Hellenic Medical Review Τεύχος 13

Page 1

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΑ

ΠΕΠΤΙΚΟΥ

Νέες κυκλοφορίες

φαρμάκων

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΕΙΣ

Μιχάλης Β. Καραμούζης

Γρηγόρης Τσιώτος

Ιωάννης Μπάρκης

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Αδενοκαρκίνωμα

του παγκρέατος

ΑΡΘΡΑ

Ελένη Περγάντου:

Η αιμορροφιλία και όσα

χρειάζεται να γνωρίζουμε για το νόσημα στη σύγχρονη εποχή

TEYXOΣ # 13 | ΜΑΡΤΙΟΣ - ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2023 TIMH: 13 € | ISSN 2732-897Χ
ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΘΕΜΑ
Γαστρικός καρκίνος: Από τη μοριακή ταυτοποίηση στη θεραπευτική στρατηγική

Συνέντευξη

Μιχάλης Β. Καραμούζης: «Η διάγνωση των

νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού στη

χώρα μας γίνεται σταδιακά σε νεότερα ηλικιακά

άτομα»

12

Θεραπευτικές εξελίξεις

Πρόσφατες εξελίξεις στον γαστρικό καρκίνο:

από τη μοριακή ταυτοποίηση στη θεραπευτική

στρατηγική

28

Άρθρο

Γρηγόρης Τσιώτος: Ανησυχητική η αύξηση των περιστατικών καρκίνου του παγκρέατος 34

Ανασκόπηση

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος 44

Άρθρο-Αιματολογία

Ελένη Περγάντου: Η αιμορροφιλία και όσα

χρειάζεται να γνωρίζουμε για το νόσημα στη

σύγχρονη εποχή

53 Συνέντευξη

Ιωάννης Μπάρκης, Πρόεδρος ΕΔΑΕ:

Ο Δερματολόγος είναι ο μόνος καταρτισμένος

επιστήμονας, που μπορεί με αξιοπιστία να

ελέγχει την κατάσταση του δέρματός μας

ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Νέλλη Καψή

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ

ΕΡΕΥΝΑ-ΣΥΓΓΡΑΦΗ

Κωστής Μπουζαλάς

ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ

Χρυσούλα Κορδούλη ckordouli@boussias.com

ΓΡΑΦΙΣΤΑΣ

Αλέξανδρος Καρβουτζής

ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ

Παναγιώτης Σκορδάς pskordas@boussias.com

ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ

Κωσταντίνος Χασιώτης

ΕΚΔΟΤΗΣ

Μιχάλης Μπούσιας

ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ

ΕΚΔΟΣΕΩΝ

Κατερίνα Πολυμερίδου

GROUP ΑDVERTISING DIRECTOR

Λήδα Πλατή

ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ : €78

ΚΛΑΔΙΚΑ ΜΕΣΑ ΜΟΝ ΙΚΕ

Λ. Κηφισίας 125-127 - Αθήνα

Τ.Κ. 115 24

Κτίριο Cosmos Center

Τ.: 210 710 2452

Kωδικός ΕΛΤΑ: 21-0192

ISSN: 2732-897Χ

Hellenic Medical Review | 3
6
59 Mednews ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
www.hellenicmedicalreview.gr

Από τη Σύνταξη

Το 25% όλων των περιστατικών καρκίνου παγκοσμίως εντοπίζονται στην Ευρώπη και ο καρκίνος αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου τόσο στην Ευρώπη όσο και στην Ελλάδα, μετά τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Σε ό,τι αφορά δε το κόστος για την αντιμετώπιση του καρκίνου, το οποίο αυξάνεται σταθερά, μόνο το 30% αφορά στην φαρμακευτική αγωγή.

Σήμερα αδιαμφισβήτητα υπάρχουν εξελίξεις στην ογκολογική καινοτομία

και ήδη το ένα στα τέσσερα νέα φάρμακα που εγκρίνεται τα τελευταία χρόνια είναι ογκολογικό.

Ωστόσο, στην Ελλάδα μόλις 17% των ασθενών έχει πρόσβαση σε ογκολογικά φάρμακα μέσα από μια ολοκληρωμένη διαδικασία αξιολόγησης και αποζημίωσης, σύμφωνα με τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν σε πρόσφατο συνέδριο του Health Daily.

