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MINISTÈRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANTÉ

PLAN D’ALERTE SUR LES ANTIBIOTIQUES 2011-2016

MINISTÈRE DE L’AGRICULTURE DE L’AGROALIMENTAIRE ET DE LA FORÊT

Le concept "Une seule santé" appliqué à l'antibiorésistance : comment diminuer la prescription d'antibiotiques en médecine humaine et vétérinaire ?

Jeudi 14 novembre 2013 Organisation mondiale de la santé animale (OIE) 12 rue de Prony – 75017 Paris M° Monceau

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Sommaire Le mot des deux directeurs généraux Programme du colloque

Résumés des interventions

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k Les populations animales, Bernard Vallat, directeur général de l’Organisation mondiale de la santé animale (OIe)

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k Les populations humaines, Dominique MONNeT, Centre européen pour le contrôle et la prévention des maladies (eCDC)

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k La lutte contre les infections humaines associées aux soins, Bruno gRaNDBaSTIeN, Service de gestion du Risque Infectieux, des Vigilances et d’Infectiologie – SgRIVI, CHRU de Lille, Haut Conseil de la santé publique

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k Les alternatives en médecine humaine, pr Marie-Cécile pLOY, INSeRM/UMR 1092 anti-infectieux, supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques

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k Le développement et l'innovation en antibiothérapie humaine, Chrystel JOUaN-FLaHaUT, (LeeM)

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k Le vétérinaire prescripteur de conseils de gestion sanitaire, philippe Le COZ, Société nationale des groupements techniques vétérinaires (SNgTV) ; Mélanie LIBeR, association des vétérinaires en productions organisées (aVpO)

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k Le recours aux alernatives à l prescription d’antibiotiques en médécine vétérinaire, Charlotte DUNOYeR, agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation de l'environnement et du travail (aNSeS) Jacqueline BaSTIeN, vétérinaire en production bovine (SNgTV)

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k Le développement et l'innovation en antibiothérapie vétérinaire, page 16 Bertrand RIDReMONT, Jean RÉgIS, Syndicat de l'industrie du médicament vétérinaire et réactif (SIMV) k Les antibiogrammes en médecine vétérinaire, Christophe ReNOULT, vétérinaire en production avicole et porcine (Côtes d'armor) ; Hervé MORVaN, Laboratoire de développement et d’analyses des Côtes d'armor (LDa 22)

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page 18 k Les antibiogrammes et les tests rapides d'orientation diagnostique en médecine humaine, Christian RaBaUD, Société de pathologie infectieuse de langue française (SpILF) ; emmanuelle VaRON, Centre national de référence sur les pneumocoques, Hôpital européen georges pompidou.  k Encouragement à la juste prescription en médecine humaine : profils de prescription des médecins, la convention médicale, geneviève MOTYKa, Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (CNaMTS)

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k Antibiotiques en médecine vétérinaire : caractéristiques et évolution de l'exposition des animaux d'après les données du système national de surveillance, gérard MOULIN, agence nationale du médicament vétérinaire (anses-aNMV)

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Liste des participants

Annexes

• extrait du rapport de l’european Medicines agency sur les ventes d'antibiotiques vétérinaires dans 25 pays en 2011 ( 3° rapport eSVaC) •extrait d'un rapport de l’Union européenne sur l'antibiorésistance en médecine humaine •Résumé du rapport Résapath sur l'antibiorésistance (anses, octobre 2013) page 3


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Colloque le concept « une seule santé » appliqué à l’antibiorésistance en médecine humaine et vétérinaire La résistance aux antimicrobiens est une des menaces les plus graves pour la santé publique. Les infections à bactéries résistantes sont désormais fréquentes, et certains agents pathogènes sont même devenus résistants à plusieurs classes d'antibiotiques ce qui retarde la mise en place de traitements efficaces chez l’Homme comme chez l’animal. La perte d'antibiotiques efficaces réduit notre capacité à lutter contre les maladies d'origine bactérienne et remet en cause les progrès de la médecine moderne. De plus, elle est susceptible de mettre en danger les cheptels qui assurent la survie des populations dans certaines parties du globe. Des résistances sont apparues chez des bactéries très banales : au cours des quatre dernières années, la résistance aux céphalosporines de troisième génération des Klebsiella pneumoniae et des Escherichia coli a significativement augmenté en Europe. Le traitement des infections dues aux entérobactéries productrices de carbapénèmase (EPC) est désormais difficile. Depuis 2008, la Journée européenne de sensibilisation au bon usage des antibiotiques souligne le rôle clé de chacun pour préserver l’efficacité des antibiotiques : le prescripteur, mais aussi les autres professionnels de santé, le patient et les propriétaires d’animaux. L'utilisation prudente des antibiotiques et la lutte contre les infections associées aux soins dans tous les secteurs de la santé (hôpitaux, établissements de soins de longue durée et de soins ambulatoires), sont la pierre angulaire des actions qui permettent d’empêcher la sélection et la transmission des bactéries résistantes aux antibiotiques, en médecine humaine. En médecine vétérinaire, la responsabilisation de tous les acteurs, l'application des mêmes principes d'usage prudent et raisonné et la place plus importante qui doit être accordée à la prévention sanitaire ou médicale, sont les stratégies qui seront à long terme les plus efficaces. Le concept « une seule santé » dont l'acuité est devenue plus prégnante dans le contexte de la mondialisation des échanges et d'accroissement des populations nous rappelle que la santé humaine et la santé animale sont indissociables. Cela est particulièrement vrai dans un domaine tel que celui de la résistance aux antibiotiques où l'arsenal thérapeutique est en très large partie partagé. Il y a eu en France une prise de conscience précoce et des résultats encourageants ont pu être enregistrés grâce aux premiers plans antibiotiques. Ces résultats sont néanmoins fragiles. Les efforts doivent être poursuivis et le dialogue entre les acteurs du plan d’alerte sur les antibiotiques et ceux du plan EcoAntibio 2017 doit être renforcé. C’est dans ce contexte que les ministères en charge de la santé et de l'agriculture ont souhaité organiser ce colloque conjoint afin de mettre en partage les actions entreprises pour préserver l’efficacité des antibiotiques, avec pour chaque sujet traité, le point de vue en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Benoit Vallet Directeur général de la santé

