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EN BUSCA DE LAS DIMENSIONES DE LA GENÉTICA Dra. Giselle A. Vásquez Mora Durante las últimas décadas la comunidad internacional se ha visto conmovida por los anuncios de espectaculares avances en el campo de la biología molecular centrados sustancialmente en el ámbito de la genética. Lo que hasta entonces parecía ser un territorio vedado al conocimiento del hombre - la clave del misterio de la vida comenzó a ser desentrañado. La declaración universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos, aprobada el 11 de noviembre de 1997 por la Conferencia General en su 29ava reunión por unanimidad y por aclamación, constituye el primer instrumento universal en el campo de la biología. El mérito indiscutible de este texto radica en el equilibrio que establece entre la garantía del respeto de los derechos y las libertades fundamentales, y la necesidad de garantizar la libertad de la investigación. El "Proyecto Genoma Humano" se propone acceder a las claves genéticas del hombre. Ello se traducirá en posibilidades insospechadas: desde modificar el patrimonio genético no sólo de un individuo sino también de todos sus descendientes, crear seres transgénicos u obtener, a partir de una muestra de sangre, la constitución genética, con la determinación de la predisposición a enfermedades psíquicas o físicas de origen genético de una persona. La Genética Humana es la disciplina que se preocupa de la manera de como se transmiten (heredan) los caracteres de padres a hijos a lo largo de las generaciones y de las semejanzas y diferencias (variabilidad) entre ascendentes y descendientes. El desarrollo de un individuo depende de las influencias interactivas de factores genéticos y ambientales. La composición genética de un individuo (genoma), queda establecida en el momento de la concepción; posteriormente una interacción compleja entre los genes y el medio ambiente (tanto interno como externo) modela su desarrollo. Aunque los genes persisten en su mayor parte inalterados, las experiencias ambientales presentan un cambio constante e incluso pueden alterar el genoma mediante mutación o alteración hereditaria de un gen. Es probable que en casi todas las enfermedades se encuentre algún componente genético, pero, el grado de este componente es variable. Por ejemplo, se considera a las enfermedades bacterianas como genuinamente ambientales, sin embargo el varón presenta una susceptibilidad algo mayor que la mujer a la mayoría de las enfermedades bacterianas. Se tienen escasas dudas sobre el hecho de que los factores genéticos desempeñan algún papel, aunque éste no se conoce con exactitud. A la inversa, enfermedades como el síndrome de Down y la Falcemia se deben a defectos genéticos específicos y el medio ambiente desempeña un papel relativamente pequeño. Entre ambos extremos se encuentran numerosos procesos en los que se registra una interacción entre los factores genéticos y ambientales (como los defectos del tubo neural y la hipertensión). Los genes (moléculas de ADN) son las unidades básicas de la herencia. La capacidad del ADN para replicarse constituye la base de la transmisión hereditaria. El ADN también proporciona el código genético que determina el desarrollo y el metabolismo de las células al controlar la síntesis de ARN. El orden secuencial de los componentes

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que constituyen el ARN determina la composición de los aminoácidos que forman las proteínas, la que a su vez, determina las funciones de las proteínas y por lo tanto de las células. Cada molécula de ADN está constituida por dos cadenas o bandas formadas por un elevado número de compuestos químicos llamados nucleótidos. Estas cadenas forman una especie de escalera retorcida que se llama doble hélice. Cada nucleótido está formado por tres unidades: una molécula de azúcar llamada desoxirribosa, un grupo fosfato y uno de los cuatro posibles compuestos nitrogenados llamados bases: adenina (abreviada como A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). La molécula de desoxirribosa ocupa el centro del nucleótido y está flanqueada por un grupo fosfato a un lado y una base al otro. El grupo fosfato está a su vez unido a la desoxirribosa del nucleótido adyacente