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TAPA KIT 1 - 21x 26

KIT DE INICIO DE TRATAMIENTO


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®

Al prescribir TRENAZIN (tetrabenazina) a su paciente, por favor tenga en cuenta que TRENAZIN se encuentra bajo un Plan de Evaluación de Riesgo y Estrategia de Mitigación. ®

Información para el Profesional de la Salud

Estimado Dr.:

Ante posibles reacciones adversas Ud. puede contactar a la Administración Nacional de Alimentos y Tecnología Médica ( ANMAT) al 0800-333-1234

®

El Kit de Inicio de tratamiento con TRENAZIN incluye los siguientes materiales:

Guía de información para el paciente

®

Ud. puede solicitar el Kit de Inicio de tratamiento con TRENAZIN a su representante, comunicándose con el laboratorio al tel: 0800-6663342, solicitarlo por email a gerenciamedica@ivax.com.ar o descargarlo por internet de la página del laboratorio, www.ivax.com.ar

• Información para el Profesional de la Salud • Guía de información para el paciente • Plan de dosificación • Prospecto médico

anormales hiperquinéticos tales como la disquinesia tardía inducida por agentes

SOLIDEZ DESDE EL INICIO

neurolépticos, tics y síndrome de Gilles de la Tourette, hemibalismo y corea ®

(Enfermedad de Huntington, corea vascular, etc). TRENAZIN (tetrabenazina) no está indicado en el manejo de las disquinesias inducidas por levodopa en la

Plan de dosificación

®

TRENAZIN (tetrabenazina) está indicado para el tratamiento de los movimientos

Enfermedad de Parkinson.

Doy fe de haber recibido la información relacionada con el producto TRENAZIN

Aclaración

Sello

Prospecto médico

Firma

®


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,QGLFDFLÕQGHOWUDWDPLHQWRFRQ75(1$=,1œ

Información para el Profesional de la Salud

œ

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TRENAZIN® está indicado para el tratamiento de los movimientos anormales hiperquinéticos tales como la disquinesia tardía inducida por agentes neurolépticos, tics y síndrome de Gilles de la Tourette, hemibalismo y corea (Enfermedad de Huntington, corea vascular, etc). TRENAZIN® no está indicado en el manejo de las disquinesias inducidas por levodopa en la Enfermedad de

'HSUHVLÕQ\WHQGHQFLDVXLFLGD

Parkinson.

TRENAZIN® (tetrabenazina) puede aumentar el riesgo de depresión y de pensamientos y

Guía de información para el paciente

&RQWUDLQGLFDFLRQHVDOWUDWDPLHQWRFRQ75(1$=,1œ TRENAZIN® (tetrabenazina) está contraindicado en pacientes que son activamente suicidas o que presentan depresión no tratada o tratada inadecuadamente. TRENAZIN® está contraindicado comportamiento suicidas en los pacientes. Cualquier persona que considere el uso de

en pacientes con insuficiencia hepática. TRENAZIN® está contraindicado en pacientes que

TRENAZIN® (tetrabenazina) debe evaluar los riesgos de depresión y tendencias suicidas frente

toman inhibidores de la monoaminooxidasa o reserpina. Deben transcurrir por lo menos 20 días

a la necesidad clínica de controlar los movimientos coreiformes. Una observación cercana de

después de interrumpir la reserpina antes de empezar el tratamiento con TRENAZIN®.

los pacientes debe acompañar la terapia, en búsqueda de la aparición o el empeoramiento de la depresión, de tendencias suicidas o de cambios inusuales en el comportamiento. Los pacientes, las personas a cargo del cuidado y las familias deben ser informados del riesgo de

&RQVLGHUDFLRQHVDOWUDWDPLHQWRGHODFRUHDDVRFLDGDFRQ(QIHUPHGDG GH+XQWLQJWRQFRQ75(1$=,1œ La Enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante que se caracteriza por corea y cambios en el estado de ánimo, la cognición, rigidez y la capacidad

médico sobre cualquier comportamiento preocupante que observen en el paciente. Se debe

funcional a lo largo del tiempo. Aunque los estudios con tetrabenazina demostraron disminuir la

tener particular precaución al tratar con TRENAZIN® (tetrabenazina) a pacientes con historia

corea asociada con la Enfermedad de Huntington, también se demostró que pueden causar

previa de depresión o con intentos o ideas anteriores de suicidio, las cuales aumentan de frecuencia en la Enfermedad de Huntington, ya que estos pacientes pueden presentar riesgo

ligero empeoramiento en el estado de ánimo, la cognición, la rigidez y la capacidad funcional. Se desconoce si estos efectos persisten, se resuelven o empeoran con el tratamiento continuado. Por lo tanto, el uso apropiado de TRENAZIN® requiere prestar atención a todas las facetas del

creciente de comportamiento suicida. TRENAZIN® (tetrabenazina) está contraindicada en

proceso de la enfermedad subyacente durante la titulación y el tratamiento a largo plazo.

pacientes que son activamente suicidas y en pacientes con depresión no tratada o

Durante el tratamiento a largo plazo, usted debe reevaluar periódicamente la necesidad de

inadecuadamente tratada. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES en el prospecto de TRENAZIN®).

Plan de dosificación

depresión y tendencias suicidas y deben ser instruidos para que informen de inmediato al

TRENAZIN® en sus pacientes, examinado las mejoras en los movimientos coreiformes y monitoreando los eventos adversos emergentes del tratamiento. Por consiguiente, estas reevaluaciones periódicas deben incluir particular atención al desarrollo de depresión, deterioro cognitivo, parkinsonismo, disfagia, sedación/somnolencia, acatisia, inquietud e incapacidad

Prospecto médico

funcional. Puede ser difícil distinguir entre los eventos adversos inducidos por fármacos y la progresión de la enfermedad subyacente. Por esta razón, la reducción de la dosis o las interrupciones periódicas del tratamiento pueden ayudar a distinguir entre las dos posibilidades (ver Discontinuación del Tratamiento y Reanudación del Tratamiento en la páginas 16 y 17). En algunos pacientes, la corea puede mejorar con el tiempo, disminuyendo la necesidad de TRENAZIN®.

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,QLFLRGHOWUDWDPLHQWRFRQ75(1$=,1œ

Los pacientes en riesgo o con antecedentes de depresión deben ser monitoreados cuidadosamente,

El tratamiento con TRENAZIN® debe iniciarse con una titulación cuidadosa de la dosis adecuada

ya que pueden estar en mayor riesgo de comportamiento suicida. Los pacientes, sus familias y

para cada paciente (ver Dosificación de TRENAZIN® en la página 8). La dosis inicial de

las personas a cargo del cuidado deben ser advertidos de los riesgos de depresión, empeoramiento

TRENAZIN® es de 12,5 mg por día. La dosis diaria debe aumentarse en incrementos de 12,5

de depresión y tendencias suicidas asociados con TRENAZIN® (tetrabenazina) y debe indicárseles

mg cada semana hasta lograr un control satisfactorio de la corea o movimientos hiperquinéticos

que informen la aparición de signos y síntomas inmediatamente a su médico.

o se produzcan eventos adversos. Debe efectuarse un monitoreo estricto de la titulación de la

€&ÕPRUHFRQRFHUORVVÏQWRPDVGHGHSUHVLÕQRWHQGHQFLDVVXLFLGDV"

hiperquinético y sea bien tolerada para el tratamiento a largo plazo. Algunos eventos adversos,

Antes de poder prescribir TRENAZIN® (tetrabenazina) a los pacientes, es importante que el

como depresión, fatiga, insomnio, sedación/somnolencia, parkinsonismo y acatisia, pueden ser

médico reconozca si el paciente sufre de depresión o tendencias suicidas. Los médicos que

dependientes de la dosis y pueden resolverse o disminuir con el ajuste de la dosis o el tratamiento

estén alertas a las señales de advertencia de trastornos psiquiátricos pueden guiar a los

específico. Si no se produce la resolución del evento adverso, debe considerarse la posibilidad

pacientes para recibir la ayuda que necesitan. El siguiente es un resumen de los signos y síntomas

de suspender TRENAZIN® (ver Discontinuación del Tratamiento en la página 12).

de depresión o tendencias suicidas: • Tristeza, ansiedad o sensación de vacío persistente.

La enzima CYP2D6 desempeña un papel importante en el metabolismo de TRENAZIN® . Si son

• Sentimientos de culpa, desesperanza, inutilidad, impotencia o pesimismo.

necesarias dosis diarias superiores a 50 mg, debe examinarse primero el gen CYP2D6 en los

• Pérdida de placer en actividades que antes disfrutaba.

pacientes para determinar si son metabolizadores deficientes (MD), rápidos (MR) o intermedios

• Aislamiento social.

(MI) de CYP2D6. Al administrarse una dosis de TRENAZIN® a un MD, la exposición será

• Fatiga o pérdida de energía.

sustancialmente mayor de lo que sería en un MR. Por consiguiente, la dosis debe ajustarse de

• Dificultad para concentrarse, recordar detalles o tomar decisiones.

acuerdo al estado de metabolización de CYP2D6 del paciente. En pacientes que son MD de

• Cambio en el patrón de sueño.

CYP2D6, la dosis diaria máxima recomendada es de 50 mg. En pacientes que son MR o MI de

• Cambios en el apetito.

CYP2D6, la dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg.

• Problemas físicos que no responden al tratamiento.

Plan de dosificación

'RVLVGLDULDVVXSHULRUHVDPJ

Guía de información para el paciente

dosis durante varias semanas para identificar la dosis que reduzca la corea o movimiento

• Inquietud.

5LHVJRGHWHQGHQFLDVVXLFLGDV\DSDULFLÕQ RHPSHRUDPLHQWRGHODGHSUHVLÕQ

• Irritabilidad.

Los pacientes con Enfermedad de Huntington tienen mayor riesgo de depresión e ideación y

• Intento o planificación de suicidio.

• Ideación suicida.

comportamiento suicida (tendencias suicidas). TRENAZIN® aumenta estos riesgos. Todos los pacientes tratados con TRENAZIN® deben ser observados de cerca en cuanto a la aparición o

Si aparecen depresión o tendencias suicidas, la dosis de TRENAZIN® debe reducirse. Iniciar

empeoramiento de depresión o tendencias suicidas. El riesgo de tendencias suicidas es

tratamiento con un antidepresivo concomitante o aumentar su dosis también puede ser útil. En

especialmente alto entre los pacientes con Enfermedad de Huntington en los momentos

pacientes con depresión reciente que requieren antidepresivos que son inhibidores potentes

siguientes:

de CYP2D6 (como paroxetina y fluoxetina), la dosis total de TRENAZIN® debe reducirse a la

Prospecto médico

mitad (ver PRECAUCIONES en Prospecto). Si la depresión o las tendencias suicidas no se resu• Al inicio de los signos o síntomas de la enfermedad.

elven, debe considerarse la interrupción del tratamiento con TRENAZIN® (ver Interrupción del

• Cuando las actividades se restringen o los pacientes pierden la capacidad de realizar en forma

Tratamiento o discontinuación de la terapia en la página 12).

independiente las actividades de la vida diaria.

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6ÏQGURPH1HXUROËSWLFR0DOLJQR

75(1$=,1œ WHWUDEHQD]LQD QRGHEHSUHVFULELUVHD

El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es un complejo de síntomas potencialmente fatal que se

• Pacientes que son activamente suicidas.

ha informado en asociación con tetrabenazina y otros fármacos que reducen la transmisión

• Pacientes con depresión no tratada o tratada inadecuadamente.

dopaminérgica. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular,

• Pacientes con insuficiencia hepática.

estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular,

• Pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa.

taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir aumento de

• Pacientes que toman reserpina.

creatinina fosfoquinasa, mioglobinuria, rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda. El manejo del SNM debe incluir

• Tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico.

de iniciar el tratamiento con TRENAZIN® Los eventos adversos más comunes asociados con el

Guía de información para el paciente

• Discontinuación inmediata de TRENAZIN® (tetrabenazina) y otros medicamentos no esenciales.

Deben transcurrir por lo menos 20 días después de interrumpir la terapia con reserpina antes

uso de TRENAZIN® incluyen sedación/somnolencia, fatiga, insomnio, depresión, ansiedad,

• Tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual se dispone de

acatisia o inquietud, y náuseas. No debe iniciarse la terapia con TRENAZIN® antes de que el

tratamientos específico. No existe un acuerdo general acerca de los regímenes específicos de

paciente haya recibido asesoramiento acerca de las advertencias y precauciones que figuran en

tratamiento farmacológico para el SNM.

el prospecto. El médico debe completar la tarjeta del Plan de Dosificación Inicial, según corresponda, y entregarla al paciente.