Ένα βασικό θέμα που επανέρχεται συνεχώς και το οποίο χρειάζεται να διαχειριστούμε τελικώς στην Ελλάδα είναι η πρόσβαση των ασθενών στα φάρμακα. Σε μια περίοδο όπου περισσότερα από 8.000 νέα μόρια βρίσκονται υπ ό ανάπτυξη παγκοσμίως, γεγονός που καταδεικνύει το τεράστιο επιστημονικό έργο που καταβάλλεται, αναδεικνύεται αυθόρμητα ο προβληματισμός αν και κατά πόσο προετοιμάζεται η χώρα μας να υποδεχθεί

όσα από τα καινοτόμα αυτά μόρια καταλήξουν τελικά στην αγορά. Η

Η συντακτική ομάδα

του Hellenic Medical Review

καινοτομία έχει νόημα μόνο αν φθάνει στους ασθενείς, για αυτό θα πρέπει να δημιουργήσουμε τις προϋποθέσεις, ώστε να καταστεί διαθέσιμη.

4 | Hellenic Medical Review EDITORIAL
Καρκίνος και πρόσβαση σε θεραπείες

Επιστήμονες-Συνεργάτες

του Hellenic Medical Review

(Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου

Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής

Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής

Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου

PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´ Ογκολογικής Κλινικής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό Μέλος και Νόμιμη Εκπρόσωπος W4O-Hellas

Χριστόδουλος Στεφανάδης

Καρδιολόγος, Καθηγητής Καρδιολογίας, Διευθυντής Athens Heart Center, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Γεώργιος Π. Χρούσος

Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας-Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, τ. Διευθυντής, Α΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική

και Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο ΕΚΠΑ

Hellenic Medical Review | 5 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚ Η ΕΠΙΤΡΟΠ Η
Γεωργόπουλος
Αντώνιος Δημητρακόπουλος
Μιχάλης Καραμούζης
6 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Μιχάλης Β. Καραμούζης: «Η διάγνωση των νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού στη χώρα μας γίνεται σταδιακά σε νεότερα ηλικιακά άτομα» ΣΥΝ Ε ΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ ΝΕΛΛΗ ΚΑΨΗ

Τα νεοπλάσματα του ανώτερου πεπτικού συστήματος είναι «ύπουλος εχθρός»

καθώς στην πλειοψηφία τους διαγιγνώσκονται σε αρκετά προχωρημένο στάδιο

και σταδιακά σε νεότερα ηλικιακά άτομα, τονίζει ο Μιχάλης Β. Καραμούζης

MD,PhD Παθολόγος Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ και

Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής και Βιοϊατρικής Έρευνας (www.imibe. org), μιλώντας στο Hellenic Medical Review. Και προσθέτει ότι το γεγονός αυτό

δημιουργεί δυσκολίες όσον αφορά στην χειρουργική τους αντιμετώπιση, ενώ και η συστηματική θεραπεία χορηγείται με προβλήματα λόγω των συνοδών

προβλημάτων που δημιουργούν τα νεοπλάσματα αυτά. Επίσης, ανέφερε ότι ζούμε σε μία χώρα που καθιέρωσε τη Μεσογειακή Διατροφή σε όλον τον κόσμο. Στην ίδια χώρα καταγράφονται από τα υψηλότερα ποσοστά παιδικής

παχυσαρκίας διεθνώς. Αυτά τα δύο δεδομένα είναι αντιφατικά και αποτελούν

ίσως τη βασική απάντηση στο ερώτημα γιατί η συχνότητα των νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού στη χώρα μας είναι αυξητική.

Τι νέο γνωρίζουμε σήμερα μέσα από

την επιστημονική έρευνα για τα νεοπλάσματα του ανώτερου πεπτικού συστήματος; Σε ποια νεοπλάσματα έχουμε τις

περισσότερες θετικές ειδήσεις και ποιες

είναι αυτές;

Στα νεοπλάσματα του ανώτερου

πεπτικού συστήματος περιλαμβάνονται

τα νεοπλάσματα ήπατος, χοληφόρων, παγκρέατος, οισοφάγου και στομάχου.

