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ISSN 0001-6002/2009/51/2/76-82 Acta Médica Costarricense, ©2009 Colegio de Médicos y Cirujanos

Revisión La inflamación y su papel en el desarrollo del cáncer gástrico (Inflammation and its Role in the Development of Gastric Carcinoma) Warner Alpízar-Alpízar1, 2*, Clas Une2, Rafaela Sierra2 _____________________________________________________________________________________

Resumen

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La infección por Helicobacter pylori produce, en algunos pacientes, inflamación crónica en el estómago, gastritis atrófica y cáncer gástrico. Los mecanismos moleculares que conducen de la infección a la inflamación crónica y al cáncer son desconocidos. La magnitud y el proceso de la inflamación dependen del tipo de cepa de H. pylori y de la respuesta del hospedero ante la infección. Esta respuesta inflamatoria está regulada por citoquinas, algunas de las cuales han sido asociadas con cambios en la secreción de ácido en el estómago y con el riesgo de desarrollar cáncer gástrico y varias lesiones gástricas precancerosas. Sin embargo, la relación entre citoquinas y cáncer gástrico no es del todo clara. Esta revisión se enfoca en los procesos inflamatorios asociados con el desarrollo del cáncer gástrico. Descriptores: Inflamación, citoquinas, interleuquinas, Helicobacter pylori, cáncer gástrico Instituto Gade, Departamento de Patología, Hospital Universitario Haukeland, Universidad de Bergen, Bergen, Noruega 2 Programa de Investigación en Cáncer, Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica 1

Abreviaturas: IFN-γ, interferón-gama; IL-1β, interleuquina-1 beta; IL-2, interleuquina-2; IL-4, interleuquina-4; IL-6, interleuquina-6; IL-8, interleuquina-8; IL-10, interleuquina-10; IL-12, interleuquina-12; IL-1RA, receptor antagonista de interleuquina-1; INFGR2, receptor de interferón-gama; TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa. Correspondencia a: Warner Alpízar Alpízar Instituto Gade, Departamento de Patología. Hospital Universitario Haukeland Bergen, Noruega awarnercr@yahoo.com / warner.alpizar@student.uib.no

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Abstract

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Helicobacter pylori infection results, in some patients, in chronic inflammation of the stomach, atrophic gastritis and gastric cancer. The molecular mechanisms that lead from infection to chronic inflammation and gastric cancer are not understood. The degree of inflammation varies and depends on the H. pylori strain and the host response against the infection. The inflammatory response is regulated by cytokines, some of which have been associated with acid gastric secretion changes and with increased risk of stomach cancer and some precancerous lesions. Nevertheless, the relationship between cytokines and gastric cancer is not clear yet. This review focuses on the inflammatory processes associated with the development of gastric malignancies. Key words: inflamation, cytokines, interleukins, Helicobacter pylori, gastric cancer. Recibido: 25 de febrero de 2008

Aceptado: 12 de agosto de 2008

A finales del siglo XIX, el patólogo Rudolf Virchow sugirió la posible asociación entre la inflamación y el desarrollo del cáncer. Sin embargo, no fue sino hasta hace pocas décadas cuando se comenzó a investigar sistemáticamente tal relación.1 Varios cánceres han sido asociados con infecciones crónicas causadas por virus o bacterias en las cuales la inflamación es uno los eventos claves.2,3 Una de las infecciones crónicas más extendidas mundialmente es la causada por Helicobacter pylori.4 Esta bacteria ha sido considerada por la Agencia Internacional para la Investigación en Acta méd. costarric. Vol 51 (2), abril-junio 2009


