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Curso 2012/2013

El impacto de la talidomida en la industria farmacéutica

Universidad de Navarra Máster I+D+i de Medicamentos

María López Suárez Itsaso Peña Gueracenea David Pérez Palacios


El impacto de la talidomida en la industria farmacéutica

ANTECEDENTES Durante el siglo XIX la mayoría de los medicamentos eran remedios de origen natural, de los que se desconocía su estructura química. Durante las primeras décadas del siglo XX, se introdujeron los primeros barbitúricos, los arsenicales y la insulina para el tratamiento de diversas enfermedades. Ya en los años 40, aparecieron las sulfamidas y la penicilina, marcando el inicio de la farmacología moderna. La rápida introducción de miles de nuevas moléculas en terapéutica coincidió con la aparición de multitud de efectos adversos ocasionados por los fármacos. EL CASO DE LA TALIDOMIDA El caso más destacable en relación a los efectos adversos producidos por los fármacos es la talidomida. La talidomida (N-[2,6-dioxo-3-piperidil] ftalimida) fue sintetizada en 1953 por una compañía farmacéutica suiza, Ciba. Después de un periodo de pruebas extenso, no completaron su desarrollo al no encontrarle efectos farmacológicos apreciables. Sin embargo, otra compañía alemana, Chemie Grünenthal, asumió la responsabilidad de continuar el desarrollo de esta sustancia en 1954. Sus propiedades hipnóticas, sedantes y antieméticas convirtieron tempranamente este fármaco en una buena alternativa a los barbitúricos. Cuatro años más tarde, en 1957, se autorizó su venta para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos durante el embarazo en Alemania, Canadá e Inglaterra. Inmediatamente después se exportó con más de 80 nombres comerciales a 50 países, con excepción de Francia y Estados Unidos, donde no se autorizó con esta indicación. La FDA (Administración de Alimentos y Drogas) contaba ya en ese entonces con normativas de registros de fármacos más rigurosas que en otros países. Aparte de esas normativas, fue trascendental la firme posición ética de la Dra. Frances Kelsey, funcionaria de la FDA. Esta mujer, en un ambiente hostil condicionado por la intensa presión de sectores profesionales que en los años sesenta suponía para los fármacos el apelativo de “Píldoras de la Felicidad”, negó la aprobación de la talidomida por la FDA debido a cierto efecto adverso en el sistema nervioso. FOCOMELIA La talidomida apareció como somnífero por primera vez en el mercado en 1957, con el nombre comercial de Contergan (Fig. 1). Fue todo un acontecimiento ya que eran los únicos tranquilizantes disponibles hasta el momento que no ocasionaba la muerte por la sobredosis.

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El primer bebé con malformaciones tras el contacto con Contergan ya había nacido en diciembre de 1956. El padre era empleado de la empresa fabricante Grünenthal que había llevado a su mujer embarazada un nuevo somnífero del departamento de investigación. En los 5 años posteriores se registraron en todo Figura 1. Contergan®. Primer fármaco de talidomida comercializado en Alemania en 1957.

el mundo aproximadamente 3.000 dismelias, malformaciones congénitas extremadamente infrecuentes en los miembros, tales como amelia (ausencia de todo el miembro), focomelia (pérdida o acortamiento grave de los elementos proximales) e hipoplasia del pulgar o los dedos. Además de las extremidades, el medicamento causa malformaciones en ojos, oídos, corazón, genitales, riñones y tracto digestivo. Cerca del 40% de los bebes expuestos al medicamento muere antes o poco después del parto. La ingesta de una única dosis durante el comienzo del embarazo, puede provocar graves malformaciones en el feto, siendo la quinta y octava semana de gestación el periodo de mayor riesgo. Al principio, éste hecho se atribuyó a diversos factores, desde una contaminación radioactiva procedente de los ensayos nucleares de la Unión Soviética y los Estados Unidos, que llegaba a Alemania procedente de Siberia o el Pacífico, hasta un virus o productos de limpieza. Sin embargo, no fue hasta principios de la década de los años sesenta cuando paralelamente el Dr. McBride, un obstetra australiano, y el Dr. Lenz, un pediatra y genetista alemán, descubrieron y denunciaron las anomalías congénitas detectadas en dos series de recién nacidos cuyas madres habían sido tratadas con talidomida durante el embarazo. En 1961, tras la publicación de la carta del Dr. McBride sobre la capacidad teratógena de la talidomida en la revista Lancet; esta fue retirada inicialmente del mercado alemán por Grünenthal y progresivamente en todo el mundo (1961-1962), siendo España uno de los últimos países en prohibirla oficialmente, en enero de 1963. Aunque la cifra de afectados a nivel mundial no se conoce con exactitud, se ha estimado la existencia de más de 10.000 recién nacidos con malformaciones durante el periodo de comercialización de la talidomida, de los que actualmente sobreviven menos de 5000. ENANTIÓMEROS La tragedia ocurrida conllevó a multitud de investigaciones sobre el medicamento, no sólo por las malformaciones que producía, sino también para averiguar su mecanismo de acción. La síntesis de la talidomida parte del anhídrido ftálico y del L-ácido glutámico, en mezclas

