Page 1

Мястото на клиничната лаборатория в диагностиката на имунните дефицити Д. Попова

ККЛИ – Отделение по имунология ВМА, София


ЗА КАКВО ЩЕ ГОВОРИМ? имунната система – любопитни факти алгоритъм и нива на изследване имунен дефицит - видове първични имунни дефицити комбиниран ПИД – Wiskott-Aldrich значение на ранната диагностика


ЧОВЕШКОТО ТЯЛО

1013 клетки 1014 микроорганизми


ЧОВЕШКОТО ТЯЛО


ПРИЧИНИ ЗА СМЪРТ


ЖИВИЯТ СВЯТ СХОДСТВО В 160 РИБОЗОМНИ Р Н К

човек царевица

обща клетка предшествени к

ХІХ тимилиона век – понятие “ПАТОГЕН” 100 биологични вида

дрожди

1 промяна / 10 нуклеотида


ИМУННА СИСТЕМА - ФУНКЦИЯ РАЗПОЗНАВАНЕ НА АНТИГЕНИ

СВОИ

ЧУЖДИ

БЕЗВРЕДНИ

ПАТОГЕНИ


ИМУНЕН ОТГОВОР ВРОДЕН

БЪРЗ

фагоцити клетки освобождаващи възпалителни медиатори (Ео, мастни клетки, Ва) някои лимфоцити

ПРИДОБИТ

БАВЕН СПЕЦИФИЧЕН ПАМЕТ

ЛИМФОЦИТИ ПАСИВЕН ОТ МАЙКАТА

ЕСТЕСТВЕН

АКТИВЕН ИНФЕКЦИИ

ИЗКУСТВЕН

ПАСИВЕН ПРЕЛИВАНЕ НА АНТИТЕЛА АКТИВЕН ИМУНИЗАЦИЯ


ИМУННА СИСТЕМА - КЪДЕ?

лимфен възел

клетки ~ 1012

левкоцит

слезка дихателна система

кожа

стомашно чревен тракт


ИМУННА СИСТЕМА - КЪДЕ?

бял дроб 100 m2 кожа ~ 2 m2 ГИТ 300 m2


ИМУННАТА СИСТЕМА - ФАКТИ

човешкото тяло 1/10

имунна система

1/10

периферна кръв


ИМУНЕН ДЕФИЦИТ (ИД) група от разнородни състояния, свързани с единични или множествени дефекти в имунната система, характеризиращи се клинично с повишена склонност към инфекции с последващо остро, рекурентно или хронично заболяване


КОГА ДА ТЪРСИМ ИД ИНФЕКЦИЯ тежка резистентна необичаен причинител неочаквани или тежки усложнния без светъл период множествена локализация

ИНФЕКЦИЯ С АВТОИМУННА БОЛЕСТ ИД В СЕМЕЙСТВОТО


АЛГОРИТЪМ

склонност към инфекции вторични имунни дефицити първични имунни дефицити


СКЛОННОСТ КЪМ ИНФЕКЦИИ нарушения в циркулацията обструктивни

примери сърповидноклетъчна анемия, диабет, нефроза, варикозни вени, вродени сърдечни дефекти стенози на уретери или уретра, бронхиална астма, бронхиектазии, алергичен ринит, запушване на Евстахиевата тръба, кистична фиброза

в покривните повърхности

екзема, изгаряния, фрактури на черепа, засягане на срединните синуси, цилиарна недостатъчност

необичайни причинители

след антибиотици, хронични инфекции с резистентни микроорганизми, постоянна реинфекция, инхалаторно лечение със замърсени консумативи вентрикуларен шънт, централен венозен катетър, изкуствени сърдечни клапи, уринарен катетер, аспирирани чужди тела

чужди тела


ВТОРИЧНИ ИД физиологични наследствени, метаболитни болести

незряла имунна система – новородени, бременност

операция, травма, други

изгаряне, спленектомия, анестезия Lupus erythematosus, хроничен активен хепатит, алкохолна цироза, възраст, антиконвулсанти, GVHD

хромозомни аномалии (Down), уремия, диабет, недохранване, витамини, минерален дефицит, ентеропатия, нефротичен синдром, миотонична дистрофия, сърповидноклетъчна анемия лъчелечение, имуносупресивни средства, ГКС, антиимуносупресори лимфоцитен, антитимоцитен глобулин, МКА вродена рубеола, вирусен екзантем (морбили, инфекциозни варицела), СМV, ІМ, остри бактериални инфекции, тежка болести туберкулоза или фунгиална инфекция хематологични хистиоцитоза, саркоидоза, болест на Hodgkin, лимфом, левкемия, миелом, агранулоцитоза, апластична анемия болести


ПЪРВИЧНИ ИД - ХАРАКТЕРИСТИКИ

вид

> 200

честота 1 / 2 000 Европа 1 / 250 – 500 ~ 2 000 000 ~ 30 000 България ~ 3 500 възраст 80% < 20 г.

