con la tertulia, el debate, las controversias… es decir, con amigos, conversación, vino y puro. Ahí no tenía hora, ni fin, ni cansancio. Ni preocupaciones. Y entonces sus ojos claros perdían el brillo ardiente de la batalla y se dulcificaban hacia un profundo azul celeste. Lloraba con relativa facilidad, quería en lo profundo, sin demostrarlo ni decirlo, y reía desde el alma. Amante de sus hijos, a los que admiraba y quería. José e Inés eran su debilidad. Orgulloso de sus hijos, con motivo, y consciente de que eran y serían hasta el final el último reducto. Amante de su mujer, a la que veneraba, sin la que nada ha hecho y de la que dependía hasta donde no podéis imaginar. Faro de sus noches y luz de sus días, Charo ha sido el callado soporte sobre el que ha recaído el enorme peso de su vocación, su vida y sus responsabilidades. Ha sido un hombre amado y querido, admirado por sus amigos y respetado por los que no lo eran. Hay una copla en Cádiz que dice:

“La muerte es una playa con cara de pena, desnuda bajo el cielo bailando encendida. La muerte es una lluvia que cae hacia arriba y con su pelo largo y su espalda morena, llevamos esperándola toda la vida. La muerte es la mejor despedida del hombre. No reconoce géneros, patrias ni edades. Cuando estás como vivo se espera y se esconde, y pasa con nosotros cien mil navidades… La muerte vive en la calle de al lado, a la derecha del bar. Es familia de la sangre roja, dolor y esqueleto. La muerte compra en el supermercado vino y rosas para merendar. Yo, desnudo, siempre la saludo y le guardo un respeto… La muerte un día se metió en mi cama y con su espalda morena y su cara de pena, me puso la mano en mi lado más sano y le dije que sí…” (Juan Carlos Aragón Becerra) Descanse en paz.


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ISSN: 0210-5-5187

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Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

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Un probiótico que abre nuevas expectativas para abordar la Pitiriasis Capitis

XXII Reunión del Grupo Español de Dermatología Cosmética y Terapéutica (GEDCT). Granada, 29-30 de octubre de 2010 Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(3):137-155

SEPARATA


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Dermatitis seborreica:

introducción Salvio Serrano Cátedra de Dermatología. Universidad de Granada

La Dermatitis Seborreica (DS) del adulto es una enfermedad inflamatoria, eritematoescamosa, crónica y recidivante, muy frecuente. Sus manifestaciones clínicas aparecen siempre en el cuero cabelludo, casi siempre en la cara, y a veces en el tronco (Fig. 1). Otras localizaciones son excepcionales. En el cuero cabelludo se produce una pitiriasis esteatoidea con una caspa adherente que puede condensarse formando placas de aspecto amiantáceo que aglutina el cabello (“falsa tiña amiantácea de Alibert”). En la cara se afectan especialmente los surcos nasolabiales, la línea de implantación del cabello (“corona seborreica”) y las cejas y cuando se afecta el tronco se localiza en zona mediotorácica y con menor frecuencia la interescapular. Los síntomas dominantes son el eritema y la descamación que se acompañan de un prurito soportable. La paraqueratosis y el infiltrado linfocitario en la histología. son los signos principales para diferenciarlo de otras enfermedades como psoriasis o eczema. En su etiología coexisten tres factores, la producción de sebo, una levadura (Malassezia o Pitirosporum ovale) y una susceptibilidad con alteración de la función barrera y todo ello influenciado por el estrés, la fatiga y alteraciones inmunológicas. La Malassezia normalmente es saprofita y se encuentra en la mayoría de individuos adultos

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aunque no presenten DS, por una serie de circunstancias que no conocemos bien se hace patógena y por la acción de una lipasa se producen cambios en los ácidos grasos del manto hidrolipídico que se modifica, y por tanto se altera la función barrera normal, con inflamación y alteración de la queratinización (Fig. 2). Con los tratamientos de que disponemos en la actualidad pretendemos eliminar la inflamación (casi siempre con un corticoide suave) y eliminar o disminuir la población de la levadura para modificar la composición del sebo (normalmente con un preparado con acción antifúngica). ¿Pero qué pasa con el factor individual? Sencillamente no se modifica en absoluto por lo que las recidivas son la regla y, en el mejor de los casos el paciente se ve obligado a mantener un tratamiento de mantenimiento. En el día de hoy se nos presenta un nuevo tratamiento que pretende modular la susceptibilidad individual mediante un suplemento alimenticio. Este suplemento alimenticio actúa como un complemento del tratamiento local, no lo sustituye y sólo es un adyuvante. Se trata de un probiótico fruto de la investigación de L’Oréal y Nestlé que se administra por vía oral y que se denomina ST11. La FAO define los probióticos como “Microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas promueven beneficios en la salud del organismo huésped”. Se

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«La FAO define los probióticos como “Microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas promueven beneficios en la salud del organismo huésped”» Figura 1.

distinguen dos tipos los Lactobacillus y Bifidobacterium. Dependiendo de la cepa, el probiótico puede tener características antiinflamatorias, antiinfecciosas o estimuladora de otras funciones. El ST11 o Lactobacillus paracasei cepa NCC 2461, tiene unas características que se han demostrado en varios ensayos clínicos de las que destacamos que es capaz de sobre-

vivir en las condiciones del tracto gastrointestinal y de mantenerse adheriendose a la mucosa gastrointestinal y a las células epiteliales humanas, y estimula la síntesis de mediadores antiinflamatorios. Todo ello nos hace abrigar esperanzas suficientes para empezar a emplear este producto en nuestros pacientes.

«El ST11 es capaz de sobrevivir en las condiciones del tracto gastrointestinal y de mantenerse adheriendose a la mucosa gastrointestinal y a las células epiteliales humanas» Figura 2.

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Factores que determinan los estados descamativos severos y la dermatitis

seborreica Isabelle Castiel-Higounenc L’Oreal Recherche. París. Francia

La fisiopatología de la dermatitis seborreica descamativa es compleja y multifactorial, de hecho, la etiología de la dermatitis seborreica parece depender de 3 factores: la secreción sebácea, el metabolismo de la microflora y la susceptibilidad individual/factores de respuesta de cada individuo (Fig. 1). A pesar de su nombre, la dermatitis seborreica habitualmente no se asocia a secreción sebácea excesiva (“seborrea”) ni involucra de forma primaria la glándula sebácea. De todas formas, la presencia de glándulas sebáceas funcionantes puede ser un factor facilitador, ya que la dermatitis seborreica ocurre con mayor frecuencia en áreas de la piel con mayor producción sebácea, y durante periodos durante los que ésta se acentúa (p.e. estrés emocional). Las levaduras del género Malassezia, residentes de forma ubicua en la piel y que dependen de la presencia de lípidos para sobrevivir, se consideran potencialmente patógenas, ya que están presentes en la piel afecta y los fármacos antifúngicos son útiles en su tratamiento. En condiciones normales, Malassezia se encuentra en la piel de hasta el 90% de los adultos sanos, preferentemente en el cuero

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cabelludo, el conducto auditivo externo, la cara y las áres próximas a la línea media de pecho y espalda. Su carácter lipófilo explica que se localice en zonas ricas en glándulas sebáceas. En la dermatitis seborreica, Malassezia juega un papel causal a través de mecanismos inmunológicos y pro-inflamatorios. El proceso inflamatorio mediante el que respondería un huésped susceptible sería mediado por metabolitos fúngicos, básicamente ácidos grasos libres liberados a partir de triglicéridos producidos en las glándulas sebáceas. La capa lipídica de Malassezia también es capaz de modular la producción de citocinas pro-inflamatorias por parte de los queratinocitos. – Se sabe que la dermatitis seborreica puede ser desencadenada por el estrés. – Recientemente, se ha visto que los pacientes inmunodeprimidos sufren estados descamativos con mayor frecuencia. – Otros factores que pueden favorecer la aparición de dermatitis seborreica son climáticos (ambiente frío y seco), neurológicos y farmacológicos.

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Figura 1. Una nueva aproximación al manejo de la pitiriasis seca de cuero cabelludo.

¿CUÁL ES LA RELACIÓN ENTRE LA FUNCIÓN BARRERA Y LOS ESTADOS DESCAMATIVOS? Existen datos que apuntan a que una alteración de la función barrera podría estar relacionada con los estados descamativos: – Se ha observado que sujetos con estados descamativos tienen una permeabilidad cutánea aumentada. – Se ha observado que sujetos con estados descamativos tienen un menor contenido lipídico en la piel. – La inducción de una alteración en la función barrera de la piel puede conducir a la aparición de un estado descamativo. La alteración de la función barrera cutánea juega un papel clave en el estado descamativo mediante: – Aumento de la colonización/adhesión de Malassezia (descamación —exceso de células escamosas—). – Aumento de la respuesta inflamatoria (mejor accesibilidad de irritantes (p.e. ácidos grasos libres) debido a una alteración de la función barrera). – Defectos en la diferenciación epidérmica (queratinización, descamación).

– Modificación de los mecanismos de defensa endógenos debido a defectos en la diferenciación epidérmica. El origen de los estados descamativos es una convergencia de tres factores: la presencia de levaduras de Malassezia, las secreciones sebáceas, que constituyen el substrato para el crecimiento de Malassezia, y la susceptibilidad individual, que se debe a un defecto en la función barrera cutánea. La susceptibilidad individual constituye, por lo tanto, la piedra angular de los estados descamativos.

LEVADURAS MALASSEZIA E INFLAMACIÓN Las especies de Malassezia que se relacionan con los estados descamativos son Malassezia globosa y Malassezia restricta. El metabolismo de las secreciones sebáceas por parte de Malassezia provoca la liberación de ácidos grasos insaturados irritantes que la levadura necesita para poder proliferar. Esto explica que la composición de dichas secreciones sebáceas en el cuero cabelludo de pacientes con estados descamativos sea distinta a la de los pacientes sin esta patología. Los ácidos grasos liberados a partir de las secreciones sebáceas por la actividad de las lipasas producidas por Malassezia, como

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el ácido oleico, juegan un papel clave en el inicio del proceso inflamatorio. Éstos ácidos grasos libres altamente irritantes son capaces de inducir, en individuos susceptibles, un proceso inflamatorio en la piel subyacente, con estimulación de la proliferación epidérmica .

LA SUSCEPTIBILIDAD INDIVIDUAL Y LOS DEFECTOS EN LA FUNCIÓN BARRERA Existen diferencias interindividuales que predisponen a algunas personas a padecer estados descamativos o dermatitis seborreica. Los factores que determinan la susceptibilidad individual a desarrollar un estado descamativo son poco conocidos (12), aunque estudios recientes indican que la función barrera epidérmica podría estar alterada en pacientes afectos con dicha patología. 1. Predisposición innata a desarrollar un proceso inflamatorio en respuesta a metabolitos de Malassezia: Un defecto de permeabilidad en la función barrera epidérmica en los pacientes con estados descamativos del cuero cabelludo los haría más susceptibles a la irritación por ácidos grasos. La administración tópica de ácido oleico en el cuero cabelludo sólo induce la producción de caspa en pacientes predispuestos a sufrir estados descamativos. 2. Defectos en el contenido lipídico del estrato corneo: Los pacientes afectos de estados descamativos del cuero cabelludo presentan una importante depleción del contenido lipídico intercelular en el estrato córneo, con niveles muy reducidos de ácidos grasos libres, colesterol y ceramidas, todos ellos componentes básicos para una correcta función barrera. 3. La disregulación del sistema inmunitario puede afectar la función barrera cutánea: 3. a) La disrupción de la función barrera conlleva alteraciones en la respuesta inmunitaria cutánea. 3. b) Las citocinas modulan el proceso de proliferación y diferenciación epidérmica, además de regular la función barrera y el sistema inmunitario. El TGF-β ha demostrado jugar un papel

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importante en la homeostasis de la epidermis, incrementando el recambio y la diferenciación de los queratinocitos, además de regular las reacciones inflamatorias, promover la síntesis de colágeno y favorecer la cicatrización de heridas. 3. c) La recuperación de la función barrera es el resultado de la inducción de distintos procesos homeostáticos derivados de la cascada de las citocinas. 3. d) El estrés psicológico aumenta los niveles plasmáticos de cortisol, hecho que condiciona el correcto mantenimiento de la función barrera y puede precipitar procesos inflamatorios. Una estrategia innovadora para luchar contra los estados descamativos es actuar directamente “desde dentro” en los individuos susceptibles, rompiendo el círculo vicioso de dicha patología. Lactobacillus paracasei ST11 NCC 2461 es un probiótico específico que, administrado por vía oral, puede ser eficiente en la mejoría de la función barrera cutánea. El término “probiótico” fue introducido por primera vez en 1953, para denominar un grupo de factores derivados de microbios que estimulan el crecimiento de otros microorganismos. Actualmente, se definen como microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas resultan beneficiosas para la salud del huésped. En los últimos 10 años las investigaciones científicas entorno a la microbiología probiótica han progresado de forma considerable.

CARACTERÍSTICAS DE UN PROBIÓTICO Se han utilizado distintos tipos de microorganismos para fermentar leche, abono, carne y otros productos. Dos de los más conocidos y utilizados son Lactobacillus delbreuckii subsp. bulgaricus y Streptococcus thermophilus. Hace tiempo que se sabe que influencian positivamente la flora propia del tracto gastrointestinal, disminuyendo el potencial tóxico de algunos de sus metabolitos. Ha habido importantes progresos desde entonces en el campo de la fermentación de productos lácteos, lo que explica que la mayoría de probióticos actuales pertenezcan a

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la categoría de bacterias productoras de ácido láctico, entre las que se encuentran Lactobacillus y Bifidobacterium. Aunque lo más frecuente es que sean incorporados en yogures y otros derivados lácteos, cada vez están presentes en más tipos de alimentos, e incluso pueden adquirirse en forma de comprimidos, capsulas o en polvo. Como característica común, los probióticos sobreviven a su paso por el estómago y el intestino delgado y pasan a formar parte, de forma transitoria, de la flora microbiana del colon, dónde ejercen sus efectos biológicos. Factores como el estrés, los cambios dietéticos, la utilización de antibióticos o las infecciones gastrointestinales pueden alterar el equilibrio natural de la flora intestinal, por lo que la utilización de probióticos también resultaría beneficiosa en estos casos. Más allá de su capacidad para mantener el equilibrio de la flora intestinal, distintos estudios sugieren que algunos probióticos serían capaces de modular el sistema inmunitario tanto a nivel local como sistémico, mejorando los mecanismos de defensa del organismo huésped y/o disminuyendo las alteraciones que conducen al desarrollo de alergias o inflamaciones de la mucosa intestinal.

PROBIÓTICOS Y LA PIEL Más allá del propio intestino, los probióticos también pueden ejercer sus efectos beneficiosos sobre la piel. Se sabe que algunas cepas específicas de probióticos, vivas o en forma de extracto, son capaces de modular el sistema inmunitario a nivel cutáneo, dando lugar a beneficios específicos (Fig. 2). Los mecanismos mediante los cuales los probióticos son capaces de modular la fisiología cutánea no son del todo conocidos. Se especula que, como sucede con otras bacterias comensales, los probióticos interaccionarían directamente con las células dendríticas de la mucosa intestinal, penetrando el epitelio monoestratificado. Ésta interacción, en la que también intervendrían los linfocitos B y T, provocaría la activación de dichas células y la liberación de mediadores inmunitarios, incluyendo distintas citocinas. Éste proceso recibe el nombre de bio-inducción. Las citocinas producidas, junto con las células inmunes activadas y algunos fragmentos del probiótico, llegan al torrente sanguíneo, desde dónde son transportadas a otros órganos, entre ellos la piel, pudiendo ejercer allí funciones inmunomoduladoras, entre otras.

Figura 2. Actividad del probiótico ST11 a distintos niveles cutáneos.

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Figura 3. Mejoría de la función barrera ex vivo mediante la acción del probiótico ST11

La cepa probiótica ST11 NC 2461, también conocida como Lactobacillus paracasei, identificada y caracterizada por Nestlé Research, se aisló de la flora intestinal humana. Es una bacteria grampositiva inmóvil, productora de ácido láctico y no formadora de esporas. ST11 ha demostrado: – Sobrevivir al medio gastrointestinal in vitro. – Persistir de forma transitoria en el tracto gastrointestinal. – Ser capaz de adherirse a las células epiteliales de la mucosa intestinal en humanos. – Mostrar efectos beneficiosos en el huésped (mejora el confort gastrointestinal, disminuye la diarrea, mejora el estado inmunitario y la resistencia a las enfermedades infecciosas). – Estimular la síntesis de mediadores antiinflamatorios. En un primer estudio, decidimos evaluar el efecto de ST11 sobre la función barrera cutánea utilizando un modelo ex-vivo de explante cutáneo. Se obtuvieron muestras de piel humana procedentes de intervenciones de cirugía plástica. Las muestras de piel fueron pre-tratadas con un

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medio control, o bien con el mismo medio condicionado con cepas de ST11. Transcurridas 24 horas, se aplicó lauril sulfato sódico (LSS) al 10% sobre la superficie de las muestras para inducir una alteración reversible en la función barrera cutánea. El grado de lesión producida y su recuperación se midieron en términos de cantidad de pérdida de agua transepidérmica. La cepa ST11 no sólo fue capaz de disminuir el daño producido por la aplicación de LSS, sino que también aceleró la recuperación posterior de la función barrera cutánea, por lo que podemos concluir que ST11 fue capaz de prevenir la alteración de la función barrera cutánea después de la agresión con LSS (Fig. 3). Para confirmar estos primeros resultados obtenidos ex vivo, se realizó un segundo estudio complementario in vitro sobre epidermis reconstruida. Utilizando el modelo Episkin, las muestras de epidermis fueron incubadas 16 horas con un medio control, o bien con el mismo medio condicionado con ST11. El estado de la función barrera cutánea fue evaluado midiendo la capacidad de penetración de un compuesto específico. El modelo epidérmico incubado con ST11 mostró una función barrera significativamente mejor que la muestra incubada con medio control. La incubación con

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Figura 4. Mejoría de la función barrera in vitro mediante la acción de varios probióticos.

un medio control rico en otras 2 cepas de probióticos no mostró diferencias significativas, demostrando la utilidad de la cepa ST11, la única capaz de mejorar la función barrera (Fig. 4). A la luz de los resultados obtenidos en estos estudios ex vivo e in vitro, se pasó a estudiar el efecto de la cepa ST11 sobre la función barrera cutánea in vivo después de su ingesta por vía oral. Se diseñó un primer ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, con sujetos con piel reactiva, pues se sabe que en ellos la función barrera cutánea está debilitada. Así, 66 mujeres con dicha patología recibieron suplementación oral de ST11 durante 2 meses, mientras otras recibieron placebo durante el mismo período. Posteriormente, la función barrera cutánea fue deteriorada mediante la utilización de cinta adhesiva, que despegada repetidamente provoca despegamiento del estrato córneo. La recuperación de la función barrera a partir de éste punto fue evaluada midiendo la pérdida de agua transepidérmica. En los sujetos suplementados con ST11 se observó una mejoría significativamente más rápida de la función barrera cutánea, comparado con los que recibieron placebo. Estos resultados confirman in vivo que ST11 ayuda a restablecer la función barrera cutánea en humanos cuando ésta se encuentra deteriorada.

Un segundo ensayo clínico de similar diseño (doble ciego, controlado con placebo) fue realizado en pacientes de edad avanzada, dado que el envejecimiento también se relaciona con un empeoramiento de la función barrera cutánea. Así, 66 hombres mayores de 60 años recibieron suplemento oral con el probiótico ST11 durante 2 meses, mientras el grupo control recibía placebo. En esta ocasión, la utilización de cinta adhesiva y el estudio de la posterior recuperación de la función barrera se realizaron transcurridos 1 y 2 meses del inicio de la suplementación oral con ST11. En ambos casos, los sujetos tratados con ST11 mostraban mejorías significativamente más rápidas en la función barrera cutánea respecto a los tratados con placebo. Estos hallazgos consolidan los anteriormente descritos. Conociendo la capacidad que los procesos inflamatorios tienen para alterar la función barrera cutánea, se propuso evaluar el potencial antiinflamatorio de la cepa ST11. En primer lugar, utilizando muestras de piel humanas ex vivo, y mediante el test de inflamación neurógena, se constató que ST11 era capaz de disminuir el edema y la vasodilatación de capilares dérmicos mediados por la sustancia P. Los efectos proinflamatorios mediados por la sustancia P eran significativamente menores en las muestras

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Figura 5. ST11 muestra propiedades antiinflamatorias ex vivo.

que habían sido incubadas en un medio rico con el probiótico ST11 (Fig. 5). En el mismo modelo experimental, la cepa ST11 demostró ser capaz de inhibir la degranulación de mastocitos mediada por la sustancia P

y la posterior liberación de citocinas. La liberación de TNF-alfa a partir de la presencia de sustancia P también se vio reducida significativamente en las muestras incubadas en un medio rico en ST11 (Fig. 6).

Figura 6. Mejoría de la actividad antiinflamatoria y de la reactividad cutánea ex vivo.

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Figura 7. La suplementación oral con el probiótico ST11 mejora la pitiriasis seca de cuero cabelludo.

Finalmente, para completar los estudios sobre los efectos beneficiosos de la cepa ST11, se realizó un último ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, para valorar la capacidad del probiótico de reducir la reactividad cutánea en pacientes afectos de dicha patología. Un total de 60 mujeres recibieron suplementación oral con ST11 durante 2 meses. Posteriormente, la reactividad cutánea fue evaluada mediante el test de capsaicina. Los resultados demostraron que en los individuos tratados con ST11, hacían falta concentraciones significativamente mayores de capsaicina para obtener un resultado positivo, frente a los tratados con placebo. La suplementación oral con el probiótico ST11 demostró ser capaz de reducir la reactividad cutánea (Fig. 7). En resumen, la cepa probiótica ST11 ha demostrado ser capaz de acelerar la recuperación de la función barrera cutánea (versus placebo) después de una agresión química ex vivo, durante el proceso de diferenciación epidérmica in vivo, y después de una agresión física repetida mediante stripping con cinta adhesiva in vivo) . Por otra parte, también ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias y reducir la sensibilidad cutánea ex vivo, además de disminuir la reactividad cutánea in vivo. Tras ser ingerido, el probiótico ST11

sobrevive a la acidez gástrica y prosigue su tránsito digestivo hasta su adhesión a las células de la pared intestinal, dónde provocaría la liberación de mediadores químicos al torrente sanguíneo. Estos mediadores serían los responsables reforzar la función barrera cutánea mediante el estímulo de la renovación celular y de la diferenciación epidérmica, además de promover un mejor control de la inflamación y de la reactividad cutáneas. Teniendo en cuenta éstos hallazgos, y considerando la importancia de la inflamación en los estados descamativos, así como el papel etiológico clave de una función barrera cutánea alte-

«Tras ser ingerido, el probiótico ST11 sobrevive a la acidez gástrica y prosigue su tránsito digestivo hasta su adhesión a las células de la pared intestinal, donde provocaría la liberación de mediadores químicos al torrente sanguíneo»

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«La población del estudio estaba constituida por un total de 58 varones sanos divididos en dos grupos» rada, se propuso evaluar la eficacia clínica de la suplementación oral con la cepa probiótica ST11 como nuevo tratamiento para los estados descamativos. En este estudio, realizado en colaboración con el Dr. Pascal Reygagne (Centre de Santé Sabouraud-Hospital de Saint Louis, París, Francia), se decidió evaluar la efectividad clínica de la suplementación oral durante 57 días de la nueva cepa probiótica ST11 (109 UFC de Lactobacillus paracasei) en pacientes afectos de estados descamativos moderados-severos del cuero cabelludo. La población del estudio estaba constituida por un total de 58 varones sanos divididos en 2 grupos (uno sometido a tratamiento con el agente probiótico, el otro tratado con placebo), con características basales similares (rango de edad de entre 18-60 años, fototipos del I-IV, raza caucásica), afectos todos ellos de estados descamativos moderados-severos (puntuación de al menos 3 puntos en una escala de gravedad del 0-4) que afectaban inicialmente al menos dos cuadrantes del cuero cabelludo. Durante el desarrollo del estudio, los pacientes debían seguir una dieta establecida (sin yogurts ni otros alimentos producidos a partir de la fermentación de leche), y tenían restringidos los tratamientos tópicos a nivel de cara y cuero cabelludo. Sus hábitos de higiene no fueron alterados. Los criterios de evaluación fueron: • Evaluación clínica de la presencia de descamación en cuero cabelludo (score clínico: caspa libre/adherente, eritema, seborrea). • Autoevaluación de la presencia de descamación, prurito, tacto grasiento, irritaciones, rojeces, sensación de tirantez y valoración global subjetiva del estado del cuero cabelludo. • Evaluación de la eficacia global al terminar el tratamiento.

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• Evaluación de los efectos residuales 7 días después de finalizar el tratamiento oral.

EFICACIA DE ST11 EN ESTADOS DESCAMATIVOS La suplementación oral con el probiótico ST11 se acompañó de una reducción significativa de la descamación tanto libre como adherida del cuero cabelludo en comparación al estado inicial a partir del día 15 de tratamiento, así como de una disminución significativa respecto a placebo a partir del día 43 de tratamiento. Al final del estudio, se observó una reducción del 70% y del 72% en el score de descamación libre y adherida respectivamente, en los pacientes tratados con ST11, y una reducción del 23% y del 34% en los pacientes tratados con placebo. Además, los efectos del probiótico sobre la descamación del cuero cabelludo se mantuvieron al cabo de 7 días de haber suspendido el tratamiento.

EFICACIA GLOBAL MEDIANTE EVALUACIÓN CLÍNICA AL FINALIZAR EL ESTUDIO Las valoraciones “ciegas” de eficacia globales realizadas por investigadores en el día 57 mostraron que la suplementación oral con ST11 se acompañó de una mejoría del estado descamativo inicial en un 89% de casos, comparado con un 67% de los casos que habían recibido placebo. Un 64% de los pacientes tratados con ST11 fueron considerados en “resolución completa” o en “mejoría notable”, comparado con un 27% de los controles.

ANÁLISIS E IDENTIFICACIÓN DE LEVADURAS DE MALASSEZIA En el grupo de pacientes tratados con el probiótico ST11 se observó un número constante de colonias de Malassezia durante el estudio, en concreto de Malassezia globosa y de Malassezia restricta, las dos especies más relacionadas con la patogenia de los estados descamativos, mientras que en los pacientes que recibieron placebo se objetivó un importante aumento del número de colonias.

