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ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE Santé Publique, Médicament, Produits de santé Biologie, Santé et Environnement

« Résistance aux antibiotiques : une impasse thérapeutique ? Implications nationales et internationales »

Séance thématique inter-académique sous le haut Patronage de la Ministre des Affaire sociales et de la Santé de la Ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche du Ministre de l’Agriculture, de l’Agroalimentaire et de la Forêt Séance en hommage au Pr René DUBOS

Mercredi 21 novembre 2012 Compte-rendu

Accueil général et Introduction générale Pr Jean-Paul CHIRON, Président de l’Académie nationale de Pharmacie, Le Pr Jean-Paul CHIRON souhaite la bienvenue à tous les participants, membres des quatre Académies organisatrices de la séance thématique et professionnels intéressés de divers horizons, à différents niveaux, à l’antibiothérapie. Il remercie également les autorités du Val-de-Grâce et notamment, le Directeur de l’École du Val-de-Grâce, en la personne du Médecin Général Inspecteur, Maurice VERGOS, ainsi que le Chef du Cabinet, le Commandant Patrick LEMPEREUR qui a assuré l’accueil logistique de cette journée. En mémoire à Ernest DUCHÊNE Jean-Paul CHIRON rappelle qu’Ernest DUCHESNE (1874-1902), interne au Val-de Grâce, a soutenu sa thèse de doctorat en médecine sur le sujet : "Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes"(17 décembre 1897). Ernest DUCHESNE peut être considéré comme "le théoricien précurseur de l'antibiothérapie"(voir l’ouvrage « l'histoire contemporaine des médicaments » de François CHAST). Origine de cette séance inter-académique Il y a 18 mois après discussion avec André-Laurent PARODI, vice-président, à l’époque, de l’Académie de médecine, le thème de l’antibiorésitance a été retenu comme sujet de séance bi-académique. Il a paru immédiatement justifié d’adjoindre à la préparation de cette séance l’Académie Vétérinaire de France. Très rapidement, le Comité d’organisation mis en place a jugé qu’il était important que l’Académie d’Agriculture de France soit également partie prenante dans la préparation de cette journée dédiée à l’antibiorésistance. Pourquoi ce thème ? L’antibiorésistance est un problème de santé publique. La difficulté des traitements liée à la multi-résistance bactérienne et, l’absence de molécules réellement innovantes sont un sujet préoccupant et d’actualité. Sur le plan fondamental, l’accumulation de gènes de résistance dans une même bactérie impliquant une co-résitance a été démontrée aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en développement. Ces gènes de résistance peuvent co-exister avec ceux de la virulence. Sur le plan environnemental, la multiplication actuelle des échanges favorise la diffusion bactérienne des mécanismes de résistance, voire de virulence. La sélection possible de bactéries multirésistantes dans les centres de soins comme l’hôpital, chez l’animal ou encore dans l’environnement reste un problème majeur. La gestion des rejets dans l’environnement susceptibles de contaminer l’environnement par des germes pathogènes et des métabolites médicamenteux doit être évaluée et gérée. Sur le plan politique,

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l’antibiorésistance correspond à une problématique particulièrement complexe qui met en jeu plusieurs niveaux d’analyse impliquant à la fois une réflexion globale et des actions locales. Tous ces éléments ont sous-tendu la préparation et l’organisation de cette journée. Jean-Paul CHIRON remercie le Comité d’organisation des quatre Académies. Il remercie plus particulièrement pour leur investissement le Secrétaire Perpétuel de l’Académie Vétérinaire de France, Patrick LE BAIL et la Secrétaire Générale de l’Académie nationale de Pharmacie, Agnès ARTIGES. Enfin, il remercie les conférenciers et les modérateurs des différentes sessions pour leurs réponses sans réserve à l’invitation qui leur a été faite. Pr André-Laurent PARODI, Président de l’Académie Nationale de Médecine Le Pr André-Laurent PARODI s’associe aux remerciements de Jean-Paul CHIRON. Il remercie plus particulièrement l’assistance qui, par sa présence, exprime son intérêt pour le thème de cette séance. "Ce thème est au centre de l’actualité médicale et sanitaire. L’importance du sujet est confirmée :1) par la multiplicité des réunions, des colloques, des publications sur le sujet (ANSES, OIE, etc…) ; 2) par les actions conduites par le Ministère de la Santé (DGS) : plans nationaux 2001-2005, 2007-2010, 2011-2016 ; 3) par la journée européenne de sensibilisation au bon usage des antibiotiques (18-11) ; 4) par la semaine de la sécurité des patients. La présence d’une assistance nombreuse révèle l’intérêt de l’architecture de ce colloque :  réunion de quatre Académies, chacune d’elles renvoyant à l’un des grands secteurs de l’utilisation des antibiotiques ;  plutôt que de stigmatiser telle ou telle pratique dans tel ou tel secteur, il a été fait appel aux meilleurs spécialistes, dans chacun de ces secteurs de manière à éclairer notre jugement ;  il a également été fait appel aux représentations nationales, aussi bien qu’européennes et internationales. Les exposés qui se succéderont au cours de la journée seront clôturés par une table ronde sur "les politiques sanitaires et le rôle des professionnels". A cette table ronde, prendront part les représentants des grands corps professionnels impliqués dans l’usage des antibiotiques. L’expression, par chacun d’eux, de sa vision des politiques à proposer dans l’utilisation raisonnée et responsable des antibiotiques, est attendue. Des recommandations seront tirées de ces communications et de la table ronde. Elles s’efforceront de répondre, de manière argumentée, aux questions soulevées". Pr Jeanne BRUGÈRE-PICOUX, Président de l’Académie Vétérinaire de France "En France, de nombreuses initiatives ont été mises en place depuis quelques années pour promouvoir l’usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire. C’est le cas, en particulier depuis 2010, de l’organisation par la Direction Générale de l’Alimentation (DGAL) d'un plan national de réduction des risques d'antibiorésistance, avec la création d'un comité de pilotage du plan national Ecoantibio qui vise à aboutir, en 2017, à une réduction de 25 % de l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire. Même avant que des conclusions soient tirées des travaux conduits par la DGAL, des actions ont déjà été entreprises dans certains secteurs professionnels. C'est, par exemple, le cas de la filière porcine, encadrée pas l'association très dynamique qu'est l'AFMVP (Association Française de Médecine Vétérinaire Porcine) qui, entre 2010 et 2011, a limité l’utilisation des céphalosporines de dernières générations : l’exposition des porcs à cette famille a diminué de 52 %. Concernant l'évaluation des antibiorésistances, les vétérinaires impliqués dans la médecine des animaux de rente ont été, depuis longtemps, très attentifs à cette question, d'une part du fait de la nécessité de faire respecter aux éleveurs les délais d'attente, et par la création dès 1982 par notre confrère Jean-Louis MARTEL du réseau RESABO (pour bovins) qui s’est maintenant structuré depuis 2011 en réseau RESAPATH sous la gouvernance de l’Anses. Ce réseau est co-animé par les laboratoires de Lyon et de Ploufragan. Il comporte deux parties, l'une (exRESABO) pour la filière bovine et l'autre, affectée aux filières aviaires et porcines. Ces deux parties sont membres de l’observatoire national de l’épidémiologie de la résistance bactérienne aux antibiotiques (ONERBA) qui fédère, par ailleurs, 16 autres réseaux de surveillance consacrés à divers aspects de la médecine humaine, mettant ainsi en commun des données humaines et animales de la résistance bactérienne. Le réseau vétérinaire RESAPATH existe grâce au maillage des laboratoires vétérinaires départementaux qui nous sont indispensables dans ce domaine comme pour la surveillance des maladies animales émergentes. La décision qui avait été prise de ne plus laisser l’accès des vétérinaires au DES de formation aux analyses biologiques qui s'est alors trouvée réservée aux médecins et aux pharmaciens a été une grande erreur car, on ne trouve que ce que l’on cherche et, pour chercher puis interpréter, il importe de maintenir et de favoriser la présence des vétérinaires dans ces réseaux de laboratoires de diagnostic destinés aux maladies animales. Une formation clinique spécialisée dans les maladies animales est indispensable dans ces laboratoires de diagnostic.