Si el paciente requiere tratamiento con TRENAZIN® (tetrabenazina) después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia debe considerarse cuidadosamente. El

€4XËGHEHQVDEHUORVSDFLHQWHVVREUH75(1$=,1œ"

paciente debe ser cuidadosamente monitoreado ya que se han informado recidivas del SNM.

Ver página 13, Guia de informacion para pacientes.

reacciones adversas, usted puede contactar a la Administración Nacional de Medicamentos,

'RVLrFDFLÕQGH75(1$=,1œ WHWUDEHQD]LQD

Plan de dosificación

TRENAZIN (tetrabenazina) se encuentra bajo un Plan de Gestión de Riesgos. Ante posibles ®

Ver página 23 - PLan de Dosificacion

Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) al 0800-333-1234.

0RQLWRUHRGHODWHUDSLDFRQ75(1$=,1œ Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente, especialmente durante la titulación a

0HFDQLVPRGHDFFLÕQ

una dosis de mantenimiento. Además de depresión, tendencias suicidas y Síndrome Neuroléptico

TRENAZIN® es un depletor de monoaminas que funciona bloqueando de forma selectiva el

Maligno (ver Información más importante sobre TRENAZIN® en las páginas 6-9), los siguientes

transportador de monoaminas vesicular humano tipo 2 (VMAT2).

son eventos adversos importantes que pueden ocurrir con TRENAZIN®: • Acatisia, inquietud y agitación. Los pacientes que reciben TRENAZIN ® deben ser

actividades de la vida diaria y pueden contribuir a caídas con lesiones asociadas; asimismo,

monitoreados para detectar la presencia de acatisia o signos y síntomas de inquietud y

pueden aumentar la necesidad de institucionalización. Los movimientos hiperquinéticos pueden

agitación. Si un paciente desarrolla acatisia, debe reducirse la dosis de TRENAZIN®; no

ser socialmente incapacitantes, llevando a los pacientes y potencialmente a sus familias a

obstante, algunos pacientes pueden requerir a interrupción de la terapia. 

Prospecto médico

Los movimientos hiperquinéticos pueden afectar la capacidad del paciente para llevar a cabo

retirarse de las actividades sociales o comunitarias por vergüenza o temor de causar perturbación.

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• Parkinsonismo. Como con otros fármacos depletores de dopamina, TRENAZIN® puede

• Interacción con alcohol y medicamentos sedantes. Debe advertirse a los pacientes de que

causar parkinsonismo. Dado que puede desarrollarse rigidez como parte del proceso de la

el uso concomitante de alcohol u otros medicamentos sedantes puede tener efectos acumulativos

enfermedad subyacente en la Enfermedad de Huntington, puede ser difícil distinguir entre este

y empeorar la sedación y somnolencia (ver Guía de Orientación para el Paciente).

evento adverso inducido por el fármaco y la progresión del proceso de la enfermedad subyacente. El parkinsonismo inducido por medicamentos tiene el potencial de causar más

• Hipotensión e hipotensión ortostática. TRENAZIN® debe utilizarse

con precaución en

incapacidad funcional que la corea sin tratamiento en algunos pacientes con Enfermedad de

pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (por ejemplo, insuficiencia cardíaca,

Huntington. Si un paciente desarrolla parkinsonismo durante el tratamiento con TRENAZIN®,

antecedentes de infarto de miocardio o isquemia, trastornos de la conducción), enfermedad

debe considerarse la reducción de la dosis; en algunos pacientes, puede ser necesaria la

cerebrovascular, o afecciones que predispongan al paciente a la hipotensión (deshidratación,

interrupción del tratamiento.

hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). • Hiperprolactinemia. TRENAZIN® eleva las concentraciones séricas de prolactina en el ser

fármacos que reducen la transmisión dopaminérgica se han relacionado con alteración de la

humano. Experimentos con cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los

motilidad esofágica y disfagia. Debido a que la disfagia puede estar asociada con neumonía

cánceres de mama humanos son dependientes de la prolactina in vitro, un factor de importancia

por aspiración, TRENAZIN® y otros fármacos que reducen la transmisión dopaminérgica

potencial al prescribir TRENAZIN® a pacientes con cáncer de mama detectado previamente.

Guía de información para el paciente

• Disfagia. La disfagia es un componente de la Enfermedad de Huntington. Sin embargo, los

deben utilizarse con precaución en pacientes con Enfermedad de Huntington en riesgo de neumonía por aspiración.

• Discinesia tardía. La discinesia tardía (DT) es un síndrome potencialmente irreversible de movimientos involuntarios, discinéticos que puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos neurolépticos.TRENAZIN® tiene un mecanismo similar al de los fármacos neurolépticos que

con TRENAZIN®. Debe advertirse a los pacientes de que el uso concomitante de alcohol u

se sabe que causan DT. TRENAZIN® también causa síntomas extrapiramidales (por ejemplo,

otros medicamentos sedantes puede tener un efecto aditivo y empeorar la sedación

parkinsonismo, acatisia) que se sabe son causados por fármacos neurolépticos. Por lo tanto, los

y la somnolencia.

médicos deben ser conscientes del posible riesgo de este síndrome clínico. Aunque la prevalencia

Plan de dosificación

• Sedación y somnolencia. La sedación es el evento adverso limitante de la dosi más común

de DT en pacientes tratados con neurolépticos parece ser mayor entre los ancianos, • Prolongación del intervalo QTc. TRENAZIN® causa un pequeño aumento (de alrededor de

especialmente en mujeres ancianas, es imposible predecir qué pacientes desarrollarán el

8 mseg) en el intervalo QT corregido (QTc). La prolongación del intervalo QTc puede llevar al

síndrome. El riesgo de desarrollar DT y la probabilidad de que se torne irreversible parece

desarrollo de torsade de pointes tipo taquicardia ventricular con aumento del riesgo a medida

aumentar con la duración del tratamiento y el incremento de la dosis total acumulada del

que se incrementa el grado de prolongación. Debe evitarse el uso de TRENAZIN® en

neuroléptico administrado al paciente. No se conoce tratamiento para la DT establecida, aunque

combinación con otros medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc, incluyendo

el síndrome puede remitir parcial o totalmente con el retiro del fármaco.

medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, clorpromazina, tioridazina, ziprasidona), antibióticos (por ejemplo, moxifloxacina), medicamentos antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina,

Los eventos adversos más comunes que pueden desarrollarse con el uso de TRENAZIN®

procainamida) y Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol), o cualquier otra clase de medicamentos

son sedación/somnolencia, fatiga, insomnio, depresión, ansiedad, acatisia o inquietud, y náuseas.

que se sabe prolongan el intervalo QTc

Prospecto médico

,QWHUUXSFLÕQGHOWUDWDPLHQWRRGLVFRQWLQXDFLÕQGHODWHUDSLD

10

• Uso concomitante de fármacos neurolépticos. Las reacciones adversas asociadas con

Los médicos deben reevaluar periódicamente la necesidad de TRENAZIN® en sus pacientes

TRENAZIN®, como prolongación del intervalo QTc, SNM y trastornos extrapiramidales, pueden

examinando el efecto beneficioso sobre los movimientos coreiformes e hiperquinéticos y los

ser incrementadas por el uso concomitante de antagonistas de la dopamina.

posibles eventos adversos, que incluyen depresión, deterioro cognitivo, parkinsonismo, disfagia,

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sedación/somnolencia, acatisia, inquietud y discapacidad. Puede ser difícil distinguir entre los eventos adversos inducidos por el fármaco y la progresión de la enfermedad subyacente; en

*XÏDGHLQIRUPDFLÕQSDUDHOSDFLHQWH

ese caso, la disminución de la dosis o la discontinuación del medicamento pueden ayudar al clínico a distinguir entre las dos posibilidades. En algunos pacientes, la corea subyacente en sí

œ

€4XËQHFHVLWDVDEHUDFHUFDGH75(1$=,1 "

puede mejorar con el tiempo, disminuyendo la necesidad de TRENAZIN®. • TRENAZIN® es un medicamento prescripto para tratar los movimientos involuntarios, incluyendo

'LVFRQWLQXDFLÕQGHOWUDWDPLHQWR

entre otros, aquellos provocados por ciertos fármacos, tics y Síndrome de Gilles de la Tourette,

El tratamiento con TRENAZIN® puede interrumpirse sin reducción gradual. Puede ocurrir reaparición

y los presentes en la Enfermedad de Huntington, como ser la corea.

de la corea dentro de 12 a 18 horas después de la última dosis de TRENAZIN®.

5HDQXGDFLÕQGHO7UDWDPLHQWR

prescripta de TRENAZIN® a la hora correcta cada día. Nunca tome más TRENAZIN® que lo

Debe efectuarse la re-titulación de TRENAZIN® después de cualquier interrupción del tratamiento

indicado por su médico.

Guía de información para el paciente

• Debe tomar TRENAZIN® exactamente según las indicaciones de su médico. Tome la dosis

que dure más de 5 días o una interrupción del tratamiento debido a un cambio en la condición médica del paciente o a medicación concomitante.

En caso de reanudar la terapia con

TRENAZIN®, debe volverse a titular de acuerdo con el esquema descrito en la página 21.

• La dosis de TRENAZIN® se incrementará lentamente hasta alcanzar una dosis que reduzca la corea o movimiento anormal involuntario y sea bien tolerada. Puede aparecer somnolencia, ansiedad, parkinsonismo (estos síntomas incluyen ligero temblor, rigidez del cuerpo, dificultad para moverse o mantener el equilibrio), depresión y dificultad al tragar. • TRENAZIN® no cura la causa de la corea o movimiento anormal involuntario.

Plan de dosificación

• TRENAZIN® no trata otros síntomas de la enfermedad de Huntington, como problemas para pensar o con las emociones. • No se conoce el efecto de TRENAZIN® en niños. • TRENAZIN® no está indicado en pacientes con la enfermedad de Huntington que están deprimidos o cuya depresión no se encuentra tratada adecuadamente. • TRENAZIN® no está indicado en pacientes con pensamientos de suicidio. • TRENAZIN® puede incrementar el riesgo de desarrollar depresión o pensamientos suicidas o

Prospecto médico

de actuar en base a esos pensamientos. La depresión, los pensamientos suicidas o el suicidio puede ocurrir en pacientes con enfermedad de Huntington. Las posibilidades de que esos cambios de humor o comportamiento puedan ocurrir se incrementan en pacientes tratados con TRENAZIN®. Todos los pacientes tratados

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con TRENAZIN® deben ser observados de cerca debido a la aparición o empeoramiento de la

TRENAZIN® (tetrabenazina) puede reducir la corea o los movimientos anormales durante el

depresión, pensamientos suicidas o intentos de suicidio. Esto es especialmente importante

tratamiento. En estudios clínicos, Tetrabenazina redujo la corea en más de la mitad de las personas

cuando se comienza con la terapia de TRENAZIN o con los cambios de dosis de TRENAZIN .

que la recibieron. TRENAZIN® (tetrabenazina) no cura la causa de la corea o movimientos

®

®

anormales y no trata otros síntomas de la Enfermedad de Huntington, como problemas para INFORME A SU MÉDICO DE INMEDIATO SI SE SIENTE DEPRIMIDO O TIENE

pensar o con las emociones.

PENSAMIENTOS DE SUICIDIO DURANTE EL TRATAMIENTO CON TRENAZIN®

€4XLËQQRGHEHWRPDU75(1$=,1œ" Informe a su médico si tiene algún efecto secundario. No deje de tomar TRENAZIN® sin antes

Algunas personas no deben tomar TRENAZIN®. Informe a su médico si se ve reflejado en

consultar primero con su médico. Llame a su médico para obtener consejo médico sobre los

alguno/s de los siguientes ítems.

efectos secundarios. Usted puede reportar efectos secundarios a la Administración Nacional

No debe tomar TRENAZIN® si:

de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) 0800-333-1234

• Está triste (deprimido) la mayor parte del tiempo. Puede aumentar la depresión mientras está tomando TRENAZIN®.