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EFICACIA DE ST11 SOBRE EL ERITEMA La suplementación con ST11 se correlacionó con una reducción significativa del eritema respecto el estado basal a partir del día 15 de tratamiento, y con una evolución significativamente mejor respecto a placebo a partir del día 57 de tratamiento. Al finalizar el estudio, el score de eritema se había reducido en un 58% en los pacientes tratados con ST11, en comparación con una reducción de un 31% en los tratados con placebo. Además, se constató que la eficacia de ST11 sobre el eritema persistía pasados 7 días de haber finalizado el tratamiento.

global, superior a placebo. Desde un punto de vista clínico, la suplementación oral con ST11 es eficaz para reducir el grado de descamación, eritema y prurito. Este nuevo enfoque terapéutico abre una vía para el desarrollo de nuevos tratamientos por vía oral susceptibles de ser utilizados en asociación o a continuación de los tratamientos dermatológicos clásicos, para acelerar su eficacia, mejorar el confort y prevenir o posponer las posibles recaídas. En este sentido sería interesante, por ejemplo, realizar ensayos clínicos estudiando el resultado de asociar ST11 a ketoconazol en el tratamiento de la dermatitis seborreica.

Agradecimiento EFICACIA DE ST11 SOBRE EL PRURITO Cabe destacar que los sujetos tratados con ST11 refirieron una disminución de la sensación de prurito desde el primer día de tratamiento hasta la finalización del estudio, mientras que en los tratados con placebo se constató un aumento del prurito a partir del día 43 y hasta el día 57.

CONCLUSIONES DEL ESTUDIO Los resultados obtenidos en este primer ensayo clínico con pacientes afectos de estados descamativos del cuero cabelludo demuestran que la suplementación oral con ST11 a una dosis de 109 UFC/día tiene un significativo efecto antidescamativo de forma

Al Dr. Ignasi Pau-Charles por la revisión de la versión castellana del texto original.

BIBLIOGRAFÍA Gueniche A, Benyacoub J, Bastien P, Kusy N, Philippe D, Buyukpamukcu E, Blum S, CastielHigounenc I. Oral supplementation with probiotic to improve skin conditions: in vitro evidences of beneficial effects on barrier function and sensitive skin. EADV 2009 abstract n° P424 , Berlín. Gueniche A, Philippe D, Bastien P, Buyukpamukcu E, Reygagne P, Castiel-Higounenc I. Oral supplementation with probiotic Lactobacillus paracasei ST 11 improves dandruff condition. EADV 2009 abstract n° P825, Berlin. Jancin B. Oral Probiotic Reduces Severe Dandruff in Small Study. Skin & Allergy News 2009; 40:26.

«Los resultados obtenidos en este primer ensayo clínico con pacientes afectos de estados descamativos del cuero cabelludo demuestran que la suplementación oral con ST11 a una dosis de 109 UFC/día tiene un significativo efecto antidescamativo de forma global, superior a placebo. Desde un punto de vista clínico, la suplementación oral con ST11 es eficaz para reducir el grado de descamación, eritema y prurito»

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Probióticos ST11: una nueva opción en el manejo de la dermatitis seborreica

del cuero cabelludo Agustín Viera, Salvio Serrano* Clínica Dermatológica Ivalia Dermis. Las Palmas de Gran Canaria y *Cátedra de Dermatología. Universidad de Granada

La dermatitis seborreica del cuero cabelludo es un proceso de fácil diagnóstico y de problemático tratamiento a largo plazo. Hay pacientes a quienes les afecta su calidad de vida, sufren de frecuentes reagudizaciones o no les satisface cosméticamente los tratamientos utilizados. El abordaje óptimo de esta dermatosis es el abordaje integral de sus causas, basándose en terapias eficaces, ausentes de efectos secundarios y de elevada cosmeticidad. Se considera que coexisten tres factores, necesarios pero no suficientes de forma aislada, en la etiología de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo: producción sebácea, colonias de Malassezia y alteración de la función barrera de la piel1.

«La Malassezia se encuentra en el 90% de los adultos, incluidos aquellos que no presentan dermatitis seborreica» 150

La dermatitis seborreica se observa en áreas corporales ricas en glándulas sebáceas, áreas andrógeno-dependiente, lo que explica su baja incidencia hasta el desarrollo puberal. La cara y el cuero cabelludo presentan la mayor densidad de glándulas sebáceas con una media de 300 a 500 glándulas sebáceas por centímetro cuadrado y un tamaño de cada glándula en torno al milímetro. Al contrario de lo que pudiera pensarse, no se observan diferencias significativas en el ratio de excreción de sebo en personas afectas de dermatitis seborreica y personas no afectas2. La Malassezia se encuentra en el 90% de los adultos, incluidos aquellos que no presentan dermatitis seborreica. Son levaduras lípidodependiente, precisando los lípidos de la glándula sebácea para desarrollarse y presentan actividad lipasa. En pacientes con dermatitis seborreica algunos estudios han demostrado que estas levaduras cuantitativamente aumentan en 1,5 o 2 veces su presencia y que pueden representar hasta el 75% de la flora cutánea. Las especies de Malassezia que se correlacionan con la dermatitis seborreica son la Malassezia Globosa y la Malassezia Restricta3.

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La colonización del cuero cabelludo por las colonias de Malassezia produce un efecto inflamatorio. Su intensa actividad lipasa hidroliza los triglicéridos del sebo produciendo ácidos grasos libres, como el ácido oleico con elevado potencial irritante y ácidos grasos saturados que la Malassezia precisa para proliferar. La irritación genera inflamación cutánea y proliferación de los queratinocitos1,3. La alteración de la función barrera de la piel se manifiesta con descamación por queratinización anormal, incremento de la permeabilidad y menor contenido lipídico. Por otro lado, la alteración de la diferenciación epidérmica aumenta la adhesión y colonización de Malassezia así como la respuesta inflamatoria cutánea y altera la regulación de las defensas endógenas. Existe un evidente efecto de retroalimentación entre los 3 factores etiológicos responsables de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo1. Se considera que existe una sensibilidad individual en las personas con dermatitis seborreica que se concreta en una personal respuesta inflamatoria a los metabolitos generados por la actividad lipasa de la Malassezia, por diferencias individualizadas en el contenido lipídico del estrato córneo y por la respuesta genéticamente condicionada de la inmunidad4. La permeabilidad de la función barrera cutánea como resultado de la susceptibilidad individual, siendo un elemento clave, es sobre el que menos se ha investigado5. Actualmente los dermatólogos contamos con un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo6,7. Champús y lociones antiseborreicas se basan en agentes queratolíticos como el ácido salicílico y sulfuros, reguladores de la queratinización como el zinc o el coaltar o antimicrobianos como el selenio o la piritiona de zinc (8). Los antifúngicos tópicos frenan la proliferación de las levaduras lipofílicas (Malassezia) como ketoconazol, bifonazol o ciclopiroxolamina y son para la mayoría de autores el tratamiento de elección de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo, permiten una rápida reducción de la colonización de Malassezia. Los casos resistentes a los tratamientos previos son susceptibles de tratamiento con corticoides tópicos que actúan de forma rápida frente a la inflamación, eliminando el enrojecimiento, prurito y descamación mientras se utilizan. Como en otros procesos cutáneos su uso continuado no está justificado6,7.

Estos tratamientos tienen como limitante el que su eficacia precisa de regularidad o continuidad de uso, generan irritabilidad en pacientes sensibles, pueden agredir la queratina del tallo piloso y hay pacientes que refieren una seborrea reactiva tras finalizar su aplicación9. El conocimiento de la etiopatogenia de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo, hace considerar que una estrategia terapéutica innovadora que evitara las limitaciones de los tratamientos previos sería actuar desde nuestro interior directamente sobre la función barrera alterada y sobre la inflamación cutánea . Los probióticos se definen como microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas generan efectos beneficiosos en el huésped: correcto equilibrio de la microflora intestinal, disminución de toxinas liberadas por la actividad metabólica microbiológica, prevención y tratamiento de diarrea etc… Existen dos categorías principales dentro de los probióticos: Lactobacillus y Bifidobacterium. Dependiendo de la cepa, los probióticos han demostrado propiedades anti-inflamatorias, anti-infecciosas o moduladoras del sistema inmune10-12.

ESTUDIOS PRE-CLÍNICOS Un estudio reciente ha demostrado que más allá de los efectos sobre la flora intestinal, hay probióticos que generan efectos de inmunomodulación a nivel cutáneo13. De forma concreta, el Lactobacillus paracasei (ST11) inhibe la inflamación cutánea inducida por la sustancia P y acelera la recuperación de la función barrera cutánea in vitro y ex vivo. Se postula que tras la interacción del probiótico ST11 con el epitelio intestinal, células del sistema inmune asociadas son activadas y consecuentemente citoquinas

«Actualmente los dermatólogos contamos con un amplio arsenal terapéutico para el tratamiento de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo»

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«Los test ex vivo se realizan sobre tejidos vivos (piel de cirugía plástica abdominal) en un medio artificial fuera del organismo con la mínima alteración de las condiciones naturales (condiciones estériles) y duración menor a 24 h» específicas liberadas al sistema circulatorio ejerciendo un efecto de inmunomodulación al alcanzar la piel (bioinducción). El probiótico ST11, Lactobacillus paracasei cepa NCC 2461 sobrevive in vitro a las condiciones del tracto digestivo, persiste en el tracto gastrointestinal, se adhiere a la mucosa intestinal y a las células epiteliales en humanos, estimula la síntesis de mediadores antiinflamatorios y ofrece una demostrada seguridad de uso en diversos ensayos clínicos. La cepa del probiótioc ST11 ha sido identificada y caracterizada por Nestle Research. Los estudios pre-clínicos se realizaron con un co-cultivo modelo de mucosa intestinal. Se utilizaron células humanas procedentes de cáncer de colon (Caco2 cells) que dan lugar a monocapas celulares, presenta características morfológicas y funcionales similares enterocitos diferenciados, es un buen modelo para estudio de absorción por difusión pasiva y observa una excelente correlación entre coeficiente de permeabilidad y biodisponibilidad oral de fármacos en humanos. El co-cultivo se estimula añadiendo el probiótico a la superficie apical de la monocapa e incubándose. Se obtiene así un medio condicionado formado por células mononucleadas, el medio suplementado y citoquinas, que es utilizado para los test in vitro y ex vivo. Los test ex vivo se realizan sobre tejidos vivos (piel de cirugía plástica abdominal), en un medio artificial fuera del organismo con la mínima alteración de las condiciones naturales (condiciones estériles) y duración menor a 24 h. A partir de generar estas condiciones se analizan diversas situaciones comparando el efecto sobre la piel ex vivo del medio condicionado

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(medio estimulado con ST11) comparados con medios de cultivo no estimulado (medio no estimulado con ST11 y por ello carentes de citoquinas específicas). Inicialmente se evalúa la recuperación de la función barrera de la piel durante 4 días midiendo la pérdida trans-epidérmica de agua con corneómetro (TEWL). Sabemos TEWL es el parámetro más importante para evaluar la eficacia de la función barrera de la piel. Se demuestra que el medio condicionado por el probiótico ST11 previene la alteración de la función barrera cutánea tras la agresión con SLS (lauril sulfato sódico). Se demuestra, así mismo, que el ST11 fue capaz de disminuir la vasodilatación, el edema, la degranulación de mastocitos y el aumento del TNF-alfa inducidos por la sustancia P (test de inflamación neurogénica con sustancia P) comparados frente a un grupo control.

ESTUDIOS CLÍNICOS Una vez demostrada que el ST11 por vía oral acelera la recuperación de la función barrera cutánea y tiene acción antiinflamatoria (in vitro y ex vivo) y conociendo la importancia que tiene estas dos cuestiones en la etiopatogenia de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo, se plantea desde el Centre de Santé Sabouraud de París el primer estudio clínico con el objetivo de determinar el efecto de la suplementación ST11 en el cuero cabelludo de pacientes con dermatitis seborreica moderada a severa. El estudio clínico se desarrolla de forma randomizada, a doble ciego y con grupo placebo, en una población de 58 hombres con una edad comprendida entre 18 y 60 años desde septiembre de 2007 hasta junio de 2008. Se administra a cada paciente del grupo de tratamiento 1x10 9 cfu de ST11 por día en forma de polvo para diluir en agua, durante 57 días. Veintiocho pacientes conformaron el grupo placebo. Cuarenta y dos días anteriores al inicio del estudio los pacientes no realizaron ningún tratamiento y durante todo el estudio se aplicaron un champú neutro. Se evaluó por el investigador la descamación libre y adherente, así como el enrojecimiento, siguiendo una escala de 0 a 4 en cada uno de los cuadrantes en que se dividió el cuero cabelludo. El paciente auto-evaluó la intensidad de la descamación y su nivel de prurito. Se cuantifi-

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Figura 1. Descenso significativo de descamación libre y adherente vs placebo.

caron los niveles de Malassezia en un laboratorio independiente. Los resultados de este estudio mostraron una disminución significativa de la descamación adherente y libre, así como del eritema frente a placebo (p < 0,001, a día 64) (Figs. 1 y 2). La disminución desde el inicio del estudio frente al grupo placebo fue de un 70% referente a la descamación libre, un 72% frente a

la descamación adherente y un 58% frente al eritema. Los pacientes refirieron una disminución de la descamación y del prurito estadísticamente significativa frente al grupo placebo (p < 0,001, a día 64) (Fig. 3). Se concluye que el probiótico ST11 obtiene, frente a placebo, una reducción estadísticamente significativa de todos los signos de la dermatitis seborreica, y que estos beneficios se mantienen al

Figura 2. Descenso significativo de eritema vs placebo.

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Figura 3. Autoevaluación: descenso significativo de descamación y prurito vs placebo.

menos una semana tras la finalización de la toma oral del probiótico. Así mismo, el probiótico ST11 previene el incremento de Malassezia restricta y M. globosa vs placebo que se observa en la dermatitis seborreica del cuero cabelludo. Los resultados obtenidos en este primer estudio sobre eficacia desde el Centre Sabouraud (Paris) animaron a desarrollar nuevos estudios clínicos evaluando las aportaciones que generaría la integración del probiótico ST11 en los esquemas terapéuticos dermatológicos de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo. Con el objetivo principal de determinar el efecto de un suplemento oral con ST11 (109 cfu) en combinación con un tratamiento tópico o sólo en el manejo de la dermatitis seborreica de hombres y mujeres se desarrolló durante el año 2010, un estudio clínico abierto, multicéntrico, en donde participaron dermatólogos de cinco países europeos: España, Italia, Polonia, Repúbica Checa y Grecia. El estudio clínico se diseñó reclutando un mínimo de 20 pacientes por país dividiéndose de forma randomizada en dos grupos. Un tercer grupo podía ser creado a partir de la selección de los primeros veinte pacientes. Se determinó un período de lavado a posibles tratamientos anteriores de 15 días previo al inicio del estudio. El grupo 1 recibió tratamiento con un champú de Ketoconazol 1% cada 2 días durante 4 semanas. El grupo 2 recibió tratamiento con champú de ketoconazol 1% cada

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2 días junto a la toma oral del probiótico ST11 durante 8 semanas. El grupo 3 utilizaba un champú neutro junto a la toma oral del probiótico ST11 durante 8 semanas. Los criterios de inclusión eran ser hombre o mujer de edad superior a 18 años con dermatitis seborreica de cuero cabelludo, familiarizados con los síntomas de su proceso, capaces de identificar la aparición de una agudización del mismo, que precisen aproximadamente 6 tratamientos locales cada año y con un período entre crisis conocido y “estable”. Se consideraron como criterios de exclusión pacientes en tratamiento oral en los últimos 2 meses, bajo tratamiento corticoideo o con enfermedades como acné, psoriasis u otras dermatosis distintas a la dermatitis seborreica, así como pacientes con afecciones del tracto gastrointestinal. Los métodos de evaluación desarrollados en 5 visitas clínicas durante 14 semanas fueron para los grupos 1 y 2, el tiempo de recaída después de finalizar el tratamiento tópico (evaluado por el paciente y confirmado por el dermatólogo), la evaluación de los síntomas de la dermatitis seborreica (evaluación clínica y autoevaluación) y la evolución en la calidad de vida (mediante el cuestionario Scalpdex)14. En el grupo 3 se evaluaron la evolución de los síntomas y de la calidad de vida. Los resultados preliminares del estudio multinacional (que se encuentra actualmente en fase de análisis de resultados) demostró diferencias estadísticamente signficativas en el

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tiempo de aparición de reacíada o nuevo brote de dermatitis seborreica de cuero cabelludo (p = 0,0066 test chi-cuadrado). El grupo 1 constituído por pacientes que sólo recibieron tratamiento de champú de ketoconazol tuvo un 30% de re-agudizaciones antes de la semana 12 del estudio. El grupo 2 que asoció a lo anterior el probiótico ST11 durante 8 semanas, tan sólo evidenció un 7% de recaídas antes de la semana 12.

CONCLUSIONES • El probiótico ST11 genera una recuperación más rápida de la función barrera cutánea tras una agresión (demostrado in vitro, ex-vivo e in-vivo). • El probiótico ST11 demuestra actividad antiinflamatoria y mejora la sensibilidad cutánea (ex-vivo). • El probiótico ST11 disminuye la sensibilidad cutánea in vivo. • El probiótico ST11 ha demostrado, de forma estadísticanmente significativa, eficacia en controlar los signos y síntomas de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo frente a placebo. • La toma oral del probiótico ST11 ofrece una excelente tolerancia y ausencia de efectos secundarios. • La toma oral del probiótico ST11 reduce las recaídas de dermatitis seborreica del cuero cabelludo, aumentando el período libre de sintomatología. • Los estudios clínicos realizados con el probiótico ST11 demuestra que la inmunonutrición dermatológica (tratar procesos dermatológicos modulando la actividad del sistema inmune mediante probióticos y nutrientes específicos) es una opción a incorporar a nuestra práctica clínica. • Los resultados obtenidos con el probiótico ST11 debe animar a desarrollar nuevos estudios clínicos con el objetivo de comprender completamente su mecanismo de acción y comparar su eficacia frente a otras opciones terapéuticas de la dermatitis seborreica del cuero cabelludo.

BIBLIOGRAFÍA 1. De Angelis YM, Gemmer CM, Kaczvinsky JR, Kenneally DC, Schwartz JR, DawsonTL Jr. Three etiologic facets of dandruff and seborrheic dermatitis: Malassezia fungi, sebaceous lipids, and individual sensitivity. J Invest Dermatol Symp Proc 2005; 10: 295-7. 2. Piérard-Franchimont C, Xhauflaire-Uhoda E, Piérard E. Revisiting dandruff. Int J Cosmet Sci 2006; 28: 311-8. 3. De Angelis YM, Saunders CW, Johnstone KR, Reeder NL, Coleman CG, Kaczvinsky JR Jr et al. Isolation and Expression of a Malassezia globosa Lipase Gene, LIP1. J Invest Dermatol 2007; 127: 2138-46. 4. Harding CR, Moore AE, Rogers JS, Meldrum H, Scott AE, McGlone FP. Dandruff: a condition characterized by decreased levels of intercellular lipids in scalp stratum corneum and impaired barrier function. Arch Dermatol Res 2002; 294: 221-30. 5. Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 261-6. 6. Elewski BE. Safe and Effective Treatment of Seborrheic Dermatitis. Cutis 2009; 83: 333-8. 7. Schwartz JR. Treatment of seborrheic dermatitis of the scalp. J Cosmet Dermatol 2007; 6 (Suppl. 1): 18-22. 8. Waldroup W, Scheinfeld N. Medicated shampoos for the treatment of seborrheic dermatitis. J Drugs Dermatol 2008; 7: 699-703. 9. Seité S, Paries J, Reygagne P, Hamidou Z, Jouanique C, Perez-Pala G, Rougier A. A lipohydroxyacid-containing shampoo improves scalp condition and quality of life in patients with seborrheic dermatitis and light-to-moderate scalp psoriasis. J Cosmet Dermatol 2009; 8: 108-13. 10. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bacteriol 1989; 66: 365-78. 11. Gueniche A, Benyacoub J, Blum S, Breton L, Castiel I. Probiotics for Skin Benefits. Nutritional Cosmetics: Beauty from Within (2009 Edition). Eds A Tabor and RM Blair. William Andrew Inc, 2009. 421-39. 12. Uhlig HH, Powrie F. Dendritic cells and the intestinal bacterial flora: a role for localized mucosal immune responses. J Clin Invest 2003; 112: 648-51. 13. Gueniche A, Benyacoub J, Philippe D, Bastien P, Kusis N, Breton L et al. Lactobacillus paracasei CNMC I-2116 (ST11) inhibits substance Pinduced skin inflammation and accelerates skin barrier function recovery in vitro. Eur J Dermatol 2010; 20: 731-7. 14. Chen SC, Yeung J, Chren MM. Scalpdex: a quality of life instrument for scalp dermatitis. Arch Dermatol 2002;138: 803-7.

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Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

Cutánea

®

Ibero-Latino-Americana

Sumario

Volumen 39, Número 4

www.medcutan-ila.org

Julio - Agosto 2011

Editorial

159

La Asociación Española de Mujeres Dermatólogas (DAME) A Guerra Tapia, E González Guerra

Educación Médica Continuada

163

Leishmaniasis en México F Vargas Martínez, E Torres Guerrero, R Arenas, MR Quintanilla-Cedillo

Casos Clínicos

184

Recidiva de lepra indeterminada S Pereyra, M Cano, V Gallerazo, L Ragazzini, A Guido

187

Enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 MªÁ Álvarez López, G Garnacho Saucedo, R Salido Vallejo, Y Rangel Mendoza, JC Moreno Giménez, AJ Vélez García Nieto

190

Fibromatosis plantar F Valdés Tascón, A Caparrini Escondrillas, JM Calzada González

193

Leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez: síndrome de Bart-Pumphrey? K Krause Boneti, I Muri Mendonça, D Rubem Azulay

197

Alitretinoína oral: tratamiento específico del eczema crónico de manos grave refractario a corticoides A Agusti-Mejias, JL Sánchez Carazo, F Messeguer Badia, V Alegre de Miguel

202

Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico M Gómez Vázquez, R Navarra Amayuelas, M Castellanos, T Martín Urda, C Abellaneda Fernández

205

Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo MªL Enei, F Paschoal, R Valdés, G Valdés

Terapéutica


Sumario 4-2011:Sumario 1/2009 20/09/11 13:43 Página 2

Órgano Oficial del Colegio Ibero-Latino-Americano de Dermatología

Medicina

Cutánea

®

Ibero-Latino-Americana

www.medcutan-ila.org

Contents

July - August 2011

Editorial

Volume 39, Issue 4 159

The Spanish Association of Female Dermatologist (DAME) A Guerra Tapia, E González Guerra

Continuing 163 Medical Education

Leishmaniasis in Mexico F Vargas Martínez, E Torres Guerrero, R Arenas, MR Quintanilla-Cedillo

Case Reports

184

Indeterminate leprosy relapse S Pereyra, M Cano, V Gallerazo, L Ragazzini, A Guido

187

Segmental Darier disease type 1 MªÁ Álvarez López, G Garnacho Saucedo, R Salido Vallejo, Y Rangel Mendoza, JC Moreno Giménez, AJ Vélez García Nieto

190

Plantar fibromatosis F Valdés Tascón, A Caparrini Escondrillas, JM Calzada González

193

Association of true congenital leuconychia and deafness: Bart-Pumphrey Syndrome? K Krause Boneti, I Muri Mendonça, D Rubem Azulay

197

Oral alitretinoin: specific therapy for severe chronic eczema of the hands refractory to corticosteroids A Agusti-Mejias, JL Sánchez Carazo, F Messeguer Badia, V Alegre de Miguel

202

Normolipidemic xanthomatosis and palindromic rheumatism M Gómez Vázquez, R Navarra Amayuelas, M Castellanos, T Martín Urda, C Abellaneda Fernández

205

A dermatoscopic contribution to the establishment of minimal surgical margins of resection in basal cell carcinoma of the face and scalp Mª L Enei, F Paschoal, R Valdés, G Valdés

Terapeutic


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Editorial

Localizador

11-021

La Asociación Española de Mujeres Dermatólogas (DAME) The Spanish Association of Female Dermatologists (DAME) “Et creavit Deus hominem ad imaginem suam; ad imaginem Dei creavit illum: masculum et feminam creavit eos.” (Y Dios creó al ser humano a su imagen; lo creó a imagen de Dios. Hombre y mujer los creó.) Génesis 1,27. Sagrada Biblia. Pertenecer al sexo masculino o femenino determina en gran medida las oportunidades sociales y laborales de los individuos. La mujer, con una especial misión biológica y social incuestionable, se ha visto muy influida por su condición a la hora de desarrollar la profesión médica[1]. Una breve mirada a la historia confirma en esta opinión.

La mujer profesional de la Medicina Las mujeres empiezan a estudiar y a practicar la medicina tarde, en los siglos XVIII y XIX, y solo en parcelas llamadas femeninas como la atención al parto. En la segunda mitad del siglo XIX algunas damas de la burguesía inician los estudios e incluso ejercen la profesión, aunque la mayoría de las interesadas en éste área del saber tan relacionada con la solidaridad y la caridad, se involucraron en iniciativas filantrópicas de carácter sanitario como la higiene y la medicina preventiva. Con el cambio tempestuoso de la sociedad, el número de mujeres médicos aumenta de forma vertiginosa durante el siglo XX, y ahora, en el XXI, la progresión es irreversible.

Los colegios profesionales Un paralelismo llamativo, acompañado igualmente de una feminización tardía es el que se produce en las asociaciones científicas. Por ejemplo, en la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV) creada en 1909, la mujer no aparece hasta 1964, de forma tímida, alcanzando únicamente el 4% del total de dermatólogos en 1974. Sin embargo, al final de 2001 el porcentaje era cercano al 42%. Desde entonces, el aumento ha continuado, y ya somos mayoría[2].

Las asociaciones de mujeres Aunque por motivos diferentes en cada caso, la mujer ha tenido la necesidad de asociarse o independizarse del hombre en muchas ocasiones. El ámbito médico no ha sido excluido de esta necesidad. Tan es así, que para conseguir una formación médica vetada a las mujeres, en 1874 tuvo que crearse la London School of Medicine for Women, una escuela británica de Medicina, dedicada a las féminas en exclusiva, gracias a pioneras como Sophia Jex-Blake, Elizabeth Garrett Anderson, Emily Blackwell y Elizabeth Blackwell, que no se resignaban a no ser admitidas en las escuelas médicas al uso[3]. Otra forma de agrupación distinta es la que se funda en 1920 por parte de las mujeres norteamericanas dedicadas a la salud pública. Es la primera sociedad médica especializada exclusiva de mujeres (Association for Women in Public Health), con intereses que eran comunes a todas las asociaciones masculinas: la defensa de su trabajo como mujeres profesionales y la apuesta por estudiar y mejorar la salud de las mujeres[4].