La inflamación y el cáncer gástrico / Alpízar-Alpízar W et al

Cáncer (IARC/OMS), como un cancerígeno de primera clase, y es uno de los factores de riesgo más importantes de cáncer gástrico.5,6 La carcinogénesis gástrica inducida por H. pylori podría ser un paradigma para entender otros cánceres humanos asociados con agentes infecciosos. Se presenta una revisión de las investigaciones más relevantes llevadas a cabo a la fecha sobre los procesos inflamatorios asociados con el desarrollo del cáncer gástrico. Epidemiología del cáncer gástrico El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, precedido por el de pulmón.5 Las tasas de incidencia de cáncer gástrico presentan variaciones muy marcadas entre los países y entre regiones de un mismo país.5,7,8 Aunque las tasas de incidencia de este tumor han venido disminuyendo en las últimas décadas, la cantidad absoluta de casos de cáncer gástrico va en aumento, debido al envejecimiento de la población.5 El cáncer gástrico se clasifica por su histología y su ubicación anatómica.9 Desde el punto de vista histológico, los subtipos intestinal y difuso son los más frecuentes. Estos tipos de cáncer presentan diferencias importantes en su etiología; el intestinal está más relacionado con factores ambientales, mientras que el de tipo difuso se asocia más con una predisposición genética.9,10 Anatómicamente, se distingue entre cáncer gástrico de la región proximal del estómago o cardias, y de la región distal de este, y entre ambos también se presentan diferencias etiológicas.11 Patogénesis de la enfermedad El cáncer gástrico es el resultado final de una serie de eventos precancerosos iniciados por H. pylori, sustancias irritantes para la mucosa gástrica y otros factores ambientales que interactúan en diferentes etapas del proceso.10,12 Esto conduce al desarrollo de gastritis superficial y, posteriormente, gastritis crónica atrófica, que comienza en la región antral y asciende hacia el cuerpo, con la consecuente disminución en la producción de ácido (hipoclorhidria). La hipoclorhidria genera un ambiente más favorable para el crecimiento de H. pylori y facilita la colonización del estómago por parte de otras bacterias, con lo cual se produce la acumulación de compuestos carcinogénicos (productos del metabolismo de dichos microorganismos, o de los mecanismos de defensa del hospedero). Lo anterior aumenta la probabilidad de que se generen alteraciones a nivel celular y genómico, que conducen al desarrollo de cáncer gástrico.12,13 Helicobacter pylori y su participación en el desarrollo del cáncer gástrico La mayoría de las personas infectadas por H. pylori no presentan síntomas. Sin embargo, quien porta esta bacteria posee un riesgo promedio entre dos y tres veces mayor de desarrollar cáncer gástrico, en comparación con personas no

infectadas.8,13 Las personas infectadas en edades tempranas tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad.13 Algunas cepas son consideradas como más agresivas y han sido asociadas con un mayor riesgo de cáncer gástrico. Las cepas mayormente conocidas y mejor caracterizadas son aquellas que presentan los factores de virulencia VacA y CagA.4,13,14 VacA es una proteína citotóxica, codificada por el gen vacA, que induce a formación de vacuolas en células epiteliales que dañan dichas células. Todas las cepas de H. pylori producen dicha proteína, pero su expresión varía con base en polimorfismos existentes en sitios específicos de la secuencia del gen.15,16 Por su parte, las cepas CagA positivas producen una proteína codificada por el gen cagA, localizado en una región del genoma bacteriano conocida como la isla de patogenicidad Cag (PAI). Las cepas portadoras de PAI poseen un sistema de secreción tipo IV que funciona como aguja y permite “inyectar” la proteína CagA en el citoplasma de las células epiteliales del estómago. Una vez translocada al citoplasma, CagA es fosforilada y, en ese estado, desencadena una serie de eventos celulares como, por ejemplo, rearreglos del citoesqueleto celular, inducción de la expresión de citoquinas proinflamatorias, inducción de la proliferación celular y activación de oncogenes entre otros.17,18 Aunque los genes vacA y cagA no guardan relación entre sí, a menudo son coexpresados. El riesgo de desarrollar ciertas lesiones gástricas precancerosas y cáncer gástrico es aún mayor en personas infectadas con cepas que coexpresan genotipos específicos de ambos genes.19,20 Para mayor información respecto a estos y otros factores de virulencia se refiere al lector a Hakateyama17 y Kusters y cols.4 La respuesta inflamatoria y el desarrollo del cáncer gástrico El resultado de la infección por H. pylori es una inflamación crónica caracterizada por la infiltración de varios tipos de células inflamatorias en la mucosa gástrica; entre ellas están los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos T. Dicha respuesta inflamatoria está mediada por un complejo grupo de citoquinas proinflamatorias, quimiotácticas e inmunosupresoras, y moléculas reactivas derivadas de oxígeno y nitrógeno, las cuales son producidas por células inflamatorias y células epiteliales en respuesta a estímulos inducidos por la bacteria.21-23 Por ser esta una respuesta inflamatoria de tipo celular, resulta ineficaz para la eliminación de la bacteria, por lo que la infección persiste y la inflamación se prolonga durante muchos años.23 La secreción excesiva y prolongada de los mediadores de inflamación anteriormente mencionados, tiene consecuencias importantes en el contexto de la inflamación y la fisiología gástrica, las cuales podrían traducirse en un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Algunas de las citoquinas que participan como mediadores de la respuesta inflamatoria contra H. pylori, han sido asociadas con un mayor riesgo de desarrollar lesiones gástricas precancerosas y cáncer gástrico (Cuadro 1).