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Au terme de cette journée où il y aura des recommandations, la principale recommandation de l’Académie vétérinaire de France sera celle de l’accès des vétérinaires au même titre que les médecins et les pharmaciens au DES de formation aux analyses biologiques, comme c’était le cas avant l’intervention de Mme Roseline BACHELOT. Ceci a entraîné un désamorçage du recrutement vétérinaire dans les laboratoires de diagnostic". Jean-François COLOMER, Président de l’Académie d’Agriculture de France "Je souhaite vous dire, en introduction à ce colloque, que je suis très heureux que notre académie se soit associée à cette manifestation et aborder quelques aspects qui relèvent de nos compétences. En France les antibiotiques ne sont pas utilisés pour les cultures de plein champ qui doivent faire face à d’autres types de résistances. De ce fait, elles ne participent pas directement à la pression de sélection de bactéries résistantes. En revanche leur utilisation, en particulier en élevage intensif, et leur diffusion dans la nature ne sont pas sans poser quelques problèmes comme nous l’a indiqué le Président de l’Académie vétérinaire. A l’étranger, outre l’élevage, des applications localisées en pulvérisation sont toutefois autorisées de manière ponctuelle pour la protection des arbres fruitiers. La fertilisation des plantes cultivées a recours aux déjections animales (fumier, lisier…), qui peuvent être un facteur de dispersion de bactéries ayant acquis une résistance dans le cadre des soins prodigués aux élevages. Il est important de souligner que la réglementation actuellement en vigueur a instauré, voici plus de dix ans, un ensemble de mesures agronomiques conçues pour préserver la ressource en eau de la contamination par les nitrates. Ainsi, depuis les années 1990, les plans de maîtrise des pollutions organiques, la protection des bords de rivières… contribuent très largement à réduire cette nuisance. Ces dispositifs ont été mis en place – avec beaucoup d’efforts – par le monde agricole tout comme, plus récemment, le plan « Ecophyto ». Conçus initialement pour préserver la qualité de l’environnement, ils sont de nature à limiter la dispersion des bactéries résistantes dans les sols et les milieux aquatiques. Compte tenu de leurs bénéfices multiples, ces efforts doivent être poursuivis. Très peu de travaux ont été réalisés pour approfondir le devenir des antibiorésistances et des gènes correspondants dans l’eau, dans le sol et dans ses communautés microbiennes. Ainsi une étude américaine a montré que les activités humaines se faisaient ressentir sur les bactéries retrouvées dans la rivière South Plate aux Etats-Unis. Dans la revue Sciences du 31 août dernier Kevin Forsberg a démontré que le sol est un réservoir environnemental de gènes de résistance aux antibiotiques qui permet l’échange de pathogènes cliniques humains avec des bactéries du sol devenues multi-résistantes à cinq classes d’antibiotiques. Ces observations sont confirmées par le centre de recherche, d’expertises et de contrôles des Eaux de Paris. Pour lutter contre l’antibiorésistance, il existe de vastes domaines d’action touchant à la fois à l’agronomie, aux recherches fondamentales et à la compréhension de notre environnement naturel. Ces diverses disciplines me conduisent à évoquer la mémoire et surtout les travaux d’un grand agronome français, René Dubos, qui a fait toute sa carrière aux Etats-Unis au Rockefeller Institute dans la recherche fondamentale en microbiologie puis en médecine, avant de se tourner vers les sciences de l’environnement et la philosophie. En 1939, il a découvert le premier antibiotique, la Tyrothricine, à partir d’un germe du sol, le Bacillus brevis. Elu en 1941 à l’Académie des Sciences des Etats-Unis, honoré par le Prix Albert Lasker en 1948, il est l’auteur de très nombreux ouvrages à succès dans lesquels il a développé une pensée originale sur l’homme, la santé, la société, saluée à Stockholm en 1972 lors du premier sommet mondial de l’environnement dont il était le co-président. Dès les années cinquante, il mettait en garde la communauté scientifique et les pouvoirs publics sur les dangers qu’entraînerait une consommation excessive d’antibiotiques. Mais porteur d’espérance, il estimait aussi possible de surmonter de telles situations grâce à l’imagination et à l’effort concerté des hommes et des femmes de bonne volonté. C’est tout l’intérêt de ce colloque organisé par nos quatre Académies, qui nous réunit afin d’approfondir toutes ces questions et surtout, de rechercher et de proposer des solutions à mettre en œuvre". *

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« Résistance aux antibiotiques : gènes sans frontières » Pr Patrice COURVALIN, Directeur de l'Unité des Agents Antibactériens de l'Institut Pasteur de Paris, membre de l’Académie des technologies L’évolution des bactéries vers la résistance est inévitable car elle représente un cas particulier de l’évolution générale des bactéries. Elle résulte de deux étapes indépendantes : l’émergence et la dissémination, quoique, et comme il sera présenté, le mécanisme de la première peut influencer largement le succès de la seconde. Par ailleurs les antibiotiques influent sur ces deux évènements. La résistance aux antibiotiques est secondaire à des mutations dans des gènes résidents de structure ou de régulation ou à l’acquisition horizontale d’information génétique étrangère. CR Séance inter-académique VF 2012.11.21 SG

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La survenue de mutations est un mécanisme efficace de résistance. Elles sont considérées comme rares car surviennent à des fréquences faibles. Cependant, cette limitation est facilement contournée car, au cours des infections humaines, les populations bactériennes sont très importantes. Il a été montré récemment que le stress provoqué par de faibles concentrations d’antibiotiques entraînait une augmentation du taux de mutation. Les antibiotiques se comportent alors comme des mutagènes aléatoires responsables de la résistance à diverses classes d’antibiotiques alors que la bactérie reste sensible à la molécule utilisée. Les antibiotiques peuvent également augmenter le transfert de gènes. De faibles concentrations induisent la transformation génétique chez Streptococcus pneumoniae, un processus qui permet l’incorporation dans la bactérie réceptrice et l’intégration dans le génome d’ADN exogène ; ce phénomène rend les mutations chromosomiques transférables. Il a été également montré que de faibles concentrations de tétracycline augmentaient, d’un facteur 10 à 100, à la fois in vitro au laboratoire et in vivo en modèle animal murin le transfert de transposons conjugatifs. Ainsi donc, et par les mécanismes ci-dessus, la résistance, soit par mutation soit par acquisition de gène, peut être dramatiquement augmentée par la présence de faibles concentrations d’antibiotiques dans l’environnement des bactéries. Dans la mesure où la dissémination de la résistance est étroitement corrélée à l’ampleur de la pression de sélection, le seul espoir est d’essayer de retarder cette dissémination. Ceci laisse une seule recommandation : l’usage des antibiotiques doit être prudent, ciblé et raisonné. Questions, Commentaires, Réponses Anne TOURATIER (Q) : Pouvez-vous nous indiquer à quelles concentrations d’antibiotiques sont observés les phénomènes de mutation et de transfert de gènes ? R : On n’a pas étudié jusqu’où on pouvait descendre en termes de concentration. En général, au laboratoire, on utilise 1/32, 1/64 de la CMI, mais on peut descendre beaucoup plus bas. Pour la vancomycine, par exemple, 1/100, 1/200 de la CMI entraîne une modification totale de la paroi bactérienne et la résistance aux antibiotiques. Pierre BOURLIOUX (Q) : j’ai lu un article qui montrait que l’on pouvait combattre des plasmides de résistance aux antibiotiques par d’autres plasmides. R : on peut lutter contre la dissémination de la résistance plasmidique, soit en remplaçant un plasmide de multirésistance par un autre plasmide dépourvu de mécanisme de résistance, soit en inhibant la conjugaison en utilisant des antibiotiques qui ont une activité sélective au niveau de l’ADN, mais, il y a deux problèmes :1) pour les antibiotiques inhibiteurs de l’ADN, ce sont des mutagènes qui sont très toxiques, ils sont inutilisables en clinique ; 2) par ailleurs, ce mécanisme ne marche jamais à 100 % ; Or il suffit qu’il reste quelques bactéries, dans l’environnement, avec des gènes de résistance, pour que, dès que l’on ré-utilise l’antibiotique, ces bactéries se multiplient et transférent leur ADN. Dans ces conditions, la population bactérienne va devenir très majoritairement résistante. On peut considérer que la résistance est irréversible dans la nature. Olivier PATEY (Q) : les doses sub-inhibitrices d’antibiotiques entraînent un stress au niveau de la bactérie et donc, une fragilisation. Qu’est ce qui se passe si, en utilisant des antibiotiques à doses sub-inhibitrices, on rajoute un antibiotique pour lequel la bactérie est résistante mais dans une situation de fragilisation ? Est-ce qu’on restaure une certaine activité ou même, en utilisant un antibiotique actif, est-ce qu’on a une plus grande rapidité d’action sur la bactérie en termes de bactéricidie? R : il n’y a pas tellement de fragilisation. Quand on pense en termes de bactéries, il faut penser en termes de populations bactériennes extrêmement importantes qui sont dans des états variés. L’induction d’un stress (lésions au niveau de l’ADN) entraîne une variété de la population et une meilleure survie de la population parce que des bactéries mutantes vont pouvoir émerger et résister, soit au même antibiotique à fortes doses, soit à un autre antibiotique.

1ère SESSION ÉTAT DES LIEUX ET CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES DES RÉSISTANCES Modérateurs : Pr Philippe THIBAULT et Pr Patrice COURVALIN Les processus que l’on connaît et ce qui reste à découvrir. Ce qui se passe dans l’eau, le sol… et selon les circonstances d’usage. Information sur les connaissances des caractères épidémiques. Qui consomme quoi, pourquoi, comment ? Les mauvaises pratiques. Le poids de chaque composante ? Visions de santé publique.

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État des lieux - conséquences de la consommation des antibiotiques sur la résistance bactérienne dans les : - populations animales Pascal SANDERS, Directeur du Laboratoire des Médicaments vétérinaires – Anses - populations humaines Pr Didier GUILLEMOT, Directeur de l’Unité Pharmacoépidémiologie et maladies infectieuses, Pasteur/Université Versailles Saint Quentin/Inserm Le développement d’outils de surveillance de la consommation des antibiotiques dans les populations animales est confronté à la difficulté d’obtenir des données dans les différentes espèces animales et pour chaque espèce dans les différents stades des filières de production pour attribuer au mieux leur contribution aux usages. Plusieurs types d’outils peuvent être utilisés pour décrire les quantités consommées au niveau national comme les utilisations au niveau du prescripteur ou de l’utilisateur final. La diversité des espèces animales et des systèmes de production rend toutefois délicat la définition d’une unité de mesure reconnue au niveau européen et reste le challenge des années à venir pour mettre en place une surveillance harmonisée. Cependant l’appropriation de démarche d’autoévaluation par certaines filières de production animale comme le porc ou le lapin en France est un pas en avant pour la maîtrise de ces usages par ces filières. A ce jour, le couplage de ces données de surveillance de l’usage avec les données de surveillance de la résistance chez les animaux producteurs de denrées alimentaires se révèle un challenge scientifique. De nombreux facteurs, autres que l’utilisation des antibiotiques peuvent jouer un rôle majeur en matière d’épidémiologie de la résistance, notamment en matière de diffusion clonale de clones résistants (ex : SARM ST 398) ou de dissémination de gènes de résistance via les éléments mobiles (ex : BLSE). Ainsi le rôle des modes de production, de transports des animaux, d’organisation pyramidale de la reproduction diversifie les voies de transmission et le débit de transmission au sein des populations animales des bactéries résistantes aux antibiotiques. Concernant des populations humaines, la France faisait partie des pays au sein desquels l’exposition des populations était parmi les plus importantes des pays développés dans les années 2000. Elle était aussi le pays rapportant les taux de résistance de S. pneumoniae parmi les plus élevés. De nombreux arguments convergeant vers la causalité de l’un sur l’autre, un programme national a été mis en œuvre à l’initiative du Ministère de la Santé en 2002. Il s’agissait du plan « Pour préserver l’efficacité des antibiotiques ». Celui ci a été décliné notamment par une campagne de communication dont le message principal était « Les antibiotiques c’est pas automatique ! » Campagne financée et piloté par l’Assurance Maladie. Au résultat de ces initiatives, il a pu être observé une diminution tout à fait significative notamment lors des premières années. De ce point de vue, ces initiatives compte au nombre des succès des programmes de santé publique en France. Sans que cela ne soit vraiment coordonné ce programme fut contemporain de l’introduction puis de l’extension de la population cible du vaccin conjugué antipneumococcique 7 valent (PCV7). Dans un premier temps une diminution de l’incidence des méningites à pneumocoque fut observée, mais les résultats récents suggèrent quelques évolutions paradoxales qui pourtant auraient pu être anticipées. Pour le futur, un dilemme pourrait être à prévoir : d’un coté, une augmentation de l’incidence des infections invasives sensibles à la pénicilline et aux macrolides dans un scenario de poursuite des efforts de diminution de l’exposition de la population française à ces molécules, d’un autre coté une augmentation des infections communautaire à E. coli producteur de BLSE si rien n’est fait dans ce sens. C’est peut être à cela que doivent se préparer les décideurs de santé publique. Questions, Commentaires, Réponses Jean CARLET (Q) : 1) Quelle est la place du traitement empirique ? 2) Les différentes filières vont-elles suivre l’exemple de la filière porcine ? Pascal SANDERS (R) : 1) je ne sais pas quel est le pourcentage du traitement empirique. Les vétérinaires font faire des isolements s’il y a un problème. Yves JUILLET (Q) : a-t-on une idée de la réalité et de l’importance du circuit d’approvisionnement en dehors de la prescription vétérinaire et, en particulier, des achats sur internet ? Pascal SANDERS (R) : la majeure partie des antibiotiques sont prescrits. Le marché noir existe, mais, on n’a pas de chiffres. Alain PHILIPPON (Q) : l’Europe a interdit les activateurs de croissance, comme les antibiotiques, depuis 10 ans. Qu’en est-il des autres pays industriels comme les USA et, plus précisément, pour de vieux antibiotiques comme les tétracyclines et la streptomycine ? Pascal SANDERS (R) : l’Europe est très en avance sur le sujet puisqu’elle avait banni les antibiotiques comme facteurs de croissance, il y a une dizaine d’années. Les Américains ont une réglementation différente pilotée par la FDA. (Pour en savoir plus : "La FDA renforce la réglementation sur l'utilisation des antibiotiques dans l'alimentation animale". http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/69902.htm)