de la cadena. Estas subunidades enlazadas (desoxirribosafosfato) forman los lados de la escalera; las bases están enfrentadas por pareja mirando hacia el interior y forman los peldaños. Los nucleótidos de cada una de las dos cadenas que forman el ADN establecen una asociación con los correspondientes de la otra cadena. Debido a la afinidad química entre las bases, los nucleótidos que contienen adenina se acoplan siempre con los que contienen timina, y los que contienen citosina con los de guanina (A - T y C - G). Las bases complementarias se unen entre sí por enlaces químicos llamados puentes de hidrógeno. Los cromosomas (estructuras en forma de bastón que se hallan en el interior del núcleo de las células) transportan numerosos miles de genes. En la especie humana, normalmente cada célula somática o no germinativa contiene 46 cromosomas dispuestos en 23 pares. Un par, los cromosomas sexuales, determina el sexo del individuo. La mujer tiene 2 cromosomas X en cada núcleo celular somático, en tanto que el varón tiene uno X y el otro Y. Los cromosomas sexuales del varón son heterólogos puesto que ambos miembros del par no son idénticos. El cromosoma X es más grande y es portador de los genes responsables de numerosos rasgos hereditarios, así como de la determinación del sexo; el cromosoma Y tiene un tamaño menor, una forma diferente y transporta principalmente genes relacionados sólo con la determinación del sexo masculino. Los restantes 22 pares de cromosomas, los autosomas, son homólogos puesto que ambos miembros de un par suelen ser idénticos en cuanto a forma, tamaño y loci genético. Los genes se disponen linealmente a lo largo de los cromosomas, cada uno con su propio locus específico. Los cromosomas homólogos muestran un número y una distribución idéntica de los loci y los genes que ocupan loci homólogos se denominan alelos. Cada individuo tiene 2 alelos para cada tipo de gen (uno en cada cromosoma del par) con excepción de la mayoría de los genes en los cromosomas X e Y de los varones. El individuo que posee un par diferente de alelos es un heterocigoto. El gen que ejerce su efecto estando presente sólo en un cromosoma se denomina dominante. Un gen recesivo se manifiesta únicamente cuando está presente en ambos miembros de un par de cromosomas (o en el cromosoma X de un varón normal o de una mujer 45, X). El gen o su rasgo correspondiente, se halla ligado a X si está localizado en el cromosoma X; en caso contrario es autosómico. Atendiendo a la división clásica de los trastornos hereditarios, estos se clasifican en: patologías Mendelianas, Multifactoriales o Cromosómicas. Es importante destacar, que esta clasificación ha sufrido variaciones con el paso de los años. En el pasado varios

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autores incluyeron los llamados casos esporádicos y las enfermedades genéticas sin un mecanismo de transmisión bien definido, las cuales tuvieron una efímera estadía dentro del catálogo de enfermedades genéticas como una entidad independiente al ser reubicadas entre los grupos ya existentes. Recientemente se han agregado al catálogo de enfermedades hereditarias las patologías mitocondriales y los llamados defectos genéticos de las células somáticas, entre otros. Sin duda los recientes descubrimientos han abierto nuevos agujeros de gusanos que han derribado grandes castillos de arena y hasta supuestas sólidas edificaciones que había construido y guardado celosamente la ciencia por largos años. Tal situación quizás parecería negativa para algunos aunque en realidad no lo es, a diferencia de otras disciplinas la negación enriquece a la ciencia ya que abre nuevos campos a la investigación: la genética es pues, la máxima demostración de esta teoría. La ciencia de la genética nació en 1900 cuando varios investigadores de la reproducción de las plantas descubrieron el trabajo del monje austriaco Gregorio Mendel, que aunque fue publicado en 1866 había sido ignorado en la práctica. Mendel señaló que cada progenitor tiene pares de unidades pero que sólo aporta una unidad de cada pareja a su descendiente. Poco después del redescubrimiento de los trabajos de Mendel los científicos se dieron cuenta de que los patrones hereditarios que él había descrito eran comparables a la acción de