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C o n g re sso N a z io n a le FI M M G – M ET I S 4- 9 novembre 2013 Roma - Ergife Palace Hotel

I test di genetica e le cure primarie,un percorso da condividere TEODORO RACITI FIMMG CATANIA


STRAFALCIONI SCOLASTICI “La genetica è la scienza che studia gli organi genitali”


Le malattie genetiche sono malattie causate da un'alterazione del patrimonio genetico (DNA) che nella maggior parte dei casi sono ereditarie. Non tutte queste patologie sono trasmesse alle generazioni successive in quanto il patrimonio genetico di un individuo può subire modificazioni, mediante fattori esterni (es.: radiazioni nucleari), anche dopo la nascita e, se queste mutazioni non coinvolgono le cellule germinali (spermatozoi nel maschio e ovuli nella femmina), la persona che ne è portatore non la trasmetterà ai propri figli. È questo il caso del cancro, malattia genetica in genere non ereditaria


Una malattia genetica è causata da una o più anomalie del GENOTIPO:

-quali mutazioni dei geni o alterazioni dei cromosomi le quali sono in grado di dare origine ad una o più patologie . Sebbene ad ogni generazione i processi di variabilità genetica compresi i fenomeni di Crossing-over e di regolazione epigenetica, rimaneggino costantemente l'informazione presente nel nucleo malattia, esse quindi risultano le maggiormente studiate e conosciute proprio per l'interes


Eredità Cromosomica Le malattie causate da anomalie cromosomiche sono tra le piÚ importanti cause di morte prenatale o di malattie congenite. Esse derivano da variazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi. Anomalie cromosomiche da variazioni nel numero dei cromosomi La presenza di un cromosoma soprannumerario è detta trisomia (es. trisomia 21 o sindrome di Down). Al contrario, la mancanza di un cromosoma è detta monosomia (es. sindrome di Turner).


Anomalie cromosomiche da modificazioni della struttura cromosomica Le anomalie di struttura dei cromosomi hanno origine da rotture o da un alterato ricongiungimento allorché un cromosoma subisce una rottura. La più tipica anomalia strutturale è la delezione, ossia la perdita di una porzione più o meno grande di cromosoma (es. sindrome del "crì du chat" da delezione del braccio corto del cromosoma 5). A volte, come conseguenza di una rottura di una porzione di cromosoma si ha il trasferimento di questa parte su un altro cromosoma: questa anomalia è detta traslocazione. Se con questo riarrangiamento non viene perso DNA i soggetti eterozigoti sono clinicamente normali.


In Italia oltre 580 mila test genetici all'anno


Nella pratica clinica, accanto ai test per le malattie genetiche classiche mendeliane (talassemia, distrofia muscolare di Duchenne, fibrosi cistica...), si stanno diffondendo negli ultimi anni i test genetici di suscettibilitĂ . Si tratta di test che identificano dei profili di rischio genomico per diverse patologie che, differentemente da quelle mendeliane in genere annoverate nell'ambito delle malattie rare, sono di comune riscontro nella popolazione


Negli ultimi anni il costo di esami di sequenziamento genomico ha mostrato una netta diminuzione, tecnologie ad alta prestazione permettono di sequenziare l’intero genoma di una persona o l’intero complesso di esoni ad un prezzo che è alla pari di altri sistemi di assistenza sanitaria. Fino a poco tempo fa un test genetico diagnostico tendeva a concentrarsi su una questione specifica. Ad esempio nel caso di una sospetta patologia monogenica si eseguiva l'analisi mirata di uno o pochi specifici geni.


Oggi invece i test diagnostici si rivolgono ad un grande pannello di geni e vengono usate tecniche all’avanguardia come quella del Microarray e come le tecniche di sequenziamento ad alta risoluzione di nuova generazione: la tecnica “Whole Genome Sequening” (WGS) rivolta all’intero genoma e quella “Whole Exome Sequencing” (WES) rivolta al sequenziamento della totalità degli esoni. Queste due tecniche, però, non sono altamente mirate e generano una quantità enorme di dati grezzi che richiedono analisi bioinformatiche complesse per estrarne informazioni utili.


Gli esoni costituiscono, insieme agli introni, la porzione di un gene che viene trascritta dalle RNA polimerasi durante il processo di trascrizione. Gli esoni, a differenza degli introni, in seguito al processo di splicing del trascritto primario, detto hnRNA, si ritrovano negli mRNA maturi.


I protocolli stabiliscano se e in che modo le informazioni sul genoma debbano essere documentate, condivise e memorizzate e per quanto tempo. E’ fondamentale creare banche dati accessibili.