€&XÄOHVVRQORVVLJQRVGHTXHSXHGHHVWDUGHSULPLGRRHQULHVJRGHVXLFLGLR" • Se siente triste o tiene ataques de llanto. • No está interesado en ver a sus amigos o en hacer actividades que disfrutaba.

• La medicina que está tomando para la depresión no ha ayudado lo suficiente. • Piensa o habla sobre lastimarse o terminar con su vida (suicidio). Mientras está tomando TRENAZIN® puede ser más propenso a pensar en acabar con su vida.

• Está durmiendo en mayor o menor medida de lo habitual.

• Tiene problemas de hígado.

• Se siente poco importante.

• Está tomando inhibidores de monoaminooxidasas (MAO), reserpina o medicamentos que

• Se siente culpable.

contienen reserpina.

• Se siente desamparado, sin esperanza. Deben transcurrir por lo menos 20 días desde la interrupción de reserpina antes de comenzar

• Esta más o menos hambriento de lo habitual o nota un gran cambio en el peso de su cuerpo.

con TRENAZIN®. Si no está seguro de si está tomando inhibidores MAO o medicamentos que

• Tiene problemas para prestar atención.

contienen reserpina, consulte con su médico o farmacéutico.

Plan de dosificación

• Está más irritable, enojado o agresivo de lo habitual.

• Se siente cansado o somnoliento todo el tiempo. • Tiene pensamientos sobre lastimarse o terminar con su vida.

Antes de comenzar a tomar 75(1$=,1œ Informe a su médico acerca de sus problemas de salud

€4XËGHERKDFHUVLWHQJRHVWRVVÏQWRPDV" Comuníquese con su médico de inmediato si se deprime o desarrolla alguno de los signos

Informe a su médico acerca de su condición médica, incluyendo cualquier problema de salud

detallados anteriormente. Hable con su médico acerca de esto, especialmente si sus síntomas

que tenga o haya tenido en el pasado. Tomar TRENAZIN® puede empeorar algunas condiciones

son nuevos, si empeoran o está preocupado por ellos.

de salud. Informe a su médico si presenta alguna de las siguientes condiciones: Condiciones emocionales o mentales

œ

• Tristeza o depresión.

TRENAZIN es un medicamento que se administra por vía oral para tratar movimientos

• Pensamientos o intentos de suicidio pasados.

involuntarios anormales, incluyendo entre otros, aquellos provocados por ciertos fármacos, tics

• Nerviosismo o ansiedad.

y Síndrome de Gilles de la Tourette, y los presentes en la Enfermedad de Huntington, como

• Ira o agitación.

ser la corea.

• Problemas de salud mental.

®

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Prospecto médico

€4XËHV75(1$=,1 "

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'LVFRQWLQXDFLÕQRLQWHUUXSFLÕQGH75(1$=,1œ

Condiciones físicas

• Antes de comenzar el tratamiento con TRENAZIN®, debe hablar con su médico acerca de cómo

• Problemas hepáticos. • Alergia a alguno de los componentes de TRENAZIN® comprimidos. TRENAZIN® contiene el principio activo Tetrabenazina. También contiene los siguientes excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y tartrazina como colorante. • Cáncer de mama o historia de cáncer de mama. TRENAZIN® puede elevar los niveles de la hormona prolactina. Un alto nivel de prolactina puede afectar algunos tipos de cáncer de mama. • Tiene un latido irregular del corazón (arritmia cardiaca).

actuar si olvida tomar una dosis. Si ha olvidado una dosis previa y es tiempo de la próxima, no duplique la dosis. • Si usted dejó de tomar TRENAZIN®, la corea puede volver o empeorarse en el plazo de 12 a 18 horas después de su última dosis. • Informe a su médico si dejó de tomar TRENAZIN® por más de 5 días. No tome otra dosis hasta que hable con su médico.

• Está embarazada o con planes de embarazo. No se conoce el efecto de TRENAZIN® en el feto. • Está amamantando. No se conoce si TRENAZIN® pasa a la leche materna.

3ULPHURVSDVRVFRQ75(1$=,1œ • Cuando comience a tomar TRENAZIN®, su médico incrementará la dosis cada semana. Seguirá

Informe a su médico y farmacéutico qué medicamentos está tomando. Es muy importante

este esquema durante varias semanas hasta que usted y su médico encuentren la dosis que

que informe a su médico y farmacéutico qué medicamentos está tomando, incluyendo

pueda tolerar y reduzca la corea.

medicamentos prescriptos, no prescriptos, vitaminas y productos herbales.

• Su médico comenzará con una dosis baja de TRENAZIN®: 12,5 mg cada mañana durante la primera semana.

TRENAZIN® puede interactuar con algunos medicamentos, a veces causando serios efectos adversos. Si toma ciertos medicamentos, su médico puede realizar una modificación en la

• La segunda semana, el médico incrementará su dosis diaria de TRENAZIN® a 25 mg: 12,5 mg a la mañana y 12,5 mg 12 horas después, por la noche. • Si su dosis diaria es incrementada a 37,5 mg o 50 mg, necesitará tomar TRENAZIN® 3 veces al día.

dosis de TRENAZIN . ®

• Si su médico cree que debe tomar más de 50 mg de TRENAZIN® por día, deberá realizarse un Tenga conocimiento de los medicamentos que toma. Haga una lista de todos ellos y sus dosis para

Plan de dosificación

informar a su médico. Mientras está tomando TRENAZIN®, hable con su médico antes de:

análisis de sangre para evaluar si la dosis es segura para usted. • Para la mayoría de los pacientes, la dosis diaria máxima recomendada es 100 mg. Para algunos pacientes, la dosis máxima diaria podrá ser de 50 mg.

• Empezar a tomar una nueva droga. • Cambiar la dosis de cualquiera de sus medicamentos.

'XUDQWHHOWUDWDPLHQWRFRQ75(1$=,1œ

• Dejar de tomar cualquiera de sus medicamentos.

Debido a que uno de los efectos adversos más comunes de TRENAZIN® es la somnolencia (sedación), tome las siguientes precauciones:

œ

€&ÕPRGHERWRPDU75(1$=,1 "

• No conduzca u opere maquinaria peligrosa hasta que conozca como lo afecta TRENAZIN®

TRENAZIN® es un comprimido que se administra vía oral. Puede tomarlo con o sin comida. La

• Consumir alcohol y tomar otras drogas que también causen somnolencia, mientras está

concentración de TRENAZIN® 25 mg es de 25 mg/ comprimido de tetrabenazina. Debe tomar

tomando TRENAZIN® (tetrabenazina), puede incrementar cualquier somnolencia causada

TRENAZIN® exactamente como le indicó su médico. Nunca debe tomar más o menos de lo

por TRENAZIN® (tetrabenazina).

prescripto por su médico. Tome la dosis prescripta a la hora correcta cada día.

Prospecto médico

0RQLWRUHRGHVXWUDWDPLHQWRFRQ75(1$=,1œ Usted y la persona a cargo de su cuidado deben estar alertas por cualquier posible efecto adverso con TRENAZIN®.

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/RVHIHFWRVDGYHUVRVPĂ„VVHULRVTXHSXHGHGHVDUUROODU FRQ75(1$=,1ÂœVRQ • DepresiĂłn o pensamientos suicidas. TRENAZINÂŽ puede empeorar el estado de ĂĄnimo del paciente o la habilidad para pensar claramente. Puede ser difĂ­cil definir si estos efectos adversos

• Dificultad para tragar: TRENAZINŽ puede incrementar la posibilidad de desarrollar dificultad para tragar, el aumento de la tos puede ser el primer signo. La dificultad para tragar incrementa el riesgo de neumonía. Informe a su mÊdico si tiene dificultades para tragar antes de iniciar su tratamiento con TRENAZINŽ, o durante el mismo.

se deben a la Enfermedad de Huntington o a TRENAZINÂŽ. TRENAZINÂŽ incrementa las posibilidades de desarrollar depresiĂłn, pensamientos suicidas o

• Discinesia tardía (DT): La DT es una condición que se puede desarrollar en pacientes tratados

intentos de suicidio. Usted y la persona a cargo de su cuidado deben estar alertas a estos cambios

con drogas que funcionan como TRENAZINÂŽ. La DT es una condiciĂłn en la cual se repiten

e informar a su mĂŠdico si estos ocurren.

muecas faciales que no pueden controlarse. Estos movimientos pueden incluir sacar la lengua, relamerse los labios, arrugar y fruncir los labios y parpadeo rĂĄpido de los ojos. TambiĂŠn pueden

INFORME A SU MÉDICO DE INMEDIATO SI SE SIENTE DEPRIMIDO O TIENE

presentarse movimientos rĂĄpidos de los brazos, piernas y el cuerpo.

PENSAMIENTOS DE SUICIDIO DURANTE EL TRATAMIENTO CON TRENAZINŽ Si desarrolla DT durante el tratamiento con TRENAZINŽ, es posible que no desaparezca. Las • Síndrome neurolÊptico maligno: El síndrome neurolÊptico maligno (SNM) es un serio pero raro efecto adverso de TRENAZINŽ Los signos de SNM son:

posibilidades de desarrollar DT y que no desaparezca parecen incrementarse a medida que transcurre el tiempo de tratamiento. No se conoce un tratamiento para la DT, aunque puede reducirse parcial o completamente si deja de tomar TRENAZINÂŽ.

• Fiebre alta. • Rigidez de los músculos.

• Latidos irregulares del corazón: TRENAZINŽ puede incrementar las posibilidades de tener

• Problemas para pensar.

ciertos cambios en la actividad elĂŠctrica de su corazĂłn, que pueden observarse en un

• Ritmo cardíaco muy råpido o irregular.

electrocardiograma. Estos cambios pueden conducir a un peligroso ritmo anormal del corazĂłn.

• Sudoración incrementada

Esta posibilidad puede verse incrementada al tomar TRENAZINÂŽ junto con ciertos medicamentos.

Plan de dosificaciĂłn

(Ver secciĂłn Informe a su mĂŠdico quĂŠ medicamentos estĂĄ tomando).

&RPXQĂ?TXHVHFRQVXPĂ‹GLFRGHLQPHGLDWR\GLUĂ?MDVHDOKRVSLWDOPĂ„VFHUFDQR VLGHVDUUROODDOJXQRGHHVWRVVLJQRVGH610VLQRWUDFDXVDREYLD

• Mareos: Puede presentar mareos cuando cambie de posición (ponerse de pie o sentarse). Esto puede ocurrir porque la presión arterial varía cuando cambia de posición. TRENAZINŽ puede

• Parkinsonismo: Los signos del parkinsonismo incluyen ligero temblor, rigidez del cuerpo y

provocar que se sienta mareado al ponerse de pie. Debe cambiar de posiciĂłn lentamente, de

problemas para moverse o mantener el equilibrio. Debido a que la rigidez del cuerpo puede ser

estar acostado a sentado y de estar sentado a ponerse de pie, mientras estĂĄ tomando

parte de la Enfermedad de Huntington, es difĂ­cil definir si el efecto adverso se debe a la

TRENAZINÂŽ. Informe a su mĂŠdico inmediatamente si se siente mareado o dĂŠbil mientras estĂĄ

enfermedad de Huntington o a TRENAZINÂŽ Si desarrolla los signos del parkinsonismo, su

tomando TRENAZINÂŽ. Su mĂŠdico puede controlar de cerca su presiĂłn arterial.

mĂŠdico puede reducir la dosis de TRENAZINÂŽ o interrumpir la terapia.

/RVHIHFWRVDGYHUVRVPĂ„VFRPXQHVTXHSXHGHGHVDUUROODUFRQ75(1$=,1Âœ • Inquietud: Puede empezar a sentir una fuerte necesidad de moverse. Esta sensaciĂłn puede tiene este sentimiento.

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• Somnolencia (sedación).

• Ansiedad.

• Problemas para dormir

• Inquietud.

• Depresión.

• Agitación.

• Cansancio (fatiga).

• Nauseas.

Prospecto mĂŠdico

ser un signo de que estĂĄ desarrollando una condiciĂłn llamada acatisia. Informe a su mĂŠdico si

Los efectos adversos mĂĄs comunes con TRENAZINÂŽ incluyen:

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,QIRUPH D VX PËGLFR VL WLHQH DOJÛQ HIHFWR DGYHUVR 1R GHMH GH WRPDU 75(1$=,1œVLQDQWHVFRQVXOWDUFRQVXPËGLFR €4XËGHERKDFHUVLWHQJRXQHIHFWRDGYHUVRFRQ75(1$=,1œ"

'RVLrFDFLÕQGH75(1$=,1œ WHWUDEHQD]LQD  • La dosis de TRENAZIN ® (tetrabenazina) debe ser individualizada.