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Cuadro 1. Resumen de algunas de las citoquinas asociadas con el desarrollo de cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas. Citoquina

Tipo

Función atribuida en carcinogénesis gástrica

Interleuquina-1beta (IL-1β)

Proinflamatoria

Inhibe la secreción de ácidos gástricos. Polimorfismos IL-1B-511T, -31C y +3954T asociados con mayor riesgo de cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas

Receptor antagonista de Antinflamatoria Interleuquina-1 (IL-1Ra)

Polimorfismo IL-1RN2*2 asociado con mayor riesgo de cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas

Factor de necrosis tumoralProinflamatoria alfa (TNF-α)

Inhibe la secreción de ácidos gástricos. Polimorfismos TNFA-308A y -1210CC asociados con un mayor riesgo de cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas

Interleuquina-8 (IL-8)

Quimiotáctica

Niveles de IL-8 hasta 10 veces mayores en cáncer gástrico comparado con mucosa gástrica normal Mayor expresión en cáncer gástrico de tipo difuso Polimorfismo IL8-251*T/*A asociado con un mayor riesgo de cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas

Interleuquina-10 (IL-10)

Antinflamatoria

Bajos niveles de IL-10 propician una respuesta inflamatoria excesiva. Polimorfismos IL-10-1082A, -819T y -592A asociados con mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas.

Interleuquina-4 (IL-4)

Antinflamatoria

Polimorfismos IL-4+984AA y +2983GA asociados con menor riesgo de desarrollar cáncer gástrico

Interleuquina-6 (IL-6)

Proinflamatoria

Niveles de IL-6 hasta 10 veces mayores en cáncer gástrico comparado con mucosa gástrica normal

Interferón- gama (INF-γ)/ Receptor de Interferón- Proinflamatoria gama (INFGR2)

Polimorfismo INFGR2 Ex7-128C asociado con mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico

Interleuquina-1.

Factor de necrosis tumoral - alfa

Interleuquina-1 (IL-1) es una citoquina proinflamatoria secretada por varios tipos de células, siendo monocitos y macrófagos sus principales productores.24 IL-1 comprende tres diferentes proteínas (IL-1α, IL-1β e IL-1Ra), todas codificadas por genes diferentes (IL-1A, IL-1B e IL-1RN, respectivamente).25 Algunos polimorfismos de los genes IL1B e IL-1RN han sido asociados con mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas, tales como atrofia gástrica, hipoclorhidria y metaplasia intestinal.26-28 También se ha determinado que el riesgo de desarrollar cáncer gástrico, así como las lesiones mencionadas, es aún mayor para individuos portadores de ciertos genotipos en dichos polimorfismos, infectados con las cepas cagA+, vacAs1 y vacAm1 de H. pylori.29,30 Además de su papel en la respuesta inflamatoria inducida por H. pylori, IL-1β también inhibe la secreción de ácidos gástricos.31,32 Por lo tanto, el aumento en la expresión de IL1β, sumado a la disminución en la expresión del receptor antagonista de IL-1 (IL-1Ra), podría tener importantes consecuencias que incrementarían el riesgo de desarrollar esta neoplasia.