Patrick Dehaumont Directeur général de l'alimentation

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MINISTÈRE DES AFFAIRES SOCIALES ET DE LA SANTÉ

PLAN D’ALERTE SUR LES ANTIBIOTIQUES 2011-2016

MINISTÈRE DE L’AGRICULTURE DE L’AGROALIMENTAIRE ET DE LA FORÊT

Le concept "Une seule santé" appliqué à l'antibiorésistance : comment diminuer la prescription d'antibiotiques en médecine humaine et vétérinaire ? Colloque organisé dans le cadre de la Journée européenne de sensibilisation à l’usage des antibiotiques. Jeudi 14 novembre 2013 – OIE – 12 rue de Prony – 75017 Paris

Programme Modérateurs : Philippe VANNIER et le Pr Benoit SCHLEMMER 8h45 Accueil 9h15 Ouverture du colloque par Stéphane LE FOLL, Ministre de l'Agriculture, de l'Agroalimentaire et de la Forêt

Présentation de la journée par Benoît VALLET, Directeur général de la santé (DGS) et Patrick DEHAUMONT, Directeur général de l’alimentation (DGAL). 9h45 Les stratégies et les actions au niveau européen et international k Les

populations animales : (15 mn) Bernard VALLAT, Directeur général de l’Organisation mondiale de la santé animale (OIE).

k Les

populations humaines : (15 mn) Dominique MONNET, Centre européen pour le contrôle et la prévention des maladies (ECDC).

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1ère session : PRÉVENTION, ALTERNATIVES AUX ANTIBIOTIQUES ET INNOVATION EN ANTIBIOTHÉRAPIE

10h15 La lutte contre les infections humaines associées aux soins : (15 mn) Bruno GRANDBASTIEN, Haut Conseil de la santé publique (HCSP).

Le vétérinaire prescripteur de conseils de gestion sanitaire : (15 mn) Philippe LE COZ, vétérinaire consultant (Le Chêne vert), Société nationale des groupements techniques vétérinaires (SNGTV) et Mélanie LIBER, vétérinaire en production porcine (Association des vétérinaires exerçant en productions organisées (AVPO).

kQuestions (15 mn) 11h00 Pause (30 mn) 11h30 Les alternatives en médecine humaine : (15 mn) Pr Marie-Cécile PLOY, INSERM/UMR 1092 anti-infectieux, supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques, Limoges.

Le recours aux alternatives à la prescription d’antibiotiques en médecine vétérinaire : (15 mn) Charlotte DUNOYER, Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et Jacqueline BASTIEN, vétérinaire en production bovine (SNGTV). kQuestions (15 mn)

12h15 Le développement et l’innovation en antibiothérapie humaine : (15 mn) Chrystel JOUAN-FLAHAUT, Les entreprises du médicament (LEEM).

Le développement et l’innovation en antibiothérapie vétérinaire : (15 mn) Bertrand RIDREMONT et Jean RéGIS, Syndicat de l’industrie du médicament vétérinaire et réactif (SIMV). kQuestions (15 mn) 13h00 Pause déjeuner

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Seconde session : POUR UNE PREScRIPTION RAISONNÉE DES ANTIBIOTIQUES

14h15 Les antibiogrammes en médecine vétérinaire : (15 mn) Christophe RENOULT, vétérinaire en production avicole et porcine (Selas-La Hunaudaye) et Hervé MORVAN, Laboratoire de développement et d'analyses des Côtes d'Armor (LDA 22).

Les antibiogrammes et les tests rapides d'orientation diagnostique en médecine humaine : (15 mn) Christian RABAUD, Société de pathologie infectieuse de langue française (SPILF) et Emmanuelle VARON, Centre national de référence sur les pneumocoques, Hôpital européen Georges Pompidou.

kQuestions (15 mn) 15h00 Encouragement à la juste prescription en médecine humaine : profils de prescription des médecins, la convention médicale : (15 mn) Geneviève MOTYKA, Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS). kQuestions (5 à 10 mn)

Antibiotiques en médecine vétérinaire : caractéristiques et évolution de l'exposition des animaux d'après les données du système national de surveillance : (20 mn) Gérard MOULIN, Agence nationale du médicament vétérinaire (Anses-ANMV). kQuestions (10 mn)

15h45 échanges avec la salle (60 mn) 16h45 Conclusion de la journée par les modérateurs 17h 00 Clôture du colloque par les directeurs généraux de la DGS et de la DGAL.

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Résumés des interventions LES STRATÉgIES ET LES AcTIONS AU NIVEAU EUROPÉEN ET INTERNATIONAL

F Les populations animales BErnArD VALLAT, DirEcTEur GénérAL DE L’OrGAnisATiOn mOnDiALE DE LA sAnTé AnimALE (OiE)

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F Les populations humaines DOminiquE mOnnET, ExPErT Au cEnTrE EurOPéEn DE PréVEnTiOn ET cOnTrôLE DEs mALADiEs

(EurOPEAn cEnTrE fOr DisEAsE PrEVEnTiOn AnD cOnTrOL - EcDc), rEsPOnsABLE Du PrOGrAmmE cOnsAcré à LA résisTAncE Aux AnTimicrOBiEns ET Aux infEcTiOns LiéEs Aux sOins.

