Issuu on Google+

ISSN O235 - 8026

EESTI ARSTIDE LIIDU AJAKIRI ESTONIAN MEDICAL JOURNAL Ilmub alates 1922. aastast 90. aastakäik/vol 90 2011;90(7):303–350 nr 7 | august 2011

www.eestiarst.ee

“... senisest märksa enam tuleb hakata pöörama tähelepanu inimlikele eksimustele operatsioonitubades ja organisatsiooni kui süsteemi ohutusele patsiendi seisukohalt” Loe lk 337

PÄEVAKORRAL Taastusravi – nõudlik arstikunst

RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT

UURIMUS

Bioloogiliste ravimite uus julge maailm

Endometrioos – anamneesist diagnoosini

MEDITSIINIEETIKA

ÜLEVAADE

WMA Helsingi deklaratsioon

Märkmeid eeternarkoosi ajaloost

CODA Arstide dilemmad luulevormis

Clindamycinum Benzoylis Peroxidum

Retseptiravim

ÜKSIKUNA HEAD

KOOS SUUREPÄRASED!

BENSOÜÜLPEROKSIID - Keratolüütiline toime - Komedoonide vähendamine - Bakteri P. acnes kasvu pärssimine - Rasuproduktsiooni vähendamine

Näidustused: KKerge või õi mõõdukas õõd k

Acne vulgaris, eriti põletikulised kahjustused Geeli järjepidev kasutamine ravis ei tohiks ületada 12 nädalat Klindamütsiini ja bensüülperoksiidi kombineeritud toime e

KLINDAMÜTSIIN - Antibakteriaalne toime bakteri P. acnes vastu - Põletikuvastane toime

- Ei sisalda alkoholi - Sisaldab niisutavaid koostisosi - Väldib naha kuivamist ravi ajal

Annustamine: Täiskasvanud ja noorukid alates 12. eluaastast: e. Geeli määritakse 1 kord päevas õhtuti kahjustatud piirkonnale. Eelnevalt tuleb see nahapiirkond korralikult pesta, sooja veegaa loputada ja hoolikalt kuivatada. MÜÜGILOA HOIDJA: Stiefel Laboratories (UK) Ltd; Holtspur Lane, Wooburn Green, High Wycombe Bucks, HP 10 0AU, Ühendkuningriik. ESINDAJA EESTIS: GlaxoSmithKline Eesti OÜ, Lõõtsa 2, 11415 Tallinn, tel: +372 6676 900

10/121 v02

VEEPÕHINE GEEL

Pärsib bakteri Propionibacterium acnes resistentsete tüvede kasvu


EESTI ARSTIDE LIIDU AJAKIRI ESTONIAN MEDICAL JOURNAL Ilmub alates 1922. aastast

www.eestiarst.ee

90. aastakäik/vol 90 2011;90(7):303–350 nr 7 | august 2011 ISSN O235 - 8026

JUHTKIRI 305 Avaliku Sõna Nõukogu toetas arste Katrin Rehemaa

PÄEVAKORRAL 306 Taastusravi – nõudlik arstikunst Aet Lukmann, Annelii Nikitina 309 Kas mobiiltelefoni kasutajatel on suurem oht haigestuda ajukasvajasse? Väino Sinisalu

UURIMUS / RESEARCH 311 Ravimijääkide võimalik keskkonnamõju ja selle hindamine Aune Altmets 321 Endometrioos – anamneesist diagnoosini Merli Saare, Merit Lamp, Ülle Kadastik, Helle Karro, Triin Laisk, Andres Salumets, Kadri Matt, Maire Peters ÜLEVAADE / REVIEW 327 Suur kingitus inimkonnale. Märkmeid eeternarkoosi ajaloost Svetlana Seeman, Väino Sinisalu HAIGUSJUHT / CASE REPORT 332 Replantatsioonikatse peanaha täieliku ärarebimise korral Priit Põder, Tiiu Kaha

TOIMETUS EDITORIAL TEAM

ERIALAUUDIS 337 Anestesioloogia Indrek Rätsep

RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT 338 Bioloogiliste ravimite uus julge maailm: ravimiarenduse edasiminekud viimase viie aasta jooksul Pille Harrison, Ott Laius, Alar Irs

MITMESUGUST 343 Mitmekesine ülevaade ägeda koronaarsündroomi käsitluse arengutest Märt Elmet 344 Maailma Arstide Liidu (WMA) Helsingi deklaratsioon 347 Kroonika 348 Kaljo Valgma 80 Jaan Eha 349 Pediaater Aasa Põder 70 349 In memoriam Unna Jõks

CODA 350 Arstide liidu dilemma Jaan Kelk

Andres Soosaar, peatoimetaja (Editor in Chief ), MD, PhD Väino Sinisalu, meditsiinitoimetaja (Scientific Editor), MD, PhD Pilvi Ilves, teadustoimetaja (Research Papers Editor), MD, PhD Ruth Kalda,teadustoimetaja (Research Papers Editor), MD, PhD Tanel Laisaar, teadustoimetaja (Research Papers Editor), MD, PhD Heidi-Ingrid Maaroos, teadustoimetaja (Research Papers Editor), MD, PhD Anneli Uusküla, teadustoimetaja (Research Papers Editor), MD, PhD Urve Pirso, keeletoimetaja (Language Editor) Ester Jaigma, keeletoimetaja (Language Editor) Kristiina Orm, sekretär (Secretary) Eve Kaju, müügijuht (Sales Manager)

TOIMETUSKOLLEEGIUM EDITORIAL BOARD Toomas Asser, MD, PhD, Tartu Jaan Eha, MD, PhD, Tartu Andres Kork, MD, PhD, Tallinn Margus Lember, MD, PhD, Tartu Rein Lepnurm, PhD, Saskatoon, Kanada Ilo-Elmar Leppik, MD, PhD, Minneapolis, USA Irja Lutsar, MD, PhD, Tartu Helmi L. Lütsep, MD, PhD, Portland, USA Tiit Mathiesen, MD, PhD, Stockholm, Rootsi Amos Pasternack, MD, PhD, Tampere, Soome Ants Peetsalu, MD, PhD, Tartu Urmas Siigur, MD, PhD, Tartu Raivo Uibo, MD, PhD, Tartu Eero Vasar, MD, PhD, Tartu Vallo Volke, MD, PhD, Tartu Robert A. Weber, MD, PhD, Temple, USA

VÄLJAANDJA PUBLISHER OÜ Celsius Healthcare Siim Nahkur, vastutav väljaandja (Responsible Publisher), siim@celsius.ee Ravimireklaam (Celsius) eve@celsius.ee, telefon 6 314 111 Tavareklaamijad (Nordicom) reklaam@nordicom.ee, telefon: 5666 7770 Väljaandja aadress: Olevimägi 16, 10123 Tallinn Tellimusi on võimalik vormistada toimetuses või Internetis www.eestiarst.ee Toimetuse aadress: Pepleri 32, 51010 Tartu. Kontakt: eestiarst@eestiarst.ee; telefon/faks 742 7825 Autorijuhtnöörid: www.eestiarst.ee/eesti_arst/autorile Guidelines for authors:www.eestiarst.ee/eng/eesti_arst/to_authors


JUHTKIRI

Avaliku Sõna Nõukogu toetas arste Katrin Rehemaa – Eesti Arstide Liit Arstide täienduskoolitus muutus sel kevadel ühtäkki väga tähtsaks teemaks. Taas sai kinnitust tõsiasi, et kui leidub üks tõeliselt agar ja visa ajakirjanik, siis pole kuuma loo jaoks tarkust ja tõendatud andmeid vajagi. Ajakirjanikke võiks mõneti võrrelda arstidega: kui arstide üks eesmärke on inimestelt valu ära võtta, siis ajakirjanikud otsiv ad kog u ü h iskon na v a lupu n k te ja püüavad neid ravida. Mõlemalt eeldatakse nende tegevuses eetilisust. Ajakirjanikud ei ole aga omaks võtnud üht arstieetika olulisimat põhimõtet: ära kahjusta. Pigem tundub mõnikord, et meedia peamine siht ongi võimalikult palju kannatusi tekitada, iga hinna eest süüdlane leida ja see avalikult hukata. Tõeliste pahategude päevavalgele toomine väärib kiitust, aga kui oma teooriaid üritatakse tõendada väljamõeldiste ja võltsingutega, on kuri karjas. Arste materdavate kirjatükkide hulk kipub aeg-ajalt ületama neile vastamise võimekust ja kõigi tuuleveskitega polegi mõistlik võidelda, ent kui tegu on kogu arstkonda puudutava laimuga, ei tohi arstide liit kõrvalseisjaks jääda. Hoolimata sellest, et iga oma maine kaitsmiseks astutavat sammu üritatakse ristida ringkaitseks ja kinnimätsimiseks. Ajakirjanduseetikal on kaks nn valvekoera: Avalik u Sõna Nõukog u (A SN ) ja Pressinõukogu, mille vahel on esmapilgul üsna keeruline vahet teha. ASNi kodulehelt loeme, et „Avaliku Sõna Nõukogu on sõltumatu analüüsikeskus, mis arutab avaliku meedia peale esitatavaid kaebusi ning juhib tähelepanu meediaeetilistele probleemidele ka ise. Nõukogusse kuuluvad esindajad erinevatest kodanikeühendustest, sealhulgas Ajakirjanike Liidust ja Meediakoolitajate Liidust. Pressinõukogu on Ajalehtede Liidu loodud ajalehtede eneseregulatsiooni organ, mille asutamise peamiseks ajendiks oli ajalehtede rahulolematus ASN otsustesse kätketud kriitikaga.“

Eesti Arst 2011; 90(7):305

A r s t i d e l i i t p ö ör d u s Av a l i k u S õn a Nõu kog u p oole pä r a s t Ä r ipäe v a s ü l l itatud arste mustavat artiklisarja ja selle autori Kadri Jakobsoni viisaka käitumise piire ületavaid usutlusrünnakuid arstide päevadele EALi juubelit tähistama tulnud tohtrite v ast u. A SN la hend is (v t ter v ikuna http://www.asn.org.ee/asn_lahendid. php?action=v iew&num=500) tõdetakse, et Äripäev rikkus head ajakirjandustava ja ajakirjanik Kadri Jakobsoni kasutatud meelevaldselt muudetud blogitsitaadid on eksitavad ning seesugune manipuleerimine põhjendamatu. Ajakirjanduseetika asjatundjad pidasid kahetsusväärseks, et Äripäev, heites arstide liidule ette vähest debativalmidust, piirab samal ajal seda ringi, kes tohib osaleda arutelus Äripäeva enda käsitluste kvaliteedi üle. Peatoimetaja Meelis Mandel keeldus kommentaaridest Avaliku Sõna Nõukogule, teatades, et avaldavad oma seisukohti ainult Pressinõukogule. „Avalikkuse ja patsientide huvide kaitsmiseks ei saa pidada konflikti ja usaldamatuse õhutamist ühe ameti esindajate (praegusel juhul eeskätt arstide) vastu, nende süüdistamises ja kritiseerimises. Huvikonfliktide temaatika on avalikkusele oluline, kuid eeldab põhjalikku ja ranget uurimistööd, kus järeldada ei saa enamat, kui andmed võimaldavad,“ k irjutab ASNi esimees ja Jy väskylä ülikooli ajakirjanduse professor Epp Lauk. Võiksime rahul olla, sest õiglus on jalule seatud, paraku pole esimese sõna õigust kasutava ajakirjanduse tekitatud kahju lihtne heastada. Oma vigade tunnistamiseks, veel enam vabanduse avaldamiseks Äripäeval julgust ei piisanud ning ka enamik teisi meediakanaleid pidas paremaks Avaliku Sõna Nõukogu otsusest vaikida. Mine võta kinni, on see nüüd ajakirjanduse ringkaitse või vigade kinnimätsimine.

Katrin Rehemaa

eal@arstideliit.ee

305


PÄEVAKORRAL

Taastusravi – nõudlik arstikunst Aet Lukmann1 , Annelii Nikitina2

Aet Lukmann

Taastusrav i (Physical and Rehabilitation Medicine, TR) Eestis on viimase 10–15 aasta jooksul muutunud protseduuripõhisest lisaravist iseseisvaks kontseptuaalse lähenemisega erialaks. Tõenduspõhise TRi all ei peeta enam ammu silmas ravikehakultuuri ega heaoluteenust spaas. Igapäevases arstlikus tegevuses aga tundub sageli, et TRi koht Eesti meditsiinimaastikul on kusagil äärealal ning seetõttu ei teata täpselt selle sisu ega tegevusi. Oma osa segaduse külvamises on ka mõistetes mitteorienteeruv meediakära taastus-, järel- ja hooldusravi teemadel.

ERIALA ÜLDISELOOMUSTUS

Annelii Nikitina 1 TÜ Kliinikumi spordimeditsiini ja taastusravi kliinik, 2 Viimsi Tervis

Korrespondeeriv autor: Aet Lukmann aet.lukmann@kliinikum.ee

TR eksisteerib iseseisva arstliku erialana 1946. aastast ja on esindat ud kõik ides Euroopa riikides, v.a Taani ja Malta. Tegemist on aktiivravi liigiga, mis on suunatud h ä i r u nud f u n k t sioon ide t aa st a m i sele, säilitamisele või puudega kohanemisele. Eriala rakendab ravi ja menetlusi, et taastada komplek sselt patsiend i hä ir u nud funktsioone nii meditsiinilisest, kehalisest, psüühilisest kui ka sotsiaalsest aspektist. Väärib rõhutamist TRi funktsioonihäirepõhine suunitlus. Põhihaiguse või vigastuse tagajärjel tekkinud funktsioonihäire (nt liigutuslik häire, kõnnihäire, neelamishäire, tunnetushäire, kõnehäire) määrab ravi eesmärgid ja meetodid. Nii näiteks ei ole võimalik kaugelearenenud kasvajaga haiget terveks ravida kasvajast, küll aga on võimalik leevendada keemiaravi tüsistusena tekkinud parapareesi ja kõnni- või siirdumisfunktsiooni häiret ning seeläbi parandada elukvaliteeti.

TAASTUSARSTIDE KOOLITUS Taastusarste on tänapäevaste ja Euroopa riikidega ühtlustatud õppekavade põhjal õpetatud välja TRi residentuuri kaudu Tartu Ülikooli arstiteaduskonnas alates 1996. aastast. Residentuur Eestis kestab 3 aastat, kuid teistes Euroopa riikides on TRi eriala residentuuri kestus 4–6 aastat. Arvestades 306

taastusarstile esitatavaid nõudeid, näiteks orienteerumine väga erinevate haigusseisundite ( pediaatriast geriaatriani ning kardioloogiast ortopeedia ja onkoloogiani) hindamises ja ravivõimalustes, on kindlasti vajalik pikendada koolituse kestust vähemalt 4 aastani. Aastatel 1996–2010 on Eestis taastusarsti eriala omandanud (sh eksternina) 41 taastusarsti. Euroopa taastusarsti sertifikaadi saamiseks tuleb läbida rahvusvaheline eksam. Vähemalt 10 aastat multidistsiplinaarses TRi-meeskonnas töötanud ja teatud hulga publikatsioone avaldanud arstil on võimalik taotleda Euroopa taastusarsti sertifikaati nn dokumendivooru kaudu. Euroopa taastusarsti sertifikaat on viiel Eesti arstil.

TAASTUSRAVI MEESKOND TRi-meeskonna koosseis sõltub taastusravikeskuses ravitavate funktsioonihäirete prof i i l ist n i ng see võib ajas muut uda, sõltudes patsiendi vajadustest. Meeskonna moodustavad taastusarst, füsioterapeut, psühholoog, tegevusterapeut, sotsiaaltöötaja ning õendus-hoolduspersonal. Tulenevalt patsiendi vajadusest võib meeskonda lisanduda veel teise eriala arst, logopeed, protesist, dietoloog, eripedagoog jt. Mõistagi kuulub TRi-meeskonda patsient ise ja tema tugiisikud. Meeskonna tegevust juhib tavapäraselt taastusarst. Tiimi iga spetsialisti tegevusel on kindel eesmärk ühe või teise funktsioonihäire ravis. Meeskonna koosolekul arutatakse patsiendi funktsionaalse toimetuleku defitsiidi põhjusi, võimalikke ravitaktikaid, nende efektiivsust ja püsiva puude korral kohanemistehnikaid. Taastusarsti ülesanneteks on patsiendi funktsionaalse suutlikkuse ja muutuste prognoosi hindamine, kaasates vajaduse korral siduserialade spetsialiste; patsiendile sobiva ja konkreetsetes tingimustes teostatava TRi plaani koostamine; konkreetse haige TRi eesmärkide ja tegevuskava planeerimine nende optimaalseks realiseerimiseks Eesti Arst 2011; 90(7):306–308


PÄEVAKORRAL lähi- ja kaugemas perspektiivis; TRi komplikatsioonide vältimine ja ravi. Füsioterapeut on erialase haridusega litsentsi omav spetsialist, kes tegeleb liigutuste funktsiooni hindamise ja taastamisega, kasutades selleks kehalisi harjutusi ja erinevaid füüsikalisi võimalusi (sooja- ja külmaravi, ultraheli-, magnet- ning elektrirav i jms). Samuti kohandab füsioterapeut abivahendeid. Füsioteraapia ei ole võrdsustatav liikumisraviga, mille puhul sooritatakse vaid terapeutilisi harjutusi ega kombineerita neid muude ravimenetlustega. Logopeed on kõne ja keele teraapia valdkonnaga tegelev spetsialist. Logopeedi töö eesmärgiks on kommunikatsioonivõime, s.o suulise ja kirjaliku kõne loome ja mõistmisoskuse ning mitteverbaalse suhtlemise parandamine ja/või arendamine, samuti neelamishäirete diagnostika ja ravi. Tegevusterapeut on tegevuse ja tegevusvõime spetsialist. Tegevusterapeut hindab erinevate tegevuste (nt riietumine, söömine, toidu valmistamine, käelised tegev used, seadmete kasutamine) sooritamise oskust ja taset, suutmatuse põhjust ning kavandab ravi eesmärgipäraselt valitud tegev uste kaudu toimetuleku taseme parandamiseks igapäev atoi m i ng utes. Tegev usterapeut nõustab ratsionaalsete ja/või funktsiooni säästvate soorituste ja abivahendite alal. Kliinilise psühholoogi töö on suunatud patsientide psüühilise düstressi, psüühika- ja käitumishäirete leevendamisele, ravimisele ja ennetamisele. Tema põhilised tööülesanded on inimese isiksuseomaduste, psüühiliste protsesside ja probleemide hindamine, psühhoteraapia ja nõustamine. Sotsiaaltöötaja ülesandeks on sotsiaalprobleemide ennetamine või vähendamine, et parandada patsiendi toimetulekut.

TAASTUSRAVI ETAPID TRi osutatakse statsionaarse ja ambulatoorse tervishoiuteenusena. Ravi jaguneb järgmisteks etappideks: • Varajane TR toimub akuutraviosakonnas, on põhihaiguse ravi kõrval lisaravi ja suunatud eelkõige tüsistuste ennetamisele. • Intensiivne TR toimub enamasti taastusrav iosakonnas, on ägeda haig use või trauma tagajärjel tekkinud kahe või enama kehalise ja/või kognitiivse funktsiooni häirega patsientidele teostatav TR. Eesti Arst 2011; 90(7):306–308

Tegevust iseloomustab varajane sekkumine valdavalt esimesel 6 kuul pärast haigestumist või traumat ning see on kompleksne tegevus, kus toimub minimaalselt 3 tundi multidistsiplinaarset ravitegevust päevas vähemalt 6 päeval nädalas. Funktsioone toetav TR on kroonilise või süveneva funktsioonihäire korral näidustatud piisava sagedusega TR, et säilitada funktsioonijääki ning vältida tüsistuste teket. Ravitegevuse eesmärk on funktsioonipuude süvenemise aeglustamine ja elukvaliteedi hoidmine. Laste arendusravi on TR i osa, m ida kasutatakse eelkõige varasest kesknär v isüsteemi kahjustusest tingitud haigusseisundite, kuid ka teiste lapseea raskete haigestumiste või traumade rav is. A rendusrav i eesmärk on lapse funktsioonide arendamine olemasolevatest kõrgemale tasemele.

Statsionaarne taastusravi toimub ainult multidistsiplinaarse meeskonnatöö põhimõttel, mida osutatakse nõuetekohaselt varustatud TRi-osakonnas. Intensiivsele statsionaarsele TRile ei suunata haiget, kelle üldseisund pole stabiilne (nt esinevad teadv ushä i red, psü h hoos, ebastabi i l ne hemodünaamika, vajadus täiendava O2 järele sissehingatavas õhus, süveneb neuroloogiline leid), esineb ägedaid infektsioone või vajadus pideva infusioonravi järele. Patsient peab olema ekstubeeritud vähemalt 48 tundi enne statsionaarsele TRile suunamist. Ülioluline on patsiendi motivatsioon ja arusaam taastusravi eesmärkidest. Tavalisemad haigusseisundid, mille korral vajatakse TRi, on liigutusliku funktsiooni häired ( kontraktuurid, lihasjõu oluline langus, kõnnihäire); kehalise võimekuse langus; spastilisus; põie ja soole düsfunktsioon; düsfaagia; valusündroomid; kommunikatsioonihäired; seksuaalne düsfunktsioon; kognitiivsed häired; meeleolu alanemine, depressioon ja isiksusehäired.

OLUKORRAST EESTIS Eestis tehakse vahet mõistetel taastusravi ja rehabilitatsioon, mis teistes riikides on enamasti sünonüümid. TR on meditsiiniline tegevus, samas kui rehabilitatsiooniteenus on raske tervisekahjustusega isikute optimaalseks igapäevaellu integreerimiseks teostatav sotsiaalteenus, mida rahastab 307


PÄEVAKORRAL Sotsiaalkindlustusamet. Eesti suuremateks taastusravi osutajateks on Keila Taastusravi Keskus, Haapsalu Neurorehabilitatsiooni Keskus, TÜ Kliinikum, Ida-Tallinna Keskhaigla, Ida-Viru Keskhaigla, Põlva Haigla ja Pärnu Haigla. TRi rahastamine on küll suurenenud enam kui muu eriarstiabi rahastamine, aga vaatamata sellele ei kata see ikkagi veel TRi vajadust. Riigikontrolli auditi andmetel sai ainult 19% TRi vajajaid seda ja nendest vaid pooled õigel ajal (Riigikontrolli kontrolliaruanne OSIII-2-6/06/91, 07.11.2006). Olu l isemate TR i kät tesaadav ust Eestis piiravate teguritena tuleks välja tuua järgmised asjaolud: • raviraha hulk: nt TRi 2009. ja 2008. aasta võrdlus näitab, et ravi maht kasvas 4%, kuid samas vähenes rahastamine 3%, statsionaarses osas isegi 15–20%; • ebapiisav taastusravispetsialistide hulk: 2006 aastal oli füsioterapeute vaid 25% ja tege v u ster apeute 22% v aja l i k u st arvust; • ebasobiv ad T R i kor ra lda m ist reglementeerivad määrused, nt taastusravi näidustused on pigem diagnoosi- kui funktsioonipõhised;

suur hulk TRi vajajaid peab selle eest maksma üksnes ise.

TRi kättesaadavuse ja teenuse kvaliteedi parandamiseks on lähiajal vaja • välja töötada uued taastusraviteenused, sh TRi päevastatsionaar, TRi koduteenus ja füsioterapeudi iseseisev vastuvõtt esmatasandil; • arendada ambulatoorset taastusravivõrku, sh luua võimalus taastusarstil suunata haiget kõikidele näidustatud uuringutele ka ambulatoorses etapis; • muuta õigusakte taastusravikorralduse täiustamiseks; • koolitada TR i-spetsialiste nüüd isaja õppekavade järgi; • arendada TRi-pädevuskeskusi. Taastusravi sisu ja korralduse tutvustamine laiemale arstkonnale ja tervishoiusüsteemi korraldajatele on hädavajalik nii patsiendile kvaliteetse ravi tagamise kui ka taastusravi kui eriala arengu seisukohalt. SAMAL TEEMAL EESTI ARSTIS VAREM ILMUNUD Nurm M, Nurm D, Murdvee M. Närvisüsteemikahjustusega haigete statsionaarne taastusravi Eestis aastatel 2008 ja 2009. Eesti Arst 2011;90(1):18–26.

LÜHIDALT 2008. aasta majanduskriisi mõjust Euroopa riikide suremusnäitajatele Ajakiri Lancet avaldas 9. juulil David Stuckleri ja tema kolleegide esialgse analüüsi tulemused, kus vaadeldi 2008. aasta majanduskriisi mõju enesetappude ja liiklussurmade esinemissagedusele nii vanades kui ka uutes Euroopa Liidu riik ides. A nalüüsitavate näitajate valikul lähtuti samade autorite 2 aasta tagusest tööst, kus hinnati üldisemalt majanduskriiside mõju suremusnäitajatele

308

Euroopa riikides ning leiti, et tööt u se k a s v a l l a 65a a s t a s te tä isk as v a nud i n i meste seas suurendab enesetappude ar v u ning vähendab liiklussurmasid selles rahvastikurühmas. Sa mad suremusnä itajate tendentsid ilmnevad ka 2008. aa st a maja ndu sk r i i si mõjude h i nda m isel 6 v a nas ja 4 uues Euroopa Liidu riigis. Majandusk r i isist r ä nga lt r äsit ud r i i k idest suurenes enesetappude arv: Kreekas ja Lätis 17% ning Iirimaal 13%. Autorite ar vates on majanduskriisis olevate riikide

enese t appude a r v u s uu r enemise vältimise tõhusaim meede tööt ute sot sia a l ne k a it se n i i riikliku poliitika kui ka erinevate valitsusväliste sotsiaalsete võrgustike abil. Uu r i ng u s on esit at ud k a andmed majanduskriisi liiklussurmasid vähendava mõju kohta nii kõrge arengutasemega riikides kui ka üleminekuühiskondades. ALLIKAS Stuckler D, et al. Ef fects of the 2008 recession on health: a f irst look at European dat a. L ancet 2011;378:124 –5. DOI:10.1016/ S0140-6736(11)61079-9.

Eesti Arst 2011; 90(7):306–308


PÄEVAKORRAL

Kas mobiiltelefoni kasutajatel on suurem oht haigestuda ajukasvajasse? Väino Sinisalu – Eesti Arst Tänapäeval tundub võimatu nii töös kui ka igapäevaelus hakkama saada ilma moodsate sidevahenditeta. WHO hinnangul kasutab maailmas mobiiltelefoni ligi 5 miljardit inimest. Kasutades moodsaid kommunikatsioonivahendeid, seab inimene end raadiosageduslike elektromagnetiliste lainete (RF) – sagedus 30 kHz kuni 300 GHz – mõjuvälja. See lainetus on pulseeriva iseloomuga ja ületab oluliselt tavalise loodusliku nivoo. Rohkearvuliste uuringutega on näidatud, et see võib mõjutada bioloogilisi protsesse nii inimese kui ka katseloomade organismis. RFi mõju organismile sõltub selle allika kaugusest ja RFi välja tugevusest. RFi mõju organismile on uuritud juba 1980. aastate keskpaigast alates, kui algas intensiivne mobiilside levik. Eksperimendis on katseloomadel näidatud RFi toimel hematoentsefaalse barjääri albumiiniläbilaskvuse suurenemist ja neuronaalset kahjustust (1). Samuti on RFi toimel võimalikud geeni ekspressiooni muutused roti hipokampuses ja ajukoores (2). Tallinna Tehnikaülikoolis on prof Hiie Hinrikuse juhitud töörühmas uuritud moduleeritud RFi mõju vabatahtlike katsealuste EEG parameetritele. Seejuures ilmneb α- ja β-lainetuse intensiivistumine, katsealused RFi mõju ei tunnetanud (3, 4). Rääk ides mobiiltelefoniga, hoitakse seda kõrva juures, mistõttu neeldunud RF kiirguse võimsus (specific RF energy absorption rate, SAR) on eriti suur ajus. SAR ajus sõltub ka katvate kudede paksusest ja lastel on SAR ajus ligi 2 korda suurem kui täiskasvanutel. Kasutades mobiiliga rääkides vabakäeseadet (handsfree device), on SAR ajus samuti oluliselt väiksem (5). K i r jeldat ud a sjaolud on tõst at a nud küsimuse, kas mobiiltelefoni kasutajatel on suurem risk haigestuda ajukasvajasse. Selleteemalisi uuringuid on avaldatud juba 2000. aastate algusest, kuid varasemad Eesti Arst 2011; 90(7):309–310

metood i l iselt kor rek tselt kor r a ldat ud juhtkontrolluuringud ei ole esile toonud mobiiltelefonide kasutajate suurenenud riski haigestuda ajukasvajasse ka neil, kes kasutasid mobiiltelefoni üle 100 tunni aastas (6). Siiski on nende uuringute puuduseks peetud seda, et nad tehti ajal, kui mobiiltelefonide kasutajaid oli tänapäevaga võrreldes suhteliselt vähe ja telefonide kasutusaeg suhteliselt lühike, mistõttu polnud võimalik veel hinnata RFi kumulatiivset mõju (5). Esinduslik Interphone Study on seni tehtud mobiiltelefoni kantserogeensust hindavatest kliinilistest uuringutest suurim. Väino Sinisalu Selles osales 16 keskust 13 maalt, uuringualused olid vanuses 30–59 aastat ja eeldatavasti kasutanud pidevalt mobiiltelefoni viimase 5–10 aasta jooksul (7). Vaatluse all oli 3115 meningioomiga ja 4301 glioomiga haiget ning 14 354 kontrollr ühma isik ut. A ndmete statistilisel analüüsil ilmnes, et regulaarselt mobiiltelefoni kasutanutel oli glioomi haigestumise šansisuhe (OR, odds ratio) 0,81 ja meningioomi arenemise šansisuhe 0,79. Ilmnes tendents, et glioom lokaliseerus sagedamini temporaalsagaras ja selles pea pooles, mille juures telefoni sagedamini hoiti. Statistiliselt ei leidnud kinnitust ka mobiili kasutamise kumulatiivne mõju: glioomi haigestumise šansisuhe ei olnud suurem ka neil isikutel, kes olid telefoni kasutanud 10 aastat ja enam. Uuringust järeldati, et mobiiltelefoni kasutajatel ei olnud üldiselt suurem risk haigestuda glioomi või meningioomi. On võimalik, et see risk suureneb pikaaegsemal ja sagedasemal mobiili kasutamisel, kuid selle kinnituseks on vajalikud edasised uuringud (7). Taani-Šveitsi uurimisrühm analüüsis 2 uuringu tulemusi mobiiltelefoni ja traad ita telefon i kasutam ise n ing glioom i, meningioomi või kuulmisnärvi neurinoomi ha igest u m ise v a hel istest seostest (8). Ar vesse võeti 1148 glioomihaige ja 2438 309


PÄEVAKORRAL kontrollrühma isiku andmed. Isikutel, kes olid kasutanud mobiiltelefoni kauem kui 1 aasta, oli kontrollrühmaga võrreldes glioomi haigestumise šansisuhe 1,3 ja isikutel, kes olid mobiiltelefoniga rääkinud kokku enam kui 2000 tundi, oli glioomi arenemise šansisuhe 3,2 (8). W HO juures töötava Rahv usvahelise Väh iuurim ise Agent uuri (International Agency for Research on Cancer, IARC) 30 eksperti 14 maalt tunnistasid 31. mail 2011 Lyonis ( Prantsusmaa) raadiosageduslike elektromagnetiliste lainete võimalikku kantserogeenset toimet inimesele (ohugrupp 2B, possibly carcinogenic to humans) (5). IARC eksperdid tuginesid oma otsuses seni avaldatud uurimisandmetele. Nad tunnistasid, et kog utud andmed ei ole küllaldased, et kinnitada otsest põhjuslikku seost sagedase mobiiltelefoni kasutamise ja maliigse ajukasvaja arenemise vahel. Samas märgivad autorid, et glioomi haigestumise suurem risk oli vaatlusaluste rühmas, kes enam kui 10 aasta jooksul olid rääkinud mobiiltelefoniga kokku üle 1640 tunni ehk 30 min päevas. Ekspertide hinnangul on mobiiltelefoni kantserogeense mõju suhtes vajalikud edasised uuringud ja mobiiltelefoni tuleb kasutada mõistlikult. Seega on soovitatav, et

310

• •

• •

alla 12aastased lapsed räägiksid mobiiltelefoniga vaid hädaolukorras; mobiili kasutades hoitaks telefoni kehast kaugemal ( kasutada vabakäeseadet, valjuhääldit); mobiiliga ei räägitaks pikka juttu; autos või rongis sõites ei räägitaks mobiiliga, sest kiire edasiliikumise korral kasvab automaatselt RFi võimsus.