Comuníquese con su médico si tiene alguno de los efectos adversos detallados anteriormente u otro posible efecto adverso no mencionado. Su médico puede disminuir la dosis de TRENAZIN® o prescribir un medicamento para ayudarlo con el efecto adverso. No deje de

• Las recetas pueden redactarse para comprimidos de 25 mg. Los comprimidos de 25 mg son ranurados.

tomar TRENAZIN® sin antes consultar con su médico. • La dosis inicial debe ser de 12,5 mg por día (12,5 mg por la mañana).

&RPXQÏTXHVHFRQVXPËGLFR Debe también informar a su médico si TRENAZIN® lo está ayudando. Asegúrese de entender lo que su médico le comunica. Realice preguntas hasta que todo esté claro. Escriba lo que su

• Una semana más tarde, la dosis debe aumentarse a 25 mg por día (12,5 mg por la mañana y 12,5 mg por la noche 12 horas más tarde).

doctor le comunica para ayudarlo a recordar. • La dosis diaria debe luego seguir aumentándose a incrementos de 12,5 mg cada semana hasta lograr un control satisfactorio de la corea o movimiento hiperquinético o hasta que se produzcan eventos adversos.

3ODQGH'RVLrFDFLÕQ,QLFLDO

12,5 mg

12,5 mg

25 mg

25 mg

25 mg

37,5 mg

37,5 mg

Tarde

-

-

12,5 mg

12,5 mg

12,5 mg

25 mg

25 mg

25 mg

Noche

-

12,5 mg

12,5 mg

12,5 mg

25 mg

25 mg

25 mg

37,5 mg

12,5 mg

25 mg

37,5 mg

50 mg

62,5 mg

75 mg

87,5 mg

100 mg

Dosis diaria Total

Prospecto médico

La dosis de la tetrabenazina debe individualizarse incrementándose gradualmente 12,5 mg en forma semanal hasta que el paciente experimenta un efecto clínico u ocurre un evento adverso no tolerable.

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Semana 6 Semana 7 Semana 8

12,5 mg

Mañana

Plan de dosificación

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semana 5

Se recomienda la genotipificación de CYP2D6

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• En caso de necesitarse una dosis de 37,5 mg por día o más, debe administrarse en un régimen de 3 veces al día.

3ODQGHGRVLrFDFLÕQ

• En caso de necesitarse dosis diarias de más de 50 mg, debe investigarse primero el gen CYP2D6 en los pacientes para determinar si son metabolizadores deficientes (MD) o metabolizadores

DATOS DEL PACIENTE

rápidos o intermedios (MR o MI) de CYP2D6. Nombre :

• En los MD, la dosis única máxima recomendada es de 25 mg y la dosis diaria máxima recomendada

Apellido:

es de 50 mg. • En los MI o MR, la dosis única máxima recomendada es de 37,5 mg, y la dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg. • Debe tenerse precaución al agregar una terapia con un inhibidor potente de la CYP2D6 (como fluoxetina, paroxetina o quinidina) a pacientes ya están recibiendo una dosis estable de

SEMANA 1

SEMANA 2

SEMANA 3

SEMANA 4

SEMANA 5

SEMANA 6

SEMANA 7

TRENAZIN®; la dosis diaria de TRENAZIN® debe reducirse a la mitad. FECHA DE INICIO

• Para iniciar tratamiento con TRENAZIN® en pacientes que reciben una dosis estable de un inhibidor potente de CYP2D6, deben seguirse las recomendaciones de dosificación para MD de

MAÑANA

CYP2D6. TARDE

• Antes de prescribir TRENAZIN®, hablar con el paciente y el cuidador acerca de lo que deben hacer si el paciente omite una dosis. • TRENAZIN® debe volverse a titular después de cualquier interrupción del tratamiento que dure

NOCHE

DOSIS DIARIA TOTAL

más de 5 días.

Firma y Sello del Médico

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SEMANA 8


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35263(&720®',&275(1$=,1  œ

€&ÕPRGHERWRPDU75(1$=,1œ" TRENAZIN® es un comprimido que se administra vía oral. Puede tomarse acompañado o no de la comida. Cada comprimido de TRENAZIN® 25 mg contiene 25 mg de tetrabenazina. Tome TRENAZIN® exactamente como le indicó su médico. Nunca tome más o menos TRENAZIN® de lo prescripto por su médico. Tome la dosis prescripta de TRENAZIN® a la hora correcta cada día.

3ULPHURVSDVRVFRQ75(1$=,1œ • Cuando usted comience a tomar TRENAZIN®, su médico puede incrementar su dosis cada semana. Usted seguirá este esquema durante varias semanas hasta que usted y su médico encuentren la dosis que pueda tolerar y reduzca su corea o movimiento anormal. • Su médico comenzará con una dosis baja de TRENAZIN®: 12,5 mg cada mañana durante la primera semana. • La segunda semana, su médico puede incrementar su dosis diaria de TRENAZIN® a 25 mg: 12,5 mg a la mañana y 12,5 mg 12 horas más tarde durante la noche. • Si su dosis diaria es incrementada a 37,5 mg o 50 mg, usted necesitará tomar TRENAZIN® 3 veces al día. • Para la mayoría de los pacientes, la dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg. Para algunos pacientes, la dosis diaria máxima puede ser de 50 mg. • Si su médico considera que debe tomar más de 50 mg de TRENAZIN® cada día, usted necesitará un análisis de sangre para evaluar si esa dosis es segura para usted.

'LVFRQWLQXDFLÕQRLQWHUUXSFLÕQGH75(1$=,1œ • Antes de comenzar con TRENAZIN®, usted debe hablar con su médico acerca de cómo actuar ante el olvido de una dosis. Si usted olvida tomar una dosis y es tiempo de la próxima dosis, no duplique la misma. • Si usted interrumpe el tratamiento con TRENAZIN®, su corea o movimiento anormal puede reaparecer o empeorar en 12 a 18 horas después de que tomó la última dosis. Informe a su médico si interrumpió su tratamiento con TRENAZIN® por más de 5 días.

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Prospecto médico

NO TOME OTRA DOSIS HASTA HABLAR CON SU MÉDICO.

TRENAZIN - TETRABENAZINA Comprimidos Industria Argentina Venta Bajo Receta Archivada FORMULA Cada comprimido de 25 mg contiene: Tetrabenazina 25,00 mg Excipientes c.s. Este medicamento contiene Tartrazina como colorante. ACCION TERAPEUTICA Tetrabenazina es un agente antidisquinético útil en el tratamiento de la disquinesia tardía, tics, síndrome de Gilles de la Tourette y otros cuadros hiperquinéticos. Código ATC: N07XX06. INDICACIONES Tetrabenazina está indicada para el tratamiento de los movimientos anormales hiperquinéticos tales como la disquinesia tardía inducida por agentes neurolépticos, tics y síndrome de Gilles de la Tourette, hemibalismo y corea (Enfermedad de Huntington, corea vascular, etc). Tetrabenazina no está indicada en el manejo de las disquinesias inducidas por levodopa en la Enfermedad de Parkinson. Tetrabenazina sólo debe ser usada por médicos con experiencia en el tratamiento delos movimientos anormales hiperquinéticos. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS/PROPIEDADES Mecanismo de acción y Farmacodinamia. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual Tetrabenazina ejerce sus efectos antidisquinéticos, pero se cree que está relacionado con su efecto como depletor reversible de los niveles de monoaminas (por ejemplo, dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) en las terminales nerviosas. Tetrabenazina inhibe en forma reversible el transportador de monoaminas vesicular tipo 2 humano (VMAT2), lo que ocasiona una disminución de la recaptación de monoaminas hacia las vesículas sinápticas y el agotamiento de los depósitos de monoaminas. El VMAT2 humano también es inhibido por la dihidrotetrabenazina (HTBZ), una mezcla de :-HTBZ y <- HTBZ. :- y <-HTBZ, ambos metabolitos circulantes muy importantes en humanos. Los efectos centrales de Tetrabenazina son muy similares a los de la reserpina, pero difiere de esta última por poseer una menor actividad periférica y una duración de acción más corta. La duración de acción de Tetrabenazina varía de 16 a 24 horas. Tetrabenazina posee efecto antagonista sobre receptores dopaminérgicos in vitro, con una afinidad de unión débil y bloqueando la inhibición dopaminérgica sobre la liberación de prolactina in vivo e in vitro. FARMACOCINÉTICA ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN: Una vez que Tetrabenazina es administrada por vía oral, el nivel de absorción es de al menos el75%. Después de dosis orales únicas de entre 12,5 y 50 mg, las concentraciones plasmáticas de Tetrabenazina, por lo general, están por debajo del límite de detección debido al metabolismo hepático rápido y amplio de Tetrabenazina a los metabolitos activos :-HTBZ y <-HTBZ. Tanto :- como <-HTBZ son metabolizados principalmente por CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de :- HTBZ y <-HTBZ son alcanzadas entre los 60 y los 90 minutos posteriores a la administración de la dosis. Posteriormente, :-HTBZ y <-HTBZ se metabolizan a otro importante metabolito circulante, O-desalquilado-HTBZ, para el que la Cmax se alcanza aproximadamente 2 horas después de la administración de la dosis. Los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de Tetrabenazina fueron estudiados en individuos que recibieron una dosis única con y sin alimento. El alimento no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas promedio, la Cmax, o el área bajo la curva (ABC) de la relación de la concentración con respecto al transcurso del tiempo del :-HTBZ o del <-HTBZ. Por lo tanto, Tetrabenazina puede administrarse sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Estudios en seres humanos demostraron que, después de una inyección intravenosa de Tetrabenazina o :-HTBZ marcados radiactivamente con 11C, la radiactividad se distribuye rápidamente al cerebro, siendo la fijación mayor en el cuerpo estriado y la menor, en la corteza cerebral. Se estudió in vitro la unión a proteínas de Tetrabenazina, :-HTBZ y <-HTBZ en plasma humano para concentraciones entre 50 y 200 ng/ml. La unión a proteínas de Tetrabenazina osciló entre el 82% y el 85%, la unión de :-HTBZ fluctuó entre el 60% y el 68%, y la unión de <-HTBZ varió entre el 59% y el 63%. Metabolismo Los metabolitos circulantes más importantes, :-HTBZ y <-HTBZ, tienen una vida media de 4-8 horas y de 2-4 horas, respectivamente. :-HTBZ, <-HTBZ se forman por la carbonilreductasa, que se produce principalmente en el hígado. :-HTBZ es luego Odesalquilado por las enzimas del CYP450, principalmente CYP2D6, con una cierta contribución de CYP1A2. <-HTBZ es O-desalquilado principalmente por CYP2D6. Después de la administración oral en humanos, se identificaron al menos 19 metabolitos de Tetrabenazina. HTBZ O-desalquilado, :-HTBZ y <-HTBZ son los principales metabolitos circulantes y son posteriormente metabolizados a conjugados sulfato o glucurónido. Los resultados de los estudios in vitro no sugieren la probabilidad de que Tetrabenazina, :-HTBZ o <-HTBZ den lugar a una inhibición clínicamente significativa de CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 o CYP3A. Su efecto sobre CYP2B6 no se ha evaluado. Los estudios in vitro sugieren que no es probable que ni Tetrabenazina ni sus metabolitos :- o −HTBZ ocasionen como resultado una inducción clínicamente significativa de CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19. No es probable que ni Tetrabenazina ni sus metabolitos :- o <-HTBZ sean sustratos o inhibidores de la P-glicoproteína en concentraciones de relevancia clínica in vivo. ELIMINACIÓN: Una vez que se administra por vía oral, Tetrabenazina es metabolizada en forma exhaustiva en el hígado y los metabolitos son eliminados principalmente por vía renal. En un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos, se observó que alrededor del 75% de la dosis fue excretada en la orina, y la recuperación en las heces representó aproximadamente el 7-16% de dicha dosis. No se encontró Tetrabenazina inalterada en orina humana. La excreción urinaria de :-HTBZ o <-HTBZ correspondió a menos del 10% de la dosis administrada. Los metabolitos circulantes, incluso los conjugados sulfato y glucurónido de los metabolitos HTBZ, además de los productos del metabolismo de oxidación, representan la mayoría de los metabolitos en la orina. POBLACIONES ESPECÍFICAS: Pacientes pediátricos: No se ha realizado un estudio formal en pacientes pediátricos acerca de la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos (Ver Uso en Poblaciones Específicas). Pacientes geriátricos: No se ha realizado un estudio formal en pacientes geriátricos acerca de la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos (Ver Uso en Poblaciones Específicas). Género No existe un efecto aparente del género sobre la farmacocinética de :-HTBZ o <-HTBZ. Raza No se ha realizado un estudio formal sobre los efectos de las diferencias raciales sobre la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos. Pacientes con disfunción renal: No se han realizados estudios formales sobre los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos. Pacientes con disfunción hepática: Se comparó la disposición de Tetrabenazina entre pacientes con insuficiencia hepática crónica leve a moderada e individuos con función hepática normal, que recibieron una única dosis de 25 mg de Tetrabenazina. En los pacientes con disfunción hepática, las concentraciones plasmáticas de Tetrabenazina fueron similares o superiores a las concentraciones de :-HTBZ, lo que refleja la marcada disminución del metabolismo de Tetrabenazina a :-HTBZ. Las Cmax medias de Tetrabenazina en personas con disfunción hepática fueron aproximadamente entre 7 y 190 veces mayores que las concentraciones máximas detectadas en los sujetos sanos. La vida media de eliminación de Tetrabenazina en sujetos con disfunción hepática fue de aproximadamente 17,5 horas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas (tmax) de :-HTBZ y <-HTBZ se retrasó levemente en los sujetos con disfunción hepática en comparación con los controles de edad emparejados (1,75 horas contra 1,0 hora) y la vida media de eliminación de :-HTBZ y <-HTBZ se prolongó entre aproximadamente 10 y 8 horas, respectivamente. La exposición a :-HTBZ y <-HTBZ fue aproximadamente 30-39% mayor en pacientes con disfunción hepática respecto de los controles de edad emparejados. La seguridad y la eficacia de este incremento en la exposición a la Tetrabenazina y otros metabolitos circulantes no se conocen, por lo que no es posible ajustar la posología de Tetrabenazina en la disfunción hepática para garantizar el uso seguro. Por lo tanto, el uso de Tetrabenazina está contraindicado en pacientes con disfunción hepática. (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas).Pacientes que son metabolizadores deficientes o amplios de CYP2D6 Debe analizarse el genotipo de los pacientes en relación a la enzima metabolizadora de drogas, CYP2D6, antes de iniciar un tratamiento con dosis diarias de Tetrabenazina superiores a 50 mg (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas). • METABOLIZADORES CYP2D6 DEFICIENTES: Si bien no se ha evaluado en forma sistemática la farmacocinética de Tetrabenazina y sus metabolitos en sujetos que no expresan la enzima metabolizadora de la droga, CYP2D6 (metabolizadores deficientes, [MD]), es posible que la exposición a :-HTBZ y <-HTBZ se incremente en forma similar a lo que se observó en pacientes que tomaban fuertes inhibidores de CYP2D6 (entre 3 y 9 veces, respectivamente). Los pacientes que sean MD no deben recibir dosis superiores a 50 mg diarios y la dosis máxima recomendada para administrar en una sola toma es de 25 mg (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN,

