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Cromosomas sexuales: determinación del sexo Apuntes de clase

Cromosomas sexuales: determinación del sexo: La sexualidad es un proceso que permite el encuentro de los gametos. Los sistemas de determinación del sexo son diversos en la naturaleza. Hay mecanismos ambientales, como por ejemplo temperatura. Algunos componentes abióticos influyen en los genes para la determinación del sexo. Los cromosomas sexuales son aquellos que llevan genes fundamentales para determinar el sexo. Pueden ser iguales o distintos en morfología, y en la especie humana son distintos. Sistemas cromosómicos de determinación del sexo: El primer sistema es el sistema en el cual el macho es el sexo heterogamético. En mamíferos, algunos anfibios y peces existe este sistema (XY y XX). En los dípteros y en la mayoría de las plantas que presentan cromosomas sexuales. El segundo sistema es el sistema en el cual la hembra es el sexo heterogamético (WZ y ZZ). Esto ocurre en las aves y en algunos reptiles. El cromosoma Y presenta una banda C en la región distal del brazo q. Esta banda revela heterocromatina constitutiva caracterizada por estar constituida por DNA satélite (no transcribe). Cromosomas sexuales X e Y: Los cromosomas sexuales tienen una parte homóloga (región PAR), que en la meiosis realiza recombinación. La otra parte de los cromosomas difiere. La determinación del sexo legal es al minuto del nacimiento, al observar los genitales externos. Hay un sexo determinado por el sistema nervioso central, pues el SNC es sexualizado durante el embarazo. El sexo gonadal considera cuáles son los genes que determinan la formación de gónadas específicas desde la gónada indiferenciada.

Cromosoma Y: El cromosoma Y tiene dos regiones PAR: 1 y 2; además de una zona que no recombina y que contiene una zona de heterocromatina. En los genes de la región PAR hay dos alelos funcionando (uno del X y uno del Y). El gen SHOX en esta región participa en la determinación de la estatura, y se expresa en ambos Andrea Straub Valdivieso II° de Medicina 2009 U. de Chile Genética

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cromosomas. Muy próximo al límite de la región PAR está el gen SRY en el cromosoma Y. Algunos genes de la región no recombinante del Y también se encuentran en el cromosoma X, por ejemplo el gen RPS4Y, que codifica para una proteína del ribosoma. Cromosoma X: Sólo uno de los cromosomas X transcribe su información genética (cuando hay dos). Esto es porque la cantidad de producto génico del cromosoma X, en dosis doble, es letal. La inactivación del cromosoma X ocurre en el blastocisto. Cada célula que compone el macizo celular que dará origen al embrión inactiva un cromosoma X. La inactivación es al azar. Así se puede inactivar el materno o el paterno. La inactivación es clonal, lo cual significa que en cada célula, si se inactiva por ejemplo el cromosoma paterno, todas las células que origine la primera tendrán el cromosoma paterno inactivo. Este sistema clonal es por metilaciones. ¿Cómo se inactiva el cromosoma X? En el brazo largo está una región que es el centro de inactivación del X (XIC). Ahí está el gen XIST, que codifica para un RNA que participa de la inactivación del cromosoma X. este gen determina que se compacte el cromosoma, formando el corpúsculo de Barr. Esto lo hace enganchándose a los sectores LINES del cromosoma X (tiene muchos). Al estar el cromosoma enganchado a la envoltura nuclear, el corpúsculo de Barr está en un borde del núcleo. El cromosoma que esté activo tendrá su gen XIST inactivo por medio de metilación. Hay modificación de las histonas. La inactivación del cromosoma inactivo se mantiene por metilación del DNA, metilación de histonas e hipoacetilación de histonas. En las células germinales el gen XIST está inactivo teniendo ambos cromosomas funcionales. Hay algunos genes que se escapan de la inactivación por medio de XIST. Éstos son preferentemente los genes de la región PAR (por ejemplo, gen de la estatura). También se escapan los genes que tienen un homólogo en el cromosoma Y. Alrededor de un 15% de los genes no se inactiva. ¿Puede existir inactivación no al azar? Una mujer heterocigota para el gen de la distrofia muscular de Duchenne, presenta la enfermedad. La explicación podría ser que en el tejido muscular la inactivación del cromosoma X no fue al azar (el cromosoma X con el gen par ala distrofia está activo). Lo que realmente ocurre es que hay una translocación balanceada entre un cromosoma X con el gen y un autosoma, justo en la mitad del gen (que es muy grande). Si se inactiva el cromosoma X con la translocación se pierde también información autosómica, y hay una dosis doble de un segmento del cromosoma X. Éstas células van a apoptosis. Las otras células, con el cromosoma X normal inactivo, y los genes balanceados, presentan la distrofia muscular de Duchenne (se rompe el gen de la distrofina y no hay expresión del gen). Estas células viven, no van a apoptosis a diferencia de las otras. Por esto, todas las células de la mujer tendrán el mismo X inactivo, por la apoptosis de las células del blastocisto que inactivaban el gen X con la translocación. Andrea Straub Valdivieso II° de Medicina 2009 U. de Chile Genética