KIRJANDUS/REFERENCES 1. Salford LG, Nittby H, Brun A, et al. Non-thermal effect of EMF upon the mammalian brain: The Lund experience. Environmentalist 2007;27:493–500. 2. Nittby H, Widegren B, Krogh M, et al. Exposure to radiation from global system for mobile communications at 1800 MHz significantly changes gene expressions in rat hippocampus and cortex. Environmentalist 2008;28:458–65. 3. Hinrikus H, Bachmann M, Lass J, et al. Effect on low frequency modulated microwave exposure on human EEG – individual sensitivity. Bioelectromagnetics 2008;29:527–38. 4. Hinrikus H, Bachmann M, Karai D, et al. Higuchi`s fractal dimension for analysis of the effect of external periodic stressor on electrical ostillation in the brain. Med Biol Eng Comput 2011;49:585–91. 5. WHO International Agency for Research on Cancer. Carcinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields. The Lancet Oncol 2011;12:524–6. 6. K a a s i k A - E . M o b i i l t e l e f o n j a t e r v i s . E e s t i A r s t 2001;80:105–6. 7. The Interphone Study Group. Brain tumor risk in relation to mobile telephone use: results of the interphone international case control study. Int J Epidemiol 2010;39:675–94. 8. Hardell L, Carlberg M, Mild KH. Pooled analysis of case-control studies on malignant brain tumors and the use of mobile or cordless phones including living and deceased subjects. Int J Oncol 2011;38:1465–74.

vaino.sinisalu@kliinikum.ee

Eesti Arst 2011; 90(7):309–310


UURIMUS

Ravimijääkide võimalik keskkonnamõju ja selle hindamine Aune Altmets – Euroakadeemia Eesmärk. Teha kindlaks inimesel kasutatavate ravimite tarbimisest tulenev koormus Eesti veekesk- Eesti Arst 2011;90(7): 311–320 konnale ning hinnata valitud toimeainete keskkonnariski. Saabunud toimetusse 30.12.2010 Meetodid. Eesti 2008. aasta müügitulemuste põhjal arvutati võimalik ravimite tarbimine massi- Vastu võetud avaldamiseks: ühikutes. Koguseid ja varasemaid uuringuid arvestades valiti 14 toimeainet, mille keskkonnamõju 17.05.2011

tõenäosust hinnati kolme mudeli alusel. Selleks arvutati iga toimeaine eeldatav kontsentratsioon keskkonnas (PEC) ning jagati see eeldatava mõjuta kontsentratsiooniga. Hindamisel arvestati ravimi keskkonnaohtlikke omadusi nagu püsivus, bioakumuleeruvus ja toksilisus. Tulemused. Kõrge riskiga kohalikule veekeskkonnale on amoksitsilliin (PEC = 0,26–8,19 µg/l), diklofenak (PEC = 0,11–0,28 µg/l), tsiprofloksatsiin (PEC = 73–165 ng/l) ja etünüülöstradiool (PEC = 0,2–0,35 ng/l).

Korrespondeeriv autor: Aune Altmets – Euroakadeemia aune.altmets@ euroakadeemia.ee Võtmesõnad: ravimijäägid, keskkonnarisk, riski hindamine, ravimite tarbimine, Eesti

Järeldused. Ettevaatusprintsiibist lähtuvalt oleks mõistlik riski vähendamiseks alustada teavitustöö ja ravimite klassifitseerimisega, lähtudes toimeaine keskkonnamõjust. Ravimite tarvitamine kasvab kogu maailmas, sh suureneb regulaarselt manustatavate ravimite osakaal. Toimeained (TA) ja nende metaboliidid kantakse heitveega reoveepuhastusjaama (RPJ), harvem otseteed väliskeskkonda. Kuna puhastusseadmete efektiivsus ravimijääkide eraldamisel on üsna kõikuv (1, 2), viiakse osa TAsid veeökosüsteemidesse just puhastatud heitvee kaudu. Teine osa ravimijääkidest jõuab pinnasesse reoveemuda ja sõnniku koostises. Reoveest leitud ühendite nimekiri on kirju: ibuprofeen (IBU), südame- ja veresoonkonnahaiguste ravimid, vähi kemoteraapias rakendatavad medikamendid, erinevad antibiootikumid, steroidid, hormoonpreparaatide ja antidepressantide jäägid. Teoreet i l iselt on või ma l i k k i nd la k s mää r at a ig a ü k si k u r av i m i kesk konda mõjutav potentsiaal. Kuna looduses esinevad aga ravimijäägid enamasti segudena, on nende reaalse mõju selgitamine märksa keerukam. Õnneks võib inimese ter vise seisukohalt sedastada, et rav imijääkide kui keskkonnaprobleemi uurimisel lähtutakse eelkõige ettevaatuspõhimõttest. Seni fikseeritud saastetase põhja- ja joogivees jääb tunduvalt alla inimorganismi mõjutava määra (3, 4). Eesti Arst 2011; 90(7):311–320

Töös hinnati riski keskkonnaaspektist lähtudes. Ravimid kui bioaktiivsed molek u l id mõjutav ad l isa k s si ht mä rg i le ka teisi, nn madalamaid organisme, millel on imetajatega sarnased ensüüm- ja hormoonsüsteemid. Ehkki valdaval osal ravimitest puudub tugev ökotoksiline mõju, on mõningaid ohumärke ilmnenud. Otsene keskkonnakahju on kindlaks tehtud diklofenaki ( DIC ) ja etünüülöstradiooli (EE) toimest. India raisakotkaste arvukuse kiire vähenemine eelmise sajandi lõpul oli esialg u suureks mõistatuseks. Kahtlustati pestitsiidimürgitust või mõnda na k k u sha ig u st. 20 04. aa st a l t u v a st at i lindudel esinenud neerukahjustuse põhjusena DIC. Kotkad said üledoosi selle ravimiga tohterdatud kariloomade korjuseid süües (5). In vitro on kindlaks tehtud mittesteroidsete põletikuvastaste ainete elulisi funktsioone pidurdav toime ka erinevatele veeorganismidele (6, 7). Kõige toksilisemaks sellest ainete grupist on arvatud just DIC. DICga mõjutatud kaladel on leitud maksa-, neeru- ja maokahjustusi, kusjuures ravimi kontsentratsioon oli vaid pisut kõrgem praegu keskkonnas fikseeritust (4). Lisaks on uuritud DIC toimet lõpustele (6). Pidev kokkupuude põletikuvastaste ravimitega 311


UURIMUS võib mõjutada hapniku kättesaadav ust, kalade liikuvust, seega kogu nende käitum i s t, r epr o du k t sioon i ja el lujä ä mu s t . Rasestumisvastaste tablettide tarvitamine on n-ö rikastanud veekogusid sünteetiliste östrogeenidega. Laialdaselt kasutatav EE on muutnud veeorganismide loomulikku hormonaalset tasakaalu. Otsest kahju on kannatanud kalad, kelle puhul on täheldatud isasloomade feminiseerumise märke mitmel pool maailmas (9–11). Kolesteroolitaset alandava preparaadi gemfibrosiili puhul on ilmnenud selle tugev bioakumuleerumisvõime. Uuritud kalade veres leidus seda TAd 113 korda rohkem kui ümbritsevas vees (13). Üheks ulatuslikumalt elukooslusi mõjutavaks ravimigrupiks on antibiootikumid. Nende toime keskkonnas avaldub kaheti: ühelt poolt toob toimiv kontsentratsioon kaasa mikroorganismide hävimise, teisalt soodustab alaline mõjutamine antimikroobsete ainetega, mille doosid jäävad alla efektiivse taseme, mikroorganismide ravimiresistentsuse väljakujunemist. Eraldi teema on otsesed reostuskolded, kus ravimi kontsentratsioon võib keskmist foon i ü letada t u ha ndeid kord i. Rootsi teadlased (14) avastasid ulatusliku ravimireostuse Indias, piirkonnas, kus tegutseb kümneid farmaatsiatehaseid. Kontsentratsioonid RPJ heitvetes ületasid 100 µg/l üheteistkümne TA puhul. Ülimalt kõrge oli seal tsiprofloksatsiini (CIP) kontsentratsioon (28–31 mg/l). A lates 1990. aastatest on keskkonda lisandunud uute antidepressantide näol selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI). Uuringutega on SSRIde ja nende metaboliitide jääke tuvastatud heitvetes, looduslikes veekogudes, joogivees ja veeorganismides (15). Ehkki kontsentratsioonid on väiksed (pinnavees < 50 ng/l) ja jäävad mitu korda alla toksilisuse taseme kõigi analüüsitud organismide puhul (16), peetakse f luoksetiini (FLX ) ohtlikuks selle tugeva bioakumuleerimisvõime tõttu (17). Pealegi on praegused teadmised SSRIde püsivast toimest veekeskkonnale puudulikud. Kindlaks on tehtud FLXi toime veeorganismide reproduktiivkäitumisele (18), samuti selle küllaltki madal lagunemisvõime nii vees (60 päeva) kui ka heitveemudaga segatud pinnases (> 200 päeva) (19). Uurimuse eesmärk on vastavate mudelite abil teha kindlaks inimesel kasutatavate 312

ravimite tarbimisest tulenev koormus Eesti veekeskkonnale ning hinnata valitud TAde keskkonnariski määra. Erinevalt terviseriskist, mille puhul keskendutakse ühele liigile, tuleb keskkonnariski hindamisel vähemalt teoreetiliselt arvestada toimet kogu elukooslusele.

MATERJALID JA MEETODID Peamised näitajad ravimijääkide keskkonnamõju hindamisel on TA kogus, keskkonnarisk ja ohtlikkus. Koguse osas toetutakse r av i m i s t at i s t i k a le, m i s k aja s t ab TAde müügitulemusi. Ohtlikkus selgitatakse aine füüsikalis-keemiliste ja ökotoksikoloogiliste omaduste põhjal. Üheks võimaluseks nende omaduste kirjeldamisel on nn PBT-indeks, mis koosneb kolmest näitajast: püsiv us, bioakumuleeruvus ja toksilisus. Aine mõju tõenäosuse määramiseks hinnati riski kolme erineva metoodika alusel.

Ravimite tarbimine Eestis Riski hindamisel kasutatud TAde kogused tuginevad „Eesti ravimistatistika 2006–2008“ andmetele (20). Tegemist on ravimite hulgimüüjate aruannete põhjal koostatud kokkuvõttega, milles TA tarve on välja toodud määratud päevadoosina 1000 inimese kohta ööpäevas (DPD/1000/öp). See näitaja iseloomustab ravimi tarvitamise intensiivsust. Keskkonnatervise seisukohalt oluline TA kogus on arvutatud aasta kohta järgmise valemi järgi: TA kogus (mg/a) =

DPD × Pop × 365 × DPD/1000/öp 1000

,

kus DPD on W HO väljatöötatud rav imi tavaline ööpäevane annus täiskasvanule peamise kasutamisnäidustuse järgi milligrammides ning Pop on elanike arv Eestis 2008. aastal (1,34 miljonit). Hormonaalsete kontratseptiivide puhul on aluseks fertiilses eas (15–45) olevate naiste arv (290 000).

Ravimi keskkonnaohtlikkuse selgitamine Üldjuhul on keskkonnale ohutumad sellised TAd, mis imenduvad võimalikult maksimaalselt ning mille ainevahetussaadused on kas inaktiivsed või need lagunevad kiiresti. Teine äärmus on ained, mis säilitavad oma toime ka pärast organismist väljumist ning suudavad vastu panna nii biootilisele kui ka abiootilisele lagunemisele keskkonnas. Eesti Arst 2011; 90(7):311–320


UURIMUS TA püsivuse hindamisel juhindutakse OECD mõne degradeerumisvõimet määrava või muu sa mav äärse test i suu n istest (21). Oluline näitaja on poolestusaeg ( T½). Kui see mahub etteantud piiridesse, kvalifitseerub TA biodegradeeruvaks, kui mitte, hinnatakse TA kas püsivaks või väga püsivaks (vP) (vt tabel 1). Bioakumuleeruvuse esmaseks näitajaks on biokontsentratsiooni faktor (BCF), mis näitab aine kuhjumist veeorganismidesse veest. Kui BCF puudub, sobib bioakumuleerumisvõime hindamiseks ka n-oktanooli/vee jaotusteguri Kow kümnendlogaritm. Selle näitaja piirmäär on ilmselt vaieldav, kõikudes erinevates strateegiates ja juhendites. Euroopa Kemikaalide Büroo (ECB) riski hindamise juhendi ( TGD) järgi võib aine bioakumuleeruda veeorganismides, kui log Kow > 3 ehk BCF > 100 (21). Samas allikas peetakse PBT-indeksi määratluses bioakumuleeruvaks ainet, mille log Kow > 4,5. Euroopa Ravimiameti (EMA) juhendis (22) soovitatakse juhinduda TGDst ning pöörata erilist tähelepanu ainetele, mille log Kow > 4,5. Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti metodoloogias, mis üldjuhul sarnaneb EMA pakutuga, on vastav näitaja 3,5. Rootsi ja Norra mudelites näitab bioakumuleerumisvõimet log Kow ≥ 3 (23, 24). Valdava osa ravimite puhul jääb log Kow alla kolme (25). TA toksilisus veeorganismidele määratakse kolmel erineval troofilisel tasandil: kalad, kirpvähilised ja vetikad. Hindamisel juhindutakse OECD suunistest. TGD (21) järgi klassifitseeritakse ravimid kas toksilisteks või mittetoksilisteks, olenedes TA t ä heldat av a mõjut a kont sent r at sioon i ( NOEC, no observed effect concentration) vastavusest kehtestatud piirmäärale. Väga püsivate ja intensiivselt bioakumuleeruvate ainete puhul on toksilisuse hindamine TA klassifitseerimiseks ebaolul i ne. L ä ht u v a lt f üüsi k a l is-keem i l istest omadustest, on sellise aine ohupotentsiaal väga suur ning TA määratletakse kui väga püsiv ja väga bioakumuleeruv (vPvB) aine. Rootsi teadlased on TA ohtlikkuse klassifikatsiooni laiendanud. Nn Stockholmi mudeli (26) järgi tuleb toksilisuse määramiseks teha järgmised testid: • akuutne toksilisus kaladele LC 50 – lühiajaline (96 tundi); • a k uut ne tok si l i su s vesi k i rbu l i s tele (Daphnia) EC 50 – lü h iaja l i ne ( 24–48 tundi); Eesti Arst 2011; 90(7):311–320

Tabel 1. Ainete PBT ja vPvB hindamiskriteeriumid (21) Omadus

PBT-kriteeriumid

vPvB-kriteeriumid

P

T½ > 60 p merevees või > 40 p magevees või > 180 p meresetetes või > 120 p magevee setetes

T½ > 60 p mere- või magevees või > 180 p mere- või magevee setetes

B

BCF > 2000

BCF > 5000

T

Pikaajaline NOEC < 0,01 mg/l või CMR või endokriinsed häiringud

Ei kohaldata

PBT – püsivus, bioakumuleeruvus ja toksilisus; vPvB – väga püsiv ja väga bioakumuleeruv; T½ – poolestusaeg; BCF – biokontsentratsioonifaktor; CMR – kantserogeenne, mutageenne või reprotoksiline.

kasv u inhibeerimine vetikatel IC 50 – lühiajaline (72 tundi). Aine toksilisuse hindamise aluseks on kõige tundlikuma organismiga saadud testi tulemus. Kui LC 50, EC 50 või IC 50 on väiksem kui 1 mg/ l, on aine toksilisus väga suur, 1–10 mg/ l suur, 10–100 mg/ l mõõdukas ning suurem kui 100 mg/ l väike. Rootsi mudelis hinnatakse TA toksilisust skaalal 0–3, püsivust ja bioakumuleeruvust väljendatakse kahes kategoorias – 0 või 3, s.t TA on kas kergesti lagunev / mitteakumuleeruv või püsiv/ bioakumuleeruv. PBT-indeksis väljendub hinnangute summa.

Keskkonnariski hindamine TA risk i suur ust konk reetse piirkonna veekeskkonnale on võimalik arvutada, teades TA kontsentratsiooni ning ohtlikkuse määra, eelkõige toksilisust. TA püsivusest ja bioakumuleeruvusest tingitud ohtu keskkonnale selgitatakse enamasti laiendatud riskihindamise käigus. Riskinäitaja = PEC / PNEC, kus TA eeldatav kontsentratsioon keskkon nas PEC ( predic ted env ironmental concentration) on arvutuslik suurus, mis näitab läbi RPJ TA aastasest koormusest tulenevat kontsentratsiooni veekeskkonnas. See sõltub tarvitatud TA kogusest ning ravimi füüsikalis-keemilistest ja farmakoloogilistest omadustest, mis määravad TA metaboliseerumise ning ühes ilmastikutingimuste ja kasutatava tehnoloogiaga RPJ võime seda eraldada. Eeldatava mõjuta kontsentratsioon PNEC (predicted no effect concentration) väljendab veeorganismide jaoks TA ohutut kontsentratsiooni. PEC/PNEC > 1 fi kseerib keskkonnariski olemasolu, kuna TA kontsentratsioon pinnavees on suurem vee-elustikule mittetoimivast kontsentratsioonist. Rootsi mudeli eeskujul jaotatakse riski tõenäosus olenevalt riskinäitaja väärtusest nelja kategooriasse. Kui PEC/PNEC ≤ 0,1, on keskkonnarisk ebaoluline; 0,1 < PEC/PNEC ≤ 1, siis 313


UURIMUS madal; 1 < PEC/PNEC ≤ 10, siis mõõdukas ning > 10 puhul kõrge (26).

PEC väärtuse arvutamine Muutujateks on aastane tar vitatud TA kogus ja piirkonnas elavate inimeste arv. Rootsi valemis [1] on TA võimalik adsorbeer u m i ne, lendu m i ne, hüd rolüüs ja lagunemine oma teekonnal reoveepuhastusjaama ja sealt veekeskkonda koondatud ühte näitajasse (23). PEC =

TA kogus (µg/a) × (100 – R) Pop × WW × D × 365 × 100

[1],

kus R (%) on TA eraldumise määr (andmete puudu m i sel = 0); Pop on el a n i ke a r v ; W W heitvee kogus elaniku kohta päevas (= 200 l ); D on heit vee lahjendusfaktor (=10). Sama TA eraldumismäärad RPJis võivad kõikuda väga suurtes piirides. Tulemused olenevad nii RPJ tehnoloogiast kui ka kliimatingimustest. Käsitletaval juhul on kasutatud maksimumväärtusi, seega saadud PEC võimalikest väikseim. Kui PEC > 0,01 µg/l või hinnatakse TA keskkonnale ohtlikuks mõnel muul põhjusel (nt eriti püsiv, väga toksiline), tuleb kindlaks teha eeldatava mõjuga ja eeldatava mõjuta kontsentratsiooni suhe (PEC/PNEC) (26). EMA riskihindamise juhendis (22) on ette nähtud PEC arvutamine kahes etapis. Esma lt mää rata k se eeldatav kontsentratsioon valemi [2] järgi, tuginedes n-ö võimalikult ohtlikule stsenaariumile: kasutatakse TA maksimumdoosi ja suurt tarbimisnäitajat. PEC =

DOSEai × Fpen WW × D × 100

[2],

kus DOSEai on TA maksimaalne lubatud päevadoos elaniku kohta mg-s ja Fpen on protsentuaalne turu hõivamine (= 1%). Kui PEC < 0,01 µg/ l ja puudub risk i s u u r e n d a v t e g u r, o n k e s k ko n n a r i s k i tõenäosus mada l. Ku i PEC ≥ 0,01 µg/ l, tuleb teostada keskkonnamõju hindamise 2. et app, m i l le k ä ig u s leit a k se esma lt eeldatava mõjuga ja eeldatava mõjuta kontsentratsiooni suhe. Kui PEC/PNEC < 1, on TA oht veekeskkonnale ebatõenäoline. Kui PEC/PNEC > 1, tuleb sooritada laiendatud hindamine. Täpsustatud PEC leitakse valemi [3] alusel. Erinevalt Rootsi mudeli valemist on siin TA füüsikalis-keemilistest karakte314

ristikutest, farmakodünaamikast ja metaboliseerumisvõimest tulenevad näitajad kaasatud eraldi teguritena. Seega arvestatakse täpsemalt ravimi erinevaid omadusi, mis võivad mõjutada selle veekeskkonda jõudmise kogust: TA organismist eritumise määr, RPJ suutlikkus TAd eraldada ning täpsustatud turu hõivatus. PEC =

DOSEai × Fexcreta × Fstp × Fpen WW × Factor × D

[3],

kus Fexcreta on organismist eritunud TA; Fstp on TA emissioon pinnavette; Factor ar vestab TA võimet hõljumile koguneda (andmete puudulikkuse tõttu jäi arvutusest välja); Fpen on protsentuaalne turu hõi v a m i ne, m i s a r v ut at a k se jä rg m i se valemi abil: TA kogus (mg/a) × 100

Fpen =

DPD × Pop × 365

[4]

RPJ tõhususe erinevuste puhul on kasutatud Fstp maksimaalseid väärtusi, s.t saadud PEC on võimalikest suurim. Mudelit ei saa rakendada väga hea bioakumuleerumisvõimega ainete ( log Kow > 4,5) korral. Prantsuse mudel (25) näeb samuti ette PEC arvutamist kahes etapis. Esmalt tehakse nn konservatiivne arvutus valemi [5] järgi. Sellega selekteeritakse tõenäoliselt ohutud ravimid. Valemi [6] järgi leitakse täpsustatud PEC, mis eeldab andmeid kehast väljunud molekulide farmakoloogilise aktiivsuse kohta. Hinnang TA keskkonnaohtlikkuse kohta antakse mõlema PEC väärtuse põhjal (25) (vt tabel 2). PECa =

PECb =

TA kogus (mg/a) Pop × WW × D × 365

[5]

TA kogus (mg/a) × Fexcreta Pop × WW × D × 365

[6]

PNEC väärtuse arvutamine Vajalikud on andmed TA pikaajalise mõju ja tok si l i su se koht a. P i k aaja l i ne mõju on määratud kolmel troofilisel tasandil: ve t i k ad , s elg r o ot u d ja k a l ad ( 22 ). TA toksilisust näitab lühiajaliste vaatlustega selgitatud madalaim L( E )C 50 . Prak tikas tuginetakse sageli PNEC arv utamisel TA kohta olemas olevatele andmetele. Neid korrigeeritakse hindamisteguriga (vt valem [7] ja tabel 3), mille suurus sõltub algandmete usaldusväärsusest (21). EMA juhendis Eesti Arst 2011; 90(7):311–320


UURIMUS aktsepteeritakse PNEC leidmisel vaid tabeli viimast rida. Arvutuse aluseks on kolmel troofilisel tasandil saadud näitajatest kõige väiksem väärtus (22). PNEC =

Andmed mõju või toksilisuse kohta Hindamistegur

Klass

Toimeaine (TA) prioriteetsus

Selgitus

IA

Kõrgeima riskiga TAd

PECa ja PECb kõrgemad kui 100 ng/l. Suur tarbimine, metaboliseerub vähe.

IB

Ohtlikud TAd, andmed piiratud

PECa kõrgem kui 100 ng/l. Suur tarbimine, metaboliseerumine teadmata.

II A

Ohtlikud TAd

PECa > 100 ng/l, PECb > 10 ng/l. Suur tarbimine, metaboliseerub keskmiselt.

II B

Mõõdukas risk

10 ng/l < PECa ja PECb < 100 ng/l. Mõõdukas tarbimine, metaboliseerub vähe

II C

Risk teadmata

10 ng/l < PECa < 100 ng/l. Metaboliseerumine teadmata, vaja uuringuid.

III A

Madal risk

10 ng/l < PECa < 100 ng/l, PECb < 10 ng/l Mõõdukas tarbimine, metaboliseerub keskmiselt.

III B

Väga madal risk (ulatuslikult metaboliseeruvad TAd)

PECa > 100 ng/l, PECb < 10 ng/l. Suur tarbimine, metaboliseerub valdavalt.

IV

Väga madal risk (tarbimine väike)

PECa < 10 ng/l. Vähene tarbimine.

[7]

Toimeaine ohupotentsiaali selgitamine Riskihindamise üheks keerukamaks osaks on TA toksilisuse määramine. Olemasolev ökotoksikoloogiline andmebaas on napp ning lähteandmeid PNEC väärtuse arvutamiseks EMA juhendi alusel on vaid mõnede TAde jaok s. R isk i h i nda m i ne Pra ntsuse mudeli põhjal ei pruugi sisaldada PNEC arvutamist (25), ehkki ravimi ohupotentsiaali selgitamiseks kasutatakse nagu EMA mudeli puhulgi TA ökotoksikoloogilisi, farmakoloogilisi ning füüsikalis-keemilisi näitajaid. Lähtutakse järgmistest kriteeriumitest: 1) kui NOEC < 10 µg/l, on tegemist ohtliku TAga; 2) kui NOEC > 10 µg/l või andmed puuduvad, määravad TA ohtlikkuse farmakoloog i l i sed n ä it ajad : toi memeh h a n i sm , kõrvalmõjud, toksilisus elunditele jms. Hinnangu langetamisel arvestatakse nii aine PEC väärtust, pikaajalisi ökotoksikoloogilisi näitajaid kui ka keskmist päevadoosi; 3) k u i f a r m a kolo og i l i s e d n ä it ajad on ebapiisavad või ei viita TA ohtlikkusele, analüüsitakse ravimi füüsikalis-keemilisi omadusi. Tugevalt bioakumuleeruv aine (log Kow > 4,5) on veekeskkonnale ohtlik, kui PEC > 10 ng/l. Ka Rootsi mudel is kombi neer ita k se riskinäitaja TA keskkonnaohtlike omadustega (26). TA määratlemine PBT või vPvB kriteeriumitele vastava ainena suurendab riski: madal keskkonnarisk (PEC/PNEC ≤ 1) h i n n at a k s e m õ õ d u k a k s j a m õ õ d u k a s (1 < PEC/PNEC ≤ 10) kõrgeks. Kuna enamiku TAde PNEC väärtused erinevad kirjandusallikati, leiti riskinäitajad valdavalt kahe PNEC väärtuse – enam levinud väikseima ja suurima – põhjal.

TULEMUSED 2008. aasta ravimistatistika alusel tarvitati Eestis kõige enam kardiovaskulaarravimeid: 373 DPD/1000/öp. Samas jäid kardiovaskuEesti Arst 2011; 90(7):311–320

Tabel 2. Toimeainete klassifitseerimine sõltuvalt PEC (eeldatav kontsentratsioon keskkonnas) väärtusest (25)

Klassid II C ja III A on lisanud artikli autor.