En 2001, la Commission Européenne publiait une « Stratégie communautaire de lutte contre la résistance antimicrobienne » concernant la médecine humaine et vétérinaire. Les Ministres de la Santé de l’Union Européenne (UE) ont ensuite adopté deux ensembles de Recommandations du Conseil s’appliquant aux États membres et concernant l’utilisation prudente des agents antimicrobiens en médecine humaine (2002/77/EC) et à la sécurité des patients, y compris la prévention des infections associées aux soins et la lutte contre celles-ci (2009/C151/01) (http://ec.europa.eu/health/antimicrobial_resistance/policy/index_fr.htm; http://ec.europa.eu/health/patient_safety/healthcare_associated_infections/index_fr.htm), ainsi que trois jeux de Conclusions du Conseil sur propositions des présidences de l’UE : Slovénie, 2008 ; Suède, 2009 et Danemark, 2012. Le centre Européen de Prévention et de contrôle des maladies (EcDc), créé en 2005, a choisi la résistance aux agents antimicrobiens comme l’un de ses thèmes prioritaires. Les activités comprennent l’évaluation des risques liés à la résistance (surveillance, études ponctuelles, production de rapports techniques et d’avis scientifiques), la communication sur ces risques en direction des professionnels et du public, (http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/diseaseprogrammes/arhai/pages/index.aspx), avec en particulier les réseaux eaRS-Net (« european antimicrobial Resistance Surveillance Network ») et eSaC-Net (« european Surveillance of antimicrobial Consumption Network ») ainsi qu’ une campagne européenne d’information sur l’utilisation prudente des antibiotiques (« european antibiotic awareness Day  », annuelle depuis 2008 (http://antibiotic.ecdc.europa.eu). Les autres agences européennes conduisent aussi des actions dans ce domaine, en particulier, l’autorité européenne de Sécurité des aliments (eFSa) pour la surveillance de la résistance dans les bactéries isolées des animaux et des aliments et l’agence européenne des Médicaments (eMa) avec le projet eSVaC (« european Surveillance of Veterinary antimicrobial Consumption »). en avril 2010, le second rapport d’évaluation de la Commission au Conseil sur la mise en œuvre dans les États membres de la Recommandation du Conseil 2002/77/eC, ainsi qu’un sondage eurobaromètre sur la résistance antimicrobienne, ont montré les progrès effectués, d’une manière générale, depuis 2001, mais mettaient en évidence l’ampleur des efforts restant à effectuer. Un nouveau sondage europage 10

baromètre sera publié le 15 novembre 2013 et un troisième rapport d’évaluation de la mise en œuvre de la Recommandation est prévu pour 2014. en novembre 2011, la Commission a communiqué au parlement européen et au Conseil son « plan d’action pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens » pour les cinq années à venir. Ce plan d’action décrit 12  actions à mettre en œuvre avec les États membres et recense sept objectifs prioritaires: « (1) garantir que les agents antimicrobiens sont utilisés de façon appropriée, tant chez l’homme que chez les animaux; (2) prévenir les infections microbiennes et leur propagation; (3) mettre au point de nouveaux antimicrobiens efficaces ou rechercher d’autres solutions de traitement; (4) coopérer avec les partenaires internationaux afin d'endiguer les risques de propagation de la résistance aux antimicrobiens; (5) améliorer le suivi et la surveillance en médecine humaine et en médecine vétérinaire; (6) encourager la recherche et l'innovation et (7) améliorer la communication, l'éducation et la formation » http://ec.europa.eu/dgs/health_consumer/docs/communication_amr_2011_748_fr.pdf). Ce plan d’action reconnaît que le problème de la résistance aux antibiotiques ne peut être résolu par des efforts isolés et sectoriels et doit donc faire l’objet d’une démarche globale. en particulier, il met en avant l’importance du lien entre médecines humaine et vétérinaire comme souligné dans l’initiative « One Health » ; une approche visant à s’assurer qu’à la fois les êtres humains et les animaux sont en bonne santé.


au niveau international, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a défini depuis 2001 une stratégie globale pour contenir la résistance aux agents antimicrobiens. Depuis septembre 2013, un groupe d’experts (STag-aMR) procure un avis stratégique et technique à l’OMS dans ce domaine (http://www.who.int/drugresistance/en/). L’OMS a aussi défini et met régulièrement à jour une liste d’antibiotiques d’importance critique en médecine humaine (http://www.who.int/foodborne_disease/resistance/cia/ en/). par ailleurs, les états membres de la région europe de l’OMS ont adopté un plan d’action stratégique européen sur la résistance aux antibiotiques (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0009/ 147735/wd14F_antibiotics_1113811.pdf).

Chacun d’entre nous porte une part de responsabilité dans le bon usage des antibiotiques : à titre individuel en tant qu’utilisateur potentiel d’antibiotiques et souvent en tant que parent d’enfants susceptibles de recevoir des antibiotiques. De plus certains (médecins, pharmaciens, infirmières, vétérinaires, éleveurs, etc.) ont une part de responsabilité supplémentaire vis-à-vis de la société du fait de leur profession qui les amène à prescrire, dispenser ou administrer des antibiotiques. Nous sommes tous responsables du bon usage des antibiotiques, et nous sommes tous responsables de la préservation de leur efficacité pour les générations futures.

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1èRE SESSION : PRÉVENTION, ALTERNATIVES AUX ANTIBIOTIQUES ET INNOVATION EN ANTIBIOTHÉRAPIE

F La lutte contre les infections humaines associées aux soins BrunO GrAnDBAsTiEn, sErVicE DE GEsTiOn Du risquE infEcTiEux, DEs ViGiLAncEs ET D’infEcTiOLOGiE –

sGriVi, cHru DE LiLLE / cOmmissiOn sPéciALiséE « sécuriTé DEs PATiEnTs », HAuT cOnsEiL DE LA sAnTé PuBLiquE

La lutte contre les infections humaines associées aux soins, et en particulier les infections avec l’identification de micro-organismes résistants, repose sur une double démarche de maîtrise de : • l’usage des antibiotiques • et la transmission croisée. Les enjeux du développement de l’antibiorésistance sont devenus aujourd’hui fondamentaux en santé publique. La diffusion de bactéries hautement résistantes aux antibiotiques (BHR) en France durant les cinq dernières années constitue en effet une urgence sanitaire à l’aube de l’ère post-antibiotique. Si ces bactéries ont largement diffusé au niveau mondial, le risque est, à court terme, de ne plus pouvoir traiter efficacement les patients infectés par ces agents infectieux. Le plan national d’alerte sur les antibiotiques 2011-2016 (ministère de la santé, France), tout comme le plan d’action pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens (Commission européenne) font tous deux le constat de l’accroissement de la résistance des bactéries aux antibiotiques et de l’insuffisance des mesures entreprises tant en médecine humaine que vétérinaire. Un objectif de -25 % en matière de réduction des consommations d’ici 2016 est inscrit dans le plan national et il est souligné l’importance de lutter contre les résistances émergentes (action n° 15). en même temps, le programme national de prévention des infections nosocomiales (pROpIN) 2009-2013 s’est fixé un objectif de baisse de l’incidence d’identification de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SaRM) de 25% et le maintien des émergents à un niveau d’incidence très bas (la proportion de résistance aux glycopeptides chez enterococcus faecium (eRg)devant rester à moins de 1%). Cependant, les progrès sur le juste usage des antibiotiques sont limités (après avoir parlé de bon usage puis de moindre usage). Bien que la consommation totale d’antibiotiques en France ait diminué de 16 % entre 2000 et 2010, une tendance à la hausse est actuellement notée dans les établissements de santé. Durant cette même période, le nombre de substances antibiotiques (à usage systémique, seules ou en association) disponibles en France a diminué de 18 % (données aNSM, 2012). Ce solde