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(Q) : Est-ce qu’il y a eu des études d’épidémicité des souches sensibles et des souches résistantes ? Didier GUILLEMOT (R) : il y a très peu de travaux. « Impact des activités humaines sur l'occurrence, la diversité et la mobilisation des gènes de résistance aux antibiotiques au sein des communautés bactériennes de l'environnement » Dr Pascal SIMONET, Directeur de Recherche au CNRS, Responsable de l'équipe "Génomique Microbienne Environnementale", Laboratoire Ampère, UMR CNRS 5005, École Centrale de Lyon Dr Joseph NESME, équipe "Génomique Microbienne Environnementale", Laboratoire Ampère, UMR CNRS 5005, École Centrale de Lyon Des quantités considérables d’antibiotiques provenant du recyclage des eaux usées et des déjections des animaux de ferme sont quotidiennement rejetées dans l’environnement. L’impact exact de ces polluants sur la résistance à des antibiotiques des bactéries du sol et notamment la dissémination de leurs gènes reste encore largement à démontrer ; mais le problème est d’autant plus sérieux qu’environ la moitié (tant qualitativement que quantitativement) de tous les antimicrobiens disponibles sur le marché ont un usage vétérinaire, ces antibiotiques ayant un mode d’action similaire à ceux utilisés en médecine humaine. Tout aussi controversé est l’impact de l’utilisation des antibiotiques dans le monde agricole sur les souches pathogènes ainsi rendues résistantes impliquées dans les infections chez l’homme. Pour certains auteurs, la détection de gènes codant la résistance à un large spectre de bêta-lactamines ou d’autres gènes conférant la résistance au ceftiofur (céphalosporines de troisième génération) présentant des séquences identiques chez des souches isolées de volailles et celles d’environnements cliniques démontre clairement le lien entre ces écosystèmes. En tout état de cause, de nombreux indices et preuves indirectes indiquent les possibles conséquences sur la santé humaine et sur l’environnement de ce type de pollutions. Notre présentation dans le cadre de ce colloque fera le point sur les différents travaux réalisés soit en conditions de laboratoire (microcosmes ou mésocosmes) soit à partir d’échantillons prélevés directement sur le terrain. En ce qui concerne les sols, nous étaierons notre propos à partir des travaux réalisés dans notre laboratoire alors que l’impact sur les communautés microbiennes des milieux aquatiques sera illustré d’après les résultats obtenus au Laboratoire M2C à l’Université de Rouen (Pr. F. Petit). Nous montrerons comment des questions sociétales joignant environnement et santé bénéficient des avancées de la microbiologie environnementale moléculaire combinant approches classiques en microbiologie basées sur l’isolement in vitro et nouvelles technologies de métagénomique faisant appel au séquençage massif de l’ADN, à la PCR quantitative, aux puces à ADN taxonomiques. Des activités humaines aussi différentes que le recyclage des eaux usées, l’épandage de fumiers provenant de fermes faisant usage d’antibiotiques ou la culture de plantes transgéniques peuvent ainsi être étudiées à des niveaux de sensibilité très élevés pour en définir l’impact sur la charge en gènes de résistance (aspect quantitatif), leur diversité et leurs potentialités à être transférées du fait de leur présence sur des éléments génétiques mobiles. Les conclusions sur l’impact respectif de ces différentes activités humaines sur ces deux types d’environnement (sol et eau) seront discutées et des recommandations seront proposées afin de limiter le transfert de ces gènes de résistance entre bactéries saprophytes du sol et bactéries pathogènes. Questions, Commentaires, Réponses Patrice COURVALIN (C) : en ce qui concerne les pompes d’efflux, c’est un peu exagéré de les considérer comme des mécanismes de résistance. C’est seulement en cas de suractivation de la pompe qu’il y aura résistance aux antibiotiques. En plus, c’est une résistance de bas niveau ; C’est pour cela que ce mécanisme est beaucoup plus fréquent dans l’environnement que chez l’homme. Dans l’environnement, les pompes d’efflux expulsent beaucoup de toxiques que les bactéries peuvent rencontrer. R : oui, ce sont tout à fait nos conclusions. La méthodologie en elle-même ne permet pas de discriminer les pompes à efflux entre elles, qu’elles effluent un antibiotique ou qu’elles soient des régulateurs de l’homéostasie.

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2ÈME SESSION QUESTIONS D'ACTUALITÉ : LES IMPASSES THÉRAPEUTIQUES Modérateurs : Pr Patrice COURVALIN et Pr Philippe THIBAULT

Des exemples : la raison des exemples choisis sera exposée par les modérateurs et indiquera que la tuberculose ne sera pas traitée. « Diffusion mondiale de clones d'Escherichia coli mulirésistant aux antibiotiques » Pr Marie-Hélène NICOLAS-CHANOINE, PU-PH de microbiologie à la Faculté de Médecine D. Diderot, membre de l'U773, Université Paris VII, Chef du service de Microbiologie de L'Hôpital Beaujon, Clichy Escherichia coli est la principale bactérie aérobie du microbiote intestinal des hommes et des animaux à sang chaud. Elle est aussi la première espèce d’entérobactérie responsable d’infections extra-digestives chez ces hôtes. Ces caractéristiques éco-épidémiologiques font d’E. coli une espèce constamment exposée aux antibiotiques utilisés chez l’homme et l’animal. Le corollaire de cette exposition est l’émergence et la dissémination de souches multirésistantes aux antibiotiques. Depuis le début des années 2000, des souches résistantes à plusieurs familles d’antibiotiques et, au sein de ces différentes familles, aux molécules à spectre large (céphalosporines de 3ème génération et fluoroquinolones, par exemple) ont émergé dans le monde entier d’une part chez l’homme et l’animal, et d’autre part, en ville et à l’hôpital. Depuis 2008, il a été mis en évidence que le succès mondial de souches humaines d’E. coli productrices de bêtalactamase à spectre étendu (BLSE) de type CTX-M (notamment CTX-M-15) et résistantes aux fluoroquinolones est lié à la diffusion de quelques clones qui ont été caractérisés par leur « Séquence Type » (ST) : ST10, ST405 et ST131. Depuis sa 1ère description en janvier 2008, le clone ST131 multirésistant aux antibiotiques a fait l’objet de multiples études, car il possède, à la différence des autres clones mondiaux, les deux principales caractéristiques des E. coli pathogènes extra-intestinaux : appartenance au groupe phylogénétique B2 et présence de facteurs de virulence. Aussi, la diffusion mondiale d’un clone d’E. coli associant virulence et multirésistance constitue un véritable problème de santé publique. Ce que nous savons à ce jour d’E. coli ST131 :  il est majoritaire au sein des souches d’E. coli résistantes aux fluoroquinolones et non productrices de BLSE ;  il constitue la population dominante d’E coli chez environ 10 % des sujets sains vivant en région parisienne ;  il est quasiment le seul clone du group B2 capable d’héberger les BLSE CTX-M ;  en son sein sont identifiés différents pulsotypes et différents pathovars significativement associés à différents traits épidémiologiques (source, période d’isolement, origine géographique) ;  il est rarement identifié chez les animaux et quand il l’est, il correspond à certains pathovars. Toutes ces données suggèrent que le clone ST131 est un clone particulièrement bien adapté à l’homme et que combattre sa dissémination mondiale passe par le respect en ville et à l’hôpital de l’hygiène de base (lavage des mains, non partage des serviettes de toilette etc… ) et le bon usage des antibiotiques. Questions, Commentaires, Réponses Patrice COURVALIN (Q) : quel est le mécanisme de résistance aux fluoroquinolones ? R : majoritairement, c’est une mutation dans GyrA et ParC. On vient d’en décrire dans ParE. Alain PHILIPPON (Q) : les carnivores domestiques constituent des réservoirs bactériens importants et peu connus. Ainsi, 2/3 des cas de diphtérie en France sont liés à une corynébactérie animale (chien, chat). Qu’en est-il du portage d’E. coli ST131 ? R : il y a eu une ou deux descriptions, notamment celle d’un chien qui a fait une pyélonéphrite à E. coli ST131, mais, c’est anecdotique. Il faudrait faire de grandes études chez l’animal. « Autres exemples de multirésistance : staphylocoques et salmonelles » Pr Alain PHILIPPON, Membre de l’Académie Vétérinaire de France

