Page 1

Остеоимунология ново направление в клетъчната биология Доц. К. Икономова Шеста Национална Конференция по Клинична Лаборатория 3-5 септември 2010 година


Костта не е инертна, статична структура, а има важни метаболитни функции • Склад за минерали – основен резерв за калций и фосфор • При големи промен в Рh костите буферират кръвта чрез освобождаване на алкални соли • Минерализираният костен матрикс съхранява редица растежни фактори – IGF, TGF, BMP • Жълтият костен мозък е източник на мастни киселини • Костни протеини регулират ендокринната функция като подпомагат пролиферацията на бета-клетките в панкреаса и синтезата на адипоцитокини • Костните клетки участват не само в процесите на ремоделиране на костта и поддържане на костната маса, но играят роля в енергийния метаболизъм, минералната хомеостаза и имунната функция


Взаимодействие между костна и имунна система Остеоимунология Общи произход

Общи рецептори

Общи цитокини

Общи сигнални молекули и транскрипционн и фактори


Общ произход на костни и имунни клетки MSC – остеобласти, остеоцити, покривни клетки HSC – лимфоцити, гранулоцити, моноцити, макрофаги, дендритни клетки, остеокласти


Ендостална костномозъчна нища за зреене на стволови клетки

Остеобластни цитокини подпомагащи хемопоезата M-CSF, GMCSF, CSF, c-kit ligand, IL-10

MCММММм

Интегрини – кадхерини CXCL12-CXC4 Tie-angiopoetin Anexin-AnexinR BMP1-BMP1R


Рецептори за хормони, растежни фактори, МНС-ІІ, TLRs, ICAM -1, VACAM

Алкална фосфатаза

Растежни фактори – IGF, TGFβ, M-CSF Транскрипционни фактори – Runx2, Osx

остеобласт

Простагландини Възпалителни цитокини – IL-1, IL-6, IL-10, TNFα

Wnt инхибитори Склерозин, DKK-1

Матриксни протеини – колаген, остеокалцин, костен морфогенен протеин, RANKL, OPG


Активация на остеобласти Wnt сигнален път – бета катенин Wnt инхибитори – DKK-1, SOST(склерозин), WIF-1


Роля на Wnt инхибиторите път във възпалителната костна деструкция, миеломна болест, костни метастази, костна загуба при лечение с кортикостероиди • При РА увеличението на TNFα индуцира експресия на DKK1 – намалено костно формиране и увеличена резорбция • Миеломна болест – увеличена продукция на DKK1 от миеломните клетки • При метастази в костите – повишена продукция на DKK1 • Лечение с глюкокортикоиди – увеличена синтеза на DKK1 и подтисната остеобластна диференциация


Остеобласти RANKL – Receptor Activator of NFkB Ligand • Белтък от TNFα фамилията с резорбтивен ефект върху костта • Намира се в две форми – мембранносвързана(mRANKL) и свободна(sRANKL) • Свързва се с RANK – рецептор на остеокластите и ги индуцира за развитие в зрели остеокласти • Основен регулатор на костната резорбция


Методи за определяне на RANKL mRANKL и sRANKL


Остеобласти Остеопротогерин - OPG • Белтък от TNFα фамилията с протективен ефект върху костта • В костната тъкан инхибира диференцирането на остеокластните прекурсори и образуването на зрели остеокласти. • Хомолог на RANK • Блокира взаимодействието на RANKL(остеобласти) RANK(остеокласти)


Роля на остеобластите в енергийния метаболизъм През 2007 година екип от Колумбийския университет публикува в списание “Cell” своите наблюдения върху остеокалцина – протеин на остеобластите, който повлиява енергийният метаболизъм, чрез своите ефекти върху бета клетките на панкреаса и мастните клетки


• Мишки с дефицит на остеокалцин са затлъстели, с намалено ниво на инсулин и с намалена инсулинова чувствителност • Мишки с повишена експресия на остеокалцин, въпреки висококалорийната диета не затлъстяват, показват повишена инсулинова чувствителност и повишено ниво на инсулина • Пациенти с диабет са намалено ниво на остеокалцин