Πρόκειται για μία ομάδα νεοπλασμάτων

των οποίων η συχνότητα αυξάνεται συνεχώς, κυρίως λόγω του τρόπου ζωής και διατροφής. Τα τελευταία χρόνια η εισαγωγή της ανοσοθεραπείας στα νεοπλάσματα αυτά, με εξαίρεση τα νεοπλάσματα

του παγκρέατος, έχει βελτιώσει σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που θα υποβληθούν σε θεραπευτικό χειρουργείο, καθώς επίσης και τα ποσοστά επιβίωσής τους. Η χρήση της ανοσοθεραπείας

γίνεται σε συγκεκριμένες υπο-ομάδες

ασθενών και σε κάποιες από αυτές τις

περιπτώσεις συνδυάζεται με την κλασσική χημειοθεραπεία. Στον καρκίνο του

παγκρέατος, ο οποίος αναμένεται μέσα

στα επόμενα 20 έτη να αποτελεί μία από

τη συχνότερες κακοήθειες, δυστυχώς

δεν έχουμε έως τώρα αντίστοιχες εξελίξεις. Νέες θεραπευτικές στρατηγικές

αναπτύσσονται, οι οποίες ελπίζουμε να

δώσουν θετικά κλινικά αποτελέσματα στο απώτερο μέλλον.

Έχουν αλλάξει τα τελευταία χρόνια τα στατιστικά στοιχεία για τη χώρα μας αναφορικά με τα νεοπλάσματα αυτά

και προς ποια κατεύθυνση; Ο παράγων φύλο παίζει κάποιο ρόλο;

Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου και

ποια περαιτέρω χαρακτηριστικά τεκμηριώνουν την εν γένει πτωχή πρόγνωση για τα νεοπλάσματα αυτά; Όπως θα γνωρίζετε στη χώρα μας δεν υπάρχει επίσημο αρχείο καταγραφής κακοήθων νεοπλασμάτων ακόμη. Από την κλινική εμπειρία μας, όμως, φαίνεται ότι η συχνότητα όλων των νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού συστήματος έχει

με εξαίρεση αυτά

του παγκρέατος, έχει βελτιώσει

σημαντικά το ποσοστό επιβίωσης

Hellenic Medical Review | 7
Η
εισαγωγή της ανοσοθεραπείας
στα
νεοπλάσματα του ανώτερου πεπτικού,

ταχέως αυξανόμενη τάση. Αυτό οφείλεται σε πολλούς λόγους. Η ανεπαρκής

προώθηση της προληπτικής Ιατρικής, η αμελής παρακολούθηση ασθενών με ήδη γνωστά προβλήματα που προδιαθέτουν

σε αυτούς τους όγκους, αλλά και η εγκατάλειψη της μεσογειακής διατροφής και της καθημερινής άσκησης είναι οι βασικότεροι από αυτούς. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αυξανόμενη συχνότητα των νεοπλασμάτων αυτών αφορά και στα δύο φύλα.

Πώς αξιολογείτε τα νεοπλάσματα αυτά, με βάση την ιδιαιτερότητα της επιδημιολογικής τους εικόνας και τη σοβαρότητά τους; Ποια η ανά περίπτωση επιθετικότητα της ασθένειας και η μεταστατική δυναμική της;

Τα νεοπλάσματα του ανώτερου πεπτικού συστήματος είναι «ύπουλος εχθρός» καθώς στην πλειοψηφία τους διαγιγνώσκονται σε αρκετά προχωρημένο στάδιο και σταδιακά σε νεότερα ηλικιακά άτομα. Αυτό δημιουργεί δυσκολίες όσον αφορά στην χειρουργική τους αντιμετώπιση, ενώ και η συστηματική θεραπεία χορηγείται με προβλήματα λόγω των συνοδών προβλημάτων που δημιουργούν τα νεοπλάσματα αυτά.

Υπάρχουν μέσα και εργαλεία που μπορούν να διευκολύνουν τη διαδικασία διάγνωσης και σταδιοποίησης της νόσου;

Η προληπτική διενέργεια εξετάσεων (π.χ. ετήσιος βασικός έλεγχος και περιοδικός ενδοσκοπικός έλεγχος) σίγουρα θα βοηθήσει στη διάγνωση κάποιων από των εν λόγω όγκων σε πρωιμότερο στάδιο.

Αυτό βοηθά και την Ιατρική κοινότητα να χρησιμοποιήσει έγκαιρα όλες τις διαθέσιμες επιλογές στο σωστό χρόνο.

Πώς διαμορφώνεται το μελλοντικό θεραπευτικό τοπίο των νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού συστήματος; Ποιος ο ρόλος της ιστολογικής τους ταξινόμησης στην επιλογή θεραπειών; Η χρήση της ανοσοθεραπείας και νεότερων στοχευτικών παραγόντων έχει βελτιώσει σημαντικά την πορεία των ασθενών με καρκινώματα οισοφάγου και

στομάχου. Κάτι ανάλογο πιστεύω ότι θα

ακολουθήσει και στα νεοπλάσματα του

ήπατος και των χοληφόρων. Η σημαντικότερη δυσκολία βρίσκεται στα νεοπλά-

σματα του παγκρέατος. Η δυσκολία αυτή

οφείλεται αφενός στο γεγονός ότι συνήθως διαγιγνώσκονται σε στάδιο όπου

δεν είναι εφικτή η πλήρης χειρουργική

εξαίρεσή τους και αφετέρου στην ύπαρξη ενός προστατευτικού στρώματος γύρω

από τον όγκο το οποίο δεν επιτρέπει την πρόσβαση στα συστηματικά χορηγούμενα φάρμακα.