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négatif résulte de l’arrêt de commercialisation de vingt-sept substances, alors que seules huit nouvelles substances (ou associations de substances) ont été commercialisées. Les mesures d’hygiène visant à limiter la transmission croisée des BMR ont fait la preuve de leur efficacité. Leur application a participé à la réduction de l’incidence de certaines bactéries dans nos établissements de santé comme les souches de SaRM, mais pas à celle des entérobactéries productrices de β-lactamase à spectre étendu (BLSe), telles que les souches d’escherichia coli qui ont diffusé depuis ces dix dernières années en milieu communautaire (données Raisin 2011). pour l’instant, grâce à des mesures de contrôle plus exigeantes (dont la dernière version a été publiée sous l’égide du HCSp en août 2013), la transmission des BHR émergentes (eRg et entérobactéries productrices de carbapénémases – epC) importées de l’étranger est contenue. La publication de la diffusion en europe (grande-Bretagne) d’epC de type NDM-1 importées d’Inde en août 2010 et le bilan des épisodes d’epC observés en France, publié régulièrement par l’InVS depuis octobre 2010 montrent qu’un lien avec l’étranger était observé pour la grande majorité des épisodes. Ces liens sont aujourd’hui moins nets avec l’identification de nombreuses epC de type OXa-48 considérées comme autochtones. La pression reste forte et l’objectif de contenir le risque de diffusion de ces émergents est plus que d’actualité. C’est l’enjeu des politiques de maîtrise des infections associées aux soins, qui, invariablement depuis une vingtaine d’années, placent l’antibiorésistance comme une priorité.


F Le vétérinaire prescripteur de conseils de gestion sanitaire PHiLiPPE LE cOZ, VéTérinAirE cOnsuLTAnT (LE cHênE VErT), PrésiDEnT DE LA cOmmissiOn POrcinE DE LA sOciéTé nATiOnALE DEs GrOuPEmEnTs TEcHniquEs VéTérinAirEs (snGTV)

Les infections urinaires basses chez la truie : une autre approche sanitaire ! Les infections urinaires basses chez la truie : une autre approche sanitaire !

Un urètre très court, des cycles de reproduction intensifs font de cette pathologie une des pathologies les plus courantes chez la truie. Comme chez la femme l’infection devient chronique avec des récidives fréquentes. Comme chez la femme on retrouve principalement des entérobactéries avec des profils de résistance assez comparables. Comme chez la femme l’antibiothérapie systématique lors de bactériurie nous conduit à utiliser des molécules de plus en plus récentes ce qui devient incompatible avec l’obligation de préserver notre arsenal antibiotique. Il nous a fallu repenser complètement notre manière d’aborder cette maladie : d mieux comprendre la source de contamination et agir sur les points « critiques » : protocoles de nettoyage-désinfection des maternités et des verrateries - protocoles de lutte contre les complications lors des mises bas - protocoles d’hygiène lors des inséminations etc ;

d changer notre regard sur l’analyse d’urine en privilégiant l’évaluation quantitative de la bactériurie à l’identification précise des bactéries ; d prendre en compte l’âge des animaux pour la décision de traiter ou de ne pas traiter ; d privilégier en 1ère intention les traitements avec des molécules anciennes en évitant ainsi les fluoroquinolones et les céphalosporines de 3e et 4e génération ; d dans les élevages fortement touchés ne déclencher un traitement collectif que si la prévalence estimée dépasse 30% ; d enfin et surtout éviter les récidives en agissant systématiquement sur l’abaissement du ph urinaire avec des acidifiants et une bonne gestion de la balance électrolytique ; grâce à toutes ces mesures les traitements dits « urinaires » ont beaucoup diminués (référence au référentiel thérapeutique vétérinaire « infections urinaires de la truie »).

méLAniE LiBEr VéTérinAirE En PrODucTiOn POrcinE ET PrésiDEnTE DE L’AssOciATiOn DEs VéTérinAirEs En PrODucTiOns OrGAniséEs (AVPO)

L’activité vétérinaire en filière porcine est une activité de conseil de gestion sanitaire de l’élevage de porcs. Le conseil vétérinaire intègre l’animal dans son environnement. La maladie est dans la plupart des cas la résultante d’une interaction entre le ou les micro organismes, l’animal (ou le groupe d’animaux) et son environnement au sens large qui comprend les variables logement, alimentation et la conduite globale des animaux. Une illustration concrète est présentée au travers de la gestion de l’actinobacillose, maladie bactérienne respiratoire sévère provoquant des mortalités aiguës par pleuropneumonie ainsi que des saisies à l’abattoir sur les animaux ayant subi la maladie clinique ou de façon subclinique. La gestion de cette affection prend en compte des conseils relatifs à la conduite des animaux (limitation des mélanges d’animaux, marche en avant stricte) mais également des

conseils d’évaluation de la ventilation afin d’optimiser les conditions d’ambiance. Le suivi des élevages de porcs ne se conçoit qu’avec une approche globale intégrant l’animal dans son environnement et faisant appel à une approche pluridisciplinaire dont le vétérinaire fait partie en tant que prescripteur de conseils en gestion sanitaire.