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Figura 1. Captura de pantalla del portal www.mujeresdermatologas.com. La Junta Directiva: Presidenta, Aurora Guerra (Madrid), Vicepresidenta, Guadalupe Fernández (Salamanca), Secretaria, María del Carmen Rodríguez Cerdeira (Vigo), Vocal, Rosa Ortega del Olmo (Granada).

Un poco mas adelante, proliferan asociaciones de mujeres médicos por todo el mundo: Asociación de Médicas Mexicanas en 1927, Asociación Nacional de Médicas del Perú, 1967, Sociedad Argentina de Mujeres Médicas (SAMMED) en 1991, Asociación Guatemalteca de Mujeres Médicas (AGMM), Asociación de Mujeres Médicas Salvadoreñas (AMMS), y tantas otras y más.

Las asociaciones de mujeres dermatólogas La Asociación Europea de Mujeres Dermatólogas (European Society of Women Dermatologists, EuWDS) fue fundada en 1999 por un grupo de dermatólogas europeas con intereses comunes y diversos, tales como promover el desarrollo profesional de las especialistas, o crear lazos de amistad entre ellas. Similares en fines y constitución son la New York Dermatology Society Women estadounidense, la Society of Women Dermatologists integrada en la Sociedad Filipina de Dermatología, la Society of Women Dermatologists Egyptian de Egipto, y un sinnúmero de asociaciones de mujeres dermatólogas que circulan por Internet de forma elegante y segura.

Asociación Española de Mujeres Dermatólogas (DAME) El día 26 de marzo de 2008, un grupo de mujeres españolas especialistas en Dermatología cumplieron su sueño de crear la Asociación Española de Mujeres Dermatólogas (DAME). Nos atuvimos a criterios estrictos, considerando que una aso-

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Tabla 1. Estudio de las entradas al portal www.mujeresdermatologas.com desde julio 2009 a junio 2010

ciación según la definición jurídica, es un grupo de personas organizadas que llegan a un acuerdo para conseguir finalidades lícitas, regidas por unos estatutos que se explicitan en Meses Accesos totales Visitas totales Clientes totales el acta fundacional. Julio 14.305 811 323 Y todo eso lo tuvimos, lo tenemos: un acuerdo –interés Agosto 9.264 976 535 en mejorar la calidad de vida de la mujer dermatóloga– y Septiembre 12.544 1.056 634 una organización con órganos rectores: presidenta (Aurora Octubre 10.035 1.176 602 Guerra Tapia, Madrid), vicepresidenta (Guadalupe FernánNoviembre 21.817 1.091 592 dez Blasco, Salamanca), secretaria general (María del CarDiciembre 13.443 828 413 men Rodríguez Cerdeira, Vigo) y vocal (Rosa Ortega del Enero 19.837 1.129 471 Olmo, Granada) (Figura 1). Nos siguen una serie de nombres Febrero 9.126 988 493 de numerarias fundadoras que han empezado a hacer historia[5]. Ya hemos tenido tres reuniones en el seno de los Marzo 10.983 1.238 619 Congresos Nacionales de la Academia Española de DermaAbril 34.797 1.514 701 tología y Venereología (AEDV) que generosamente nos Mayo 13.318 1.518 693 acoge. Hemos creado un sitio web (www.mujeresderJunio 21.060 1.141 581 matólogas.com) en el que junto a la información general de DAME, se ofrece divulgación, consejos, temas de opinión, cultura, humanismo, enlaces de interés, agenda, ayudas… Existe un mail de contacto, en el que se reciben preguntas, peticiones de ayuda, comentarios, incluso tristezas a las que se puede contestar y consolar. Las entradas registradas, numerosísimas, demuestran que el acceso a DAME se produce desde muy diferentes países, sobre todo, los de habla hispana (Tabla 1). Y finalmente, nosotras, las mujeres dermatólogas, tenemos el deseo de ser mejores, de enriquecer nuestra idiosincrasia con nuevos modelos de vida personal y profesional que lleven a una conciliación mucho más eficaz y gratificante. La sociedad debe adecuar su modelo de asistencia médica a la feminización que inevitablemente se está produciendo en la medicina y en la dermatología. Y nosotras queremos ayudar a ello, creando una sociedad más plural y más justa en la que la mujer, finalmente, se sienta realizada sin mermas por su condición. Necesitamos una hoja de ruta adaptada a nuestro recorrido. Y sabemos que en ese camino, nos encontraremos con mujeres que nos necesitan y a las que podemos ayudar. No estamos solas. Los hombres, algunos hombres ricos en sentimientos, conocimientos y sensibilidad, escriben también para nosotras en la página de DAME, aportando su punto de vista, siempre válido y enriquecedor. Sin ánimo de lucro, DAME sigue adelante altruistamente, por vocación de entrega y solidaridad humana de las personas que la forman y la apoyan. Nuestra asociación no es un gesto provocativo, no es una dialéctica superflua, no es un argumento de cristal. Es una maravillosa oportunidad de crecer. Nuestra asociación no es un gueto, no es un barrio marginal, ni siquiera es la zona señorial. En una casa más, donde todos, de una u otra forma, tienen cabida. Están invitados. De corazón. ¿Vendrán? Aurora Guerra Tapia, Elena González-Guerra* Servicio de Dermatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. *Servicio de Dermatología. Hospital Infanta Cristina. Madrid.

Bibliografía 1. Ortiz Gómez T. El género, organizador de las profesiones sanitarias. En: Miqueo et al., eds. Perspectivas de género en salud. Madrid: Minerva, 2001: 39-61. 2. Guerra Tapia A, Rodríguez Cerdeira MC, González-Guerra E. Women dermatologists and

the Spanish Academy of Dermatology and Venererology (SADV). JEADV 2005; 19: 6969). 3. Percy JE. The Origin of the London School of Medicine for Women. Br Med J 1911; 1(2620): 659-60.

4. More ES. The American Medical Women’s Association and the role of the woman physician, 1915-1990. JAMA 1990; 45: 165-80. 5. Guerra Tapia A, Fernández Blasco G. Las mujeres dermatólogas en España: ¿qué es lo que quieren? Act Dermatolog 2008; 2: 98-104.

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Educación Médica Continuada

Localizador

10-059

Sección esponsorizada por Galderma S. A.

Leishmaniasis en México Leishmaniasis in Mexico F Vargas Martínez1, E Torres Guerrero1, R Arenas2, MR Quintanilla Cedillo3 1

Departamento de Dermatología. Hospital General Dr. Manuel Gea González. Secretaría de Salud. Calz. Tlalpan. México D. F. 2 Jefe de la Sección de Micología. División de Dermatología. Hospital “Manuel Gea González”. Secretaría de Salud. Calz. Tlalpan. México D. F. 3 Dermatólogo. Clínica Carranza. Chetumal Quintana Roo México.

Correspondencia:

Felipe Vargas Martínez Departamento de Dermatología. Hospital General Dr. Manuel Gea González Calz. Tlalpan 4800 14080 México D. F. Tel.: 01 55 4003057 e-mail: drfelac@yahoo.com

Resumen La leshmaniasis es una enfermedad tropical y subtropical que es causada por un parásito intracelular trasmitido por la picadura de un insecto volador. En México se conoce desde la época precolombina. Está presente en casi todos los continentes, en alrededor de 70 países; excepto en Oceanía. La tasa de incidencia mundial es de 1.5-2 millones de nuevos casos al año provocando 70.000 muertes anuales, es una de las 7 enfermedades tropicales más importantes para la OMS y representa un serio problema de salud pública a nivel mundial. Los vectores putativos de las diferentes especies y subespecies de protozoarios del género Leishmania son dípteros del género Lutzomia en el nuevo mundo y Phlebotomus en el viejo continente. La ocupación constituye un factor de riesgo importante y las manifestaciones clínicas dependen de la especie de Leishmania involucrada y de la respuesta inmunológica del huésped. Se clasifica en las siguientes formas: 1) cutánea (localizada y diseminada); 2) cutáneo-mucosa y 3) visceral o kala-azar. En terapéutica se logran resultados clínicos y microbiológicos satisfactorios con los antimoniales pentavalentes. Otras opciones pueden ser la miltefosina y la anfotericina Bentre otros fármacos. (F Vargas Martínez, E Torres Guerrero, R Arenas, MR Quintanilla-Cedillo. Leishmaniasis en México. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):163-183)

Palabras clave: Leishmaniasis, leishmania, lutzomia, antimoniales.

Summary Leishmaniosis is a tropical and subtropical disease caused by an intracellular parasite transmitted by an insect bite. First reports in Mexico are since the prehispanic age, and can be found in 70 countries aproximately; except in Oceania. The ratio is 1.5-2 million cases per year, causing 70.000 deaths; it is one of the most important tropical diseases for WHO, as it is a serious worldwide health problem. The vectors, species and subspecies of genus Leishmania are biting flies of the genus Lutzomia in America and Phlebotomus in the Old World. It depends of the species of Leishmania involved and on the immunological host response, the different clinical presentations: 1) cutaneous (localized and disseminated); 2) muco-cutaneous and 3) visceral or Kala- azar. An effective treatment to reach clinical and microbiological cure is currently based on antimonials. Another sub-optimal options are amphotericin B and miltefosine, among other less effective drugs. Key words: Leishmaniasis, leishmania, lutzomia, antimonials.

La leshmaniasis es una enfermedad tropical y subtropical que es causada por un parásito intracelular trasmitido al humano por la picadura de un insecto volador Lutzomya (desde Estados Unidos hasta norte de Argentina) o Phlebotomus (Europa, Norte de África, Medio Oriente, Asia y parte de Sudamérica). También está descrita la transmisión sin

vector (accidente de laboratorio)[1]. Es una de las 7 enfermedades tropicales más importantes para la OMS y representa un serio problema de salud pública a nivel mundial[2]. La expresión clínica es variable, incluye un amplio espectro de manifestaciones con grados variables de severidad que van desde la forma cutánea localizada hasta una enferme-

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dad visceral de curso potencialmente fatal[3]. Está presente en todos los continentes excepto Oceanía y la tasa de incidencia mundial es de 1.5-2 millones de nuevos casos al año provocando 70.000 muertes anuales[2, 4]. La enfermedad es endémica en áreas geográficas circunscritas del noreste de África, Sur de Europa, Medio Oriente, sureste de México, América Central y del Sur. Las manifestaciones clínicas dependen de la especie de Leishmania involucrada y de la respuesta inmunológica del huésped. En México la forma más característica es la cutáneo-condral localizada ulcerosa[1, 4] llamada “ulcera de los chicleros”.

Aspectos históricos de la leishmaniasis en México y América Se cuenta con evidencias de que la leishmaniasis existía en México desde la época precolombina, ya que en su “Historia de Yucatán”, Diego López de Cogolludo relata que los primeros franciscanos que pretendieron convertir a los mayasitzaes del Petén encontraron un gran número de indígenas con “orejas podridas”[5]. El primer reporte que sugiere la participación de estos insectos como vectores de los parásitos causantes de la leishmaniasis proviene de 1764, cuando el médico español Cosme Bueno describe la enfermedad de Carrión y la Leishmaniasis cutánea en las tierras altas del Perú, atribuyendo ambas enfermedades a la picadura de un pequeño insecto llamado “utá”. En la India en 1904, Rogers observó por primera vez a los promastigotes de Leishmania en un cultivo preparado a partir del bazo de un paciente con kala- azar (forma visceral) y en 1908 Nicolle y Sicre cultivaron Leishmania tropica de un paciente con “botón de oriente” (forma cutánea). La semejanza de los promastigotes encontrados en insectos permitió sospechar desde principios del siglo XX que tanto la forma visceral como la cutánea de la Leishmaniasis se transmitían por la picadura de artrópodos[6]. En 1909, el Dr. Francisco Paz hizo sus primeros registros de casos de esta enfermedad en el estado de Quintana Roo en una memoria inédita. En 1912 Seidelin, un médico y químico clínico comisionado por la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool para estudiar la fiebre amarilla en Yucatán y quien vivió en dicho lugar por 10 años, rindió en su informe, publicado en el “Yellow Fever Bureau Bulletin” en octubre de 1912 (y traducido al español al siguiente año por el Dr. Eduardo Urzais) los que quizá fueron los primeros casos reportados de esta enfermedad en dicho estado; en los trabajadores que extraían chicle y en quienes observó lesiones ulcerosas predominantemente en las orejas; ya que esta era una de las principales actividades que, (análogamente a la industria del henequén

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Figura 1. Zonas selváticas en donde se realiza la extracción del chicle y que representan el hábitat de los reservorios.

en el noreste del estado) se desarrollaban a principios del siglo XX en el sur de la península de Yucatán, donde el árbol del chicle Manilkara zapota (conocido en México como Chicozapote, Chapote, Zapote de abejas, Cal- que- lidzi- na [Oaxaca] o Zac- yá [Yucatán]) era muy abundante (Figura 1)[7], de lo que dependió el nombre común con el que se conoce a la enfermedad en esta zona, que es el de “úlcera de los chicleros”, nombre con el que también se le conoce en Guatemala, donde en el área conocida como El Petén también se explotaba el chicle; además identificó el parásito mediante una impronta y lo encontró morfológicamente indistinguible de L tropica. Fue después de este trabajo fundamental que el Dr. Diego Hernández Fajardo publica en abril de 1913, en el número 6, tomo VIII de la “Revista Médica de Yucatán” su propia aportación, titulada “De la Leishmaniasis en Yucatán”; y es a finales de la segunda década del siglo XX que el Dr. Incháustegui ensaya en México el tratamiento combinado con tártaro emético esterilizado y solución de Martindale por vía intravenosa con curaciones locales con pomadas fenicadas y aristol, obteniendo los primeros resultados satisfactorios para esta enfermedad[3, 5, 8, 9]. La primera descripción de Lutzomias en Yucatán fue realizada después de una captura hecha en la zona del sitio arqueológico de Chichén Itzá, en octubre de 1932, por el Dr. Manuel Rivero Carvallo y más tarde se identificaron como Lutzomia yucatanensis y Lutzomia almazani; antes de que esta descripción fuera hecha, éstos artrópodos eran bien conocidos en la región con el nombre de “papalotilla”, que significa “mariposa pequeña”, lo que indicaba que los nativos conocían bien a este insecto[5]. Se identificaron casos en Oaxaca desde 1933 por Villalobos y en esta misma zona se reportó el segundo caso por


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Millán y Villalobos[2]. No es sino hasta 1942 que se publica el primer estudio epidemiológico de esta enfermedad, realizado por Beltrán y Bustamante. En 1953 Biagi, al estar trabajando y estudiando casos en el suroeste de la península de Yucatán (Escárcega, Campeche) aisló y cultivó el parásito dándole el nombre de L tropica mexicana y luego Garnhman lo caracterizó serológicamente como L mexicana[3]. Asimismo, fue Biagi quien en 1965, junto con su equipo capturaron cerca de 5.000 insectos hembras, predominaron 4 especies: Phlebotomus flaviscutellatus, P. cruciatus, P. shannoni y P. panamensis; identificándose los parásitos flagelados sólo en la primera de estas especies. Se reclasificó como L. mexicana mexicana por Lainson y Shaw, estudios que después fueron confirmados por Grimaldi mediante anticuerpos monoclonales. En cuanto al vector, el único que se ha comprobado para México es Lutzomya olmeca olmeca y como reservorio en esta zona se señalan principalmente a los roedores silvestres (identificados por Lainson y Stranways Dixon en Belice). En 1968 en Belice, Disney fue capaz de infectar cricetos con 3 aislados de Leishmania mexicana obtenidos de L. olmeca, indicando que este mosquito es el principal vector en nuestro país[5]. En el estado de Tabasco se reportan casos desde la primera mitad del siglo XX aunque es a partir de 1987 cuando se lleva registro epidemiológico formal de los casos y en ese año Walton basado en estudios de casos, establece la afección del cartílago auricular como característica diagnóstica de la “úlcera de los chicleros” en la península de Yucatán[3, 8]. La leishmaniasis ha sido repetidamente observada y reportada en el Nuevo Mundo, desde las descripciones iniciales del padecimiento hechas en 1890 en Perú por Tamayo, secundado en 1892 por Avendaño y Flores y más tarde por Pedro C. Barros en 1895. Ejemplos del trabajo continuo al respecto han sido los estudios realizados en 1896 por Aeodato y Moreira en Brasil y la presentación de la recopilación de los trabajos de Tamayo para el IV Congreso Médico Latinoamericano, llevado a cabo en 1908. Un año más tarde, Lindenberg identifica la “úlcera de Baurú” con el botón de oriente, en ese mismo año Carini y Parahnos citan por primera vez en las Américas los corpúsculos de Leishman, mientras que Rao Bueno de Miranda señala las complicaciones ulcerosas de las mucosas nasal y lingual descritas por Splendore y Werner en 1911[9, 10]. En Guatemala, Herwaldt y colaboradores en 1992 evidenciaron la importancia de la identificación de las especies de Leishmania, ya que en su estudio de la historia natural de la leishmaniasis cutánea localizada (LCL), las lesiones cau-

sadas por L. mexicana tenían mejor pronóstico y más rápida reepitelización que aquellas causadas por L. braziliensis[3].

Epidemiología La leishmaniasis es una enfermedad de distribución mundial presente en alrededor de 70 países (4). Endémica en Asia, África y la región del Mediterráneo. Específicamente en América es una zoonosis selvática transmitida por flebotomíneos y se encuentra desde los estados del sur de la Unión Americana hasta las provincias norteñas de Argentina[4, 5, 11]. La prevalencia aproximada es de 12 a 15 millones de personas con leishmaniasis en todo el mundo con 350 millones de personas en riesgo de adquirir la enfermedad y un estimado hasta 2003 de 1,5 a 2 millones de nuevos casos al año[4, 12]. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se tiene registrado que el 90% de los casos con leishmaniasis se encuentran en Afganistán, Argelia, Pakistán, Perú, Arabia Saudita y Siria[4, 11]. En América Latina se calculan alrededor de 60.000 casos por año. La enfermedad es propia de ambientes con altitudes de 0 a 1.500 m sobre el nivel del mar y temperatura mayor a 20ºC, con precitación pluvial anual de 1.500 a 3.000 mm. Predomina en hombres y aunque no es determinante, la ocupación en México es un factor de riesgo importante: agricultores, taladores, cazadores, arqueólogos, explotadores de maderas preciosas, militares, biólogos, ornitólogos y quienes practican el turismo ecológico; afecta a los trabajadores de la yerba mate en Paraguay y del hule, café, plátano y coca en Perú y Brasil[1, 9]. Mujeres, ancianos y niños también están expuestos a riesgo en zonas de endemia[8]. La leishmaniasis cutánea se encuentra en el sur de Europa, Asia (Oriente Medio, Afganistán, Pakistán), África y América Latina. La leishmaniasis cutáneo-mucosa se encuentra en Latinoamérica y con menor frecuencia en África (Etiopía, Sudán). La leishmaniasis visceral o Kala-azar se encuentra en África del Este y del Norte, en Asia (India, Pakistán, Bangladesh, Nepal, China), en el sur de Europa y en Latinoamérica[11]. Respecto de la enfermedad en México, ésta se conoce desde la época prehispánica[8] y se han reportado todas las formas clínicas de la leishmaniasis que se describen a nivel mundial[13]; predominando la forma cutánea pura y la cutaneocondral que al afectar la oreja origina la clásica “úlcera de los chicleros”. Las zonas endémicas en México corresponden al sur del estado de Veracruz, Tabasco, Oaxaca, Chiapas, Campeche, Quintana Roo, Yucatán, Coahuila, Nuevo León, Morelos y Jalisco[1, 2, 8]. Los estados que han reportado otras formas de leishmaniasis diferentes de LCL son: Tabasco, Michoacán, Coahuila y Tamaulipas para leishmaniasis cutánea difusa (LCD); Tabasco y Chiapas con leishmania-

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sis mucocutánea (LMC) y Guerrero y Morelos para leishmaniasis visceral (LV) o Kala-azar[8]. El principal foco endémico en México se halla en los estados del sureste, todos correspondiendo a la zona neotropical. Por otro lado, los casos de leishmaniasis cutánea diseminada se han descrito al noreste del país, en los estados colindantes con el sur de Estados Unidos y de éstos, en Texas[5, 14]. La península de Yucatán, geográficamente se localiza en el extremo sureste de la República Mexicana entre los paralelos 17º 49’ y 21º 37’ de latitud norte y los meridianos 86º 40’ y 92º 28’ de longitud oeste. Incluye los estados de Yucatán, Campeche, Quintana Roo y la porción sureste del estado de Tabasco. Se delimita al este por el río Usumacinta y parte de la Sierra Norte de Chiapas, y al sur por las regiones norte de la zona del Petén en Guatemala y la región norte de Belice; el resto se encuentra rodeado por agua. Su altura máxima es de 400 m, su clima es cálido y sub-húmedo con una temperatura promedio de 26,15º C, se observan dos zonas: 1) la selvática, que comprende el 90% e incluye la zona sur- oriental de los estados de Quintana Roo, Campeche y Yucatán respectivamente y 2) la parte norte, donde la vegetación se limita a un matorral con terreno calcáreo, donde no se dan las condiciones óptimas para el ciclo básico de transmisión[13, 14]. Es además en la primera zona que existe una fauna propia y endemia de mamíferos que difieren marcadamente del resto de los observados en otras regiones de México[14]. Aunque el frío de las regiones altas no parece compatible con la leishmaniasis, se han documentado en Perú lugares fríos y húmedos en donde existe la uta como endemia[9]. Basados en estudios epidemiológicos, se ha observado una incidencia anual de 508 casos, equivalente a 5,08% casos por 100 000 habitantes para esta área[15, 16]. Y se ha documentado, por medio de estudios poblacionales realizados en Becanchén (al sur de Yucatán), un índice alérgico de 17% en la población general tras la prueba de intradermorreacción de Montenegro, del cual un 47% corresponde a la población campesina, seguido de 23% correspondiente a las amas de casa[5], mientras que en Comacalco, Tabasco se encontró una tasa de incidencia y de prevalencia de 2,35 y 9,41 por 100, 000 habitantes respectivamente, con un índice alérgico de 56% para la población general, con lo cual se considera a esta zona como un foco de alta endemia[17]. Esta predominancia se explica porque los agricultores de la región maya llevan a cabo sus labores en un área que se localiza a sólo 10 km de distancia del radio principal en el que se encuentran la principal cantidad de reservorios roedores y vectores transmisores con los que el humano llega a tener contacto[18].

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Asimismo, se ha visto un índice alérgico del 20,42% entre los militares que trabajan en esta zona[19]. Los dos principales vectores de esta enfermedad en la península de Yucatán identificados son Lutzomya olmeca y muy probablemente L. cruciata, corroborado así por estudios realizados entre 1993 y 1994[18, 20]. Se ha demostrado por medio de aislamiento y electroforesis de isoenzimas de muestras de pacientes con LCL provenientes de Campeche y Yucatán que Leishmania mexicana es el principal agente causante en este foco, sin embargo, Leishmania braziliensis se ha encontrado también en un pequeño número de casos, aunque predomina en Belice y Guatemala, áreas donde también se han descrito casos por L. mexicana[3, 14, 20]. Aún cuando la mayoría de casos de Leishmania se reporta en el período que va de marzo a julio, la principal época del año en la que ocurre la transmisión del parásito va de noviembre a marzo, esto tomando en cuenta los períodos de incubación que tienen que pasar. Es en la época invernal donde alta humedad y bajas temperaturas incrementan la población de moscas de arena y sus reservorios. Esto también se ve apoyado por el ciclo anual de actividades de los campesinos, ya que éstos acostumbran quemar los campos en los meses de abril y mayo tras la cosecha (factor que ahuyenta tanto a vectores como a reservorios) y posteriormente se vuelven a sembrar, además de que los recolectores de chicle permanecen en las profundidades de las zonas selváticas aproximadamente un mes durante la época invernal y por último, los cazadores llevan a cabo sus actividades cuando la temporada de siembra ha concluido. A esto se agrega que el pico de infección entre roedores se lleva a cabo entre los meses de octubre a enero[18, 20]. Se ha visto además que la transmisión es baja en áreas que sufren deforestación, en donde la especie que más se ha aislado es L. deleoni, la cual no es antropofílica y de la cual nunca se ha documentado transmisión hacia el humano[20]. Sin embargo, desde 1960 Forattini había enfatizado sobre el peligro potencial de la adaptación de los vectores selváticos a los hábitats peridomésticos y domésticos[5]. A pesar de su gran importancia epidemiológica, la leishmaniasis está considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una enfermedad manejada con negligencia por los diferentes organismos públicos y privados de financiamiento a la salud y de fomento a la investigación a pesar de su importancia epidemiológica[1, 4]. Un fenómeno recientemente analizado es la adaptación del vector al ambiente semi-urbano y urbano, fungiendo en este alterno y nuevo ciclo biológico los animales domésticos como hospederos oportunistas[4]. Una hipótesis que explicaría esta


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Tabla 1. Ubicación taxonómica de los vectores de la leishmania Reino

Animal

Phyllum Subphyllum Superclase Clase Orden Suborden Familia Subfamilia Géneros

Arthropoda Euarthropoda Antenata Insecta/Hexápoda Díptera Nematócera Psychodidae Phlebotominae Viejo mundo: Phlebotomus/Sergentomya Nuevo mundo: Lutzomyia (con 6 subgéneros: Lutzomyia, Dampomyia, Pintomyia, Nissomyia, Psychodopygus, Peruensis)/Brumptomya/ Warileya/Psychodopygus

Especie

Olmeca Flaviscutellata Trapidoi Diabólica Longipalpis

dinámica epidemiológica es la destrucción progresiva del hábitat natural del vector por parte de los humanos, desastres naturales y calentamiento global. Las poblaciones de riesgo definibles en base a patrones de flujo humano son turismo y desplazados (guerras, crisis económicas, desastres naturales)[4]. Destaca el caso de Afganistán, en cuya capital Kabul, previo a 1990 prácticamente no se reportaban casos de leishmaniasis pero al 2003 se han documentado 25.000 enfermos tratados y aún se reportan cifras recientes de 67.500 enfermos por año[4, 11].

