DOSSIÊ :: 7.º CONGRESSO DO GRUPO DE ESTUDOS DO CANCRO DO PULMÃO
OVERCOMING RESISTANCE TO TKI TREATMENT IN NSCLC EGFRM + PATIENTS
DR. SANJAY POPAT, FRCP, PHD
The field of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (NSCLC) is moving rapidly. Despite initial excellent results with first-like EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) all patients eventually relapse. Several patterns of relapse are recognized including local failure (e.g.: brain metastases), oligoprogression (in a small number of sites) or systemic failure. How best to manage such patients has been the topic of investigation over recent years. Using second the generation TKI afatinib in this setting did not prolong overall survival. Rebiopsy studies of patients progressing on first-line EGFR TKIs have demonstrated a number of different molecular mechanisms of acquired resistance, including small cell
lung cancer transformation, bypass track signalling (e.g.: MET amplification), and emergence of the T790M allele; the latter being the commonest mechanism observed. This genotype is present at diagnosis at sub-clonal frequency in many patients, being detectable using ultra-sensitive EGFR testing methodology, and can also arise de novo. Third generation EGFR TKIs, including have been developed to overcome this T790M mediated acquired resistance. Such TKIs are mutation specific, with activity both against the typical L858R and del19 common EGFR mutations, but specifically also against EGFR T790M+ clones and are minimally active against the wild type EGFR kinase. Hence, toxicities observed with osimertinib typically do not
include marked rash, diarrhoea, or nail changes. Osimertinib is now EMA licensed for patients with EGFR T790M positive advanced NSCLC, from the dose-escalation and cohort expansion AURA trial data. This demonstrated a recommended dose of 80mg daily, with a response rate of 61% and median progression-free survival of 9.6 months in patients conformed to be T790M positive. Toxicities at this dose were minimal, with minimal major typical EGFR TKI toxicities observed: 1% grade 3+ diarrhoea, 0 grade 3+ rash. Data on the confirmatory CHAURAL trial randomizing patients between osimertinib and platinumpemetrexed chemotherapy is awaited to quantify the magnitude of the benefit of osimertinib.
RADIOTERAPIA TORÁCICA NO CPPC IV
DR.ª JOANA CARDIA
O cancro de pulmão de pequenas células (CPPC) representa cerca de 13% de todos os cancros do pulmão, e mais de metade dos casos é diagnosticado em estadio IV. É uma doença muito sensível aos tratamentos de quimioterapia (QT) e radioterapia (RT). No entanto, a recidiva ou progressão ocorre quase invariavelmente e a curto prazo, sendo a sobrevivência global (SG) no estadio IV de 4-7% aos dois anos. Dada a sua radiossensibilidade, a RT é usada para paliação de sintomas e como profilaxia da metastização cerebral. Após QT primária 75-90% dos doentes apresentam persistência de doença intratorácica, e 90% apresentam progressão nesta localização em menos de um ano,
tendo surgido estudos para avaliar a eficácia da RT torácica (RTT) de consolidação. Dois estudos randomizados (Jeremic et al e CREST study) mostraram o benefício da RTT de consolidação em doentes que apresentam resposta à QT e presença de doença torácica residual, com aumento da sobrevivência, sem toxicidade significativa. Outro estudo (RTOG 0937), que associou a RTT a RT paliativa aos locais de metastização à distância, foi descontinuado após análise preliminar, dado ter-se verificado que a RT não aumentava a sobrevivência dos doentes no braço experimental, e a toxicidade era excessiva. Apesar do pequeno número de
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estudos randomizados, o uso de RTT após resposta à QT primária, em doentes com doença residual intratorácica e pouco volume de doença à distância, parece estar associado a melhoria da sobrevivência livre de progressão e da SG. A dose de RT a ser administrada ainda está por definir, no entanto a dose de 30 Gy em 10 frações mostrou benefício sem toxicidade significativa. Apesar de demonstrado o benefício, os resultados são modestos, mantendo-se a SG aos dois anos baixa. São necessários mais estudos, que permitam avaliar se doses de RT mais elevadas poderão ser mais eficazes, e qual o papel da RT a locais de metastização assintomáticos.