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F Les alternatives en médecine humaine Pr mAriE-céciLE PLOY, insErm/umr 1092 AnTi-infEcTiEux, suPPOrTs mOLécuLAirEs DEs résisTAncEs ET innOVATiOns THérAPEuTiquEs, LimOGEs

La médecine humaine est confrontée depuis plusieurs années au problème grandissant des résistances des bactéries aux antibiotiques. Ainsi, les cliniciens sont parfois désormais confrontés à de véritables impasses thérapeutiques devant des infections à bactéries multi- voire toto-résistantes. Ceci pose donc un véritable problème de santé publique, non seulement à l’hôpital mais aussi en médecine de ville où ces bactéries multi-résistantes circulent aussi. Ce phénomène concerne les bactéries à gram positif (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, entérocoques résistants aux glycopeptides) et les bactéries à gram négatif (entérobactéries productrices de BLSe et/ou de carbapénémases, pseudomonas aeruginosa ou acinetobacter baumannii toto-résistants). De plus, les gènes de résistance sont le plus souvent sur des éléments génétiques mobiles permettant leur dissémination facile à large échelle au sein du monde bactérien. pour lutter contre ce fléau, différents moyens de lutte sont mis en œuvre tels que le renforcement des mesures d’hygiène, un usage raisonné des antibiotiques et enfin une recherche de nouveaux modes de traitement ou de prévention des infections afin de réduire ces résistances. ainsi, sont envisagées plusieurs alternatives : utilisation des bactériophages, immunothérapie en utilisant des

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anticorps monoclonaux spécifiques de certaines bactéries, développement de molécules ciblant spécifiquement les facteurs de virulence bactériens. Dans ce dernier cas, il s’agirait d’antibiotiques mais ayant une action ciblée limitant les effets sur les flores commensales de l’hôte. L’utilisation de molécules adjuvantes aux antibiotiques dans le but de réduire l’impact des antibiotiques sur la flore digestive ou de limiter les capacités d’acquisition des résistances par les bactéries est aussi une piste intéressante. Sont aussi à l’étude l’utilisation des bactéries elles-mêmes pour lutter contre des pathologies infectieuses. ainsi, les greffes de flore fécale sont utilisées en cas d’infections à Clostridium difficile. enfin, il faut citer la vaccination qui peut avoir pour cible des bactéries résistantes aux antibiotiques (cas du vaccin anti-pneumococcique).


F Le recours aux alternatives à la prescription d’antibiotiques en médecine vétérinaire cHArLOTTE DunOYEr, cHEf DE L’uniTé D’éVALuATiOn DEs risquEs En sAnTé ET ALimEnTATiOn AnimALEs DE

L’AGEncE nATiOnALE DE sécuriTé sAniTAirE DE L'ALimEnTATiOn DE L'EnVirOnnEmEnT ET Du TrAVAiL (AnsEs) JAcquELinE BAsTiEn, VéTérinAirE En PrODucTiOn BOVinE, VicE-PrésiDEnTE DE LA sOciéTé nATiOnALE

DEs GrOuPEmEnTs TEcHniquEs VéTérinAirEs ET PrésiDEnTE DE LA cOmmissiOn Du méDicAmEnT VéTérinAirE DE LA snGTV

Le programme Ecoantibio 2017, dans lequel l’ensemble des professionnels des productions animales est engagé, a pour objet d’utiliser moins d’antibiotiques en santé animale et de les utiliser mieux. au-delà des mots, cet engagement suppose que chacun, à la place qu’il occupe, sache comment agir au quotidien pour répondre à cet objectif et, d’emblée, dispose des moyens concrets pour mettre en œuvre cette recommandation. Si l’on peut dire qu’une première baisse de l’utilisation des antibiotiques en élevage est « aisément » accessible, dans la mesure où elle passe par l’évolution des comportements de prescription, il reste que confirmer la baisse quantitativement et l’accompagner d’un saut qualitatif supposent d’aller bien plus loin dans la démarche, en modifiant plusieurs facteurs et en s’inscrivant donc dans un paradigme nouveau, où l’ensemble des pratiques en élevage et en médecine vétérinaire doit être repensé à la lumière de cette nouvelle donne.

d pour la recherche et le développement, particulièrement concernés par cette problématique, quelles sont les attentes du terrain ? Quelles sont les réponses prioritairement attendues, pour ne pas laisser les productions animales démunies face aux dangers sanitaires ? Différentes pistes sont présentées, susceptibles de constituer des alternatives à court ou moyen terme, explorant aussi bien le domaine des pratiques en élevage que celui des substances de « remplacement ».

Les orateurs précédents auront illustré l’importance de la prévention en matière d’hygiène et de biosécurité. L’objet de cette présentation est de passer en revue les alternatives permettant de diminuer le recours à la prescription d’antibiotiques. d pour le praticien et l’éleveur, confrontés chaque jour à la nécessité de maintenir en bonne santé un cheptel, indemne de maladies zoonotiques, quelles sont les réponses immédiatement disponibles ? Quelles sont aujourd’hui les alternatives « vraies », à leur portée ?

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F Le développement et l'innovation en antibiothérapie humaine Dr cHrYsTEL JOuAn-fLAHAuT, DirEcTEur méDicAL, LEEm

L’augmentation de l’antibiorésistance est aujourd’hui un problème majeur et urgent de santé publique, de portée mondiale. Les moyens de lutte à mobiliser concernent les secteurs de santé humaine et animale. Ils ont pour objectifs de diminuer la pression de sélection et de prévenir la dissémination de bactéries résistantes mais aussi de stimuler une innovation actuellement en réelle difficulté. L’innovation en antibiothérapie est, pour les industriels du médicament, un défi à relever. en effet, confrontés à une perte de la productivité de la recherche, à des perspectives de retour sur investissement incertaines, à un contexte réglementaire inapproprié et des modalités d’évaluation et de financement inadaptées, les industriels peinent à développer les nouveaux antibiotiques que l’ensemble de la communauté internationale appelle de ses vœux. pour progresser ensemble, il faudra trouver des solutions pour optimiser la recherche et le développement, faire évoluer les modes d'évaluation réglementaire et concevoir une politique de valorisation spécifique pour les antibiotiques. Des efforts ont déjà été accomplis dans ce sens, avec notamment une mobilisation des gouvernements et des agences sanitaires, au niveau national et international, selon des modalités et avec des moyens différents mais dans un

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objectif commun. Cependant, de nombreuses étapes doivent encore être franchies et les industriels du médicament souhaitent, dans cette démarche, être force de proposition et acteurs. Ils recommandent que, dans une posture fédérative autour de la santé, soient encouragés les partenariats public/privé sur ce thème, que des guidelines de développement spécifiques soient proposés, pour prendre en compte les difficultés méthodologiques et de recrutement, que de nouveaux modèles de valorisation soient envisagés tant en termes d’évaluation du bénéfice/risque qu’en termes de politique de prix, par exemple sur le schéma des médicaments orphelins.