Tabel 3. Hindamistegurid eeldatava mõjuta kontsentratsiooni (PNEC) väärtuse arvutamiseks veekeskkonnas (21) Saadaolevad andmed

Hindamistegur

Vähemalt üks lühiajaline L(E)C50 kolme troofilise tasandi kohta (vetikad, selgrootud, kalad)

1000

Üks pikaajaline NOEC väärtus (kas selgrootud või kalad)

100

Kaks pikaajalist NOEC väärtust kahe troofilise tasandi kohta

50

Pikaajalised NOEC väärtused vähemalt kolme troofilise tasandi kohta

10

L(E)C50 – akuutne toksilisus; NOEC – täheldatava mõjuta kontsentratsioon.

laarravimite TAd oma kogumassilt (6353 kg) ravimirühmade pingereas viiendale kohale. Koguseliselt edestasid neid nii seedekulglat ja ainevahetust (32 814 kg), närvisüsteemi (21 635 kg), skeleti-lihassüsteemi (18 640 kg) toetavad ravimid kui ka infektsioonivastased ained (7443 kg). Terapeutiliste alamrühmade arvestuses ületasid 10 tonni piiri põletiku- ja reumavastased ained (18 209 kg), a n a lgee t i k u m id (16 520 kg ), la ht i st id (15 602 kg) ning diabeedi raviks kasutatavad ained (11 943 kg). Järgnesid süsteemseks kasutamiseks antibakteriaalsed ained (6967 kg), tromboosivastased ained (3648 kg), kõhulahtisuse-, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained (3239 kg), epilepsiavastased ained (2410 kg), beetablokaatorid (2017 kg), psühhoanaleptikumid (1522 kg), reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained (1202 kg), maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained (1199 kg) ning südamehaiguste ravimid (1019 kg). 315


UURIMUS Üksikute TAde osas olid liidrid laktuloos (14 746 kg), paratsetamool (12 971 kg), IBU (11 691 kg) ja metformiin (11 621 kg). Arvestades varasemaid uuringuid ja 2008. aastal müüdud rav imite koguseid (v t tabel 4), võeti suurema tähelepanu alla järgmised TAd: paratsetamool (PAR), IBU, atsetüülTabel 4. Suurema tähelepanu alla võetud inimesel kasutatavate ravimite toimeained (TA) ja nende müügikogused Eestis 2008. aastal TA

Ravimirühm

Mass (kg)

PAR

analgeetikum

12 971

IBU

põletiku- ja reumavastane aine

11 691

ASA

analgeetikum, tromboosivastane aine

6244

AMX

antibakteriaalne aine

2089

MET

beetablokaator

1709

CAR

epilepsiavastane aine

1105

DIC

põletiku- ja reumavastane aine

CLA

antibakteriaalne aine

448

MTR

antibakteriaalne aine

440

CIP

antibakteriaalne aine

323

NOR

antibakteriaalne aine

121

SER

antidepressant

32

FLX

antidepressant

23

EE

hormonaalne kontratseptiiv

720

0,34

AMX – amoksitsilliin, ASA – atsetüülsalitsüülhape, CAR – karbamasepiin, CIP – tsiprofloksatsiin, CLA – klaritromütsiin, DIC – diklofenak, EE – etünüülöstradiool, FLX – fluoksetiin, IBU – ibuprofeen, MET– metoprolool, MTR – metronidasool, NOR – norfloksatsiin, PAR – paratsetamool ja SER – sertraliin.

salitsüülhape (ASA), amoksitsilliin (AMX), metoprolool (MET ), karbamasepiin (CAR), DIC, klaritromütsiin (CLA), metronidasool (MTR), CIP, norfloksatsiin (NOR), sertraliin (SER), FLX ja EE. Riskihindamisel Rootsi mudeli järgi (vt tabel 5) leiti PEC valemi [1] alusel. Enamiku TAde PEC ületas 0,01 µg/l. Alla piirmäära jäid FLX ja EE, mis on mõlemad püsivad ained, EE lisaks bioakumuleeruv. Seega tuli eeldatava ja mõjuta kontsentratsiooni suhe määrata kõigi TAde kohta. N-ö leebe arvutus, kus eeldatava kontsentratsiooni saamisel kasutati TA eraldumismäära maksimumväärtusi, andis järgmised tulemused: AMX ja CIP puhul oli keskkonnarisk olenevalt PNECst mõõdukas kuni kõrge ning CL A puhul mõõdukas. EE ja DIC olid riskinäitaja alusel küll mõõduka riskiga TAd, ent PBT-indeksi kaasamisega osutus riskitase mõlema puhul kõrgeks. Riskihindamisel EMA juhendi järgi (vt tabel 6) arvutati esmalt valemile [2] tuginedes I etapi PEC. Kuna PEC/PNEC oli pea kõigi TAde (v.a MET) puhul suurem kui üks, arvutati valemi [3] järgi II etapi PEC. RPJ tõhusust näitavate andmete erinevus võib, kuid ei pruugi mõjutada riskihindamise lõpptulemust. Nii osutus Fstp miinimumväärtustega arvutades PEC(2) küll mitu korda väiksemaks, ent riskitase jäi enamasti samaks. Erandiks olid A MX ja IBU, mille puhul

Tabel 5. Toimeainete keskkonnariski hindamine Rootsi mudeli alusel TA AMX

R (%)

PEC

PNEC min (µg/l)

PNEC max (µg/l)

PEC max

PNEC min

PBT*

P

B

T

Risk

88** (28)

0,26

0,0037 (29)

0,1 (30)

69,30

2,60

6

3

0

3

mõõdukas – kõrge

CIP

78 (28)****

0,073

0,005 (29,24)

0,02 (30)

14,52

3,63

5

3

0

2

mõõdukas – kõrge

EE

36 (31)

0,0002

0,00003 (32)

0,0001 (24,33)

7,46

2,24

9

3

3

3

kõrge

DIC

69 (34)

0,18

0,05 (7)

0,115 (24)

3,68

1,6

7

3

3***

1

kõrge

CLA

69 (35)

0,14

0,04 (30)

3,55

6

3

0

3

mõõdukas

PAR

41 (31)

7,82

9,2 (24,31)

0,85

5

3

0

2

madal

NOR

0,12

0,15 (30)

3 (37)

0,83

0,04

5

3

0

2

ebaoluline – madal

CAR

19 (35)

0,92

2,5 (36)

43 (31)

0,37

0,021

4

3

0

1

ebaoluline – madal

SER

0,03

0,09 (38)

0,36

6

3

0

3

madal

MTR

0 (31)

0,45

1,3 (30)

12,5 (39)

0,35

0,036

4

3

0

1

ebaoluline – madal

ASA

67 (31)

2,11

10 (40)

168 (33)

0,21

0,013

1

0

0

1

ebaoluline – madal

FLX

95 (17)

0,0012

0,008 (18)

0,026 (39)

0,15

0,045

6

3

0

3

ebaoluline – madal

MET

83 (34)

0,3

7,3 (41)

31 (24)

0,04

0,01

4

3

0

1

ebaoluline

IBU

99,5 (17)

0,06

7,1 (29,31)

9,06 (29)

0,008

0,007

2

0

0

2

ebaoluline

* V.a DIC (27). ** Keskmine eraldumismäär on 75–100%. *** Log Kow [DIC] = 4,5–4,8 (42). **** Sulgudes on esitatud viidatud infoallikad. AMX – amoksitsilliin, ASA – atsetüülsalitsüülhape, CAR – karbamasepiin, CIP – tsiprofloksatsiin, CLA – klaritromütsiin, DIC – diklofenak, EE – etünüülöstradiool, FLX – fluoksetiin, IBU – ibuprofeen, MET– metoprolool, MTR – metronidasool, NOR – norfloksatsiin, PAR – paratsetamool ja SER – sertraliin.

316

Eesti Arst 2011; 90(7):311–320


UURIMUS Tabel 6. Toimeainete keskkonnariski hindamine EMA mudeli alusel TA

PEC(1) (µg/l)

PEC(1)/ max

PNEC* min

Fexcreta

Fstp

Fpen**

PEC(2) (µg/l)

PEC(2)/ max

PNEC min

Risk

AMX

30

8108

300

0,9

0 (28)**** – 0,71 (35)

0,427

8,19

2213,4

81,9

kõrge

CIP

7,5

1500

375

0,5

0,22 – 0,55 (28)

0,066

0,14

27,2

6,8

mõõdukas – kõrge

EE

0,00015

5

1,5

0,642 (31)

2,798

0,00027

9,0

2,7

mõõdukas

DIC

1,4

28

12,17

0,15

0,2 – 0,9 (44)

1,473

0,28

5,6

2,4

mõõdukas***

CLA

5

125

0,18

0,31 (35) – 1 (28)

0,183

0,16

4,1

mõõdukas

PAR

20

2

0,85

0,592 (31)

0,884

8,9

0,97

madal

IBU

12

2

1,32

0,25

0 (28) – 0,7 (17)

1,992

4,18

0,59

0,46

madal

SER

1

11

0,14

0,13

0,018

0,2

madal

MTR

20

15

1,6

0,18

1 (31)

0,045

0,16

0,125

0,013

ebaoluline – madal

ASA

25

3

0,15

0,2

0,325 (31)

0,426

0,69

0,069

0,0041

ebaoluline

NOR

4

27

1,33

0,08

0,031

0,01

0,066

0,0033

ebaoluline

FLX

0,3

37

11,5

0,1

0,05 (17)

0,235

0,00035

0,044

0,0136

ebaoluline

CAR

10

4

0,23

0,03

0,81 (35) – 0,97 (31)

0,226

0,065

0,026

0,0015

ebaoluline

MET

1

0,14

0,03

0,05

0,17 (34) – 0,9 (35,44)

2,329

ebaoluline

* PNEC väärtused vt tabel 5 ** Arvutatud valemi [4] alusel *** Log Kow [DIC] > 4,5, seega ei sobi EMA mudel selle TA riski hindamiseks **** Sulgudes on esitatud viidatud infoallikad AMX – amoksitsilliin, ASA – atsetüülsalitsüülhape, CAR – karbamasepiin, CIP – tsiprofloksatsiin, CLA – klaritromütsiin, DIC – diklofenak, EE – etünüülöstradiool, FLX – fluoksetiin, IBU – ibuprofeen, MET– metoprolool, MTR – metronidasool, NOR – norfloksatsiin, PAR – paratsetamool ja SER – sertraliin.

ilmnes eriti suur erinevus: kõrgeima Fstp korral oli PEC(2) vastavalt 8,19 ja 4,18 µg/l, madalaima korral null, mis tähendab, et A MX riskinäitaja võib olla kas ülikõrge (2213) või suudab RPJ aine täielikult eraldada ning veekeskkonda see ei satu. Fstp maksimumväärtustega arvutatud PEC(2) korral oli riskitase CLA ja EE puhul mõõdukas, CIP puhul olenevalt PNECst mõõdukas kuni kõrge ning AMX puhul kõrge. DIC keskkonnarisk osutus küll mõõdukaks, kuid TA suure bioakumuleeruvuse (log Kow > 4,5) tõttu ei ole see tulemus adekvaatne. Riskihindamisel Prantsuse mudeli järgi (vt tabel 7) leiti PEC samuti kahes etapis, aluseks valemid [5] ja [6]. Esmalt saadi konservatiivne PECa, seejärel tulenevalt TA eritumismäärast täpsustatud PECb. Mõlemaid näitajaid arvestades olid kõrgeima riskiga AMX, CIP, DIC, PAR ja IBU. Kuna hinnang tulenes valdavalt TA kogusest, oli igati mõistetav EE klassifitseerumine väga madala riskiga TAks. PNEC väärtusi kaasates pilt mõnevõrra muutus: ulatusliku tarbimisega IBU risk osutus madalaks ning koguselt küll tagasihoidliku (0,34 kg), ent mõjusa EE risk kõrgeks. Riskinäitaja alusel paigutus DIC madala kuni mõõduka riskiga TAks, bioakumuleeruvuse ja eeldatava kontsentratsiooni (PEC > 10 ng/l) tõttu osutus risk kõrgeks. Eesti Arst 2011; 90(7):311–320

Tabel 7. Toimeainete keskkonnariski hindamine Prantsuse mudeli alusel TA

PECa (ng/l)

PECb

AMX

2136,1 330

CIP

Klass

PECb*/ max

PNEC** min

1922,4

IA

519,6

19,2

kõrge

165

IA

33

8,3

mõõdukas – kõrge

Risk

EE

0,35

IV

11,7

3,5

mõõdukas – kõrge

DIC

736,5

110,5

IA

2,2

0,96

kõrge***

CLA

457,5

82,4

II A

2,1

mõõdukas

PAR

13260

11271

IA

1,2

mõõdukas

NOR

124

IB

0,83

0,041

ebaoluline – madal

ASA

6383,5

IB

0,64

0,038

ebaoluline – madal

CAR

1130

IB

0,45

0,026

ebaoluline – madal

IBU

11952

2988

IA

0,42

0,33

madal

FLX

23,5

2,4

III A

0,29

0,09

ebaoluline – madal

MTR

450

81

II A

0,06

0,006

ebaoluline

SER

32,5

4,6

III A

0,05

ebaoluline

MET

1746,8

87,3

II A

0,012

0,003

ebaoluline

* PECb puudumisel PECa. ** PNEC väärtused vt tabel 5. *** Kui log Kow > 4,5 ja PEC > 10 ng/l, on TA veekeskkonnale ohtlik. AMX – amoksitsilliin, ASA – atsetüülsalitsüülhape, CAR – karbamasepiin, CIP – tsiprofloksatsiin, CLA – klaritromütsiin, DIC – diklofenak, EE – etünüülöstradiool, FLX – fluoksetiin, IBU – ibuprofeen, MET– metoprolool, MTR – metronidasool, NOR – norfloksatsiin, PAR – paratsetamool ja SER – sertraliin.

ARUTELU Kõik kolm kasutatud riskihindamist tõid ohtlikumatena välja samad TAd. Ehkki TA eeldatav kontsentratsioon ja riskinäitaja arvuline väärtus võisid erineda küllaltki 317


UURIMUS suures ulatuses, osutus riskitase kas samaks või kõikus ühe astme piires. Selgus, et väga suure tarbimisega PAR ja IBU erilist riski veeorganismidele ei kujuta. Mõõdukas on risk CLA puhul. Kõrge riskiga TAd on AMX, DIC, CIP ja EE. Vähim täheldatavat toimet avaldav kontsentratsioon LOEC ( lowest observed effect concentration) on kõige lähemal PEC väärtustele EE puhul. Kalade soolise suhte muutus feminiseer umise suunas ning marja fertiilsuse vähenemine on fikseeritud kontsentratsioonil 0,3 ng/l (40), PEC[EE] = 0,2 – 0,35 ng/l. DIC puhul on kroonilise mõju tagajärgi (esmased vaevumärgatavad efektid kaladel) täheldatud PEC väärtusest (0,11–0,28 µg/l) mitu korda suurema kontsentratsiooni (1 µg/l) korral (40). Samas on mõlemad TAd püsivad ja bioakumuleeruvad ning võivad halvimal juhul kahjustada nii kalade kui ka madalamate veeorganismide populatsioone. Antibiootikumide puhul on LOEC ja PEC väär tused suure erinev usega, mistõttu otsest ohtu neist ei eeldata. Iseloomulik on kõrvalekallete ilmnemine madalamate organismide (tsüanobakter, vesikirp) juures. Kalade mõjutamisel pole negatiivset toimet täheldatud ka väga suurte kontsentratsioonide korral (45). Samas kipuvad biolagunemisele mittealluvad antibiootikumid nagu β-laktaamid (AMX), kinoloonid (CIP) ja sulfonamiidid ladestuma reovee setetes (30). Seega võib oletada, et ilmnenud risk veeorganismidele näitab ühtlasi reoveemuda k üllaltk i tugevat saastumist. Kindlasti ei tohiks reoveemuda kasutada pinnase täitematerjalina põllumajanduses või toidutaimede kasvatamisel. Antibiootikumide ja ka teiste antibakteriaalsete ainetega seonduv tõsine probleem on bakterite jt mikroorganismide ravimiresistentsuse kasv. Kümmereri (45) hinnangul on siinkohal konkreetse TA koormusest olulisem resistentsete bakterite lisandumine keskkonda. Põhjuseks võib olla nii antibiootikumide väärkasutus, biotsiidide laialdane tarbimine kui ka saaste ravimijääkide näol.

tavad müügitulemused vaid registreeritud rav imikaupmeeste andmeid. Mõningate TAde puhul võib tarbimine musta turu olemasolu tõttu olla suurem. Lisaks jõuavad keskkonda ka veterinaarias, looma- ja kalakasvatuses kasutatavad TAd. 2. RPJide puhastusvõime kõigub väga la iades pi i r ides. Ek sper i mentaa lsed ja arvutuslikud näitajad võivad erineda mitu korda. Tõepäraste tulemuste huvides oleks konkreetses RPJis vaja teha mõõtmised, mis teevad aga riskihindamise väga mahukaks ja kalliks. Alternatiivina, kui lähtutakse kirjandusallikatest, tuleks valida andmed, mis pärinevad uuringutest tehnoloogiliselt analoogses RPJis, mis asub klimaatiliselt sarnases piirkonnas. 3. Kõigi PEC arvutuste puhul on arvestuslik heitvee kogus elaniku kohta võetud 200 l/öp. AS Tallinna Vesi hinnangul on see näitaja Tallinnas ligi poole väiksem (2009. a 95 l/öp). Tõenäoliselt on see kokkuhoiu ja vee säästmise tingimustes sarnane kogu Eestis. Seega osutuksid TAde PEC väärtused ligikaudu poole suuremaks. 4. Nõrgaks küljeks on andmete nappus TA ökotoksilisuse kohta. Kirjandusallikate järgi võib aine PNEC erineda mitu korda, äärmuslikel juhtumitel rohkem kui suurusjärgu võrra. Ühelt poolt võimaldab see erapoolikul riskihindajal kasutada n-ö sobivat näitajat, teisalt seab selline suur kõikumine kahtluse alla riskihindamise tulemused. Alati on muidugi võimalus korraldada uuringud ning arvestada vaid eksperimentaalselt saadud andmeid. PNEC väärtust võib arvutada nii kroonilise kui ka akuutse toksilisuse põhjal. Usaldusväärsema tulemuse huvides tuleks toetuda vaid pikaajalistele katseandmetele. See eeldab aga piisava uurimisbaasi olemasolu. Üksnes kirjandusallikaile tuginedes tuleks kaasata nii minimaalne kui ka maksimaalne PNEC.

Riskihindamise nõrgad küljed

1. Minimeerida kanalisatsiooni ja olmeprügi kaudu keskkonda jõudvate ravimite hulka. Praegune teavitus pakendi infolehel ei pruugi tarbijat piisavalt motiveerida aegunud/ kasutuid ravimeid nõuetekohaselt kõr valdama. Reguleerimata on TAd si sa ld av ate pa kend ite ja abi v a hend ite k ä it lem i ne. On r av i meid , m i l le pu hu l

Probleemiks on nii algandmete vähesus kui ka nende usaldusväärsus, mistõttu võivad mitmed tegurid olla ala- või ülehinnatud. 1. Inimesel kasutatavate ravimite müügitulemuste põhjal saadud TAde kogused on hinnangulised. Ühelt poolt ei tarvitata ära kõiki müüdud ravimeid, teiselt poolt kajas318

MEDITSIINITÖÖTAJATE JA PATSIENTIDE VÕIMALUSED VÄHENDADA RAVIMITE KESKKONNARISKI

Eesti Arst 2011; 90(7):311–320


UURIMUS jääb doseerimisviisist tingitult väga suur osa TAst pärast tarvitamist alles, näteks rasestumisvastased transdermaalsed plaastrid ja vaginaalvahendid. Nende jääkproduktid tuleks määratleda kui kasutud rav imid ning neid ka vastavalt kog uda ja kahjutustada. Teavitustöö, reklaam ja kas või kord aastas korraldatav aegunud rav imite kogumiskampaania oleks siinkohal esmased ja lihtsaimad vahendid. Ravimijäätmete vähendamiseks heitvees oleks mõistlik esmatähelepanu suunata raviasutuste reovee käitlusele. 2. Antibiootikumide puhul vältida kergekäelist määramist ja lohakat tarvitamist. Mis tahes ravimi valimisel eelistada võimaluse korral madalama riskiga TAd. Näiteks soovitatakse Indias kotkapopulatsioonide säästmiseks kariloomade ravis kasutada DIC asemel meloksikaami. Riski maandavad valikud enne keskkonnakahju või probleemi ilmnemist eeldavad meedikute, apteekrite ja patsientide teadlikkuse kasvu. Nii nagu enne ravimi tarvitamist tutvutakse selle võimalike terviseriskide ja kõrvalmõjudega, peab olema kättesaadav ka info TA keskkonnamõju kohta, ning seda soovitavalt enne ravimi ostmist. 3. Informeerida meditsiinitöötajaid ja patsiente ravimitarbimise keskkonnamõjust. Siin tasuks eeskuju võtta Rootsi mudelist, mis lisaks ravimi ohtlikkuse ja riski hindamisele näeb ette tuvastatud riski/ohu kohta info edastamist nii patsiendile, rav imi väljakirjutajale kui ka valdkonnaga tegelevale spetsialistile. TA keskkonnamõjust teavitatakse lausega “Ravimi tarvitamisega kaasneb ebaoluline/madal/mõõdukas/kõrge keskkonnarisk”; ebapiisavate andmete korral “Keskkonnariski pole võimalik välistada andmete puudumise tõttu“. Kui TA riskinäitaja on alla ühe, kuid tegemist on PBT või vPvB kriteeriumitele vastava ainega, asendatakse riski kajastav lause fraasiga “Keskkonnaohtlikud omadused”. Ravimi väljakirjutajat informeeritakse TA keskkonnaohtlikest omadustest täpsemalt, andes teada, kas tegemist on keskkonnas püsiva ja organismides akumuleeruva ainega või mitte, samuti kas TA klassifitseerub PBT või vPvB kriteeriumitele vastava ainena. Spetsialistile mõeldud info valgustab TA kohta teadaolevaid omadusi ja riskitegureid veelgi üksikasjalikumalt (23). Teave on huvilistele kättesaadav ravimeid käsitleval veebilehel w w w.fass.se. Eesti Arst 2011; 90(7):311–320

Ehkki saadud tulemus on ar v utuslik ning riskihindamine kätkeb endas mitmeid küsitava väärtusega suurusi, oleks ettevaatusprintsiibist lähtuvalt mõistlik astuda esimesed sammud ravimitarbimisest tulenevate võimalike riskide vähendamiseks. A lustada tuleks teav itustöö ja rav imite klassifitseerimisega TAde keskkonnamõju alusel. TÄNUAVALDUS Autor tänab prof Jüri Kannu asjakohase kriitika ja kasulike nõuannete eest. Artikkel on valminud ilma välise rahastamiseta autori sõltumatu uurimistöö tulemusel ning on osa keskkonnakaitse ja keskkonnapoliitika doktoritööst “Ravimijäägid keskkonnas, nende vähendamise võimalikkusest”.

SUMMARY Risk assessment and environmental impact of pharmaceutical residues Aune Altmets – Euroacademy, Tallinn, Estonia

Correspondence to: Aune Altmets aune.altmets@ euroakadeemia.ee Keywords: pharmaceutical residues, environmental risk, risk assessment, medicine consumption, Estonia

Aim. To evaluate the input of drug residues originating from human drug consumption to the aquatic environment of Estonia and to assess the environmental risk of selected active compounds (ACs). Methods. Medicine consumption in mass units was calculated on the basis of the sale of pharmaceuticals in 2008. Taking into consideration the volume of sales and previous studies, 14 ACs were selected for risk assessment according to three different models. The predicted environmental concent r at ion ( PEC ) for e ac h AC w a s calculated and divided by the predicted non-effec t concentration. Additionally, ha zardous proper ties like persistence, bioaccumulativeness and toxicit y were taken into consideration. Results. The calculated values of amoxicillin (PEC = 0.26–8.19 µg/ l), diclofenac (PEC = 0.11–0.28 µg/l), ciprofloxacin (PEC = 73–165 ng/l), and ethinyl estradiol (PEC =0.2–0.35 ng/l) indicate high level of risk to the local aquatic environment. Conclusion. With respect to the precautionary principle, to mitigate the risk, it would be reasonable to start with the notification and classification of medicines according to the environmental impact of AC. 319


UURIMUS KIRJANDUS / REFERENCES 1. Tysklind M, Fick J, Kallenborn R. The spread of drugs in soil and water. In: Bengtsson BE, Gunnarsson B, Wall T, Wennmalm Å, eds. Environment and Pharmaceuticals. Stockholm: Apoteket AB; 2006:41–53. 2. Vieno N, Tuhkanen T, Kronberg L. Elimination of pharmaceuticals in sewage treatment plants in Finland. Water Research 2007;41:1001–12. 3. Webb S, Ternes T, Gibert M, Olejniczak K. Indirect human exposure to pharmaceuticals via drinking water. Toxicol Lett 2003;142:157–67. 4. Schwab BW, Hayes EP, Fiori JM,et al. Human pharmaceuticals in US surface waters: A human health risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol 2005;42:296–312. 5. Swan GE, Cuthbert R, Quevedo M, et al. Toxicity of diclofenac to Gyps vultures. Biol Lett 2006;2:279–82. 6. Schwaiger J, Ferling H, Mallow U, et al. Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac: Part I: histopathological alterations and bioaccumulation in rainbow trout. Aquat Toxicol 2004;68:141–50. 7. Hoeger B, Köllner B, Dietrich DR, et al. Water-borne diclofenac affects kidney and gill integrity and selected immune parameters in brown trout (Salmo trutta f. fario). Aquat Toxicol 2005;75:53–64. 8. Triebskorn R, Heyd A, Casper H, et al. Nephrotoxicity of the anti-inflammatory drug diclofenac in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Abstracts of SETAC Europe 12th Annual Meeting, 12-16 May 2002, Vienna, Austria. http://abstracts. co.allenpress.com/pweb/setaceu2002/document/1029 9. Jobling S, Nolan M, Tyler CR, et al. Widespread sexual disruption in wild fish. Environ Sci Technol 1998;32:2498–506. 10. Hashimoto S, Bessho H, Hara A, et al. Elevated serum vitellogenin levels and gonadal abnormalities in wild male flounder (Pleuronectes yokohamae) from Tokyo Bay, Japan. Mar Environ Res 2000;49:37–53. 11. Kirby MF, Allen YT, Dyer RA, et al. Surveys of plasma vitellogenin and intersex in male flounder (Platichthys flesus) as measures of endocrine disruption by estrogenic contamination in United Kingdom estuaries: temporal trends, 1996 to 2001. Environ Toxicol Chem 2004;23:748–58. 12. Örn S, Holbech H, Madsen TH, et al. Gonad development and vitellogenin production in zebrafish ( Danio rerio) exposed to ethinylestradiol and methyltestosterone. Aquat Toxicol 2003;65:397–411. 13. Mimeault C, Woodhouse AJ, Miao XS, et al. The human lipid regulator, gemfibrozil bioconcentrates and reduces testosterone in the goldfish, Carassius auratus . Aquat Toxicol 2005;73:44–54. 14. Larsson DGJ, de Pedro C, Paxeus N. Effluent from drug manufactures contains extremely high levels of pharmaceuticals. J Hazard Mater 2007;148:751–55. 15. Brooks BW, Chambliss CK, Stanley JK, et al. Determination of select antidepressants in fish from an effluent-dominated stream. Environ Toxicol Chem 2005;24:464–69. 16. Brooks BW, Turner PK, Stanley JK, et al. Waterborne and sediment toxicity of fluoxetine to select organisms. Chemosphere 2003;52:135–42. 17. Yamamoto H, Hayashi A, Nakamura Y, et al. Fate and partitioning of selected pharmaceuticals in aquatic environment. Environ Sci 2005;12:347–58. 18. Nentwig G. Effects of pharmaceuticals on aquatic invertebrates. Part II: The antidepressant drug fluoxetine. Arch Environ Contam Toxicol 2007;52:163–70. 19. Redshaw CH, Cooke MP, Talbot HM, et al. Low biodegradability of fluoxetine HCl, diazepam and their human metabolites in sewage sludge-amended soil. J. Soils Sediments 2008;8:217–30. 20. Eesti ravimistatistika 2006–2008. Laius O, toim. Tartu: Ravimiamet; 2009. 21. ECB technical guidance document on risk assessment, part II. Ispra, Italy: European Chemicals Bureau. European Commission Joint Research Centre; 2003. 22. EMEA guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use EMEA/CHMP/SWP/4447/00. London, UK: European Medicines Agency; 2006. 23. Environmental classification of pharmaceuticals in www.fass. se – guidance for pharmaceutical companies, January 2007. http://www.fass.se/LIF/RootMedia/Pdf/2007%20Environmental%20classification%20guidance%20document.pdf 24. NIVA. Initial assessment of eleven pharmaceuticals using the EMEA guideline in Norway. Norwegian Institute for Water Research; 2006.