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equimoleculares, con adición de piridina a reflujo y posterior incorporación acético, anhídrido

del

obteniéndose

anhídrido así

el

ftalimido glutárico

Figura 2. La talidomida es una mezcla racémica, es decir, una mezcla de

racémico que tras la adición de dos enantiómeros. El enantiómero R es el que tiene el efecto sedante carbonato amónico reacciona

mientras que el enantiómero S es el que provoca teratogenoxicidad.

dando talidomida. Se observó que su estructura química es una mezcla racémica, es decir, existen dos enantiómeros. La nomenclatura actual los define como R y S (Fig. 2). La (S)talidomida produce efectos teratógenos y la (R)-talidomida produce el efecto sedante buscado. La pareja de enantiómeros causa efectos diferentes, sin embargo, también se descubrió que en condiciones fisiológicas el organismo transforma uno en otro, por lo que si se ingiere solo una S-talidomida o una R-talidomida, en el suero se observan ambos. LOS FATALES ERRORES EN LA INVESTIGACIÓN DE LA TALIDOMIDA La compañía alemana aseguraba que se habían hecho experimentos con la talidomida en monos, un paso indispensable para la evaluación del fármaco antes de ser aplicado en el ser humano. No se encontraron efectos secundarios. Tampoco en conejas, ratas y perras preñadas a las que se les suministró el medicamento durante varias semanas. Como inicio de la época de compensaciones económicas se volvieron a estudiar con detenimiento las pruebas que Chemie-Grünenthal presentó en su día a las autoridades alemanas para que se aprobara como fármaco y entonces fue cuando se descubrieron irregularidades que habían cometido. Mucho más tarde se descubriría que los animales recibieron la talidomida en un periodo de tiempo equivocado y/o en dosis tan grandes que los fetos habían muerto. En resumidas cuentas, las pruebas se hicieron de forma incorrecta y los resultados se falsearon. Era tal la inconsistencia de las investigaciones que ni siquiera conocían el objetivo terapéutico de la molécula. Inicialmente se comercializó como un tratamiento para las convulsiones epilépticas, pero más tarde se demostró que este tratamiento era inefectivo. Después se utilizó en unos ensayos clínicos como un nuevo antihistamínico para el tratamiento de la alergia. Tras un tiempo, comprobaron que con esta indicación, tampoco tenía efecto alguno. Sin embargo, en cada una de estas pruebas que se realizaron se observó que sí era bastante efectivo como sedante. Al final, tras muchas vueltas, el destino definitivo del fármaco fue el tratamiento para las náuseas, la ansiedad, el insomnio y los vómitos matutinos de las embarazadas. Tres años más tarde, en 1957, la talidomida se convirtió en el medicamento de