Sono necessarie ulteriori indagini per quanto riguarda le implicazioni etiche, legali e sociali della generazione di dati genomici e di informazioni nell'ambito della diagnostica e dello screening di popolazione.

Per esempio ci si domanda se i dati grezzi ottenuti tramite WGS debbano essere memorizzati e se sĂŹ a quali condizioni.


Che informazioni ottenere con la Consulenza Genetica? –

la causa della malattia

il decorso

il rischio di trasmetterla

le modalità di diagnosi

le possibilità di prevenzione

le possibilità terapeutiche

le ricerche in corso


Consulenza Genetica -Utilità–In

caso di consulenza genetica inadeguata si potrebbe avere: ●

Scarsa o nessuna valutazione dei rischi: ● nessuna prevenzione

Valutazione esagerata dei rischi: ● preoccupazioni immotivate


Tutela dell'ambiente

Sorveglianza dell'ambiente


Cause ambientali  Traumi, flogosi  Farmaci, droghe, sostanze tossiche  Radiazioni  Virus, batteri, protozoi


Cause genetiche Monogeniche - Dominanti - Recessive - X-linked

Multigeniche

Cromosomiche


Danni al genoma umano e attivazione di sistemi di riparo

Metabolismo Cellulare

Attivazione dei Checkpoints

UV

Attivazione dei fattori trascrizionali

IR

Agenti Chimici

Sistemi di riparo: BER, NER, MMR, HER

Errori di Virus Replicazione

Apoptosi


Nuove mutazioni  Frequenza proporzionale alla gravità della patologia

 Un terzo delle DMD sono nuove mutazioni


GENOTIPO

REPLICAZIONE

RIPARAZIONE

FENOTIPO

Ambiente

DNA


Il genotipo è il corredo genetico di un individuo, cioè l’insieme dei geni (unità funzionali) contenuti nel DNA e custoditi nel nucleo delle cellule. Ogni organismo eredita dai genitori il corredo genet


Il fenotipo, invece, è l’insieme dei caratteri che l’individuo manifesta e che dall’apparenza si possono osservare in maniera più o meno evidente. Il fenotipo dipende dal genotipo, ma anche dalle interazioni fra geni ed ambiente.


GENI

AMBIENTE


Chi deve eseguire la Consulenza preconcezionale? Chi può “informare correttamente” (abilità comunicazione e conoscenza dei contenuti) la coppia ed in particolare la donna e che può prescrivere eventuali azioni mediche: - Il professionista di fiducia - Medico di medicina generale, di famiglia - Ginecologo - Ostetrica con il contributo di (o rinforzo di): - Genetista clinico - Pediatra - Attività multidisciplinare ed integrata


RACCOLTA’ DATI ESSENZIALI • Informazioni geografiche ed etnia • Consanguineità • Storia riproduttiva: aborti spontanei ripetuti, infertilità • Individui affetti, o con familiarità per: • Malattie monogeniche (es neurofibromatosi) • Anomalia cromosomica • Ritardo di crescita e/o ritardo mentale • Malformazioni congenite • Deficit sensoriali (visivi, uditivi) • Cause di morte ricorrenti nella famiglia • Persone decedute in età infantile o giovanile • Psicosi primarie o secondarie • Malattie neurologiche invalidanti e progressive


I test di sequenziamento genico possono essere impiegati anche nell’ambito di progetti di screening della popolazione ma bisogna tenere presente che è necessario avere dati certi per evitare falsi-positivi perciò ai tests si richiede maggiore specificità . E, comunque, i risultati non richiesti e gli esiti di significato poco chiaro sono un problema ben noto anche nel contesto della popolazione screening.


Alcune aziende commerciali già offrono pacchetti di screening per identificare partner portatori sani di mutazioni per la stessa malattia autosomica recessiva, al fine di permettere delle vere e proprie scelte riproduttive. Esistono pacchetti in grado di testare simultaneamente piÚ di un centinaio di tali disturbi. Il rischio è che le coppie facciano scelte riproduttive importanti sulla base di risultati di test che non sono ancora sufficientemente compresi.


L’ultima indagine Health Monitor - alla quale hanno risposto nel mese di aprile 2012 1.203 medici delle cure primarie (901 Mmg e 302 Pediatri) - mette in chiara evidenza come alla metà dei medici (52%) è capitato di approfondire le tematiche in ambito genetico, anche sollecitati dalle domande dei pazienti, ma solo un terzo pensa che le informazioni in questo ambito siano abbastanza diffuse ai medici


Le è capitato di approfondire tematiche in ambito genetico?