Etiopatogenia Los vectores putativos de las diferentes especies y subespecies de protozoarios del género Leishmania son dípteros del género Lutzomia en el nuevo mundo y Phlebotomus en el viejo continente, pertenecientes a la subfamilia Phlebotomidae. Con respecto al orden Díptera, los Nematóceros se les considera los miembros más primitivos y las verdaderas “moscas de arena” que probablemente existieron en la era Jurásica. La ubicación taxonómica de estos vectores se muestra en la Tabla 1. Al género Lutzomyia, pertenecen el 90% de las especies y casi todas las que atacan al hombre. Lutzomyia está presente en los trópicos del nuevo mundo. Los adultos son pequeños, con joroba dorsal y color amarillo parduzco, tienen ojos muy evidentes y el cuerpo, las alas y patas peludos. Las alas son de forma oval lanceoladas y se mantienen en posición erecta, la posición terminal es larga y prominente.

Sólo las hembras se alimentan de sangre, por lo general de mamíferos, pero a veces también de vertebrados terrestres inferiores. Suelen alimentarse por la noche y por el día se esconden en lugares obscuros y con frecuencia húmedos. Muchas especies de flebótomos son capaces de volar grandes distancias, pero típicamente dan saltos cuando son atraídos por la luz o se encuentran cerca de sus lugares de reposo. La Lutzomia también absorbe azúcares que tal vez desempeñan una función importante en el desarrollo de Leishmania en las especies vectoras[5]. A partir de 1963 se señalaron patrones de comportamientos muy marcados en las formas flagelares de L. braziliensis y L. mexicana, por lo que Nicoli y posteriormente Johnson y Hertig sugirieron este hallazgo como una característica taxonómica confiable. Basándose en lo anterior y usando el esquema de Hoare para tripanosomas de mamíferos, Lainson y Shaw propusieron una clasificación de las leishmaniasis con base en su patrón de desarrollo en el intestino de las moscas de arena, lo cual no sólo supone una evolución de los parásitos, sino también ha permitido su clasificación por complejos en suprapilaria, peripilaria e hipopilaria. Sección Hipopilaria: La infección se restringe al intestino posterior esto es, píloro, íleo y recto. Los huéspedes reservorios se restringen a reptiles del viejo mundo. En el viejo mundo: Leishmania agamae y ceramodactyli. Sección Peripilaria: Se mantiene un desarrollo obligado del parásito en el intestino posterior, pero presentan una migración al intestino medio y anterior. Los huéspedes reservorios son reptiles en el viejo mundo y mamíferos en el nuevo mundo. En el viejo mundo: Leishmania adleri y tarentolae. En el nuevo mundo: complejo braziliensis. Sección Suprapilaria: Se pierde completamente el desarrollo en el intestino posterior y los parásitos se restringen al intestino medio y anterior. Los huéspedes reservorios son mamíferos tanto del viejo como del nuevo mundo. Complejos: trópica, major, donovani, mexicana y hertigi. Así, las leishmanias fueron agrupadas en dos subgéneros: Leishmania, que comprende los parásitos que se desarrollan solamente en el intestino medio y anterior y Viannia, con desarrollo de los parásitos en el intestino anterior, medio y posterior del flebotomíneo. Dentro del subgénero Viannia (Laison y Shaw, 1987), quedan comprendidas: 1. Leishmania braziliensis: Agente más frecuente de las formas cutáneas y mucocutáneas, con registro en la mayoría de los países americanos. Los hospederos mamíferos comprenden al hombre, roedores, marsupiales y animales domésticos.

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2. Leishmania guyanensis: Produce habitualmente la forma cutánea de lesiones múltiples, ocurriendo principalmente al norte del Río Amazonas, Guayanas, Venezuela y Perú. Además del hombre, sus reservorios son el mono perezoso y el tamandúa. 3. Leishmania lainsoni: Se limita casi de modo exclusivo a la amazonía brasileña, y su reservorio silvestre probablemente es el roedor conocido como “paca” (Agouti Paca). 4. Leishmania shawi: Se registra en el estado brasileño de Pará. Sus reservorios silvestres incluyen al perezoso, el chimpancé y el coatí. 5. Leishmania naiffi: Con distribución en los estados brasileños de Pará, Amazonas y en la Guayana Francesa; produce la forma cutánea de la enfermedad. El armadillo es el único reservorio conocido. 6. Leishmania peruviana: Se distribuye principalmente en los Andes peruanos causando la forma cutánea de la leishmaniasis en el hombre y animales domésticos. 1. Leishmania panamensis: Ésta es responsable de la enfermedad en Panamá, Costa Rica, Colombia, Ecuador y Honduras. 8. Leishmania colombiensis: Se encuentra en Colombia, Panamá y Venezuela con casos humanos esporádicos. Las especies del subgénero Leishmania (Saf’ janova, 1982) incluyen: 1. Leishmania amazonensis: Distribuida en Brasil — con predominio en la Amazonía—, Colombia, Boli-

2.

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4. 5. 6. 7. 8. 9.

via, Ecuador, Paraguay y Guayana Francesa. Sus reservorios mamíferos identificados comprenden: roedores, marsupiales y la “rasposa” (Cerdocycon thous). Ésta especie es responsable de la leishmaniasis cutánea difusa anérgica y formas cutáneas con lesiones múltiples. Leishmania chagasi: Tiene amplia distribución en América Latina, extendiéndose de México a Argentina; siendo sus reservorios el perro y la “rasposa”. Este parásito causa la leishmaniasis visceral americana. Leishmania mexicana: Registrada en México, Colombia, El Caribe, Ecuador. Produce la leishmaniasis muco-cutánea y la clásica Úlcera de los chicleros. Leishmania pifanoi: Es el agente de la leishmaniasis muco-cutánea en Venezuela. Leishmania venezuelensis: Reportada en los andes venezolanos. Leishmania donovani: Responsable de la leishmaniasis visceral en el viejo mundo. Leishmania infantum: También causa leishmaniasis visceral. Leishmania trópica: Agente causal de la leishmaniasis cutánea. Leishmania aethiópica: También agente de leishmaniasis cutánea[21].

La duración del ciclo de vida en el vector varía entre 4 y 18 días, dependiendo de la especie de leishmania, éste se puede prolongar a bajas temperaturas o acortarse a temperaturas elevadas (Tabla 2)[5].

Tabla 2. Especies de Leishmania (L) responsables de enfermedad en el nuevo mundo: cutánea localizada (LCL), cutánea difusa (LCD), de mucosas (LM) y leishmaniasis visceral (LV) Adaptado de[2] Leishmania en el nuevo mundo

Variedad clínica de leishmaniasis

Ciclo de transmisión

L. brasiliensis

LCL, LM

Zoonosis

Sudamérica, Centroamérica y México

L. panamensis

LCL, LM

Zoonosis

Sur de Centroamérica y Norte de Sudamérica

L. peruviana

LCL

Zoonosis

Perú

L. guayanensis

LCL

Zoonosis

Sudamérica

L. lainsoni

LCL

Zoonosis

Sudamérica

L. colombiensis

LCL

Zoonosis

Norte de Sudamérica

L. amazonensis

LCL, LCD

Zoonosis

Sudamérica

L. mexicana

LCL, LCD

Zoonosis

Estados Unidos, México, Centroamérica

L. pifanoi

LCL

Zoonosis

Sudamérica

L. venezuelensis

LCL

Zoonosis

Centro de Sudamérica

L. garnhami

LCL

Zoonosis

Sudamérica

LCL, LV

Zoonosis

Europa, Norte de África, Centroamérica, Sudamérica

L. infantum (del viejo y del nuevo mundo)

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Distribución geográfica principal


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Se han identificado especies de roedores que fungen como reservorios de los parásitos en estas áreas, los cuales pertenecen a las especies Ototylomys phyllotys en Yucatán y Peromyscus yucatanicus en Campeche, habiéndose demostrado la infección natural en ambos por L. mexicana, lo cual fue establecido como criterio para designarlos reservorios primarios. Para que una especie pueda ser considerada reservorio, debe cumplir con dos criterios: 1) portar una cantidad suficiente de parásitos que sirvan de alimento al vector y 2) en estas especies la infección debe ser relativamente no patogénica como para no afectar la supervivencia del animal[16]. Sin embargo, estudios recientes han identificado hasta siete especies de roedores en total que se distribuyen tanto en la península de Yucatán como en la zona del Petén guatemalteco y que fungen como reservorios de estos parásitos tales como H. desmaresitanus, P. yucatanicus, H. gaumeri y O. melanotis en la región de Calakmul; mientras que en el poblado de La Libertad se han identificado roedores conocidos como Sigmodon y en Belice también se han encontrado roedores pertenecientes a las especies H. desmaresitanus, S. hispidus y O. phyllotis[16, 22, 23]. En estos mamíferos, los parásitos encuentran buenas condiciones tanto en piel como en sangre para reproducirse y ser fácilmente tomados por los vectores, aunque la cantidad mínima de parásitos necesaria para convertir a una mosca de arena en infectante no se conoce aún. Generalmente más de la mitad de estos reservorios permanecen asintomáticos[16, 24]. Es posible que los perros tengan alguna intervención en el mantenimiento de la endemia en las áreas periurbanas, ya que en las chiclerías y monterías de la franja fronteriza con Belice y Guatemala, los perros de los trabajadores que acompañan al amo en su trabajo en los bosques han presentado a veces úlceras que clínicamente concuerdan con lesiones leishmaniósicas y deformaciones buco-nasales que en maya se conocen como “Xet”[9]; aunque no es el caso de la península de Yucatán. En otros lugares del mundo está bien descrito el mecanismo de transmisión de humano a humano (mediado por vector y sin intervenir otras especies de vida), es decir, que al ser picado un enfermo humano por el díptero se forma un ciclo “antroponótico”. Tal círculo biológico nunca se ha documentado en la península de Yucatán. Para que la enfermedad ocurra se requieren factores del agente (especie de Leishmania), del huésped (susceptibilidad genética, grado de inmunocompetencia, malnutrición y otras enfermedades subyacentes) y del medio ambiente (tipo de vivienda, ecosistema, presencia de hospederos facultativos u obligados —reservorio—)[4] (Véanse definiciones en Tabla 2). Las hipótesis que explican estas variaciones incluyen: a)

Figura 2. Ciclo de transmisión de leishmania.

diferencias en la virulencia de los parásitos, b) diferencias en la permeabilidad cutánea, c) variación individual de la susceptibilidad genética del hospedero, d) diferencias humanas de atracción hacia flebotomíneos[3, 4]. El tipo fundamental de transmisión es el siguiente: Cuando el hombre penetra en la selva y es picado por el flebotomíneo infectado, rompiendo así, accidentalmente el ciclo biológico natural de la zoonosis; que es representada por la ecuación: animal silvestre “reservorio” – flebótomineo hembra infectado – animal silvestre sano. La incidencia es preponderante en el adulto de sexo masculino, ya sea trabajador rural o profesional con actividades en la selva y el ciclo pasa a ser: animal silvestre reservorio – flebótomo hembra infectado – hombre sano (Figura 2)[21]. Hablando específicamente del agente causal éste es un protozoario unicelular obligado de la familia Trypanosomatidae, suborden Trypanosomatina y género Leishmania. Se han definido 2 estadios en el ciclo de vida, como promastigote (flagelado) que mide de 12 a 20 m de largo y se encuentra en artrópodos (dípteros) los cuales constituyen el vector que se infecta al alimentarse de la sangre de los hospederos vertebrados y es en el intestino del díptero donde al paso de 4 a 25 días muestra el segundo estadio como amastigote (aflagelado) que de hecho es intracelular obligado y se localiza en las células fagocíticas del hospedero, mide 2,5 a 3,5 m de diámetro. Es el flebotomíneo hembra infectado (y que a su vez es hematófaga) quien requiere de sangre para el desarrollo de

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su progenie, de tal manera que es ella quien pica al hospedero para infectarlo. La hembra al picar al animal enfermo absorbe las formas amastigotas de la sangre del reservorio, en el intestino del insecto el parásito inicia el proceso de transformación y los amastigotes cambian a promastigotes procíclicos y luego a promastigotes metacíclicos con capacidad infectante y, picando nuevamente; a un animal sano, el vector inocula por regurgitación dichos promastigotes. Éstas últimas ingresan al hospedero obligado o facultativo (humanos, roedores, perros, reptiles) provenientes del tubo digestivo del díptero quien regurgita los parásitos existentes en las glándulas salivales, estructura glandular anexa al aparato digestivo a la que llegan los parásitos provenientes del intestino anterior del díptero y de la cual desciende el parásito por el lumen del probóscide del insecto hacia la piel del mamífero susceptible durante la picadura[1, 4, 11, 21]. Una vez en el tegumento del hospedero el parásito es fagocitado por macrófagos y células de Langerhans epidérmicas, evento puramente local y sin fase hematógena o sistémica para la LCL ya que en esta forma clínica no hay paso por las células de estirpe monocítica circulantes. Una vez dentro de los fagolisosomas se diferencia en amastigote, se reabsorbe su flagelo y prolifera intensamente por fisión binaria, evadiendo a su vez la respuesta inmune mientras se replica, y posteriormente provocando el rompimiento de la célula. Es entonces cuando sobreviene la expresión de la enfermedad que puede ir desde la subclínica (sólo intradermorreacción positiva), la forma cutánea localizada y la diseminada o difusa. El ciclo biológico descrito es realizado entre 53 y 100 días y se cierra cuando es picado el reservorio para de este modo ingresar nuevamente los parásitos al tubo digestivo del díptero[1, 11, 12]. Las especies patógenas para el ser humano se clasifican según su biología molecular y en América predominan los complejos L. mexicana y L. braziliensis. En el Viejo Mundo la enfermedad es causada por L. tropica, L. major, L. aethiopica y L. donovani . Según el tipo de respuesta inmunológica, la enfermedad puede ser localizada y con tendencia a la curación espontánea, o generalizada y progresiva. En la leishmaniasis cutánea se han visto respuestas proliferativas de hipersensibilidad durante la enfermedad y en las fases de curación, mientras que en la forma cutánea difusa la respuesta inmune se caracteriza por una producción de anticuerpos antígeno-específicos y/ o respuesta de hipersensibilidad tardía al parásito. Por otro lado, la patogénesis de las formas mucocutáneas las lesiones son resultado de reacciones de hipersensibilidad hacia la Leishmania, que pueden explicar algunas de las características de la enfermedad, como la respuesta tan agresiva, con gran destrucción de los tejidos y la relativa infre-

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cuencia de parásitos en las lesiones[25]. Se han identificado experimentalmente varios factores determinantes de la virulencia del parásito han sido identificados experimentalmente, los cuales pueden ayudar a reconocer la evasión de la respuesta inmune por parte del parásito. Estos pueden ser clasificados en tres categorías principales: 1) Determinantes invasivos y evasivos como lipofosfoglucanos (no encontrados en L. mexicana), leishmanolisina y proteasomas; 2) Determinantes patoantigénicos como histonas “chaperonas” o proteasomas y 3) Determinantes protectores, aún en etapa de identifiación. Por otro lado se ha encontrado que los componentes de la saliva de los flebotomíneos determinan la reacción local posterior a la picadura. La base inmunológica de estos hallazgos no se ha comprendido exactamente, pero se ha encontrado que provoca un cambio adaptativo en la respuesta inmune, variando de Th1 a Th2 con incremento en la producción de interleucina (IL) 4, IL6 o bien; por inhibición de factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), interferón gamma (IFγ), IL 12 y de la producción de óxido nítrico (ON)[26]. En las formas cutáneas localizadas no hay inmunidad humoral; en la forma cutaneomucosa pueden detectarse anticuerpos específicos IgG, y en la cutánea difusa en ocasiones hay cifras altas de IgA. Se ha encontrado además, producción de IL4 en las primeras semanas tras el inicio de la enfermedad y resolución más rápida de las lesiones mediada por la producción de IFNγ por los linfocitos T CD8(25). Se ha encontrado además que la respuesta inmune “de resistencia” a infecciones causadas por L. major es mediada principalmente por una respuesta de tipo Th1 con activación de macrófagos y en la que predomina la producción de IFNγ que además previene recrudescencias y el desarrollo de formas clínicas crónicas; mientras que la progresión de la enfermedad se ha asociado a una respuesta de tipo Th2 con mayor producción de IL4, IL5, TGFβ e IL10. Estudios semejantes han encontrado un incremento en la producción de IL-1α IL6, IL10, TGFβ, IFNγ y FNTα en las lesiones tempranas de leishmanisis cutánea localizada, mientras que en las lesiones crónicas hay decremento de estas citocinas[27, 28, 29]. En los casos de leishmaniasis visceral se han identificado patrones de resistencia alterados en asociación con moléculas de clase II de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), mientras que en los casos de leishmaniasis causada por L. major se ha visto que las células Natural Killer (NK) juegan un papel en la iniciación de la diferenciación de linfocitos T CD4 y el control de la respuesta inicial. En ambas formas existe una asociación de linfocitos CD4+ Th1 con resistencia y Th2 con susceptibilidad. Sin embargo, es claro que tanto los linfocitos CD4 como CD8 se


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inducen y requieren para controlar la enfermedad[25]. Debido a estas observaciones es posible afirmar que la leishmaniasis se comporta análogamente a la lepra en forma “espectral“, en la que la leishmaniasis cutánea localizada representa al polo hiperérgico en que los pacientes cursan con una intensa respuesta inmunitaria celular y en el otro extremo del espectro se encuentra la leishmaniasis cutánea difusa en donde hay enfermedad progresiva que generalmente tiene un desenlace mortal; estos dos extremos dan respuesta positiva y negativa respectivamente con la intradermorreacción con leishmanina (reacción de Montenegro). La forma cutaneomucosa es una variedad del espectro altamente hiperérgica, producida siempre por Leishmania braziliensis y que por definición no forma parte del espectro de las formas cutáneas[1, 4].

Figura 3. Úlcera en extremidad superior con fondo sucio y bordes eritematosos cortados a pico.

Clasificación y cuadro clínico Las manifestaciones clínicas dependen tanto del parásito como de los aspectos genéticos del hospedero, que lo capacitan para desarrollar una respuesta inmune[25]. Clasificación: Se divide en: 1) cutánea (localizada y diseminada); 2) cutáneo-mucosa; 3) visceral o kala-azar[2].

Leishmaniasis cutánea localizada (LCL) Esta forma clínica es la más común en México, y clínicamente es semejante a la leishmaniasis cutánea pura o “botón de oriente”, denominada así por Tilbury Fox (los sinónimos dependen del sitio geográfico en el que se presente el padecimiento: “clavo de Biskra o de Gafsa”, “botón de Bombay, de Delhi o del Nilo” o “úlcera de los dos años”) y que es una variedad clínica cuya primera descripción se realizó en el viejo mundo por Lewis y Cunningham en 1876; provocada por una leishmania que inicialmente fue reconocida por Firth en 1891 como Sporozoa furunculosa, para posteriormente ser denominada por Homer Wright Helcosoma tropicum y cuyo nombre actual es Leishmania tropica[9]. En nuestro medio el agente responsable es L mexicana mexicana[2]. La dermatosis existe en áreas expuestas a la picadura de insectos, siendo afectados en orden de frecuencia: orejas ( y de éstas la zona principalmente involucrada es el hélix, siendo el antehélix el segundo lugar en frecuencia o menos comúnmente en la concha); nariz, labio superior, mejillas, piernas, manos, antebrazos y tobillos[9]; con un periodo de incubación que se reporta entre una a cuatro semanas[2], pero que podría ser hasta de varios años[1] sin existir hasta el momento actual elementos para afirmar o rechazar esta última afirmación. Es de llamar la atención

Figura 4. Úlcera inicial en antebrazo cubierta de costra melicéricosanguínea.

que a diferencia de los pacientes afectados en nuestro país, la topografía más frecuentemente observada de leishmaniasis cutánea localizada en Guatemala son las extremidades superiores, hasta en un 43% (Figuras 3 y 4)[3]. El paciente puede referir el antecedente de “picaduras de moscos” o “de insectos” y/o visita a zonas endémicas (Figura 5)[2]. Los primeros síntomas son subjetivos y sólo afectan de manera local, se caracterizan por aumento de temperatura y de volumen, coincidiendo con prurito (el cual es sumamente intenso al principio, ocasionando el rascado de la lesión inicial con la consiguiente formación de la úlcera por el traumatismo) (Figuras 6 y 7) y acompañado más tarde de ardor y dolor leves que pueden irradiar hacia el cuello o las sienes. En el sitio de la picadura aparece una lesión de aspecto papular eritematosa generalmente asintomática, aunque

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Figura 5. Lesión inicial infiltrada en cara.

puede acompañarse de prurito, con un tamaño que va de 1 a 10 mm de diámetro, y que tras dos días de su aparición se convierte en vesícula y posteriormente en una pústula que al romperse espontáneamente o por el traumatismo provocado

Figura 6. Úlcera en pabellón auricular infiltrada y con fondo ligeramente hemorrágico.

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Figura 7. Lesión ulcerativa en cara con fondo sucio y escara en uno de los extremos.

por el rascado, da lugar a una úlcera redondeada con bordes de aspecto nodular o engrosados y cortados a pico al inicio, para tornarse despegados y adoptando un color violáceo en las lesiones crónicas, las cuales han durado desde 3 a 5 meses hasta 15 a 20 años. El fondo de las úlceras la inicio muestra tejido de granulación que en ocasiones llega a ser sangrante al frote y que conforme avanza el tiempo se torna pálido, con la periferia de color rosado y algunas veces cubierto por una pseudomembrana de color blanquecino (Figuras 8 y 9). Algunos casos se distinguen por una secreción abundantísima que forma una costra tan adherente que frecuentemente se desgarran los bordes y hacen sangrar el lecho al momento de pretender retirarla (Figura 10)[9]. La lesión es poco o nada dolorosa si no está infectada secundariamente. Las úlceras pueden ser únicas o múltiples, como tantas veces haya sido picado el sujeto, aunque también se ha documentado autoinoculación y la infección de sitios a distancia sin la previa picadura de los insectos (como los antebrazos) por contacto prolongado con las zonas ulceradas[1, 10] y el cuadro clínico general es típicamente afebril, no afectando de ordinario el estado general del enfermo, aunque se acompaña de adenopatía regional[2, 9]. En raras


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Figura 10. Úlcera en extremidad inferior con bordes eritematoinfiltrados y cubierta de escamocostra.

Figura 8. Úlcera de los chicleros con fondo hemorrágico y periferia cubierta por fibrina y costras melicéricas.

ocasiones, la lesión inicial puede no ulcerarse y permanecer como lesiones eritematosas de aspecto vegetante[12, 29]. La LCL puede curar espontáneamente en un lapso de 3 a 9 meses en el caso de L mexicana, de 2 a 6 meses en el caso de L. major y de 6-15 meses si el agente es L braziliensis, L.

Figura 9. Úlcera en mentón con fondo cubierto de una seudomembrana de fibrina, bordes eritematosos.

tropica o L.panamensis[4, 30, 31]. Sin embargo se describen tiempos de curación espontánea hasta en 4 años. La cicatrización avanza de la periferia hacia el centro de la lesión, observándose en algunos pacientes cicatrización en un extremo de la lesión y avance en el otro[9]. La remisión espontánea en promedio tarda uno a dos meses en completarse y deja una placa deprimida y discrómica con telangiectasias o cicatrices retráctiles con centro hipocrómico y periferia hiperpigmentada, así como deformidades locales secundarias a la gran destrucción de tejidos (Figura 11)[1, 9, 10]. Alrededor de un 33% de los enfermos pueden presentar reinfección o puede ocurrir que las lesiones ya cicatrizadas (Figura 12), vuelvan a abrirse, presentando sintomatología semejante a la del cuadro original, la cual puede ser desde leve hasta aún mayor que en el episodio inicial[1, 9] (Leishmaniasis recidivans)[4]. Existe la llamada forma abortiva si la lesión es una pápula “regresiva“. Se le conoce como “botón macho” a un nódulo no ulcerado y “botón hembra” cuando se ulcera. Se consideran dos tipos clínicos: 1) húmedo o rural, que predomina en cabeza y extremidades, con muchos nódulos furunculoides, lesiones satélite y linfadenitis, con pocos parásitos en la biopsia (Figura 13), y 2) seco o urbano, localizado en cara, con pocos nódulos que se ulceran, y con abundantes parásitos en la biopsia[32]. Existe la forma cutaneocondral, crónica, no resolutiva y mutilante que afecta los pabellones auriculares, que da lugar a la variante clínica conocida como “úlcera de los chicleros”; y que se debe a la picadura de un díptero vector llamado “mosca chiclera”, identificada así por algunos lugareños de las zonas endémicas en la península de Yucatán. Cuando la afección es en pabellón auricular suele dejar mutilaciones en forma de muesca o escotadura (Figura 14)[1].

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Figura 13. Múltiples lesiones de aspecto forunculoide sobre base eritematosa.

Aspectos generales de otras formas de leishmaniasis Leishmaniasis cutánea difusa (LCD)

Figura 11. Fase atrófica de la úlcera de los chicleros con deformación consecuente por daño al cartílago auricular.

Esta forma clínica cuenta con numerosos sinónimos, los cuales varían dependiendo de los diferentes países en que se encuentre esta dermatosis (Tabla 3). Aunque algunos de estos nombres se aplican indistintamente a diversos padecimientos infecciosos de diferentes etiologías en las distintas áreas afectadas[9].

Esta forma se caracteriza por anergia, es decir falta de respuesta inmunitaria celular hacia antígenos del parásito, permitiendo la diseminación de éste por vía tisular, por linfa y por sangre, con desarrollo de lesiones en casi toda la piel, con excepción de piel cabelluda y en ocasiones con involucro de las mucosas. Esta forma clínica se observa en América central, Etiopía y Kenia, se origina por el complejo L. mexicana (L. amazonensis y L. pifanoi); predomina en zonas expuestas, pabellones auriculares, mejillas y extremidades. Inicia generalmente con la aparición de nódulos eritematosos y placas infiltradas de superficie lisa o verrugosa, de color pardo rojizo y consistencia firme que pueden o no ulcerarse y que se presentan primero en la cara y posteriormente aparecen de manera progresiva en extremidades, nalgas y mucosas y que en ocasiones pueden llegar a abarcar toda la Tabla 3. Sinónimos de la úlcera de los chicleros en otros países

Figura 12. Cicatrización atrófica en dorso de antebrazo.

