Page 81

Around 5‐10% of the US population have a genetic variation in CYP2C19 that renders the enzyme  less active in the metabolism of clopidogrel.  For these patients clopidogrel is not activated properly  in the body, and the patients do not have therapeutically effective levels of the metabolite.  Because  of the potential lack of effect of prosugrel, the FDA added labeling in 2010 to clopidogrel packing to  indicate the possible lack of effectiveness of the drug.  This so‐called black box warning raises safety  awareness and concerns for both prescribing physicians and patients.  Prasugrel is in the same drug class as clopidogrel and was approved in 2009.  Prasugrel is nearly  identical in structure to clopidogrel.  The major difference is that the thiophene ring already bears  an oxygen.  The ring is essentially oxidized in its administered form.  In the body the drug is activated  by hydrolysis of the acetate ester to form the hydroxythiophene metabolite, which forms the active  form of the drug. 

Prasugrel, which is activated by plasma lipases instead of CYP2C19, shows fewer variations in how it  is metabolized across broad populations of patients.  For this reason, prasugrel is not packaged with  black box warnings.  Prasugrel is an example of how understanding metabolic issues of a drug  allowed the clever design of a safer version of what is otherwise a nearly identical drug.  OPTIONAL‐Please participate in the online discussion forum. 

Drawing prodrugs Background: Prodrugs are compounds that are converted in the body to the biologically active form  of the molecule.  Instructions: Do the problems below by predicting the structure of the prodrug based on the  structure of its active metabolite.  Learning Goal:  To recognize how particular functional groups can be formed in the body through  metabolic reactions.  Please complete the online exercise. 

MOOC Medicinal Chemistry  
Advertisement