F Le développement et l'innovation en antibiothérapie vétérinaire BErTrAnD riDrEmOnT, PrésiDEnT Du GrOuPE TEcHniquE AnTiBiOTiquEs Du sYnDicAT DE L'inDusTriE Du méDicAmEnT VéTérinAirE ET réAcTif (simV)POrc

JEAn réGis, PrésiDEnT Du GrOuPE TEcHniquE PErmAnEnT suiVAnT LEs THémATiquEs réGLEmEnTAirEs Du sYnDicAT DE L'inDusTriE Du méDicAmEnT VéTérinAirE ET réAcTif (simV)

avec l’aide des groupes de travail Antibiothérapie, Réglementaire et Recherche du Syndicat de l’industrie de Médicament vétérinaire.

En médecine vétérinaire, la grande majorité des infections bactériennes ont une solution thérapeutique efficace. Mais la résistance aux antibiotiques est mondiale et ne connaît pas de frontière géographique ou d’espèce. Les entreprises du médicament vétérinaire sont par conséquent solidaires de la problématique d’antibiorésistance en médecine humaine, responsables et actifs dans le cadre du plan ecoantibio 2017 qui vise à réduire l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire tout en préservant l’arsenal thérapeutique dans une préoccupation « Une Santé ». Les freins à l’innovation  en antibiothérapie vétérinaire sont le manque de visibilité sur les molécules «  de demain » et le risque d’investir dans une molécule dont le développement prendra en moyenne 10 ans et qui pourrait devenir critique dans un environnement réglementaire complexe. À cela s’ajoute notre spécificité vétérinaire qui nous impose de déterminer des temps d’attente pour tous les médicaments destinés aux animaux consommables et de fournir des données d’écotoxicité conditionnant également l’aMM. Cette spécificité alourdit de facto le temps et le coût de développement. Des propositions pour favoriser l’innovation en antibiothérapie vétérinaire : L’innovation selon nous, consiste dans l’élaboration de nouveaux médicaments, l’évolution des médicaments existants (nouvelles espèces, évolution des schémas thérapeutiques) et le développement de nouveaux vaccins et de solutions de diagnostic. Le but commun recherché est de lutter contre l’émergence d’antibiorésistance en assurant la santé et le bien-être des animaux. Les solutions proposées sont essentiellement de nature réglementaire et technique. Pour les antibiotiques, l’idée serait de les doter de règles d’évaluation particulières : d une protection prolongée des données de l'aMM pour le médicament porteur de l'innovation, car c’est essentiel pour protéger notamment des innovations sur des molécules existantes ; d la possibilité d'avoir accès à des avis scientifiques engageants pour permettre le développement des médicaments dans un contexte réglementaire connu ;

d une approche nouvelle de la sécurité du consommateur de denrées animales : une révision de la méthode de détermination des temps d’attente et la « reconnaissance des données aMM » d’autres zones géographiques pour nos espèces mineures (ovins, caprins, lapins…) en particulier ; d une nouvelle approche de la démonstration de l'efficacité des antibiotiques : la ligne directrice européenne en révision n’apparaît pas applicable. Des lignes directrices internationales (Veterinary ICH) sont également nécessaires pour évaluer les risques d’antibiorésistance. Pour les vaccins, il est souhaitable de faire évoluer les recommandations/normes européennes afin de faciliter l’évolution des souches présentes dans les vaccins commercialisés en fonction de la situation épidémiologique. Pour développer d’autres stratégies alternatives aux antibiotiques, un cadre réglementaire est à créer. Il est souhaitable que les autorités facilitent l'arrivée sur le marché de ces alternatives qui ne répondront pas en tous points aux exigences réglementaires développées ces dernières années pour des antibiotiques ou plus généralement des molécules chimiques de synthèse ou de fermentation. L’innovation et le maintien de l’arsenal thérapeutique sont au cœur des préoccupations des laboratoires pharmaceutiques vétérinaires qui ont besoin du soutien des autorités réglementaires. Compte tenu des contraintes actuelles, l’innovation industrielle vétérinaire est compromise. Cependant, les industriels se doivent de rester engagés dans la recherche de nouvelles molécules et participeront le 15 novembre 2013 à une journée « Innovation en antibiothérapie et stratégies alternatives » organisée par aRIIS, l’alliance pour la recherche et l’innovation des industries de santé. Cette journée a pour objectif de mener des réflexions sur la stratégie industrielle dans le développement de nouveaux antibactériens et d’organiser des face à face entre industriels et chercheurs, pour favoriser les partenariats public-privé, leviers de l’innovation thérapeutique.  page 17


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SEcONDE SESSION : POUR UNE PREScRIPTION RAISONNÉE DES ANTIBIOTIQUES

F Les antibiogrammes en médecine vétérinaire cHrisTOPHE rEnOuLT, VéTérinAirE En PrODucTiOn AVicOLE ET POrcinE (sELAs-LA HunAuDAYE côTEs D'ArmOr) HErVé mOrVAn, VéTérinAirE BiOLOGisTE, DirEcTEur TEcHniquE Du LABOrATOirE DE DéVELOPPEmEnT ET D’AnALYsEs DEs côTEs D'ArmOr (LDA 22)

L’intervention au quotidien dans les élevages de volailles, pour un problème pathologique, se fait le plus souvent sur appel de l’éleveur ou du technicien du groupement. L’objectif est de limiter rapidement les effets de la maladie sur le troupeau, constitué de plusieurs milliers d’individus. Des autopsies, des prises de sang ou des prélèvements d’organes sont fréquemment réalisés et confiés à des laboratoires vétérinaires pour analyses complémentaires. Ceci permet d’obtenir un diagnostic précis. Nous souhaitons apporter ainsi le traitement le plus ciblé, efficace et le moins onéreux possible pour l’éleveur. Le rôle du laboratoire est de fournir rapidement un résultat fiable permettant au vétérinaire d’adopter une réponse adéquate. L’encadrement technique de l’antibiogramme vétérinaire se fait sur la base du volontariat au travers du réseau ReSapaTH animé par l’aNSeS : plus de 60 laboratoires publiques et privés fournissent plus de 30.000 résultats pour diverses espèces animales de rente, de loisir et de compagnie.