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México

Úlcera de los chicleros, llaga de las orejas

Guatemala

Piquete de mosca (también en México)

Colombia

Bubón de Vélez

Perú

Jacúya, hjapa, laga, tiac araña, qqepo, utá

Bolivia

Espundia

Guayana Inglesa

Forest yaus

Guayana francesa

Pian bois, framboesia, papiloma tropicum

Guayana holandesa

Boshi yaus

Brasil

Úlcera de Bahía, úlcera de Baurú, feridas bravas, úlcera de Avanhandava

Paraguay

Buba (también en Brasil)


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Figura 14. Úlcera de los chicleros con hemorragia y fondo fibrinoso cubierto por aplicación de remedio local. Se observan muescas en el pabellón auricular. Figura 15. Leishmaniasis cutánea difusa (forma anérgica).

superficie cutánea (Figura 15). Puede observarse linfedema, linfadenopatía, mal estado general y fiebre. Cuando invade mucosas como la orofaríngea y nasofaríngea con nódulos dolorosos, puede llegar a obstruir la vía aérea. Esta forma clínica es muy difícil de tratar, no hay resolución espontánea y se ha documentado una evolución tan larga como 20 años[1, 4, 12].

Leishmaniasis cutaneomucosa (LCM), mucocutánea, cutánea americana o “espundia” Se observa en Sudamérica y en las áreas endémicas se ha encontrado que 1 a 10% de los pacientes que presentan la forma cutánea localizada evolucionan a leishmaniasis cutáneomucosa después de 5 años de haber curado. El 90% de los casos de esta variedad se reportan en Bolivia, Brasil y Perú. Las especies causantes de esta forma clínica pertenecen al complejo L. braziliensis, conformado por: L. braziliensis, L. guyanenesis, L. panamensis y L. peruviana. Cursa con invasión y destrucción de la mucosa nasofaríngea. La invasión se hace poco a poco, en ocasiones sin grandes moles-

tias al principio, lo que permite a la lesión mucosa pasar inadvertida para el enfermo o, en algunas ocasiones acompañándose de prurito local ocasional y tumefacción discreta circunscrita[4, 9, 12, 33, 34]. En Perú se conoce como “utá”, y siempre se desarrolla después de que desaparecen las lesiones cutáneas. En Panamá hay una forma ulcerada “úlcera del Bejuco“ causada por L. panamensis, afectando a jóvenes. Generalmente las lesiones se inician en la mucosa nasal y se propagan a la mucosa orofaríngea, a la laringe y a la piel de nariz y labios (Figura 24)[1]. Las lesiones de la mucosa bucal suelen producir síntomas funcionales que van desde la simple molestia y leve dolor, o leve odinofagia, con conservación del apetito hasta la demacración total y la caquexia por la extrema anorexia, intensa odinofagia y otros trastornos digestivos; lo cual sólo se observa en casos en que la extensión de las lesiones ha comprometido la totalidad de la faringe, la laringe y parte del esófago. Al principio del padecimiento se observa una infiltra-

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ción de la mucosa con lagunas exulceraciones; más tarde, cuando las ulceraciones definitivas se han constituido, los bordes de éstas tienen apariencia necrótica, desgarrados y despegados y se encuentran rodeados de un halo inflamatorio; el fondo es sangrante y en ocasiones presenta un moco sucio. También se pueden encontrar destruidos la úvula, los pilares y las amígdalas. Por las infecciones sobreañadidas, los ganglios regionales suelen infartarse, tornándose dolorosos. Cuando la afección es en cavidad nasal, se pueden encontrar atrofia de los cornetes y destrucción del tabique cartilaginoso con mal olor. Tiene capacidad de invadir a distancia por medio de diseminación linfática y hematógena y en casos extremos puede provocar la muerte[4, 9, 34].

Leishmaniasis visceral (LV) o Kala-Azar (fiebre negra) La enfermedad febril infecciosa conocida como Kala-Azar (fiebre negra) o “esplenomegalia tropical” se extiende por gran parte del sur y este de Asia, principalmente en la India y China; buena porción de África, en el Mediterráneo (afectando niños y adultos), y en Sudamérica (en donde afecta niños) tiene por agente causal un protozoario que el Dr. W. B. Leishman encontró en Londres en el examen post mortem del bazo de un enfermo procedente de Dum Dum en el año 1903. Casi al mismo tiempo, el Dr. Donovan hacía un idéntico hallazgo en la India en una punción esplénica in vivo, comprobando la presencia de los protozoarios, que en honor suyo fueron llamados inicialmente Piroplasma donovani y que posteriormente Ronald Ross propouso llamar Leishmania donovani, nombre aceptado hoy en día[4, 9]. Se debe a L. donovani (India y este de África), Leishmania infantum (área del Mediterráneo) y Leishmania chagasi, L. amazonenzis y L. trópica en Sudamérica[35, 36]. Tiene un periodo de incubación de 3 a 8 meses. La población en riesgo incluye preescolares, pacientes inmunocomprometidos y personas desnutridas. Recientemente ha cobrado importancia la presencia de este tipo de leishmaniasis en personas con SIDA y/o usuarios de drogas intravenosas, sugiriendo como potencial mecanismo de transmisión la contaminación de las jeringas[1]. Produce lesiones en el sistema reticuloendotelial y puede cursar subclínica (la minoría de casos), oligosintomática o francamente sintomática y se manifiesta por adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia, leucopenia, fiebre, sudores nocturnos, debilidad, anorexia, astenia, pigmentación cutánea (lo cual le confiere su nombre, que en Hindú significa fiebre negra) y pérdida de peso, pudiendo progresar esta última rápidamente en semanas o

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meses. Los niños afectados además de lo anterior presentan de manera característica diarreas crónicas y retraso en el crecimiento. Como datos de laboratorio típicos se encuentran pancitopenia e hipergammaglobulinemia. Con el tiempo, si el paciente no es tratado, sobreviene caquexia, falla multisistémica, hemorragias por trombocitopenia, infecciones secundarias y muerte. Esta variante, además posee la característica de cuando está completamente desarrollada, puede presentar recidivas en un período de aproximadamente 6 a 12 meses aún después de un tratamiento exitoso y que se da en consecuencia a una disminución en el número de células CD4, ya sea de manera numérica o funcional, como en el caso de pacientes que reciben corticosteroides, quimioterapias, receptores de trasplantes o infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo cual amerita un nuevo régimen terapéutico[37, 38].

Leishmaniasis y VIH La información inicial al respecto provino del sur de Europa en pacientes quienes compartían jeringas para administrarse drogas por vía intravenosa como consecuencia de una depleción en el número de linfocitos T- CD4 y que en 90% de estos individuos constituye una reactivación de una infección subclínica o latente previamente adquirida. Esta inmunodeficiencia a su vez conlleva a una menor capacidad de respuesta a las terapéuticas y a una mayor tasa de recidiva una vez que el tratamiento finaliza o es suspendido, por lo que no hay hasta la fecha, un consenso sobre el tiempo establecido para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, así como tampoco se han normado conductas acerca de la descontinuación de la medicación cuando los pacientes mejoran los conteos celulares una vez que responden a la terapia antirretroviral altamente efectiva (TARA)[37, 39].

Diagnóstico Se fundamenta en la clínica y en el contexto epidemiológico congruente. Una vez constituida la ulceración, la siguiente triada permite hacer un diagnóstico de alta probabilidad: a) enfermo proveniente de una zona de leishmaniasis, b) úlcera localizada en oreja frecuentemente con prurito previo y c) antecedente de pápula o vesícula previamente[9]. La confirmación por laboratorio y la identificación de la especie de Leishmania son importantes aunque los estudios serológicos como la identificación de anticuerpos anti-leishmania puede ser falso negativo aún cuando de hecho exista clínica, histo-


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patología y cultivo diagnósticos[2]. El protozoario se halla en el producto del raspado de las ulceraciones cutáneas o mucosas (sobre todo si se raspan los bordes), así como en las lesiones no ulcerosas. En aquéllas se encuentra en el pus, en cantidad escasa y en el exudado seroso de las lesiones[9]. El diagnóstico definitivo de leishmaniasis se dificulta particularmente en casos en los que hay una evolución de más de un año[40]. Otra de las técnicas diagnósticas con las que se cuenta es la biopsia, la cual se toma del borde activo de la lesión. Se utiliza también el frotis donde se pueden observar los parásitos habitualmente en forma libre, o en el interior de las células mononucleares, macrófagos y menos frecuentemente en polimorfonucleares; con un número que va desde 2 hasta 20 en una sola célula. No es muy abundante su cantidad, por lo general es mayor cuando el padecimiento es reciente. Una vez que ha llegado al acmé, la Leishmania empieza a decrecer en número. La forma de los parásitos es oval o piriforme, con un tamaño que va de 2 a 5 micras le largo por 1 a 2 micras de ancho generalmente y presentan un núcleo ovalado o redondo, relativamente voluminoso y que ocupa 2/5 partes de la longitud total del parásito cuando está hacia un extremo (adhiriéndose fuertemente a las paredes en estos casos) y algo menos cuando se localiza en el centro. Excepcionalmente has sido halladas formas flageladas. También se utiliza la inoculación para cultivo[1, 9, 10].

Datos histopatológicos Cuando se observa un corte histológico de una lesión teñido con Hematoxilina y Eosina se observa en la LCL atrofia o hiperplasia de la epidermis así como infiltrado inflamatorio por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas con áreas de necrosis focal. En las fases tempranas de la infección se pueden detectar histiocitos vacuolados que contienen el parásito (cuerpos de Leishman)[2]. En fases tardías disminuyen los macrófagos infectados y predominan los infiltrados linfohistiocíticos de tipo granuloma tuberculoide con pocos amastigotes. El granuloma evoluciona en tres fases: 1) el desarrollo de un infiltrado por fagocitos mononucleares, 2) la maduración y agregación de las células en un granuloma desorganizado y 3) la maduración potencial de estas células en un granuloma epitelioide[22]. Los pacientes con LCD presentan lesiones con macrófagos altamente parasitados y pocos linfocitos en toda la dermis[1, 2]. Con base en la clasificación histopatológica de Magalhanes los hallazgos se categorizan en cinco grupos: Tipo I) reacción celular exudativa debida a infiltración de linfocitos, histiocitos y células plasmáticas sin formación de granuloma; tipo II) reacción necrótica exudativa caracterizada por infiltración celular y necrosis sin formación de granulomas;

tipo III) reacción granulomatosa necrótica y exudativa con granuloma desorganizado, correspondiendo al patrón de reacción crónica inflamatoria con necrosis; tipo IV) reacción granulomatosa exudativa sin necrosis y con granuloma desorganizado y tipo V) reacción tuberculoide exudativa con granuloma tuberculoide típico organizado. De estos tipos mencionados el más frecuentemente encontrado y documentado en pacientes con úlcera de los Chicleros ha sido el de tipo IV[22]. Al observar las lesiones que ocurren en mucosas, se encuentra que ésta se constituye por una infiltración leucocitaria difusa del corion de la mucosa, con distinción de los capilares sanguíneos y linfáticos. Cuando las lesiones en mucosas son antiguas, se puede observar una desaparición casi completa del corion con una proliferación de capilares sanguíneos y linfáticos. Se emplean además tinciones especiales tales como el Wright y el Giemsa (que tiñe de azul el protoplasma del protozoario y el núcleo en rojo), las cuales ayudan en la identificación de los microorganismos[9].

Cultivos El cultivo se realiza por medio de la inoculación de tejidos triturados en medios especiales. Las leishmanias se cultivan fácilmente en los medios de Novi-Mc Neal y de NicolleNovi- Mc Neal (llamado corrientemente “medio N-N-N”) o en una variante del medio bifásico de Evans. Éste último está compuesto de cloruro de sodio, gelosa y agua. La temperatura óptima para lograr el desarrollo de los protozoarios es de entre 20 y 22ºC y el cultivo se desarrolla en un período de una a cuatro semanas y con ello se demuestra la presencia de los parásitos. El cultivo crece pronto, se desarrolla durante una semana y dura varias más con vitalidad suficiente para permitir resiembras sucesivas cada 15 o 20 días. En el primer cultivo casi siempre se obtienen formas aflageladas; pero desde la primera resiembra aparece el flagelo, que llega a alcanzar hasta 50 micras de largo, con leishmanias voluminosas, piriformes o fusiformes activas[9]. Juntos, la microscopía y el cultivo tienen una sensibilidad de más del 85%[37, 41].

Datos de laboratorio La intradermorreacción de Montenegro es sensible y específica, positiva en las formas localizadas y negativa en las anérgicas; una prueba positiva apoya el diagnóstico (especialmente cuando el paciente no pertenece a zonas endémicas), pero una negativa no lo excluye[1]. Esta intradermorreacción se usa con fines de estudio epidemiológico desde 1941 con el

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llamado “índice alérgico” (número de personas con intradermorreacción [IDR] positiva dividido entre el número de personas a las que se le aplica la IDR y este cociente es multiplicado x 100). Éste índice alérgico es de utilidad para determinar si ha existido un contacto previo con el parásito, aún en ausencia de lesiones[13]. La IDR de Montenegro se aplica (al igual que el PPD para la tuberculosis) en forma intradérmica (formación de habón) administrando 0,1 cc de leishmanina que obtenida de una cepa de Leishmania. El resultado positivo se define como aquél mayor a 5 mm[8]. Los parásitos se observan en frotis o en impronta teñido con Giemsa o Wright (método más común de diagnóstico, dada su disponibilidad)[4, 8]. Para que este estudio resulte eficaz es necesario raspar la úlcera con una hoja de bisturí y no causar hemorragia ya que la presencia de eritrocitos hace difícil la observación del parásito. El cultivo se realiza en medio “triple N”; de hecho el cultivo constituye el estudio más informativo dado que nos puede proporcionar datos como la especie involucrada[4]. En el caso de formas viscerales, el diagnóstico se realiza por medio de la observación al microscopio de los protozoarios a partir de muestras obtenidas por aspiración esplénica, de médula ósea y de ganglio linfático, con una sensibilidad de 95%, 55 a 97% y 60% respectivamente. También se emplean en estos casos la determinación de IgG antileishmaniósica en suero y la determinación de anticuerpos Anti K39, con una sensibilidad de 90 a 100% para esta última técnica y especificidad variable de acuerdo a la región geográfica; mientras que recientemente también se ensaya la detección de antígenos de lesihmania en orina como nuevo abordaje diagnóstico[37, 42]. La prueba de fijación del complemento se utiliza para detectar anticuerpos contra las leishmanias, y los títulos iguales o por encima de 1:8 son consistentes con infección, así como lo son los títulos iguales o superiores a 1:16 en pruebas de inmunofluorescencia, aunque títulos más bajos no excluyen la infección[12]. Pueden además detectarse anticuerpos por aglutinación directa, inmunofluorescencia directa y por ELISA[1, 2] aunque estas pruebas serológicas rara vez se recomiendan para LCL ya que en esta variedad suelen tener muy baja sensibilidad y especificidad[8], además de presentar reacciones cruzadas con otras enfermedades, especialmente con la enfermedad de Chagas[15]. Se han identificado por medio de análisis electroforéticos 21 componentes parasitarios a partir de extractos obtenidos de promastigotes cultivados de L. mexicana mexicana, dentro de los cuales destaca un componente de 63kDa que corresponde al componente más abundante de la membrana de los promastigotes, además de otros componentes de 18 y 84kDa los cuales representan candidatos adecuados para eliminar la reactividad cruzada con la enfermedad de Chagas[43]. El uso del PCR tiene una

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especificidad reportada para LCL de 100% con una sensibilidad mejorada de 20 a 30% cuando se compara con el diagnóstico parasitológico convencional, también es posible usarlo en casos de leishmaniasis de mucosas; desafortunadamente este método sólo está disponible en laboratorios especializados o en clínicas del viajero[4]. Recientemente se ha tratado de emplear a la dermoscopia como una herramienta más en el diagnóstico de las lesiones de leishmaniasis cutánea localizada, en la que se observan eritema, estructuras vasculares congestionadas y el hallazgo de “lágrimas amarillas”, que corresponden a tapones foliculares debidos a obstrucción por compresión durante la fase de crecimiento de la lesión. Sin embargo, se presenta dificultad para diferenciar estas lesiones de nevo de Spitz, melanoma amelánico, carcinoma basocelular nodular, carcinoma espinocelular, granuloma piógeno y queratoacantoma, por lo que la biopsia sigue siendo necesaria para llegar al diagnóstico final[44].

Diagnóstico diferencial Respecto de la LCL hay que considerar tuberculosis luposa, cromoblastomicosis, esporotricosis, piodermitis chancriforme, reacción a cuerpo extraño y úlcera venosa. En la forma cutaneomucosa: paracoccidioidomicosis. En la anérgica: lepra lepromatosa nodular, xantomas, cicatrices queloides, lobomicosis, linfomas[1, 2]. El diagnóstico diferencial no siempre es fácil dado que varias de las enfermedades a las que se parece son endémicas de las zonas correspondientes a leishmaniasis[2]. Es fundamental que los profesionales de la salud conozcan las enfermedades específicas de cada región para que las consideren en los diagnósticos diferenciales. Ante la potencial situación de haber realizado de hecho un diagnostico clínico alterno y que secundario a ello no ha habido respuesta al tratamiento instaurado debemos replantear la sospecha de leishmaniasis ante un cuadro clínico sugerente[5].

Profilaxis La erradicación del transmisor a través de insecticidas, eliminación de aguas estancadas, uso de repelentes de insectos, ropa gruesa con mangas que pudieran estar impregnadas con insecticidas[4] y pantalones largos y evitar caminatas nocturnas en zonas selváticas. Aunque no siempre posible en la práctica, convendría retirarse de los focos endémicos[9]. En estudios realizados se ha encontrado que los piretroides confieren una resistencia contra leishmanias sólo del 50-60%[45]. Otras estrategias consisten en eliminar las madrigueras y túneles en donde los reservorios habitan y en


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las áreas en donde los perros fungen como reservorios, se ha sugerido el uso de collares impregnados con deltametrin[4]. La OMS proyecta en el futuro la aplicación de una vacuna que proteja contra todos los tipos de leishmaniasis. La experiencia de la vacuna con parásitos vivos se ha asociado a efectos adversos inaceptables[1] y en la actualidad se encuentran en fase de estudio vacunas basadas en péptidos recombinantes, parásitos atenuados o muertos combinados con citocinas u otros coadyuvantes. En todos estos estudios se ha empleado a la reacción de Montenegro, o la producción de IFNγ como indicadores para evaluar el desarrollo de una respuesta Th1 y correlacionar el grado de efectividad en individuos seleccionados; asimismo, en los casos que presentan leishmaniasis visceral o cutaneomucosa se ha ensayado el empleo de citocinas activadas como IFNγ, IL2 y factor estimulante de colonias de granulocito-macrófago, así como inhibición del FNTα por medio de inmunomoduladores; sin embargo la FDA no ha realizado ninguna aprobación definitiva al respecto[2, 4, 37].

Tratamiento Desde principios del siglo XX en que Kolle ensayó la emulsión oleosa de trióxido de antimonio y casi de manera concomitante Martindale formuló y empleó las primeras soluciones a base de anhídrido antimonioso y óxido de antimonio, la única terapéutica eficaz con la que se logran resultados clínicos y microbiológicos satisfactorios es la que se basa en los actuales antimoniales pentavalentes (Sb5+), en la forma de estibogluconato sódico (Pentostam, UK) o antimoniato de meglumina (Glucantima, Fr); salvo en el estado de Bihar en la India, en donde las tasas de curación actuales son del 35%, esto debido a intolerancia al fármaco o a la falta de recursos para sostener los tratamientos[37]. La glucantima se comercializa en ámpulas de 5 mL que contienen 1,5 g de N-antimoniato de metilglucantima que corresponde a 425 mg de Sb5+. El estibogluconato de sodio (Pentostam) y el antimonato de meglumina (Glucantima), son preparados que se obtienen tras una reacción del antimonio pentavalente con ácido glucónico y N-metil-D-glucantime respectivamente. Generalmente se ha aceptado que la leishmaniasis cutánea americana, especialmente la causada por L. braziliensis debería ser tratada con dosis de 20 mg de Sb5+/kg/día por 20 días, sobre todo para prevenir el desarrollo de secuelas desfigurantes en las lesiones de mucosas[9, 46, 47]. Se prescriben los antimoniales trivalentes por vía parenteral (Repodral®, Antiomalina®), en dosis de 2 a 3 ml (0,02 a 0,03 g) en días alternos en series de 12 a 20, y los pentavalentes como Glucantime® (antimoniato de meglumina),

10 a 60 mg/kg por 12 días a tres semanas (o hasta obtener datos de curación clínica y parasitológica) y el Pentostán® (estibogluconato sódico) 20 mg/kg/día, por 30 días, no necesariamente consecutivos y la periodicidad puede ser determinada por la aparición de efectos colaterales. La vía de administración es intravenosa cuando los pacientes estén internados, ya que la vía intramuscular es muy dolorosa, sin embargo es la única alternativa factible para el tratamiento a gran escala. Recientemente se ha documentado el tratamiento de la enfermedad por vía parenteral o intralesional como la primera línea terapéutica en leishmaniasis cutánea localizada provocada por L. major, L. trópica, L. braziliensis o L. panamensis, provocando daño a las membranas celulares y fragmentación de los microtúbulos celulares e impidiendo su división. Por otro lado, se ha observado en estudios previos que la combinación con lidocaína, además de aminorar las molestias locales, favorece la fragmentación y pérdida de definición morfológica de la membrana plasmática (dada su capacidad anfofílica) y otros organelos de los protozoarios[4, 48]. El medicamento debe diluirse en 200 mL de dextrosa al 5% y pasada en el lapso de una hora[21]. En las formas cutáneas, o ante riesgo cardiovascular, también pueden inyectarse antimoniales por vía intralesional, 0,2 a 1,5 ml cada semana; aunque también se puede realizar la administración cada tercer día, con un número de 10 a 12 aplicaciones en total hasta la curación clínica, no la parasitológica; ya que pueden existir parásitos sin la enfermedad[1]. Los efectos adversos más frecuentes descritos para los antimoniales son reacción local, anorexia, náusea, vómito, mialgias, artralgias, aumento de enzimas hepáticas, de la urea, creatinina y alteraciones electrocardiográficas como inversión de la onda T, prolongación del segmento Q-T, depresión del segmento S-T y bradicardia sinusal. En el caso de que estos efectos se presenten, será necesario suspender el fármaco hasta que ocurra la normalización del cuadro clínico y de los resultados de los estudios de laboratorio, reintroduciéndolo en días alternos[2, 21]. En la forma difusa es útil la pentamidina, la cual es una segunda alternativa. Cada frasco trae 300 mg de la droga, dosis que debe ser diluida en 5 mL de agua destilada para ser aplicada intramuscularmente en el glúteo. La dosis es de 4 mg/kg con un máximo de 240 mg/día en días alternados; puede usarse un esquema de dos ampolletas de 120 mg/día en tres aplicaciones, o una ampolleta diaria en dos a tres series de 10, a intervalos de 10 días. La dosis total es dependiente de la respuesta clínica y los efectos adversos incluyen: nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, hipoglucemia, hiperglucemia (raramente), alteraciones electrocardiográficas, abscesos glúteos, parestesia centrofacial, cefalea, epigastralgia y vér-

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tigo. Para el tratamiento de las formas cutáneomucosas la duración del régimen terapéutico con antimoniales por vía parenteral es de 28 días, logrando una tasa de curación en alrededor del 75% de los pacientes con formas leves o moderadas, siendo menor esta tasa en pacientes con formas clínicas más graves en quienes se emplea la anfotericina B como tratamiento de rescate[37, 49]. En la forma visceral o en caso de resistencia o intolerancia a los antimoniales un tratamiento efectivo y seguro es la miltefosina oral. En la forma anérgica se utilizan tanto la anfotericina B como su forma liposómica. La droga también produce una buena respuesta en pacientes inmunocomprometidos, pero los rangos de recaídas en estos pacientes son altos. La anfotericina B es una alternativa extremadamente eficaz, pero tóxica, indicada incluso para las formas resistentes a los antimoniales. La dosis es de 1 mg/kg/día con un máximo de 50 mg/dosis. Se prepara diluyéndola en 500 mL de dextrosa al 5% y ministrándola en días alternos con una dosis total de 1 a 1,5 g, mientras que la anfotericina liposomal se utiliza en dosis de 2 a 3 mg/kg/dosis durante 20 días. La anfotericina B liposomal es un tratamiento efectivo de la leishmaniasis visceral en adultos inmunocompetentes y niños, incluyéndose a aquellos con enfermedad resistente, la mejoría clínica se observa a partir de 7 a 10 días después de iniciada la terapéutica, mientras que después de dos semanas de iniciado el tratamiento la cura clínica es casi completa con cese de la fiebre, disminución del tamaño del bazo y ausencia de amastigotes si se repite el aspirado. Otra alternativa es el factor de transferencia y más recientemente la paromomicina, la cual ya ha completado la fase III de los estudios experimentales en India y África para su posterior aprobación en estos casos[37, 50]. En algunos casos de leishmaniasis cutánea ha sido útil la diaminodifenilsulfona, 3 mg/kg/día por 3 semanas[1, 2, 21]. En casos por L. mexicana hay respuesta al ketoconazol 200-600 mg/día x 4

a 6 semanas con o sin crioterapia concomitante[2, 51] o al itraconazol, 200-400 mg/día, durante 1 a 2 meses. También se han usado rifampicina, 600 a 1.200 mg/día por más de 2 meses sola o con isoniazida; interferón-γ a dosis de 50 a 100 μg/m2 de superficie corporal/día, por vía subcutánea durante 10 a 15 días (aunque no lleva a la cura usándolo como monoterapia), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos humanos recombinante (rHGM-CSF) a dosis de 5 μm/kg/día por vía subcutánea durante 10 días o intralesional a dosis de 200 μm/dosis; alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/día (asociado o no con antimoniales), metronidazol, 250 mg 3 veces al día en ciclos de 10 a 15 días; trimetoprim-sulfametoxazol 160/800 mg 2 veces al día durante 4 semanas, Azitromicina en esquemas de 500 mg/día durante 3, 5 y 10 días o 1 g/día durante 2 días y pentoxifilina en dosis de 1,200 mg/día por 30 días[21]. Estudios clínicos con paromomicina y miltefosina han mostrado utilidad de tal modo que en el futuro se usen como terapia en leishmaniasis visceral y actualmente se ha considerado a la combinación de miltefosina-termoterapia como una alternativa eficaz en el tratamiento de leishmaniasis cutánea[4, 52, 53]. Localmente pueden usarse antisépticos tales como el sulfato de paromomicina al 15% y el cloruro de metilbenzetonio al 12% en ungüento dos veces al día por 10 días a 3 semanas o solución de sulfato de bleomicina al 1% por vía intralesional. También se ha recurrido con eficacia relativa a termoterapia, criocirugía, legrado (curetaje), láser y radioterapia[1, 4, 54, 55]. En ocasiones, a pesar de un tratamiento exitoso se han llegado a reportar recidivas de las lesiones[56]. La inmunoterapia, que combina imiquimod tópico con antimoniales sistémicos y vacunas contra la mosca de arena, será fundamental para el tratamiento de la leishmaniasis en el futuro[57].

