La ciudad de Gracias se fundó originalmente con el nombre de Gracias a Dios, mismo que será recortado posteriormente quedando únicamente el nombre de Gracias. Su nombre obedece a la costumbre de la época fundacional en que los conquistadores solían poner nombre a las ciudades evocando su lugar de origen, la advocación mariana, el santo tutelar o Dios mismo, como es el caso. La ciudad tuvo tres sitios distintos de fundación obligada por algunas circunstancias de tipo político, otras por catástrofe natural. La primera fundación se llevó a cabo en octubre de 1536 en el pueblo indígena de Opoa por don Juan de Chávez y don Gonzalo de Alvarado que habían sido enviados por don Pedro de Alvarado. La segunda fundación se hizo en 1537 en el sitio conocido como el Mongual situado en una explanada a la izquierda del río Mejocote, antiguamente llamado Chululan y hoy llamado Cholula, por el capitán Alonso de Cáceres en nombre del adelantado, don Francisco de Montejo. En esta fundación se habían levantado casas y la iglesia pero fue arrasada por una crecida del río. El 14 de enero de 1539, don Francisco de Montejo decide trasladarla a su actual ubicación después de un largo pleito con don Pedro de Alvarado en el que tuvo que intervenir la Corona, hasta que finalmente se decide a favor de don Pedro de Alvarado quien quedó finalmente administrando estas tierras. La economía de la ciudad de Gracias estuvo orientada originalmente a la explotación de minerales preciosos que habían sido identificados en las montañas de los alrededores. La ciudad estaba ubicada en un área de buen clima, con abundantes fuentes de agua, abundante población aborigen y con valles cercanos lo que le daba un gran valor. Ello facilitó la instalación rápida de cultivos de trigo, maíz, ganadería y otros cultivos que abastecían a los colonos asentados. La economía de la ciudad fue variando con el tiempo en base a las demandas del mercado internacional y poco tiempo después se instalaron plantaciones de caña de azúcar, cultivo de mucha demanda en Europa. Otro de los cultivos importantes de la zona fue el tabaco cuya demanda obligó a los habitantes a emigrar en el siglo XVIII a Santa Rosa de los Llanos para administrar su producción. No obstante estas familias siguieron manteniendo nexos entre las dos ciudades y su economía se extendía a la mayor parte del occidente de Honduras. Las actividades económicas propiciaron la instalación de haciendas agrícolas y ganaderas en los alrededores de la ciudad que se nutrían de mano de obra de los pueblos de indios. Un informe del año 1777 indica que el partido de Gracias a Dios resumía el 53.8% de la población indígena de toda la provincia lo cual le daba una posición privilegiada.
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