los cromosomas en las células en división y sugirieron que las unidades mendelianas de la herencia (los genes) se localizaban en los cromosomas. Ello condujo a un estudio profundo de la división celular. Cada célula procede de la división de otra célula. Todas las células que componen un ser humano derivan de las divisiones sucesivas de una única célula: el cigoto. Un descubrimiento reciente e inesperado es que en los organismos superiores los genes están interrumpidos. A lo largo de una secuencia de nucleótidos que codifican un polipéptido en particular puede haber una o más interrupciones formadas por secuencias sin codificar. En algunos genes pueden encontrarse 50 ó más de estas secuencias, o intrones. Durante la transcripción los intrones son copiados con el ARN junto con secuencias codificadoras originando una molécula de ARN extra larga. En el núcleo, las secuencias que corresponden a los intrones son eliminadas del ARN por unas enzimas especiales para formar el ARNm, que se exporta al citoplasma. Las funciones de los intrones (si existen) son desconocidas, aunque se ha sugerido que el procesamiento del ARN mediante la eliminación de las secuencias interrumpidas tal vez esté implicando en la regulación de la cantidad de polipéptidos producidos por los genes. Los estudios directos del ADN han demostrado también que en los organismos superiores ciertas secuencias de nucleótidos se repiten muchas veces en todo el material genético. Algunas de estas secuencias repetidas representan copias múltiples de genes que codifican polipéptidos, o de genes que codifican ARNs especiales (casi siempre existen muchas copias de genes que producen el ARN de los ribosomas). Parece que otras secuencias que se repiten no codifican polipéptidos o ARNs y su función se desconoce. Entre ellas existen secuencias que al parecer, son capaces de saltar de una zona a otra de un cromosoma o de un cromosoma a otro. Estos 'transposones' o elementos que se transponen, pueden originar mutaciones en los genes adyacentes a sus puntos de partida o llegada.

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En las Enfermedades Mendelianas está alterado sólo un gen (o locus), de ahí el nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Estas a su vez se sub- clasifican en autosómicas (si se afecta un gen autosómico) o ligadas al x (si el gen mutante está en un cromosoma X). Atendiendo a la expresión clínica de estos trastornos (fenotipo) las herencias autosómicas y ligada al X pueden ser dominantes (si se expresan siempre) o recesivas (si lo hacen en doble dosis). Así tenemos la Herencia Autosómica Dominante (HAD), Herencia Autosómica Recesiva (HAR), Herencia Dominante Ligada al X (HDLX), Herencia Recesiva Ligada al X (HRLX). Es preciso incluir a este grupo la Herencia Autosómica Dominante y Recesiva con Limitación Sexual (HADLS y HARLS) que son un grupo especial dentro de las patologías autosómicas, pasando además por la Herencia Holándrica (ligada al Y) que es una herencia exclusiva del sexo masculino. Hablando en lenguaje matemático, las patologías mendelianas se caracterizan porque existen muchas enfermedades y afortudamente pocos casos en la población general. Además porque su riesgo es susceptible a ser calculado en base a probabilidades (riesgo probabilístico) en un tablero de cuatro opciones conocido como cuadrado de Punnet. En este se segregan (1ra. ley de Mendel) los genotipos de los padres en dos extremos perpendiculares del mismo y se recombinan (2da. ley de Mendel) en los cuadros interiores del tablero obteniéndose como resultado los posibles genotipos de la descendencia por embarazo. Debemos señalar que el cálculo de probabilidades está afectado por los diferentes mecanismos de transmisión (criterios) de cada herencia. El número de rasgos genéticos simples ha experimentado un notable aumento durante los últimos años con más de 6,700 entidades definidas en la actualidad. Con toda certeza, los continuos avances de la investigación harán posible el aumento de este número. La Herencia Mendeliana tiene muchos aspectos interesantes que valdrían la pena destacar, pero que resultarían detalles como información general en una presentación corta, sí me gustaría con el permiso de Mendel, citar algunos puntos de su doctrina que aunque en