320

25. Besse JP, Garric J. Typology of PPs with regard to ERA procedure. KNAPPE project (Contract N° 036864); 2008. http://www. knappe-eu.org/fichiers/58-D4.3%20typology%20of%20 PPs%20%20%28Besse-Garric%29.pdf 26. Gunnarsson B, Wennmalm Å. Environmental risk assessment and environmental classification of drugs. In: Bengtsson BE, Gunnarsson B, Wall T, Wennmalm Å, eds. Environment and Pharmaceuticals. Stockholm: Apoteket AB; 2006:117–25. 27. Stockholm County Council. Environmentally classified pharmaceuticals, January 2010. http://www.janusinfo.se/Global/ Miljo_och_lakemedel/miljo_broschyr_eng2010.pdf 28. Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R, et al. Removal of pharmaceuticals in sewage treatment plants in Italy. Environ Sci Technol 2006;40:357–63. 29. Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, et al. Risks related to the discharge of pharmaceuticals in the environment. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 2 nd ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag; 2004:429–38. 30. Kümmerer K, Henninger A. Promoting resistance by the emission of antibiotics from hospitals and households into effluent. Clin Microbiol Infect 2003;9:1203–14. 31. Fisk PR, Wildey RJ, Livingstone DJ, et al. Development and assessment of risk profiles for pharmaceuticals. http://www. ecotoxchem.co.uk/downloads/risk-profiling-handout.pdf 32. Wenzel A, Schäfers C, Vollmer G, et al. Research effor ts towards the development and validation of a test method for the identification of endocrine disrupting chemicals. Final Report Contract B6-7920/98/000015; 2001. http://www.ime. fraunhofer.de/Images/EU-testmethodsendocrineB6-792098-000015Final_tcm213-94756.pdf 33. Montforts MHMM. Methodological aspects concerning the environmental risk assessment for medicinal products – research challenges. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 2 nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2004:439–62. 34. Ternes TA. Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers. Water Res 1998;32:3245–60. 35. Paffoni C, Welte B, Gousailles M, et al. New molecules involved by the European directives: from wastewater to drinking water treatment plants. European Journal of Water Quality 2006;37:21–38. 36. Ferrari B, Paxéus N, Lo Giudice R, et al. Ecotoxicological impact of pharmaceuticals found in treated wastewaters: study of carbamazepine, clofibric acid, and diclofenac. Ecotoxicol Environ Saf 2003;55:359–70. 37. Alder AC, McArdell CS, Golet EM, et al. Environmental exposure of antibiotics in wastewaters, sewage sludges and surface waters in Switzerland. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 2 nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2004:55–66. 38. Henry TB, Kwon J-W, Armbrust KL, et al. Acute and chronic toxicity of five selective serotonin reuptake inhibitors in Ceriodaphnia dubia . Environ Toxicol Chem 2004;23:2229–33. 39. Webb SF. A data based perspective on the environmental risk assessment of human pharmaceuticals II – aquatic risk characterization. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 2 nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2004:345–61. 40. Fent K. Effects of pharmaceuticals on aquatic organisms. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2008:175–203. 41. Cleuvers M. Aquatic ecotoxicity of pharmaceuticals including the assessment of combination effects. Toxicol Lett 2003;142:185–94. 42. Carballa M, Omil F, Lema JM. Removal of cosmetic ingredients and pharmaceuticals in sewage primary treatment. Water Research 2005;39:4790–96. 43. Besse JP, Kausch Barreto C, Garric J. Exposure assessment of pharmaceuticals and their metabolites in the aquatic environment: application to the French situation and preliminary prioritization. Hum Ecol Risk Assess 2008;14:665–95. 44. Paxéus N. Removal of selected non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), gemfibrozil, carbamazepine, β-blockers, trimethoprim and triclosan in conventional wastewater treatment plants in five EU countries and their discharge to the aquatic environment. Water Sci Tech 2004;50:253–60. 45. Kümmerer K. Effects of antibiotics and virustatics in the environment. In: Kümmerer K, ed. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, Fate, Effects and Risks. 3 rd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2008:223–44.

Eesti Arst 2011; 90(7):311–320


UURIMUS

Endometrioos – anamneesist diagnoosini Merli Saare1,2 , Merit Lamp1 , Ülle Kadastik3, Helle Karro1,3, Triin Laisk1,2 , Andres Salumets1,2 , Kadri Matt1,3, Maire Peters1,2 Uuringu eesmärk. Töö eesmärgiks oli anda ülevaade aastatel 2005–2008 endometrioosile viitavate kaebustega naistearsti vastuvõtule pöördunud ning diagnostilise laparoskoopia/ laparotoomia läbinud patsientide küsitluslehtede andmetest ning leida võimalikke endometrioosiga seotud kaebuseid ja riskitegureid.

Saabunud toimetusse 19.01.2011 Avaldatud internetis 25.08.2011 1

TÜ naistekliinik, Reproduktiivmeditsiini ja -bioloogia Tehnoloogia Metoodika. Retrospektiivne uuring, mille valimi moodustasid TÜ Kliinikumi naisteklii- Arenduskeskus, nikus laparoskoopia/laparotoomia läbinud 170 naist, kellest 118-l (69,4%) diagnoositi 3 TÜ Kliinikumi naistekliinik 2

endometrioos ja 52-l (30,6%) haigust ei tuvastatud. Patsiendid, kellel operatsiooni käigus Korrespondeeriv autor: Merli Saare endometrioosi ei tuvastatud, moodustasid edasistes analüüsides kontrollrühma. merli.saare@ut.ee

Tulemused ja järeldused. Uuringus osalenud endometrioosi ja kontrollrühma naiste üld- Võtmesõnad: endometrioos, viljatus ja reproduktiivanamneesis olulisi erinevusi ei leitud, kuid endometrioosiga patsiendid kaebasid mõnevõrra sagedamini kogu menstruatsiooni kestel esinevaid alakõhuvalusid ning menstruatsiooniaegset valulikkust või veritsust defekatsioonil. Kontrollrühma naised olid sagedamini suitsetajad (32,7% vs 17,8%, p = 0,02) ning olid rohkem põdenud sugulisel teel levivaid haigusi (48,1% vs 25,4%, p = 0,01). Võrreldes endometrioosi mõõduka-raske vormiga esines minimaalse-kerge vormi korral sagedamini viljatust (vastavalt 34,7% ja 76,8%; p < 0,001) ja viljatusravi kasutamist (8,2% vs 27,5%; p = 0,02). Kokkuvõttes leidsime, et kogutud anamneesi ja kaebuste alusel on raske ennustada endometrioosi esinemist ja raskusastet. Diagnoos kinnitatakse vaid laparoskoopilise ja histoloogilise leiu põhjal. Endometrioosi kergemad vormid on aga seotud naise reproduktiivfunktsiooni häiretega – viljatuse ja spontaanabortidega. Esimesed viited endometrioosile pärinevad juba 1860. aastast, kui Austria patoloog von Rokitansky kirjeldas kõhuõõnes asuvaid peritoneaalseid veritsevaid haavandeid (1). Tänapäeval, kui endometrioosi esmakirjeldusest on möödunud 150 aastat, peetakse endometrioosi krooniliseks invasiivseks haiguseks, mida iseloomustab endomeetriumile omaste näärmete ja strooma paiknemine väljaspool emakaõõnt. Haigusega võivad kaasneda vaagnapiirkonna kroonilised valud, düspareuunia, primaarne või sekundaarne düsmenorröa ning sageli ka viljatus. Endometrioosi on võimalik diagnoosida ainult laparoskoopial/laparotoomial v isuaalse leiu ja histoloogilise uuring u tulemuse põhjal. Kuna puuduvad mitteinvasiivsed diagnostikameetodid, on väga raske määrata haiguse esinemissagedust naiste üldpopulatsioonis. Uuringud on näidatud, et laparoskoopilise sterilisatsiooni läbinud Eesti Arst 2011; 90(7):321–326

asümptomaatilistel naistel oli endometrioosi esinemissagedus 2–18%, viljatutel patsientidel aga tunduvalt suurem ( kuni 50%) (2). Endometrioosi esinemissageduse andmete kombineeriv võrdlemine viljakatel naistel ja viljatuse korral ei peegelda aga tegelikku olukorda ning saadud andmed võivad kunstlikult suurendada haig use esinemise näitajaid üldpopulatsioonis. Siiani on publitseeritud vaid üks teadustöö, mille andmetel leiti Eesti viljatute naiste hulgas endometrioosi 9% uuritavatel (3). Kahjuks puuduvad siiani k irjanduses avaldatud andmed fertiilses eas naiste endometrioosi haigestumise sageduse kohta Eestis. Endometrioosi epidemioloogilistes uuringutes on võrreldud endometrioosiga patsientide ning tervete ehk kontrollrühma naiste andmeid eesmärgiga leida neid parameetreid, mis esinevad patsientide grupis sagedamini ja võiksid olla seega haigestumise 321


UURIMUS riskiteguriteks. Varasemad uuringud on otsinud seoseid endometrioosi haigestumise riski ning rassi, vanuse, kehamassi indeksi ( KMI ), menstruatsioonitsükli iseloomu, eelneva reproduktiivanamneesi, oraalsete kontratseptiivide kasutamise, kaasuvate ha ig uste, endometr ioosi perekond l i k u esinemise, sotsiaalse klassi, käitumuslike harjumuste (suitsetamine ja dieet) ning keskkonnategurite vahel. Üheseid tegureid, mis aitaksid mõista haig use tek k imise põhjuseid ja arengut, ei ole siiski kuigi palju leitud (4). Mitmed uuringud on näidanud, e t endome t r ioosi ha igest u m i se ü hek s riskiteg uriks on menstruatsioonitsükli iseärasused, nagu varane menarhe (enne 12 eluaastat), lühemad tsüklid ning suurenenud menstruatsiooniverejooksud (2, 5, 6). Töö eesmärgiks on anda ülevaade aastatel 2005–2008 naistearsti vastuvõtule endometrioosile viitavate kaebustega pöördunud ning laparoskoopia/laparotoomia läbinud patsientide k üsitluslehtede a nd metest ning võimalikest endometrioosiga seotud kaebustest ja riskiteguritest.

UURIMISMATERJAL JA MEETODID Tegemist on retrospektiivse uuringuga, mille valimi moodustasid 170 naist, kes osalesid 2005.–2008. aastal TÜ naistekliiniku endometrioosi immunoloogiliste parameetrite ja geneetilise eelsoodumuse uuringus (7–9). Töösse kaasatud patsiendid olid TÜ Kliinikumi naistekliinikusse hospitaliseeritud kas endometrioosile viitavate kaebuste tõttu või viljatuse põhjuse väljaselgitamiseks. Analüüsiti uuringus osalevate naiste anamneesi andmeid: vanus, pikkus, kehakaal, KMI, menarhe, menstruatsioonitsükli iseloom (tsükli pikkus ja vereerituse kestus), alakõhu ning vaagnapiirkonna valude ja valulik u seksuaalvahekorra esinemine, kaasuvad günekoloogilised ja mittegünekoloogilised haigused, reproduktiivanamnees, Tabel 1. Uuringurühmade iseloomustus

Vanus (aasta)*

Endometrioosigrupp n = 118 (keskmine ± SD)

Kontrollrühm n = 52 (keskmine ± SD)

31,5 ± 6,5

29,8 ± 5,9

Pikkus (cm)*

167,3 ± 6,1

167,4 ± 7,0

Kehakaal (kg)**

62,2 ± 11,4

63,4 ± 13,5

Kehamassi indeks (kg/m2)**

22,2 ± 3,7

22,5 ± 4,1

Suitsetajad (%, n)***, ****

17,8 (21)

32,7 (17)

2

*t-test; ** Manni-Whitney test; ***χ -test: endometrioosigrupp vs kontrollgrupp; ****p = 0,02

322

su itseta m isharju mus ja endometrioosi esinemine lähisugulastel. Samuti kirjeldati operatsioonil leitud endometrioosikoldeid nende lokalisatsiooni järgi: peritoneum, Douglase süvend / uterosakraalligamendid, munasarjatsüstid (endometrioom id ) ja ekstragenitaalsed kolded. Endometrioosi raskusaste määrati Ameerika Reproduktiivmeditsiini Ühingu uuendatud klassifikatsiooni järgi (10). Operatsiooni käigus tuvastati endometrioos 118 (69,4%) naisel, nendest 69-l (58,5%) leiti I–II astme (minimaalne-kerge) ja 49 (41,5%) naisel III–IV astme (mõõdukas-raske) endometrioos. Endometrioosi ei tuvastatud laparoskoopial/ laparotoomial, vaatamata sümptomite esinemisele, 52 (30,6%) naisel, kes edaspidistes analüüsides moodustasid kontrollrühma. Kõik uuringusse kaasatud naised andsid kirjaliku nõusoleku uuringus osalemiseks. Uuringu tegemiseks on Tartu Ülikooli inimuuring ute eetika komitee andnud loa. Statisti l ised testid (t-test, χ2 -test ja Manni-Whitney test) tehti, kasutades PASW 18.0 tarkvara (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), ning statistiliselt oluliseks peeti p < 0,05.

TULEMUSED A ndmete analüüsil ei leitud uuringusse kaasatud endometrioosigrupi ja kontrollrühma naiste vanuse, pikkuse, kehakaalu ja KMI keskmiste väärtuste vahel statistiliselt olulist erinev ust (v t tabel 1). Endometrioosihaigete hulgas oli oluliselt vähem suitsetajaid kui kontrollrühmas ( χ2-test, p = 0,02). Menarhe algus uuritavates rühmades ei erinenud oluliselt: endometrioosigrupis 13,1 ± 1,4 (keskmine ± SD) aastat ja kontrollrühmas 13,5 ± 1,4 aastat (Manni-Whitney test, p = 0,07). Varane menarhe (enne 12. eluaastat) esines anamneesi andmeil 10 (8,5%) endometrioosiga patsiendil ning 4 (7,7%) naisel kontrollrühmast. Menst r uatsioon i f u n k tsioon i iseloomustavad tunnused on esitatud tabelis 2. Ligikaudu 80%-l naistest esines regulaarne menstruaaltsükkel pikkusega 24–35 päeva ning > 90%-l oli menstruatsiooni kestuseks 3–7 päeva. Lühenenud menstruaaltsükliga (< 24 päeva) naisi esines vaid endometrioosigrupis (7,6%). Suurenenud menstruaalveritsust (patsiendi subjektiivne hinnang) esines sagedamini endometrioosiga naistel (22,0%) võrreldes kontrollrühmaga (15,4%), Eesti Arst 2011; 90(7):321–326


UURIMUS kuid see erinev us ei olnud statistiliselt oluline. Tähelepanu väärib, et mõlemas grupis esines alakõhu ja vaagnapiirkonna valusid enne menstruatsiooni ligikaudu pooltel uur itav atel ja menstr uatsioon i esimesel-teisel päeval umbes 80%-l naistest. Ligi 10%-l endometrioosiga patsientidest esines valusid ka menstruatsiooni v iimastel päevadel. Tsüklist sõltumatut kroonilist kõhuvalu kaebas ~ 5% naistest nii endometrioosi- kui ka kontrollrühmas (vt tabel 2). Valu tugevust (nõrk/mõõdukas/ tugev) hindasid patsiendid mõlemas grupis sarnaselt. Kõige enam (~ 50%-l naistest) esines mõõduka intensiivsusega ning kõige har vem (~ 15%-l) tugevaid kõhuvalusid. Menstruatsiooniaegset valulikkust ja/või veritsust urineerimisel esines mõlemas gr upis vaid üksik utel uuritavatel, k uid valusid defekatsioonil kaebasid endometrioosigrupi naised ligi kolm korda sagedamini kui kontrollrühmas (18,6% vs 5,8%) ning see erinevus oli piiripealse statistilise olulisusega (χ2-test, p = 0,05). Men st r uaa ltsü k l i iseä r a su si ja v a lu anamneesi analüüsiti eraldi ka I–II ja III–IV staadiumi endometrioosi korral. Haiguse raskusastmete vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei täheldatud, kuid kontrollrühmaga võrreldes esines endometrioosi I–II staadiumi korral rohkem menstruatsiooniaegset valulikkust / veritsust defekatsioonil (vastavalt 5,8%-l ja 20,3%-l uuritavatest; χ2-test, p = 0,04) ning III–IV staadiumi puhul kestsid a la kõhuv a lud sageda m i n i k u n i menstruatsiooni lõpuni (vastavalt 1,9%-l ja 14,3%-l uuritavatest, χ2-test, p = 0,05). Andmed uuritavate isikute eelnevate raseduste, sünnituste, abortide (nii tehiskui ka spontaanabordid) ja viljatuse kohta on toodud tabelis 3. Küsimustik eristas naised, kes ei olnud rasestunud omal soovil, ja naised, kes soovisid rasestuda, kuid ei ol nud rasest u nud. Lig i 35%-l uuring us osalenud naistest oli anamneesis vähemalt üks sünnitus. Viljatuks arvati naised, kes soovisid last, kuid vähemalt aastase regulaarse suguelu järel ei olnud rasestunud. Uuringu ajal esines viljatusprobleem 59,3%-l endometrioosigrupi ja 76,9%-l kontrollrühma naistest ( χ2-test, p = 0,04). Viljatusravi protseduure oli kasutanud 19,5% endometrioosi- ja 17,3% kontrollrühma patsientidest. Tähelepanu väärib, et endometrioosi kergemate raskusastmetega (I–II) patsientidel esines sagedamini viljatust (I–II Eesti Arst 2011; 90(7):321–326

Tabel 2. Menstruaaltsükli iseloom ning vaevused seonduvalt menstruatsiooniga* Endometrioosigrupp %, (n)

Kontrollrühm %, (n)

regulaarne

83,9 (99)

76,9 (40)

tsükli pikkus 24–35 päeva

85,6 (101)

80,8 (42)

7,6 (9)

0 (0)

menstruatsiooni kestus 3–7 päeva

96,6 (114)

96,2 (50)

vereerituse hulk normaalne

66,1 (78)

76,9 (40)

vereerituse hulk suurenenud

22,0 (26)

15,4 (8)

tsüklile eelnev vähene veritsus

19,5 (23)

23,1 (12)

tsüklile järgnev vähene veritsus

20,3 (24)

28,8 (15)

ovulatsiooniveritsuse esinemine

7,6 (9)

3,8 (2)

Valude esinemine kõhu ja vaagna piirkonnas

89,0 (105)

84,6 (44)

- enne menstruatsiooni

46,6 (55)

46,2 (24)

- menstruatsiooni 1.–2. päeval

83,1 (98)

76,9 (40)

Menstruaaltsükkel

tsükli pikkus < 24 päeva

- menstruatsiooni lõpus

10,2 (12)

1,9 (1)

- ovulatsiooni ajal

26,3 (31)

21,2 (11)

4,2 (5)

5,8 (3)

- pidevalt

Menstruatsiooniga kaasnev valulikkus ja/või veritsus - urineerimisel

3,4 (4)

5,8 (3)

18,6 (22)

5,8 (3)

0,8 (1)

0 (0)

Valu esinemine seoses seksuaalvahekorraga

50,8 (60)

48,1 (25)

- seksuaalvahekorra ajal

44,1 (52)

42,3 (22)

- seksuaalvahekorra järel

13,6 (16)

9,6 (5)

- defekatsioonil** - kirurgilistest armidest

*χ2-test: endometrioosigrupp vs kontrollrühm; p > 0,05; **p = 0,05

Tabel 3. Reproduktiivanamneesi kokkuvõte* Endometrioosigrupp % (n)

Kontrollrühm % (n)

45,8 (54)

55,8 (29)

Sünnitanud

34,7 (41)

36,5 (19)

Spontaanabort

11,0 (13)

7,7 (4)

Varasemad rasedused

Emakaväline rasedus

3,4 (4)

7,7 (4)

Tehisabort (omal soovil, meditsiinilistel näidustustel)**

21,2 (25)

44,2 (23)

Viljatus uuringu ajal***

59,3 (70)

76,9 (40)

Viljatusravi (hormoonravi või kehaväline viljastamine)

19,5 (23)

17,3 (9)

*χ2-test: endometrioosigrupp vs kontrollgrupp; **p = 0,02; ***p = 0,04

staadium 76,8% vs III–IV staadium 34,7%, χ2-test, p < 0,001) ning oli enam kasutatud viljatusravi (I–II staadium 27,5% vs III–IV staadium 8,2%, χ2-test, p = 0,02) võrreldes haiguse raskemate (III–IV ) staadiumitega. Spontaanabortide sagedus oli kontroll- ja endometrioosigrupi uuritavatel sarnane, 323


UURIMUS Tabel 4. Günekoloogiliste haiguste anamnees* Endometrioosigrupp %, (n)

Kontrollrühm %, (n)

Tupepõletik (täpsustamata)

61,0 (72)

57,7 (30)

Emakakaelapõletik

31,4 (37)

44,2 (23)

Seesmiste suguelundite põletik (PID)

10,2 (12)

17,3 (9)

Günekoloogilised haigused

Emaka düsfunktsionaalsed verejooksud

15,3 (18)

17,3 (9)

Sugulisel teel levivad haigused**

25,4 (30)

48,1 (25)

Healoomulised kasvajad

29,7 (35)

21,2 (11)

Pahaloomulised kasvajad

0 (0)

0 (0)

2

*χ -test: endometrioosigrupp vs kontrollrühm; **p = 0,01

kuid tehisaborte esines kontrollrühmas oluliselt rohkem (χ2-test, p = 0,02). Spontaanaborte oli anamneesis mõnevõrra sagedamini I–II staadiumi endometrioosi (14,5%) kui III–IV staadiumi korral (6,1%), kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Uuringust ilmnes, et kaasnevate mittegünekoloogiliste ja krooniliste haiguste (südame- ja veresoonkonna-, hingamissüsteemi-, maksa- ja sapiteede-, mao-seedetrakti-, kuseteede-, kilpnäärme-, autoimmuunhaigused, diabeet, ekseem, allergia ja pahaloomulised kasvajad ) esinemine uuritavates rühmades ei erinenud. Günekoloogiliste haiguste anamneesist selgus, et võrreldes endometrioosigrupiga olid kont rol l r ü h ma pat siend id sageda m i n i põdenud sugulisel teel levivaid haiguseid (χ2-test, p = 0,01) (vt tabel 4), mis võib olla üheks v iljatuse põhjuseks selles grupis. Endometrioosi esinemisest lähisugulastel (emal, õdedel ja tädidel) olid teadlikud vaid 2 (1,7%) endometrioosigrupi ja 2 (3,8%) kontrollrühma naist. Uuringus osalenud patsientidel tuvastati operatsiooni käigus kõige sagedamini pindmisi peritoneum’i-koldeid (n = 75; 63,6% endometrioosiga patsientidest), peamiselt munasarjadel (n = 35; 29,7%), põie piirkonnas (n = 22; 18,6%) ning emakal (n = 13; 11,0%). Sageli esines koldeid ka Douglase süvendis ja/või uterosakraalligamentidel (n = 65; 55,1%) ning munasarja endometrioome (n = 48; 40,7%). Üksikjuhtudel esines haiguskoldeid sooltel, pärasoolel, emakakaelal, tupes ning operatsioonihaavades.

ARUTELU Re t r osp ek t i i v s e s uu r i ng u s a n a lüü sit i endome t r ioosi le v i it av ate k aebu s teg a operatsioonile suunatud 170 naise küsit324

luslehe andmeid eesmärgiga leida võimalikke seoseid kaebuste ja operatsioonileiu vahel; kirjeldada endometrioosi kergema ja raskema vormi korral esinevaid kaebuseid ning tuvastada riskitegureid, mis mõjutaksid endometrioosi haigestumist. Mitmetes varasemates uuringutes on püüt ud leida seoseid v a nuse, pi k k use, kehakaalu, KMI ja suitsetamise ning endometrioosi haigestumise riski vahel, kuid sageli on jõutud vastukäivate tulemusteni (4). Meie uuring us selg us, et endometrioosigr upi naiste hulgas leidus vähem suitsetajaid kui kontrollrühma naiste seas. Sarnane tulemus ilmnes ka varasemas töös, kus endometrioosiga patsiente võrreldi TÜ Geenivaramust pärit viljakate naiste kontrollrühmaga (9). Mitmed uuringud on näidanud, et suitsetajatel on vähenenud endometrioosi tekke risk (11, 12) ning seda seostatakse eeskätt nikotiini anti-östrogeense toimega. Siiski leidub ka vastupidiste tulemustega uuringuid, kus suitsetamise ja endometrioosi seosed kinnitust leidnud ei ole (ülevaateartikkel (4)). Kirjanduse andmeil võib esineda suurenenud KMI ja vähenenud endometrioosiriski vahel nõrk seos, mida seletatakse ebaregulaarsete ja anovulatoorsete menstruaaltsüklite sagenemisega KMI suurenemise korral (2, 11). Uuringus osalenud naiste puhul sellist seost ei leitud. Samuti ei esinenud endometrioosi haigestumisel seost vanuse, pikkuse ega kehakaaluga. Üheks põhjuseks, miks seoseid endometrioosi haigestumise ja KMI ning pikkusega ei ilmnenud, võib olla patsientide väike arv kontrollrühmas. Varasemas töös, kus võrdluseks kasutati suuremat kontrollrühma, esinesid nii negatiivne korrelatsioon endometrioosi haigestumise ja KMI vahel kui ka positiivne seos pikkusega (9). Menstruaalfunktsiooni ja reproduktiivnäitajaid käsitlevad uuringud on näidanud, et risk haigestuda endometrioosi on suurenenud nii mittesünnitanud naistel kui ka varase menarhe ning lühikeste ja vererohkete menstruaaltsüklitega naistel (2, 6, 11). Uuringud on näidatud, et vererohkete ning sagedaste menstruatsioonide ja lühikese tsük li korral esineb sagedamini retrograadset veritsust ning kõhuõõnde satub suurem kogus menstruaalverd. Need asjaolud võivad luua eeldused endometrioosikollete kasvuks ja arenguks kõhuõõne-elunditel (13). Käesolevas uuringus ei leitud olulisi seoseid endometrioosi haigestumise ning Eesti Arst 2011; 90(7):321–326


UURIMUS varase menarhe ja teiste menstruaalfunktsiooni iseärasuste vahel. Samuti ei leitud olulisi erinevusi endometrioosi- ja kontrollrühma vahel erinevate kaebuste esinemise osas (alakõhuvalud, valud urineerimisel ja düspareuunia). Ainult valude esinemine kogu menstruatsiooni kestel ning valulikkus ja/või veritsus defekatsioonil olid mõnevõrra iseloomulikumad endometrioosiga patsientidele. Sünnituste arvu ja endometrioosi kujunemise vahel on näidatud tugevat negatiivset korrelatsiooni. Nii on sünnitanud naistel vähenenud risk endometrioosi arenguks. Sel le ü hek s tõenäol isema k s põhjusek s peetakse vähenenud ajaperioodi, kui korduvalt sünnitanud naine on eksponeeritud võimalik ule retrog raadsele menstr uatsioonile (5). Endometrioosi erinevate staadiumite korral näitas patsientide andmete võrdlus, et kergemate endometrioosivormide korral pidasid naised ennast sagedamini viljatuks ja olid oluliselt sagedamini saanud viljatusravi kui patsiendid, kellel oli mõõdukas/ raske endometrioos. Samade tulemusteni on jõutud ka varasemates uuringutes (11). Spontaa nabor t ide n i ng endomet r ioosi vahelised uuringud on andnud vastukäivaid tulemusi (6, 14). Käesolevas uuringus esines spontaanaborte nii kontrollrühma kui ka endometrioosigrupi patsientidel võrdselt. Tähelepanu väärib aga asjaolu, et kergema endometrioosi korral esines naistel anamneesis spontaanaborte mõnevõrra sagedamini võrreldes haiguse raskema astmega. Tehisabortide sagedus oli oluliselt suurem kontrollr ühmas. Tõenäoliselt seletavad tehisabordiga seotud võimalikud tüsistused viljatuse suuremat esinemissagedust kontrollrühma naistel. Kaasuvate günekoloogiliste ja mittegünekoloogiliste haiguste seoseid endometrioosi haigestumisega on laialdaselt uuritud. Olulisi seoseid on leitud peamiselt immuunsüsteemi haigustega nagu reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne luupus, autoimmuunne türeoidiit ja hulgiskleroos (sclerosis multiplex) (2). Mõnede uuringute tulemusel on leitud, et endometrioosiga naiste perekonnas esineb sagedamini kasvajalisi protsesse, sh rinnanäärmevähki (6, 15). Tööst selgus, et haigestumine mittegünekoloogilistesse (sh immuunsüsteemi) haigustesse ning samuti kasvajate esinemine uuritavates rühmades ei erinenud. Oluline on märkida, Eesti Arst 2011; 90(7):321–326

et kontrollgrupi naised olid enam põdenud sugulisel teel lev ivaid haigusi, mis võib ühtlasi olla seotud viljatuse sagedasema esinemisega selles rühmas. Endometrioosi käsitletakse kui pärilikku haigust, kus esimese astme sugulaste haigestumine võib suurendada endometrioosi kujunemise riski (16, 17). Võimalik, et endometrioosi korral teavad naised haiguse esinemist täpsemalt kui kontrollrühma isikud. Seega võib päriliku komponendi osakaal haiguse tekkes olla liialdatud (4). Uuring us osalejatest olid vaid üksik ud teadlikud endometrioosi esinemisest lähisugulastel.

KOKKUVÕTE Kokkuvõtteks võib öelda, et endometrioosile viitavate kaebustega patsientidel, kellel diagnostilise laparoskoopia abil tuvastati endometrioos või ei tuvastatud selle haiguse esinemist, ei leitud uuringus anamneesi andmetes olulisi erinevusi. Ainsad kaebused, mis esinesid mõnevõrra sagedamini endometrioosipatsientidel ning võiksid olla aluseks endometrioosi kahtlustam isel, olid menstruatsiooniga kaasnev valulikkus ja/või veritsus defekatsioonil ning kogu menstruatsiooni kestel esinevad alakõhuvalud. Lisaks olid endometrioosi kergemad vormid sagedamini seotud naise reproduktiiv funktsiooni häiretega – viljatuse ja spontaanabortide esinemisega. Samuti ilmnes, et anamneesi andmed ei peegelda haiguse raskusastet ning lõplik diagnoos tuleb välja selgitada siiski laparoskoopilise operatsiooni käigus. TÄNUAVALDUS Uurimistöö valmimist toetasid Eesti Teadusfond (grant nr 6585), EAS (Ettevõtluse Arendamise Sihtasutus) (grant nr EU30200) ning Haridus- ja Teadusministeerium (sihtf inantseering nr 0180044s09).

