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Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela “José María Vargas” Cátedra de Bioquímica

Metabolismo del Hemo y del Hierro

Hemo y Hierro

Br. Carlos Pedroza


Hemo y Hierro


Proteína Hemoproteína Transportadora de O2 “Proteína con un grupo prostético (hemo) afín al oxígeno, con el cual cumple funciones de transporte”

Hemo y Hierro


Hemoproteína Apoproteína Met Ala Arg Asn Asp

His Gly Glu Gln Cys

Hemo y Hierro

Ile Leu Lys Phe Pro

Grupo Prostético

Val Tyr Trp Thr

Ser

Parte Proteica

Grupo Hemo


Fe-Protoporfirina IX

Hemo y Hierro


Fe-Protoporfirina IX

Hemo y Hierro


Fe-Protoporfirina IX

Hemo y Hierro


Fe-Protoporfirina IX

Hemo y Hierro


Nomenclatura Porfirina

Porfirin贸geno

Metenilo Hemo y Hierro

Metileno


Nomenclatura 2

α

3 4

1

δ

β

5

8 Hemo y Hierro

7

γ

6


Acetil Metil Propionil Vinil

-CH2-COOH -CH3 -CH2-CH2-COOH -HC=CH2 AMPVenezolano

Hemo y Hierro


Nomenclatura

Seg煤n el tipo de los sustituyentes Uroporfirin贸genos P

A

Acetil Propionil

A

P

P

A Uroporfirin贸geno I

Hemo y Hierro

A

P


Nomenclatura

Seg煤n el tipo de los sustituyentes Coproporfirin贸genos P

M

Metil Propionil

M

P

M

M Coproporfirin贸geno III

Hemo y Hierro

P

P


Nomenclatura

Seg煤n el tipo de los sustituyentes Protoporfirin贸genos V

M

Metil Propionil

M

V

M

M

Vinil

Protoporfirin贸geno IX

Hemo y Hierro

P

P


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes Serie I P

A

A

P

P

A Uroporfirin贸geno I

Hemo y Hierro

A

P


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes Serie II P

P

A

A

A

A Uroporfirin贸geno II

Hemo y Hierro

P

P


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes Serie III P

A

A

P

A

A Uroporfirin贸geno III

Hemo y Hierro

P

P


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes Serie IV P

A

A

P

A

P Uroporfirin贸geno IV

Hemo y Hierro

P

A


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes Serie I y Serie III

Hemo y Hierro


Nomenclatura

Seg煤n la distribuci贸n de los sustituyentes A, B y C Metil -CH3 Vinil -HC=CH2 Propionil -CH2-CH2-COOH

Hemo y Hierro


Propiedades Tienen facilidad para unirse a iones metálicos Espectros de absorción característicos Presentan resonancia debido a la presencia de dobles enlaces conjugados → Estabilidad 4) Las porfirinas son coloreadas, los porfirinógenos son incoloros 5) Cuando reaccionan con solventes orgánicos y son iluminadas con luz UV presentan fluorescencia 1) 2) 3)

Hemo y Hierro


Banda de Soret

Hemo y Hierro


PRIMERA PARTE

BIOSÍNTESIS DEL HEMO Hemo y Hierro


PRIMERA PARTE –

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo


PRIMERA PARTE –

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo


ALA sintasa

Fosfato de piridoxal

Hemo y Hierro

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo


ALA deshidratasa

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

Porfobilinógeno sintasa

Ácido δ-aminolevulínico Hemo y Hierro

Porfobilinógeno (PBG)


Uroporfirinógeno I sintasa

Porfobilinógeno (PBG) Hemo y Hierro

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

Uroporfirinógeno I inactivo (Hidroximetilbilano)


PRIMERA PARTE –

Uroporfirinógeno III cosintasa

Uroporfirinógeno I inactivo (Preuroporfirinógeno I)

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo

Uroporfirinógeno III


PRIMERA PARTE –

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo


PRIMERA PARTE –

Uroporfirinógeno descarboxilasa

Uroporfirinógeno III Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo

Coproporfirinógeno III


Coproporfirinógeno oxidasa

Coproporfirinógeno III Hemo y Hierro

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

Protoporfirinógeno IX


Protoporfirinógeno IX oxidasa

Protoporfirinógeno IX Hemo y Hierro

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

Protoporfirina IX


Ferroquelatasa

Protoporfirina IX Hemo y Hierro

PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

Fe++-Protoporfirina IX


PRIMERA PARTE –

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo


PRIMERA PARTE –

Biosíntesis del Hemo

ALA deshidrasa o Porfobilinógeno sintasa Uroporfirinógeno I sintasa Uroporfirinógeno III cosintasa Uroporfirinógeno descarboxilasa Coproporfirinógeno III oxidasa Protoporfirinógeno IX oxidasa