- Остеокалцинът подпомага бета клетките на панкреаса в производството на инсулин - Остеокалцинът подпомага мастните клетки в секрецията на адипонектин, който подобрява инсулиновата чувствителност - При физическата активност от костноставния апарат се отделя остеокалцин, което обяснява подобряване на метаболитните показатели след физическо натоварване Остеокалцинът може да е бъдещото лечение на диабет и метаболитен синдром


Остеоцити • Представляват крайно диференцирани остеобласти • Притежават множество израстъци, разположени в каналчета на минерализираната кост. • Формира се система за комуникация между всички костни клетки. • Каналчетата са запълнени с течност, която предава механичните въздействия, приложени върху костта


Остеоцити • Остеоцитите са механорецепторите на костта • Произвеждат склерозин – инхибитор на Wnt сигналния път. Склерозинът подтиска костното образуване. Остеоцитите екпресират в ниска степен RANKL и OPG и регулират костната резорбция


Остеокласти • Многоядрени клетки разположени в резорбционни лакуни • Разграждат минерализирана кост и дентин • Маркери за диференциация – ТRAP – разгражда минералния костен матрикс – Cathepsin K – разгражда органичния костен матрикс Експресират RANK – главен рецептор за остеокластна диференциация

RANK


Активация на остеокластите • Взаимодействието RANKLRANK води до активация на остеокластните гени • Костимулиращите молекули – OSKAR, TREM мобилизират вътреклетъчния калций и активират келцийневрин • Голяма част от рецепторите и сигналните молекули в активацията на остеокластите са общи за костна и имунна система


Костно ремоделиране Осигурява калциева хомеостаза, възстановяване микротравми на костта от ежедневния стрес, оформяне скелета в периода на растеж


Т лимфоцити и дендритни клетки екпресират RANKL и активират остеокластогенезата


Имуноцитокини – субстанции секретирани от Т лимфоцити, В лимфоцити, АПК – макрофаги и дендритни клетки • Стимулатори на остеокластогенеза – IL-1, IL-6, IL-17, TNFά, RANKL • Активираните лимфоцити стимулират макрофогите в производство на възпалителни цитокини, а оттам и остеокластите • Инхибитори на остеокластогенезата – IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-18, INFγ, INFβ, TGFβ


Формирането, функционирането и апоптозата на остеокласти се регулира от цитокини, произведени от остеобласти, моноцити, Т и В лимфоцити


• TLR са рецептори на вродената имунна система • При свързването им със съответен лиганд се активира NFkB и синтез на проинфламаторни цитокини • При активиране на TLR върху остеобласти се произвеждат TNFα и RANKL и се потенцира остеокластогенезата • С активацията на TLR се свързва костната загуба при редица инфекциозни заболявания

Proinflamatory cytokines IL-1, IL-6, TNFα


RANKL-RANK сигнализация в имунната система


Влияние на лимфоцитните субпопулации върху костна загуба при ревматоидни заболявания


Участие на Wnt сигнален път, Wnt инхибитори и имуноцитокини в патогенезата на ревматоиден артрит и остеоартроза


Остеопороза – заболяване причинено от свързаната с възрастта хронична имунна активация


Молекулни мишени за лекарствено повлияване на костната резорбция


Лабораторни маркери и кандидат маркери за определяне на костна обмяна

• • • • • • • • •

PINP -N-terminal propeptide of type I collagen Dkk1 - Dickkopf 1 boneALP - bone-specific alkaline phosphatase OPG - osteoprotegerin Sost - sclerosin sRANKL - soluble receptor activator of nuclear factor kappa B; OC - osteocalcin CTX and NTX, C- and N-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen DPD - deoxypyridoline TRACP5b - tartrate-resistant acid phosphatase 5b.


6c_18  
6c_18  
Advertisement