SUMMARY Endometriosis: from anamnesis to diagnosis Merli Saare1,2; Merit Lamp1; Ülle Kadastik 3; Helle Karro1,3; Triin Laisk 1,2; Andres Salumets1,2; Kadri Matt1,3; Maire Peters1,2 Aim. The purpose of this retrospec tive st udy w as to e v a luate t he assoc iat ion between endometriosis and menstrual and

1 Department of Gynaecology and Obstetrics, University of Tartu, Tartu, Estonia 2 Competence Centre on Medicine and Biology, Tartu, Estonia 3 Women`s Clinic of Tartu University Hospital, Tartu, Estonia

Correspondence to: Merli Saare merli.saare@ut.ee Keywords: endometriosis, infertility

325


UURIMUS reproductive characteristics, as well as to describe the clinical profile of women with endometriosis in a questionnaire based case control study.

is often associated with reproductive function disorders, e.g. infertility and spontaneous abortions. KIRJANDUS / REFERENCES

Methods. From 2005 to 2008, 118 women with and 52 women without endometriosis, confirmed by laparoscopy, were evaluated. Patients without endometriosis were used as controls. Results and conclusions. The general, menstrual and reproductive characteristics, as well as the clinical profile of the study groups were similar. However, patients with endometriosis tended to complain more of ten lower abdom i na l pa i n a nd painful defecation throughout the study period. Women without endometriosis were more likely to be smokers (32.7% vs. 17.8%, P=0.02) and the occurrence of sexually transmitted diseases among them was higher (48.1% vs. 25.4%, P=0.01). Patients with the minimal-mild stage of endometriosis were more frequently infertile than patients with the moderate-severe stage of endometriosis (76.8% vs. 34.7%, P<0.001) and they had used infertility treatment more frequently (27.5% vs. 8.2%, P=0.02). Also, the occurrence of spontaneous abortions in women with the minimal-mild stage of endometriosis was elevated compared to women with the moderate-severe stage of endometriosis. In conclusion, we found that general characteristics, as well as personal habits and clinical anamnesis do not reflect presence or severity of endometriosis. In addition, minimal-mild stage endometriosis

326

1. Attar E, Bulun S. The endometrium molecular, cellular and clinical perspectives. London: Informa; 2008:691–710. 2. M cL e o d B S , Re t zl o f f MG . Epid em io l o g y o f en d o m e triosis: an assessment of risk factors. Clin Obstetr Gynecol 2010;53:389–96. 3. Haller K, Sarapik A, Talja I, Salumets A, Uibo R. Controlled ovarian hyperstimulation changes the prevalence of serum autoantibodies in in vitro fertilization patients. Am J Reprod Immunol 2006;56:364–70. 4. Vigano P, Parazzini F, Somigliana E, Vercellini P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best Pract & Res 2004;18:177–200. 5. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstetr and gynecol 2004;104:965–74. 6. Matalliotakis IM, Cakmak H, Fragouli YG, Goumenou AG, Mahutte NG, Arici A. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series. Arch Gynecol and Obstetr 2008;277:389–93. 7. Saare M, Lamp M, Kaart T, et al. Polymorphisms in MMP-2 and MMP-9 promoter regions are associated with endometriosis. Fertil Steril 2010;94:1560–3. 8. Lamp M, Saare M, Laisk T, et al. Genetic variations in vascular endothelial growth factor but not in angiotensin I-converting enzyme genes are associated with endometriosis in Estonian women. Eur J Obstetr Gynecol Repr Biol 2010;153:85–9. 9. Lamp M, Peters M, Reinmaa E, et al. Polymorphisms in ESR1, ESR2 and HSD17B1 genes are associated with fertility status in endometriosis. Gynecol Endocrinol in press . 10. A SRM. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996. Fertil Steril 1997;67:817–21. 11. Cramer DW, Missmer SA. The epidemiology of endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002;955:11–22. 12. Calhaz-Jorge C, Mol BW, Nunes J, Costa AP. Clinical predictive factors for endometriosis in a Portuguese infertile population. Human Reprod 2004;19:2126–31. 13. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG, Talbert LM. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstetr Gynecol 1984;64:151–4. 14. Vercammen EE, D’Hooghe TM. Endometriosis and recurrent pregnancy loss. Seminars in Reproductive Medicine 2000;18:363–8. 15. Vessey MP, Villard-Mackintosh L, Painter R. Epidemiology of endometriosis in women attending family planning clinics. BMJ 1993;306:182–4. 16. Matalliotakis IM, Arici A, Cakmak H, Goumenou AG, Koumantakis G, Mahutte NG. Familial aggregation of endometriosis in the Yale Series. Arch of Gynecol Obstetr 2008;278:507–11. 17. Bischoff F, Simpson JL. Genetic basis of endometriosis. Ann NY Acad Sci 2004;1034:284–99.

Eesti Arst 2011; 90(7):321–326


ÜLEVAADE

Suur kingitus inimkonnale. Märkmeid eeternarkoosi ajaloost Svetlana Seeman1 , Väino Sinisalu2 Keemiline ühend dietüüleeter avastati 1275. aastal. Tuntud arst ja alkeemik Paracelsus kirjeldas 1526. aastal oma raamatus eetri valuvaigistavat ja hüpnootilist toimet. 19. sajandi algul levis noorte hulgas komme hingata sisse eetriaure eufooria tekitamiseks (nn eetrilõbustused). Esimesena kasutas eeternarkoosi C. W. Long 1842. aastal 8 operatsiooni valutustamiseks. Esimese avaliku eeternarkoosi demonstratsiooni tegi W. Morton 1846. aastal Bostonis. Pärast neid katsetusi hakati eeternarkoosi laialdaselt kasutama kogu maailmas. Alles II maailmasõja järel levisid moodsad dosaatoritega varustatud narkoosiaparaadid ja hakati kasutama eetri-naerugaasi kombineeritud narkoosi. Tänu eeternarkoosi kasutuselevõtule algas kirurgia tormiline areng. A lates aegade hämarusest on inimesed kõigis oma tegemistes püüdnud vältida valu ja soovinud jääda ellu. Neid püüdlusi on toetanud ka meditsiini areng. Keeruliste kirurgiliste operatsioonide tegemine on saanud võimalikuks tänu võimalustele vähendada valu – tänu anestesioloogia arengule. Võimalused jääda ellu raskete haiguste või vigastuste kiuste on avardunud tänu intensiivravi, reanimatoloogia arengule. Valu vaigistavate ainete kasutamine kirurgiliste vahelesegamiste valutustamiseks algas 19. sajandi keskpaigast. Dietüüleetri valuvaigistava toime tundmaõppimine ja selle laialdasem kasutamine sel eesmärgil vallandas kirurgia kui eriala kiire arengu.

DIETÜÜLEETER SÜNONÜÜMID ETÜÜLEETER, ETOKSÜETAAN, EETER KUI KEEMILINE ÜHEND CH3CH2OCH2CH3

Eeter on värvitu, läbipaistev, omapärase lõhna ja kõrvetava maitsega kergesti aurustuv tuleohtlik vedelik. Ta seguneb hästi alkoholi, rasva ja eeterlike õlidega. Eeter tekitab kiire aurustumise tõttu nahal külmatunnet, aurude sissehingamisel kerget uimasust, limaskestadele sattumisel kipitust. Dietüüleetrit kasutatakse peamiselt lahustina parfümeerias, samuti meditsiinis mõningate rav imite koostisainena ning anesteetikumina. Eeter on ü k s esi mesena k asut u sele võetud tõhusaid anesteetilisi aineid. Üldiselt on tal suur terapeutiline ulatus, hingamist stimuleeriv toime, tugevad analgeetilised ja Eesti Arst 2011; 90(7):327–331

1

TÜ Kliinikumi anestesioloogia ja intensiivravi kliinik, 2 TÜ Kliinikumi närvikliinik Korrespondeeriv autor: Svetlana Seeman svetlana.seeman@ kliinikum.ee Võtmesõnad: meditsiiniajalugu, eeternarkoos, dietüüleeter

lihaseid relakseerivad omadused. Eeter väljutatakse organismist üsna kiiresti, peamiselt kopsude kaudu, kuid organismi täielikuks vabanemiseks eetrist kulub pikem aeg.

EETRI OMADUSTE TUNDMAÕPPIMINE Eetri avastas 1275. aastal Hispaania keemik Raymundus Lullus (1232–1315). Šveitsi arst ja alkeemik Paracelsus (1493–1541) avastas loom k at se tes eet r i ( k a sut a s n i met u st spiritus vitrioli ) hüpnootilise mõju. Umbes 1526. aastal k irjeldas ta oma raamatus seda järgmiselt: uimastav, valuvaigistav, hüpnootiline, uinutav efekt (1). Esimesena sünteesis dietüüleetri Saksa botaanik ja keemik Valerius Cordus (1515–1544) 1540. aastal ja nimetas seda magusaks vitrioliõliks, samuti kirjeldas ta selle kasutusvõimalusi meditsiinis (1, 2). Friedrich Hoffman (1660–1742) kasutas eetri ja alkoholi segu (1 : 3) Hoffmanni tilkade nime all neerukivide, sapikivide, samuti kõrva- ja hambavalu ning menstruatsioonivalu ja melanhoolia raviks (1, 2). Eetrit suukaudse ravimina kasutati 18. sajandi lõpul laialdaselt paljude haiguste ravis, nende hulgas tuberkuloos, limaskestaja põiepõletik. Inglismaal 1761. aastal välja antud farmakoloogiaõpikus on W. Lewis kirjeldanud eetrit kui täiuslikku toonikut, sõbralikku närve rahustavat ja valuvaigistavat ravimit, mille soovitatav annus on 3–12 tilka koos suhkru ja veega. 1839. aastal soovitas J. Pereira eetriaurude sissehingamist astma, düspnoe ja 327


ÜLEVAADE

Foto 1. Crawford Williamson Long (1815–1878).

läkaköha korral. USAs kasutati eetriaurude sissehindamist kopsupõletiku korral (2). Eetri joomine ja selle aurude sissehingamine muutus 19. sajandi keskpaigas teatud seltskonna lõbusaks ajav iiteks. USAs ja Inglismaal levis see eriti arstiüliõpilaste seas. Tuntud füüsik Michael Faraday kirjeldas 1818. aastal, et nii eetri kui ka naerugaasi sissehingamine tekitab meeldiva ja lõbusa oleku. Üliõpilaste seas läksid moodi nn ether frolics’i õhtud. Seltskonna lõbustamiseks demonstreeriti inimesi, kes pähe asetatud na h k koti seest h i ngasid sisse eetrit ja naerugaasi ning muutusid eufooriliseks ja üleliia lõbusaks ning kasseerisid selle vaatepildi eest pealt vaatajatelt 25 senti (2). Suuremates kogustes sisse hingatuna põhjustasid eetriaurud valutunde kao ja narkootilise une.

EETER ANESTEETIKUMINA KIRURGILISTE OPERATSIOONIDE AJAL Foto 2. Horace Wells (1815–1848).

Foto 3. William T. G. Morton (1819–1868).

Foto 4. Charles T. Jackson (1805–1880).

328

Ether frolics’i õhtutel kogetud eetri rahustav ja valuvaigistav toime viis mitmed arstid mõttele kasutada eetrit ka operatsioonide valutustamiseks. Ameerika arst ja proviisor Craw ford Williamson Long (1815–1878) (vt foto 1) rakendas esimesena maailmas operatsiooni ajal eeteranesteesiat. Aastal 1842 tegi ta 8 operatsiooni, lastes patsiendil hingata eetriaure eetriga niisutatud riidelapilt. Tulemused olid head ja 27. detsembril 1845 kasutas ta sama meetodit oma abikaasa sünnituse valutustamiseks. C. W. Long, töötades Georgia osariigi väikelinnas, ei mõistnud oma tegevuse tegelikku tähendust meditsiinis ja alles 1849. aastal avaldas ta kokkuvõtte oma kogemustest ajakirjas Southern Medical and Surgical Journal (2). Edasi on k ir urgias eetri kasutamise ajalugu seotud nelja mehega, kes vallutasid valu ja kellel on avastamisel erinevad rollid. Esimene dokumenteeritud teade üldnarkoosi kasutamisest pärineb 1844. aastast hambaarst Horace Wellsilt (1815–1848) (vt foto 2), kes kasutas naerugaasi inhalatsiooni hamba väljatõmbamise valutustamiseks (2). H a m b a a r s t W i l l i a m T. G . M o r t o n (1819–1868) (vt foto 3) – H. Wellsi endine koostööpartner – pidas naerugaasi toimet liiga lühiaegseks ja hakkas otsima teisi vahendeid operatsiooni valutustamiseks. Bostoni keemik ja arst C. T. Jackson (vt foto 4) oli kasutanud eetrit paikse tuimastina

hamba- ja igemevalu korral ning ta soovitas W. Mortonil katsetada eetriaurude sissehingamist valu vaigistamise eesmärgil (3). W. Morton tegi hulga katseid iseendal ja katseloomadel. Ta konstrueeris ka klaasist inhalaatori, mille sees oli eetriga immutatud käsn (vt foto 5). Esimese valutu hamba-väljatõmbamise eetriaurude toime all tegi W. Morton Bostoni linna kaupmehele E. H. Frostile 30. septembril 1846. Järgmisel päeval ilmus sellekohane uudis ajalehes Boston Daily Journal (3). Ka järgmised W. Mortoni tehtud hammaste ekstraktsioonid eeternarkoosis suurendasid eetri kasutamise kogemust (3). B o s ton i M a s s ac hu s s e t t s i ho s p it a l i 68aastane tol ajal tunnustatud kirurg John Collins Warren (vt foto 6) pakkus Mortonile koostööd ja eemaldas 16. oktoobril 1846 a la lõua k a s v aja. W. Mor ton t ag a s operatsiooni valutuse eetriaurude sissehingamise teel. See oli avalik eetri toime demonstratsioon: haige oli operatsiooni ajal vaikne, lõtvunud lihastega. Pealtvaatajad olid vaimustuses ja sellest pärineb J. C. Warreni kuulus kommentaar: „Gentlemen, this is no humbug.“ („Härrased, see pole pettus.“) (3). No or k i r u r g H . J . Bige l o w, ke s ol i J. C. Warreni operatsiooni pealtvaatajate hulgas, avaldas 33 päeva pärast operatsiooni omal algatusel selle üksikasjalise kirjelduse ajakirjas The Boston Medical Journal. J. C. Warreni enda artikkel ilmus samas ajakirjas 1 kuu hiljem. H. J. Bigelow tegevus tunnistati andestamatuks akadeemilise protokolli rikkumiseks. W. Mortoni enda sulest ilmus artikkel eetri kasutamisest inhalatsiooni teel samas ajakirjas 1847. aastal (3). 1846. aastal hindas Harvardi professor ja kirjanik Oliver Wendell Holmes (1809–1894) oma kirjas Mortonile kõrgelt eetri kasutamise protseduuri (etherisation) ja pakkus patsiendi seisundi kirjeldamiseks terminit anaesthesia. Paraku olid ka selle ajalooliselt tähtsa sündmuse ümber skandaalsed varjud. Nimelt 1846. aasta algul, püüdes oma avastusele patenti saada, varjas W. Morton, et tegu oli ammu tuntud eetriga ning lisas eetrile aromaatset õli, et varjata eetri lõhna. Seda segu nimetas ta letheon’iks (valmistis). Mõni kuu hiljem tuli pettus ilmsiks ja W. Mortoni patenditaotlust ei rahuldatud. Kogu ülejäänud elu püüdis W. Morton tõestada õigust olla eeternarkoosi esmaEesti Arst 2011; 90(7):327–331


ÜLEVAADE avastaja. Ta suri 1868. aastal ja tema hauakivil on sellekohane märge (3). Massachusettsi haigla amfiteatrit, kus toimus esimene eeternarkoosi demonstratsioon, nimetatakse tänapäeval ether dome’iks ja see on USA riiklik ajaloomälestis (National Historic Landmark).

EETERNARKOOSI VÕIDUKÄIK MAAILMAS Pärast W. Mortoni edukat eeternarkoosi demonstratsiooni levis selle kasutamine v ä hem k u i aasta jook su l k i irest i kog u maailmas, ka kaugel Austraalias. Eu roopa s k a sut at i ee ter na rkoosi esimesena Inglismaal 21. detsembril 1846, k u i t u n nustat ud k i r u rg Rober t L iston (1794–1847) tegi jala amputatsiooni eeternarkoosis (2, 4). 19. sajandi lõpuks oli Euroopas tehtud mitmeid võrdlevaid uuringuid eetri ja kloroformi sobiv usest narkootik umina ning vaekauss hakkas kalduma eetri kasuks (2). Juba septembris 1847. aastal kirjeldas John Snow (1813–1858) oma raamatus On the Inhalation of the Vapor of Ether eetri kasuta m ise reegleid ja a nd is soov it usi operatsiooni valutustamiseks (4). Tuleb märkida, et tolleaegsed vilunud kirurgid olid väga osavad ja kasutatud kirurgilised vahelesegamised kestsid enamasti lühikest aega (kuni pool tundi). Seega oli eeter igati sobiv analgeetikum. Laialdaselt kasutati eeternarkoosi algfaasis ilmnevat eetri analgeetilist toimet, mis tuli esile enne teadvusekaotust (primary ether anesthesia). 1901. aastal propageeris saksa kirurg Sudeck selle laialdast kasutamist ja nimetas seda anesteesiameetodiks (aetherrausch). Rauschnarkoos kui meetod levis kogu Euroopas, k a Ee s t i s ja s e d a k a s u t at i l a i a ld a s e lt II maailmasõja aastatel (5). Töötati välja ka eeternarkoosi ohutu d o s e e r i m i s e m e e t o d e i d . US A k i r u r g J. H. Packard võttis 1872. aastal kasutusele eetri dosaatori: papist valmistatud koonuse sisse pandi eetriga immutatud riie või käsn ja lasti patsiendil läbi koonuse hingata. Ilmnes, et 14–15 ml riidele valatud eetri aurude sissehingamisel ilmnes analgeetiline toime. Kui kirurgiline protseduur oli pikaaegsem, lisati dosaatorisse veel 11–14 ml eetrit (5). J. H. Packard näitas, et sel meetodil on eetrit ohutu kasutada ka nõrgestatud patsientidel. Narkoosi sügav ust peeti piisavaks, k ui patsiendi ülestõstetud käsi langes alla (5). Eesti Arst 2011; 90(7):327–331

Lisaks eetriaur ude sissehingamisele manustati eetrit ka teistel viisidel. Rektaalset eetrianesteesiat kirjeldasid N. Pirogov 1847. aastal 81 patsiendi operatsioonil ja USA kirurg A. Post 1884. aastal. Siiski osutus rektaalne eeternarkoos ohtlikuks: see oli raskesti juhitav, kaasnesid mitmed tüsistused, näiteks õhkemboolia, soole nekroos, soole verejooks. 1930. aastatest see meetod enam kasutamist ei leidnud. Rohkeid tüsistusi põhjustas ka eetri kasutamine kas veeni- või lihasesiseste süstidena. Need meetodid laialdaselt kasutamist ei leidnud (2).

Foto 5. Mortoni inhalaator.

EETERNARKOOSI PEEGELDUS KUNSTIS USAs Bostonis asub 3 eeternarkoosile pühendatud k unstiteost. Bostoni linnapargis kõrgub eetrile püstitatud monument (The Ether Monument), mille autoriks on John Quincy Adams Ward ja mis valmis 1868. aastal (vt foto 7). Rober t Cutler Hinck ley (1853–1941) loodud maal „The First Operation w ith Eather“ on üks populaarsemaid maale meditsiiniajaloost (vt foto 8). Kunstnikul kulus maali loomisele 11 aastat. Maal kujutab esimest eeternarkoosis tehtud operatsiooni avalikku tutvustamist. Maalil on kujutatud patsient ja tema ümber olevad protseduuri vaatlejad. Pole aga näha verd ja maali vaatajal võib jääda kahtlus, kas kirurg ka tegelikult tegi sisselõike. Teine maal – 2001. aastal kunstnike Warren ja Lucia Prosperi loodud teos –

Foto 6. John Collins Warren (1778 –1856).

Foto 7. Eetri auks püstitatud monument (The Ether Monument).

Foto 8. Robert Hinckley „Esimene operatsioon eetriga” (1893). 329


ÜLEVAADE Mortoni eluloo pani suurepäraselt ja melodramaatiliselt kirja Rene Fülöp-Miller raamatus „Triumph Over Pain“, mida saatis suur müügiedu (8). Selle raamatu ainetel 1944. aastal Preston Sturgesi lavastatud film „The Great Moment“ ei leidnud erilist tähelepanu. Edukamaks osutusid selle filmi 1990.–1994. aastal tehtud videod (8).

EETERNARKOOS EESTIS

Foto 9. Warren ja Lucia Prosperi „Eetripäev, 1846” (2001).

Foto 10. Esimesi operatsioone eeternarkoosis. Ether Dome`i dagerrotüüp, Southworth & Hawes, 1847. annab tõetruumalt edasi esimese eeternarkoosi demonstratsiooni. Maal on kingitus Massachusettsi haiglale esimese eeternarkoosi demonstratsiooni 155. aastapäevaks (vt foto 9). Selle sündmuse peategelast W. Mortonit on mõlemal maalil kujutatud patsiendi ees seisvana hoidmas eetri inhalaatorit (6). Tuntud on Bostoni fotostuudio Southworth ja Hawes tehtud dagerrotüüp (daguerreotype – otsene positiivne pilt metallplaadil), mis on üles võetud aprillis 1847 (vt foto 10) (7). 330

Omaaegsete kirurgiaprofessori G. Adelmanni ja sünnitusabi professori T. Waltheri aruannetest ilmneb, et 1847. aastal kasutati ka Tartus eeternarkoosi mitmetel erinevatel kirurgilistel operatsioonidel. 20. sajandi esimese pooleni oli eeter- või kloroformanesteesia tegemine tavaliselt õdede või noorte kirurgide ülesanne (9). Eest is ju ht is veel 1950ndatel na rkoosi palati- või operatsiooniõde, kel oli teatud ettevalmistus ja töökogemus. 1952. aastal hakati Tartu Toome haavakliinikus süstemaatiliselt kasutama kombineeritud narkoosi esimesi variante: naerugaasi-eetri-hapniku inhalatsioonnarkoosi narkoosiaparaadiga Heidbrink, kasutati poolkinnist hingamiskontuuri (9). Dotsent Jaan Seeder on meenutanud 6. detsembril 2001 ajalehe Eesti Ekspress veergudel, et esimene naerugaasi-eetri narkoos Maarjamõisa haiglas tehti 1953. aasta kevadtalvel: “Viibisin operatsiooni juures. Eelmistel päevadel proovisid „poisid“ omavahel seda asja. Dr Meeri Mukk ( hiljem Liivamägi) opereeris ussjätke põletikuga üliõpilasneiut. Narkoosi andis 6. kursuse üliõpilane Väino Rätsep“. Ta vormistas sel teemal ka üliõpilaste auhinnatöö 1953. aasta kevadel (9). Ajalooliselt märkamisväärne on fakt, et veel 1996. aastal, s.t 150 aastat pärast T. Mortoni demonstratsiooni tegi viimase eeternarkoosi Eestis anestesioloog Svetlana Seeman (9).

EETER RAHVAMEDITSIINIS Eetri vedelikku on võimalik kas neelata, nuusutada või sisse hingata. Kaks viimast tarbimisviisi olid seltskonna lõbustusvahendiks nn ether frolics’i pidudel. 19. sajandil hakkas eetri joomine asendama alkoholi tarvitamist ja see oli populaarne USAs, Inglismaal, eriti peeti lugu eetrist Šotimaal ja Iirimaal. Ent palju ei jäänud maha ka Prantsusmaa, Venemaa, Soome, Rootsi ja Norra (10). Eesti Arst 2011; 90(7):327–331


ÜLEVAADE Eeter oli odavam kui viski, eetrit juues jäädi kiiremini purju, seda võis tarbida mitu korda päevas ilma jääknähtudeta. Siiski olid sel ka oma miinused: üledoosist ülemäärase sedatsiooni või surma oht on suurem kui alkoholi pruukimisel, suur on kroonilise gastriidi risk ning eetrit juues ja samal ajal suitsetades võib eeter süttida. Eestis hakati eetrit timmima 19. sajandi lõpul ja väidetavalt jõudis komme Eestisse Pihkvamaa eestlastelt ehk setudelt. Tsaariajal sai eetrit apteegist ainult retseptiga. Eetri segud alkoholi (Hoffmanni tilgad) või veega on Eestis tuntud kui liikva või õuhka. Sõjaeelse Eesti Vabariigi ajal sai „liikvat“ apteegist küll vabalt osta, ent salakaup nimetusega Läti lõhnaõli oli odavam (11). Tänapäeval on vanad harjumused veel mõnel pool au sees ja Eesti apteekidest saab eetrit ainult arsti retseptiga. Tarbimise v iis on erinev: k ülmetuse korral kallatakse sõrmkübaratäis eetrit kurgust alla, tõmmatakse korraks ninna, valatakse pisut eetrit suhkrutükile, puhastatakse eetriga haava või huulele tekkinud ohatist, tehakse kompressi või määritakse putukahammustuse kohale. Selliste raviviiside toime on kaheldav, pigem võib õuhka seespidine tarvitamine olla eluohtlik. Keemilist ühendit dietüüleetrit on meditsiinis kasutatud üle 300 aasta. Eeternarkoosi kasutuselevõtt ja võidukäik on taganud kirurgia tormilise arengu v iimase kahe sajandi vältel. Õigusega võib eeternarkoosi kasutuselevõttu pidada suureks kingituseks inimkonnale.

Eesti Arst 2011; 90(7):327–331

SUMMARY A gift to the mankind: remarks about the introduction of ether anaesthesia Svetlana Seeman1 , Väino Sinisalu2 The chemical compound diethyl ether was discovered in 1275. In 1526 the famous physician Paracelsus described its anesthetic and hypnotic effect in animals. At the beginning of the 19th century, „ether frolics“, i.e. the euphoric sensation from inhalation of ether became popular among young people, especially students. The first operations under ether anaesthesia were performed by C.W. Long in 1842. The first public demonstration of ether anaesthesia in surgery was made by W. Morton in Boston. Following these first attempts, ether anaesthesia became widely used all over the world. After World War II modern anesthesia equipments were constructed and a combined anaesthesic – ether with nitrous oxide - was introduced. The implementation of ether anaesthesia served as a remarkable stimulus for the development of modern surgery.

1 Anaesthesiology and Intensive Care Clinic, Tartu University Hospital, Tartu, Estonia 2 Neurology and Neurosurgery Clinic, Tartu University Hospital, Tartu, Estonia

Correspondence to: Svetlana Seeman svetlana.seeman@ kliinikum.ee Keywords: history of medicine, ether anaesthesia, diethyl ether

KIRJANDUS/REFERENCES 1. Gravenstein JS. Paracelsus and his contributions to anesthesia. Anesthesiology 1965;26:805–11. 2. Duncum B. Ether anaesthesia 1842–1900. Postgrad Med J 1946;22:280–90. 3. Moore FD. John Collins Warren and his act of conscience. A brief narrative of the trial and triumph of a great surgeon. Ann Surg 1999;229:187–96. 4. Spence AA. Ether anaesthesia comes to London. December 1846. Br J Anaesth 1996;77:705–6. 5. Defalque RJ. John H. Packards` primary ether anesthesia. Anesthesiology 2001;95:1281–3. 6. Desai SP. A tale of two paintings depictions of the f irst public demonstration of ether anesthesia. Anesthesiology 2007;106:1046–50. 7. Haridas RP. Photographs of early ether anesthesia in Boston. The daguerreotypes of Albert Southworth and Josiah Hawes. Anesthesiology 2010;113:13–26 8. Howard Markel. Not so great moments. The “Discovery” of ether anesthesia and its “Re-Discovery” by Hollywood. JAMA 2008;300:2188–90. 9. Starkopf J, Samarüütel J. Anestesioloogia ja intensiivravi kliinik. Rmt: Tartu Ülikooli Kliinikum 200. Tartu: TÜ Kliinikum; 2004:94–109. 10. Strickland R A . Ether drinking in Ireland. Mayo Clin Proc 1996;71:1015. 11. Kalling K. Liikvalõhnaline Setumaa. Luup 1999;3(86).

331


HAIGUSJUHT

Replantatsioonikatse peanaha täieliku ärarebimise korral Priit Põder 1 , Tiiu Kaha1

46aastane naispatsient jäi 9. septembril 2010 kella 16 paiku spoonitehases juukseid pidi spoonimismasinasse, mis põhjustas juustega kaetud peanaha täieliku ärarebimise. Kiirabi tõi patsiendi kell 17.43 EMOsse, kusjuures ärarebitud peanahk – skalp – oli pakendatud kilekotti füsioloogilise lahusega immutatud

tampoonidesse, mille ümber olid asetatud jääkuubikud. Haiglasse saabudes oli patsient adekvaatselt kontaktne, stabiilse hemodünaamikaga, valu oli asjakohaselt kupeeritud. Peahaavast esines vähene veritsus sidemetesse. Patsiendilt võeti analüüsid ning suunati operatsioonituppa, kus kell 18.10 alustati narkoosi. Ilmnes, et õnnetuse käigus oli ära rebitud peaaegu kogu juustega kaetud peanahk, frontaalpiirkonnas oli nahk- ja nahaaluskude kuni kulmudeni lahti rebitud ning paremal skalbi küljes oli ka osaliselt temporaallihas (vt joonis 1). Kuklaosas oli väikesel alal kahjustatud ka periost. Ska lp ol i rebenenud ka hek s t ü k i k s: väiksem osa (10 x 20 cm) pärines paremalt temporaalpiirkonnast (selle siseküljel oli ka osaliselt ärarebitud temporaallihas), suurem osa skalbist pärines haava ülejäänud osast. Skalp oli räsitud, räpaste, rebitud servadega, kogu skalbi ulatuses 2–3 cm vahedega olid sisselõikeid, mis muutsid selle osaliselt ribadeks (vt joonis 2). Operatsioonitoas eemaldati skalbilt juuksed ning skalpi pesti füsioloogilise lahusega. Nahalappide servad värskendati ning nendest moodustati nahaklambrite abil nn skalbimüts, mis fikseeriti klambritega terve naha servade külge. Planeeritavate

Joonis 1. Rebitud haav pea piirkonnas.

Joonis 2. Ärarebitud skalp.