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Cuestionario de autoevaluación 1. ¿A quién se le atribuye la primera comunicación acerca de los insectos como vector de la leishmaniasis en América?: a) Cosme Bueno. b) Diego López de Cogolludo. c) Rogers. d) Seidelin. e) Eduardo Urzais. 2. ¿Quién realizó la primera descripción de insectos del género Lutozmia?: a) Seidelin. b) Eduardo Urzais. c) Incháustegui. d) Manuel Rivero Carvallo. e) Diego Hernández Fajardo. 3. ¿Cuál es la prevalencia estimada de pacientes con leishmaniasis a nivel mundial?: a) 5 a 7 millones de personas. b) 8 millones de personas. c) 10 millones de personas. d) 15 a 20 millones de personas. e) 200 a 300 millones de personas. 4. ¿Cuál es la forma clínica de leishmaniasis más frecuente en el mundo?: a) Cutánea. b) Cutáneomucosa. c) Cutáneocondral. d) Cutánea diseminada. e) Todas las formas clínicas.

7. De acuerdo al desarrollo de la Leishmania, ¿Cómo se clasifica L. mexicana respecto a su localización en el intestino de las moscas de arena?: a) Peripilaria. b) Hipopilaria. c) Suprapilaria. d) Peripilaria y Suprapilaria. e) Hipopilaria y Peripilaria. 8. ¿Cuál es la forma infectante de la Leishmania que se encuentra en el intestino de los vectores?: a) Trofozoito. b Amastigote. c) Promastigote. d) Promastigote procíclico. e) Promastigote metacíclico. 9. ¿Cuál es la clasificación clínica de las formas hiperergicas de leishmaniasis?: a) Visceral, Diseminada. b) Cutáneomucosa, Visceral. c) Mucosa, Diseminada. d) Cutánea diseminada, Cutáneomucosa. e) Cutánea, Cutáneocondral. 10. ¿Cuáles son las áreas corporales principalmente afectadas en la leishmaniasis cutánea?: a) Orejas, nariz y brazos. b) Orejas, brazos y piernas. c) Nariz, labio superior, tronco y brazos. d) Nariz, labio superior, tronco y piernas. e) Nariz, labio inferior, brazos y piernas.

5. ¿Cuáles son las especies antropofílicas de Leishmania reportadas en México?: a) L. mexicana, L. major. b) L. mexicana, L. delenoi. c) L. mexicana, L.braziliensis. d) L. mexicana, L. braziliensis, L. major. e) L. mexicana, L. tropica, L. braziliensis.

11. ¿Cuáles son las lesiones de leishmaniasis cutánea?: a) Úlcera y escama. b) Tubérculo y vesícula. c) Edema y vesículas. d) Chancro y adenopatías. e) Pápula, úlcera.

6. ¿Cuáles son las estaciones del año en que se lleva a cabo la mayor trasmisión de la lesihmaniasis?: a) Otoño e invierno. b) Primavera y verano. c) Primavera y otoño. d) Primavera e invierno. e) De verano a invierno.

12. ¿Qué manifestaciones acompañan a la forma mucocutánea de la leishmaniasis?: a) Disnea y odinofagia. b) Odinofagia y disfagia. c) Disnea y alteraciones olfatorias. d) Disfagia y alteraciones olfatorias. e) Odinofagia y alteraciones olfatorias.

s s s

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F Vargas Martínez et al. Leishmaniasis en México

13. ¿Cuál es el cuadro clínico que se observa en el Kala-Azar?: a) Úlceras cutáneas. b) Desnutrición y urticaria. c) Lesiones ulceradas en mucosa bucal. d) Lesiones nodulares diseminadas de superficie verrugosa. e) Adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, fiebre y sudores nocturnos.

17. ¿Cuáles son los títulos a partir de los cuáles se diagnostica infección mediante fijación de complemento?: a) 1:2. b) 1:8. c) 1:18. d) 1:26. e) 1:36.

14. Al observar el frotis de una lesión sospechosa, ¿Qué es lo que se encuentra?: a) Promastigotes. b) Amastigotes en el interior de eosinófilos. c) Amastigotes en el interior de polimorfonucleares. d) Amastigotes en el interior de células plasmáticas. e) Promastigotes en el interior de polimorfonucleares.

18. ¿Cuál es el esquema terapéutico en la leishmaniasis cutánea americana?: a) Repodral 20 mg/día por 10 días. b) Glucantime 20 mg/día por 20 días. c) Glucantime 400 mg/día por 8 días. d) Meglumina 300 mg/día por 60 días. e) Antiomalina 20 mg/día por 20 días.

15. ¿Cuál es el tipo de reacción histológica que se observa al examinar una biopsia de úlcera de los chicleros?: a) Infiltración difusa de linfocitos sin formación de granuloma. b) Necrosis sin formación de granulomas. c) Necrosis con granuloma desorganizado. d) Reacción exudativa con granuloma desorganizado. e) Granuloma tuberculoide típico.

19. ¿Cuáles son los principales efectos adversos de los antimoniales?: a) Náusea, vómito, hipertensión y fotosensibilidad. b) Náusea, vómito, aumento de los triglicéridos y reacciones cutáneas. c) Alteraciones visuales, auditivas, reacciones cutáneas y nefrotoxicidad. d) Reacción local, náusea, vómito, aumento de enzimas hepáticas, creatinina y alteraciones electrocardiográficas. e) Reacción local, alteraciones neurológicas, aumento de enzimas hepáticas, creatinina y alteraciones hamatológicas.

16. ¿Cuál es la forma de Leishmania que se observa al obtener el primo cultivo?: a) Amastigotes. b) Promastigotes. c) Promastigotes procíclicos. d) Promastigotes metacíclicos. e) Sólo se observan microorganismos hasta hacer la resiembra.

20. ¿Cuál es el medicamento de elección en caso de leishmaniasis anérgica resistente?: a) Alopurinol. b) Itraconazol. c) Rifampicina. d) Metronidazol. e) Anfotericina B.

Respuestas del cuestionario: Aparecerán en esta página en el número 6 de 2011. Respuestas del cuestionario del número 2 de 2011: 1b, 2d, 3d, 4a, 5c, 6a, 7c, 8c, 9d, 10a, 11e, 12b, 13e, 14c, 15d, 16a, 17b, 18b, 19d, 20e

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Casos Clínicos

Localizador

09-043

Recidiva de lepra indeterminada Indeterminate leprosy relapse S Pereyra1, M Cano1, V Gallerazo1, L Ragazzini1, A Guido2 1

Servicio de Dermatología del Hospital Córdoba. 2Cátedra de Anatomía Patológica. Universidad Católica de Córdoba. Argentina.

Correspondencia:

Susana Beatriz Pereyra Puerto Rico 1131, Residencial América C.P. 5012 Córdoba, Argentina e-mail: susana_b_pereyra@yahoo.com.ar

Resumen Presentamos una paciente de 61 años de edad con el diagnóstico de lepra indeterminada tras recibir tratamiento poliquimioterápico para lepra multibacilar durante 12 meses se suspende el mismo por desaparición de la lesión clínica y negativización de la baciloscopía. Al año de suspendido el tratamiento se objetiva una lesión nueva anular eritematosa de bordes definidos ubicada en dorso de tronco. Se realiza baciloscopía e histopatología que confirma la recidiva de lepra indeterminada. (S Pereyra, M Cano, V Gallerazo, L Ragazzini, A Guido. Recidiva de lepra indeterminada. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):184-186)

Palabras clave: Poliquimioterapia, lepra multibacilar, lepra indeterminada, recidiva de lepra.

Summary A 61 year old patient with indeterminate leprosy is reported. After 12 months of multidrug therapy for multibacillary leprosy, the treatment was discontinuided due to the disappearance of the lesion and negativeness of bacilloscopy. One year later, a new annular erythematous lesion appeared in the patient’s back. Bacilloscopy and histological studies confirmed indeterminate leprosy’s relapse. Key words: Multidrug therapy, mutibacillary leprosy, indeterminate leprosy, leprosy relapses.

La lepra es una enfermedad infectocontagiosa, crónica, de distribución mundial, que afecta principalmente piel y nervios periféricos. El agente etiológico es el Mycobacterium leprae (ML), bacilo pleomórfico, ácido alcohol resistente, de reproducción intracelular obligada, se reproduce en histiocitos de la piel y en células de Schwann del sistema nervioso periférico, en forma lenta y con predilección por zonas acrales. Es considerada una enfermedad inmunoinfecciosa porque de acuerdo al estado inmunológico del paciente se desarrollarán las distintas formas clínicas. Los macrófagos afectados desencadenan una reacción de inmunidad mediada por células, que variará de acuerdo a cada individuo, desde formas tuberculoides a lepromatosas pasando por una zona de grises en las que se encuentran las formas inestables como son la lepra dimorfa y la lepra indeterminada La clasificación propuesta por la OMS con fines terapéuticos, en la década del 90, se basa en las características clínicas y bacteriológicas considerando:

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– Paucibacilares (PB): 1 a 5 lesiones con baciloscopía negativa. – Multibacilares (MB): más de 5 lesiones y/o baciloscopía positiva[1]. Con la poliquimioterapia (PQT) instaurada por la OMS desde 1982 se ha conseguido una disminución importante del numero de infectados, de 10 a 12 millones de pacientes a mediados de los años 80, a 500.000 en 2005[2] y 210 000 en 2008 , indicando esto la efectividad de la misma. Pero aun existen casos reportados de recidivas post tratamiento especialmente en pacientes con lepra multibacilar[3]. La lepra inicial o indeterminada se caracteriza por lesiones maculares, eritematosas o hipocrómicas, hipo o anestésicas, escasas en numero y variables en tamaño y localización, sin compromiso de los troncos nerviosos, ni afectación de mucosas y órganos internos[4]. La baciloscopía puede ser positiva o negativa y la histopatología solo revela un infil-


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S Pereyra et al. Recidiva de lepra indeterminada

Figura 1. Lesión eritematosa, anular, en zona interescapular izquierda, asintomática.

trado linfocitario perivascular, perianexial y perineural. Dentro de los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta debemos incluir el dartros volante, granuloma anular maculoso, nevo acrómico, nevo anémico, esclerodermia localizada, liquen escleroatrófico y otras leucodermias[5].

Caso clínico Mujer de 61 años, oriunda de Canals, departamento Unión, Córdoba. Se presenta a la consulta en junio del 2006 con una lesión única anular, de bordes eritematosos definidos, asintomática, con centro más claro y leve hipoestesia, ubicada en dorso de tronco a nivel interescapular izquierda, de 6 meses de evolución aproximadamente (Figura 1). Como antecedentes personales patológicos presenta hipertensión leve tratada con dieta hiposódica.

Figura 2. → Cicatriz de la biopsia de lesión inicial. ⇒ Lesión recidiva de lepra indeterminada.

Figura 3. Infiltrado linfoide perineural.

La bioquímica sanguínea fue normal que incluyó hemograma, eritrosedimentación, glucemia, uremia, creatinina, hepatograma y perfil lipídico. La baciloscopía fue positiva en el lóbulo de oreja con 4 bacilos homogéneos cada 100 campos (escala de Ridley 1). La histopatología mostraba epidermis con moderada hiperplasia, dermis con un infiltrado inflamatorio superficial y profundo alrededor de vasos y anexos pilosebáceos y un infiltrado linfocitario rodeando los filetes nerviosos. No se observan granulomas ni células de Virchow. Con estos datos se llega al diagnóstico de lepra indeterminada y se instaura tratamiento para lepra MB (mensual: rifampicina 600 mg, dapsona 100 mg y clofazimina 300 mg; y diario, dapsona 100 mg y clofazimina 50 mg). Al mes de comenzado el tratamiento desaparece la lesión. A los 12 meses, en junio de 2007, se realiza baciloscopía de control siendo esta negativa, por lo que se decide la suspensión del tratamiento y entra en control post terapéutico. Al año de suspendido el tratamiento, en mayo de 2008, se objetiva una lesión nueva, anular, eritematosa, ubicada en dorso de tronco a nivel de región lumbar (Figura 2) La baciloscopía del lóbulo de la oreja fue positiva, con 3 bacilos homogéneos, 2 bacilos fragmentados, 6 bacilos dipolares y 8 bacilos granulares (escala de Ridley 1). Se realiza nueva biopsia de piel que muestra un infiltrado inflamatorio inespecífico rodeando filetes nerviosos (Figura 3). Se interpretan estos resultados como recidiva de lepra indeterminada y se comienza tratamiento con esquema ROM (mensual: rifampicina 600 mg, ofloxacina 400 mg y minociclina 100 mg) por posible resistencia a dapsona[6]. La lesión desaparece a los 25 días de iniciado el tratamiento, extendiéndose el mismo durante 12 meses.

Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):184-186

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S Pereyra et al. Recidiva de lepra indeterminada

Comentario La lepra indeterminada es considerada el inicio de la enfermedad por lo que el diagnóstico precoz es de vital importancia por las implicancias epidemiológicas que conlleva[7]. Se consideran recidivas en la lepra MB si se cumple alguno de los siguientes criterios[8, 9]. Aumento del índice bacilar en un logaritmo de 2 en la escala de Ridley, en relación con el que tenía el paciente al darse de alta. Presencia de lesiones nuevas identificables clínicamente con las características de lepra. Presencia de bacilos viables demostrable por inoculación a la almohadilla plantar del ratón. Las recidivas tras la PQT se producen por la persistencia de Mycobacterium leprae, resistencia a los fármacos utilizadas o reinfección. Mientras que la recurrencia de la lesión puede deberse a un episodio reaccional tardío. Actualmente

se considera que la tasa de recidiva es la medida más importante para determinar la eficacia de la PQT[10]. Si bien se han realizado varios estudios para evaluar las tasas de recidiva, los porcentajes estimados por la OMS es de 0,1% por año en pacientes multibacilares con formas lepromatosas que recibieron 24 dosis de PQT y que fueron seguidos pocos años[11]. Teniendo en cuenta que la lepra indeterminada se encuentra en el polo inmunocompetente de la enfermedad, y que en el 90% de los casos cura espontáneamente; sí se desarrolla la enfermedad, con el tratamiento antileproso se produce la curación en el 100%. Por todo lo dicho anteriormente hemos estimado muy importante reportar nuestro caso clínico, y más aún siendo que en la bibliografía revisada no hemos hallado casos de recidiva de lepra indeterminada, por lo que este sería el primer caso confirmado clínica, bacteriológica e histológicamente de recidiva de lepra indeterminada.

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2. E. Darier:2. Melanoma subungueal 20/09/11 13:51 Página 187

Casos Clínicos

Localizador

09-047

Enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 Segmental Darier disease type 1 MªÁ Álvarez López1, G Garnacho Saucedo1, R Salido Vallejo1, Y Rangel Mendoza2, JC Moreno Giménez1, AJ Vélez García Nieto1 1

Servicio de Dermatología. 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Reina Sofía. Córdoba. España. Correspondencia:

María Ángeles Álvarez López Hospital Reina Sofía Servicio de Dermatología Avda. Menéndez Pidal, s/n 14004 Córdoba (España) Tel.: +00 34 957 011 214 e-mail: airam_al@hotmail.com

Resumen La enfermedad de Darier segmentaria es una variante rara de esta patología. Se caracteriza por una distribución de las lesiones a lo largo de las líneas de Blaschko, demostrándose recientemente que estos pacientes sufren un mosaicismo genético. Se han comunicado dos fenotipos: la variante tipo 1 y la tipo 2. Presentamos un caso clínico cuyos hallazgos clínicos e histológicos eran compatibles con la enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 y realizamos una revisión del tema. (MªÁ Álvarez López, G Garnacho Saucedo, R Salido Vallejo, Y Rangel Mendoza, JC Moreno Giménez, AJ Vélez García Nieto. Enfermedad de Darier segmentaria tipo 1. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):187-189)

Palabras clave: Enfermedad de Darier segmentaria, mosaicismo, líneas de Blaschko, nevus epidérmico.

Summary Segmental Darier disease is an unusual form of this condition. It is characterized by the localized distribution of the lesions along Blaschko´s lines. A genomic mosaicism has been recently demonstrated in these patients. Both type 1 and type 2 mosaic phenotypes have been reported. We report a case in which clinical and histological findings were consistent with type 1 segmental Darier disease and we include a revision on the subject. Key words: Segmental Darier disease, mosaicism, Blaschko’s lines, epidermal nevus.

La enfermedad de Darier es una genodermatosis producida por una mutación del gen ATPA2A. Se caracteriza por pápulas hiperqueratósicas de distribución preferente en áreas seborreicas. Existen dos variantes debidas a mosacismo genético donde las lesiones se distribuyen de forma lineal: la enfermedad de Darier segmentaria tipo 1 y tipo 2. Es importante la realización del diagnóstico diferencial con otras patologías más frecuentes para instaurar un tratamiento adecuado y efectivo.

Caso clínico Varón de 32 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que consultó por lesiones múltiples verrugosas en la parte anterior del hombro izquierdo, que aparecieron hacía 3 años. No refería sintomatología acompañante. Las

lesiones se acentuaban durante la época estival y desaparecían en los meses fríos. No había realizado tratamiento. Se apreciaban múltiples pápulas hiperqueratósicas de color marrón distribuídas en forma de línea curva desde cara supero-interna de brazo izquierdo hasta área pectoral homolateral, sin sobrepasar línea media (Figura 1). No se observaban otras alteraciones cutáneas, mucosas, ungueales ni de cuero cabelludo. Se realizó una biopsia donde se observaba hiperqueratosis y algunas áreas de acantolisis suprabasal junto con presencia de células disqueratósicas de núcleo oscuro en la capa córnea y en la capa granulosa (Figura 2). Con estos datos se llegó al diagnóstico de enfermedad de Darier segmentaria tipo 1. Se indicó tratamiento con ácido láctico al 12% en crema por la mañana y adapaleno al 0,1% en gel por la noche, con mejoría de las lesiones.

Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):187-189

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MªÁ Álvarez López et al. Enfermedad de Darier segmentaria tipo I

Figura 1. Darier.

Figura 2. Darier.

Comentario

de los pacientes y se produce sialoadenitis obstructiva en el 30%[4]. Es frecuente que la enfermedad se exacerbe con el sol, el calor, la sudoración, las situaciones estresantes y las infecciones. Tiene una evolución crónica con recaídas. Existen dos variantes de la enfermedad de Darier cuya distribución no se ajusta a los patrones clásicos, sino que presentan un componente segmentario o lineal. Ambas son debidas a un mosaicismo genético, es decir, a la coexistencia de dos líneas celulares con genotipo diferente derivadas de un mismo cigoto. La enfermedad de Darier lineal tipo 1 consiste en la presencia de lesiones únicamente en distribución lineal, sin otras manifestaciones de la enfermedad y sin antecedentes familiares de la misma. Nuestro paciente cumplía los tres criterios, motivo por el cual consideramos éste su diagnóstico. Se debe a una mutación somática postzigótica. La variante segmentaria tipo 2 combina la enfermedad de Darier generalizada con áreas segmentarias o lineales en las que la enfermedad aparece con mayor severidad. Se debe probablemente a una mutación del gen ATP2A2 en las células germinales combinada con una pérdida del alelo sano tras la formación del zigoto, lo que lleva a la homozigosidad de una línea concreta de células, que se afectan más

La enfermedad de Darier en una genodermatosis de herencia autosómica dominante. Las mutaciones en el gen ATP2A2 (que codifica las ATPasas trasportadoras de calcio en el retículo endoplasmático) provocan la pérdida de la adhesión y la apoptosis de los queratinocitos[1]. Este hecho se refleja histológicamente en dos hallazgos típicos: la acantolisis suprabasal y la presencia de células disqueratósicas. Estas células pueden ser de dos tipos: cuerpos redondos, localizados en la capa granulosa, y granos, en el estrato córneo. Clínicamente la enfermedad de Darier se caracteriza por la presencia de pápulas hiperqueratósicas de color marrón o rojizo distribuídas principalmente en áreas seborreicas (tronco, cara, cuello y línea de implantación del cabello). También son frecuentes las localizaciones intertriginosas (axilas, ingles y pliegues submamarios). En manos y pies se pueden hallar pápulas blandas de color piel en zonas dorsales y pápulas hiperqueratósicas y depresiones rellenas de queratina en palmas y plantas. Las alteraciones ungueales se producen en un gran porcentaje de afectados y consisten en estrías longitudinales rojas y blancas, hiperqueratosis subungueal y aumento de fragilidad con rotura de los bordes en forma de “V”[2, 3]. La mucosa oral se afecta en el 50%

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Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):187-189


2. E. Darier:2. Melanoma subungueal 20/09/11 13:51 Página 189

MªÁ Álvarez López et al. Enfermedad de Darier segmentaria tipo I

intensamente[5, 6]. La distribución lineal de las lesiones en ambos tipos no se produce al azar, sino siguiendo las líneas de Blaschko, un patrón de distribución común a las lesiones epidérmicas debidas a mosaicismo. Estas líneas representan los caminos por los que se produce la migración de las células derivadas de la cresta neural hacia la piel y se hacen visibles cuando un clon de células mutadas los recorre[7]. El diagnóstico diferencial, una vez considerada la anamnesis, la exploración física y los datos histológicos, debe realizarse con dos entidades: el nevo epidérmico verrugoso lineal y la enfermedad de Grover zosteriforme [8]. El nevo epidérmico verrugoso lineal es una lesión hamartomatosa de la epidermis y dermis papilar que se se caracteriza por pápulas verrugosas o lisas de coloración variable que siguen una distribución blaschkoide. En un 80% de los casos aparecen durante el primer año de vida [9], aunque se han descritos casos de aparición en edad adulta [10]. Puede constituir un hallazgo aislado o asociado con anomalías sistémicas. Se localizan preferentemente en tronco y extremidades. En la histología del 1,2% de estos nevus se observa acantolisis y disqueratosis [11], lo que hace casi imposible su diferenciación de la enfermedad de Darier lineal. De hecho, varios autores postulan que este tipo de nevus epidérmico es realmente una forma localizada de enfermedad de Darier, hallazgo sustentado por la identificación en estos pacientes de mutaciones somáticas del gen ATP2A2 [12, 13]. Sin embargo, en los casos de mosaicismo, debido al bajo porcentaje de queratinocitos portadores de la mutación, esta puede ser difícil de detectar. Por lo tanto, la ausencia de alteración del gen ATP2A2 no excluye el diagnóstico de la enfermedad de Darier [12]. La imposibilidad de diferenciar estas dos entidades ha

llevado a que se proponga el término común “dermatosis acantolítica disqueratósica congénita” [14] La enfermedad de Grover consiste en pápulas y vesículas pruriginosas distribuídas en la parte superior y media del tronco. Aparece más frecuentemente en varones mayores de 40 años. Se resuelve espontáneamente pero tiene un curso recurrente. Al igual que la enfermedad de Darier, su aparición está relacionada con la exposición solar, el calor y la sudoración. Histológicamente estas dos enfermedades comparten muchas características. Se han descrito formas vesiculosas, numulares, herpetiformes y zosteriformes. Estas últimas sólo podrían diferenciarse de la enfermedad de Darier segmentaria mediante estudio genético [15]. En el tratamiento de las formas localizadas suele escogerse la vía tópica. Los emolientes con ácido láctico o urea son útiles para disminuir las costras. Los retinoides como el tazaroteno y el adapaleno obtienen los mejores resultados con la menor irritación. Es recomendable la combinación de estos tratamientos con medidas destinadas a evitar el exceso de sudoración y el sol y con antisépticos y antibióticos que impidan la sobreinfección de las lesiones[3].

Conclusión A pesar de que la enfermedad de Darier segmentaria en una patología poco frecuente, creemos que es necesario conocerla para poder incluirla en el diagnóstico diferencial del nevus epidérmico verrugoso y poder instaurar, por tanto, un tratamiento adecuado. Además, en un plano más teórico, el estudio de sus bases genéticas nos ayuda a comprender mejor los mecanismos de expresión del mosaicismo en la piel.

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Casos Clínicos

Fibromatosis plantar Plantar fibromatosis F Valdés Tascón1, A Caparrini Escondrillas2, JM Calzada González2 1

Unidad de Dermatología. 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital da Costa. Burela. Lugo. España.

Correspondencia:

Fernando Valdés Tascón Unidad de Dermatología Hospital da Costa C/ Rafael Vior, s/n 27880 Burela. España Tfno/Fax: 0034982589900 e-mail: fernando.valdes.tascon@sergas.es

Resumen La fibromatosis plantar es una enfermedad fibrosa benigna que afecta la aponeurosis plantar. Presentamos el caso de un varón de 27 años de edad que refería una historia de lesiones dolorosas en plantas de 3 años de evolución. En la exploración física se objetivaban varios nódulos de 3-4 cm de diámetro en la región media plantar de ambos pies. La biopsia mostró una proliferación nodular de fibroblastos rodeados de un denso estroma, estableciéndose el diagnóstico de fibromatosis plantar. (F Valdés Tascón, A Caparrini Escondrillas, JM Calzada González. Fibromatosis plantar. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):190-192)

Palabras clave: Fibromatosis, fibrosis, piel.

Summary Plantar fibromatosis is a benign fibrous disease involving plantar aponeurosis. A 27-year-old male with a history of painful lesions on feet since 3 years ago is reported. Physical examination reveals nodules of 3- to 4-cm in the medial plantar feet with normal overlying skin. Biopsy showed a nodular fibrous proliferation of fibroblasts surrounded with a dense stroma. We established the diagnosis of plantar fibromatosis. Key words: Fibromatosis, fibrosis, skin.

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Las fibromatosis comprenden un amplio abanico de entidades clínicas con una apariencia histológica muy similar. Pueden dividirse en dos categorías: superficiales y profundas. Entre las primeras se hallan la fibromatosis palmar o enfermedad de Dupuytren, la fibromatosis plantar (FP), la enfermedad de Peyronie, el fibroma aponeurótico juvenil y la fibromatosis digital infantil. Entre las segundas están la miofibromatosis infantil, la fibromatosis colli, el tumor desmoide extraabdominal o la fibromatosis infantil agresiva.