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ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas).• METABOLIZADORES DE CYP2D6 AMPLIOS O INTERMEDIOS: En los pacientes que expresan la enzima CYP2D6 (metabolizadores amplios [MA] o intermedios [MI]), la dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg diarios y la dosis máxima recomendada para administrar en una sola toma es de 37,5 mg (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Inhibidores de CYP2D6 Los estudios in vitro indican que :-HTBZ y <-HTBZ son metabolizados principalmente por CYP2D6. El efecto de la inhibición de CYP2D6 sobre la farmacocinética de la Tetrabenazina y sus metabolitos fue estudiado en 25 sujetos sanos a partir de la administración de una única dosis de 50 mg de Tetrabenazina, luego de 10 días de administración de 20 mg diarios de paroxetina, fuerte inhibidor de CYP2D6. Hubo un incremento de aproximadamente el 30% en las Cmax y un aumento de cerca de 3 veces en el ABC para :-HTBZ, en individuos que recibieron paroxetina antes de la Tetrabenazina en comparación con aquellos que recibieron solamente Tetrabenazina. Para <-HTBZ, las Cmax y el ABC se incrementaron 2,4 y 9 veces, respectivamente, en los sujetos que recibieron paroxetina antes de Tetrabenazina. La vida media de eliminación de :-HTBZ y <-HTBZ fue de aproximadamente 14 horas cuando se administró Tetrabenazina junto con paroxetina. Los inhibidores fuertes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, quinidina) incrementan marcadamente la exposición a estos metabolitos. El efecto de los inhibidores de CYP2D6 moderados o débiles, como duloxetina, terbinafina, amiodarona o sertralina, sobre la exposición a Tetrabenazina y sus metabolitos no ha sido evaluado aún (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Interacciones Medicamentosas y Uso en Poblaciones Específicas). Digoxina Digoxina es un sustrato para la P-glicoproteína. Un estudio realizado en voluntarios sanos demostró que Tetrabenazina (25 mg dos veces al día durante 3 días) no afectó la biodisponibilidad de la digoxina, lo que sugiere que, si se administra en esta dosis, Tetrabenazina no afecta la P-glicoproteína en el tracto intestinal. Estudios in vitro tampoco sugieren que Tetrabenazina o sus metabolitos sean inhibidores de la Pglicoproteína. Reserpina Tetrabenazina está contraindicada en pacientes que reciben reserpina. Deben transcurrir al menos 20 días a partir de la interrupción de la reserpina antes de empezar a tomar Tetrabenazina (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES e Interacciones Medicamentosas). Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) Tetrabenazina está contraindicada en pacientes que tomen IMAO. Tetrabenazina no debe usarse en combinación con un IMAO ni dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de una terapia con un IMAO (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES e Interacciones Medicamentosas). POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA POSOLOGÍA La dosis crónica diaria de Tetrabenazina que se utiliza para tratar los movimientos anormales hiperquinéticos se determina para cada paciente en forma individual. La elección de la dosis apropiada de Tetrabenazina implica un ajuste cuidadoso de la dosis de la terapia, a fin de establecer una dosis individualizada para cada paciente, de acuerdo a la tolerancia y respuesta individuales. Cuando se receta por primera vez, la terapia con Tetrabenazina debe ajustarse en forma paulatina durante varias semanas para identificar una dosis de Tetrabenazina que disminuya los síntomas de la corea o disquinesia y que sea bien tolerada por el paciente. No se recomiendan dosis mayores a 100 mg/ día para ningún paciente. Tetrabenazina puede ser administrada sin tener en cuenta la ingesta de alimentos (Ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). INDIVIDUALIZACIÓN DE LA DOSIS La dosis de Tetrabenazina debe ser individualizada. Recomendación para la dosis de hasta 50 mg diarios La dosis inicial debe ser de 12,5 mg diarios, administrados en una sola toma por la mañana. Transcurrida una semana, la dosis se debe aumentar a 25 mg diarios, administrados en dos tomas diarias de 12,5 mg cada una. Tetrabenazina debe titularse en forma paulatina a intervalos semanales con incrementos de 12,5 mg, para poder identificar cuál es la dosis bien tolerada que disminuye los síntomas de la corea o disquinesia. Si es necesaria una dosis de entre 37,5 y 50 mg diarios, debe ser administrada a través de un régimen de tres tomas diarias. La dosis máxima que se recomienda para administrar en una sola toma es de 25 mg. Si aparecen efectos adversos como acatisia, excitabilidad, parkinsonismo, depresión, insomnio, ansiedad o sedación no tolerable, debe suspenderse el ajuste de dosis y se debe disminuir la dosis. Si el efecto adverso no desaparece, debe considerarse la suspensión del tratamiento con Tetrabenazina o el inicio de otro tratamiento específico (por ejemplo, antidepresivos) [Ver REACCIONES ADVERSAS]. Recomendación para la dosis de más de 50 mg diarios Los pacientes que requieren dosis de Tetrabenazina superiores a 50 mg diarios primero deben someterse a evaluaciones para analizar su genotipo de CYP2D6, para determinar si son metabolizadores deficientes (MD) o metabolizadores amplios (MA) o intermedios (MI) según su capacidad para expresar la enzima metabolizadora. Luego se debe individualizar la dosis de Tetrabenazina en función de si es MD, MI o MA (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Uso en Poblaciones Específicas y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Para pacientes que expresan CYP2D6 (Metabolizadores amplios e intermedios): Las dosis de los pacientes cuyo genotipo sea analizado y sean identificados como metabolizadores amplios (MA) o metabolizadores intermedios (MI) en función de CYP2D6, y necesiten dosis de Tetrabenazina superiores a 50 mg diarios, debe ser titulada lentamente a intervalos semanales con incrementos de 12,5 mg, para poder identificar la dosis tolerada que disminuya los síntomas de la corea o disquinesia. Las dosis superiores a 50 mg diarios deben ser administradas a través de un régimen de tres tomas diarias. La dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg y la dosis máxima que se recomienda para administrar en una sola toma es de 37,5 mg. Si aparecen efectos adversos como acatisia, excitabilidad, parkinsonismo, depresión, insomnio, ansiedad o sedación no tolerable, debe suspenderse el ajuste de la dosis y se debe disminuir la dosis. Si el efecto adverso no desaparece, debe tenerse en cuenta la suspensión del tratamiento con Tetrabenazina o el inicio de otro tratamiento específico (por ejemplo, antidepresivos) (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Para pacientes que no expresan CYP2D6 (Metabolizadores deficientes): En los metabolizadores deficientes (MD) para CYP2D6, la dosis inicial y el ajuste son similares a los de los MA y MI, excepto que la dosis máxima que se recomienda para administrar en una sola toma es de 25 mg y la dosis diaria recomendada no debe superar los 50 mg como máximo (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Uso en Poblaciones Específicas y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Pacientes bajo tratamiento con inhibidores de CYP2D6 Se debe tener precaución al agregar un inhibidor fuerte de CYP2D6 como la quinidina o los antidepresivos (por ejemplo, fluoxetina y paroxetina) a un paciente que recibe ya una dosis estable de Tetrabenazina. En los pacientes que reciben administración concomitante de inhibidores de CYP2D6 fuertes, la dosis diaria de Tetrabenazina debe ser reducida a la mitad. Para iniciar el tratamiento con Tetrabenazina en pacientes bajo una dosis estable de un inhibidor fuerte de CYP2D6, se deben seguir las recomendaciones de dosificación para los metabolizadores deficientes por CYP2D6. . El efecto de los inhibidores moderados o débiles de CYP2D6, tales como duloxetina, terbinafina, amiodarona o sertralina no ha sido evaluado. (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Pacientes con disfunción hepática Debido a que se desconoce la seguridad y la eficacia del incremento de la exposición a Tetrabenazina y otros metabolitos circulantes, es imposible ajustar la dosis de Tetrabenazina en casos de disfunción hepática para garantizar un uso seguro del medicamento. Por ello, Tetrabenazina está contraindicado en pacientes con disfunción hepática (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO CON TETRABENAZINA: El tratamiento con Tetrabenazina puede ser suspendido sin necesidad de disminuir la dosis en forma gradual. La reaparición de la corea puede darse dentro de las 12 a 18 horas posteriores a la última dosis de Tetrabenazina (Ver Abuso y Dependencia de Sustancias). REINSTAURACIÓN DEL TRATAMIENTO: Al retomar el tratamiento luego de una interrupción de más de cinco (5) días o de una interrupción del tratamiento debida a un cambio en las condiciones médicas del paciente o en las medicaciones concomitantes, la dosis de la terapia con Tetrabenazina debe volver a ajustarse cuando se vuelva a administrar. En el caso de interrupciones de tratamiento de corto plazo, de menos de cinco (5) días, el tratamiento se puede retomar a partir de la dosis de mantenimiento anterior sin necesidad de reajustar la dosis. CONTRAINDICACIONES: Tetrabenazina está contraindicada en: • PACIENTES CON PENSAMIENTOS ACTIVOS DE SUICIDIO O EN PACIENTES CON DEPRESIÓN QUE NO HAYAN RECIBIDO TRATAMIENTO O QUE HAYAN RECIBIDO UN TRATAMIENTO INADECUADO (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). • PACIENTES CON ENFERMEDAD DE PARKINSON. • PACIENTES CON FUNCIÓN HEPÁTICA REDUCIDA: (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Uso en Poblaciones Específicas y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). • PACIENTES QUE RECIBEN INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (IMAO).