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Genes y determinación del sexo: La primera evidencia de la determinación genética del sexo es por los síndromes debidos a los cromosomas sexuales. Basta el cromosoma Y para que un individuo sea hombre y basta un cromosoma X para que un individuo sea mujer. Los casos raros son cuando hay una mujer XY o un hombre XX (recombinación del gen SRY). Estos síndromes han permitido reconocer cómo se determina el sexo. Embriología: La gónada indiferenciada, en presencia de SRY, se diferencia a testículo (si no está el gen, se diferencia a ovario). Una vez que se instala el testículo se mantiene el conducto de Wulff y se elimina el conducto de Müller. En las mujeres se elimina el conducto de Wulff y se mantiene el conducto de Müller. En hombres se forman células precursoras de Sertoli y de Leydig. Gen SRY: Su función de la diferenciación del testículo se descubrió por un experimento con ratones. En el hombre, SRY está localizado en el brazo corto del cromosoma Y, próximo a la región PAR o pseudoautosómica. El producto génico del gen SRY es la proteína SRYP. Tiene un dominio o una región capaz de unirse a DNA. Entonces se puede definir como un factor de transcripción. Entonces el gen SRY se une al DNA y lo modifica para el desarrollo del testículo.

¿Cómo se puede originar una paciente XY, mujer? Puede haber mutaciones puntuales en el gen SRY (como missense). Esto puede provocar que el producto génico pierda la capacidad de unirse al DNA, por lo que no hay diferenciación del testículo (10% de los casos). Hay mutaciones que ocurren fuera del dominio de unión al DNA, lo cual tiene que ver con la aparición de hermafroditismo (existencia de ambos tipos gonadales). Puede ocurrir reversión del sexo, al haber recombinación fuera de la región PAR, que se lleve consigo el gen SRY del cromosoma Y, y que sea transferido al cromosoma X. Esto es por crossing-over desigual, y determina un gameto con un Andrea Straub Valdivieso 3 II° de Medicina 2009 U. de Chile Genética

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cromosoma X que contiene el gen SRY, y un gameto con un cromosoma Y sin el gen SRY. Genes cuya función es necesaria para la diferenciación normal de la gónada: - SRY: en región Yp, codifica una proteína de 223 aminoácidos. Su función es ser un factor de transcripción con un dominio de unión al DNA. La ausencia de este gen en individuos XY produce reversión de sexo. - NR0B1/DAX1: está en la región Xp. Participaría en la diferenciación del ovario. La duplicación del gen en individuos XY provoca reversión de sexo. - SOX9: está en la región 17q. es un factor de transcripción que participa en la condrogénesis. La expresión de un solo alelo de este gen produce displasia campomélica con casos de reversión de sexo. La sobre-expresión de SOX9 en ratones sin SRY es suficiente para diferenciar una gónada masculina. Una vez que SOX9 estabiliza su producción, SRY se apaga en la expresión gonadal. - RSPO1: está en el cromosoma 1. Es un factor de crecimiento que se requiere para la expresión de WNT4. Una mutación en este gen basta para producir reversión de sexo. Al final, el gen RSPO1 tiene una función represora de la diferenciación de gónada masculina. - WNT4: es un gen importante en la determinación de la gónada femenina. Impide que se forme la gónada masculina (función represora). Hay genes involucrados en el desarrollo de la gónada primitiva o bipotencial, en la determinación del sexo gonadal y en la diferenciación de las gónadas masculina y femenina.

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Determinación del sexo