un tiempo constituyeron la piedra angular la genética, recientemente se ha mostrado la existencia de nuevos mecanismos de herencia que pueden producir afecciones genéticas y que ponen en "jaque la universalidad de las leyes de Mendel (violación del mendelismo), me refiero al Genomic Imprinting (impronta genómica) que plantea (contrario a lo expuesto por Mendel) que algunos genes se manifiestan de manera diferente dependiendo de su origen materno o paterno. Este fenómeno se manifiesta en el desarrollo embrionario, cáncer y algunas afecciones monogénicas que muestran diferencias fenotípicas, dependiendo de si heredaron genes o regiones cromosómicas paternas o maternas. Los experimentos de transplantes de pronúcleos en ratones realizados para construir cigotos conteniendo sólo cromosomas paternos (androgenéticos) o maternos (ginogenéticos), probaron que la contribución de la madre es diferente y complementaria a la del padre. Ambas condiciones de cromosomas uniparentales son letales. Existen homologías a esta situación en humanos: es el caso de las molas hidatidiformes (que son generalmente androgenéticas en su origen) y los teratomas (que habitualmente son ginogenéticos). Un ejemplo de afección genética que puede ser originada por imprinting es el caso del Síndrome de Prader-Willi y el Síndrome de Angelman. La Disomía Uniparental se refiere a la condición en que ambos cromosomas de un par derivan del mismo padre. Como resultado pueden expresarse afecciones monogénicas

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tales como la Fibrosis Quística (afección recesiva), cuando un padre portador transmite las dos copias idénticas del cromosoma 7 que lleva el alelo enfermo, es decir, el paciente homocigoto recesivo afectado hereda ambos cromosomas 7 de un sólo padre que era heterocigoto. En las Enfermedades Multifactoriales existen varios genes (poligenes) ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, no discernible individualmente y una fuerte dependencia ambiental (adquirida). Como ejemplo se tiene a las enfermedades comunes tales como Diabetes, Hipertensión Arterial, Malformaciones Congénitas. Se caracterizan porque el número de estas patologías es reducido, pero su frecuencia en la población general es bastante elevada. Debido al carácter poligénico variable de su componente hereditario, el riesgo de repetición es todavía empírico y se obtiene tomando en cuenta los siguientes parámetros: El grado de parentesco, la gravedad de la enfermedad, la edad de presentación, el número de afectados, entre otros factores. En las Alteraciones Cromosómicas la afección genética resulta, a diferencia de las anteriores, no de una mutación o cambio en el DNA sino de un exceso o defecto del mismo. Se clasifican en cromosomopatías numéricas y estructurales. Las alteraciones cromosómicas son más frecuentes e importantes de lo que muchos creen, bástame señalar que 1 de cada 10 concepciones presenta una alteración cromosómica y que estas representan la causa más elevada de abortos espontáneos, a la que para no errar, podríamos aplicar una proporción que indique que a menos edad gestacional en que se produzca el aborto espontáneo, mayor será la causa cromosómica del mismo. No obstante esto, la probabilidad de nacidos vivos con patologías cromosómicas es más elevada de lo esperado y muchas hasta pasan desapercibidas. Es importante apuntar que el estudio de los cromosomas ha mostrado nuevos espectros de aplicaciones en el campo de la fertilidad y reproducción humana como también en la genética del cáncer. Como ejemplo de estas entidades proponemos el Síndrome de Down (47, XX +21) como representante de una autosomopatía numérica. El Síndrome de Tuner (45, X) para las alteraciones numéricas de cromosomas sexuales y el Síndrome de Cri-du-chat (46, XX 5p – ó 46, XY 5p-) para el caso de los defectos estructurales. Las demás entidades tales como las Enfermedades Mitocondriales son enfermedades genéticas raras en las que el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias por lo que clínicamente exhiben una herencia de tipo materna. Dado que los varones heredan sus mitocondrias de sus madres, ellos son afectados pero no transmiten la enfermedad a sus hijos (as). La Neuropatía Óptica de Leber (LHON), MELAS (Mitochondrial