пол

70% ♂


ПЪРВИЧНИ ИД - ДЕЦА 1

≥ 8 отити / година

рекурентни, дълбоки кожни или органни абсцеси

6

2

≥ 2 сериозни синусни инфекции / година

персистиращ thrush на уста, кожа след 1 г.

7

3

≥ 2 месеца антибиотик без ефект

необходимост от i.v. антибиотици

8

≥ 2 дълбоки инфекции

9

4

5

≥ 2 пневмонии /година забавен растеж

фамилна анамнеза за ПИД

1 0


ПЪРВИЧНИ ИД - ВЪЗРАСТНИ

1

≥ 4 инфекции / година лечение с антибиотици (отити, бронхити, пневмонии)

2

3

повтарящи се инфекции или инфекции изискващи продължитилно антибиотици ≥ 2 тежки бактириални инфекции (остеомиелит, менингит, сепсис, целулит)

≥ 2 рентгенологично доказани пневмонии / 3 години

4

инфекция с необичайна локализация или необичаен патоген

5

ПИД в семейството

6


ПИД – ПРИДОБИТ ИМУНИТЕТ нарушения

находка

комбинирани Т- и В-клетъчни дефицити тежък комбиниран имунодефицит (AR / XL) комбиниран Ig и аденозин-дезаминазен дефицит

скелетни аномалии

(AR)

панцитопения

ретикулна дисгенезия

липса на HLA антигени

синдром на “голите” лимфоцити

дерматит, неврологични

Ataxia-teleangiectasia (AR)

отклонения екзема, тромбоцитопения

Синдром на Wiskott-Aldrich

хипоплазия на хрущялите,

джуджешки ръст с къси крайници

косата


ПИД – ПРИДОБИТ ИМУНИТЕТ нарушения

находка

В-клетъчни (антителни) дефицити Х-свързана агамаглобулинемия Ig дефицит с ↑IgM (XL) IgA дефицит IgG дефицит на субкласове имунодефицит с тимом общ вариабилен имунодефицит преходна хипогамаглобулинемия лимфопролиферативен синдром (Х)

↓Ne, лимфаденопатия автоимунитет, алергия, респ. инф. IgA дефицит апластична анемия автоимунитет недоносени деца ЕВV инфекция

предимно Т-клетъчни дефицити DiGeorge синдром хрон. кожно-лигавична кандидиаза Nezelof синдром - комбиниран с Igs дефицит на нуклеозидна фосфорилаза (AR)

характерно лице, ↓Са, аномалии на аортата, сърдечно заболяване ендокринопатии бронхиектазии


ПИД – ВРОДЕН ИМУНИТЕТ нарушения

находка

фагоцитоза ↑IgЕ синдром дефицит на левкоцитната адхезия хронична грануломатозна болест (XL/AR) G6PD дефицит (XL) миелопероксидазен дефицит (AR) Chediak-Higashi синдром (AR)

eкзема, дерматит задържане на пъпната връв, ↑ Le, периодонтит лимфаденопатия

албинизъм, гигантски гранули в Ne

комплемент C1q дефицит C1r, C4, C2 дефицит С3 дефицит C5 – С9 дефицит С1 инхибиторен дефицит фактор І (C3b инактиватор) дефицит фактор ІІ дефицит пропердинов дефицит

комбиниран ИД, SLE-like синдром SLE-like синдром, гломерулонефрит пиогенни инфекции инфекции с Neisseria ангиоедем, SLE пиогенни инфекции уремичен синдром, гломерулонефрит инфекции с Neisseria