Ποια η συμβολή των καινοτόμων ανοσο-ογκολογικών θεραπειών στη βελτίωση της πρόγνωσης για τους ασθενείς με προχωρημένη ή μεταστατική νόσο; Η χρήση καινοτόμων φαρμάκων είναι η βασική προϋπόθεση για τη βελτίωση της κλινικής πορείας των ασθενών με κακοήθη νεοπλάσματα, και ειδικά για αυτά του ανώτερου πεπτικού. Η συμμετοχή ασθενών σε μεγάλες πολυκεντρικές διεθνείς κλινικές μελέτες, στις οποίες πλέον συμμετέχουν

ενεργά και Έλληνες ερευνητές αποτελεί σημαντική εξέλιξη και ευκαιρία για τους ασθενείς μας. Φανταστείτε ότι από την στιγμή που ένα καινοτόμο φάρμακο αξιολογείται σε τέτοιου είδους κλινικές μελέτες έως ότου είναι διαθέσιμο στην κλινική πρακτική μπορεί να περάσουν αρκετά

χρόνια. Υπάρχουν και δημοσιευμένα διεθνή στατιστικά στοιχεία ότι ασθενείς που

εντάσσονται σε τέτοιες κλινικές μελέτες

έχουν σημαντικά καλύτερη κλινική πορεία

σε σχέση με τους αντίστοιχους ασθενείς

που δεν εντάσσονται, γεγονός που θα

8 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ
Η χρήση καινοτόμων φαρμάκων είναι η βασική προϋπόθεση για τη βελτίωση της κλινικής πορείας των ασθενών με κακοήθη νεοπλάσματα, και ειδικά για αυτά του ανώτερου πεπτικού

πρέπει να τονίζεται στον ασθενή όταν δίνεται η ευκαιρία να λάβει θεραπεία στα πλαίσια μία κλινικής μελέτης.

Ποια η σχέση ηπατίτιδας και ηπατοκυτταρικού καρκίνου;

Ένα σημαντικό ποσοστό των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων συνήθως αναπτύσσεται σε έδαφος προϋπάρχουσας

ιογενούς ηπατίτιδας. Οι περισσότεροι ασθενείς με ιστορικό ιογενούς ηπατίτιδας πλέον βρίσκονται σε εντατική επιτήρηση από ιατρούς εξειδικευμένων ειδικοτήτων, γεγονός που οδηγεί στην έγκαιρη διάγνωση μικρού μεγέθους ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων, τα οποία συνήθως αντιμετωπίζονται άμεσα και με μεγάλη μακροπρόθεσμη επιτυχία.

Βέβαια, ένα εξίσου σημαντικό ποσοστό τέτοιων νεοπλασμάτων οφείλεται στο «λιπώδες ήπαρ», που αποτελεί ίσως το

σημαντικότερο πρόβλημα του σύγχρονου ανθρώπου, καθώς σχετίζεται με τις καθημερινές κακές διατροφικές και λοιπές συνήθειες. Στις περιπτώσεις αυτές

δυστυχώς, η διάγνωση γίνεται συνήθως σε πιο προχωρημένο στάδιο, μειώνοντας έτσι τις πιθανότητες μακροπρόθεσμης θεραπευτικής επιτυχίας τους.

Ποια τα νεότερα δεδομένα στη θεραπεία του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος; Η αντιμετώπιση των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, όπως και των περισσότερων συμπαγών όγκων, προϋποθέτει την ύπαρξη και λειτουργία μίας επιστημονικά επαρκούς και αρμονικά λειτουργούσας ομάδας ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων. Ειδικά σε ασθενείς με αυτούς τους όγκους συνυπάρχουν δύο νοσήματα, η κίρρωση και η κακοήθεια. Επομένως, η συνεργασία πολλών ειδικοτήτων είναι ο μόνος τρόπος για να επιτευχθεί η θεραπεία τους. Η χρήση και ο σωστός συνδυασμός της ανοσοθερα -

πείας, της χειρουργικής αντιμετώπισης

αλλά και των τοπικά επεμβατικών μεθόδων γίνεται συνήθως εξατομικευμένα σε

κάθε ασθενή μετά από διαρκή αξιολόγηση των δεδομένων των εξετάσεων του.