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La multirésistance aux antibiotiques (MDR) peut revêtir divers aspects selon les écosystèmes. A titre d’exemples seront choisies une espèce bactérienne à Gram-positif, Staphylococcus aureus méticillino-résistant (SARM ou MRSA pour les anglo-saxons) et une espèce à Gram-négatif, Salmonella enterica. Pour le SARM, divers types d’infections sont clairement identifiées : celles d’origine hospitalière (HA-MRSA, Hospital-Acquired), celles d’origine communautaire avec la possible émergence de souches productrices de la toxine de Penton-Valentine (CA-MRSA, Community-Acquired) et enfin celles d’origine animale (LA-MRSA, Livestock-Associated). En France chez l’homme, la méticillino-résistance est de prévalence non négligeable, par exemple de 21,9 % en 2010, par ailleurs associée à la résistance à d’autres antibiotiques (aminosides, fluoroquinolones/FQ)....) alors que chez les carnivores (chien, chat), la prévalence est beaucoup plus faible, de l’ordre de 2 %. L’identification des clônes (Géraldine, Lyon, USA300....) suggère une contamination d’origine humaine d’autant que l’espèce pathogène pour les carnivores est Staphylococcus pseudintermedius. Chez le réservoir porcin, pourvoyeur habituel de S. aureus CC398, la prévalence du SARM est faible en France (< 2 % en 2008) contrairement à d’autres pays européens (> 30-40 %). La résistance à d’autres antibiotiques est constante pour les tétracyclines et insconstante pour les macrolides (50 %) mais faible pour les autres antibiotiques comme les fluoroquinolones. S. enterica est une bactérie zoonotique majeure, responsable majoritairement d’infections digestives aigues (TIAC). La diversité des sérovars recouvre celle de la résistance aux antibiotiques, par exemple chez S. enteritidis et S. typhimurium (STM). Chez STM, la MDR à certains antibiotiques (ASCTSu) est liée à un déterminant génétique en situation chromosomique donc stable : intégron complexe de 13 kb au sein d’un ilôt génomique SGI1 de 43 kb (Salmonella Genomic Island). Celui-ci a été récemment identifié chez des souches de S. Kentucky résistantes aux FQ, voire aux C3G chez des touristes en provenance d’Afrique. L’origine aquatique est suggérée. Enfin l’isolement d’un variant monophasique 1, 4, [5], 12:i: - panrésistant aux antibiotiques chez un poulet ou encore de sérovars MDR inhabituels (Babelsberg, Concord, Havana...) dans l’entourage d’enfants africains adoptés en France illustre un autre aspect épidémiologique, la contamination par l’homme en relation probable avec une mauvaise prescription des C3G pour le dernier exemple. « Impact des perturbations du microbiote sur l'incidence de certaines pathologies » Pr Patrick BERCHE Doyen de la Faculté de Médecine Paris Descartes, Membre de l’Académie Nationale de Médecine La flore du tube digestif humain est un « microbiote » très complexe, constitué de 1014 bactéries, répartis en 500 à 1000 espèces, à forte prédominance d’anaérobies et de germes non cultivables. Son analyse génomique révèle l’existence de 3,3 millions de gènes, témoignant de son extraordinaire diversité. Le microbiote vit en symbiose avec l’hôte et remplit plusieurs fonctions. Il forme une barrière microbiologique contre l’implantation de germes pathogènes. Il contribue aussi à la maturation de la barrière intestinale et des organes lymphoïdes. Il se comporte comme un véritable organe du fait de son énorme capacité métabolique, équivalente à celle du foie. Des arguments cliniques et expérimentaux accréditent l’idée que des perturbations du microbiote engendrées par des antibiothérapies itératives ou des régimes hypercaloriques, pourraient être à l’origine de nombreuses pathologies. Un déséquilibre des espèces bactériennes peut accroitre la récolte d’énergie à partir des aliments consommés, favorisant des maladies métaboliques comme le diabète ou l’obésité morbide. De même, des altérations du microbiote joueraient un rôle dans l’augmentation d’incidence de certaines maladies intestinales inflammatoires (maladie de Crohn, rectocolite) et du cancer du côlon. Enfin, des arguments expérimentaux suggèrent un rôle du microbiote dans certaines pathologies mentales. Ces observations soulignent le danger des antibiothérapies intempestives perturbant le microbiote sur l’incidence de certaines pathologies à long terme. Questions, Commentaires, Réponses André-Laurent PARODI (Q) : autant l’incidence des perturbations du microbiote commence à être documentée, autant, il me semble que l’intervention de facteurs biologiques volontairement ajoutés à l’alimentation, en raison d’effets bénéfiques attendus, reste discutée. Que faut-il en penser ? En particulier, que faut-il penser de certains produits laitiers enrichis ? R : c’est un sujet difficile. Je n’ai pas d’opinion. Jean-Claude CHAUMEIL (Q) : Quelle est l’influence, sur le microbiote intestinal, des traitements décontaminants digestifs chez les immunodéprimés en attente de greffe de moelle ? R : cela dépend des protocoles utilisés. Si on donne une antibiothérapie à trois antibiotiques par voie orale, les patients n’ont plus de microbiote, mais, en même temps, les accidents surviennent au 10ème jour, surtout, par des septicémies qui sont liées à la flore multirésistante (entérobactéries, entérocoques…) qui parfois passent dans le

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sang. Ils reconstituent leur microbiote à l’arrêt des antibiotiques avec le souci de voir émerger des bactéries multirésistantes sélectionnées par l’antibiothérapie. Jeanne BRUGÈRE-PICOUX (C) : en médecine aviaire, on lutte contre les salmonelloses par l’apport d’une "flore d’implantation" dès l’éclosion. Ce système de prophylaxie s’est révélé efficace du fait de la compétition entre cette flore et celle de l’environnement. R : ce qui est extraordinaire, c’est que si vous implantez une flore d’un animal obèse à un animal axénique, l’animal axénique devient obèse ! L’antibiothérapie a des effets collatéraux très importants.

3ème SESSION FACE À LA SITUATION : LES RÉPONSES SCIENTIFIQUES ET PISTES DU FUTUR Modératrices : Pascale BRIAND et Pascale PARISOT Le renouveau : - maîtrise des utilisations, homme, animal et végétal, « de l’irraisonné au raisonnable » - devoir impérieux de la recherche Entre autres : notion de territoire, phénomène et prise de conscience mondiale « De quelles alternatives notre arsenal thérapeutique anti-infectieux dispose-t-il face aux bactéries multirésistantes » Pr Pierre BOURLIOUX Membre de l’Académie nationale de Pharmacie et de l’Académie des technologies La résistance multiple aux antibiotiques qui s'est développée très rapidement au cours de ces dernières années et l'absence de mise sur le marché de nouvelles molécules antibiotiques a limité les potentialités de traitement d'un certain nombre de maladies infectieuses. Alors, de quelles alternatives notre arsenal thérapeutique dispose-t-on face à ces bactéries multi-résistantes? Si on se réfère aux données bibliographiques, on constate : 1. que certaines alternatives existent déjà, mais correspondent plutôt à des thérapeutiques ciblées mais utiles et utilisables du type bactériophagothérapie, apithérapie ou asticothérapie, 2. que d'autres font appel à des artifices destinés à obtenir de meilleures concentrations soit par une meilleure biodisponibilité de la molécule active, soit par une formulation permettant un ciblage plus précis, soit en associant des molécules favorisant l'action de l'antibiotique, 3. que certaines molécules antibiotiques "anciennes" peuvent trouver de nouvelles cibles bactériennes et venir renforcer l'arsenal thérapeutique vis à vis de certaines bactéries, 4. que de nouveaux traitements devraient être potentiellement utilisables (Probiotiques, peptides antimicrobiens, plantes médicinales et/ou extraits de plantes, Statines, Phosphonosulfonates, transfert de flore...), 5. que de nouvelles cibles bactériennes portant notamment sur la signalisation, le quorum sensing ou les facteurs de virulence sont dans le viseur des chercheurs. Face à ce potentiel, que peut-on retenir? 1. Certaines thérapeutiques sont là et devraient être débloquées pour permettre une utilisation mieux contrôlée. 2. Beaucoup de publications intéressantes n'ont manifestement pas eu d'échos dans le milieu de l'infectiologie et devraient être refaites pour confirmer ou infirmer les résultats obtenus. 3. Concernant les plantes médicinales, les essais sont uniquement des essais in vitro. Faut-il effectuer des essais cliniques sur les formes galéniques, sur des extraits ou sur des molécules actives? 4. Enfin, il ne faut pas oublier que selon l'adage "il vaut mieux prévenir que guérir". En conséquence et en dehors des principes d'hygiène qu'il faut absolument respecter, il est indispensable de favoriser, dans la mesure où c'est possible, le développement de vaccinations vis à vis notamment des germes responsables d'infections nosocomiales. En conclusion, de nombreuses pistes sont ouvertes, mais qu'en pense l'Industrie Pharmaceutique et quelle est actuellement l'avenir de l'antibiothérapie ? Réponse grâce à la présentation de notre collègue André BRYSKIER. Questions, Commentaires, Réponses Véronique MONNET (Q) : la question concerne l’une des futures orientations présentées : "le quorum sensing". Comment se fait-il, qu’alors qu’il existe des articles assez aboutis concernant des stratégies anti-"quorum sensing" (exemple : essai assez réussi chez la souris avec staphylococcus aureus), que ces stratégies ne prennent pas plus d’ampleur ? R : je ne sais pas. Il n’y a pas eu de suite aux sujets que je vous ai présentés. Personne ne s’y intéresse vraiment.