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Deben pasar no menos de 14 días entre la suspensión del IMAO y el inicio de la terapia con Tetrabenazina, así como entre la suspensión de la Tetrabenazina y el inicio de un IMAO. (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES e Interacciones Medicamentosas). • PACIENTES QUE RECIBEN RESERPINA: Deben transcurrir al menos 20 días a partir de la interrupción de la reserpina antes de comenzar con Tetrabenazina (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES e Interacciones Medicamentosas).• Pacientes con hipersensibilidad conocida a la Tetrabenazina. ADVERTENCIAS Depresión y tendencia suicida TRENAZIN® Tetrabenazina puede incrementar el riesgo de depresión y de pensamientos y comportamientos suicidas (suicidio) en los pacientes tratados. Cualquier persona que considere el uso de Tetrabenazina debe evaluar el riesgo de depresión y tendencias suicidas con la necesidad clínica de controlar los movimientos coreiformes. La terapia debe ir acompañada de un control minucioso y observación cercana de los pacientes, para detectar la aparición o el empeoramiento de síntomas de depresión, de tendencias suicidas o de cambios inusuales del comportamiento. Se debe informar a los pacientes, las personas a cargo de su cuidado y las familias acerca del riesgo de depresión y tendencias suicidas, y deben ser instruidos para informar de inmediato al médico sobre cualquier comportamiento preocupante que se observe en el paciente. Se debe tener particular cuidado cuando se traten con Tetrabenazina pacientes con antecedentes de depresión o ideas o intentos anteriores de suicidio, cuyas frecuencias están aumentadas en la enfermedad de Huntington. Tetrabenazina está contraindicada en pacientes con pensamientos activos de suicidio y en pacientes con depresión que no hayan recibido tratamiento o que hayan recibido un tratamiento inadecuado (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Tetrabenazina se encuentra bajo un Plan de Evaluación de Riesgos y Estrategia de Mitigación. Ante posibles reacciones adversas, usted puede contactar a la ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA (ANMAT) AL 0800-333-1234 O AL PROGRAMA DE FARMACOVIGILANCIA DE IVAX ARGENTINA SA, al 0800-666-3342. PRECAUCIONES EMPEORAMIENTO DEL CUADRO CLÍNICO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y EFECTOS ADVERSOS. La enfermedad de Huntington es un trastorno progresivo que se caracteriza por cambios en el estado de ánimo y en la cognición, corea, rigidez y pérdida gradual de la capacidad funcional. Aunque Tetrabenazina ha demostrado disminuir la corea en la enfermedad de Huntington en un ensayo controlado, también demostró provocar un desmejoramiento leve del estado de ánimo, la cognición, la rigidez y la capacidad funcional. Se desconoce si estos efectos persisten, desaparecen o empeoran con la continuación del tratamiento. Por lo tanto, para un uso correcto del medicamento, es necesario prestar atención a todos los aspectos del proceso de la enfermedad subyacente en el tiempo. El médico debe reevaluar en forma periódica la necesidad de administrar Tetrabenazina a sus pacientes, evaluando el efecto beneficioso que tiene sobre los síntomas de la corea y los efectos adversos posibles, que incluyen depresión, desmejoramiento de la cognición, parkinsonismo, disfagia, sedación y somnolencia, acatisia, excitabilidad y discapacidad. Puede ser difícil distinguir entre los efectos adversos provocados por el medicamento y la progresión de la enfermedad subyacente. Disminuir la dosis o suspender el medicamento puede ayudar al médico clínico a distinguir entre estas dos posibilidades. En algunos pacientes, la corea subyacente puede mejorar espontáneamente con el tiempo, lo que hace que disminuya la necesidad de administrar Tetrabenazina. Riesgo de depresión y tendencia suicida Los pacientes con enfermedad de Huntington corren más riesgo de sufrir depresión o ideas o comportamientos suicidas (tendencia suicida). Tetrabenazina incrementa estos riesgos. Todos los pacientes que reciban tratamiento con Tetrabenazina deben ser observados para detectar la aparición o el empeoramiento de síntomas de depresión o tendencia suicida. Si la depresión o las ideas o los comportamientos suicidas no desaparecen, se debe considerar la suspensión del tratamiento con Tetrabenazina. En un estudio controlado con placebo, doble ciego y con una duración de 12 semanas, realizado en pacientes con corea asociada a la enfermedad de Huntington, 10 de 54 pacientes (19%) que recibieron tratamiento con Tetrabenazina informaron episodios adversos de depresión o empeoramiento de la depresión en comparación con los 30 pacientes tratados con placebo, para los cuales no se informó ningún caso. En dos estudios abiertos (en un estudio, 29 pacientes recibieron Tetrabenazina durante un período máximo de 48 semanas; en el segundo estudio, 75 pacientes recibieron Tetrabenazina durante un período máximo de 80 semanas), el índice de depresión o empeoramiento de la depresión fue del 35%. En todos los estudios con Tetrabenazina para el tratamiento de la corea asociada a la enfermedad de Huntington (n=187), un paciente se suicidó, uno tuvo un intento de suicidio y seis manifestaron ideas suicidas. Los médicos deben estar alertas frente al incremento del riesgo de suicidio en pacientes con enfermedad de Huntington independientemente de los índices de depresión. Los índices informados de suicidio entre las personas con enfermedad de Huntington varían entre el 3% y el 13%, y más del 25% de los pacientes tuvieron un intento de suicidio en algún momento durante el transcurso de la enfermedad. Se debe informar a los pacientes, las personas a cargo de su cuidado y las familias acerca del riesgo de depresión, empeoramiento de la depresión y tendencias suicidas asociado a Tetrabenazina, y deben ser instruidos para informar de inmediato al médico a cargo del tratamiento sobre cualquier comportamiento preocupante que se observe en el paciente. Los pacientes con enfermedad de Huntington que expresen ideas suicidas deben ser evaluados inmediatamente. Tetrabenazina puede incrementar el riesgo de depresión o comportamientos suicidas en pacientes con antecedentes de depresión o ideas o intentos previos de suicidio, o en pacientes que tengan enfermedades o condiciones o reciban tratamientos que provoquen depresión o tendencias suicidas. Tetrabenazina está contraindicada en pacientes con depresión que no hayan recibido tratamiento o que hayan recibido un tratamiento inadecuado o en pacientes con pensamientos activos de suicidio (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS, Uso en pacientes con enfermedades concomitantes y Uso en Poblaciones Específicas). PRUEBAS DE LABORATORIO. Antes de recetar una dosis diaria de Tetrabenazina superior a los 50 mg, debe analizarse el genotipo de los pacientes para determinar la expresión de la enzima metabolizadora de drogas CYP2D6, a fin de caracterizar a los pacientes en función de si son metabolizadores deficientes (MD), amplios (MA) o intermedios (MI) de Tetrabenazina. Los pacientes que son MD de Tetrabenazina tendrán niveles significativamente mayores de los metabolitos primarios de la droga (cerca de 3 veces más para :-HTBZ y 9 veces más para <-HTBZ) que los pacientes que son MA. La posología debe ajustarse según la condición de metabolización de CYP2D6 del paciente. En los pacientes que sean identificados como metabolizadores CYP2D6 deficientes, la dosis diaria máxima total que se recomienda es de 50 mg y la dosis máxima que se recomienda para administrar en una sola toma es de 25 mg (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) Se ha informado un conjunto de síntomas potencialmente mortales, que a veces es denominado Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), asociado a la administración de Tetrabenazina y otras drogas que disminuyen la transmisión dopaminérgica (Ver ADVERTENCIAS e Interacciones Medicamentosas). Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Otros signos adicionales pueden incluir incremento de los niveles de creatina fosfocinasa, mioglobinuria, rabdomiólisis y falla renal aguda. Puede ser difícil diagnosticar el SNM, ya que otras enfermedades médicas graves (como neumonía e infección sistémica) y los trastornos extrapiramidales que no han sido tratados o que han sido tratados en forma inadecuada pueden presentar signos y síntomas similares. Otras consideraciones importantes para el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa y afección primaria del sistema nervioso central. EL TRATAMIENTO DEL SNM debe incluir (1) suspensión inmediata de Tetrabenazina y otras drogas que no sean esenciales para la terapia concomitante; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema concomitante grave para el cual existen tratamientos específicos disponibles. No hay un consenso general respecto del régimen de tratamiento farmacológico específico para tratar el SNM. Se han informado casos de recurrencia del SNM. Si es necesario un tratamiento con Tetrabenazina después de la recuperación del SNM, se debe controlar a los pacientes para detectar signos de recurrencia. Riesgo de acatisia, excitabilidad y agitación En un estudio controlado con placebo, doble ciego y con una duración de 12 semanas, realizado en pacientes con corea asociada a la enfermedad de Huntington, se observaron síntomas de acatisia en 10 (19%) de los pacientes tratados con Tetrabenazina y en el 0% de los pacientes tratados con placebo. En un estudio abierto de 80 semanas de duración, se observaron síntomas de acatisia en el 20% de los pacientes tratados con Tetrabenazina. En un estudio abierto de 48 semanas no se observaron síntomas de acatisia. Se debe controlar a los pacientes que reciben Tetrabenazina para detectar la aparición de acatisia. También se debe controlar a los pacientes que reciben