En la exploración presentaba en el tercio medio plantar de ambos pies tumores subcutáneos de 3-4 cm de diámetro firmemente adheridos a planos profundos cubiertos por piel normal (Figura 1). Se procedió a la realización de una biopsia cutánea que evidenció la presencia de nódulos de células fusiformes compatibles con fibroblastos rodeados de un denso estroma (Figura 2). Con el diagnóstico de fibromatosis plantar se procedió a la resección parcial de sus lesiones desapareciendo las molestias que presentaba al caminar.

Caso clínico

Comentario

Varón de 27 años de edad sin antecedentes personales de interés con lesiones dolorosas a la deambulación en ambas plantas desde hacía 3 años que nunca había consultado ni tratado. Las lesiones habían ido creciendo de forma progresiva y no refería antecedente traumático previo sobre la zona. No existían antecedentes familiares de patologías similares.

La FP, también denominada enfermedad de Ledderhose, se caracteriza por una proliferación local de fibroblastos en la región aponeurótica plantar que cursa con una tumoración subcutánea inicialmente indolente pero que puede llegar a ser sintomática para el paciente con el transcurso del tiempo, debido al tamaño que puede llegar a alcanzar. Fue des-

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Figura 2. Nódulos profundos de células fibroblasticas rodeadas de denso estroma.

Figura 1. Tumores subcutáneos duros en el arco medio plantar.

crita por primera vez por el cirujano alemán Georg Ledderhose en 1894[1]. No se conoce la incidencia real de este proceso, pero parece ser más frecuente en varones entre 30 y 50 años de edad. Su etiología es desconocida[2] aunque se han identificado ciertos factores predisponentes como la diabetes, el tabaco, la epilepsia, el alcohol o los traumatismos. También parece existir un posible componente genético con un patrón de herencia autonómico dominante de penetrancia incompleta[3]. Clínicamente cursa con nódulos o tumores de localización subcutánea firmemente adheridos a planos profundos en la región plantar. Suelen localizarse en el tercio medio plantar[2]. Pueden llegar a ser bilaterales hasta en un 50%60% de los casos, como sucedió con nuestro paciente y en algunos casos múltiples[2, 3]. El lento crecimiento de estas lesiones da lugar a que inicialmente sean asintomáticas pero pueden llegar a producir molestias al caminar. Existe la posibilidad que las lesiones se resuelvan con el paso del tiempo.

Las contracturas son muy poco frecuentes en comparación con otras fibromatosis como la enfermedad de Dupuytren debido a la anatomía de la fascia plantar[4]. Puede asociarse a otras fibromatosis como la enfermedad de Dupuytren en el 10-65% de los casos[3] o la enfermedad de Peyronie. El diagnóstico diferencial debe de establecerse con cuadros de fascitis plantar, principalmente en los estadios iniciales de FP, ruptura de la fascia plantar, neurofibromas, schwannomas, lipomas, quistes epidérmicos, gangliones, nódulos reumatoides o con fibrosarcomas. Para su diagnóstico se ha empleado la RMN que algunos autores consideran la técnica gold standard[3, 5]. Es muy útil para establecer el diagnóstico diferencial con otras entidades así como la localización y delimitación de las lesiones[2, 6]. Da lugar a imágenes heterogéneas con una intensidad de señal igual o ligeramente superior al músculo adyacente. Una señal de mayor intensidad en T2 parece revelar un mayor componente celular[6]. La RMN puede ser un procedimiento diagnóstico muy importante que puede también ser empleada a la hora de determinar el pronóstico pues la presencia de lesiones hipocelulares parecen conllevar menor riesgo de recidivas que las imágenes que sugieran hipercelularidad. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el estudio anatomopatológico con nódulos de células fusiformes formados por proliferación de fibroblastos embebidos en un denso estroma. Las lesiones iniciales muestran un importante componente fibroblástico que va siendo substituido por un mayor componente de fibras colágenas[6]. El tratamiento no está bien establecido y puede ser muy discutible dado que muchos casos son asintomáticos y no siempre progresan causando contracturas o molestias de relevancia. También es preciso recordar la posibilidad de recidivas frecuentes tras el tratamiento[3]. El tratamiento

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médico se realiza con analgésicos y antiinflamatorios, ortesis o el uso de plantillas ortopédicas todo ello con una utilidad limitada[2]. Los corticoides intralesionales tampoco parecen ser eficaces[2]. El tratamiento definitivo es quirúrgico en el caso de aparecer síntomas por invasión de estructuras musculares, vasculares o nerviosas[2]. Consiste en la resección de los nódulos o fasciectomías parciales. Se ha sugerido dar unos márgenes de 1 cm de aponeurosis de aspecto normal para evitar las recidivas. También es necesaria la exéresis de la piel suprayacente con reconstrucción mediante injertos cutáneos, si los nódulos están firmemente adheridos a la misma. En caso de recurrencia local o afectación multifocal estaría indicada la realización de una fasciectomía total[2]. La radioterapia parece disminuir la frecuencia de recidivas,

pero debe de seleccionarse muy bien el paciente por los efectos secundarios de la misma[7]. Para otros autores constituye un tratamiento muy efectivo que puede evitar intervenciones quirúrgicas.

Conclusiones Creemos, para concluir, que el conocimiento por parte de los dermatólogos de este proceso es muy interesante dado el diagnóstico diferencial que comporta. Asimismo, un diagnóstico de sospecha precoz de esta enfermedad puede redundar en beneficios para el paciente, evitando procedimientos terapéuticos agresivos que muchas veces son inevitables en estadios avanzados de esta dolencia.

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Casos Clínicos

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Leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez: síndrome de Bart-Pumphrey? Association of true congenital leuconychia and deafness: Bart-Pumphrey syndrome? K Krause Boneti1, I Muri Mendonça2, DR Azulay3 1

Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e pela Associação Médica Brasileira. Pós-graduação em Dermatologia pelo Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay (IDPRDA) da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro (RJ) e da Escola Médica de Pós-Graduação. Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (RJ). 2 Pós-graduada em Dermatologia pela PUC- RJ. Professora de Dermatologia no Curso de Especialização em Dermatologia (Lato Sensu) da Fundação Técnico Educacional Souza Marques. Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia. Mestrado em Microbiologia e Parasitologia Aplicada pela Universidade Federal Fluminense. Rio de Janeiro. 3 Chefe de Serviço do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro. Professor Titular do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro. Chefe da Disciplina de Dermatologia da Fundação Técnico-Educacional Souza Marques. Professor Assistente de Dermatologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Pós-Graduação no Serviço de Dermatologia do Mount Sinai Hospital, New York, e no Serviço de Dermatologia do Hospital Saint Louis, Paris. Mestrado em Microbiologia e Parasitologia Médica. Universidade Federal Fluminense. Correspondencia:

Karin Krause Boneti Avda. Mario Palma, 172, apto: 2302, Bairro: Jd. Mariana CEP: 78040-640 Cuiabá - MT Tel.: (65) 8401-6051 Fax: (85) 36265287 e-mail: kkrause@bol.com.br

Resumo As alterações na coloração da lâmina ungueal são queixas freqüentes nos consultórios dermatológicos, dentre elas enquadram-se as leuconíquias que representam um verdadeiro desafio diagnóstico por sua diversidade de tipos. Relata-se um caso de leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez acometendo duas irmãs. Os autores sugerem como diagnóstico para o caso uma variante incompleta da Síndrome de Bart-Pumphrey. O relato é significativo pela raridade do caso e pelo estudo imunoistoquímico comprovando as alterações encontradas nas leuconíquias verdadeiras. (K Krause Boneti, I Muri Mendonça, DR Azulay. Leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez: síndrome de Bart-Pumphrey? Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):193-196)

Palavras chave: Unha, pigmentação, surdez, imunoistoquímica, doenças congênitas.

Summary Changes in color of the nail plate is frequent in dermatology, among them leukonychia it’s a real diagnostic challenge for its diversity of types. A case with true leukonychia associated with congenital deafness affecting two sisters is reported. The authors suggest the diagnosis of incomplete variant of Bart-Pumphrey syndrome. This report is significant because the rarity of the condition, we present by immunohistochemistry the changes found in true leukonychia. Key words: Nail, pigmentation, deafness, immunohistochemistry, congenital diseases.

As alterações na coloração das unhas são denominadas de cromoníquias, que podem ser endógenas ou exógenas, dentre elas destacam-se as leuconíquias, que se caracterizam pela coloração esbranquiçada da lâmina ungueal e representam a alteração mais frequente. Surgem após traumatis-

mos, doenças sistêmicas, onicomicose, ou podem ser alterações congênitas como no caso da Síndrome de BartPumphrey. As leuconíquias são classificadas em verdadeira, aparente ou pseudoleuconíquia (Tabela 1). Na leuconíquia ver-

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Tabela 1. Classificação da leuconíquia • Congênita e/ou hereditária – Isolada ou associada a outras condições (síndrome de Bart-Pumphrey) • Adquirida – Pseudoleuconíquia – Onicomicose – Granulação de queratina (esmalte, lixamento) • Leuconíquia Aparente – Anemia – Agentes quimioterápicos – Cirrose (Unha de Terry) – Linhas de Muehrcke com ou sem hipoalbuminemia – Unha meio-a-meio (doenças renais, andrógenos, 5-fluouracil) – Úlcera péptica e colelitíase – Doença de Kawasaki – Hanseníase • Leuconíquia Verdadeira – Alcalose metabólica – Alopecia Areata – Câncer de mama – Deficiência de zinco – Dermatite Esfoliativa – Desidrose – Eritema multiforme – Caquexia – Insuficiência cardíaca – Intoxicação e medicamentos (pilocarpina, sulfonamida, cortisona, quinacrina, trazodone, arsênico - Linha de Mees) – Gota – Líquen Plano Pilar – Lupus Eritematoso Sistêmico – Psoríase – Trauma – Zoster

Tabela 2. Classificação da leuconíquia verdadeira • Completa (leuconíquia total)

• Incompleta (leuconíquia subtotal) – Punctata – Transversa – Distal – Variegata – Longitudinal

}

Temporárias ou Permanentes

*Fonte adaptada: Baran et al.6

Panorámica

Detalhe pododáctilos direito

Detalhe pododáctilos esquerdo

* Fonte adaptada: Baran et al.6

dadeira o envolvimento da unha origina-se na matriz ungueal. Pode ainda ser subclassificada em total (completa) ou subtotal (incompleta). A forma parcial ou subtotal pode ser punctata (comum), transversa, distal (rara), variegata e longitudianal (Tabela 2)[1-3]. A leuconíquia verdadeira resulta da modificação estrutural de células da matriz que à luz polarizada demonstra alterações na estrutura da lâmina como conseqüência da desorganização das fibras de queratina[4, 5, 6].4 A leuconíquia aparente pode ser conseqüente a onicólise com ou sem ceratose subungueal ou decorrente da alteração na matriz e/ou no leito (aspecto de macrolúnula). A chamada pseudoleuconíquia ocorre quando a alteração da lâmina tem uma origem externa como nas infecções fúngicas da lâmina. Além disso, o uso de esmaltes e o lixa-

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Figura 1. Exame Dermatológico - Leuconíquia acometendo todos os pododáctilos.

mento das unhas também podem produzir granulações da queratina que conferem um aspecto esbranquiçado às unhas[1-3]. As leuconíquias congênitas podem ocorrer de forma isolada ou associada a outras condições como malformações ungueais, cutâneas e/ou em outros tecidos, surdez assim como o que ocorre na síndrome de Bart-Pumphrey[6]. A síndrome de Bart-Pumphrey foi descrita inicialmente por Bart e Pumphrey em 1967, caracteriza-se por ser uma desordem de herança autossômica dominante cujo quadro clínico se constitui pela presença de leuconíquia verdadeira, coxins interfalangeanos (knucle pads) e surdez neurossensorial, e que demonstra uma variabilidade genética conside-


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K Krause Boneti et al. Leuconíquia verdadeira congênita associada à surdez; síndrome de Bart-Pumphrey?

a

b

c

Figura 2. Imunoistoquímica da matriz ungueal. A) Citoqueratina 10: negativo; B) Citoqueratina 14: forte positivo en queratinócitos basais e espinhosos; C) Citoqueratina 16: moderada positividade para queratinócitos granulosos.

rável, já tendo sido descritas formas incompletas[7, 8]. As características clínicas se sobrepõem parcialmente com a síndrome de Vohwinkel (hiperceratose palmoplantar difusa, com aparência de favo de mel; faixas constritivas digitais conhecidas como pseudoainhum; e placas ceratósicas em forma de estrela-do-mar no dorso de mãos e pés, também envolvendo os punhos, antebraços, cotovelos e joelhos. Esporadicamente, têm-se observado associações com alopecia universal congênita ou cicatricial, dermatoses ictiosiformes, paraplegia espástica e miopatia, perdas auditivas neurossensoriais e surdez, retardo mental, anormalidades craniofaciais, acantose nigricante, bolhas plantares, coxins falangianos e anormalidades ungueais) e a síndrome de KID (keratosis-ictiose-deafness), ambas desordens causadas por mutações dominantes no gene GJB2, na proteína de junção conexina 26[9, 10]. Relata-se um caso de leuconíquia verdadeira associado à surdez neurossensorial (surdez coclear) acometendo duas irmãs o que confere a base genética do quadro.

Caso clínico Paciente branca, feminina, 53 anos, natural e procedente do Rio de Janeiro. Procurou nosso ambulatório com queixa de “unhas esbranquiçadas”. Ao exame dermatológico apresentava leuconíquia do tipo estriada que acometia todos os pododáctilos (Figura 1) com surgimento do quadro aos 16 anos de idade, apresentava ainda pseudoleuconíquia por uso de esmalte associado. Referia déficit auditivo de início na infância. Na história familial relatou que a irmã apresen-

Hipergranulose

Paraceratose

Figura 3. Histopatologia da matriz ungueal. Presença de hipergranulose (normalmente ausente na matriz ungueal) associado à paraqueratose.

tava leuconíquia total acometendo todos os pododáctilos também associada a um quadro de surdez parcial. Foram solicitados exames complementares como exame micológico direto e cultura para fungos, com a finalidade de afastar a possibilidade de uma onicomicose como agente causal da leuconíquia, cujo resultado foi negativo. Hemograma completo e bioquímica sem alterações. Foram realizadas ainda biópsia e imunohistoquímica da matriz do leito ungueal com o objetivo de identificar as alterações morfológicas decorrentes de defeitos congênitos ou adquiridos que envolvam modificações do processo de queratinização, como é o caso das leuconíquias verdadeiras. As citoqueratinas utilizadas na análise imunohistoquímica da matriz ungueal foram: ck10, ck14 e ck16, que respec-

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tivamente, são expressas por queratinócitos suprabasais (ck10), basais (ck14), granulosos e por queratinócitos hiperproliferativos (ck16)[5, 6]. Os resultados encontrados revelaram em especial forte positividade para citoqueratina 14 e reação negativa para citoqueratina 10 em todos os queratinócitos (Figura 2). O laudo histopatológico evidenciou hipergranulose e paraqueratose, compatível com leuconíquia verdadeira, já que a matriz ungueal normalmente apresenta ausência da camada granulosa (Figura 3). Os exames de audiometria da paciente apresentaram baixa na acuidade auditiva parcial bilateral, caracterizado como surdez do tipo neurossensorial.

Discussão As leuconíquias podem ser classificadas em verdadeiras, aparentes ou pseudoleuconíquias. Dentro da classificação das leuconíquias verdadeiras existem as leuconíquias congênitas presentes na Síndrome de Bart-Pumphrey, na qual, na sua descrição original ocorre associação com surdez e com nodulações ceratósicas, endurecidas, acastanhadas, arredondadas, assintomáticas, localizadas mais freqüentemente nas articulações interfalangeanas proximais e metacarpofalangeanas descritas como knuckle pads[1, 8, 9]. Esta síndrome é extremamente rara e está associada à alteração na composição das queratinas ck5 e ck14 dos onicócitos da matriz, conferindo modificações na coloração da lâmina

ungueal, como as verificadas em nossa paciente. A matriz ungueal estudada demonstra alterações imunohistoquímicas que refletem defeitos no processo de queratinização. Em vista do resultado histopatológico (hipergranulose e paraqueratose), confirmada pela expressão de ck 16 marcando a espessa camada granular, sugere-se que a matriz intermediária ungueal tenha características semelhantes às encontradas nas leuconíquias e, portanto, compatível com a hipótese diagnóstica clínica de leuconíquia verdadeira[5, 6]. Acresce que, no presente caso, não houve expressão de citoqueratina 10, que normalmente seria positiva para queratinócitos suprabais, corroborando a presença de alteração na matriz ungueal[5]. Os knuckle pads ou coxins interfalangeano estão associados a várias alterações, entre elas disfunção do metabolismo da vitamina A, fibrodisplasias, ceratoses palmoplantares e ictiose, surdez e leuconíquia (casos familiais), pseudoxantoma elástico e acroceratoelastoidose; a associação mais freqüente, porém, é com a contratura de Dupuytren[1].

Conclusão A ausência de knuckle pads difere dos relatos iniciais8, o que pode demonstrar a variabilidade da expressividade desta condição. Portanto, os autores sugerem o diagnóstico de uma variante incompleta da síndrome de Bart-Pumphrey para o caso ilustrado.

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Casos Clínicos

Localizador

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Alitretinoína oral: tratamiento específico del eczema crónico de manos grave refractario a corticoides Oral alitretinoin: specific therapy for severe chronic eczema of the hands refractory to corticosteroids A Agusti-Mejias1, JL Sánchez Carazo1, F Messeguer Badia2, V Alegre de Miguel1 1

Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. Valencia. España. 2 Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España.

Correspondencia:

Anna Agusti Mejías Servicio de Dermatología Hospital General Universitario de Valencia Av. Tres Creus, s/n 46014 Valencia Tel.: 605 32 92 31 e-mail: annaagusti@comv.es

Resumen El eczema de manos (ECM) es la dermatosis más frecuente de las manos,y se trata de un importante problema médico, socio-personal y laboral para los pacientes afectos. Existen numerosos tratamientos para el ECM pero con una eficacia muy limitada. El fármaco de primera elección para el ECM son los corticoides tópicos de potencia moderada y alta . Un porcentaje relevante de estos pacientes no respondenal tratamiento corticoideo tópico, o responden sólo parcialmente. La alitretinoína oral ha demostrado ser efectiva y segura en el tratamiento del eczema crónico de manos refractario a corticoides tópicos potentes, y ha sido aprobada específicamente para este uso. En este artículo describimos el caso de una paciente diagnosticada de ECM grave, resistente a todos los tratamientos previos (tópicos y sistémicos) y que fue tratada con éxito mediante alitretinoína oral a dosis de 30 mg/día, con muy buena tolerancia al fármaco. (A Agusti-Mejias, JL Sánchez Carazo, F Messeguer Badia, V Alegre de Miguel. Alitretinoína oral: tratamiento específico del eczema crónico de manos grave refractario a corticoides. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):197-201)

Palabras clave: Eczema crónico de manos, eczema de manos refractario, alitretinoína oral.

Summary Eczema of the hands (EOH) is the most prevalent hand dermatosis and represents an important healthcare, social and personal, and occupational concern for affected individuals. There exist numerous therapies for EOH although with a very limited efficacy. The first line drugs for EOH are moderate to high potency topical corticosteroids. A considerable percentage of these patients do not respond to topical corticosteroid therapy, or just partially. Oral Alitretinoin has been shown to be effective and safe for the treatment of chronic hand eczema refractory to potent topical corticosteroids, and it has been specifically approved for this use. In this article we describe the case of a female patient diagnosed with severe EOH grave, resistant to all previous therapies (topical and systemic) and who was successfully treated with oral Alitretinoin at 30 mg/day, with very good tolerance to the drug. Key words: Chronic hand eczcema, refractory hand eczema, oral alitretinoin.

Las manos son una localización común para las dermatosis debido a su la exposición crónica a alergenos e irritantes. El eczema de manos (ECM) es la dermatosis más frecuente de las manos,y un importante problema médico y laboral ya que es la localización más frecuente de las dermatosis profesionales: en éstas, las manos se afectan hasta en el

80% de casos. Existen numerosos tratamientos para el ECM pero con una eficacia muy limitada. La alitretinoína oral ha demostrado ser efectiva y segura en el tratamiento del eczema crónico de manos refractario a corticoides tópicos potentes, y ha sido aprobada específicamente para este uso.

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Figura 1. Placas xeróticas hiperqueratósicas mal delimitadas distribuidas de forma simétrica en ambas palmas y cara lateral de los dedos, características del eczema crónico de manos.

Figura 2. Curación completa del eczema palmar 4 semanas después de iniciar tratamiento con alitretinoína oral, que se mantuvo un total de 12 semanas.

Caso clínico Mujer de 44 años sin antecedentes médicos de interés, costurera de profesión, que presentaba una hiperqueratosis mal delimitada e intensa xerosis cutánea, bilateral y simétrica, de palmas y cara lateral de los dedos, de 3 años de evolución, que fue diagnosticada de eczema crónico hiperqueratósico de manos (Figura 1). Las pruebas epicutáneas fueron negativas y se descartó origen infeccioso del cuadro. Tras tratamiento con emolientes, medidas evitativas de factores agravantes y microtraumatismos, uso de guantes de algodón, numerosos ciclos con corticoides tópicos de alta potencia y corticoesteroides orales, la paciente no experimentó ninguna mejoría. El tratamiento con PUVA tópico tampoco produjo mejoría. En este momento, la paciente nos refirió que el eczema de manos le producía una interferencia muy importante en su calidad de vida, por lo se decidió iniciar tratamiento con alitretinoína oral como uso compasivo, a dosis de 30 mg/ día. Una semana después de iniciar el tratamiento, la paciente experimentó una gran mejoría clínica. A las 4 semanas, se observó una curación clínica completa, y el tratamiento se mantuvo 12 semanas. Como único efecto adverso, la paciente refirió la aparición de cefaleas pasajeras (7-10 episodios) que no precisaron ni intervención farmacológica ni suspensión de la medicación, ni disminución de la dosis de alitretinoína de 30 a 10 mg/día. En la actualidad, se mantiene la mejoría clínica completa 5 meses tras suspender la medicación (Figura 2).

Comentario El eczema de manos tiene una incidencia creciente en los países industrializados y una prevalencia de alrededor del

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10% (7-14%) de la población general[1], de entre la cual el 5-7% supone un eczema de manos crónico, y un 2-4% un ECM resistentes al tratamiento con corticoides tópicos[2]. Su etiología es multifactorial, y usualmente los factores causales actúan de un modo aditivo como co-factores: influyen tanto factores externos (exposición a irritantes o alérgenos), como factores endógenos (dermatitis atópica, psoriasis), exacerbados por el contacto con el agua, frío, sequedad y fricción. Estas circunstancias dificultan la identificación y eliminación de los factores influyentes en el desarrollo del ECM[2]. El ECM puede presentar presentarse en cualquiera de sus dos formas clínicas: hiperqueratósico palmar, vesiculoso (pómfolix) y la pulpitis crónica. Clínicamente el ECM se manifiesta como una placa hiperqueratósica mal delimitada alternadas con áreas de intensa xerosis cutánea, en palma y cara lateral de los dedos, así como pulpejos, normalmente bilateral y simétrica, que puede presentar eritema, edema, formación de vesículas o ampollas, fisuras, prurito e, incluso, dolor[3]. El pómfolix o eczema dishidrótico es una forma ECM en el que predomina la formación de vesículas, en manos y pies, y que probablemente se debe a una alteración en la sudoración. En la pulpitis seca el eczema afecta sólo a las zonas acrales de los dedos, sin afectar al resto de la palma, y suele cursar con hiperqueratosis y fisuras dolorosas muy incapacitantes. El manejo del ECM es complejo, y necesita de medidas diagnósticas, terapéuticas y preventivas actualmente no muy bien protocolizadas. Ante un ECM grave, resistente a corticoides potentes, se debe descartar la posibilidad de una dermatitis de contacto alérgica. Para ello, debemos realizar prueba epicutáneas estándar y específi-


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Tabla 1. Opciones terapéuticas del eczema crónico de manos Medidas generales

Tratamientos tópicos

Fotoquimioterapia

Tratamientos sistémicos

Educación sobre la cronicidad del trastorno

Cremas barrera

UVB-banda estrecha

Corticoides sistémicos

Cambios en estilo de vida, evitación de trabajos en humedad e irritación mecánica

Corticoides tópicos

PUVA tópico

Azatioprina Micofenolatomofetilo Ciclosporina

Evitación y sustitución de alérgenos e irritantes Sustitutos del jabón

Inhibidores de la calcineurina

PUVA sistémico

Acitretino

Protección (guantes de algodón)

Otros: bexaroteno gel, toxina botulínica, iontoféresis, radioterapia

Apoyo psicológico

cas, prick-test (prueba de alergia inmediata IgE-mediada) y una determinación de IgE total. Para etiquetar un eczema de manos como ECM endógeno, debemos descartar otras dermatosis: dermatitis de contacto alérgica, psoriasis/pustulosis palmo-plantar, tineamanuum, liquen plano, granuloma anular y escabiosis, entre otras[3]. Una minoría de los pacientes con ECM, normalmente aquellos con las formas clínicas más leves, se controlan mediante emolientes, corticoides tópicos y evitando en lo posible el contacto con irritantes. No obstante, el ECM grave suele ser muy persistente y refractario a los tratamientos habituales. La respuesta a los corticoides tópicos suele proporcionar resultados insatisfactorios y, en un porcentaje relevante de casos, este eczema se cronifica. Esta situación produce una alteración del aspecto de las manos y una pérdida de funcionalidad que puede conllevar una discapacidad socio-personal de estos pacientes, con ansiedad, fobia social[4], y en definitiva, disminución de la calidad de vida. Existen varios estudios en los que se valora la influencia del ECM en la calidad de vida mediante el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Life Quality Index —DLQI–), y en ellos se observa que la disminución en la calidad de vida de los pacientes con ECM es equivalente a la que presenta un paciente con un psoriasis grave[5]. Hay que destacar que el ECM se trata de una importante causa de baja laboral y desempleo con cuantiosas repercusiones económicas[6]. Existen numerosos tratamientos para el ECM pero con una eficacia muy limitada. En la actualidad no existen guías terapéuticas para el manejo específico del eczema crónico de manos (Tabla 1). La mayoría de recomendaciones y algortimos terapéuticos para manejo del ECM se basan en datos obtenidos a partir de la experiencia y la práctica clínica diaria