Les antibiogrammes sont réalisés suivant la norme NF U47107 et les recommandations du Ca-SFM vétérinaire. plusieurs laboratoires sont accrédités par le COFRaC (norme ISO 17025 et programme 116 ) sur ce paramètre. Ces résultats permettent un suivi des résistances, des antibiotiques critiques, de leur évolution : les mesures prises par la profession montrent déjà une baisse du nombre de souches d’e. coli résistantes aux C3g.

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F Les antibiogrammes et les tests rapides d'orientation diagnostique en médecine humaine cHrisTiAn rABAuD, PrésiDEnT DE LA sOciéTé DE PATHOLOGiE infEcTiEusE DE LAnGuE frAnçAisE (sPiLf)

Aujourd’hui, en France, le juste usage des antibiotiques en médecine humaine passe par un moindre usage de ces derniers. Pour ce faire, il faut pouvoir connaître et reconnaître les situations cliniques dont la symptomatologie pourrait évoquer une origine infectieuse bactérienne alors qu’il n’en est rien. en effet, dans de telles situations et par peur de « rater quelque chose », l’habitude reste à la prescription par excès. C’est dans ce domaine que les tests de diagnostic rapide prennent toute leur place, permettant au médecin d’avoir immédiatement – alors que le patient est en consultation et avant qu’il ne rédige son ordonnance - la confirmation qu’une prescription antibiotique n’est pas utile et lui permettant du même coup de disposer d’un élément objectif et tangible pour en convaincre le patient.

Béta hémolytique). Dans le premier cas, face à un patient qui présente des signes d’appel pouvant évoquer une cystite (brûlures mictionnelles, pollakiurie, …), si la BU ne met en évidence ni leucocyte ni nitrites, il est possible d’éliminer le diagnostic et donc la prescription d’antibiotique ; ce test réalisé sur les urines ne prend que quelques seconds. Dans le second cas, un test négatif permettra d’éliminer un diagnostic d’angine streptococcique et donc là encore une prescription inutile.

Deux tests rapides sont aujourd’hui à disposition des cliniciens : la bandelette urinaire (BU) et le test de diagnostic rapide de l’angine (recherche d’antigène de streptocoque a EmmAnuELLE VArOn, DirEcTricE Du cEnTrE nATiOnAL DE référEncE sur LEs PnEumOcOquEs, HôPiTAL EurOPéEn GEOrGEs POmPiDOu

pour encourager le juste usage des antibiotiques en médecine humaine et donc le moindre usage de ces derniers, une des pistes envisagées est d’améliorer la liste des antibiotiques composant l’antibiogramme rendu au clinicien. en effet, plusieurs études ont montré qu’il existe une relation entre les antibiotiques rendus sur l’antibiogramme et les antibiotiques prescrits. D’autre part, les recommandations en matière d’antibiothérapie pour la prise en charge des infections communautaires les plus fréquentes comme les infections urinaires ou les infections respiratoires sont encore trop souvent méconnues : un grand nombre d’antibiothérapies sont non conformes à ces recommandations. Transmettre un antibiogramme ciblé sur les antibiotiques recommandés et privilégiant chaque fois que possible les antibiotiques à spectre étroit, devrait permettre de guider le choix du prescripteur vers les molécules efficaces et qui ont le plus faible impact écologique, afin de limiter l’émergence de bactéries résistantes. page 20

Ce projet s’appuie sur une collaboration entre microbiologistes du privé et du public, cliniciens généralistes, infectiologues et pédiatres, le Comité de l’antibiogramme de la Société Française de Microbiologie, en lien avec les groupes de travail sur les recommandations de bonnes pratiques des sociétés savantes, en particulier de la Société de pathologie Infectieuse de Langue Française et du groupe de pathologie Infectieuse pédiatrique.


F Encouragement à la juste prescription en médecine humaine : profils de prescription des médecins, la convention médicale GEnEVièVE mOTYKA, cAissE nATiOnALE DE L'AssurAncE mALADiE DEs TrAVAiLLEurs sALAriés (cnAmTs)

La CNAMTS est engagée de longue date dans la promotion du bon usage des médicaments en général et des antibiotiques en particulier. Grâce à son réseau, délégués de l’Assurance Maladie et médecins conseils visitent régulièrement les médecins de ville afin de leur apporter des informations et des outils susceptibles de les aider en ce sens dans leur pratique quotidienne. Dans ce cadre, tous les médecins généralistes de France ont été visités au moins une fois en 2012 sur le thème des antibiotiques. parallèlement, la CNaMTS a également mis en œuvre des campagnes auprès des professionnels de la petite enfance et des campagnes de communication « grand public » Les documents remis à l’appui des visites concernent l’antibio-résistance et les TROD angines. Sont également remis des « mémos », validés par la HaS, qui reprennent et synthétisent les recommandations de traitements de différentes pathologies infectieuses courantes, essentiellement ORL. Des profils de prescriptions d’antibiotiques peuvent également être remis aux médecins. Des exemples de profils, anonymisés, sont présentés. Ces profils apportent aux prescripteurs des données qualitatives et quantitatives sur leurs prescriptions d’antibiotiques et une comparaison par rapport à leurs confrères du même département.