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Franck BOURDY (C) : dans l’apithérapie, si le miel présente un grand intérêt, le pollen présente des propriétés encore plus importantes, mais seulement sous forme de pollen frais contenant une partie du microbiote du jabot de l’abeille. R : ce n’est pas évident de faire un médicament avec du pollen frais. Laurent GUTMAN (C) : les Français ont été parmi les premiers à utiliser les phages. Puis, les phages ont été oubliés. Pour des maladies chroniques, qui posent de véritables problèmes, on peut faire des phages à façon. Les phages doivent être développés en France. R : au début des années 70, j’ai été frappé par une communication d’un microbiologiste qui a rapporté le cas d’un patient qui avait une méningite à salmonelles, résistante au traitement conventionnel. Ce patient a été traité par des bactériophages et il a guéri. Une des raisons pour laquelle la phagothérapie a disparu en France est que l’antibiothérapie a pris beaucoup d’importance et que, peut-être, la phagothérapie a été mal utilisée. Pascal PARISOT (C) : l’administration ne peut valider des choses que si elles ont déjà donné des résultats et, pour faire des travaux de recherche, il faut avoir des financeurs. Aujourd’hui, la recherche n’est financée en Europe et en France, que lorsqu’il y a des partenaires privés. S’il n’y a pas de profits privés potentiels, il n’y a pas de financement. Françoise LEBLANC-JOUFFRE (C) : je voulais rentrer dans le débat de la recherche et de l’attractivité de la recherche, pour les industriels, dans les alternatives et l’innovation. Il est nécessaire d’avoir une réflexion sur la réglementation pour faciliter les travaux des centres de recherche (publics et privés). Olivier PATEY (C) : en ce qui concerne la phagothérapie, il y a deux obstacles majeurs : le premier est règlementaire et dépend des autorités de santé (ANSM, EMA) ; Le deuxième est financier. C’est un problème dont les pouvoirs publics doivent se saisir. « Existe-t-il un avenir pour les antibiotiques ? Situation actuelle et future » André BRYSKIER Directeur honoraire de pharmacologie et thérapie anti-infectieuse (Sanofi-Aventis) La recherche et le développement d’un nouvel agent antibactérien est une aventure longue et complexe. En ce début du XXIe siècle, il doit répondre à plusieurs caractéristiques. En dehors des caractéristiques classiques, les nouvelles molécules doivent être actives sur les souches résistantes aux différents antibactériens disponibles, faciles à préparer industriellement, tout en conservant une bonne tolérance et cinétique. Les voies de recherche sont nombreuses, depuis le cryptage à partir de microorganismes, de végétaux, de produits animaux et marins, des modifications chimiques de molécules existantes, de l’exploitation de cibles bactériennes non utilisées. De prévoir l’avenir en pénétrant dans les systèmes physiopathologiques (exemple, la virulence). Un cas particulier est de répondre à l’émergence de bactéries pour lesquelles les traitements sont peu nombreux ou inexistants comme Acinetobacter baumannii, Clostridium difficile, les bactéries à Gram négatif non fermentaires etc… Les modifications chimiques doivent permettre de conserver l’activité existante et de contourner la résistance à un agent donné, citons les nouveaux glycopeptides (oritavencine active sur les souches de Enterococcus vancomycineR, dalbavancine, televancine), les kétolides (actifs sur les souches S. pneumoniae Ery-R), certains aminoglycosides encore en recherche, les glycylcyclines (tétracycline-R)…ces entités possèdent un double mécanisme d’action. De cibles non exploitées ou peu, comme la synthèse des acides gras (ex. FabI avec MUT 399), ou des molécules dont la structure est originale (structure de type porphyrine - XF-73). Des molécules encore au stade de la phase dite de « discovery » ont été synthétisées vis-à-vis de A. baumannii (dérivés de type bêta-lactamines monocycliques) ainsi que de nouveaux agents antituberculeux (ex. arylquinoleine Tmc207) ou encore de nombreux composés anti-staphylococciques (céphalosporines, lipoglycopeptides, glycopeptides, anti-FabI, dérivés de type porphyriques etc) et enfin des agents anti - C. difficile. Ces différentes voies de recherches se superposent à des degrés variables dans le temps et progressivement une seule voie demeurera, pour se diriger vers un avenir très différent dans les années à venir de l’antibiothérapie actuelle. Tout ce foisonnement de la recherche nous permet un optimiste modéré, en rappelant la flexibilité bactérienne, permettant aux bactéries une bonne adaptation à un nouvel environnement. Dans le futur, des associations thérapeutiques seront probablement nécessaires. « Comment prévenir la résistance aux antibiotiques ? » Pr Benoît SCHLEMMER, Doyen de la Faculté de médecine Paris 7 - Hôpital Lariboisière Saint-Louis La résistance est un phénomène biologique qui traduit une évolution génétique. C’est un phénomène qui est spontané, par mutation ou importation de gènes, probablement en partie, adaptatif. Dès lors la résistance est

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imprévisible, inéluctable, transférable et définitive sauf avantage énergétique majeur. La question posée est : peuton prévenir la résistance bactérienne aux antibiotiques ? S’agit-il de prévenir ou plutôt d’affronter la résistance aux antibiotiques ? Les autorités de santé sont sensibilisées à ce problème. Très récemment a été publiée une note d’analyse émanant du Centre d’analyse stratégique, placé auprès du Premier Ministre. Cette note développe des propositions pour lutter contre la résistance aux antibiotiques (Note d'analyse 299 - Novembre 2012). Elle reprend des propositions qui figurent dans le Plan national d’alerte 2011-2016 sur les antibiotiques (http://www.planantibiotiques.sante.gouv.fr). Dans une population bactérienne, le nombre de bactéries résistantes à un ou plusieurs antibiotiques est, au départ, faible. En présence d’antibiotiques, il y a une pression de sélection qui aboutit à une élimination des bactéries sensibles et une croissance de la sous-population bactérienne résistante. Ceci est observé tant au sein d’une flore responsable d’une infection qu’au sein d’une flore commensale. Il n’y a pas d’usage anodin des antibiotiques. Sur une flore commensale, il a été démontré une persistance prolongée dans le temps de la résistance aux antibiotiques. On peut considérer trois voies possibles qui permettent d’affronter ou de prévenir la résistance bactérienne aux antibiotiques : 1) réduire l’inoculum bactérien (abord des foyers infectieux, notamment chirurgicaux, utilisation d’antibiotiques rapidement bactéricides) et réduire l’acquisition de bactéries résistantes au sein d’un écosystème. L’hygiène joue un rôle majeur ; 2) réduire l’exposition à un antibiotique en améliorant le diagnostic (tests rapides / biomarqueurs), en réduisant la durée des traitements, en « évitant » les associations (prolongées), en choisissant des antibiotiques moins « sélectionnants », en vaccinant (grippe, pneumocoque) ; 3) optimiser les traitements antibiotiques. Au total, il faut mieux utiliser les antibiotiques, mieux éduquer les prescripteurs et, mieux suivre les traitements. Le problème de l’antibiorésistance doit être traité à l’échelle mondiale ; Elle intéresse aussi bien la santé humaine que la santé animale. Questions, Commentaires, Réponses Yves JUILLET (Q) : dans l’exposé a été évoqué l’intérêt de réduire la durée des traitements. Il était classique de dire qu’il fallait des traitements suffisamment longs pour avoir une efficacité maximum et éviter la survenue de résistances. Sur quelle base repose cette évolution ? R : ce que l’on n’a pas suffisamment mis en avant pendant bien des années, c’est la notion de balance bénéficerisque. Pendant des dizaines d’années, on n’a vu que le bénéfice des antibiotiques sans mesurer réellement le risque. Il est assez surprenant de voir que dans les travaux qui ont été conduits sur la réduction de la durée des traitements antibiotiques, on s’est assez souvent adressé à des traitements d’infections sévères. On s’est aperçu que, dans les pneumopathies acquises en réanimation chez les malades sous ventilation mécanique, huit jours de traitement faisaient aussi bien que 15 jours de traitement. L’un des problèmes que l’on a à affronter c’est celui de la méconnaissance de bien des prescripteurs du problème causé par la résistance aux antibiotiques. Le degré de sensibilisation des prescripteurs à la problématique de la résistance bactérienne aux antibiotiques et à la manière dont leur façon de prescrire va, éventuellement, être influencée, est très partiel. Dans le meilleur des cas, 50 % à 60 % de la population des prescripteurs est concernée. La décision médicale ne fait pas toujours appel à des ressorts scientifiques, au sens classique du terme. On devrait travailler avec des sociologues, des anthropologues, des psychologues…

4ème SESSION STRATÉGIES ET POLITIQUES SANITAIRES Modérateurs : Bernard VALLAT et Patrick DEHAUMONT Côté Santé Publique, quelles sont les stratégies et politiques sanitaires nationales, européennes et internationales ? Quels rôles doivent jouer les praticiens de ville (médecins, pharmaciens vétérinaires, infirmiers) et les agronomes ? Quelles démarches doivent-ils entreprendre pour lutter efficacement contre la résistance aux antibiotiques ? « Plan national de réduction de la consommation d’antibiotiques en médecine vétérinaire » Jean-Luc ANGOT, Direction générale de l'alimentation; Ministère de l'agriculture et de l'agroalimentaire Les antibiotiques sont aujourd’hui largement utilisés pour traiter les infections bactériennes, aussi bien en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire. Ils sont indispensables à la préservation de la santé. Mais si les antibiotiques détruisent ou inhibent les souches bactériennes sensibles, ils peuvent avoir des effets négatifs pour la santé publique