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elección para ayudar a las embarazadas y a finales de los años 50 era el tercer fármaco más vendido del mundo. En 1976 el Sunday Times, tras cuatro años de lucha, logró publicar un documento acerca de la talidomida. Esta publicación revela que la tragedia se podía haber evitado si se hubieran efectuado pruebas que en los años cincuenta cuando se inventó la droga, estaban a disposición de los científicos. La farmacéutica no utilizó todos los métodos necesarios para llegar a la conclusión de que el fármaco no tenía peligro alguno. En el proceso de invención participaron un fisiólogo, un químico y un físico-químico, pero ningún especialista en farmacología. Además, los resultados obtenidos en estos estudios no fueron contrastados por otros especialistas. Como viene a decir el Sunday Times, los investigadores dijeron que tenían entre manos una droga hipnótica muy potente sin efectos secundarios, pero la verdad se supo más tarde, se había experimentado con seres humanos. Estudios realizados en ratas confirman lo que ya se había observado en los seres humanos, las ratas gestantes no sufren, pero los embriones que se estaban formando dejan de desarrollarse. El sistema llevado a cabo por la farmacéutica fue el de enviar muestras de talidomida a algunos doctores para que lo probaran en sus pacientes. Los informes de efectos adversos no fueron recogidos en un simposio que la empresa organizó para dar a conocer opiniones acerca de la talidomida. Algunos de estos informes afirman que la droga tenía efectos colaterales además de ser una sustancia que, en general, el cuerpo no toleraba adecuadamente. Las estadísticas indican que había pacientes que tomaban talidomida a diario. La venta sin receta hacía imposible a los médicos controlar las dosis que debían administrar a los pacientes. A pesar de que médicos suizos clasificaban a la talidomida como fármaco peligroso, el consumo no disminuyó. En 1961 la farmacéutica recibió datos acerca de 1600 casos que presentaban serios efectos secundarios, pero a pesar de ello el fármaco continuó en el mercado por un tiempo. Debido a las referencias a la seguridad del fármaco con las que se lanzaba el producto y la intensa campaña publicitaria muchas mujeres embarazadas tomaron la droga. EL IMPACTO EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA El trágico acontecimiento que salpica a este fármaco hizo que se modificara la normativa que regula la autorización de medicamentos y se instaurase el concepto de farmacovigilancia, para garantizar la seguridad en el uso de medicamentos. En materia de ensayos clínicos supuso el inicio del desarrollo de una estricta normativa sobre productos en fase de desarrollo y la creación de comités de ética y de investigación para controlar el desarrollo de la investigación

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clínica

en

humanos.

Actualmente,

la

International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), establece la armonización de los requisitos para la investigación, el registro y la comercialización de nuevos medicamentos. Por otra parte, la experiencia clínica de la talidomida y otros medicamentos en mujeres embarazadas propició en

algunos

países

la

elaboración

de

recomendaciones de uso de los medicamentos durante el periodo de gestación y su clasificación en categorías. En 1975, la FDA elaboró esta clasificación

en

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categorías

de

riesgo,

establecido en orden creciente por las letras A, B, Figura 3. En 1957, Chemie Grünenthal anunciaba

C, D y X; de acuerdo con la capacidad de Contergan (Talidomida) como un milagro. El anuncio

decía:

“Contergan

actúa

como

un

teratogenicidad. Esta estratificación del riesgo tranquilizante y analgésico efectivo. Se ha fetal se ha mantenido hasta el 2010, con la proclamado como un “maravilloso fármaco” para

el insomnio, tos, catarro y dolor de cabeza.

elaboración de una nueva clasificación integral También es un antiemético efectivo que es inhibidor del malestar matutino”.

de los medicamentos durante la gestación y lactancia. Una de las pautas éticas introducidas para la investigación y experimentación biomédica en seres humanos trata el tema de las mujeres embarazadas o que amamantan como participantes en actividades de investigación. Una de las consecuencias más lamentables de este trágico suceso fue la renuncia de las farmacéuticas al desarrollo de medicamentos para niños y embarazadas. LA PUBLICIDAD Y LA TALIDOMIDA La publicidad no dejaba lugar a dudas “era totalmente seguro para embarazadas”. Contergan se convirtió en "la píldora milagrosa" (Fig. 3) y, en efecto, eso era lo que parecía: procuraba un sueño reparador, no era adictiva y, aún en dosis excesivas, no mataba como sí lo hacían los barbitúricos. Presentaba tan pocos riesgos que en algunas partes se vendía sin receta. En 1961, "la píldora durmiente del siglo" había vendido ya 1,5 millones de marcos de la época; los alemanes consumían un promedio de 15 millones de píldoras por año. 5


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Era tal la confianza de los fabricantes en la inocuidad de la píldora, que el medicamento se vendía con el rótulo: "Especialmente conveniente para el embarazo". El éxito comercial del Contergan fue objeto del interés de laboratorios farmacéuticos de otros países. A pesar de las advertencias de algunos especialistas extranjeros, la producción de talidomida aumentó y pronto comenzó a ser ofertada bajo otras denominaciones. En octubre de 1961, luego de extensas pruebas con animales, la firma británica Distillers Co. puso a la venta otra variante del Contergan bajo el nombre de Distaval, con el siguiente rótulo en su etiqueta de presentación: "Distaval se puede Figura 4. En el Reino Unido, la talidomida se

dar con completa seguridad a las mujeres y a las comercializó bajo el nombre de “Distaval”. Este quiere demostrar la alta seguridad que el madres embarazadas, sin efecto nocivo anuncio fármaco tiene para las madres embarazadas y sus alguno sobre el feto" (Fig. 4).

hijos.