Alitretinoína Otros: IFN-gamma, inmunoglobulinas intravenosas, infliximab, hierbas chinas

más que en evidencias científicas consistentes obtenidas a partir de ensayos clínicos controlados[7]. El tratamiento del ECM se basa, en primer lugar, en medidas evitadoras de alergenos o irritantes identificados, emolientes, cremas barreras, uso de guantes de algodón y corticoides tópicos de potencia moderada o alta. Una de las particularidades del tratamiento de este eczema de manos es que, al tratarse de una dermatosis crónica, los tratamientos suelen ser prolongados en el tiempo. El tratamiento a largo plazo con corticoides conduce a una atrofia cutánea, incluso existen evidencias de que pueden interferir negativamente en la síntesis de los lípidos que constituyen el estrato córneo y, de este modo, alteran la integridad de la barrera cutánea. En los últimos años, existe una tendencia a combinar los corticoides tópicos con los inhibidores de la calcineurina (pimecrolimus y tacrolimus) para reducir los efectos adversos de los primeros, aunque también este grupo farmacológico presenta efectos secundarios: enrojecimiento e irritación local, además de desconocer los efectos adversos potenciales a muy largo plazo. Si se descarta la existencia de un contacto asociado, los pacientes con ECM refractarios a estos tratamientos tópicos, podrían beneficiarse de un tratamiento sistémico. Para muchos autores, la fototerapia con UVB, PUVA tópico o PUVA sistémico sería el primer escalón para un ECM grave refractario a corticoides, en su forma hiperqueratósica y vesiculosa: aunque la eficacia de la fototerapia es limitada, es una opción segura. Otras alternativas serían la ciclosporina, azatioprina, acitretino (este último, sólo en el caso de un ECM hiperqueratósico). Si se desea una resolución rápida de las lesiones, las opciones a plantearse serían los corticoides orales, ciclosporina o azatioprina. No obstante, la toxicidad inherente a estos tratamientos desaconseja

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su uso prolongado en el tiempo, y ninguno de ellos ha podido demostrar su eficaciani está aprobado para el ECM grave. Estarían únicamente destinado a los casos más graves. Además, al suspender estos tratamientos suele aparecer un empeoramiento brusco y severo del ECM[3]. En los últimos años, la alitretinoína oral (9-cis ácido retinoico) ha sido aprobada en Europa y Estados Unidos específicamente para el tratamiento del ECM grave. El efecto biológico de la alitretinoína está mediado, al igual que en el resto de retinoides, por el receptor A del ácido retinoico y/o el receptor X del ácido retinoico (RXR). Comparado con otros retinoides, la alitretinoína oral ha mostrado in vitro un efecto antiinflamatorio[8]. En un reciente estudio se demostró la alitretinoína oral no producía cambios en la síntesis de las ceramidas constituyentes del estrato córneo, y de este modo no alteraba la barrera cutánea y esto producía menor tasa de alteraciones cutáneas (fragilidad y xerosis mucosa y cutánea, queilitis, cicatrización anómala),que el resto de retinoides, incluida la alitretinoína tópica[9]. Existen ensayos clínicos controlados[10, 11] y no controlados[12] que demuestran que la alitretinoína oral induce una respuesta clínicamente significativa en un alto porcentaje de pacientes con eczema crónico de manos grave refractarios a corticoides tópicos potentes. La respuesta a la alitretinoína oral es dosis-dependiente. Así, en el grupo de pacientes tratados con la máxima dosis diaria (30 mg) las cifras de curación completa o casi completa del ECM (definida como la reducción media de los síntomas y signos del ECM en más de un 75%), determinadas mediante la valoración global del médico (PGA), fueron de más del 48%. Estas cifras se alcanzaron muy rápidamente en el grupo que recibió 30 mg/día respecto a los grupos tratados con una dosis de 10 mg/día y el grupo placebo. Las tasas de curación completa o casi completa fueron superiores en el ECM hiperqueratósico que en la forma vesiculosa o de pulpitis aislada. Se recomienda administrar el tratamiento durante 12 semanas: en caso de que exista una respuesta completa o casi completa, el tratamiento puede suspenderse a las 12 semanas; si no existe una respuesta completa o casi completa, el tratamiento puede mantenerse hasta las 24 semanas. El tiempo medio de recidiva en el grupo de respondedores, definida

como la reaparición de un mínimo del 75% de los síntomas y signos iniciales de ECM, en ausencia de otro tratamiento anti-eczema, fue de 5,5 a 6,2 meses[10, 11, 13]. Además, en estos estudios la alitretinoína oral presentó un perfil de tolerancia y seguridad equivalente al del resto de retinoides típicos o agonistas RXR (rexinoides)[11]. Los efectos adversos son dosis-dependientes, y comprenden la cefalea como el evento más frecuente (20%), que en un 5% casos lleva a la suspensión del tratamiento, y con menor frecuencia alteraciones mucocutáneas (xerosis cutánea, dermatitis, xerosis labial y queilitis), descenso de la TSH y de los niveles de tiroxina libre, hiperlipidemia e hipertransaminasemia leve[10, 11, 13]. Es un fármaco seguro, indicado en pacientes mayores de 18 años, y como el resto de retinoides, está contraindicado en las mujeres gestantes. Si se administra a una mujer en edad fértil, hay que realizar un test de embarazo previo al inicio del tratamiento, y recomendar una anticoncepción eficaz durante el mismo y hasta un mes después de finalizarlo.No existen requisitos anticonceptivos especiales para los hombres que tomen alitretinoína oral. Los estudios coste-efectividad que comparan el uso de altretinoína oral versus medidas de soporte en pacientes con ECM refractario a los tratamientos tópicos disponibles demostraron que la alitretinoína oral es más efectiva y que, a largo plazo, incrementa la ratio coste-efectividad (Incremental Cost-Effectiveness Ratio —ICER—) medida mediante el QALYs (Quality Adjusted Life Years) ganados[14].

Conclusiones Podemos concluir que, hasta el momento, los pacientes con eczema crónico de manos refractario a corticoides carecían de una alternativa real adecuada para un tratamiento prolongado de su enfermedad. En la actualidad, podemos considerar la alitretinoína oral como la alternativa terapéutica en estos pacientes de difícil manejo: un fármaco no inmunosupresor, seguro y bien tolerado, con un manejo sencillo y conocido para el dermatólogo al tratarse de un retinoide, y que a desde un punto de vista económico, a largo plazo, ha demostrado ser la alternativa más coste-efectiva y que más contribuye a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

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Localizador

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Casos Clínicos

Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico Normolipidemic xanthomatosis and palindromic rheumatism M Gómez Vázquez1, R Navarra Amayuelas1, M Castellanos2, MªT Martín Urda1, C Abellaneda Fernández1 1

Servicio de Dermatología. 2Servicio de Reumatología. Hospital Municipal de Badalona. Badalona. Barcelona. Correspondencia:

Mercedes Gómez Vázquez Servicio de Dermatología Hospital Municipal de Badalona Av. Cataluña, 62-64 08917 Badalona (Barcelona) e-mail: mercedesgomezvazquez@gmail.com / mergova@terra.es

Resumen Los xantomas son una forma común de presentación cutánea de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y generalmente indican anormalidades en el metabolismo del colesterol. Presentamos un caso de un hombre de 38 años de edad, diagnosticado de reumatismo palindrómico, con lesiones de xantelasma en párpados superior e inferior y xantomas planos en cuello y cara interna de brazos. Los niveles de lípidos sanguíneos mostraban un patrón normal y la electroforesis de proteínas mostraba una gammapatía monoclonal Ig G Kappa. El desarrollo de las lesiones cutáneas fue paralelo al de la enfermedad reumática. (M Gómez Vázquez, R Navarra Amayuelas, M Castellanos, MªT Martín Urda, C Abellaneda Fernández. Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):202-204)

Palabras clave: Xantomas planos, gammapatía monoclonal, reumatismo palindrómico.

Summary Xanthomas are common cutaneous presentation of disorders of lipid metabolism, usually associated with anormalities of colesterol. A 38-year-old man, diagnosed of palindromic rheumatism, presented to us with the lesions of xanthelasmas on the upper and under eyelids and macular xanthomas on neck, inside of arms and hips. The lipid profile was within normal range and serum protein electrophoresis showed a monoclonal gammopathy Ig G Kappa. The development of the cutaneous lesions were simultaneously with the rheumatism. Key words: Xanthomas, monoclonal gammopathy, palindromic rheumatism.

La Xantomatosis plana normolipémica es un trastorno que se caracteriza clínicamente por la presencia de placas amarillo-anaranjadas asintomáticas asentadas en cara, cuello y tórax e histológicamente por la presencia de células espumosas en la dermis. El conocimiento de esta enfermedad ha adquirido gran importancia porque ante su presencia hay que descartar enfermedades linfoproliferativas asociadas, como mieloma, linfoma, así como otros procesos como diabetes insípida, amiloidosis sistémica y trastornos reumatológicos entre otros. En la mayoría de casos se asocia a gammapatía monoclonal. Se presenta un caso de un paciente diagnosticado de reumatismo palindrómico que presenta en la evolución de su enfermedad reumatológica xantomas planos en localiza-

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Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):202-204

ciones típicas con gammapatía monoclonal benigna IgG Kappa asociada.

Caso clínico Varón de 38 años de edad que desde hace un año estaba a seguimiento en el Servicio de Reumatología por una cuadro filiado de reumatismo palindrómico consistente en episodios de artritis intermitente asimétrica axial de carácter migratorio, con rigidez matutina manifiesta, astenia y mialgias ocasionales. Las pruebas complementarias se caracterizaban por un hemograma normal, con un factor reumatoide negativo, anticuerpos antinucleares 1/5120 y anticuerpos anticitoplasma y anti-DNA , anti-Ena, anit-RNP negativos en estu-


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M Gómez Vázquez et al. Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico

Figura 1. Lesiones típicas de xantelasmas con afectación de párpado inferior y superior.

dios repetidos. El estudio de complemento mostraba un CH50 de 20 U/ml (normal: 35-60) y un C4 de 7 mg/dl (normal: 10-40). Durante este año recibió tratamiento oral con hidroxicloroquina, metrotexate, corticoides y antiinflamatorios no esteroideos con buen control de los síntomas articulares pero escaso control de los brotes. Los datos clínicos y analíticos no permitían, por el momento catalogar el cuadro dentro de una enfermedad autoinmune tipo lupus eritematoso sistémico o una enfermedad mixta del tejido conectivo. El paciente fue enviado al Servicio de Dermatología para valoración de las lesiones cutáneas localizadas en párpados superiores e inferiores, clínicamente sugestivas de xantelasmas. A la exploración se objetivaban lesiones compatibles con xantelasmas bilaterales que ocupaban tanto párpado inferior como superior (Figura 1) y máculas amarillo-anajaranjadas localizadas en caras laterales de cuello y cara externa de extremidades superiores, flancos abdominales y caderas clínicamente compatibles con xantomas planos (Figuras 2-3). El paciente refería la aparición de las lesiones palpebrales coincidiendo con el inicio del cuadro articular y desde hace unos pocos meses y de forma rápidamente progresiva la extensión de las lesiones hacia otras localizaciones. La

Figura 3. Lesiones de xantomatosis plana en caras laterales de caderas.

aparición de nuevas lesiones cutáneas de xantomas coincidían, en el tiempo, con los brotes de patología articular. El análisis histopatológico de la placa amarillenta del brazo mostraba un infiltrado de células espumosas de localización en dermis superior y media. Las células histiocitarias presentaban un citoplasma vacuolado y se distribuían en nidos celulares . Todo ello era compatible con el diagnostico de xantoma plano. Se realizó también un perfil lipídico que estaba dentro de la normalidad así como un proteínograma y una cuantificación de inmunoglobulinas detectándose un pico monoclonal Ig G Kappa sin asociación a otras patologías y de significado incierto en el momento de la exploración.

Comentario

Figura 2. Lesiones de xantomatosis plana en cara lateral de cuello y cara exterior de brazos.

La xantomatosis plana normolipemica fue individualizada por Altman y Winkelman[1] en 1962 definiéndolo como xantelasmas y xantomas planos difusos en diferentes localizaciones sin alteraciones lipídicas ni asociación con otras enfermedades sistémicas. Posteriomente Lynch y Winkelman[2] detectaron que podían presentarse en el contexto de algunas enfermedades, sobre todo trastornos hematológicos, y que pueden preceder al diagnóstico de la enfermedad de base en varios años.

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M Gómez Vázquez et al. Xantomatosis normolipémica y reumatismo palindrómico

Clínicamente se caracterizan por placas amarillo-anaranjadas localizadas en cara, cuello y tórax. Al inicio se presentan en párpados para luego extenderse a cuello, zona superior de tórax, glúteo y flexuras. Existen casos de afectación mucosa y extracutánea como válvula aórtica, vejiga y superficies tendinosas[3]. Histológicamente presentan un infiltrado en la dermis, de inicio perivascular, consistente en células histiocitarias con citoplasma vacuolado o espumoso. Estas células espumosas de disponen de forma aislada, en nidos celulares distribuidos difusamente por la dermis e incluso verdaderas lesiones xantogranulomatosas. En raras ocasiones se observan células gigantes de Touton o de cuerpo extraño. Puede acompañarse de un infiltrado inflamatorio mixto con linfocitos y leucocitos en grado variable[3, 4]. Los xantomas planos difusos se asocian con mayor frecuencia a trastornos hematológicos, siendo la gammapatía monoclonal, sobre todo la Ig G kappa y lambda, y el mieloma múltiple lo más frecuentemente reportado[5]. Entre los procesos no hematológicos se han asociado con enfermedades reumáticas, enfermedad de Ehlers-Danlos, diabetes insípida y dermatitis atópica entre otros[6]. Se desconoce la patogenia de los xantomas normolipémicos, siendo su aparición independiente de los niveles lipídicos, que son habitualmente normales. En lo referente a los xantomas planos que ocurren en pacientes con enfermedades reumatológicas, ya sea como en nuestro caso o en el de características similares descrito por Hidalgo Calleja et al.[7] y en otro con vasculitis leucocitoclastica[8] se objetiva

una disminución de la CH50 del complemento, C4 y el C1 inhibidor[9]. Esto plantea la posibilidad de que el cuadro cutáneo pueda ser consecuencia de una activación del complemento, en tanto que las lesiones cutáneas siguen un paralelismo con el desarrollo de los brotes articulares, no estando por el momento la patogenia del todo clara. En los casos en los que existe una paraproteína monoclonal circulante, la paraproteína puede actuar como un anticuerpo que al unirse a las lipoproteínas se formaría un complejo que tras atravesar el endotelio capilar se deposita en dermis donde serían fagocitados por los macrófagos formando xantomas[3, 5, 10]. En nuestro caso se podría considerar el papel de la activación del complemento como el de paraproteína monoclonal en la patogénesis de la formación y evolución de las lesiones cutáneas. La prevención de las lesiones cutáneas es controvertido y debería de partir del control del cuadro principal acompañante/desencadenante. Algunos autores han utilizado antioxidantes orales con resultados dudosos[1] y métodos de destrucción física para las lesiones cutáneas como crioterapia, cirugía o ácido tricloroacético con buenos resultados estéticos en las de pequeño tamaño. Nuestro paciente sería un nuevo caso descrito de xantomas planos normolipémicos en asociación con una gammapatía monoclonal de origen incierto y enfermedad reumatologica, llamando la atención el paralelismo en el desarrollo de las lesiones cutáneas en relación con los brotes de la enfermedad articular.

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Terapéutica

Localizador

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Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo A dermoscopic contribution to the establishment of minimal surgical margins of resection in basal cell carcinoma on the face and scalp MªL Enei1, F Paschoal2, R Valdés3, G Valdés3 1

Especialista en Dermatología por la Sociedad Brasileira de Dermatología. Clínica Privada. Iquique. Chile. 2Instituto de Dermatología. Faculdade de Medicina do ABC. São Paulo. Brasil. 3Instituto de Histopatología. Histonor. Antofagasta. Chile.

Correspondencia:

María Leonor Enei Santiago Polanco 2030, 2.º piso of 10 CP: 1100000 Iquique. Chile Fono: 56-57-343804 Fax: 56-57-343805 e-mail: leonorenei@vtr.net

Resumen La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para el carcinoma basocelular (CBC). Sin embargo, cuando ésta es incompleta pueden ocurrir recurrencias. La dermatoscopía surge como una técnica de fácil aplicación, que permite en el preoperatorio, la visualización de los límites reales del tumor. El objetivo es la obtención de márgenes quirúrgicos no comprometidos. Objetivos: Demostrar la utilidad de la dermatoscopía para obtener márgenes quirúrgicos libres en lesiones de CBC con posterior comprobación histopatológica. Métodos: Catorce lesiones de cara y cuero cabelludo fueron diagnosticadas como CBC, en forma clínica y dermatoscópica. En todas se marcó el margen de resección quirúrgica estudiando cada una de las estructuras que constituyen el patrón dermatoscópico de este tumor. Las lesiones resecadas fueron remitidas para estudio histopatológico. Resultados: La totalidad de los reportes histopatológicos se informaron como libres de compromiso tumoral. Conclusión: La marcación preoperatoria de CBC bajo visión dermatoscópica, se presenta como un método seguro y confiable para la obtención de márgenes quirúrgicos libres, el cual está basado en el reconocimiento de todas las estructuras que constituyen el patrón dermatoscópico descrito para CBC. (ML Enei, F Paschoal, R Valdés, G Valdés. Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo. Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):205-208)

Palabras clave: Dermatoscopia, carcinoma basocelular, cirugía.

Summary Surgical resection is the best treatment for basal cell carcinoma (BCC). However, when this procedure is incomplete, recurrences may occur. Dermoscopy is a technique that can be easily applied, allowing the preoperative visualization of real tumor borders for the purpose of obtaining uncompromised surgical borders. Aims: To demonstrate the usefulness of dermoscopy to obtain free surgical borders in BCC lesions, followed by histopathological verification. Methods: Fourteen face and scalp lesions were clinically and dermatoscopically diagnosed as BCC. In all of them, the surgical resection borders were studied by dermoscopy. The lesions removed were sent for histopathological study. Results: All of the histopathological reports indicated uncompromised tumor in the borders. Conclusion: The preoperative study of the borders of the BCC by dermoscopy seems to be a safe and reliable method for obtaining free surgical margins. This method is based upon recognition of all the structures that make up the dermoscopy pattern described for BCC. Key words: Dermoscopy, basal cell carcinoma, surgery.

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MªL Enei. Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo

El Carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer de piel más frecuente y pese a que la posibilidad de desarrollar metástasis es baja, su comportamiento local puede ser agresivo, causando daño tisular importante y eventualmente la muerte por destrucción de estructuras vitales. La tasa de curación para este tumor depende del tamaño de la lesión, el subtipo histológico, la localización anatómica y la conducta terapéutica[1]. A pesar que la resección quirúrgica completa del CBC es considerada de alta efectividad en el tratamiento, en ocasiones es difícil determinar el límite real de la lesión, debido a la posible extensión subclínica del tumor, la cual debe ser considerada antes de trazar el margen de resección. La dermatoscopía es una técnica de imagen no invasiva, que permite ver in vivo[2] las estructuras que componen los tumores cutáneos, imposibles de visualizar a simple vista. La dermatoscopía ha permitido incrementar de manera considerable, la precisión con la cual se realiza el diagnóstico preoperatorio del CBC[3], gracias a la identificación de estructuras dermatoscópicas específicas, descritas para este tumor. Del mismo modo, cada una de estas estructuras ha sido correlacionada con su contraparte histopatológica. El objetivo del presente trabajo fue utilizar la dermatoscopía como método de medición cualitativa de la extensión de CBC de cara y cuero cabelludo, permitiendo predecir la resección completa del tumor.

Pacientes y métodos El estudio incluyó 14 lesiones, pertenecientes a 13 pacientes, 9 hombres y 4 mujeres, entre los 55 y los 86 años (promedio: 71,6 años), que consultaron entre noviembre del 2009 y abril del 2010.Las lesiones se localizaron en las siguientes áreas anatómicas: 5 en nariz, 4 en mejilla, 3 en frente, 1 en pabellón auricular y 1 en cuero cabelludo. Todas las lesiones fueron examinadas mediante dermatoscopía, y en cada una de ellas se encontró al menos un criterio dermatoscópico específico para CBC (Figura 1). Estos incluyeron: vasos y telangectasias arboriformes, áreas pigmentadas en hoja de arce, múltiples glóbulos y áreas ovoides azul grisáceas. La ulceración se consideró altamente sugestiva. En los casos de CBC pequeños y poco pigmentados, en ocasiones sólo fue posible identificar una zona periférica de semitransluminiscencia[4]. Una vez que el diagnóstico clínico fue confirmado por criterios dermatoscópicos, se programó la resección quirúrgica, determinando el área tumoral a resecar, a través de la marcación de los bordes bajo visión dermatoscópica.

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Med Cutan Iber Lat Am 2011;39(4):205-208

Figura 1. A) Aspecto clínico del tumor; B) Línea continúa indicando el margen adecuado para la incisión quirúrgica. Podemos ver todas las estructuras dermatoscópicas dentro de esta línea.

Para este procedimiento se empleó un equipo de videodermatoscopio que utiliza luz no polarizada, realiza el examen por contacto y permite la captura y almacenamiento de


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MªL Enei. Contribución de la dermatoscopia en el establecimiento de márgenes quirúrgicos mínimos para la resección de carcinoma basocelular de cara y cuero cabelludo

Tabla 1. Casos clínicos, localización y márgenes histológicos Sexo

Edad (años)

Localización

Margen histopatológico

Caso 1

Femenino

67

Nariz

1 mm

Caso 2

Femenino

80

Nariz

0,5 mm

Caso 3

Femenino

80

Mejilla

1,3 mm

Caso 4

Femenino

59

Mejilla

2 mm

Caso 5

Masculino

62

Nariz

1 mm

Caso 6

Masculino

86

Frente

1 mm

Caso 7

Masculino

59

Mejilla

0,8 mm

Caso 8

Masculino

83

Pabellón auricular

0,05 mm

Caso 9

Masculino

80

Nariz

1,2 mm

Caso 10

Masculino

83

Nariz

Negativos

Caso 11

Masculino

73

Frente

2 mm 1 mm

Caso 12

Masculino

65

Frente

Caso 13

Femenino

55

Mejilla

2 mm

Caso 14

Masculino

79

Cuero cabelludo

2,2 mm

imágenes (Fotofinder Dermoscope®). En cada caso se trazó una línea circular continua en el borde del tumor, dejando por dentro todas y cada una de las estructuras dermatoscópicas que componían la lesión. Mediante el análisis de la imagen capturada y según criterios dermatoscópicos, se comprobó si era necesario ampliar o no el margen trazado, dependiendo si estaba o no libre de lesión, el área más allá del trazo. Para todas las lesiones se almacenaron fotografías correspondientes al aspecto clínico de la lesión, su imagen dermatoscópica y la imagen del trazado final de la dermatoscopía (Tabla 1). La incisión quirúrgica fue realizada siguiendo en forma exacta el borde externo de la línea trazada, procediendo por protocolo al envío de todas las lesiones a estudio histopatológico (Figura 1).

Resultados – Catorce lesiones sospechosas de CBC, localizadas en cara y cuero cabelludo cumplieron con los criterios dermatoscópicos diagnósticos para este tumor. Todas fueron marcadas bajo visón dermatoscópica con el objetivo de determinar hasta dónde se extendían y resecadas siguiendo este límite. – En la totalidad de las lesiones estudiadas, el informe histopatológico confirmó el diagnóstico de CBC, y descartó cualquier compromiso de los bordes laterales. – Ninguna lesión requirió una segunda intervención, ni mostró signos de recidiva, en un intervalo de seguimiento que varío entre los 19 y 2 meses.

Comentario La importancia de obtener la completa resección de una lesión de CBC, incluso con márgenes mínimos, es evitar recurrencias posteriores. Para una cirugía convencional el compromiso de bordes está asociado a un 25% de recurrencias[5], comparado a un 1,3% cuando éstos están libres de lesión[6], por pequeños que sean los márgenes de incisión. Varias técnicas quirúrgicas y de imagen han sido usadas para determinar los límites reales de este tumor y así incrementar el éxito de la cirugía: curetaje previo a la cirugía convencional[7], curetaje previo a la cirugía micrográfica de Mohs y ultrasonografía de alta resolución[8]. Se han realizado trabajos para evaluar la detección dermatoscópica automatizada de bordes para CBC[4], sin embargo se demostró que la inspección realizada por un dermatoscopista experto entrega una mayor precisión en lograr este objetivo[9]. En todos los casos estudiados se revalidó la dermatoscopía como una técnica diagnóstica, cada vez que la sospecha de CBC fue confirmada por el informe histopatológico. El informe histológico para todas las lesiones fue informado con bordes libres de tumor. Se tiene conciencia que en muchas ocasiones, la extensión real de una lesión de CBC, puede no coincidir con la extensión clínica del mismo, incluso en tipos bien definidos. En los casos estudiados hubo coincidencia entre el borde dermatoscópico trazado y la extensión histológica de la lesiones, por lo que es posible concluir que el límite mostrado por dermatoscopía se muestra confiable en evidenciar los límites reales de tumor. Cabe mencionar que este método debe considerar que la imagen obtenida por dermatoscopía se limita a estructu-

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ras presentes en la epidermis, unión dermo epidérmica y dermis superficial. De esta manera, el compromiso en profundidad y más allá de este plano, puede ser difícil de evaluar, por consiguiente, la obtención de límites profundos libres de lesión dependerá de los criterios quirúrgicos habituales. Pensando en una técnica que pueda validar la verdadera utilidad de la dermatoscopía como predictora de extensión tumoral, se ha utilizado la cirugía micrográfica de Mohs[10]. En este sentido, se sabe de evidencia de una serie de dos casos, en los cuales fue utilizada con éxito la dermatoscopía para demarcar bordes quirúrgicos previos a esta cirugía, en lesiones localizadas en tronco que medían más de 2 cm de diámetro. En el presente estudio, los pacientes de los 14 casos presentados, con lesiones localizadas exclusivamente en cabeza y cara, lugares donde la tasa de recurrencia suele ser mayor debido principalmente a la resección incompleta del tumor, actualmente cuentan con un seguimiento de 19 a 2 meses, sin signos de recurrencia hasta la fecha.

Conclusión El aprendizaje y entrenamiento adecuado permiten reconocer diferentes patrones y estructuras dermatoscópicas para el CBC y otros tumores, además de ser de gran utilidad diagnóstica en la práctica dermatológica diaria. El determinar la verdadera extensión de la lesión, es en definitiva, un gran aporte para la cirugía dermatológica.

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Medicina Cutanea VOL 39 Nros 3/4 - 2011