Hellenic Medical Review | 9

Τι μπορεί να προσφέρει στον ασθενή η διεπιστημονική προσέγγιση στην αντιμετώπιση ανεγχείρητου ή μεταστατικού καρκίνου στο ανώτερο πεπτικό και ποιες ειδικότητες θεωρείτε απαραίτητες; Η συνεργασία όλων των ιατρικών ειδικοτήτων είναι σημαντική και κομβική για την καλύτερη δυνατή θεραπεία των ασθενών με νεοπλάσματα του ανώτερου πεπτικού. Χρειάζεται από όλους τους ιατρούς που εμπλέκονται αυτοσυγκράτηση και ισότιμη συμμετοχή στη δημιουργία ενός εξατομικευμένου θεραπευτικού πλάνου των ασθενών. Ένα τέτοιο πλάνο μπορεί να τροποποιείται εφόσον τα δεδομένα

Η προληπτική διενέργεια

εξετάσεων (π.χ. ετήσιος

βασικός έλεγχος και περιοδικός

ενδοσκοπικός έλεγχος) σίγουρα θα

βοηθήσει στη διάγνωση κάποιων

όγκων σε πρωιμότερο στάδιο

αλλάζουν, με αποτέλεσμα Παθολόγοι Ογκολόγοι, Χειρουργοί πεπτικού, Ακτινοθεραπευτές Ογκολόγοι, Ηπατολόγοι, Επεμβατικοί Ακτινολόγοι, καθώς και άλλες ειδικότητες, κάθε φορά να παίρνουν τον πρώτο ρόλο με στόχο πάντοτε τη βέλτιστη κλινική φροντίδα των ασθενών μας.

Ποιος ο ρόλος της διατροφής και της άσκησης στα νεοπλάσματα του πεπτικού;

Ζούμε σε μία χώρα που καθιέρωσε τη Μεσογειακή Διατροφή σε όλον τον κόσμο. Στην ίδια χώρα καταγράφονται από τα υψηλότερα ποσοστά παιδικής παχυσαρκίας διεθνώς. Αυτά τα δύο δεδομένα είναι αντιφατικά και αποτελούν ίσως τη βασική απάντηση στο ερώτημα γιατί η συχνότητα των νεοπλασμάτων του ανώτερου πεπτικού στη χώρα μας είναι αυξητική. Η πλειοψηφία αυτών των όγκων σχετίζεται με την παχυσαρκία και γενικά με την αλλαγή, προς το χειρότερο, των διατροφικών και καθημερινών μας συνηθειών. Επομένως, ναι, η αλλαγή στον τρόπο διατροφής και η συστηματική άσκηση σίγουρα θα μειώσουν μακροπρόθεσμα την επίπτωση αυτών των νεοπλασμάτων.

10 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ
12 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ Πρόσφατες εξελίξεις στον γαστρικό καρκίνο: από τη μοριακή ταυτοποίηση στη θεραπευτική στρατηγική ΤΟΥ ΚΩΣΤΗ ΜΠΟΥΖΑΛΑ

πρόκληση για την υγεία σε παγκόσμιο

επίπεδο. Μόνο το έτος 2020, εκτιμάται σε παγκόσμιο επίπεδο ότι διαγνώσθηκαν 1.089.103 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου και συνέβησαν 768.793 θάνατοι

εξαιτίας αυτού. Ο γαστρικός καρκίνος ήταν ο 5ος πιο κοινός καρκίνος και ο 4ος σε θνησιμότητα το ίδιο έτος σε όλο τον κόσμο. Στην Ελλάδα, το 2020 καταγράφηκαν 1.780 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου, ενώ ο συγκεκριμένος καρκίνος αποτέλεσε την αιτία για 1.347 θανάτους, όντας ο 8ος πιο θανατηφόρος καρκίνος στη χώρα.

γαστρικός καρκίνος αποτελεί μία

μεγάλη πρόκληση για την υγεία σε παγκόσμιο επίπεδο. Μόνο το έτος 2020, εκτιμάται σε παγκόσμιο επίπεδο

ότι διαγνώσθηκαν 1.089.103 νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου και συνέβησαν 768.793 θάνατοι εξαιτίας αυτού.