En 1962 a raíz de esta tragedia se realizó una reforma a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y cosméticos de Estados Unidos denominada Enmienda Kefauver Harris. En ella se establece la obligación de los fabricantes a demostrar eficacia y seguridad de sus productos antes de ser aprobados para su comercialización y que la publicidad del producto revele información precisa de los posibles efectos secundarios. Con esta enmienda se fortaleció el poder de la FDA sobre los experimentos en seres humanos y cambió la forma de aprobar y regular los nuevos medicamentos. LA TALIDOMIDA EN LA ACTUALIDAD Después del desastre de la talidomida a finales de la década de los 50, mucho se ha especulado acerca de su posible uso como medicamento para otras indicaciones. Poco después de su retirada del mercado en EE.UU, la posibilidad de administrar talidomida como sedante e hipnótico para pacientes con lepra y de manera exclusiva seguía siendo una realidad. Particularmente en España, la talidomida ha estado incluida desde 1985 entre los medicamentos de especial control médico y hasta mediados del 2000 solo estaba indicada como tratamiento paliativo de uso compasivo en pacientes que padecieran enfermedades crónicas o graves que no pudieran ser tratados con un medicamento autorizado.

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Aunque muchas de sus posibles indicaciones fueron descritas durante las décadas de los 70 y 80, cómo sus propiedades antiinflamatorio, antiangiogénicas e inmunoreguladoras, no fue hasta mediados de los 90 cuándo verdaderamente se han visto sus efectos terapéuticos asociados a enfermedades graves y condiciones invalidantes. En la actualidad, se experimenta en varios síntomas y enfermedades, buscando una respuesta conclusiva que evidencie la utilidad por encima de los riesgos, y en algunos casos las experiencias han arrojado resultados definitivos. En otras ocasiones se ejecutan ensayos para su aplicación como agente terapéutico exclusivo o combinado con otros fármacos. Así es que, podemos dividir las nuevas indicaciones en los siguientes grupos: Indicaciones autorizadas o

Mieloma múltiple: Su capacidad para inhibir la angiogénesis, regular el sistema inmunológico o inhibir el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) hacen que la talidomida, en combinación con melfatan y prednisona en pacientes que cumplan unas determinadas características, sea un medicamentos apto para el tratamiento de esta enfermedad. Fue autorizada en EE.UU por la FDA en 2006 y en Europa por la EMA en 2008,y por lo tanto es utilizada en España bajo la forma farmacéutica de cápsulas duras de 50mg.

o

Lepra: Autorizada por la FDA en Estados Unidos en 1998 pero no por la EMA.

Indicaciones en fase de investigación o

Síndrome de Behcet: Hasta la fecha se han realizado

estudios

controlados

para

esta

enfermedad, que puede provocar ulceraciones en toda la mucosa gastrointestinal e incluso necrosis. La aplicación de la talidomida ha mejorado las manifestaciones

mucocutáneas

y

gastrointestinales aunque por otro lado, también ha producido exacerbación de la enfermedad al discontinuar su tratamiento. o

Artritis

reumatoide:

metotrexato. o

En

combinación

con Figura 5. Talidomida para el tratamiento de Lupus.

Lupus eritromatoso: Al igual que en la caso del síndrome de Behcet, la talidomida ha sido usada en estudios para el lupus eritromatoso discoide y sistémico observándose apreciables resultados como se puede ver en la Figura 5.

o

Cáncer de próstata: Tanto en monoterapia como en combinación con docetaxel. 7


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o

Carcinoma de tiroides: Por sus fectos antiangiogénicos e inmunomoduladores, aunque sus resultados no hayan sido suficientemente reveladores como para poder considerarlo como tratamiento de primera línea.