El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α) es una citoquina proinflamatoria que actúa como mediador central de la respuesta inmune contra muchas enfermedades infecciosas.33,34 Sin embargo, la sobreexpresión de esta proteína puede también contribuir al desarrollo de varios tipos de patologías.33,35

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Algunos polimorfismos del gen TNF-A (codifica para TNF-α) han sido relacionados con una mayor expresión de dicho gen y con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico y ciertas lesiones gástricas precancerosas.36-41 De igual manera, individuos infectados con H. pylori presentan mayores niveles en sangre de TNF-α, en comparación con personas no infectadas.42 TNF-α es sobreexpresada en etapas tempranas de la infección por dicha bacteria y esta, a su vez, induce la expresión de otras citoquinas proinflamatorias y quimioquinas, amplificando de esta manera la respuesta del huésped contra la infección,43 de la misma forma que IL-1β, TNF-α también actúa como un inhibidor de la secreción de ácido gástrico.31

Acta méd. costarric. Vol 51 (2), abril-junio 2009


La inflamación y el cáncer gástrico / Alpízar-Alpízar W et al

Interleuquina-8

Conclusiones y perspectivas

Interleuquina-8 (IL-8) es una citoquina quimiotáctica, importante en la migración y activación de linfocitos y neutrófilos, lo que amplifica la respuesta inflamatoria.44,45 Varios estudios han atribuido a IL-8 propiedades angiogénicas, por lo que podría estar también involucrada en promover el crecimiento celular.46-48 El gen que codifica para IL-8 presenta varios polimorfismos y uno de estos ha sido asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico, gastritis atrófica y úlcera gástrica.49-52 Experimentos en cáncer gástrico han determinado niveles de expresión hasta 10 veces mayores en comparación con tejido gástrico normal.22 Lo anterior podría tener repercusiones muy importantes en el contexto de la inflamación y la progresión tumoral, debido a sus propiedades proinflamatorias y proangiogénicas.2 Mediante análisis de inmunohistoquímica semicuantitativos, un estudio determinó una diferencia significativa en la expresión de IL-8, entre cáncer gástrico de tipo difuso y cáncer gástrico de tipo intestinal.46 IL-8 es secretada por las células epiteliales al inicio de la infección por H. pylori, por lo que un aumento en la expresión de IL-8 amplificaría la respuesta inflamatoria contra dicha bacteria, elevando el riesgo de desarrollar cáncer gástrico.

Aunque varios estudios señalan la participación de algunas citoquinas en el desarrollo del cáncer gástrico, existe controversia debido a los diferentes resultados obtenidos en las investigaciones.39,40,62-65 Es posible que en algunos grupos étnicos, la participación de las citoquinas en el proceso de esta enfermedad tengan más peso que en otros.65,66 Una razón que podría explicar esto es la diferencia en la prevalencia de cepas de H. pylori más o menos agresivas entre grupos étnicos.13 Así, en poblaciones con alta prevalencia de cepas más agresivas, el efecto de las citoquinas en el proceso carcinogénico sería “enmascarado” por el efecto de dichas cepas, mientras que en poblaciones con baja prevalencia de cepas virulentas, el efecto de las citoquinas sería más evidente y fácil de determinar. Por lo tanto, el antecedente étnico, el tipo de cepa de H. pylori y su prevalencia deben ser considerados al desarrollar futuros estudios.