Ο γαστρικός καρκίνος ήταν ο 5ος πιο κοινός καρκίνος και ο 4ος σε θνησιμό-

τητα το ίδιο έτος σε όλο τον κόσμο. Στην

Ελλάδα, το 2020 καταγράφηκαν 1.780

νέες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου,

ενώ ο συγκεκριμένος καρκίνος αποτέλεσε

την αιτία για 1.347 θανάτους, όντας ο 8ος

πιο θανατηφόρος καρκίνος στη χώρα.

Η κατανομή του γαστρικού καρκίνου

ποικίλλει με βάση το βιολογικό φύλο και

τη γεωγραφική περιοχή, με τη νόσο να

έχει δυο φορές υψηλότερη επίπτωση

στο ανδρικό φύλο και μεγαλύτερο επιπολασμό στην ανατολική Ασία και την ανατολική Ευρώπη. Παρόλο που συχνά λογίζεται ως μία μοναδική κλινική οντότητα, ο γαστρικός καρκίνος μπορεί να διακριθεί σε δύο τύπους με βάση τη θέση εμφάνισης του ανατομικά – σε αυτόν του κατώτερου ή του ανώτερου στομάχουενώ περιλαμβάνει διακριτές ιστολογικές οντότητες και μοριακούς υποτύπους.

Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση καρκίνου στην περιοχή του κατώτερου στομάχου περιλαμβάνουν τη χρόνια μόλυνση με το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (Helicobacter pylori), την κατανάλωση αλκοόλ, το κάπνισμα και τη διατροφή που περιέχει σε υψηλές ποσότητες αλατισμένα, καπνιστά και

συντηρημένα τρόφιμα. Από την άλλη, ο καρκίνος που εμφανίζεται στην ανώτερη περιοχή του στομάχου, δηλαδή στην καρδιακή μοίρα του, φαίνεται να έχει διπλή αιτιολογία και σχετίζεται παθογενετικά είτε με τη μόλυνση από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού είτε με το υπερβολικό σωματικό βάρος και τη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση. Παρόμοιας αιτιολογίας και μοριακής ταυτοποίησης με τον καρκίνο που εμφανίζεται στο ανώτερο στομάχι είναι ο καρκίνος της γαστροοισοφαγικής συμβολής (gastro-oesophageal junction cancer, GOJC) και το αδενοκαρκίνωμα του κατώτερου τριτημορίου του οισοφάγου. Η φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του κατώτερου στομάχου που παρατηρείται στις περισσότερες χώρες τις τελευταίες δεκαετίες οφείλεται

Hellenic Medical Review | 13 Ο
Ο γαστρικός καρκίνος αποτελεί μία μεγάλη
Η φθίνουσα συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του κατώτερου στομάχου που παρατηρείται στις περισσότερες χώρες τις τελευταίες δεκαετίες οφείλεται πιθανώς στην πτωτική εξάπλωση του Helicobacter pylori και τις βελτιωτικές εξελίξεις στην αποθήκευση και συντήρηση των τροφίμων

πιθανώς στην πτωτική εξάπλωση του Helicobacter pylori και τις βελτιωτικές

εξελίξεις στην αποθήκευση και συντήρηση των τροφίμων. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο ανώτερο στομάχι, τη γαστροοισοφαγική συμβολή

και τον κατώτερο οισοφάγο παραδόξως παρουσιάζει ελαφρώς αυξητικές τάσεις, κυρίως στις αναπτυγμένες χώρες, ένα γεγονός που σχετίζεται εγγενώς με αλλαγές στις συνήθειες του τρόπου ζωής. Παράλληλα, οι γαστρικοί όγκοι στο κατώτερο στομάχι αυξάνονται μεταξύ των νέων ατόμων (>50 έτη), ειδικά σε περιοχές χαμηλής επίπτωσης - αυτοί οι όγκοι είναι γνωστοί ως πρώιμοι γαστρικοί καρκίνοι, και θεωρείται ότι συνδέονται με τον αυξανόμενο επιπολασμό της αυτοάνοσης γαστρίτιδας και της δυσβίωσης του γαστρικού μικροβιώματος, οι οποίες με τη σειρά τους σχετίζονται πιθανά με την αυξημένη χρήση των αντιβιοτικών και των φαρμάκων που αναστέλλουν τη γαστρική έκκριση. Όσον αφορά τους γενετικούς παράγοντες και τη κληρονομικότητα, περίπου 10% των παγκόσμιων περιπτώσεων γαστρικού καρκίνου συνδέονται με την οικογενειακή συσσώρευση, ενώ περίπου 1-3% αυτών οφείλονται σε μια κληρονομήσιμη γενετική προδιάθεση.

