protestante, como Teniente General del reino, e incluso aumentó el poder de l'Hôpital, para evitar el aumento de la influencia de los Guise, a quien le objetó el casamiento de su nuera viuda María Stuart, con don Carlos, el heredero español. Posteriormente convocó la conferencia de Poissy, en la que visaba conseguir la concordancia teológica entre católicos y hugonotes. Y como si fuese poco, escribiría a Roma diciendo: “Es imposible reducir por las armas o por las leyes a los que están separados de la Iglesia Romana, tan grande es su número…” Pero en esa cuestión, jamás le dio razón a su yerno Felipe II, quien le pedía más dureza contra los hugonotes. Finalmente, con el Edicto de Enero de 1562, ella les garantió tolerancia. Los intereses políticos que habían causado el alejamiento de las facciones religiosas no mudaron: la arrogancia de los hugonotes exasperaba a los católicos, y la masacre de Vassy en marzo de 1562, inauguró la primera verdadera guerra religiosa, en la cual salieron victoriosos los Guise, y a su vez representando una derrota para la Regente. En ese momento, Catarina tendría llegado a pensar en alinearse a los Condé, jefes del partido calvinista, en El Viaje Hacia el Real de San Felipe
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