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s’ils sont utilisés de façon inconsidérée en permettant aux bactéries plus résistantes de survivre et de se multiplier. De plus en plus de souches de micro-organismes se montrent ainsi résistantes aux antibiotiques. Comment, dans ces conditions, traiter efficacement les infections chez l’animal ? Le plan national de réduction des risques d’antibiorésistance en médecine vétérinaire, lancé le 18 novembre 2011 par le ministère en charge de l’agriculture, vise justement à réduire ce risque et préserver l’efficacité des antibiotiques. Il vise un double objectif : - d’une part, diminuer la contribution des antibiotiques utilisés en médecine vétérinaire à la résistance bactérienne ; - d’autre part, préserver durablement l’arsenal thérapeutique pour la médecine vétérinaire, et ce d’autant plus que la perspective de développement de nouveaux antibiotiques, est réduite. En terme quantitatif, le plan vise une réduction en 5 ans de 25 % de l’usage des antibiotiques vétérinaires, en développant les alternatives qui permettent de préserver la santé animale sans avoir à recourir aux antibiotiques. Le plan de réduction des risques d’antibiorésistance en médecine vétérinaire est ainsi cohérent avec les objectifs du plan « antibiotiques » du ministère chargé de la santé. Les actions proposées s’articulent autour de 6 axes et 41 propositions : - Limiter le recours aux antibiotiques par la sensibilisation des acteurs et la promotion des bonnes pratiques - Renforcer l'encadrement et réduire les pratiques à risque - Développer de nouvelles alternatives aux antibiotiques en favorisant l'expérimentation et la recherche - Développer un dispositif de suivi de la consommation et de l’antibiorésistance - Communiquer sur le plan et sa mise en œuvre auprès du public - Volets européen et international Questions, Commentaires, Réponses André-Laurent PARODI (Q) : le plan national de la réduction de la consommation d’antibiotiques en médecine vétérinaire a fixé l’objectif ambitieux de réduire la consommation d’antibiotiques de 25 % en 5 ans : il apparaît que les efforts seront très différents en fonction des différentes filières d’élevage. A-t-on prévu des aménagements particuliers en fonction de certaines d’entre elles ? R : il y a des réductions très importantes dans l’élevage porcin. Les réductions sont moindres dans l’élevage avicole. Le problème concerne surtout les carnivores domestiques (chiens). Il faut sensibiliser les vétérinaires praticiens à cette problématique. « Antibiorésistance. Stratégie et rôle de l’organisation mondiale de la santé animale (OIE), Bernard VALLAT, Directeur général de l’Organisation Mondiale de la Santé Animale (OIE) Dans le cadre de son mandat mondial en faveur de la protection de la santé animale et de la santé publique vétérinaire, y compris la sécurité sanitaire des aliments, l’OIE s’est penchée sur la prévention de l’antibiorésistance depuis une quinzaine d’années. Les antimicrobiens sont des outils essentiels pour assurer la santé et le bien-être des animaux et une production de protéines nobles pouvant répondre à la demande mondiale. La mauvaise utilisation des agents antimicrobiens aussi bien en médecine humaine que vétérinaire peut induire ou augmenter l’émergence de bactéries résistantes et l’échec des traitements chez l’homme comme chez les animaux. Aussi l’utilisation prudente et raisonnée des antibiotiques est-elle une précaution nécessaire et l’OIE a développé en la matière une série de normes qui sont régulièrement mises à jour. La demande en protéines animales et le besoin d’une production sécurisée des produits provenant d’animaux sains augmentent au niveau mondial. Dans ce contexte, la qualité des antimicrobiens mis sur le marché et leur utilisation sous le contrôle permanent de vétérinaires bien formés à cet effet et assurant un maillage territorial efficace deviennent une priorité. La profession vétérinaire, à l’instar de celle des médecins et des pharmaciens, doit être encadrée par une législation appropriée afin de garantir une éthique et une compétence professionnelle indispensables au bon usage des antibiotiques et à la gestion acceptable de leur mise en marché sur le terrain. Les vétérinaires ont un rôle primordial à jouer dans tous les pays du monde afin de garantir l’utilisation responsable et prudente des antimicrobiens L’OIE a mis en place une stratégie mondiale pour apporter à ses 178 Pays Membres, notamment aux plus pauvres, un appui qui leur permettra de mieux appliquer les normes de l’OIE et de développer ou moderniser leur cadre législatif couvrant le contrôle de l’enregistrement, l’importation, la distribution et l’usage des antibiotiques dans les élevages. L’OIE a également développé un programme de formation des responsables nationaux en charge du contrôle des produits vétérinaires organisé dans toutes les régions du monde, afin de sensibiliser les pays membres à ce problème potentiel et de promouvoir l’usage prudent des antimicrobiens.

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Cette action est soutenue par une communication accrue : en effet, un nouvel espace d’information a été créé, sur le site web de l’OIE, à propos de l’antibiorésistance ; il offre une vue d’ensemble du travail de l’Organisation dans la prévention de l’antibiorésistance et de son engagement dans l’utilisation prudente des antibiotiques chez les animaux; il met à disposition les recommandations et normes internationales de l’OIE dans le domaine des antibiotiques ainsi que des informations destinées aux médias. L’OIE vient de publier un nouveau volume de la Revue scientifique et technique Vol. 31 (1) dédié à ce sujet avec le précieux concours du Professeur ACAR et du Dr MOULIN. L’OIE affirme que la problématique de la résistance aux antibiotiques nécessite une approche basée sur le concept « une seule santé » et agit dans ce domaine de concert avec l’OMS et la FAO. En mars 2012, l’OIE organisera une Conférence mondiale sur l’utilisation prudente des agents antimicrobiens chez les animaux à la « Maison de la Chimie », à Paris, appelant à la solidarité internationale afin d’aider les pays du monde entier à mieux lutter contre l’antibiorésistance dans les populations animales. Questions, Commentaires, Réponses Jean CARLET (Q) : vous avez évoqué le problème de l’aquaculture. Pouvez-nous donner deux ou trois pistes pour progresser dans ce domaine ? R : l’aquaculture est une activité assez récente en termes de production animale. L’encadrement de cette activité par les professionnels de santé est très insuffisant dans le monde. Il y a beaucoup de gens qui pratiquent l’aquaculture en faisant des programmes de prévention des problèmes sanitaires, par pur empirisme, notamment dans les pays émergents, et qui utilisent massivement des antibiotiques sans avoir ni formation, ni encadrement à cet effet. Il faut amener tous les pays du monde à encadrer les pratiques aquacoles en durcissant les contrôles. Ces contrôles peuvent s’exercer au niveau des milieux aquatiques en détectant des molécules qui ont été déversées d’une façon indue ou bien sur les résidus que l’on peut détecter sur les produits. Ces méthodes peuvent être efficaces pour bloquer l’exportation de produits de certains pays voyous qui font n’importe quoi dans ce domaine. « Stratégie et action européennes » Dominique MONNET, Director Antimicrobial Resistance and Healthcare-associated Infections Program, European Center for Diseases Prevention and Control (ECDC), Stockholm En 2001, la Commission Européenne publiait une « Stratégie communautaire de lutte contre la résistance antimicrobienne » concernant la médecine humaine et vétérinaire. Les Ministres de la Santé de l’Union Européenne (UE) ont ensuite adopté deux ensembles de Recommandations du Conseil s’appliquant aux États membres et concernant l’utilisation prudente des agents antimicrobiens en médecine humaine (2002/77/EC) et à la sécurité des patients, y compris la prévention des infections associées aux soins et la lutte contre celles-ci (2009/C 151/01) ainsi que trois jeux de conclusions du Conseil sur propositions des présidences de l’UE : Slovénie, 2008 ; Suède, 2009 et Danemark, 2012. (http://ec.europa.eu/health/antimicrobial_resistance/policy/index_fr.htm; http://ec.europa.eu/ health/patient_safety/healthcare_associated_infections/index_fr.htm). Le Centre Européen de Prévention et de Contrôle des Maladies (ECDC), créé en 2005, a choisi la résistance aux agents antimicrobiens comme l’un de ses thèmes prioritaires. Les activités comprennent l’évaluation des risques liés à la résistance (surveillance, études ponctuelles, production de rapports techniques et d’avis scientifiques), la communication sur ces risques en direction des professionnels et du public, (http://www.ecdc.europa.eu/en/ activities/diseaseprogrammes/arhai/pages/index.aspx), avec en particulier les réseaux EARS-Net (« European Antimicrobial Resistance Surveillance Network ») et ESAC-Net (« European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network ») et une campagne européenne d’information sur l’utilisation prudente des antibiotiques (« European Antibiotic Awareness Day », (http://antibiotic.ecdc.europa.eu). Les autres agences européennes conduisent aussi des actions dans ce domaine, en particulier, l’Autorité Européenne de Sécurité des Aliments (EFSA) pour la surveillance de la résistance dans les bactéries isolées des animaux et des aliments et l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) avec le projet ESVAC (« European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption »). En avril 2010, le second rapport d’évaluation de la Commission au Conseil sur la mise en œuvre dans les États membres de la Recommandation du Conseil 2002/77/EC, ainsi qu’un sondage Eurobaromètre sur la résistance antimicrobienne, ont montré les progrès effectués, d’une manière générale, depuis 2001, mais mettaient en évidence l’ampleur des efforts restant à effectuer. En novembre 2012, la Commission a communiqué au Parlement Européen et au Conseil son « Plan d’action pour combattre les menaces croissantes de la résistance aux antimicrobiens » pour les cinq années à venir. Ce plan d’action décrit 12 actions à mettre en œuvre avec les États membres et recense sept objectifs prioritaires: « (1) garantir que les agents antimicrobiens sont utilisés de façon appropriée, tant chez l’homme que chez les animaux; (2) prévenir les infections microbiennes et leur propagation; (3) mettre au point de nouveaux antimicrobiens efficaces ou rechercher d’autres solutions de traitement; (4) coopérer avec les partenaires internationaux afin CR Séance inter-académique VF 2012.11.21 SG