Τα άτομα με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο έχουν πολύ φτωχή πρόγνωση, με το σχετικό ποσοστό της 5-ετούς επιβίωσης να είναι της τάξης του 6%. Η επιθετικότητα του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου θα πρέπει να εξετάζεται σε συνδυασμό με τη συνεπακόλουθη ευπάθεια του συγκεκριμένου πληθυσμού ασθενών. Η μέση ηλικία εμφάνισης του γαστρικού καρκίνου είναι περίπου τα 65 έτη, μία ηλικία που συνεπάγεται την ύπαρξη σχετιζόμενων συννοσηροτήτων.

Τα άτομα με γαστρικό καρκίνο παρουσιάζουν συμπτώματα όπως δυσφαγία ή δυσπεψία, ανάλογα με την εντόπιση του όγκου, έμετο και αμβλύ πόνο δευτεροπαθή στην πρωταρχική ή μεταστατική θέση του καρκίνου. Επιπρόσθετα, ο γαστρικός καρκίνος συνδέεται συχνά με αναιμία και υποσιτισμό.

Η εκτεταμένη κατανόηση των εγγενών χαρακτηριστικών του κάθε όγκου είναι απαραίτητη για την εκπλήρωση των σκοπών της ιατρικής ακριβείας και για τη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών. Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως πρωταρχική πηγή την πρόσφατη δημοσίευση των M. Alsina, V. Arrazubi, M. Diez και J. Tabernero στο τεύχος Μαρτίου 2023 του διακριτού περιοδικού Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, θα αναφερθούμε στις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με το μοριακό υπόβαθρο της παθογένεσης του γαστρικού καρκίνου, τις μοριακά στοχευμένες θεραπευτικές στρατηγικές που ήδη ακολουθούνται στην κλινική πρακτική και αυτές που βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη.

Τα πρώτα ευρήματα σχετικά με τον μοριακό χαρακτηρισμό του γαστρικού καρκίνου δημοσιεύθηκαν το 2012, όταν διαφορετικές ομάδες ερευνητών ταυτόχρονα παρατήρησαν ότι περίπου 40% των γαστρικών όγκων έφεραν ενισχύσεις γονιδίων (gene amplifications), δηλαδή γονιδιακούς πολλαπλασιασμούς, που κωδικοποιούν είτε υποδοχείς κινάσης τυροσίνης, όπως τους EGFR, ERBB2 (γνωστός επίσης ως HER2), ERBB3, FGFR2, JAK2

και MET, είτε άλλες ρυθμιστικές πρωτεΐνες όπως είναι οι KRAS, NRAS, VEGFA και άλλες πρωτεΐνες-ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου. Ακόμα πιο σημαντικά, μέσω της ανακάλυψης ότι αυτά τα μοριακά χαρακτηριστικά των όγκων μπορούν να στοχευθούν θεραπευτικά, οι περισσότερες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ που αφορούσαν τον γαστρικό καρκίνο και οι οποίες αναπτύχθηκαν την επόμενη δεκαετία συμπεριέλαβαν θεραπευτικούς παράγοντες που στόχευαν αυτές τις γενετικές/ μοριακές αλλοιώσεις-βλάβες.

Στα πλαίσια του προγράμματος The Cancer Genome Atlas (TCGA), το 2014, βάσει των αποτελεσμάτων αναλύσεων

14 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
Μοριακά χαρακτηριστικά του
γαστρικού καρκίνου

ομαδοποίησης δεδομένων από δείγματα γαστρικών όγκων 295 ασθενών που προέρχονταν από διαφορετικές περιοχές του κόσμου, ταυτοποιήθηκαν 4 μοριακοί υπότυποι γαστρικού καρκίνου, οι οποίοι περιλαμβάνουν τους εξής:

⊲ όγκοι θετικοί στον ιό Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV)

⊲ όγκοι με μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI)

⊲ όγκοι με χρωμοσωμική αστάθεια (chromosomal instability, CIN), και

⊲ όγκοι με γονιδιωματική σταθερότητα.

Σε παρόμοια συμπεράσματα κατέληξε

και η ερευνητική ομάδα του Asian Cancer Research Group, κατόπιν αντίστοιχης

ανάλυσης δειγμάτων 300 ασθενών με

γαστρικό καρκίνο από τη Νότιο Κορέα.