o

Miastenia gravis

o

Anorexia

o

Sarcoidosis

Indicaciones como medicamento huérfano o

Mieloma Múltiple

o

Lepra

o

Enfermedad de Crohn

o

Enfermedad del injerto contra huésped

Como medicamento de segunda línea, se utiliza en Estados Unidos para el tratamiento del cáncer colonorectal además de para el tratamiento paliativo de los efectos tóxicos producidos por la quimioterapia. De forma más reciente y debido a que la microsporidiosis es una de las causas principales de diarreas y debilitamiento en pacientes con SIDA, se han realizado estudios con talidomida, donde a pesar de que los resultados de los pacientes afectados ha sido favorables, la escasez de estudios en humanos hacen que sea inviable su aprobación hasta disponer de mayores evidencias terapéuticas. Además hay ensayos clínicos abiertos para probar su eficacia en el tratamiento de la epilepsia y Parkinson. Con esto se demuestra que es un fármaco que abarca el tratamiento de múltiples indicaciones, que se estudia y que puede ayudar a muchos pacientes. En niños es eficaz en el tratamiento de GVHD, enfermedad de Crohn y pioderma gangrenoso. Para impedir la exposición fetal a la talidomida, el fabricante del medicamento ha desarrollado el programa Sistema para la educación sobre la talidomida y la seguridad en su prescripción (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety-STEPS). La talidomida sólo puede ser recetada y suministrada por médicos y farmacéuticos registrados en el programa y los pacientes, tanto de sexo masculino como femenino, deben comprometerse por escrito a tomar medidas importantes para evitar el embarazo. Todos los pacientes deben inscribirse en un registro obligatorio que servirá para realizar el seguimiento y la detección de efectos adversos derivados del uso de la talidomida. Este seguimiento ayuda a identificar áreas en las que es necesario mejorar las medidas de seguridad. 8


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Los científicos continúan desarrollando compuestos químicos que pueden tener los beneficios de la talidomida sin el riesgo de producir malformaciones fetales y daños nerviosos. DISCULPAS TARDÍAS La farmacéutica que comercializó la talidomida ha pedido perdón a las víctimas de su medicamento: “Pedimos perdón por no haber encontrado en 50 años el camino hacia ustedes, de persona a persona. En lugar de eso, hemos guardado silencio. Pedimos que consideren nuestro silencio como un símbolo del impacto que nos provocó su destino. Hemos aprendido que es importante establecer un diálogo abierto con aquellos que fueron afectados, hablar con ellos y escucharlos” El discurso del director de la firma farmacéutica fue considerado inapropiado por las asociaciones de víctimas. OTRO POSIBLE ORIGEN La talidomida pudo ser una creación nazi como parte de un programa de armas químicas según una investigación publicada en The Times. Martin Johnson, director de la Sociedad de la talidomida, escribió un informe detallando las evidencias que sugieren que el fármaco fue desarrollado antes de que Grünenthal asegurara la patente en 1954. Puede ser que se produjera como posible antídoto para los gases neurotóxicos, como la sarina, que fue desarrollada por Otto Ambros, científico nazi que se unió a Grünenthal después de la guerra. Un documento descubierto por la Sociedad de la talidomida muestra que el laboratorio Grünenthal aparentemente adquirió el nombre de la marca del fármaco -Contergan- de una empresa francesa, RhônePoulenc, que estuvo bajo control nazi durante la guerra. Carlos De Napoli, autor argentino que ha publicado libros sobre las actividades de los nazis, afirma tener un documento que prueba que el fármaco había sido desarrollado antes de esa fecha y probado en los campos de concentración. Dicho documento es un memorándum del 13 de noviembre de 1944 en el que Fritz Ter Meer, un ejecutivo de la petroquímica y farmacéutica alemana IG Farben, comunica a Karl Brandt, médico personal de Adolf Hitler, que la droga (referida con cuatro dígitos -4589-) había sido sometida a pruebas y estaba lista para su uso.

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BIBLIOGRAFÍA

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Estudio sobre la utilización de la talidomida desde los trágicos años sesenta hasta la actualidad. Análisis desde la perspectiva legal y ética. Catalina Romaguera Bosch. Universidad de Barcelona

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Thalidomide, historical and ethical contexts. José Ángel Chávez ViamontesI, Judith Quiñones Hernández, Oscar Bernárdez Hernández

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La tragedia de la talidomida pudo haber sido evitada. Reportaje del El País. 29 de junio de 1976

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La talidomida fue descubierta por los nazis según un investigador. Artículo de La Razón. 18 de septiembre de 2009

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La catástrofe de la talidomida. ESTHER SAMPER. Publicado en http://www.soitu.es 16 de enero de 2008

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http://www.avite.org/

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http://www.uchile.cl/portal/investigacion/centro-interdisciplinario-de-estudios-enbioetica/documentos/76206/seleccion-de-los-participantes-en-actividades-deinvestigacion

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El caso talidomida desde la publicidad  

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