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d'endiguer les risques de propagation de la résistance aux antimicrobiens; (5) améliorer le suivi et la surveillance en médecine humaine et en médecine vétérinaire; (6) encourager la recherche et l'innovation et (7) améliorer la communication, l'éducation et la formation » (http://ec.europa.eu/dgs/health_consumer/docs/communication_amr_ 2011_748_fr.pdf). Ce plan d’action reconnaît que le problème de la résistance aux antibiotiques ne peut être résolu par des efforts isolés et sectoriels et doit donc faire l’objet d’une démarche globale. En particulier, il met en avant l’importance du lien entre médecines humaine et vétérinaire comme souligné dans l’initiative « One Health » ; une approche visant à s’assurer qu’à la fois les êtres humains et les animaux sont en bonne santé. Chacun d’entre nous porte une part de responsabilité dans le bon usage des antibiotiques : à titre individuel en tant qu’utilisateur potentiel d’antibiotiques et souvent en tant que parent d’enfants susceptibles de recevoir des antibiotiques. De plus certains (médecins, pharmaciens, infirmières, vétérinaires, éleveurs, etc.) ont une part de responsabilité supplémentaire vis-à-vis de la société du fait de leur profession qui les amène à prescrire, dispenser ou administrer des antibiotiques. Nous sommes tous responsables du bon usage des antibiotiques, et nous sommes tous responsables de la préservation de leur efficacité pour les générations futures. Questions, Commentaires, Réponses Olivier PATEY (C) : il n’y a pas de place dans les recommandations ECDC pour la phagothérapie alors qu’il existe des phages actifs sur les BMR ! R : nous n’avons pas de mandat concernant les thérapies. Je vous conseille de vous adresser à l’agence européenne du médicament. « Politiques sanitaires, le rôle des professionnels concernés par la résistance aux antibiotiques » Table ronde coprésidée par Pr Jean-Paul CHIRON, Président de l’Académie nationale de Pharmacie et Pr André-Laurent PARODI, Président de l’Académie Nationale de Médecine Avec la participation de : Jeanne BRUGÈRE-PICOUX, Président de l’Académie Vétérinaire de France, Jean-Louis BERNARD, Correspondant national de l’Académie d’Agriculture de France, Michel BAUSSIER, Président de l’Ordre des Vétérinaires, Isabelle ADENOT, Président du Conseil national de l’Ordre des Pharmaciens, Jean Marc BRASSEUR, Vice-Président de la Section Santé Publique et Démographie médicale (Ordre national des Médecins), Jean CARLET, Coordinateur de l’Alliance Contre le développement des Bactéries Multi-Résistantes aux Antibiotiques, Bernard VALLAT, Directeur général de l’Organisation Mondiale de la Santé Animale (OIE) Dominique MONNET, Director Antimicrobial Resistance and Healthcare-associated Infections Program, (ECDC), Stockholm. André-Laurent PARODI, Président de l’Académie Nationale de Médecine Cette table ronde va faire essentiellement appel aux représentants des professions, c’est à dire aux acteurs de terrain car, il appartient aux professionnels de conduire et de mettre en application les politiques telles qu’elles sont orientées par les pouvoirs publics. Jean-Louis BERNARD, Correspondant national de l’Académie d’Agriculture de France Je vais parler rapidement des végétaux. Le problème en France est relativement simple : il n’y a pas d’usage d’antibiotiques pour la santé végétale. Ce n’est pas le cas dans tous les pays. Ainsi, la Suisse, et les États-Unis utilisent ponctuellement des antibiotiques pour lutter contre un certain nombre de fléaux tels que la maladie bactérienne due à Erwinia amylovora qui détruit les poiriers. En France, les poiriers ont été arrachés. Pour lutter contre les infections bactériennes, on utilise en France des produits cupriques qui sont des fongicides qui ralentissent la croissance bactérienne. Pour les cultures, on utilise des déjections animales comme engrais, mais le problème de la contamination de l’eau par les nitrates a nécessité de mettre en place une série de plans coordonnés pour essayer d’éviter cette contamination. Ces plans minimisent les risques d’évasion, vers les eaux courantes, des déjections animales potentiellement chargées en bactéries. Je voudrais vous parler de l’avenir. Nous avons deux éléments positifs pour éviter la dissémination des bactéries potentiellement résistantes. C’est, d’une part, la pratique croissante du compostage et, surtout, la méthanisation qui est basée sur la fermentation anaérobie des déjections animales, des produits de laiterie… Cette méthanisation aura pour effet de contenir en un lieu donné, les fèces potentiellement très riches en bactéries éventuellement résistantes et de les transformer en digestats qui devront être compostés.

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Jean Marc BRASSEUR, Vice-Président de la Section Santé Publique et Démographie médicale (Ordre national des Médecins), L’Ordre national des Médecins est une institution qui ne travaille ni dans la régulation des prescriptions, ni dans l’enseignement. Par contre, l’Ordre, dans sa section santé publique, est prêt à s’occuper de tous les problèmes de santé publique. Il y a 250 000 médecins en France dont 50 000 généralistes en exercice et, nous avons récemment envoyé un courriel circulaire à 75 000 de nos confrères, ce qui montre la réactivité au niveau de l’Institution. Bien évidemment, quand il s’agit de lancer des campagnes, l’Institution est prête. Nous avons aussi la publication du bulletin de l’Ordre des Médecins, qui peut permettre de faire passer des messages en cas de problème. Les Conseils départementaux sont réactifs, soit directement avec les ARS, soit à la demande du Conseil régional. En ce qui concerne les traitements antibiotiques, nous sommes bien aidés par les caisses de sécurité sociale. Les prescripteurs sont sous la pression des caisses. Toutes les prescriptions sont surveillées. Nous avons aussi l’obligation de tenir un dossier informatique, même si le DMP n’est pas mis en place. On doit aussi être prêts à avoir des logiciels d’aide à la prescription. L’éducation, l’enseignement est du ressort des Facultés de Médecine. Les visiteurs médicaux peuvent aussi apporter une aide à la prescription. La pression sociétale est énorme et variable. Par exemple, la demande des arrêts de travail a varié dans le temps. Pour les antibiotiques, c’est la même chose : la campagne "les antibiotiques, c’est pas automatique" a permis de diminuer la demande. Michel BAUSSIER, Président de l’Ordre des Vétérinaires En France, environ 15 000 vétérinaires sont susceptibles de prescrire des antibiotiques. Pendant des années, on a trop prescrit d’antibiotiques. Nous avons apporté un soutien total au plan Éco-antibio 2017, plan national de réduction des risques d’antibiorésistance dirigé par le Ministère de l’Agriculture. Les vétérinaires sont organisés en organismes techniques de formation continue qui conduisent de très nombreuses actions de sensibilisation. Les congrès, revues techniques de ces organisations mettent l’accent sur la sensibilisation des vétérinaires à prescrire moins et à prescrire mieux. L’ordre des vétérinaires a également créé un groupe de réflexion sur l’éthique des prescripteurs. Nous avons commencé nos travaux cette année et nous allons les poursuivre. Nous examinons, sans tabou, toutes les questions relatives à l’influence susceptible de s’exercer sur la prescription. Par ailleurs, personnellement, cette année, je suis allé à la rencontre de confrères à 30 reprises, dans différentes régions de France. Cela signifie que j’ai personnellement rencontré 2 000 vétérinaires, environ, pour m’entretenir avec eux de la relation entre le vétérinaire et le médicament vétérinaire et bien évidemment de leur implication dans la lutte contre l’antibiorésistance. Isabelle ADENOT, Président du Conseil national de l’Ordre des Pharmaciens Je voudrais féliciter les quatre Académies d’avoir pris l’initiative d’organiser une Journée sur l’antibiorésistance qui est un enjeu de santé publique, notion à laquelle les Français ne sont plus sensibles (voir le problème des vaccins). En ce qui concerne les antibiotiques, il faut prescrire moins et mieux. Pour ce qui est du rôle du pharmacien, j’en ai identifié quatre : - participer au bon usage du médicament : la préparation [par exemple, lorsqu’un médecin prescrit un antibiotique à reconstituer à un enfant, il faut expliquer comment procéder (bon usage de la pipette)], la durée du traitement, l’observance, les effets indésirables…Le dossier Pharmaceutique permet de voir s’il n’y a pas de redondance de traitement ; - récupérer les médicaments non utilisés pour des raisons d’environnement et pour éviter qu’ils servent à une tierce personne ; - relayer les campagnes de santé publique. Le Cespharm (Comité d'Education Sanitaire et Sociale de la Pharmacie Française) par exemple, édite des brochures ; Certaines campagnes qui contribuent à la cacophonie sur le médicament ont un impact négatif très fort ; - expliquer les dangers d’internet en matière de médicaments. Jean CARLET, Coordinateur de l’Alliance Contre le développement des Bactéries Multi-Résistantes aux Antibiotiques L’Alliance regroupe de nombreux professionnels de tous les horizons : médecins, vétérinaires, pharmaciens, spécialistes de l’environnement, députés… La particularité de l’Alliance est une forte participation des usagers. Le problème de l’antibiorésistance a été pris en considération, mais, il reste beaucoup à faire. On reste en France de très gros prescripteurs d’antibiotiques. La liste des actions sur lesquelles se penchent l’Alliance est très longue. Quelques points importants :  les prescripteurs d’antibiotiques ont besoin d’aide car, prescrire des antibiotiques est difficile. Il faut:  faire paraître le décret qui est en préparation, sur les référents en antibiothérapie à mettre en place dans les hôpitaux ;

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 créer des réseaux régionaux pour le bon usage des antibiotiques avec mise en place d’astreintes téléphoniques pour aider les petits hôpitaux et les médecins de ville. Ces réseaux ont déjà été mis en place dans les Pays de Loire, en Lorraine et en Franche Comté ;  mettre en place une formation continue sur le problème des antibiotiques. C’est un thème prioritaire.  il faut probablement mettre en place des contrôles auto-consentis. Ces contrôles ont été extrêmement efficaces aux Pays Bas et au Danemark dans le cadre de la médecine vétérinaire. Dans ce cadre, on propose :  d’imposer, par exemple, une ordonnance spécifique pour les antibiotiques, à l’hôpital et en médecine de vile ;  de faire une liste d’antibiotiques réservés dans les hôpitaux, nécessitant, après les premières doses, une confirmation de la prescription par un médecin référent ;  de contrôler non seulement les quantités d’antibiotiques prescrits, mais aussi le bon usage des antibiotiques par l’examen de dossiers tirés au sort.  nous avons proposé à l’UNESCO de faire inscrire les antibiotiques sur la liste du patrimoine mondial de l’humanité.