Hemo y Hierro

Ferroquelatasa


PRIMERA PARTE –

Hemo y Hierro

Biosíntesis del Hemo


SEGUNDA PARTE

CATABOLISMO DEL HEMO Hemo y Hierro


Hemólisis extravascular

Hemo y Hierro

SEGUNDA PARTE –

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Catabolismo del Hemo

Transporte facilitado Ligandinas → Retículo endoplásmico liso

Hemo y Hierro


SEGUNDA PARTE –

Catabolismo del Hemo

Transporte facilitado Ligandinas → Retículo endoplásmico liso

Hemo y Hierro


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Transporte activo Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Hemo y Hierro

Catabolismo del Hemo


SEGUNDA PARTE –

Catabolismo del Hemo

Urobilina

Estercobilina Hemo y Hierro


Sistema Reticuloendotelial

Sangre

Sistema Digestivo

Hemoglobina

Bilirrubina-Albúmina

Diglucurónido de Bilirrubina

Hemoxigenasa

Globina + Hemo Hemoxigenasa

Biliverdina Biliverdina reductasa

Bilirrubina

Hemo y Hierro

Hígado

Urobilinógeno

Bilirrubina + UDP-Ácido glucurónico

Urobilina

UDP-glucoronosil transferasa

Diglucurónido de Bilirrubina + UDP

50%

50%

Sangre → Riñón

→ Estercobilina

Orina

Heces fecales


TERCERA PARTE

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

+2 Fe

Zonas con pH ácidoneutras y alcalinas Hemo y Hierro

Absorción del Hierro

+3 Fe Zonas con pH neutro o alcalino


TERCERA PARTE –

AbsorciĂłn del Hierro

Esencial y funcional Hemoglobina, Mioglobina, enzimas y cofactores

No esencial, de almacenamiento Ferritina y Hemosiderina Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Hemoproteínas

Flavoproteínas

Citocromos (a-a3, b, b5, c, c1, p450, citocromo oxidasa) Catalasa Peroxidasa Triptófano pirrolasa Lipooxigenasa Homogentísico oxidasa

Citocromo c reductasa NADH deshidrogenasa Xantina oxidasa Succinato deshidrogenasa Acil-CoA deshidrogenasa

Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Anemia vs

Absorción del Hierro

Hemo cromatosis

Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Fuentes exógenas

Fuentes endógenas

Dieta

Hemólisis Hematopoyesis ineficaz Depósitos (ferritina), etc

1-2 mg/día

23 mg/día

Requerimientos diarios 25mg/día Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Hemo y Hierro

Absorción del Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Duodeno Porción proximal

de Yeyuno Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Hierro Hemo Hierro no Hemo Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Hierro Hemo – Fe+2

Hierro Hemo Hierro no Hemo

Se encuentra en carnes y pescados. Representa apenas un 10 a 20% de la dieta. Puede ayudar al hierro no heme a mejorar su absorción cuando se combinan. (Dieta balanceada) Es el más absorbido.

Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Absorción del Hierro

Hierro Hemo – Fe+2

Hierro Hemo Hierro no Hemo – Fe Hierro no Hemo

Se encuentra en carnes y pescados. Representa apenas un 10 a 20% de la dieta. Puede ayudar al hierro no heme a mejorar su absorción cuando se combinan. (Dieta balanceada) Es el más absorbido. +3

Se encuentra en vegetales verdes, cereales completos y frutas principalmente, combinado con fitatos, oxalatos, entre otros. Es el más abundante, pero el menos absorbible (<5%). Hemo y Hierro


TERCERA PARTE –

Hemo y Hierro

Absorción del Hierro


TERCERA PARTE –

Hemo y Hierro

Absorción del Hierro


CUARTA PARTE

METABOLISMO DEL HIERRO Hemo y Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Ferritina Apoferritina + Fe++  Almacenamiento intracelular del hierro  Capacidad → 4500 átomos de hierro, aunque suele contener menos de 3000.  Se sintetiza en el hígado, bazo y mucosa intestinal. Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Hemosiderina  Complejo insoluble formado por la fusión de varias moléculas de ferritina.  Acumulación → Produce Hemosiderosis

Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Transferrina  Transporte del hierro en la sangre.  Es sintetizada en el hígado  Puede unir sólo 2 Fe+3  No existe cooperatividad  Saturación de la Transferrina (20 a 45%). Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Transferrina  Receptores → (TFr1 y TFr2)  Transporte del hierro en la  Proteína transmembrana (2 sangre. monómeros) que media la  Es sintetizada en el hígado captación por endocitosis.  Puede unir sólo 2 Fe+3  Su número en membrana es  No existe cooperatividad inversamente proporcional a los  Saturación de la Transferrina depósitos de hierro en el (20 a 45%). organismo. Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Transferrina  Receptores → (TFr1 y TFr2)  Transporte del hierro en la  Proteína transmembrana (2 sangre. monómeros) que media la  Es sintetizada en el hígado captación por endocitosis.  Puede unir sólo 2 Fe+3  Su número en membrana es  No existe cooperatividad inversamente proporcional a los  Saturación de la Transferrina depósitos de hierro en el (20 a 45%). organismo. Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Ceruloplasmina Ferroxidasa I

Oxidación del Fe+2 Fe+2 + ferroxidasa → Fe+3 + ferroxidasa reducida Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Haptoglobina  Se une a los dímeros de oxihemoglobina durante la hemólisis intravascular y la transporta a las células reticuloendoteliales.  Sintetizadas en el hígado  No permite la eliminación de la hemoglobina a través de la filtración renal. Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE –

Proteínas involucradas

Hemopexina  Otra proteína que une hemo libre y hemina.  Transfiere al hígado.  También fija protoporfirnina libre.  No permite la eliminación de la hemoglobina a través de la filtración renal. Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Ciclo del Hierro

Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


CUARTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Ciclo del Hierro

Hemo y Hierro

Metabolismo del Hierro


QUINTA PARTE

PORFIRIAS Hemo y Hierro


QUINTA PARTE –

Porfirias

ALA deshidratasa o Porfobilinógeno sintasa Uroporfirinógeno I sintasa Uroporfirinógeno III cosintasa Uroporfirinógeno descarboxilasa Coproporfirinógeno III oxidasa Protoporfirinógeno IX oxidasa

Hemo y Hierro

Ferroquelatasa


QUINTA PARTE –

Fotosensibilidad

Neurotóxicos

Hemo y Hierro

Porfirias


QUINTA PARTE –

Eritropoyéticas Porfiria eritropoyética congénita (PEC) o de Gunther

Hepáticas Plumboporfiria o Porfira de Doss Porfiria intermitente aguda

Porfiria eritropoyética Porfiria cutánea tardía (PPE) Porfiria Tóxica Hemo y Hierro

Porfirias

Eritrohepáticas

Coproporfiria hereditaria (CPH) Porfiria variegata o jaspeada


QUINTA PARTE –

Porfirias

Porfiria

Defecto

Sitio

Plumboporfiria

ALA deshidratasa, COPROgen oxidasa y Ferroquelatasa

Hepática

Mixta

↑ALA, COPROgen y protoporfirina IX

Porfiria de Doss

ALA deshidratasa

Hepática

Aguda

↑ALA

Intermitente aguda (PIC)

Uroporfirinógeno I sintasa

Hepática

Aguda

Orina

Eritropoyética congénita (PEC) o de Gunther

Uroporfirinógeno III cosintasa

Eritropoyética

Cutánea

Hematíes → ↑UROgen I Orina → ↑UROgen I y COPROgen I

Cutánea tardía

Uroporfirinógeno descarboxilasa

Hepática

Cutánea

Orina → UROgen I y II Heces → COPROgen

Coproporfiria hereditaria (CPH)

Coproporfirinógeno oxidasa

Mixta

Mixta

Orina → ↑ALA, PBG y COPROgen III

Variegata o jaspeada

Protoporfirinógeno oxidasa

Mixta

Mixta

Orina → ↑PBG y ALA Hematíes → PROTOgen IX y COPROgen III

HEM sintetasa Ferroquelatasa

Eritropoyética

Cutánea

Hematíes ↑Protoporfirna

Hemo Eritropoyética y Hierro

Clínica

↑ALA y PBG


QUINTA PARTE –

Hemo y Hierro

Porfirias


SEXTA PARTE

ICTERICIAS Hemo y Hierro


SEXTA PARTE –

Ictericia Se define como “la coloración amarillenta de la piel y de las mucosas debido a niveles elevados de bilirrubina en la sangre”. Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Valores normales de Bilirrubina