L’indicateur de juste prescription d’antibiotiques est décrit et explicité. Il faut souligner que c’est la première fois qu’un engagement aussi clair et généralisé sur un indicateur de baisse de prescription est conclu. À cet égard, le soutient écrit du Directeur général de la Santé à l’époque a été un élément très important pour permettre l’accord des médecins. Le bilan de la 1ère année de la ROSp (2012), pour l’indicateur de juste prescription d’antibiotique, est présenté et commenté. Les résultats de cette première année sont encourageants. Les indicateurs de la ROSp ont vocation à être revus périodiquement, toujours de façon conventionnelle, avec une extension possible de l’indicateur antibiotique.

en 2011, la CNaMTS a conclu avec les syndicats des médecins une nouvelle convention. Cette convention, novatrice, introduit la ROSp : rémunération sur objectifs de santé publique. ces objectifs sont déclinés, pour les médecins traitants, en 29 indicateurs : 5 indicateurs concernent l’organisation du cabinet médical et 24 indicateurs concernent la qualité de la pratique médicale. parmi ceux-ci, 2 indicateurs concernent les prescriptions d’antibiotique : 1 indicateur de juste prescription et 1 indicateur de prescription dans le répertoire des génériques.

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F Antibiotiques en médecine vétérinaire : caractéristiques et évolution de l'exposition des animaux d'après les données du système national de surveillance GérArD mOuLin, ADJOinT Au DirEcTEur DE L’AGEncE nATiOnALE Du méDicAmEnT VéTérinAirE (AnsEs-AnmV)

L’Agence a mis en place, depuis 1999, un suivi annuel des ventes d’antibiotiques vétérinaires basé sur une déclaration annuelle des ventes d’antibiotiques par les laboratoires qui les commercialisent et couvre 100% des médicaments autorisés. Les laboratoires fournissent également une estimation de la répartition par espèces de destination. Quelles sont les caractéristiques de l’utilisation des antibiotiques en médecine vétérinaire ? Comparée à la médecine humaine, la médecine vétérinaire se caractérise par quelques similitudes mais aussi de nombreuses différences. La réglementation pour l’autorisation des médicaments vétérinaires est calquée sur celle des médicaments humains, les antibiotiques sont également soumis à une prescription obligatoire. On peut toutefois noter des différences importantes, comme par exemple, l’absence de remboursement par la sécurité sociale. Les « patients » appartiennent à de nombreuses espèces animales et représentent un nombre d’individus très nettement supérieur à la population humaine. Si la médecine humaine est une médecine individuelle, la médecine vétérinaire peut être en fonction des espèces une médecine individuelle ou une médecine de groupe, ainsi chez certaines espèces animales, seule la voie orale est possible pour traiter l’ensemble des animaux (poisson, volailles,…) Les familles d’antibiotiques utilisées chez les animaux sont pour la plupart les mêmes que celles utilisées en médecine humaine, cependant certaines familles comme les carbapénèmes, le glycylcyclines, les oxazolidinones (linezolide), et les lipopeptides (daptomycine) ne sont pas autorisées en médecine vétérinaire. Les familles d’antibiotiques principalement utilisées en médecine vétérinaire sont les tétracyclines, les polypeptides, les pénicillines et les macrolides. On constate cependant une utilisation des antibiotiques très différente en fonction des espèces de destination. Ces différences montrent la nécessité de données précises et d’une approche ciblée en matière de lutte contre l’antibiorésistance.

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Quels sont les principales évolutions observées ? d Volumes de ventes en 2012, le volume total des ventes d'antibiotiques s'élève à 782 tonnes, il s'agit du tonnage le plus faible enregistré depuis le début du suivi (-41,2 % depuis 1999, -33,3 % sur les 5 dernières années, -14,0 % entre 2011 et 2012). d Exposition des animaux aux antibiotiques Les tonnages vendus d’antibiotiques ne traduisent pas précisément l’utilisation des antibiotiques compte tenu des différences d’activité et de posologie entre les différents antibiotiques. en effet, les antibiotiques récents sont généralement plus actifs et nécessitent l’administration d’une quantité plus faible d’antibiotique. pour évaluer la consommation ou l’exposition des animaux aux antibiotiques, il est nécessaire de prendre en compte, en particulier, la posologie et la durée d’administration, mais aussi l’évolution de la population animale au cours du temps. Le calcul de l’aLea (animal level of exposure to antimicrobial) montre que l’exposition globale en 2012 a diminué de 6,1 % par rapport à l’année 2011.

entre 2011 et 2012, l’exposition aux antibiotiques a diminué de 20 % pour les lapins, de 10,1 % pour les porcs, de 8,4 % pour les carnivores domestiques, de 5,6 % pour les volailles et de 0,6 % pour les bovins. Sur les 5 dernières années on observe une diminution de l’exposition globale de 10,9 %.

pour les bovins, porcs, lapins, volailles et carnivores domestiques, l’exposition aux antibiotiques a diminué sur les 5 dernières années, avec des diminutions importantes de l’exposition pour les porcs et les lapins (respectivement – 29,9 % et – 26,2 %).


d céphalosporines de 3e et 4e génération et les fluoroquinolones Les Céphalosporines de 3ème et 4ème génération et les Fluoroquinolones sont considérées comme particulièrement importantes en médecine humaine car elles constituent une des seules alternatives pour le traitement de certaines maladies infectieuses chez l'homme. Sur les 14 années de suivi, le niveau d'exposition des animaux aux Céphalosporines a été multipliée par 2,5 cependant il s’est pratiquement stabilisé au cours des trois dernières années. Chez le porc, l’efficacité de l’initiative de la filière porcine de restreindre volontairement l’utilisation des Céphalosporines de dernières générations se confirme. Une diminution de 62,1 % est ainsi observée depuis la mise en place de cette action en 2010. Sur les 14 années de suivi, le niveau d'exposition des animaux aux Fluoroquinolones a été multiplié par deux, au cours des cinq dernières années il est resté quasiment stable.

Conclusion en France, de nombreuses initiatives ont été mises en place depuis fin 2010 en particulier pour promouvoir l’usage prudent des antibiotiques : d mise en place en médecine vétérinaire du plan national ecoantibio 2017 qui vise une réduction de 25 % de l’usage en 5 ans, d initiative de la filière porcine sur la limitation de l’utilisation des Céphalosporines, d charte de bon usage des traitements médicamenteux en élevage cunicole, d etc.

La diminution de l’exposition aux antibiotiques observée ces dernières années, globalement et pour certaines espèces, semble confirmer l’impact positif des différentes actions menées en matière d’usage raisonné des antibiotiques. La France se situe actuellement dans la moyenne des pays européen avec une consommation de 117 mg/pCU (eSVaC 2013).

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