In quale occasione?


Secondo la sua esperienza, quanto pensa siano diffuse le informazioni di genetica in ambito medico?


Pensa sia necessario potenziare le informazioni rivolte ai medici in ambito genetico?


Chi dovrebbe fornirle maggiori informazioni?


Nella sua pratica clinica le è capitato di suggerire ai suoi pazienti di rivolgersi ad un esperto di genetica?


Nella sua pratica clinica le è capitato di prescrivere direttamente ai suoi pazienti dei test genetici?


Nella sua pratica clinica le è capitato di dover rispondere alle curiosità dei suoi pazienti sui temi di genetica?


Secondo la sua esperienza quali sono i principali motivi delle richieste dei test genetici?


Le piacerebbe approfondire:


In base ad una scala 1 – 3, per cosa consiglia ai suoi pazienti di sottoporsi ad un approfondimento genetico?


In base ad una scala 1 – 3, per cosa consiglia ai suoi pazienti di sottoporsi ad un approfondimento genetico?


Secondo i padri della genetica il ruolo dei medici curanti dovrebbe essere mediare le informazioni dei profili di rischio sulle abitudini sanitarie/di vita del paziente. Lei ritiene che:


Mmg e Pediatri chiedono a gran voce invece che siano le Società Scientifiche (69%) e le ASL (53%) a fornire informazione, magari facendo raccordo con le Società Scientifiche della medicina delle cure primarie per organizzare corsi, sessioni dedicate e quant’altro necessario per diffondere la conoscenza in questo ambito


La crescente diffusione dei test genetici disponibili e la sempre maggiore fruibilitĂ degli stessi a costi contenuti, grazie agli avanzamenti tecnologici, pone oggi almeno tre problemi: l'accesso al test, l'interpretazione del dato e la tutela del paziente. In particolare quest'ultimo dato pare di assoluto rilievo, riproponendo la storica questione del possibile utilizzo improprio del dato genetico in chiave discriminatoria (“nuova eugeneticaâ€?).


In Italia attualmente tali profili si utilizzano, ad esempio, per il rischio trombotico o per la celiachia, ma tecnicamente sarebbe giĂ possibile eseguire profili di rischio praticamente per qualsiasi patologia dal diabete mellito all'infarto del miocardio, dall'ictus ischemico a diversi tumori (medicina genomica personalizzata).


Migliorare l'alfabetizzazione genetica nei pazienti e nel pubblico laico contribuirĂ a coinvolgere la piĂš ampia societĂ  in questo dibattito.


Malattie rare e lea Il Ssn prevede particolari forme di tutela per le persone che sono affette da malattie rare: esenzione dalla partecipazione al costo di tutte le prestazioni sanitarie incluse nel Livelli essenziali di assistenza (LEA) necessarie per la diagnosi e il trattamento, e creazione di una rete di presidi sanitari per l'assistenza Rete nazionale malattie rare Obiettivi della Rete (prevista dal Decreto ministeriale n. 279 del 18 maggio 2001): sviluppare azioni di prevenzione, attivare la sorveglianza, migliorare gli interventi volti alla diagnosi e alla terapia, e promuovere l'informazione e la formazione Esenzioni e ticket Il Decreto Ministeriale 279/2001 dispone che vengano erogate in esenzione tutte le prestazioni specialistiche (diagnostiche e terapeutiche) appropriate ed efficaci per il trattamento ed il successivo monitoraggio delle malattie rare accertate e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti Consulta Scopo della Consulta: rafforzare i legami e le sinergie tra le organizzazioni di tutela della rete delle malattie rare presenti nel nostro Paese, a partire dalla convinzione che esse svolgono un ruolo fondamentale per orientare pazienti e familiari all’interno del Servizio sanitario nazionale e contribuire alla individuazione delle priorità per l’agenda delle politiche pubbliche Piano nazionale malattie rare La bozza del Piano, già sottoposta a consultazione pubblica, analizza gli aspetti più critici dell’assistenza, focalizzando l’attenzione sull’organizzazione della rete dei Presidi, sul sistema di monitoraggio, sui problemi legati alla codifica delle MR e alle banche dati, ma soprattutto sul percorso diagnostico e assistenziale, senza dimenticare gli strumenti per l’innovazione terapeutica (tra cui i farmaci orfani) e il ruolo delle Associazioni


“La passione per la genetica è una caratteristica ereditaria?”


Teodoro Raciti  

I test di genetica e le cure primarie, un percorso da condividere