ПИД – КЛАСИФИКАЦИЯ ESID / IUIS - 2009 Дъблин комбинирани Т- и В-клетъчни дефицити В-клетъчни (антителни) дефицити други дефинирани ИД синдроми болести с нарушена регулация дефекти в броя и/или функцията на фагоцитите дефекти във вродения имунитет автовъзпалителни нарушения дефицити, засягащи комплемента


ПИД - ЧЕСТОТА

левкоцитна адхезия 1%

DiGeorge 1%

комплемент 1%

хипер IgМ 1% CGH 3% кандидиаза 2%

хипер IgE 2% общ вариабилен имунен дефицит 41%

T + B комбиниран дефект 6% преходна хипогама 5% неутропения 7% дефектни субкласове IgG 12% лимфопения 9%

IgA дефицит 11%


ХУМОРАЛЕН ПИД - ЧЕСТОТА

левкоцитна адхезия 1%

DiGeorge 1%

комплемент 1%

хипер IgМ 1%

хипер IgE 2%

CGH 3% общ вариабилен имунен дефицит 41%

кандидиаза 2% T + B комбиниран дефект 6%

> 50 %

преходна хипогама 5% неутропения 7% дефектни субкласове IgG 12% лимфопения 9%

IgA дефицит 11%


имунитет

ПЪРВИЧНИ ИД - нарушения

В-клетъчен

50 %

Т-клетъчен

30 %

фагоцитоза

18 %

комплемент

2%


ПИД - КЛИНИЧНА ЛАБОРАТОРИЯ

В

IgG, IgA, IgM титър изохемаглутинини

A

Anti-B

Т

Ly – брой, морфология pазмер на тимуса - Rö

Phago

Le - брой, морфология

други

тромбоцити, СУЕ, CRP


ПИД - ИМУНОЛОГИЧНА ЛАБОРАТОРИЯ

В

В-клетъчен брой (CD19) IgЕ, IgD електрофореза на серум и урина

Т

T-клетъчен брой (CD3, CD4, CD8) ЛПТ – митогени, антигени

Phago

NBT, фагоцитоза на E. coli, Staph.

С

CH50, C3, C4


ПИД – ВИСОКО СПЕЦИАЛИЗИРАНИ

В

Т

Phago С

биопсия на лимфен възел IgG субкласове sIgA in vitro Ig синтеза други антигени, HLA лимфокини, ензими - ADA, NP цитотоксични тестове – NK, CTL, ADCC тимусни хормони кислороден взрив MPO, G6PD повърхностни антигени С1inh


ВТОРИЧНА ХИПОГАМАГЛОБУЛИНЕМИЯ медикаментозна – анти-конвулсанти, средства за контрол на ревматологични болести ентеропатия или нефропатия със загуба на протеини хематологични неоплазми – CLL, NHL, миелом тимом костно-мозъчна трансплантация


ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ - ОЦЕНКА 1. SCREENING ИЗСЛЕДВАНИЯ имуноглобулинови нива - IgG, IgA, IgM контролна група за съответната възраст

имунен дефицит IgG < 2 g/L

IgM – изохемаглутинини липсват при WAS и тотален IgG2 дефицит

< 1: 4

IgG – AST фалшиво (-) - 20-30% фалшиво (+) – чернодробни болести, ТВ

> 2000 U/L

антителен отговор към ваксинални антигени H. infl. тип В, тетанус, дифтерия, пневмококи, менингококи, независимо от Ig нива

< 2 x увеличение на титъра за 2-3 седмици


ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ - ОЦЕНКА 3. ВИСОКО СПЕЦИАЛИЗИРАНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ IgG субкласове

Пациенти с чести инфекции поради липса или ниско ниво на 1 или 2 субкласа IgG могат да имат нива за останалите имуноглобулини, включително IgG, в референтни граници !


ДИАГНОЗА НА АНТИТЕЛНИТЕ ПИД

окончателна

генетика имунология клинична

5 г.


ПИД - СПЕЦИФИЧНА ИЗЯВА Ig и възраст

% от нивото Ig на здрави възрастни

комбиниран

IgM IgG

IgA WAS месеци

WAS инфекции

екзема

тромбоцитопения момче – фамилност ИД


с-м на WISKOTT-ALDRICH (WAS) тромбоцитопения малки тромбоцити атопия

клетъчен

имунен дефицит инфекции

хуморален IgM

автоимунитет и / или неоплазми 100 x


WAS - патофизиология X – свързан генетично обусловен Xp11.22-23

м

WASp

ген и утаци

разп ростр

>100 4 / 1 000 000 новородени момчета

анен ие хематопоетични клетки

фу н кци

я

предаване на сигнали организация на цитоскелета


WAS - смъртност преживяемост

1 - 35 г.