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Tetrabenazina para detectar signos y síntomas de excitabilidad y agitación, ya que éstos pueden ser indicadores de acatisia incipiente. Si un paciente desarrolla acatisia, se debe reducir la dosis de Tetrabenazina. Sin embargo, en algunos pacientes puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. Riesgo de parkinsonismo Tetrabenazina puede causar parkinsonismo. No debe administrarse Tetrabenazina en pacientes con Enfermedad de Parkinson. EL PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO inducido por Tetrabenazina ocurre más frecuentemente en pacientes ancianos. En un estudio controlado con placebo, doble ciego y con una duración de 12 semanas, realizado en pacientes con corea asociada a la enfermedad de Huntington, se observaron síntomas sugestivos de parkinsonismo (es decir, bradicinesia, hipertonía y rigidez) en el 15% de los pacientes tratados con Tetrabenazina en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. En los estudios abiertos de 48 semanas y de 80 semanas de duración, se observaron síntomas sugestivos de parkinsonismo en el 10% y el 3% de los pacientes tratados con Tetrabenazina, respectivamente. Debido a que la rigidez puede sobrevenir como parte del proceso de la enfermedad subyacente en la enfermedad de Huntington, puede ser difícil distinguir entre este efecto adverso provocado por el medicamento y la progresión del proceso de la enfermedad subyacente. En algunos pacientes con enfermedad de Huntington, el parkinsonismo provocado por el medicamento tiene el potencial de causar mayor discapacidad funcional que la corea sin tratar. Si un paciente desarrolla síntomas de parkinsonismo durante el tratamiento con Tetrabenazina, se debe tener en cuenta la reducción de la dosis, y en algunos pacientes, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. RIESGO DE DISFAGIA La disfagia es un componente de la enfermedad de Huntington. Sin embargo, las drogas que disminuyen la transmisión dopaminérgica se han asociado a dismotilidad esofágica y disfagia. La disfagia puede estar asociada a neumonía por aspiración. En un estudio controlado con placebo, doble ciego y con una duración de 12 semanas, realizado en pacientes con corea asociada a la enfermedad de Huntington, se observaron síntomas de disfagia en el 4% de los pacientes tratados con Tetrabenazina y en el 3% de los pacientes tratados con placebo. En los estudios abiertos de 48 semanas y de 80 semanas de duración, se observaron síntomas de disfagia en el 10% y el 8% de los pacientes tratados con Tetrabenazina, respectivamente. Algunos de los casos de disfagia estaban asociados a neumonía por aspiración. Se desconoce si existe una relación entre estos episodios y el tratamiento. Tetrabenazina y otras drogas que reducen la transmisión dopaminérigica se deben utilizar con precaución en pacientes con Enfermedad de Huntington debido al riesgo de neumonía aspirativa. RIESGO DE SEDACIÓN Y SOMNOLENCIA El estado de sedación es el efecto adverso más frecuente de Tetrabenazina que implica una limitación de la dosis. En un ensayo controlado con placebo, doble ciego y con una duración de 12 semanas, realizado en pacientes con corea asociada a la enfermedad de Huntington, se observaron síntomas de sedación y somnolencia en 17 de 54 pacientes (31%) tratados con Tetrabenazina y en 1 paciente (3%) tratado con placebo. La sedación fue la razón por la cual se detuvo la titulación de Tetrabenazina o se redujo la dosis de Tetrabenazina en 15 de 54 pacientes (28%). En todos los casos excepto uno, la reducción de la dosis de Tetrabenazina significó una disminución del estado de sedación. En los estudios abiertos de 48 semanas y de 80 semanas de duración, se observaron síntomas de sedación y somnolencia en el 17% y el 57% de los pacientes tratados con Tetrabenazina, respectivamente. En algunos pacientes, ocurrió sedación intolerable en dosis más bajas que la dosis efectiva. Se debe advertir a los pacientes sobre la no realización de actividades que requieran lucidez y rapidez mental, para preservar su propia seguridad y la de otras personas, hasta que estén recibiendo su dosis de mantenimiento de Tetrabenazina y sepan de qué manera los afecta la droga. Estas actividades incluyen conducir un vehículo motorizado u operar maquinaria peligrosa. Interacción con el alcohol Se debe alertar a los pacientes acerca del consumo concomitante de alcohol u otras drogas sedantes, que pueden generar efectos aditivos y empeorar el estado de sedación y somnolencia (Ver Interacciones Medicamentosas). RIESGO DE PROLONGACIÓN DEL INTERVALO QTC Tetrabenazina provoca un leve incremento (cerca de 8 milisegundos) en el intervalo QT corregido (QTc). La prolongación del intervalo QT puede dar como resultado taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes con un riesgo mayor a medida que aumenta el grado de prolongación. Debe evitarse el uso de Tetrabenazina en combinación con otras drogas que se sabe causan prolongación del intervalo QTc, entre ellas, los medicamentos antipsicóticos (como clorpromazina, tioridazina y ziprasidona), los antibióticos (por ejemplo, moxifloxacina), los medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (como quinidina y procainamida) y de clase III (como amiodarona y sotalol), o cualquier otro medicamento que se conozca prolonga el intervalo QTc (Ver Interacciones Medicamentosas y Uso en Poblaciones Específicas). También debe evitarse el uso de Tetrabenazina en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas. Algunas circunstancias pueden incrementar el riesgo de aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita en relación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, entre ellas (1) la bradicardia; (2) la hipocalemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otras drogas que prolongan el intervalo QTc; y (4) la presencia de prolongación congénita del intervalo QT (Ver Uso en Poblaciones Específicas). Uso concomitante de drogas neurolépticas, reserpina e IMAO Drogas neurolépticas Durante el programa de desarrollo de Tetrabenazina, los pacientes que tomaban drogas neurolépticas (antipsicóticas) (por ejemplo, clorpromazina, haloperidol, olanzapina, risperidona, tioridazina, ziprasidona) no se incluyeron en los estudios clínicos. Las reacciones adversas asociadas a Tetrabenazina, como prolongación del intervalo QTc, SNM y trastornos extrapiramidales, pueden exacerbarse por el uso concomitante de antagonistas de la dopamina (Ver ADVERTENCIAS, Interacciones Medicamentosas y Uso en Poblaciones Específicas). Reserpina La reserpina se une irreversiblemente al VMAT2 y su efecto perdura durante variosdías. El médico debe esperar que la corea vuelva a aparecer antes de administrar Tetrabenazina para evitar una sobredosis y una disminución significativa de la serotonina y norepinefrina en el SNC. Deben transcurrir al menos 20 días después de suspender la reserpina antes de empezar a administrar Tetrabenazina. No se debe utilizar Tetrabenazina y reserpina en forma simultánea (Ver CONTRAINDICACIONES e Interacciones Medicamentosas). INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA (IMAO) Tetrabenazina está contraindicada en pacientes que reciben IMAO. Tetrabenazina no debe usarse en combinación con un IMAO ni dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de una terapia con un IMAO (Ver CONTRAINDICACIONES e Interacciones Medicamentosas). Riesgo de hipotensión e hipotensión ortostática Tetrabenazina provocó mareos posturales en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas de 25 mg o 50 mg. Un sujeto sufrió un síncope y en otro que manifestó mareos posturales se documentó ortostasis. Se observaron mareos en el 4% de los pacientes tratados con Tetrabenazina (en comparación con los que recibieron placebo, para los cuales no se registró ningún caso) en el ensayo controlado de 12 semanas de duración; sin embargo, durante estos episodios no se controló la presión arterial. Se debe considerar el monitoreo de los signos vitales en bipedestación en pacientes con tendencia a la hipotensión. RIESGO DE HIPERPROLACTINEMIA Tetrabenazina eleva las concentraciones séricas de prolactina en los seres humanos. Luego de administrar 25 mg a voluntarios sanos, los niveles plasmáticos máximos de prolactina se incrementaron entre 4 y 5 veces. Los experimentos con cultivo de tejidos indican que cerca de la tercera parte de los cánceres de mama en humanos son prolactino-dependientes in vitro, lo cual puede ser un factor de suma importancia si se considera administrar Tetrabenazina a un paciente en quien se detectó cáncer de mama anteriormente. Si bien las concentraciones séricas elevadas de prolactina pueden causar amenorrea, galactorrea, ginecomastia e impotencia, se desconoce la importancia clínica que tienen las concentraciones séricas elevadas de prolactina para la mayoría de los pacientes. Un incremento crónico de los niveles séricos de prolactina (si bien esto no fue evaluado en el programa de desarrollo de Tetrabenazina) ha sido asociado a niveles bajos de estrógeno e incremento en el riesgo de osteoporosis. Si existe una sospecha clínica de hiperprolactinemia sintomática, deben llevarse a cabo las pruebas de laboratorio correspondientes y debe considerarse la suspensión de la administración de Tetrabenazina. RIESGO DE DISCINESIA TARDÍA (DT) En pacientes tratados con drogas neurolépticas, se puede desarrollar un síndrome potencialmente irreversible de movimientos involuntarios discinéticos. En un modelo animal de discinesia orofacial, se demostró que la administración aguda de reserpina, un reductor de los niveles de monoaminas, produjo masticación en vacío en ratas. Aunque la fisiopatología de la discinesia tardía aún no se comprende por completo, la hipótesis más ampliamente aceptada del mecanismo es que el bloqueo post-sináptico prolongado del receptor de dopamina ocasiona supersensibilidad a la dopamina. No se han informado casos en los que Tetrabenazina o reserpina, que son depletores de dopamina, hayan causado discinesia tardía clara en humanos, pero debido a que la disminución presináptica de la dopamina, en teoría, podría causar hipersensibilidad a la dopamina, y Tetrabenazina puede causar los síntomas extrapiramidales asociados también a los neurolépticos

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(por ejemplo, parkinsonismo y acatisia), los médicos deben ser conscientes del riesgo posible de discinesia tardía. Si aparecen signos y síntomas de DT en un paciente tratado con Tetrabenazina, debe considerarse la suspensión de esta droga. USO EN PACIENTES CON ENFERMEDADES CONCOMITANTES La experiencia clínica con Tetrabenazina en pacientes con enfermedades sistémicas es limitada. DEPRESIÓN Y TENDENCIA SUICIDA Tetrabenazina puede incrementar el riesgo de depresión o comportamientos suicidas en pacientes con antecedentes de depresión o ideas o intentos previos de suicidio, o en pacientes que tengan enfermedades o condiciones o reciban tratamientos que provoquen depresión o tendencias suicidas. Tetrabenazina está contraindicada en pacientes con depresión que no hayan recibido tratamiento o que hayan recibido un tratamiento inadecuado o en pacientes con pensamientos activos de suicidio (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS y Uso en Poblaciones Específicas). ENFERMEDADES HEPÁTICAS Tetrabenazina está contraindicada en pacientes con disfunción hepática (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, CONTRAINDICACIONES, Uso en Poblaciones Específicas y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). ENFERMEDAD CARDÍACA Tetrabenazina no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Los pacientes con este tipo de diagnóstico no se incluyeron en los ensayos clínicos de precomercialización. Unión a tejidos que contienen melanina Debido a que Tetrabenazina o sus metabolitos se unen a los tejidos que contienen melanina, podría producirse una acumulación en este tipo de tejidos con el transcurso del tiempo. Esto suscita la posibilidad de que Tetrabenazina tenga un efecto tóxico sobre estos tejidos con el uso prolongado. No se realizaron exámenes oftalmológicos ni microscópicos de los ojos en el estudio de toxicidad crónica realizado en perros. El control oftalmológico en humanos no fue adecuado para excluir la posibilidad de lesiones con la exposición a largo plazo. Se desconoce la relevancia clínica de la unión de Tetrabenazina a los tejidos que contienen melanina. Aunque no existen recomendaciones específicas para el control oftalmológico periódico, el médico debe estar alerta ante la posibilidad de que se produzcan efectos oftalmológicos a largo plazo. Interacciones medicamentosas Fuertes inhibidores de CYP2D6 Los estudios in vitro indican que :-HTBZ y <-HTBZ son metabolizados principalmente por CYP2D6. Los inhibidores fuertes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina y quinidina) incrementan significativamente la exposición a estos metabolitos. En los pacientes que reciben administración concomitante de inhibidores de CYP2D6 fuertes, la dosis diaria de Tetrabenazina debe ser reducida a la mitad. Para iniciar el tratamiento con Tetrabenazina en pacientes bajo una dosis estable de un inhibidor fuerte de CYP2D6, se deben seguir las recomendaciones de dosificación para los metabolizadores deficientes por CYP2D6. (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS, Uso en Poblaciones Específicas y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Otros inhibidores del Citocromo P450 De acuerdo con estudios in vitro, no es probable una interacción clínicamente significativa entre Tetrabenazina y otros inhibidores del citocromo P450 (a excepción de los inhibidores de CYP2D6). RESERPINA La reserpina se une irreversiblemente a VMAT2 y su efecto perdura durante varios días. Por lo tanto, se debe tener precaución al cambiar la terapia de un paciente de reserpina a Tetrabenazina. El médico debe esperar que la corea vuelva a aparecer antes de administrar Tetrabenazina, para evitar una sobredosificación y una disminución significativa de serotonina y norepinefrina en el SNC. Deben transcurrir al menos 20 días después de suspender la terapia con reserpina antes de empezar a administrar Tetrabenazina. No debe administrarse Tetrabenazina y reserpina en forma concomitante (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES y Uso concomitante de drogas). Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) Tetrabenazina está contraindicado en pacientes que tomen IMAO. Tetrabenazina no debe usarse en combinación con un IMAO ni dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de una terapia con un IMAO (Ver CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Alcohol El consumo concomitante de alcohol u otras drogas sedantes puede ocasionar efectos adicionales y empeorar el estado de somnolencia y sedación (Ver PRECAUCIONES). Drogas que causan prolongación del intervalo QTc Tetrabenazina provoca un leve incremento (cerca de 8 milisegundos) en el intervalo QT corregido (QTc), por lo que debe evitarse el uso de Tetrabenazina en combinación con otras drogas que se sabe causan prolongación del intervalo QTc, entre ellas, los medicamentos antipsicóticos (como clorpromazina, tioridazina y ziprasidona), los antibióticos (por ejemplo, moxifloxacina), los medicamentos antiarrítmicos de clase 1A (como quinidina y procainamida) y de clase III (como amiodarona y sotalol), o cualquier otro medicamento que se conozca prolonga el intervalo QTc. También debe evitarse el uso de Tetrabenazina en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas. Algunas circunstancias pueden incrementar el riesgo de incidencia de torsade de pointes y/o muerte súbita en relación con el uso de drogas que prolongan el intervalo QTc, entre ellas, (1) bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otras drogas que prolongan el intervalo QTc; y (4) presencia de prolongación congénita del intervalo QT (Ver PRECAUCIONES y Uso en Poblaciones Específicas). Agentes neurolépticos Existe un riesgo potencial de manifestaciones severas de déficit dopaminérgico al administrar Tetrabenazina asociada a agentes neurolépticos. Las reacciones adversas asociadas a Tetrabenazina, tales como prolongación del intervalo QTc, SNM y trastornos extrapiramidales, se pueden exacerbar con el uso concomitante de antagonistas de la dopamina, incluso los medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, clorpromazina, haloperidol, olanzapina, risperidona, tioridazina y ziprasidona) (Ver PRECAUCIONES y Uso concomitante de drogas) Levodopa Tetrabenazina exacerba la sintomatología parkinsoniana y por ende, atenúa los efectos de la levodopa. Uso en poblaciones específicas Embarazo Embarazo Categoría C No hay estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas. Se debe utilizar Tetrabenazina durante el embarazo sólo si los beneficios posibles justifican el riesgo potencial que implica para el feto. Tetrabenazina no tuvo efectos claros sobre el desarrollo embrionario y fetal cuando fue administrado en ratas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de hasta 30 mg/kg/día (o 3 veces la dosis máxima recomendada para humanos [DMRH] de 100 mg diarios sobre una base de mg/m2). Tetrabenazina tampoco tuvo efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal cuando fue administrada en conejas preñadas durante el período de la organogénesis en dosis orales de hasta 60 mg/kg/día(o 12 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). Debido a que ni las ratas ni los conejos hembras que recibieron dosis de Tetrabenazina producen 9 desmetil beta DHTBZ, un importante metabolito humano, es posible que estos estudios no aborden de manera adecuada los efectos potenciales de la Tetrabenazina sobre el desarrollo embrionario y fetal en humanos. Cuando se administró Tetrabenazina en ratas hembra (dosis de 5, 15 y 30 mg/kg/día) desde el comienzo de la organogénesis hasta el período de lactancia, se observó un incremento de mortinatos y de la mortalidad posnatal para las dosis de 15 y 30 mg/kg/día, y se observó un retraso en la maduración de las crías con todas las dosis. La dosis sin efectos en relación con los mortinatos y con la mortalidad posnatal fue 0,5 veces la DMRH sobre una base de mg/m2. Debido a que las ratas que recibieron Tetrabenazina no producen 9 desmetil beta DHTBZ, un importante metabolito humano, es posible que este estudio no aborde de manera adecuada los efectos potenciales de la Tetrabenazina sobre la descendencia de las mujeres expuestas en el útero y a través de la lactancia. Trabajo de parto y parto Se desconoce el efecto de Tetrabenazina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos. Lactancia Se desconoce si Tetrabenazina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que se excretan muchas drogas en la leche materna y debido al riesgo potencial que existe de reacciones adversas graves en lactantes por la administración de Tetrabenazina, se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir el uso de Tetrabenazina, teniendo en cuenta la importancia que tiene la droga para la madre. Uso pediátrico Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Tetrabenazina en niños. Uso geriátrico No se ha realizado un estudio formal en pacientes ancianos acerca de la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos. La experiencia clínica sugiere que debería emplearse una dosis inicial y de mantenimiento reducida. El parkinsonismo farmacológico es relativamente frecuente en estos pacientes y puede ser limitante de la dosis. Uso en pacientes con enfermedad hepática Está contraindicado el uso de Tetrabenazina en pacientes con enfermedad hepática (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES). Uso en pacientes con depresión y tendencias suicidas Los pacientes con enfermedad de Huntington corren más riesgo de sufrir depresión o ideas o comportamientos suicidas (tendencias suicidas), y Tetrabenazina incrementa estos riesgos. Está contraindicado el uso de Tetrabenazina en pacientes con depresión sin tratar o que no haya sido tratada en forma adecuada o que tengan un comportamiento suicida activo. Tetrabenazina puede incrementar el riesgo de depresión o tendencias suicidas en pacientes con antecedentes de depresión o comportamientos suicidas o en pacientes con enfermedades, condiciones o tratamientos que causen depresión o ideación suicida.