Hemo y Hierro

Bilirrubina directa

0,1 a 0,3 mg/100 ml

Bilirrubina indirecta

menor de 1,0 mg/ml

Bilirrubina total

0,3 a 1,0 mg/100 ml

Ictericias


SEXTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE –

Ictericias

Método de Van den Bergh Reactivo de Ehrlich → Reactivo diazo (Acido clorhídrico, Ácido sulfanílico, Nitrito de sodio) + Bilirrubina + Metanol ReactivoReactivo diazo +diazo + Bilirrubina HB de Reacción Reacción Bilirrubina Bilirrubina + + no retención indirecta indirecta MetanolMetanol conjugada HB de ReactivoReactivo diazo +diazo Reacción + Reacción Bilirrubina regurgitación Bilirrubina Bilirrubinadirectadirecta conjugada

Hemo y Hierro


SEXTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE â&#x20AC;&#x201C;

Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE –

Ictericias

Clasificación de las Ictericias Hemólisis

Bilirrubina no conjugada

Transporte Bilirrubina-Albúmina Captación

Conjugación

Bilirrubina conjugada Hemo y Hierro

Pre-Hepáticas

Excreción

Hepáticas


SEXTA PARTE –

Ictericias

Clasificación de las Ictericias Hiperbilirrubinemia no conjugada Sobreproducción de bilirrubina

Hemólisis, eritropoyesis ineficaz, reabsorción de hematomas

Hemo y Hierro

Alteración transporte plasmático Contrastes RX Fármacos como Sulfamidas, Ampicilina, Salicilatos, Fenilbutazona, Furosemida

Alteración de la captación hepática

Alteración de la conjugación

Síndrome de Gilbert Contrastes RX Fármacos como Probenecid, Rifampicina, Ácido flavaspídico

Síndrome de Gilbert Síndrome de CriglerNajjar Ictericia fisiológica del recién nacido Leche materna Fármacos como Novobiocina y Cloranfenicol


SEXTA PARTE –

Ictericias

Clasificación de las Ictericias Hiperbilirrubinemia conjugada Alteración aislada de la excreción de bilirrubina

Colestasis intrahepática

Colestasis extrahepática

Síndrome de Dubin-Johnson Síndrome de Rotor

Colestasis benigna recurrente, colestasis gravídica, Enfermedades congénitas, Hepatitis aguda y crónica, Cirrosis hepática y biliar primaria, Fármacos, Ictericia postoperatoria, ICC, amiloidosis, sepsis, Hepatitis neonatal idiopática, enfermedad de Caroli, Colangitis esclerosante primaria Granulomatosis hepática, Tumores hepáticos

Quiste de colédoco, Litiasis biliar, Colangitis esclerosante primaria, Hemobilia, Parasitosis, Pancreatitis aguda y crónica, Pseudoquiste pancreático, Estenosis biliar postquirúrgica, Atresia biliar, Tumores de la vía biliar, Carcinoma de páncreas, Ampuloma

Hemo y Hierro


SEXTA PARTE –

Ictericias

Clasificación de las Ictericias Hemólisis

Bilirrubina no conjugada

Bilirrubina conjugada Hemo y Hierro

Transporte Bilirrubina-Albúmina Captación

Síndrome de Gilbert

Conjugación

Síndrome de CriglerNajjar y Recién Nacidos

Excreción

Síndrome de DubinJohnson


SEXTA PARTE –

Ictericia fisiológica del recién nacido

↓Actividad de la UDPglucoroniltransferasa ↓Ácido glucurónido

↑Bilirrubina no conjugada

Hemo y Hierro

Ictericias


SEXTA PARTE –

Ictericia fisiológica del recién nacido

Hemo y Hierro

Ictericias


SÉPTIMA PARTE

HEM��LISIS INTRAVASCULAR Hemo y Hierro


SÉPTIMA PARTE –

Hemo y Hierro

Hemólisis intravascular


SÉPTIMA PARTE –

Hemo y Hierro

Hemólisis intravascular


SÉPTIMA PARTE –

Hemo y Hierro

Hemólisis intravascular


Hemo y Hierro


ADELANTE! ADELANTE! Hemo y Hierro


Metabolismo del Hierro y del Hemo