Enamasti esinevad peanaha täieliku ärarebimise traumad naistel, kes katmata juustega töötavad liikuvate mehhanismidega (1, 2). Samas juhtub neid traumasid haruharva ning seetõttu ei 1 PERHi kirurgiakliinik ole vastav erialakirjandus väga mahukas. Korrespondeeriv autor: Esimest korda on kirjeldatud edukat peanaha Priit Põder priit.poder@gmail.com traumajärgset replantatsiooni 1975. aastal (3). Haigusjuhtumeid on avaldatud enamasti koos Võtmesõnad: peanaha täielik ärarebimine, mikrokirurgiliste tehnikate kirjeldustega ja skalbi replantatsioon postoperatiivsete ravivõtete soovitustega. Enamasti on kirjeldatud üksikuid juhtumeid, aga ka kuni 20 haigusjuhu ülevaateid (4–6). Igal juhul on otstarbekas teha skalbi replantatsioonikatse (7, 8). Samas tuleb siinkohal arvesse võtta nii trauma mehhanismi, skalbi terviklikkust ja kontaminatsiooni ulatust, transplantaadi isheemia aega kui ka adek vaatseid säilitamise ja transportimise tingimusi. Kõik nimetatud aspektid mõjutavad skalbi replantatsiooni lõpptulemust. Saabunud toimetusse 10.03.2011 Avaldatud internetis 25.08.2011

HAIGUSJUHU KIRJELDUS*

332

Eesti Arst 2011; 90(7):332–336


HAIGUSJUHT

Joonis 3. Vahetu replantatsioonijärgne seis. veresoonte a na stomooside pi i rkon na s fikseeriti skalp lisaks veel üksikute vikrüülõmblustega periostile. Järgnevalt avastati mõlemal pool pindmised temporaalarterid (a. temporalis superficialis) ning teostati ots otsaga anastomoosid ( Prolen 9-0) skalbi seest leitud arteritega (vt joonis 3). Veenide a nastomoose teha ei õn nest u nud, sest puudusid sobilikud veenid. Operatsioon kestis 3 tundi ja 55 minutit. Esimesel operatsioonijärgsel päeval oli patsiendi üldseisund rahuldav ning hemodünaamika stabiilne. Skalp oli roosa ja soe ning venoosse paisu nähtudega (vt joonis 4). Patsient sai infusioon-transfusioonravi, madalmolekulaarset hepariini (naatriumenok sapar i i n i 40 mg päe v as) 18 päe v a vältel ning empiirilist antibakteriaalset ravi (sultamitsilliini 1,5 g x 3 ja gentamütsiini 240 mg x 1, kokku 10 postoperatiivse päeva jooksul). Esimesel operatsioonijärgsel päeval alustati kohe venoosse paisu leevendamiseks ravi meditsiiniliste kaanidega (Hirudo medicinalis’tega ülepäeviti, kokku 10 päeva jooksul) ning baroteraapiat (1,8 atm, 80 minutit seanss; edasi 1,7 atm ja siis 1,6 atm, 60 minutit seanss). Teisel postoperatiivpäeval ilmnes pea piirkonnas ulatuslik turse, venoosse paisu nähud süvenesid veelgi ning skalp oli tsüanootiline, kuid soe, aluskoele fikseerunud. Edasi ha k k as sk a lbi t u rse aeglaselt taanduma, samuti taandusid märgatavalt venoosne paisu tunnused, kuid skalp oli visuaalselt hallikas-tsüanootiline, palpatsioonil soe. Võis märgata juuste kasv u. 24. päeval pärast traumat lubati patsient ambulatoorsele ravile (sidumised) ja jälgimisele. Lokaalne leid püsis muutusteta, aeg-ajalt väljus parietaalpiirkonnast veeldunud verd. Eesti Arst 2011; 90(7):332–336

Joonis 4. Skalbi seisund esimesel postoperatiivsel päeval.

Joonis 5. Skalbi seisund 6 nädalat pärast traumat (nekrootiline skalp on mäda evakueerimiseks suures osas eemaldatud). 6. nädalal pärast traumat pöördus patsient polikliinikusse sidemetesse tekkinud vinava erituse tõttu. Vaatlusel ilmnes parietaalpiirkonnas fluktueeruv tuumor, mille avamisel väljus ca 200 ml vinavat mäda. Kuna skalp oli osaliselt nekroosi tunnustega ja koljult lahti prepareerunud, siis eemaldati nekrootiline skalbi osa (vt joonis 5). Haavast võeti bakterioloogiline külv ning kollet loputati antiseptikumi lahusega. Mädast isoleeriti Staphylococcus aureus. 28. oktoobril 2010 teostati ka aluskoele fikseerunud nekrootilise skalbi osa eemaldamine ning 1. novembril 2010 nahatransplantatsioon õhukeste transplantaatidega (dermatoomiga 0,3 mm paksuselt). Postoperatiivne periood kulges tüsistusteta ning transplantaadid fikseerusid hästi vaskulariseerunud aluskoele (vt joonis 6A, 6B). 9. postoperatiivsel päeval lahkus patsient haiglaravilt ning jätkas ravi ambulatoorselt. Nahk paranes tüsistusteta. 333


HAIGUSJUHT

Joonis 6A, 6B. Ravi tulemus pärast naha vabaplastikat (2,5 kuud pärast traumat).

ARUTELU Arvestades kirjedatud haigusjuhtumi kliinilist kulgu ning analüüsides retrospektiivselt igat ravietappi eraldi, võime järeldada, et skalbi edukaks replantatsiooniks on oluline nii arteriaalse verevarustuse kui ka venoosse äravoolu tagamine. Skalbi venoosse paisu tingimustes ei ole alust arvata, et kliiniliselt oleks olukord lahenenud konservatiivsete võtetega. Kirjanduses on viidatud ka haigusjuhtumile, mille korral replanteeritud skalp on jäänud eluvõimeliseks ka üksnes pärast arteriaalsete anastomooside teostamist, kuid kirjeldatud juhtumi puhul polnud aasta hiljem pärast replantatsiooni täheldatud juuste kasv u, mis on aga kosmeetiliselt ü l iolu l i ne (9). Tug i nedes k i r ja ndusele, võib haigusjuhtumit analüüsides väita, et edukaks skalbi replantatsiooniks on vaja vähemalt ühe arteri ja ühe veeni taastamine – mikroanastomoosid 9/0 ja/või 10/0 monof ilamendi Prolene õmblusega (10, 11). Lisaks peab arvestama ka avulsiooni mõju veresoontele: rebiv traumamehhanism kahjustab veresooni pikal alal, mis omakorda takistab veresoonte ots otsaga a na stomooside teost a m i st. Vaja l i k u k s võib osutada venoosse autotransplantaadi kasutamine veenisegmendi pikema vigastatud ala ületamiseks ja nn pingevabade anastomooside teostamine, mis omakorda tagab parema venoosse äravoolu vahetul postoperatiivsel perioodil (1). Milliseid veresooni skalbi sellise trauma korral rekonstrueeritakse? Kirjanduses võib 334

leida viiteid mitmele strateegiliselt olulisele arterile ja veenile (nii temporaalselt, aurikulaarselt kui ka oktsipitaalselt), kuid esmavalikuks on a. temporalis superficialis ning teda saatvad veenid. Viimane asub hästi ligipääsetavas piirkonnas ( patsient selili asendis operatsioonilaual) ning on kõige sagedasem mikroanastomooside teostamise piirkond (5). Olulised tegurid, mis mõjutavad replantatsiooni õnnestumist operatsioonieelses perioodis, on ärarebitud skalbi isheemia aeg n i ng v igastat ud ska lbi sä i l ita m ise ja tra nspord i ti ng i mused. Iseg i pärast 12tunnist sooja isheemiat on analoogse skalbi avlusioonitrauma korral suudetud teostada edukas skalbi mikrokirurgiline replantatsioon, ehkki see ei pruugi olla võimalik mitte igal korral (12, 13). Nii traumaatiliselt amputeeritud jäsemete kui ka ärarebitud skalbi korral ongi kõige tähtsam universaalne põhimõte, et kude tuleb säilitada kuivas keskkonnas mähituna steriilsetesse tampoonidesse ja kilekotti ning ümbritsevas keskkonnas on vajalik säilitada temperatuuri +4 °C juures. Postoperatiivsel perioodil soovitatakse replanteeritud skalbi parema reparatsiooni tagamiseks kasutada hüperbaarilist hapnikr av i (eh k ba roter aapiat). Ba roter aapia toimemehhanismid (nagu hapniku kättesaadavuse paranemine, vasokonstriktsioon, põletikumediaatorite aktiivsuse vähenemine, reperfusioonist tingitud kahjustuse pidurdumine ja angiogeneesi stimulatsioon) Eesti Arst 2011; 90(7):332–336


HAIGUSJUHT annavad täiendava efekti replantatsioonijärgsel perioodil (9). Ajalooliselt väga vana meetodit – meditsiinilisi kaane (Hirudo medicinalis) – hakati tänapäeva meditsiinis ulatuslikumalt uuesti kasutama juba 1960. aastatel (14). Selleks ajaks oli nii määratud meditsiinilise kaani sülje koostis kui ka teaduslikult kinnitust leidnud hirudiini toime. Seega on meditsiiniliste kaanide käsitlus mikrokirurgiliste replantatsioonide järgses ravietapis igati teaduslikult aktsepteeritud meetod (15, 16) ning skalbi mikrokirurgilise replantatsiooni järel tekkinud venoosse paisu tingimustes osutub meditsiiniliste kaanide paigutamine isheemilisele koele igati õigustatuks. Lokaalne hirudiini toime ja liigse venoosse vere eemaldamine transplantaadist annab võimaluse mirkotsirkulatsiooni paranemiseks ja kollateraalse vereringe väljakujunemiseks (17). Juhul kui skalbi vigastused osutuvad niivõrd ulatuslikuks, et skalbi mikrovaskulaarset replantatsiooni pole võimalik teost ada, si i s esi mesek s eel i st at av a k s ravimeetodiks on vaba nahaplastika. Sellise nahaplastika õnnestumise eelduseks on intaktne periost. Lisaks tulevad peanaha defekti katmiseks arvesse ka vaba lihaslapi plastika (m. serratus anterior’iga, m. latissimus dorsi’ga jne) ja koos veresoontega suure rasviku autotransplantatsioon (18). Eelnevalt põgusalt selgitatud oluliste perioperatiivsete printsiipide alusel leiab kinnitust ka väide, et edukas replantatsioon pärast skalbi totaalset avulsioonitraumat eeldab väga k valifitseeritud meditsiiniliste meeskondade igakülgset omavahelist head koostööd juhtumi igas faasis – alates traumeeritud koe säilitamisest ja transpordist kuni eelistatavalt mitme eriala kirurgi tööni operatsioonitoas ja põhjaliku postoperatiivse käsitluseni, hõlmates nii medikamentoosset ravi kui ka adjuvantset strateegiat (meditsiiniliste kaanide ja baroteraapia kasutamist).

KOKKUVÕTE

Most avulsion scalp traumas occur among women mainly in situations where they work with moving mechanisms and leave their hair uncovered. At the same time, as scalp traumas are quite rare, not many cases are described in the literature. The f i rst successf u l ly per for med case of a replantation of total scalp av ulsion was described in 1975. In most cases reported in the literature, descriptions are provided

Peanaha ärarebimise (skalbi av ulsiooni) korral tuleb ar vestada seoses av ulsioonitraumaga ja peanaha replantatsiooniga järgmisi seisukohti: • Igal juhul ja võimalusel on soovitatav teostada skalbi replantatsiooni katse. • Oluline on skalbi puhastamine. Lisaks tuleb pesta kleepunud juuksed skalbi siseküljelt. Eesti Arst 2011; 90(7):332–336

Samuti on tähtis anastomoseeritavate veresoonte vabastamine 1–2 cm pikkusel alal ning veresoonte otsade ettevalmistamine mikroanastomooside jaoks. Enne anastomooside tegemist on vaja fikseerida skalbi transplantaat koljuümbrise külge üksikute õmblustega, et immobiliseerida mikroanastomooside piirkonda, sest see hoiab ära võimalike juhuslike iatrogeensete vigastuste tekke (tranplantaadi nihkumise). Soovitatav on skalbile joonistada anastomooside paiknemine. Postoperatiivsel perioodil tuleks eelistada kõrgemat peaasend it venoosse äravoolu paremaks tagamiseks. Eelistatud on asetada mõõdukalt komprimeeriv side, et pidurdada ulatuslikke hematoomide väljaarenemist transplantaadi ja koljuümbrise vahelises ruumis (samas ei tohi takistada verevoolu anastomooside piirkonnas). Venoosse paisu väljakujunemise korral on näidustatud meditsiiniliste kaanide (Hirudo medicinalis) kasutamine ning transplantaadi mikrotsirk ulatsiooni parandamise eesmärgil baroteraapia. Transplantaadi traumajärgne säilitamine ja transportimine peab toimuma kuivas keskkonnas ja +4 °C juures. Mitte mingil juhul ei tohi transplantaat olla füsioloogilises lahuses ja jääga kontaktis. Juhul kui skalbi vigastus on ulatuslik (s.t väga tugevalt rebenenud, muljutud või määrdunud, nt õliga) ning replantatsiooniks sobimatu, siis defekti katmiseks tuleb teostada vaba nahaplastika.

SUMMARY Total scalp avulsion: an attempt of replantation Priit Põder 1 , Tiiu Kaha1

1 Surgery Clinic, North Estonia Medical Centre, Tallinn, Estonia

Correspondence to: Priit Põder priit.poder@gmail.com Keywords: trauma of the scalp, avulsion of the scalp, replantation of the scalp

335


HAIGUSJUHT of microsurgical details as well as postoperative care procedures after replantation of the scalp. Based on international standards, the common approach is to make at least an attempt to replant the scalp. In this report, we describe a case of a total scalp avulsion with the replantation of arterial anastomosis only (the superficial temporal ar teries). The procedure was performed in North Estonia Medical Centre, Estonia, in 2010. A woman sustained a total scalp avulsion trauma while working with mechanical equipment. After microsurgical replantation, low-weight molecular heparin, med ica l leech t herapy a nd hy perba r ic oxygen therapy were used. During the case the main issue was related to the venous congestion of the scalp. Early postoperative signs were relatively promising: the scalp was vital and the patient was discharged with a satisfactor y result. However, the infection of the scalp developed 6 weeks after the initial operation. The infected scalp was surgically excised and a free skin transplantation was performed with a good final cosmetic result. One year later the skin graft is intact and there is no ulcer or skin necrosis of the scalp. In this report we describe the treatment procedure in a detailed way, presenting every step of the treatment, providing also a brief literature overview and discussion.

KIRJANDUS 1. Yin JW, Matsuo Jm, Hsieh CH, et al. Replantation of total avulsed scalp with microsurgery: experience of eight cases and literature review. J Trauma 2008;64:796–802. 2. Winters HA, Hage JJ, van der Biezen JJ, et al. Scalping injuries: dos and don’ts. Injury 1994;25:439–42. 3. Koss N, Robson MC, Krizek TJ. Scalp injury. Plast Reconstr Surg 1975;55:439–44. 4. McCann J, O’Donoghue J, Kaf-al Ghazals, et al. Microvascular replantation of a completely avulsed scalp. Microsurgery 1994;15:639–42. 5. Sabapathy SR, Venkatramani H, Bharathi RR, et al. Technical considerations in replantation of total scalp avulsions. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2006;59:2–10. 6. Cheng K, Zhou S, Jiang K, et al. Microsurgical replantation of the avulsed scalp: report of 20 cases. Plast Reconstr Surg 1996;97:1099–106. 7. Leedy J, Janis JE, Rochrich RJ. Reconstruction of acquired scalp defects: an algorithmic approach. Plast Reconstr Surg 2005;116:54e–72e. 8. Wilhelmi BJ, Kang RH, Movassaghi K, et al. First successful replantation of face and scalp with single-artery repair: model for face and scalp transplantation. Ann Plast Surg 2003;50:535–40. 9. Khandelwal S, Wall J, Kaide C, et al. Case report: successful use of hyperbaric oxygen therapy for a complete scalp degloving injury. Undersea Hyperb Med 2008;35:441–5. 10. Eren S, hess J, Larkin GC. Total scalp replantation based on one artery and one vein. Microsurgery 1993;14:266–71. 11. Kaplan HY, Yaffe B, Borenstein A. Single artery replantation of totally avulsed scalp. Injury 1993;24:488–90. 12. Kim JT, Kim YH, Yang EZ, et al. Total scalp replantation--salvage following prolonged ischaemia with poor prognostic factors. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010;63:1917–20. 13. Furlanetti LL, de Oliveira RS, Santos MV, et al. Multiple cranial burr holes as an alternative treatment for total scalp avulsion. Childs Nerv Syst 2010;26:745–9. 14. Whitaker IS, Cheung CK, Chahal CAA, et al. By what mechanism do leeches help to salvage ischaemic tissues? A review. Br J Plast Surg 2004;43:155–60. 15. Daane S, Zamora S, Rockwell WB. Clinical use of leeches in reconstructive surgery. 1997;26:528–32. 16. Whylie J, Matthews W, Brown AN. A new finding about leeches? Br J Oral Maxillofac Surg 2011;49:157–8. 17. Henderson HP, Matti B, Laing AG, Morelli S, et al. Avulsion of the scalp treated by microvascular repair: the use of leeches for post-operative decongestion. Br J Plast Surg 1983;36:235–9. 18. Furnas H, Lineaweaver WC, Alpert BS, et al. Scalp reconstruction by microvascular free tissue transfer. Ann Plast Surg 1990;24:431–41.

* Patsient on haigusjuhu avaldamiseks andnud kirjaliku nõusoleku.

LÜHIDALT Soolavaese dieedi tagasihoidlik mõju arteriaalsele vererõhule ja südamehaiguste esinemisele Kliinilises meditsiinis ja ka rahvatervishoius peetakse klassikaliseks seisukohta, mille kohaselt on liigne soolatarbimine arteriaalse hüpertensiooni ja teiste kard iovask ulaarsete haig uste oluline riskitegur. Rod Taylori

336

ja k a a s tööt ajate kor r a ld at ud seitsme kontrollrühmaga juhuslikustatud uuringu metaanalüüs tuvastas, et soolavaese dieedi positiivne mõju nii arteriaalse vererõhu väärtustele (vähenemine 1–4 mm Hg), südamehaiguste esinemisele kui ka suremuse näitajatele on õige tagasihoidlik. Artiklis on hoolikalt analüüsitud uuringu võimalikke nõrku külgi, kuid saadud tulemused ei anna tugevat tõenduspõhist kinnitust

väitele, et soolavaene dieet hoiab ära südame- ja veresoonkonnahaiguste tekke. Autorid leiavad, et analüüsis tuvastatud nõrgad protektiivsed mõjud võiksid olla tingitud pigem soolavaese dieedi väiksest hüpotensiivsest mõjust. ALLIKAS Taylor RS, et al. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials (Cochrane review). American Journal of Hypertension 2011 July [Epub ahead of print]. DOI:10.1038/ajh.2011.115.

Eesti Arst 2011; 90(7):332–336


ERIALAUUDISED

Anestesioloogia Inimtegur kui ohutuse peamine reserv moodsas anestesioloogias A nesteesiast ti ng it ud suremuse vähenemine on suurepärane näide, k u idas med itsi i n on v i i mase 20 a a s t ag a muut u nud ohut u m a k s. Anesteesia meetodist või manustatud ravimist põhjustatud surmlõppe sagedus on selle aja jooksul vähenenud 10 korda ehk 0,4–3 juhuni 100 000 anesteesia kohta. See on juba iseenesest väga hea näitaja, mille jätkuvat kahanemist pole mõtet enam eesmärgistada. Lisaks jälgitakse anesteesia komplikatsioonide (anaesthetic morbidity) ja eksimuste (errors) esinemist, mille sagedus on samuti harv, kuid siiski piisav, et teha võrdlusi ja jälgida muutusi. Näiteks esineb anesteesiaaegset südameseiskust 8–33 juhul 100 000 anesteesia kohta ja parapleegiat 0,6–0,9 juhul 100 000 spinaal- või epiduraalanesteesia kohta. Nagu jäähokis ei iseloomusta mängu mitte ainult skoor, vaid ka pealevisete arv, nii esineb potentsiaalselt ohtlikke olu kord i a nesteesia läbiv iim isel ligikaudu ühel patsiendil 10-st ning ühel patsiendil 500–1000-st tekib anesteesia tagajärjel kahjustus, mis on enamasti mööduva iseloomuga. Vigu ravimite manustamisel esineb neist veelgi sagedamini. Kuigi ülaltoodud anesteesiasuremuse ja tõsiste komplikatsioonide näitajad on aktsepteeritavad, peeta k se ohtl i k u lt suurek s just intsidentide esinemissagedust nii anestesioloogias eraldi kui ka perioperatiivses protsessis tervikuna. Lisaks on üldine perioperatiiv ne letaalsus Euroopas tänapäeval ligikaudu 1%, mis 1000 korda suurem anesteesiasuremusest. Ühest küljest on selle põhjuseks kindlasti nn alpinisti fenomen: kogemuse ja varustuse paranedes ronitakse erialal üha kõrgemale ehk siis üha eakamad Eesti Arst 2011; 90(7):337

ja haigemad patsiendid võetakse lõik uslauale. Teisalt on selge, et tehnoloogia ja ravimiarendus, olgugi et endiselt tähtsal kohal, ei suuda enam tuua hüppelist muutust perioperatiivsete tüsistuste ja vigade sagedusse ning senisest märksa enam tuleb hakata pöörama tähelepanu inimlikele eksimustele operatsioonitubades ja organisatsiooni kui süsteemi ohutusele patsiendi seisukohalt. Anestesioloogias on viimasel ajal huviorbiiti kerkinud meeskonnatöö kvaliteet kriitilistes situatsioonides. Uuringud on näidanud, et meedikute tegutsemine neis olukordades on sageli ebaratsionaalne. Meeskonnatöö pa r a nda m isek s on a lates 1990. aastatest ka meditsiinis rakendatud varem juba lennunduses koha leidnud simulatsiooni ja meeskonna ressursside juhtimise (CRM, crew resource management) koolitusi. CRM võeti meditsiinis esmalt kasutusele just anestesioloogias, neonatoloogias ja erakorralises meditsiinis ning see oli suunatud järgmiste koostööaspektide parandamisele: infovahetus, juhi roll, meeskonnaliikmete teadlikkus ohuteguritest, stressori väljaselgitamine, kollektiivne lahenduste otsimine probleemile, olemasolevate ressursside identifitseerimine ja koordineeritud kasutamine. Kuigi CRM-treeningut peetakse kalliks kulutatud tööaja tõttu, on siiski tegu mitmekülgse ja otse igapäevatöösse rakendatava kogemusega. Sellegipoolest võib aga alustada palju lihtsamast – osakonna töös et te t u l nud oht l i ke olu kordade baasil tuletatud simulatsioonidest ja nende analüüsist. Samuti aitaks meeskonnatööle ja suhtlemisele kaasa enne iga operatsiooni algust toimuv lüh ike kog unem ine, k us tutvustatakse üksteisele plaane ja ootusi, ning WHO ohutu kirurgia ankeedi (WHO SSSL checklist) ühine

täitmine. Uuringud on juba näidanud selle ankeedi täitmise positiivset mõju üldsuremuse vähendamisele kirurgias. Haiglate ja nende osakondade ü lesa ndeid patsient ide ohut u se parandamisel on kokkuvõtvalt kirjeldatud 2010. aasta juunis avaldatud Helsingi deklaratsioonis patsiendi ohut use kohta a nestesioloog ias (Helsinki Declaration for Patient Safet y in Anaesthesiology). Seda toetavad WHO, Euroopa Patsientide Föderatsioon ning kõik Euroopa riigid. Rahv uslik ud erialaseltsid on võtnud eesmärg i k s v i ia oma riikide standardid deklaratsioonis nõutud tasemele. Euroopa organ isatsioon ide juu rde on loodud ohutuse töörühmad ning seatud eesmärgiks vähendada perioperatiivset üldsuremust preoperatiivse ettevalmistuse, anesteesia optimeerimise, kirurgilisteks tüsistusteks v a l m isolek u, kompl i katsioon ide igas etapis varase diagnoosimise ja organisatsiooni ohutuskultuuri arendamise kaudu. Tüsistused juhtuvad ka headel a r st idel, k u id nende sa lg a m i ne välistab nendest õppimise. ALLIKAS Safety in Anaesthesia. Staender S, Mellin-Olsen J, Pelosi P, Van Aken H, eds. Best Practice and Research in Clinical Anaesthesiology 2011;25:109–304.

Indrek Rätsep PERHi anestesioloogiakliinik indrek.ratsep@ regionaalhaigla.ee

337


RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT

Bioloogiliste ravimite uus julge maailm: ravimiarenduse edasiminekud viimase viie aasta jooksul Pille Harrison1 , Ott Laius1 , Alar Irs1,2 Bioloogilised ravimid on ravimid, mis sisaldavad toimeainena elusorg a n i sm i too de t ud või sel les t saadud ainet ja mille tootmiseks on k a s ut at ud bioteh noloog i l i si meetodeid. Bioloogiliste ravimite peamised rühmad: – hor mo on id: k a s v u h o r m o o n kasvuhäirete raviks; erütropoetiin kroonilise neerupuudulikkusega kaasuva aneemia raviks; insuliin diabeedi raviks; – immunomodulaatorid: β-interferoon sclerosis multiplex’i raviks; – monok lonaa lsed a nti kehad: kasv ajate ja autoim muu n ha iguste raviks; – vere hüübimisfaktorid: faktor V I I I j a f a k tor I X h e m of i i l i a raviks; – ensüümid: erinevate kaasasündinud ensüümipuudulikkuste asendusraviks; – vaktsiinid: infektsioonhaiguste ennetamiseks; – nn uudsed rav imid: geen iteraapia, somaatilise rakuteraapia ja koetehnoloogilised tooted. Biol o og i l i s t e r a v i m i te ü h i s e k s omapäraks on see, et nad on suure molekulmassiga keerulised kolme1 2

Ravimiamet TÜ kliinilise farmakoloogia õppetool

Korrespondeeriv autor: Pille Harrison pille.harrison@ravimiamet.ee Võtmesõnad: bioloogilised ravimid, monoklonaalsed antikehad, sarnased bioloogilised ravimid, vaktsiin vähivastaseks profülaktikaks

338

mõõtmel ised str u k t uur id. Tu lene v a lt a lga l l i k atest, m i l lek s on sageli elusad rakud, ja tootmise keerukusest on lõpptootena saadud ravim oma olemuselt varieeruvam kui tavalise keemilise sünteesi teel saadud produkt. Tootmisprotsessi muudatused võivad seda heterogeensust veelgi suurendada. Vaatamata arenduse ja tootmise keerukusele on bioloogiliste ravimite valdkond üks kiiremini kasvav ravimiarenduse ala. Praegu on kogu maailmas igapäevakasutuses üle paarisaja bioloog i l ise rav i m i ja ena m k u i kolmsada on kliiniliste uuringute eri faasides (1,2). Viimase viie aasta jooksul on saanud Euroopa Liidu müügiloa 48 bioloogilist ravimit (vt tabel 1). Nende seas on 22 hormooni ja kasvufaktorit, 13 monoklonaalset antikeha, 4 raviotstarbelist ensüümi, 2 vähki põhjustava viiruse vastast vaktsiini ja 7 muud ravimit (vere proteiinid, regulatoorsed molekulid, kõhrerakud) (detailsem info nende kohta on leitav lisast 1, mis avaldatakse artikli internetiversioonis). Eestis on Rav imiameti andmetel viimase viie aasta jooksul müügiloa saanud bioloogilistest ravimitest 16 preparaati (vt tabel 1). Paraku on viidatud 48 ravimi hulgast vaid kolm suunatud kasvajate raviks: Arzerra (ofatumumab, GlaxoSmithKline), Removab (katumaxomab, Fresenius Biotech GmbH) ja Vectibix ( panitumumab, Amgen); ning kaks emakakaelavähi profülaktikaks: Cervarix (GlaxoSmithKline) ja Silgard (Merck Sharp & Dohme Ltd). Lõv iosa uudsetest bioloogilistest rav imitest moodustavad nn

raviotstarbelised hormoonid, kus 8 uustulnukat on erütropoetiini ja 6 granulotsüütide kasvufaktori analoogid. Kõik ülaltoodud ravimid on parenteraalselt manustatavad. Potentsiaalseks erandiks oleks olnud 2006. aastal kliiniliseks kasutamiseks heakskiidu saanud inhaleeritav insuliin Exubera. Tegemist oli enne söök i manustatava subk utaanse lühitoimelise insuliini alternatiiviga, mis oli näidustatud üle 18aastastel m it tesu itsetav atel, nor maa lse kopsu f u n k tsioon ig a, esi mest ja teist tüüpi diabeediga patsientide raviks. Ravimi turustamine lõpetati 2008. aastal vähese ärihuvi tõttu, samuti oli kõneks ravimi võimalik seos kopsuvähi sagenemisega. Sarnased bioloogilised rav imid kujutavad endast selliseid ravimeid, mis on sarnased müügiloa saanud bioloogilise võrdlusravimiga ning mis võetakse kasutusele kliiniliste ja loomuuringute alusel, mis võrdlevad nende toimet juba olemas oleva bioloogilise ravimiga ning peavad olema võimelised kindlaks tegema või m a l i k ud er i ne v u sed toi mes. Erinevalt tavalistest geneerilistest ravimitest tehakse sarnaste bioloog i l iste rav i m itega ka võrd le v ad efektiivsusuuringud, kuna ravim ise ei ole str u k t uu r i keer u k use tõttu nii hästi iseloomustatav kui väikemolekulaarne aine. Bioloogiliselt sarnaseid rav imeid kasutatakse bioloogiliste võrdlusravimitega võrreldes samadel, kuid mitte enamatel näidustustel ja üldjuhul samades annustes. Viimase viie aasta jooksul turule tulnud bioloogiliselt Eesti Arst 2011; 90(7):338–341


RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT sarnased ravimid on struktuurilt rekombinantsed valgud ja on enamjaolt kasv uhormooni, erütropoetiini ja granulotsüüte stimuleeriva faktori originaalravimite analoogid. Esimene bioloogiliselt sarnane ravim Omnitrope (Sandoz) sai Euroopas müügiloa 2006. aastal, selle originaalravimiks on Genotropin (kasvuhormoon, Pfizer). Praegu on kasutusel ka teine bioloogiliselt sarnane kasvuhormoon ( Valtropin, Biopartners). Alates 2007. aastast, kui alfaepoetiini originaalravimi ( Eprex, Janssen-Cilag) patendikaitse lõppes, on sarnaste bioloogiliste ravimitena turule tulnud viis epoetiinipreparaati. Niinimetatud esimese põlvkonna bioloogilistel ravimitel nagu Hercept i n (t rastu z umab, Roche Registration Ltd), Humira (adalimumab, Abbott Laboratories Ltd), Mabthera (rituksimab, Roche Registration Ltd.) ja Remicade (infliksimab, Janssen Biologics B.V.) hakkavad patentide kehtiv usajad lõppema. Nende ravimite suur turuväärtus toob järgnevail aastail kaasa ka sarnaste monoklonaalsete antikehade kasutuselevõtu. Uued monoklonaalsed antikehad mo o du s t av ad r av iot s t a rb e l i s te hormoonide järel teise suure uustulnukate rühma. Oluliselt on suurenenud struktuurilt inimese monoklonaalsete antikehade osakaal, kuhu k uuluvad A rzer ra (ofatumumab, Glaxo Group Limited), Ilaris (canakinumab, Novartis Basel), Simponi ( golimumab, Centocor) ja Stelara (ustekinumab, Cenocor). Need neli lisanduvad juba eelnevalt müügiloa saanud kahele inimpäritolu monoklonaalsele antikehale: Vectibix (panitumumab, Amgen Europe B.V, turul a lates 20 06. aastast) ja Hu m i r a (adalimumab, Abbott Laboratories Ltd, turul alates 2000. aastast). Uute antikehade näidustus on sageli suhteliselt piiratud või nad lisanduvad juba olemasolevale ravim ia r sen a l i le n i ng seeg a t i hed a konkurentsi alale. Nii näiteks lisanduvad Cimzia (certolizumab-pegool, USB Pharma SA) ja Simponi ( goliEesti Arst 2011; 90(7):338–341

mumab, Janssen Biologics B.V ) juba kol mele t uu mor i nek roosifa k tor alfat blokeerivale ravimile (Humira, Enbrel ja Remicade), mis on leidnud laialdast kasutamist reumatoidartriidi ja Chroni tõve ravis. Teine oluline innovatsioon on nn kahespetsiifilise monoklonaalse a nt i keha Remov abi t u r u let u lek Euroopas 2009. aastal. Struktuurselt kujutab see kombinatsiooni hiire ja roti immuunglobuliinist ning on näidustatud maliigse astsiidi raviks neile patsientidele, kelle kasvajarakud on positiivsed epiteliaalse diferentseerumise antigeeni ehk epiteliaalse raku adhesiooni molekuli EpCAM suhtes. Ravim seondub kahe antigeeniga: EpCAM-iga, mis on ü leek spresseer it ud ena m i k u epiteliaalsete kasvajate rakupinnal, ja CD3-ga, mis esineb T-rak k ude pinnal. T-rakkude ülesandeks on omakorda kasvajarakkude hävitamine. Removab moodustab nende kahe antigeeniga seondudes silla, tuues rakud üksteise lähedale ja soodustades sellega vähirakkude hävitamist. Lisaks seondub Removab veel Fc retseptoriga, mis samuti on oluline vähivastase immuunvastuse kujundamisel (vt joonis 1). Removabi efektiivsust hinnati kahe uuringurühmaga juhuslikustatud avatud kliinilises uuringus, milles osales 258 patsienti, kes kõik olid EpCAMpositiivse kartsinoomi diagnoosi ja kliiniliselt väljendunud maliigse astsiidiga. 170 patsiendil, kellele lisaks paratsenteesile manustati ka Remov abi, ol i v a id paratsenteesi kasutatud patisendirühmaga võr reldes stat ist i l iselt olu l iselt pikem paratsenteesivaba periood, olulist elulemuse erinevust uuringurühmade vahel ei leitud (3). Kahe uue vaktsiini turuletulek vähi profülak tikaks on samuti olnud oluline saav utus. Silgard ( Merck Sharp & Dohme Ltd) ja Cer varix (GlaxoSmithKline) kaitsevad inimese papilloomiviiruse (HPV ) erinevate onkogeensete tüvede eest, mis on olulised emakakaela vähieelsete k a hju s t u s te ja em a k a k ael av ä h i

tekkes. Emakakaelavähk on naistel esinemissageduselt rinnavähi järel teisel kohal. Papilloomiv iirusega nakatumine toimub enamasti sugulisel teel, kuid see ei ole ainuke nakatumise viis, sest papilloomiviirust on leitud 5–10% lastel (4–6). Eestis korraldatud uuringutes leiti HPV DNAd vaginaalses sekreedis 6,3%-l naistest, kes polnud kunagi seksuaalvahekorras olnud (5). Enam kartsinogeensed on HPV tüved 16 ja 18, m ida on seostat ud ~ 70% invasiivse emakakaelavähi juhtude tekkega (8). Cervarix on kahevalentne vaktsiin, mis on rekombinantselt valmistatud papilloomiviiruse alatüüpide 16 ja 18 kapsiidivalgu L1 puhastatud viiruslaadsetest osakestest. Silgard sisaldab lisaks HPV alatüüpide 6 ja 11 L1 viiruslaadseid osakesi, mida on kõige sagedamini seostatud anogenitaalsete kondüloomide tekkega. Vaktsiini põhiline toimemehhanism on kapsiidvalgu L1 vastase humoraalse immuunsuse kujunemine. Kliinilistes uuringutes oli vaktsiinide efek tiivsus kaitsmaks HPV tüvede 16 ja 18 poolt põhjustatud emakakaelapatoloogiate eest suurim nende tütarlaste ja naiste seas, kellel puudus eelnev ekspositsioon ülaltoodud papilloomiviiruse tüvedega. Vaktsiinid on tüübiprofülaktilise toimega ega ole näidustatud inimese papilloomiviiruse infektsiooni, juba formeerunud kasvajalise emakakaelamuutuse ega emakakaela intraepiteliaalse neoplaasia raviks (9,10). Terapeutiliste vähivastaste vaktsiinide osas, mis on otseselt suunatud vähirakkude vastu, on maailmas samuti toimunud läbimur re. Provenge (sipuleucel-T, Dendreon Corporation), mis kujutab endast autoloogset, perifeerse vere mononukleaarseid rakke sisaldavat immunoloogilist ravimit ja on näidustatud hormoonresistentse eesnäärmevähi raviks, sai USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heakskiidu 2010. aastal. Kol m a nd a f a a si top e lt pi me d a s pl at seeb ovõr d lu seg a k l i i n i l i ses uuringus, mis hõlmas 512 haiget, 339


RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT pikendas ravim keskmiselt eluiga 4,1 kuud (11). Nukleiinhapetel põhinevaid tooteid Eu roopa s ig apäe v a ses med it si inipraktikas kasutuses veel ei ole. Kuigi esimene geeniteraapia ravimil põhinev kliiniline uuring toimus ena m k u i 20 aastat tagasi n i ng vahepeal on korraldatud enam kui 1000 kliinilist uuringut, on nende t u le mu s e d v a l m i s t a nu d p e t t umuse. Üheks kliiniliste uuringute lõppf a a si jõud nud r av i m i k s ol i Advexin ( Introgen Therapeutics), mis oli näidustatud pea- ja kaelapiirkonna lamerakulise vähi raviks. Ravim sisaldas adenoviirusest pärit vektorit, millele oli lisatud inimese p53 geen. Kv a l iteed i-, toi me- ja ohutusprobleemide tõttu ta igapäevasesse kliinilisse praktikasse ei jõudnud. Sarnane saatus on hiljuti tabanud veel kahte uudset ravimit. Cerepro (sitimagene ceradenovec, Ark Therapeutics) oli mõeldud koos gantsükloviiriga maliigse glioomi postoperatiivseks rav iks. Rav im sisaldas adenoviirusel baseeruvat vektorit, millele oli lisatud Herpes simplex viiruse tümidiinkinaasi geen. Selle geeni poolt kodeeritud ensüüm metabol iseer ib ga ntsü k lov i ir i gantsükloviirmonofosfaadiks ning edasine metabolism viib tsütotoksilise efekti tekkeni, seda eelistatult kasvajarakkudes. Ravimi efektiivsus neljas kliinilises uuringus kinnitust ei leidnud. Glybera (alipogene tiparvovec, Amsterdam Molecular Therapeutics), mida arendati lipoproteiin lipaasi defitsiidi raviks, ei ole samuti seni kasutusse jõudnud.

Palju huvitavat on toimumas rakuteraapia valdkonnas, kus esimene ravim ChondroCelect (TiGenix NV ) sai Euroopa Liidu müügiloa 2009. aastal. Jätkub kiire areng tüvirakuteaduses ja tüvirakkude kasutamine kliinilises praktikas on laienemas, käimas on ligi 90 vastavat kliinilist uuringut. Oluline progress sellel alal toimus mõni aasta tagasi, kui Jaapani teadlastel läks korda ümber programmeerida somaatilisi rakke nii, et neist said indutseeritud pluripotentsed tüvirakud (13). Selline teaduse ja tehnika edasine areng annaks võimaluse uudsete autoloogsete rakuravi allikate tootmiseks ja kasutamiseks. Hiljuti on teadlastel läinud korda rakkude nn otsene ümberdiferentseerimine, mille käigus ühest diferentseerunud rakugrupist saadakse teine. Nii on näidatud, et vaid kolme transkriptsioonifaktori aktiveerimisega on võimalik hiire fibroblastidest saada küpseid neuroneid (14). Sarnast strateegiat kasutades õnnestus Lundi teadlastel saada inimese embrüonaal-setest ja postnataalsetest fibroblastidest dopaminergilisi neuroneid (15). Selline teaduse areng loob tulevikus uued võimalused rakulise plastilisuse ja identiteedi uurimiseks, närvisüsteemihaiguste modelleerimiseks ning tulev ikus edasiseks rav imiarenduseks.

KOKKUVÕTTEKS •

ARENGUSUUNAD Suure tõenäosusega jõuavad nukleiinhapetel põhinevad ravimid lähimas tulevikus siiski ka igapäevapraktikasse, k uigi domineerivamaks jäävad bioloogiliste ravimite hulgas endiselt valkudel põhinevad ravimid, millest monoklonaalsed antikehad moodustavad lõv iosa. Praegu on kogu maailmas kliinilistes uuringutes 240 monoklonaalset antikeha ja 120 rekombinantset valku (12). 340

Viimase v iie aasta jooksul on Euroopas kasutusele tulnud 48 uut bioloogilist ravimit. 22 neist on täiesti uued, ülejäänud on kas sarnased bioloogilised ravimid, muja l müüg i loa saa nud või reformuleeritud ained. Nendest bioloog i l istest rav i m itest on Eestisse jõudnud 16. Sarnased bioloogilised ravimid, mis põhinevad kasvuhormoonil, er üt ropoet i i n i l ja g ra nu lotsüüte sisaldaval faktoril, levivad kiiresti. Suure grupi uudsetest bioloogilistest ravimitest moodustavad monoklonaalsed antikehad, mille

sea s on suu renenud i n i mese antikehade osakaal. Märkimisväärseks saavutuseks t u leb pid ad a em a k a k ael v ä h i prof ü la k t i k a k s k a sut at av ate vaktsiinide kasutuselevõttu. Nu k le i i n h ap e te l p õh i ne v a id ravimeid Euroopas igapäevases ravipraktikas veel ei ole, kuid suure tõenäosusega saavutatakse siin lähiaastail läbimurre. Ra k uteraapia areng on k iire: esimene rav im on saanud Euroopas müügiloa. Olenemata tootmise tehnoloogiast jäävad ravimite kasutusele võtmise alused samaks: tõestatud kvaliteet ning kliinilistes uuringutes oluliste tulemusnäitajate varal veenvalt tõestatud soodne kasu-ohu suhe.

KIRJANDUS 1. Scrip-World Pharma News 17 Sept. 2007. Ref. S00970766. 2. ClinicalTrials.gov. A service of the U.S National Institutes of Health. http://clinicaltrials.gov/ (vaadatud 28.07.2011). 3. Heiss MM, Murawa P, Kovalewski P, et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer 2010;127:2209–21. 4. Doerfler D, Bernhaus A, Kottmel A, Sam C, Koelle D, Joura EA. Human papillomavirus infection prior to coitarche. Am J Obstet Gynecol 2009;200:487. e1–5. 5. Dunne EF, Karem KL, Sternberg MR, et al. Seroprevalence of human papillomavirus type 16 in children. J Infect Dis 2005;191:1817–19. 6. Stone KM, Karem KL, Sternberg MR, et al. Seroprev alence of human papillomavirus t ype 16 infection in the United States. J Infect Dis 2002;186:1396–402. 7. Uusküla A, Kals M, Kosenkranius L, et al. Population-based type-specific prevalence of high-risk human papillomavirus infection in Estonia. BMC Infect Dis 2010;10:63. 8. Harro CD, Pang YY, Roden RBS, et al. Safety and immunogenicity trial in adult volunteers of a human papillomavirus 16 L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer Inst 2001;93:284–92. 9. Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301–14. 10. Future II Study Group. Quadrivalent vaccine aga inst human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. NEJM 2007;356:1915–27. 11. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. NEJM 2010;363:411–22. 12. Sheridan C. Fresh from the biologic pipeline – 2009. Nat Biotechnol 2010;28:307–10. 13. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131:861–72. 14. Vierbuchen T, Ostermeier A, Pang ZP, et al. Direct conversion of functional neurons by def ined factors. Nature 2010;463:1035–41. 15. Pfisterer U, Kirkeby A, Torper O, et al. Direct conversion of human fibroblasts to dopaminergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:10343–8.

Eesti Arst 2011; 90(7):338–341


RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT Tabel 1. Uued bioloogilised ravimid, mis on saanud Euroopa Liidus müügiloa viimase viie aasta jooksul. 22 neist on vaid täiesti uued, ülejäänud on kas sarnased ravimid, mujal (põhiliselt Ameerika Ühendriikides) müügiloa saanud või edukalt reformuleeritud ained. Nii näiteks on Extavia (interferoon-β 1-b, Novartis Europharm Ltd) oma koostiselt, omadustelt ja näidustustel sama kui Betaferon/Betaseron (Bayer Schering Pharma AG, müügiluba alates 1995. aastast). Fertavid (SP Europe) sisaldab toimeainena follitropiin-β, mis on identne Puregonis sisalduvaga (Organon N.V., müügiluba alates 1996. aastast). Roche toodetud Mircera sisaldab pegüleeritud vormi rekombinantsest EPOst, viimane on samane NeoRecormoni toimeainega (müügiluba alates 1997. aastast). Alla on joonitud need bioloogilised ravimid, mida on Ravimiameti andmetel Eestisse viimase viie aasta jooksul sisse veetud. Oma olemuselt täiesti uued bioloogilised ravimid

RoActemra, Arzerra, Atryn, Cervarix, ChondroCelect, Cimzia, Elaprase, Elonva, Ilaris, Lucentis, Myozyme, Nplate, Preotact, Prolia, Removab, Scintimun, Silgard, Simponi, Soliris, Stelara, Vectibix ja Victoza

Sarnased bioloogilised ravimid (biosimilars)

Abseamed, Binocrit, Biograstim, Epoetin-α hexal, Filgrastim hexal, Nivestim, Omnitrope, Ratiograstim, Retacrit, Silapo, Tevagrastim, Valtropin ja Zarzio

Reformuleeritud versioonid varasematest ravimitest

Biopoin, Eporatio, Extavia, Fertavid, Mircera, Pergoveris, Opgenra ja VPRIV

Enne 2006. aastat mujal müügiloa saanud ravimid

Increlex, Macugen, Naglazyme, Orencia ja Tysabri

KASVURAKK

T-RAKK CD3

EpCAM

Fc RETSEPTOR

MAKROFAAGID, NK-RAKUD, DENDRIIDIRAKUD

Joonis 1. Removabil on kaks antigeeniga siduvat ala: hiire päritolu Fab regioon, mis seondub EpCAM-iga, ja roti päritolu Fab regioon, mis seondub T-raku CD3 retseptoriga. Kolmas funktsionaalne seondumiskoht Removabi Fc-piirkonnas võimaldab mõjutada immuunvastust reguleerivaid rakke Fcγ-retseptorite kaudu. Removabi selliste seondumisomaduste tõttu puutuvad kasvajarakud, T-rakud ja immuunvastust reguleerivad rakud omavahel tihedalt kokku, mis võimaldab omakorda mitmete toimemehhanismide kaudu kutsuda esile ühise kasvajarakkudevastase immuunreaktsiooni.

2

1 State Agency of Medicines, Tartu Estonia Department of Clinical Pharmacology, University of Tartu, Tartu, Estonia

Correspondence to: Pille Harrison pille.harrison@ravimiamet.ee Keywords: bioharmaceuticals, monoclonal antibodies, biosimilars, cancer vaccines

Eesti Arst 2011; 90(7):338–341

SUMMARY “The brave new world” of biopharmaceuticals: progress over the past five years. Pille Harrison1 , Ott Laius1 , Alar Irs1,2 Over the past five years 48 biopharmaceuticals, among them several new types of experimental biologic treatment, have received commercial registration in Europe. Genuinely ne w biopharmaceutical entities were 22 out of 48. The majority of the approved products were biosimilars or reformulated versions of prev iously approved substances. Additionally, five of the products approved for the first time in Europe had previously been approved in a different part of the world (mainly the United States). Out of the 48 new biopharmaceuticals 16 were introduced to Estonia. The largest change of the past five years has been the rise of biosimilars. Based mainly on three reference products, altogether 13 biosimilars have entered the market. Monoclonal antibodies keep on dominating the genuinely new group of biopharmaceuticals. A n increase has been w itnessed i n f u l ly hu ma n ised monoclona l antibody approvals (4 out of 13 newcomers). The approval of two preventive cancer vaccines represents another milestone. In terms of experimental therapies that have now been registered, the past five years have witnessed the approval of the first cell therapy product and the first bi-specific monoclonal antibody. We still await approval of a gene t herapy produc t, a nd commercialization of small interfering RNAs and therapies based on human embr yonic stem cells or induced pluripotent stem cells remain some way off.

341


NÜÜD EESTIS

BRILIQUE (tikagreloor) vähendab ägeda koronaarsündroomiga patsientide suremust võrreldes praeguse standardraviga.1

Brilique (tikagreloor). Retseptiravim. Näidustus: Brilique, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega (ASA), on näidustatud aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on äge koronaarsündroom (ebastabiilne stenokardia, ST-elevatsioonita müokardiinfarkt (NSTEMI) või STelevatsiooniga müokardiinfarkt (STEMI)); sh patsientidel, keda on ravitud medikamentoosselt ja neil, kellele on tehtud perkutaanne koronaarinterventsioon (PCI) või aorto-koronaarne šunteerimine (CABG). Müügiloa hoidja: AstraZeneca AB, S-151 85 Södertälje, Rootsi. Täiendav teave Humaanravimite Registrist või AstraZeneca Eesti esindusest, Järvevana tee 9, Tallinn 11314, tel 654 9600

AZEE CV 11.03-10

1

Klopidogreel vs tikagreloor. PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) uuring. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.


MITMESUGUST

Mitmekesine ülevaade ägeda koronaarsündroomi käsitluse arengust Märt Elmet – Eesti Kardioloogide Selts Eesti Kardioloogide Selts korraldas 10. juunil 2011 Tallinnas konverentsi „ Äge koronaarsü nd room Eestis: hetkeseis ja tulevik“. Südame isheemiatõve preventsiooni kõr val on ägedate koronaarsündroomide kiire ja efektiivne käsitlus üks olulisemaid tegureid, mis mõjutab haiguse kulgu ja vähendab tüsistuste tekkeriski. Ä ge d ate kor on a a r s ü nd r o om ide k äsit luse teeb keer u l isek s sel le komplekssus, interdistsiplinaarsus ja tempo, kus loetud minutite jooksul tuleb tagada väga hea koostöö erinevate raviasutuste ning mitme eriala spetsialistide vahel. Konverents korraldati koostöös Eu roopa Ka rd ioloog ide Seltsiga n ing see a nd is võima luse eria la rahv usvaheliste ar vamusliidrite ettekannete kaudu saada ülevaade südamelihaseinfarkti käsitlusest erinevates Euroopa riikides, võrrelda nende arengut Eesti hetkeseisuga ning määrata Eesti jaoks vajalikud arengusuunad. Prof Steen D. Kristen sen Taa n i st on t u n nu st at ud ek sper t ägedate koronaa rsü ndroomide käsitluse vallas ning üks programmi „Stent For Life“ liidritest. Programmi üheks eesmärgiks on nõustada erinevates Euroopa riikides erakorralise koronaarang ioplast i k a võrg ust i ke loom ist. Prof Kristensen tõi välja asjaolu, et väikestel riikidel on selge eelis olla paindlik ning pakkuda ägeda südamelihaseinfark tiga patsiendile kiiret ja k valiteetset abi. Ta pidas optimaalseks praegu Eestis toi m iv at süsteem i, k us ägedate koronaarhaigete ravi on koondatud kahte ööpäev läbi angioplastikat teostavasse haiglasse (PERH ja TÜ Kliinikum). Prof Marko Noc LjublEesti Arst 2011; 90(7):343

jana Ülikooli haiglast t ut v ustas Sloveenia kogemust ägeda infarktiga patsientide logistiliste skeemide väljatöötamisel. Mitmed esiletoodud probleemid olid väga sarnased Eesti omadega, näiteks raskused saavutada erinevate haiglate sujuv koostöö ning piiratud võimalused patsientide kiireks transpordiks kiirabiga. Sellele vaatamata on hea organisatoorse tööga suudetud Sloveenias käivitada eeskujulikult toimiv süsteem ägeda koronaarsündroomiga patsientide kiireks raviks. Põhjaliku ülevaate koronaarhaiguse korral kasutatavate antitrombootiliste rav imite farmakoloogiast andis Pariisi Pierre ja Marie Curie Ülikooli prof JeanPhilippe Collet, kes on ka ise olnud tegev nende ravimite arendustöös. Prof Collet tõi välja kasutusel olevate antiagregantidega seotud probleeme ning võimalikke lahendusi uue põlvkonna ravimite abil. Eesti lektorite ülesandeks oli a nda ü le v aade meie pr aeg u sest olukorrast. Dr Veiko Vahula Pärnu Haiglast esindas niinimetatud ilma angiograafiavõimaluseta haiglaid, k us ST-seg mend i elev atsioon iga infarktihaiget ei ole võimalik 2 tunni jooksul transportida koronaarangioplastikale, vaid tuleb kohapeal keskenduda medikamentoossele ravile. Praeguste teadmiste valguses on ägeda infarkti ravis eelistatud võimalik u lt varane invasiiv ne taktika. Suurem osa Eesti rahvastikust elab piirkonnas, kust neid on võimalik aktsepteeritava ajakuluga transportida ööpäev läbi angioplastikat teostavasse haiglasse. Nende h a ig l ate töökogemu sest a nd sid ülevaate dr Jaanus Laanoja (PERH) ja allak irjutanu ( TÜ Kliinikum).

Prof Jean-Philippe Collet ja dr Märt Elmet konverentsil diskuteerimas.

Esinejad tõid oma ettekannetes välja mitmeid ühiseid probleeme, näiteks vajaduse senisest selgemalt kindlaks määrata erinevate haiglate roll ägeda koronaarhaige ravis ning parandada koostööd kiirabiga. Prof Raul-Allan Kiivet tutvustas TÜ tervishoiu instituudi ja TÜ Kliinikumi südamekliiniku koostööna valminud kokkuvõtet „Revaskulariseerimine südame isheemiatõve rav is Eestis“, k us on põhjalik ult a na lüüsit ud aastatel 2000–2009 tehtud angioplastika ja kirurgilise revaskulariseerimise protseduure. Sel le töö abi l sa ab muu hu lg a s ülevaate korduva revaskulariseeriva ravi vajadusest meie oludes ja revaskulariseeriva ravi sageduse olulistest erinev ustest sõltuvalt patsiendi elukohast. Meie kardioloogia kõige esinduslikuma andmekogu – Eesti müokardiinfarkti registri – hetkesei su t ut v u st a s d r Ma i Blönda l Tartu Ülikoolist. Praegu on register sunnitud tegutsema müokardiinfarkti moodulina, kuid sihikindla arendustöö tulemusel saab sellest järg m isel aasta l r i i k l i k reg ister ning praegu on käimas registri kiire la ienem i ne v ä i k sematesse Eest i haiglatesse. mart.elmet@kliinikum.ee 343


MITMESUGUST

Maailma Arstide Liidu (WMA) Helsingi deklaratsioon Inimestel tehtavate meditsiiniuuringute eetilised põhimõtted Vastu võetud WMA 18. peaassambleel 1964. a juunis Soomes Helsingis, täiendatud WMA 29. peaassambleel 1975. a oktoobris Jaapanis Tokios, WM A 35. peaassambleel 1983. a oktoobris Itaalias Veneetsias, W M A 41. peaassambleel 1989. a septembris Hongkongis, WMA 48. peaassambleel 1996. a oktoobris Lõuna-Aafrika Vabariigis Somerset Westis, WMA 52. peaassambleel 2000. a oktoobris Šotimaal Edinburghis, WMA 53. peaassambleel 2002. a Washingtonis (lisatud selgitav märkus 29. punkti kohta), WMA 55. peaassambleel 2004. a Tokios (lisatud selgitav märkus 30. punkti kohta) ja WMA 59. peaassambleel 2008. a oktoobris Soulis.

A. SISSEJUHATUS 1. WMA töötas välja Helsingi deklaratsiooni kui eetiliste põhimõtete kogumi inimestel tehtavate meditsiiniuuringute kohta, samuti identifitseeritava inimmaterjali ja isikuandmetega uuringute kohta. Deklaratsiooni tuleb tõlgendada kui ter vikut ja ühtegi selle sätet ei tohiks kohaldada ilma teisi asjakohaseid seisukohti arvesse võtmata. 2. Kuigi deklaratsioon on mõeldud peamiselt arstidele, julgustab WMA ka teisi inimestel tehtavate meditsiiniuuringute korraldajaid neid põhimõtteid järgima. 3. Arsti kohus on edendada ja kaitsta patsientide, sealhulgas meditsiiniuuringutesse kaasatute tervist. Arsti teadmised ja südametunnistus on pühendatud selle kohustuse täitmisele. 4. W M A Genf i dek laratsioon seob arsti sõnadega “... minu patsiendi tervis on minu esmane hool ...” ning rahvusvahelises meditsiinieetika koodeksis on deklareeritud, et “Arst peab arstiabi andmisel tegutsema patsiendi parimate huvide kohaselt“. 5. Meditsiini areng põhineb teaduslikul uurimistööl, mis lõppkokkuvõttes peab sisaldama inimuuringuid. Meditsiinilistes uuringutes alaesindatud sotsiaalsetele gruppidele peab olema tagatud asjakohane juurdepääs uuringutes osalemisele. 344

6. Meditsiinilistes inimuuringutes peab uuritavate eneste heaolu olema ülimuslik kõigi teiste huvide suhtes. 7. Inimestel tehtavate meditsiiniuuringute esmane eesmärk on mõista haiguste põhjuseid, arengut ja tagajärgi ning tõhustada ennetava, diagnostilise ja ravi eesmärgiga sekkumisi (meetodid, protseduurid ja menetlused). Ka parimate olemasolevate meetodite ohutust, tõhusust, kättesaadavust ja kvaliteeti peab pidevalt uuringutega kontrollima. 8. Enamik meditsiinipraktikas ja -uuringutes kasutatavaid sekkumisega meetmeid sisaldavad endas riske ja koormisi. 9. Meditsiiniuuringud alluvad eetilistele standarditele, mis edendavad austust kõigi inimeste vastu ning kaitsevad nende tervist ja õigusi. Mõned uuritavate rühmad on iseäranis haavatavad ja vajavad erikaitset. Selliste hulka kuuluvad need, kes ei saa enda eest nõusolekut anda ega sellest keelduda, ja need, kes on haavatavad sunduse või lubamatu mõju suhtes. 10. Arstid peavad silmas pidama kodumaal kehtivaid inimuuringute eetilisi, õiguslikke ja regulatiivseid norme ja standardeid, kuid ka asjakohaseid rahvusvahelisi norme ja standardeid. Ükski riiklik ega rahvusvaheline eetiline, õiguslik või regulatiivne nõue ei tohi vähendada ega tühistada ühtegi käesoleva deklaratsiooniga uuritavate kaitseks kehtestatud nõuet.