Encephalomypathy y Lactic Acidosis and Stroke-Like-episodes) son un ejemplo de estos defectos. Las afecciones por defectos genéticos de células somáticas se originan porque una mutación en el huevo fertilizado puede ser transmitida a todas las células hijas. Sin embargo, si la mutación ocurre después de las primeras divisiones entonces se originan mosaicos (dos o más genotipos distintos en un mismo individuo). Este mosaicismo puede ser gonadal, somático o ambos. El cáncer es un ejemplo de este tipo de afección. A pesar de que no se trata de afecciones genéticas propiamente dichas conviene recordar las afecciones teratogénicas. Se trata de afecciones causadas por exposición

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a factores exógenos (drogas, virus, etc.), que afectan nocivamente a un embrión que de otra manera, estaba destinado a desarrollarse normalmente. Estos factores se denominan genéricamente teratógenos. Solo se conocen 15-20 comprobados, a pesar de que se sospecha que muchas otras sustancias pueden serlo. No se trata de afecciones genéticas propiamente dichas sin embargo, pueden producir fenotipos similares a aquellos causados por alteraciones genéticas llamados fenocopias. La acción de un teratógeno depende de múltiples factores. La relación cuantitativa de los teratógenos conocidos con la incidencia de anomalías es relativamente pequeña, con excepción del alcohol (Síndrome de Alcohol Fetal). En el consejo genético se deben utilizar términos fácilmente comprensibles, aunque evitando una actitud paternalista. Puede ser útil recordar brevemente las principales etiologías de las alteraciones genéticas: citogénicas (cromosómicas), monogénicas (mendelianas), poligénicas/multifactoriales (pueden denominarse complejas) y ambientales. Es útil escribir las palabras no familiares o emplear diagramas para reforzar los conceptos importantes. Es esencial la repetición. Debe reservarse un tiempo no sólo para que la parejas planteen preguntas sino también para que hablen en privado para expresar sus preocupaciones y tomar sus decisiones. En el consejo sobre diagnóstico prenatal algunas pacientes creen que es obligatoria la interrupción del embarazo si se identifica una anomalía, por lo que debe abordarse este error de concepto. Aun en las parejas que no consideran como opción la interrupción del embarazo existen indicaciones válidas para el diagnóstico prenatal. Muchas parejas acuden al diagnóstico prenatal para asegurarse de que el feto no está afectado por una alteración determinada. Si no disponen de esta seguridad, un número importante de parejas optarían por no tener hijos y muchas optarían por el aborto si la mujer quedara embarazada. En las que portan gestaciones anormales pueden exponerse las expectativas realistas del resultado antes del parto, es decir, las anomalías previstas y el curso neonatal esperado. Pueden disponerse las consultas adecuadas antes del parto para hacer óptimo el manejo gestacional y neonatal. En los casos complejos, los informes ofrecen un registro permanente, eliminan los errores de interpretación y ayudan a las personas a comunicarse. En los problemas más comunes (p. ej., edad materna avanzada, abortos espontáneos repetitivos, frutos de gestaciones anteriores con defectos del tubo neural o trisómicos), los folletos impresos destacan que el problema de la pareja no es singular. Un asesor debe intentar ofrecer información objetiva sin dirigir hacia una decisión concreta. Sin embargo, un consejo sin dirigir en absoluto probablemente sea un mito. Por ejemplo, la expresión facial o la inflexión oral inconsciente del asesor serán invariablemente interpretadas por la pareja. El mero hecho de ofrecer los servicios de diagnóstico antenatal implica su aprobación. De hecho, muchas parejas creen que el diagnóstico prenatal es obligatorio por lo que debería abordarse este concepto erróneo. Hemos esbozado algunos aspectos de la genética como ciencia, esta, adquiere dimensiones impresionantes, ya que nada le es ajeno. La ya gastada frase de que: "La genética es la ciencia del futuro" se ha consumido en sí misma en vista de que se ha convertido en más que algo que muchos esperan con ansias, en una realidad que todos tenemos en las manos.

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