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(Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Depresión Los síntomas de tristeza, empeoramiento de la depresión, abstinencia, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), acatisia (inquietud psicomotriz), ansiedad, agitación o ataques de pánico pueden incrementarse con el uso de Tetrabenazina. Se observó depresión/empeoramiento de la depresión en el 35% de los pacientes tratados con Tetrabenazina durante los estudios realizados con dicho medicamento. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). Uso en metabolizadores CYP2D6 deficientes, amplios o intermedios Los pacientes que necesiten dosis de Tetrabenazina superiores a 50 mg diarios primero deben ser evaluados y se debe analizar su genotipo para determinar si son metabolizadores deficientes (MD), amplios (MA) o intermedios (MI) según su capacidad para expresar la enzima metabolizadora de drogas, CYP2D6. Luego se debe individualizar la dosis de Tetrabenazina en función aquella determinación. (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN, CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES y PRECAUCIONES). Uso en pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QTc Tetrabenazina provoca un leve incremento del intervalo QTc (de aproximadamente 8 milisegundos). Debe evitarse su uso en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes de hipocalemia o hipomagnesemia o arritmias cardíacas (por ejemplo, bradicardia) o el uso en conjunto con otras drogas que se conoce prolongan el intervalo QTc, incluso los medicamentos antipsicóticos (como clorpromazina, tioridazina y ziprasidona), los antibióticos (por ejemplo, moxifloxacina), los medicamentos antiarrítmicos clase 1A (como quinidina y procainamida) y clase III (como amiodarona y sotalol) o cualquier otro medicamento que provoque una prolongación del intervalo QTc (Ver PRECAUCIONES e Interacciones Medicamentosas) Uso en pacientes con enfermedad renal No se han realizado estudios formales sobre los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de Tetrabenazina y sus principales metabolitos. Abuso y dependencia de sustancias Abuso Los ensayos clínicos no revelaron ninguna tendencia a adoptar un comportamiento farmacodependiente, aunque estas observaciones no fueron sistemáticas. No se han informado casos de abuso luego de la comercialización en los países donde se ha comercializado Tetrabenazina. Como con cualquier droga activa en el SNC, los médicos deben evaluar a los pacientes para detectar antecedentes de abuso de drogas y realizar un seguimiento minucioso de dichos pacientes, y observarlos en búsqueda de signos de abuso o mal uso de Tetrabenazina (como desarrollo de tolerancia, necesidad de incrementar la dosis, comportamiento orientado hacia la búsqueda de la droga). La interrupción abrupta de la administración de Tetrabenazina no produjo síntomas de abstinencia o síndrome de interrupción; sólo se observó la reaparición de los síntomas de la enfermedad original (Ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad Carcinogénesis No se observó un incremento de los tumores en ratones transgénicos p53+/– tratados con Tetrabenazina por vía oral en dosis de 0, 5, 15 y 30 mg/kg diarios durante 26 semanas. En comparación con los humanos que recibieron una dosis de 50 mg de Tetrabenazina, los ratones que recibieron una dosis de 30 mg/kg de Tetrabenazina produjeron cerca de la sexta parte de los niveles de 9-desmetil-beta-DHTBZ, un importante metabolito humano. Por lo tanto, es posible que este estudio no haya servido para representar adecuadamente el potencial que tiene Tetrabenazina de ser carcinógena para las personas. Mutagénesis Tetrabenazina y sus metabolitos :-HTBZ y <-HTBZ arrojaron resultados negativos en un estudio de mutación inversa en bacterias in vitro. Tetrabenazina tuvo un efecto clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro realizada en células ováricas de hámster chino, en presencia de activación metabólica. :-HTBZ y <-HTBZ tuvieron un efecto clastogénico en la prueba de aberración cromosómica in vitro realizada en células de pulmón de hámster chino en presencia y en ausencia de activación metabólica. Se llevaron a cabo pruebas de micronúcleo in vivo en ratas machos y hembras y en ratones macho. La Tetrabenazina arrojó resultados negativosen los ratones y las ratas macho, pero produjo una respuesta ambigua en las ratas hembra. Debido a que el sistema de bioactivación utilizado en los estudios in vitro fue la fracción hepática S9 preparada a partir de ratas, una especie que, cuando recibe una dosis de Tetrabenazina, no produce 9-desmetil-beta-DHTBZ, un importante metabolito humano, es posible que estos estudios no reflejen de manera adecuada el potencial que tiene Tetrabenazina de tener un efecto mutagénico en humanos. Asimismo, debido a que el ratón produce niveles muy bajos de este metabolito cuando recibe una dosis de Tetrabenazina, es posible que el estudio in vivo no refleje de manera adecuada el potencial que tiene Tetrabenazina de tener un efecto mutagénico en humanos. Alteraciones de la fertilidad La administración de Tetrabenazina por vía oral (dosis de 5, 15 o 30 mg/kg/día) a ratas hembra antes y durante el apareamiento y continuando hasta el día 7 de la gestación dio como resultado una interrupción del ciclo estral en dosis superiores a 5 mg/kg/día (inferior a la DMRH con una base de mg/m2). No se observaron efectos sobre los índices de apareamiento y fertilidad o los parámetros de esperma (motilidad, conteo, densidad) cuando los machos recibieron tratamiento con Tetrabenazina por vía oral (dosis de 5, 15 o 30 mg/kg/día; hasta 3 veces la DMRH sobre una base de mg/m2) antes y durante el apareamiento con hembras que no recibieron tratamiento. Debido a que las ratas que recibieron dosis de Tetrabenazina no producen 9-desmetilbeta- DHTBZ, un importante metabolito humano, es posible que estos estudios no reflejen en forma adecuada el potencial que tiene Tetrabenazina de tener un efecto negativo sobre la fertilidad en humanos. REACCIONES ADVERSAS En ensayos clínicos con Tetrabenazina, las reacciones adversas más comúnmenteobservadas fueron sedación/somnolencia, fatiga, insomnio, depresión, acatisia y náuseas. Los principales eventos adversos que condujeron a la interrupción de la titulación, o a la reducción de la dosis consistieron en: sedación, acatisia, parkinsonismo, depresión, ansiedad, fatiga y diarrea. A continuación las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia (muy frecuentes: U1/10; frecuentes: U1/100 a <1/10; poco frecuente: U 1/1.000 a < 1/100; raras: U 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: W1/10.000) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy rara: leucopenia. Trastornos psiquiátricos Muy frecuente: depresión. Frecuentes: nerviosismo, ansiedad, confusión, insomnio. Frecuencia no conocida: desorientación, trastornos del sueño, inquietud nerviosa. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: somnolencia, parkinsonismo (puede incluir problemas del equilibrio), temblor o exceso de salivación. Muy rara: síndrome neuroléptico maligno (SNM). Frecuencia no conocida: ataxia, acatisia, distonía, pérdida de memoria, mareo. Trastornos oculares Muy raras: crisis oculógiras, fotofobia. Trastornos cardiacos Frecuencia no conocida: bradicardia. Trastornos vasculares Frecuencia no conocida: hipotensión postural, crisis hipertensivas. Trastornos gastrointestinales Frecuencia no conocida: problemas de deglución, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca. Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo Frecuencia no conocida: sudoración. Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuencia no conocida: ciclo menstrual irregular. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuencia no conocida: fatiga, debilidad, hipotermia. En raras ocasiones, se ha descrito un síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado al tratamiento con Tetrabenazina. (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUIONES). SOBREDOSIFICACION EXPERIENCIA EN HUMANOS Hubo tres episodios de sobredosis durante los ensayos abiertos realizados para avalar el registro. Se han informado ocho casos de sobredosis con Tetrabenazina en la literatura especializada. La dosis de Tetrabenazina en estos pacientes variaba entre 100 mg y 1 g. Los signos y síntomas de

sobredosis pueden incluir somnolencia, distonía aguda, crisis oculógiras, náuseas y vómitos, sudoración, sedación, hipotensión, confusión, hipotermia, diarrea, alucinaciones, enrojecimiento y temblores. Manejo de la sobredosis El tratamiento debe incluir las medidas que generalmente se emplean en el manejo de las sobredosis con cualquier droga activa en el SNC. Se recomiendan las medidas generales de apoyo y de tratamiento sintomático. Se debe controlar el ritmo cardíaco y los signos vitales. En el manejo de la sobredosis, debe tenerse en cuenta la posibilidad de la existencia de múltiples drogas. En caso de ingestión accidental, avisar inmediatamente al médico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (01) 4962-6666/2247 Hospital Alejandro Posadas: (01) 4654-6648 / 4658-7777. MODO DE CONSERVACION Conservar en su envase original a temperatura no mayor de 30°C. PRESENTACIONES Envases conteniendo 120 comprimidos. Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado Nro. 57.004 IVAX ARGENTINA S.A. – Suipacha 1111 – Piso 18 – (1008) Ciudad Autónoma de Buenos Aires Directora Técnica: Rosana B. Colombo (Farmacéutica) TODO MEDICAMENTO DEBE PERMANECER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica FECHA DE LA ÚLTIMA REVISION: 01/13

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