Interleuquina-10 Interleuquina-10 (IL-10) es una citoquina inmunoreguladora que modula la expresión de varias citoquinas proinflamatorias, entre ellas IL-1β y TNF-α.53 Algunos polimorfismos localizados en la región 5’ del gen IL-10 han sido asociados con cambios en los niveles de expresión de esta proteína.54,55 Varios estudios han vinculado algunos de estos polimorfismos con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico y lesiones gástricas precancerosas.40,56,57 De acuerdo con la función de IL-10, una menor expresión de esta proteína podría resultar un escaso control en la producción de citoquinas proinflamatorias, lo cual se traduciría en una respuesta inflamatoria excesiva y, consecuentemente, esto podría resultar en un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Otras citoquinas Otras citoquinas también han sido relacionadas con aumento en el riesgo de desarrollar lesiones gástricas precancerosas y malignas, por ejemplo: IL-2, IL-4, IL-6, IL12, interferón-γ (IFN-γ) y su receptor (INFGR2), etc. 22,38,58-61 Estas citoquinas son importantes mediadores de la respuesta inmune ante infecciones y actúan en interacción con otras de las citoquinas, por ejemplo IL-1β o TNF-α, para inducir la respuesta inflamatoria.

Pocas investigaciones se han efectuado en Latinoamérica para estudiar la asociación entre citoquinas y cáncer gástrico.52,60,67-69 Recientemente, un estudio llevado a cabo por este grupo en una población de alto riesgo de Costa Rica, reportó, por primera vez, asociación significativa del polimorfismo IL-1B+3954 con el riesgo de desarrollar esta enfermedad, lo cual fue confirmado después en otras poblaciones.70,71 Debido a la compleja mezcla étnica propia de las poblaciones latinoaméricanas, los estudios en países de alto riesgo de cáncer gástrico en esta región geográfica podrían arrojar nueva luz en cuanto al papel de las citoquinas en el desarrollo del cáncer gástrico. También son pocas las investigaciones que han estudiado la expresión, cualitativa o cuantitativa, de citoquinas en tejido gástrico.46,72,73 Con excepción de un estudio para IL-8, se desconocen otras investigaciones sobre la expresión de citoquinas y el subtipo histológico de tumor, su localización anatómica o su estadio, entre otras variables. Es necesario realizar estudios sobre la expresión de dichas proteínas en la caracinogénesis gástrica. Aunque muchas investigaciones señalan la importancia de la inflamación en el desarrollo del cáncer gástrico, no están claros los mecanismos moleculares y celulares que conducen el proceso. En la Figura 1 se presenta un esquema de cómo la respuesta inflamatoria podría promover el desarrollo del cáncer gástrico.

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Helicobacter pylori Factores de virulencia (CagA, VacA, etc.)

Otros factores? INFLAMACIÓN Polimorfismos en genes que codifican para citoquinas

Síntesis de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno Aumento en la expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-1ß, IL-8, TNF-α, otras) Mutaciones en: - Genes supresores de tumores - Oncogenes - Genes de reparación de ADN - Genes de remodelación de matriz extracelular - Otros

Hipoclorhidria

Mucosa normal

Gastritis crónica atrófica

Metaplasia intestinal

Displasia

Cáncer gástrico

Figura 1. Factores que inducen la respuesta inflamatoria y mecanismos mediante los cuales tal respuesta promueve el desarrollo del cáncer gástrico. La inflamación gástrica es el resultado de la respuesta del organismo ante la infección por H. pylori y, posiblemente, otros factores ambientales. Dicha respuesta es controlada por citoquinas y puede ser más o menos severa en función de variantes genéticas individuales (polimorfismos) y del tipo de cepa de H. pylori. En presencia de factores que conducen la inflamación, aumenta la expresión de citoquinas proinflamatorias, las cuales actúan intensificando la respuesta inflamatoria e inhibiendo la secreción de ácido en el estómago (hipoclorhidria). Como consecuencia de la inflamación y la infección bacteriana, se produce la síntesis y acumulación de compuestos mutagénicos y, con ello, aumenta la probabilidad de que ocurran alteraciones en el nivel genómico, que propician la aparición de estados premalignos conducentes al desarrollo del cáncer gástrico.

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