Discussion André-Laurent PARODI : j’ai retenu qu’il y avait un certain nombre d’actions qui avaient été conduites et qui doivent être approfondies. Ces actions, pour la plupart, vont dans le sens d’une meilleure information et d’une meilleure éducation qui font appel à des notions médicales, pharmaceutiques mais également éthiques. Ce sont des avancées importantes dont l’application est certainement à l’origine de l’amélioration du score de la France dans le classement des consommateurs d’antibiotiques. Bernard VALLAT, messages à retenir : - la mise en œuvre de ressources humaines au niveau national risque de s’avérer inutile si, en parallèle, il n’y a pas une action au niveau international, dans un monde globalisé où les bactéries résistantes risquent d’arriver de pays émergents; - le rôle des Ordres est essentiel sur la qualité des prescripteurs et sur la qualité de l’enseignement donné aux prescripteurs; - au niveau mondial, l’Europe est très avancé mais, dans beaucoup de pays, les antibiotiques sont encore utilisés comme promoteurs de croissance ou à titre préventif. Il faut définir des priorités en termes de politique de prévention. Dominique MONNET, réponse à Bernard VALLAT :  en ce qui concerne la consommation d’antibiotiques :  la Grèce est championne d’Europe et du monde ;  aux USA, les hôpitaux utilisent plus d’antibiotiques qu’en Europe ;  dans les pays en voie de développement, beaucoup d’antibiotiques (de mauvaise qualité) sont utilisés sans prescription.  en ce qui concerne les contrôles de prescriptions :  certains pays ont choisi de définir des indicateurs et de contrôler ces indicateurs. Ensuite, des objectifs sont fixés aux médecins.  Pour ce qui est des réunions pendant lesquelles on pourrait discuter de la prescription d’antibiotiques, comparer les pratiques dans différents pays, comparer les indicateurs et les niveaux de prescription, une étude a montré que si elles sont sponsorisées par l’industrie pharmaceutique, elles n’ont aucun effet. Il est important d’avoir des réunions indépendantes. L’Assurance maladie en France pourrait investir dans ce type de réunion. Question pour le Dr BRASSEUR : l’Europe a regardé l’expérience française comme un exemple en matière d’antibiothérapie. Maintenant, la question est posée de la stagnation de la baisse de la prescription. Est-ce que vous avez une explication à la stagnation de cette baisse ? R : je ne sais pas. Il faudrait peut-être refaire des campagnes. Jean Marc BRASSEUR (C) : tout à l’heure, on a parlé d’une possibilité d’ordonnance spéciale pour les antibiotiques. Je pense que ce n’est pas pertinent. Par exemple, pour une bronchite, si je prescris des antibiotiques et des corticoïdes, il faudrait faire deux ordonnances, une pour les antibiotiques et une autre pour les corticoïdes. Ce n’est pas possible. On ne doit pas séparer la prescription des médicaments pour une pathologie en cours. En ce qui concerne l’enseignement, ce n’est pas le rôle des Ordres. Les Ordres ne se substituent pas à la Faculté. Je voudrais

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dire que les étudiants en médecine font des stages chez les praticiens en ville. On ne peut pas dire que les étudiants qui sortent de la Fac ne savent pas prescrire. En ce qui concerne la vaccination contre la grippe H1N1, les médecins de ville ont été boycottés. Il faut remettre les médecins de ville au cœur du système. Isabelle ADENOT : les Ordres ne s’occupent pas de formation initiale. En revanche, ils peuvent s’occuper du suivi de la formation professionnelle continue. Par rapport aux contrôles, quand il y a une faute on sanctionne, quand il y a un dysfonctionnement, on essaie d’arranger les choses. Ce qui est certain c’est que la profession avancera mieux par l’envie que par la contrainte. Conclusions, recommandations Note du secrétariat : pour des raisons de manque de temps les projets de recommandations préparées conjointement par les quatre académies n’ont pas fait l’objet de présentation orale mais celui de la distribution d’un document (Cf. annexe). Suite à la séance il a été complété à partir des discussions de la journée scientifique et placé sur le site respectif de chaque académies. Clôture par Jean-Yves GRALL, Directeur général, Direction générale de la Santé, Ministère des Affaires sociales et de la Santé Je vous remercie de m’avoir invité à conclure cette journée. J’ai répondu favorablement parce que le Directeur Général de la Santé considère que c’est un sujet de santé publique majeur actuellement et à venir. Je vous remercie de vos travaux. La richesse des échanges intervenus au cours de cette journée consacrée à la résistance aux antibiotiques témoignent des enjeux qui s’attachent à cette question. On a pu croire pendant plusieurs décennies que la prévalence élevée des maladies infectieuses dans les pays riches faisait définitivement partie du passé : le développement des antibiotiques avait révolutionné le traitement des maladies infectieuses, leur utilisation permettait de sauver régulièrement de nombreuses vies. Les échanges qui ont eu lieu durant ce colloque montrent combien la tâche est aujourd’hui importante pour préserver ce bien précieux que sont les antibiotiques et mettre en évidence les menaces qui pèsent. Corollaire de l’utilisation des antibiotiques, un phénomène de sélection des bactéries résistantes s’est malheureusement développé. Ces processus se sont trouvés amplifiés du fait des hauts niveaux de consommation, en France, en Europe et en général, au niveau mondial. La perte de la biodiversité a, par ailleurs, accentué ces phénomènes. L’émergence et la diffusion de bactéries résistantes constituent un réel défi auquel les autorités de santé, les professionnels de santé, mais aussi l’ensemble de la société française sont désormais confrontés. Parmi les pays européens, la France était celui qui consommait le plus d’antibiotiques : au début des années 2000, elle comptait environ 100 millions de prescriptions par an, dont 80 % en ville. Il y a eu une amélioration, hélas transitoire. Les prescriptions non justifiées – parfois de précaution – le recours inapproprié à des antibiotiques par les patients eux-mêmes ou encore, l’utilisation d’antibiotiques dans le domaine vétérinaire ont contribué à favoriser la diffusion de mécanismes bactériens d’antibio-résistance. Dès le début des années 2000, la question de l’utilisation massive des antibiotiques et les conséquences induites ont été prises en compte et mises en évidence au niveau européen. Dans ce contexte, les États membres ont été invités à mettre en place une stratégie de bonnes pratiques en matière de prescription des antibiotiques et d’hygiène hospitalière et de vaccination. En France, cette démarche s’est traduite par l’élaboration de plusieurs plans de santé publique. Le troisième "plan national 2011-2016 d’alerte sur les antibiotiques" prend notamment en compte le nombre croissant de situations d’impasse thérapeutique contre des infections bactériennes, du fait du développement des résistances aux antibiotiques. Un objectif volontariste de réduction de 25 % des prescriptions d’antibiotiques pendant la durée du plan traduit également cet engagement. Les résultats obtenus à l’issue de deux premiers plans ont permis de concentrer les efforts en vue de maîtriser la consommation et la transmission croisée de certaines bactéries multi-résistantes BMR (SARM, ERG). Il s’agit d’une approche multi-acteurs, chacun disposant d’un levier dont la résultante est de conduire à des résultats. L’administration doit établir des cadres, éventuellement réglementaires, susciter des campagnes d’information. La prescription est du ressort des professionnels, que ce soit en ville ou à l’hôpital et, il appartient aux réseaux professionnels et aux organismes adaptés de décliner auprès des prescripteurs les bonnes pratiques afin d’obtenir le maximum de justes prescriptions. C’est au niveau de cette juste prescription qu’une partie de l’enjeu se joue. Parallèlement, la contractualisation sur objectifs peut être un levier que ce soit dans le cadre de l’Assurance maladie ou par le biais de la contractualisation entre les établissements de santé et les agences régionales de santé.

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Il convient de soutenir ou de développer des réseaux formels ou informels permettant échanges et ressources pour les prescripteurs qui doivent aussi pouvoir se référer à des personnes ressources dans les établissements de santé. C’est l’affaire de tous et c’est aussi l’affaire de la formation et donc, de la faculté de médecine notamment, mais pas seulement, pour faire en sorte que ce domaine soit vraiment prégnant dans les études et que les nouveaux médecins prescripteurs soient affranchis du risque que tout ceci représente. Il y a un effort à faire dans la formation initiale et dans la formation continue. C’est aussi l’affaire des patients et, ceci ramène à des campagnes d’information grand public dont on sait que si elles sont bien menées, elles peuvent trouver un certain écho et diminuer la pression sur les prescripteurs, élément qu’il faut prendre en compte Par ailleurs, compte-tenu de la gravité du sujet, il devient urgent d’agir sur la prescription des antibiotiques principalement de deux façons : - en identifiant les classes d’antibiotiques particulièrement génératrices de résistances bactériennes pour encadrer au mieux leur prescription ; - en se dotant d’outils permettant la mise en place d’une ordonnance spécifique pour les antibiotiques. Il s’agit de limiter les prescriptions inutiles tout en appelant systématiquement l’attention des prescripteurs sur ce médicament particulier, au moment où ils souhaitent le prescrire. Ces questions devront naturellement faire l’objet d’échanges avec les professionnels de santé afin de susciter la meilleure adhésion possible. Une mobilisation déterminée et durable de l’ensemble des acteurs impliqués dans le cycle de vie des antibiotiques, afin de concilier des objectifs individuels (qualité de la prise en charge des patients) et collectifs (préservation d’une ressource rare, précieuse et difficile à renouveler) est indispensable. Je suis d’ailleurs sensible à la configuration de cette journée qui réunit en un même lieu tous les acteurs impliqués par la question majeure des résistances aux antibiotiques. Conclusion L’enjeu est de savoir recourir aux antibiotiques de façon adaptée en choisissant le bon produit, pour la durée pertinente et sous forme adéquate, dans tous les cas où ce type de médicament est utile. Il s’agit donc de mettre toutes les chances du côté de chaque patient, tout en préservant l’avenir de la collectivité face aux infections bactériennes. Comme vous le voyez, la tache est vaste et l’enjeu est majeur pour la santé actuelle et surtout à venir de nos concitoyens. Je vous remercie Jean-Paul CHIRON remercie le Directeur Général de la Santé. Cette journée interacadémique est la première d’une longue série car, parmi les recommandations, il est envisagé, au niveau des quatre Académies et peut-être avec l’Académie des Sciences, de faire une veille académique permanente sur la problématique de l’antibiorésistance. Il estime qu’il est du rôle des Académies de contribuer à cette thématique de santé publique. Jean-Paul CHIRON termine en remerciant l’ensemble des participants, conférenciers et animateurs.

Fin de la séance, 17h50

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