8 мес. 1900

1935

6 г. 1964

2000

инфекции причини за смърт

11 г.

44 %

кръвотечение 23 % тумори

26 %


ДЗЗ - анамнеза 1,9 kg не е кърмен пневмония обрив диария конвулсии phenobarbital забавен растеж ANASTA задушаване

чести инфекции

постоянно: обриви екзема антихистамини ГКС Metothrexate

спонтанни кръвотечения

1982

2

5

7

1992


ДЗЗ - тромбоцити

Тромбоцитно активиране – PAC-1, CD62P , CD63, Annexin V


ДЗЗ - тромбоцити тромбоцитопения: клинична проява КРЪВОТЕЧЕНИЯ

4 – 5 / г.

понякога

2 – 3 / мес.

EPISTAXIS HAEMATEMESIS MELENA


ДЗЗ - атопия АТОПИЧЕН ДЕРМАТИТ: ГОЛЯМИ БЕЛЕЗИ: фамилност - майка типичен дерматит на лицето и екстензорните повърхности: екзема и лихенификация сърбеж МАЛКИ БЕЛЕЗИ: хerosis, ichthyosis, тъмни линии на дланите перифоликуларно подчертаване фисури зад ушите хронично лющене на кожата на главата


ДЗЗ - атопия


ДЗЗ - атопия ДРУГИ БЕЛЕЗИ: АТОПИЧЕН КОНЮНКТИВИТ, XEROPHTHALMIA ИРИТАНТИ: инфекции – Staph. aureus алергени: домашен прах храни тревни и дървесни

сезонно влошаване - зима стрес


ДЗЗ – имунен дефицит ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ

титър на изохемаглутинини – 1:1

кръвна група A


ДЗЗ – имунен дефицит КЛЕТЪЧНО-МЕДИИРАН ИМУНИТЕТ

лимфоцитопения (0,66 x 109 / l) T-Ly, CD4+ T-Ly CD8+ T-Ly отговор към T-зав. PWM CD4+ T-Ly отговор към: митогени (PWM) Ag-специфична стимулация (Anti-CD3)


ДЗЗ – имунен дефицит КЛЕТЪЧНО-МЕДИИРАН ИМУНИТЕТ

еозинофилия (1,06 x 109 / l) CD45+/CD9+/CD16-/CD123+/CD2-/CD117-

миелограма цитогенетични аномалии (-) чревни хелминти и паразити


ДЗЗ – инфекции > 5 / година

ринит – >1 / мес. отит ангина пневмония рядко уринарни ГИТ


ДЗЗ – автоимунитет / тумори НЯМА ДАННИ:

ANA

(-)

ANCA

(-)

ACL: IgG

(-)

IgM

(-)


ДЗЗ – ново лечение PIMECROLIMUS

макролиден имуносупресант

продукция на възп. цитокини T-Ly, мастоцити

освобождаването на преформирани медиатори мастоцити


WAS – точкова система XLT точки тромбоцитопения малки тромбоцити еczema имунодефицит инфекции автоимунитет и/или тумори

1 + + -/(+) -

WAS класически 2 + + (+) (+) (+) -

3 + + + + + -

4 + + ++ + +/++ -

5 + + +/++ + +/++ +


ДЗЗ – точки WAS

точки тромбоцитопения малки тромбоцити еczema имунодефицит инфекции автоимунитет и/или тумори

4 + ++ + + -

умерена тежка не застрашават живота

ДЗЗ–23г.


РАННА ДИАГНОЗА НА ИД активно участие в училище, дома и обществото намалена честота на инфекциите предотвратяване на необратимите органни промени – фиброза, бронхиектазии възможности за навременно адекватно лечение ограничаване честотата на страничните явления от лечението добро самочувствие и поносимост на лечението


МЕДИКО-СОЦИАЛНИ ПРОБЛЕМИ диагноза генетични изследвания пожизнено лечение нетрудоспособност финансиране: диагностика лечение контрол

разходи !!!


6c_13  
6c_13  
Advertisement