B. KÕIKIDELE MEDITSIINIUURINGUTELE KEHTIVAD PÕHIMÕTTED 11. Meditsiiniuuringutes osalevate arstide kohustuseks on kaitsta uuritavate elu, tervist, väärikust, terviklikkust, enesemääramisõigust, privaatsust ja isikuandmete konfidentsiaalsust. 12. Inimestel tehtavad meditsiiniuuring ud peavad vastama üldtunnustatud teaduslikele põhimõtetele ning toetuma põhjalikule teadusliku kirjanduse ja teiste asjassepuutuvate teabeallikate tundmisele ning adekvaatsetele laboratoorsetele uuringutele ja vajaduse korral ka loomkatsetele. Uuringus kasutatavate loomade heaolu tuleb austada. 13. Vajalikke ettevaatusabinõusid tuleb rakendada meditsiiniuuringute korral, mis võivad kahjustada keskkonda. Eesti Arst 2011; 90(7):344–346


MITMESUGUST 14. Iga inimuuringu kavand ja teostus peavad olema selgelt kirjeldatud uuringu protokollis. Protokoll peab sisaldama selgitust uuringuga seotud eetiliste kaalutluste kohta ning näitama, kuidas käesolevas deklaratsioonis toodud põhimõtteid on järgitud. Protokoll peab sisaldama ka teavet uuringu rahastamise, sponsorite, osalevate asutuste, võimalike huvide konf liktide, pakutavate osalemisstiimulite ning uuringus osalemise tagajärjel kahju saanud isikute ravi ja/või kahjude hüvitamise meetmete kohta. Protokollis peab kirjeldama uuritavate uuringujärgset juurdepääsu kasutoovaks tunnistatud meetoditele või muule asjakohasele hoolitsusele või hüvedele. 15. Uuringu protokoll tuleb enne uuringu algust esitada eetikakomiteele arutamiseks, kommenteerimiseks, soovituste ja heakskiidu saamiseks. Eetikakomitee peab olema uurijast, sponsorist ja muudest lubamatutest mõjutustest sõltumatu. Komitee peab arvestama selle riigi seaduste ja eeskirjadega, kus uuringut plaanitakse korraldada, samuti kehtivate rahvusvaheliste normide ja standarditega, kuid need ei tohi vähendada ega tühistada ühtegi käesoleva deklaratsiooniga uuritavate kaitseks kehtestatud nõuet. Komiteel on õigus uuringute pidevaks järelevalveks. Uurija on kohustatud esitama komiteele seireteavet, iseäranis tõsiste kõrvaltoimete kohta. Protokolli ei või teha ühtegi muudatust ilma komitee läbivaatuse ja heakskiiduta. 16. Inimestel tehtavaid meditsiiniuuringuid võivad teostada ainult vastava teadusliku väljaõppe ja tasemega isikud. Patsientide või tervete vabatahtlike uurimisel on vajalik kompetentse ja sobiva ettevalmistusega arsti või tervishoiutöötaja järelevalve. Vastutus uuritavate kaitsmise eest lasub alati arstil või tervishoiutöötajal, mitte kunagi aga uuritaval inimesel, kuigi ta on andnud uuringuks oma nõusoleku. 17. Meditsiiniline uuring, kuhu on kaasatud ebasoodsas olukorras viibivad või haavatavad inimeste rühmad või kogukonnad, on õigustatud ainult juhul, kui uuring vastab nende inimrühmade või kogukondade tervisega seotud vajadustele ja eelistustele ning kui on olemas põhjendatud väljavaade, et need inimrühmad või kogukonnad saavad uuringu tulemustest kasu. 18. Igale inimestel tehtavale meditsiiniuuringule peab eelnema põhjalik võimalike riskide ja koormiste võrdlemine oodatava kasuga uuringus osalevatele isikutele ja kogukondadele ning teistele nende seisundist mõjutatud inimestele ja kogukondadele. 19. Iga kliiniline uuring peab olema registreeritud av a l i k k usele kät tesaadav as a nd mebaasis en ne esimese uuritava värbamist. 20. Arstid peaksid hoiduma osalemisest inimuuringus, olemata veendunud, et uuringuriskid on asjakohaEesti Arst 2011; 90(7):344–346

selt hinnatud ja vajalikul määral maandatud. Arstid peavad uuringu viivitama peatama, kui leitakse, et selle riskid kaaluvad üles oodatava kasu, või kui on olemas uuringu positiivsete või kasutoovate tulemuste otsustav tõendus. 21. Meditsiinilisi inimuuringuid võib teha ainult sel juhul, kui uuringu eesmärgi tähtsus kaalub üles uuritavatele sellega seotud riskid ja koormised. 22. Otsustusvõimeliste isikute meditsiinilises uuringus osalemine peab olema vabatahtlik. Kuigi pereliikmete või kogukonna juhtidega võib vajaduse korral nõu pidada, võib otsustusvõimelist isikut uuringusse vär vata ainult siis, kui ta sellega vabatahtlikult nõustub. 23. Uuritavate privaatsuse kaitsmiseks ja nende isikuandmete konfidentsiaalsuse tagamiseks ning uuringu mõju vähendamiseks nende füüsilisele, vaimsele ja sotsiaalsele heaolule tuleb rakendada kõikvõimalikke ettevaatusabinõusid. 24. Otsustusvõimelistel inimestel tehtavate meditsiiniuuringute puhul peab iga potentsiaalset uuritavat adek vaatselt teav itama uuring u eesmärk idest; meetoditest; rahastamisallikatest; võimalikest huvide konfliktidest; asutustest, kuhu uurija kuulub; uuringu oodatavast kasust ja võimalikest riskidest; ebamugavustest, mis võivad uuringuga kaasneda; n i ng m is ta hes muudest asja kohastest uu r i nguga seotud aspektidest. Potentsiaalset uuritavat tuleb teavitada tema õigusest keelduda uuringus osalemisest või katkestada sanktsioonideta igal ajal uuringus osalemine. Erilist tähelepanu tuleb pöörata potentsiaalsete uuringus osalevate isikute individuaalsele teabevajadusele ja ka meetoditele, mida selle teabe edastamiseks kasutatakse. Olles veendunud, et potentsiaalne uuringus osaleja on teabest aru saanud, peab arst või mõni teine sobiva kvalifikatsiooniga isik saama tema vabatahtlikult antud infomeeritud nõusoleku, soovitavalt kirjalikus vormis. Kui nõusolekut ei ole võimalik kirjalikult esitada, peab mittekirjalik nõusolek olema nõuetekohaselt dokumenteeritud ja tõendatud. 25. Meditsiiniuuringutes, kus kasutatakse identifitseeritavat inimmaterjali ja identifitseeritavaid andmeid, peavad arstid tavaliselt saama nõusoleku nende kogumise, analüüsimise, säilitamise ja/või taaskasutamise jaoks. Võib esineda olukordi, kus nõusoleku saamine selliseks uuringuks ei ole võimalik või on teostamatu või see seaks ohtu uuringu kehtivuse. Sellistes olukordades võib uuringu korraldada alles pärast seda, kui eetikakomitee on sellise uuringu tegemist kaalunud ja selle heaks kiitnud. 26. Uuringus osalemiseks informeeritud nõusoleku saamisel peab arst olema eriti ettevaatlik, kui potentsiaalne uuritav on arstiga sõltuv ussuhtes või võib nõusoleku andmisel olla surve all. Sellistel juhtudel võtab informeeritud nõusoleku sobiva kvali345


MITMESUGUST fikatsiooniga isik, kellel puuduvad seosed eespool nimetatud olukordadega. 27. Kui potentsiaalne uuritav on teovõimetu, peab arst saama informeeritud nõusoleku tema seaduslikult esindajalt. Neid isikuid ei tohi kaasata uuringusse, kui nad ei saa tõenäoliselt sellest kasu, kui pole kavatsetud edendada potentsiaalse uuritava esindatud inimrühma tervist, uuringut pole võimalik nende asemel teha otsustusvõimelistel isikutel ning uuringuga kaasneb vaid minimaalne risk ja minimaalsed koormised. 28. Kui väidetavalt teovõimetu potentsiaalne uuritav on võimeline andma heakskiidu uuringus osalemise otsustele, siis peab arst saama sellise heakskiidu lisaks seadusliku esindaja nõusolekule. Potentsiaalse uuritava mittenõustumist tuleb austada. 29. Uuringuid inimestel, kes on füüsiliselt või vaimselt võimetud nõusolekut andma, näiteks teadv usetutel patsientidel, võib teha ainult sel juhul, kui see informeeritud nõusolekut mittevõimaldav füüsiline või vaimne seisund on uuritavat inimrühma iseloomustav vajalik tunnus. Sellisel juhul peab arst saama informeeritud nõusoleku seaduslikult esindajalt. Kui sellist esindajat ei ole käepärast ja kui uuringut ei saa edasi lükata, võib uuringu teha ilma informeeritud nõusolekuta tingimusel, et erilised põhjused inimeste uurimiseks olukorras, mille juures nad on võimetud andma informeeritud nõusolekut, on esitatud uuringu protokollis ja selle uuringu on eetikakomitee heaks kiitnud. Nõusolek uuringus osalemise jätkamiseks tuleb uuritavalt või tema seaduslikult esindajalt saada nii ruttu kui võimalik. 30. Autoritel, toimetajatel ja kirjastajatel on kõigil eetilised kohustused seoses uuringu tulemuste avaldamisega. Autoritel on kohustus teha avalikult kättesaadavaks inimestel tehtavate uuringute tulemused ning nad vastutavad oma aruannete täielikkuse ja täpsuse eest. Nad peavad järgima eetilise avaldamise aktsepteeritud juhiseid. Nii negatiivsed ja ebaveenvad kui ka positiivsed tulemused tuleb avaldada või muul viisil avalikult kättesaadavaks teha. Rahastamisallikad, institutsionaalne kuuluvus ja huvide konfliktid tuleb publikatsioonis ära märkida. Uuringuraportid, mis ei ole kooskõlas käesoleva deklaratsiooni põhimõtetega, ei ole aktsepteeritavad ega kuulu avaldamisele.

346

C. TÄIENDAVAD PÕHIMÕTTED MEDITSIINIABIGA SEOTUD MEDITSIINIUURINGUTE TEGEMISEKS 31. Arstid võivad kombineerida meditsiinilisi uuringuid meditsiiniabiga ainult sel määral, kui uuring on õigustatud selle võimaliku ennetusliku, diagnostilise või ravialase väärtusega ja arstil on piisavalt alust arvata, et uuringus osalemine ei mõjuta ebasoodsalt uuringus osalevate patsientide tervist. 32. Uue sekkumise kasu, riske, koormisi ja tõhusust peab võrdlema parimate käibelolevate tõestatud sekkumistega, välja arvatud järgmistel asjaoludel: • platseebo kasutamine või mitterav imine on vastuvõetav uuringutes, kus puuduvad olemasolevad tõestatud tõhususega sekkumised, või • kui mõjuvatel ja teaduslikult põhjendatud metoodilistel põhjustel on platseebo kasutamine vajalik sekkumise efektiivsuse ja ohutuse selgitamiseks ning plateebot või mitte mingisugust ravi saavaid patsiente ei ohusta mingi tõsise või pöördumatu kahju oht. Tuleb olla äärmiselt hoolikas, et vältida selle võimaluse kuritarvitamist. 33. Uuringu lõpul on uuringus osalenud patsientidel õigus olla informeeritud uuringu tulemustest ning saada osa mis tahes sellest tulenevast kasust, näiteks pääseda juurde uuringuga kasulikuks tunnistatud sekkumistele või muule asjakohasele abile või hüvedele. 34. Arst peab andma patsiendile täieliku teabe selle kohta, millised meditsiiniabiga seotud aspektid on seotud tehtava uuringuga. Patsiendi keeldumine uuring us osalemisest või tema otsus nõusolek tagasi võtta ei tohi kunagi mõjutada patsiendi-arsti suhet. 35. Patsiendi ravimisel olukorras, kus tõestatud tõhususega sek kumised puuduvad või on osutunud ebatõhusaks, võib arst eksperdilt saadud soovituste ja patsiendilt või seaduslikult esindajalt saadud informeeritud nõusoleku järel kasutada mittetõestatud tõhususega sekkumist, kui arsti arvates annab see lootust päästa elu, taastada tervist või leevendada kannatusi. Kui võimalik, peab niisugune sekkumine saama uuringu objektiks, et hinnata selle ohutust ja tõhusust. Kõikidel juhtudel tuleb uus teave protokollida ja võimaluse korral teha ka avalikult kättesaadavaks.

Eesti Arst 2011; 90(7):344–346


MITMESUGUST

Kroonika

Juuni-juuli 2011 01 .06. V ä r s k e s W HO a r u a n d e s tõdevad eksperdid, et v iimastel aastatel pole suitsetamine Eestis eriti vähenenud. Vt aruannet http:// w w w.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0004/142492/e95015.pdf.

Kolgi, dermatoloogia ja veneroloogia vanemteaduriks Helgi Silma.

vahelise akrediteeringuga silmakeskuseks.

17.06. Avati Lääne-Tallinna Keskhaigla diagnostikakliiniku renoveeritud radioloogiaosakond.

01.06. Ravimiamet koostas müügiloa hoidjate aruannete põhjal kokkuvõtte ravimireklaami kohta Eestis 2010. aastal, vt http://w w w.ravimiamet.ee/21586.

17.06. Ida-Tallinna Keskhaigla naistekliiniku emapiimapanka on esimese tegutsemisaasta jooksul annetanud rinnapiima 30 doonorit ja kokku on kogutud 100 liitrit rinnapiima.

29.06. Alates 1. septembrist lõpetab TÜ Kliinikum tasuliste teenuste osutamise neile, kes ei ole osutatud arstiabi eest maksnud. Kokku on patsiendid kliinikumile võlgu üle 60 000 euro.

08.06. H a i ge k a s s a I k v a r t a l i a r u a nde koh a selt on h a ig u shüv itiste ar v mu l luse I k v ar ta l iga võrreldes 33% suurenenud, vt http:// w w w.ha igekassa.ee/ ha igekassa/ uudised?news=haiguslehtede-ar von-tousnud-.

17.06. Vabariigi Valitsus kiitis heaks muudat used ter v ishoiuteenuste lo e te lu s . Muu hu lg a s k i n n it at i perearstidele seatud pisikirurgia piirangu tühistamine ning täpsustati taastusravi kohaldamise tingimusi, mille järgi saavad lapsed edaspidi seda teenust täiskasvanutega samadel tingimustel.

14.06. Rahvusvaheline veredoonorluse päev. Eelmisel aastal oli Eestis 36 136 doonorit, iga doonor andis aasta jooksul verd keskmiselt 1,6 korda ning esimest korda tegi seda 8669 doonorit. 14.06. Viljandi haiglas avati õendushoolduskeskus, milles on 37 voodikohta. 14.06. T Ü K l i i n i k u m i n a h a h a iguste kliiniku arst-õppejõud Airi Põder valiti esimese Eesti arstina Suurbritannia Kuningliku Arstide Kolleegiumi liikmeks (FRCP). 15.06. TÜ arstiteaduskonna nõukogu v a l i s p atol o og i l i s e f ü s i ol o og i a dot send i k s K a lju Paju , ger i a atriadotsendiks Kai Saksa, näo- ja lõua luu k ir urgia dotsend ik s Tiia Ta m me, la stea nestesioloog ia ja intensiivravi dotsendiks Tuuli Metsvahi, farmakoloogia vanemteaduriks Tamara Žarkovskaja, neuropsühholoogia vanemteaduriks A nneli

Eesti Arst 2011; 90(7):347

20.06. T Ü M e d i c i n a-v a l d k o n n a lõpuaktusel sai diplomi 125 tulev a st a r st i, 31 ha mbaa rst i ja 40 proviisorit, vt http://w w w.uttv.ee/ naita?id=5592. 20.0 6. Av a l i k u S õ n a N õ u k o g u tuvastas, et ajaleht Äripäev rikkus arstide täienduskoolitust käsitlenud artiklisarjas head ajakirjandustava ja ajakirjanik Kadri Jakobson võltsis kasutatud blogisid. 20.06. Alates 1. juulist 2011 lisandub soodusravimite loetellu seitse 50% soodustusega ravimit, üksteist 75% soodustusega ravimit ja kuus 100% soodustusega ravimit. Vt lähemalt http://w w w.haigekassa.ee/ haigekassa/uudised?news=muudatusedeesti-haigekassa-ra-3. 28.06. Eu r o o p a o f t a l m o l o o g i anõu kog u t u n n istas Ida-Ta l l i n na Keskhaigla silmakliiniku rahv us-

05.07. Haigekassa maksab 2010. aasta tulemuste põhjal alates juulist välja kvaliteeditasu 281 perearstile kogusummas 808 357 eurot. Kvaliteedinäitajate süsteemiga on liitunud kokku juba 90% Eesti perearstidest. 06.07. Tervise Arengu Instituut on avanud uue veebikeskkonna Terviseinfo.ee, mis koondab teavet, mis on vajalik tervise edendamiseks ning ennetustööks. 14.07. Eestis on tänavu kuue kuuga puukborrelioosi haigestunud 398 inimest, mida on 23 võrra rohkem kui mullu samal ajal. 25.07. Euroopa Ravimiamet (EMA) lubab alla 20aastastel isikutel H1N1 gripi vaktsiini Pandemrix kasutada ainult juhul, kui hooajalised kolmev a lentsed g r ipiv a k tsi i n id ei ole saadaval, sest noortel Pandemrixi kasutanutel on täheldatud narkolepsia r isk i v ä hest suu renem ist. Samuti soovitab EMA põievähiriski vähendamiseks uuendada 2. tüüpi diabeedi ravimi pioglitasooni vastunäidustusi ja hoiatusi. Vt http:// w w w.ravimiamet.ee/97. 25.07. Avaldati Tervise Arengu Instituudi korraldatud Eesti täiskasvanud rahvastiku tervisekäitumise 2010. aasta uuringu tulemused, vt lähemalt http://w w w.tai.ee/failid/ tku_2010.pdf.

347


MITMESUGUST

Professor Kaljo Valgma 80 29. aprillil 2011 tähistas oma 80. sünnipäeva emeriitprofessor Kaljo Valgma, kes on üheks Eesti kardioloogia alusepanijaks. Ta lõpetas TRÜ arstiteaduskonna rav i osakonna 1955. aastal, töötas seejärel kuni 1963. aastani arstina Tartus, täites tolle aja vajaduste kohaselt erinevaid ülesandeid: juhatas Tar t u Linna Kliinilise Haigla laboratooriumi ning töötas sisearsti ja röntgenoloogina. Ajavahemikul 1960–1963 õppis ta aspirantuuris Tallinnas Kliinilise ja Ek sper i ment aa l se Med it si i n i Instituudis, mille järel kaitses kohe ka ka nd idaad iv ä itek irja. Dok toriväitekirja kaitses juubilar 1970. aastal Moskvas NSVL Meditsiiniakadeemia (MA) kardioloogiakeskuses. 1963. aastast algas ka tema järjepidev töö erinevatel ametikohtadel Tartu Ülikoolis: 1963–1971 assistent, 1971–1976 dotsent, 1976–1996 professor ja alates 1996. aastast emeriitprofessor. Populaarse õppejõuna on ta paljude aastate vältel õpetanud üliõpilastele sisehaigusi, röntgendiagnostikat ja kardioloogiat. Olu l i ne on märk ida juubi lar i olu l ist osa Eest i sisea rst ide, sh kardioloogide täienduskoolituse or g a n i s e e r i m i s e s . P r of Va lg m a oli aastatel 1985–1993 TÜ arstide, stomatoloogide ja farmatseutide tä ienduse ja spetsia l iseer u m ise teaduskonna teraapia kateedri juhataja, olles ka paljude õppetsüklite juhendaja ning tunnustatud lektor. Ta jätkas seminaride ja loengute pidamist ka pärast pensionile siirdumist nüüdses TÜ arstiteaduskonna täienduskeskuses. Tem a teadu sl i k u uu r i m i stöö valdkondadeks on olnud reuma ja reumatoidar triit, südame isheemiatõve epidemioloogia, südame isheemiatõve riskitegurite esinemissagedus ja sama tõve diagnostika,

348

Professor Valgma kõnelemas 2006. aastal Tartu Kardioloogiakeskuse 30. aastapäeval. müokardiid i diagnostika ja rav i ning ar teriaalse hüper tensiooni epidemioloogia ja diagnostika. Eesti jaoks on kujunenud klassikaks tema südame isheem iatõve epidem ioloog ia uu r i ng ud koos prof Jaa n Riivi ja teiste kolleegidega. Ta on kirjutanud 5 erialast monograafiat, 5 õppevahendit ning hulgaliselt populaarteaduslikke brošüüre ja käsiraamatuid. Tema teadustööde loetelus on üle 100 artikli. Juubilari juhendamisel on kaitstud 3 kandidaaditööd, ta on olnud oponendiks 12 väitekirja kaitsmisel. On huvitav meenutada, et ta oli 1970. aastatel NSVL uurimisprogrammi „Infarkti registrid“ juhendaja Eestis. M i t m e ke s i n e on ol nu d pr of Valgma tegev us ter vishoiu juhtimisel: tema initsiatiivil asutati 1974. aastal TRÜ meditsiini kesklaboratooriumis kardioloogiasektor, ta oli üheks Tartu Kardioloogiakeskuse

asutajaks ning selle esimene juhataja ja teaduslik juhendaja aastatel 1975–1982. 9 aastat oli ta NSVL MA kardioloogiakeskuse nõukogu liige ja 14 aastat NSV L Kardioloogide Seltsi juhatuse liige. Eesti Kardioloogide Seltsi esimees oli ta aastatel 1983–1989. Allakirjutanu jaoks on professor Valgma olnud üliõpilasena tehtud teadustöö esimeseks ametlikuks retsensendiks ja seeläbi ka suunaja k s edasisel uur i m istööl. Tema heatahtlik kokkuvõte, milles ta pidas üliõpilast perspektiivikaks uurijaks ja soovitas tööd jätkata, andis kindlasti indu südamehaigustega edasi tegeleda. Niisamuti oli professor Va lg m a a l l a k i r jut a nu v a he t u k s eelkäijaks Eesti Kardioloogide Seltsi juhi kohal. Tugevat tervist soovides Jaan Eha

Eesti Arst 2011; 90(7):348


MITMESUGUST

Pediaater Aasa Põder 70 Aasa Põder on sündinud 27. juulil 1941 Hiiumaal Käina vallas ja lõpetanud 1965. aastal TRÜ arstiteaduskonna arsti-pediaatrina. Pärast ülikooli lõpetamist suunati ta tööle Valga rajooni haiglasse mikropediaatri ja jaoskonna pediaatrina. Seal pani tänane juubilar aluse lasteosakonnale ja -polikliinikule, olles ühtlasi ka selle kauaaegne juhataja, hiljem Valga rajooni/maakonna peapediaater. Käesoleva aasta juulis täitus tal 46 aastat tööd Valga haiglas. Peale kitsama erialase töö hõlmab dr Aasa Põdra teenistuskäik laialdast laste sotsiaaltervishoiule suunatud ühiskondlikku tegevust. Ta on kauaaegne Valgamaa Punase Risti Seltsi juhatuse liige ja alaealiste komisjoni aseesimees, Valga Lastekaitse Ühingu asutajaid, mitme kooli hoolekogu liige, ASi Valga Haigla kooliarst ja tervisekaitsekoolituste lektor. Dr Põder on juhtinud arvukaid rahvusvahelisi projekte puuetega laste toetuseks. Alates 1996. aastast on Aasa Põder olnud Valga linnavolikogu liige, neist kolme koosseisu ajal sotsiaaltervishoiukomisjoni esimees. Varasematel aastatel on ta pälvinud Eesti NSV teenelise arsti aunimetuse ja ordeni „Austuse märk”, 1999. aastal Eesti Punase Risti medali ning 2006. aastal UNICEFi Sinilinnu aastapreemia. Soov i me juubi l a r i le head ter v i s t ja jätkuvat tööindu! Kolleegid ja tänulikud patsiendid Valgamaalt

In memoriam Unna Jõks 11.04.1936–04.07.2011 Pärast võitlust raske haigusega lahkus 4. juulil 2011 meie hulgast üks Eesti tuntumaid mikrobiolooge Unna Jõks. Unna Jõks sündis 11. aprillil 1936. aastal Tallinnas, lõpetas seal kooli ja sai sanitaararsti diplomi 1960. aastal Permi Riiklikust Meditsiiniinstituudist. Oma 50 aastat kestnud erialast tööd alustas dr Unna Jõks 1960. aastal Keila Rajoonihaigla sanitaar-epidemioloogia osakonna juhatajana ja jätkas 1961. aastal Raplas bakterioloogialabori juhatajana. 1972. aastal asus ta tööle Vabariiklikku Sanitaar-Epidemioloogia Jaama bakterioloogina. Alates 1980. aastast töötas ta samas asutuses ning pärast Eesti iseseisvumist Tervisekaitseinspektsiooni ja Terviseameti mikrobioloogia laboratooriumi juhatajana. Sihikindlust, piinlikku täpsust ja täiuslikkust hindava mikrobioloogina kasutas Unna Jõks kõiki võimalusi enda erialaseks täiendamiseks ning 1986. aastal anti talle kõrgem kategooria mikrobioloogia erialal. Võimaluste avardumisel osales ta agaralt koolitustel paljudes välisriikides mikrobioloogilise diagnostika ajakohastamise eesmärgil. Pärast Eesti ühinemist Euroopa Liiduga sai temast Eesti esindaja Euroopa Komisjoni meningokoki-nakkuse, difteeria ja Legionella-nakkuse töörühmades. Oma oskusi ja teadmisi jagas Unna Jõks kolleegidele nii konsultatsioonide kaudu kui ka bakterioloogide esmase spetsialiseerumise kursuseid korraldades koostöös Tallinna Epidemioloogia, Mikrobioloogia ja Hügieeni Teadusliku Uurimise Instituudiga, hiljem Tartu Ülikooliga ja eelmise sajandi lõpukümnendil kliinilise mikrobioloogia täienduskoolituse tsüklitena Taani Riikliku Seerumiinstituudiga. Ta oli üks neid mikrobiolooge, kes suurepäraselt mõistis mikrobioloogilise diagnostika väärtust nakkushaiguste ennetamisel ja leviku tõrjel. Dr Jõks juurutas omal ajal uudse kvaliteedikontrollisüsteemi Tervisekaitseinspektsiooni mikrobioloogia kesklaboris ja tagas sellega labori akrediteerimise nii Eesti Akrediteerimiskeskuse kui ka rahvusvaheliselt tunnustatud Taani Akrediteerimiskeskuse poolt. Eesti Akrediteerimiskeskuse assessorina osales ta mikrobioloogialaborite taseme tõstmisel ja kvaliteedikontrollisüsteemi juurutamisel. Unna Jõksi panus iseseisva Eesti mikrobioloogia arendamisel oli märkimisväärne, see leidis paljude riikide mikrobioloogide kõrge tunnustuse. Teda jäävad leinama ja meenutama mitme põlvkonna Eesti mikrobioloogid ja epidemioloogid. Terviseamet

Eesti Arst 2011; 90(7):349

349


CODA

ARSTIDE LIIDU DILEMMA Ei meeldi näide Inglismaalt, kus kangelaseks dokker. Ei ole arst ka lollike, kel õnnemänguks pokker. On neid, kes, liidust väljaspool, teeb oma pihku itsi, kuid meditsiini mängumaal „lööb lahedasti litsi“. Ei saa ka aru siiani, kes arstiliidu vasta, et kisma korral keda lüüa, keda verre kasta. Ja vastasrind on hägune, end hästi tükeldanud, konflikti lõpulgi ei tea, kes keda nüpeldanud. Kel rusik taskus, pressida võiks kasvõi parlamenti või mujale, kus vihaga saab sättida lamenti. Me liidu mõistlik kompromiss võiks olla toime-ehteks, kuid kahjuks saab see teinekord altminemise tehteks.

MIDA PRESS ARSTIDEST PRESSIB?

Jaan Kelk (2006), pastell Autor: Marge Tiiman

Pressib lõbureise ja luuslanki lokaalides logelemist verevat veini austritest autasu meelitiste mekki ... Kuulutab kuidas arstid – alandlikkusest kummargil – veeretavad ninaga kasumipähkleid firmade hoiukoopasse Siiski tarka ilmakogemust ja silmasuhet pole pressil võimalik välja pressida need jäävad õnneks õnnetute hädaliste tarbeks

APOORIA Kas rohkem riigi rikkust Või vähem valla vaesust Kas rohkem autostumist Või vähem lausrasvumist Kas rohkem võtad võlgu Või vähem koormad õlgu Kas rohkem põhjalikkust Või vähem pinnapealsust Kas rohkem rooska annad Või vähem roosamannat Kas rohkem linde pihus Või vähem HIV-i ihus Kas rohkem hingepidet Või vähem pingesidet Kas rohkem kultuuri? Just! ja vähem kultuuritust! jaan.kelk@kliinikum.ee

350

Eesti Arst 2011; 90(7):350


Audi A4 – kindel kvaliteet, kindel garantii.

Audi A4 1.8TFSI Multitronic (88kW / 120 hj); keskmine kütusekulu: 7,1 l/100 km; keskmine CO2 emissioon: 164 g/km.

Koos oma uue Audiga saad tasuta kaasa lisavarustuspaketi 5540 euro väärtuses: ▪ Nahkkattega ja nelja kodaraga rooliratas ▪ Automaatselt tumenev sisepeegel koos valgus- ja vihmasensoriga ▪ Käetugi esiistmete vahel ▪ Akustiline parkimisabi auto tagaosas ▪ Esilaternad Xenon plus koos LED-tagatuledega (sisaldab LEDpäevasõidutulesid ja esilaternate pesuseadet) ▪ Esilaternate kõrgsurvega pesuseade ▪ Valgus- ja vihmasensor koos “coming home/leaving home”funktsiooni ja automaatse klaasipuhastusrežiimiga ▪ Püsikiirushoidja

▪ Komfortkliimaseade “Plus” ▪ Elektrilise soojendusega esiistmed ▪ Kergmetallveljed 7.5Jx16”, kuue kodaraga disain, rehvidega 225/55 R 16 ▪ Juhi infosüsteem ▪ Pikendatud tehasegarantii viis aastat (kaks aastat + kolm aastat lisagarantiid) läbisõiduni 100 000 km ▪ Raadio “Concert” koos kõlarisüsteemiga “Audi sound system” (6,5” värvikuvar, MMI® juhtimisloogika, CD-mängija) ▪ Kiirustundlik roolivõimendi Servotronic ▪ Vargusevastased rattapoldid

Liisingutingimused: sissemakse alates 10%, periood 60 kuud, intress Euribor +2%, jääkväärtus 30%. Krediidikulukuse määr 6.82%. Kuni läbisõiduni 100 000 km kehtib kõigile ostetud autodele viieaastane tehasegarantii. Audi Tallinn Paldiski mnt 100a Telefon: 611 2000 E-mail: tallinn@audi.ee Audi Kuressaare Tallinna tn 61a Telefon: 453 0100 E-mail: kuressaare@audi.ee Audi Pärnu Tallinna mnt 87e Telefon: 444 7130 E-mail: parnu@audi.ee

Vorsprung durch Technik


August 2011