Ωστόσο, μέχρι σήμερα, αυτές οι γνώσεις

αναφορικά με το μοριακό προφίλ των

γαστρικών όγκων δεν έχουν μετουσιω-

θεί σε κατακτήσεις στο πεδίο της κλινικής πρακτικής.

Συσχετίζοντας τους μοριακούς υποτύπους του γαστρικού καρκίνου με την

πρόγνωση, οι ασθενείς που έχουν εξαιρέσιμους γαστρικούς όγκους των υποτύπων

EBV και MSI φαίνεται να έχουν καλύτερη

εξέλιξη μετά από τη χειρουργική αφαίρεση

του όγκου συγκριτικά με τα άτομα που

έχουν τους άλλους δύο μοριακούς υποτύ-

πους γαστρικού καρκίνου. Από την άλλη,

οι ασθενείς με όγκους του υποτύπου CIN

ωφελούνται περισσότερο από την επικουρική χημειοθεραπεία και οι ασθενείς που

έχουν γονιδιωματικά σταθερούς γαστρικούς όγκους παρουσιάζουν τη χειρότερη έκβαση όσον αφορά την επιβίωση χωρίς υποτροπή. Στα άτομα με μεταστατικό γαστρικό καρκίνο, οι όγκοι που φέρουν υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSIhigh, MSI-H) ανταποκρίνονται σε μεγάλο βαθμό σε ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors, ICIs).

Πιο πρόσφατα, το 2017, μια μελέτη του ερευνητικού δικτύου TCGA έδειξε την αργή, σταδιακή μετάβαση του μοριακού προφίλ του αδενοκαρκινώματος του

μέσου-κατώτερου τριτημορίου του οισοφάγου σε αυτό του αδενοκαρκινώματος του κατώτερου οισοφάγου. Το οισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα και o GOJC, παρόλο που δεν είναι εξ ολοκλήρου όμοιοι όγκοι, παρουσιάζουν ομοιότητα με τον υπότυπο CIN του γαστρικού αδενοκαρκινώματος. Πράγματι, ο GOJC φαίνεται να είναι μία κλινική οντότητα που συνδυάζει τα χαρακτηριστικά του οισοφαγικού αδενοκαρκινώματος και του καρκίνου της καρδιακής μοίρας του στομάχου, με διαφορετικά, ωστόσο, μοριακά χαρακτηριστικά: για παράδειγμα, το ποσοστό των όγκων που έχουν ενισχυμένο το γονίδιο του υποδοχέα HER2 και υπερεκφράζουν τον HER2 σταδιακά μειώνεται από τους όγκους που αναπτύσσονται στον οισοφάγο σε αυτούς που αναπτύσσονται στο στομάχι. Η πρόταση ότι θα μπορούσε ο GOJC και ο γαστρικός καρκίνος να θεωρούνται ως η ίδια πάθηση είναι σε ευθυγράμμιση με την ιστορική και συχνά ακολουθούμενη προσέγγιση να επιλέγονται οι ασθενείς με καθέναν από τους δύο τύπους καρκίνου, δίχως διαφοροποίηση, για συμμετοχή σε κλινικές

μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ. Συνεπώς, για να διευκολυνθεί η περαιτέρω ανάγνωση του παρόντος άρθρου, και σύμφωνα με την πρωτότυπη πηγή, οι δύο τύποι καρκίνου (GOJC και γαστρικός) θα αναφέρονται ως μία κλινική οντότητα, αυτή του «γαστρικού καρκίνου», και θα αναφέρονται ξεχωριστά οπουδήποτε χρειάζεται.

Hellenic Medical Review | 15
Τα άτομα με γαστρικό καρκίνο
παρουσιάζουν συμπτώματα όπως
ανάλογα με την εντόπιση του όγκου, έμετο και αμβλύ πόνο δευτεροπαθή στην πρωταρχική ή μεταστατική θέση του καρκίνου. Επιπρόσθετα, ο γαστρικός καρκίνος συνδέεται συχνά με αναιμία και υποσιτισμό.
δυσφαγία ή δυσπεψία,

Τα παραπάνω μοριακά χαρακτηριστικά καθορίζουν την ευρέως αναγνωρισμένη ετερογένεια μεταξύ των όγκων διαφορετικών ασθενών, η οποία έχει αποτελέσει

μία μείζονα αιτία αποτυχίας πολλών κλινικών μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ (πίνακας 1).

Περαιτέρω, έχουν περιγραφεί χωρικές και χρονικές παραλλαγές μεταξύ των διαφορετικών όγκων ή εντός του ίδιου όγκου ενός καρκινοπαθούς ατόμου.

Συγκεκριμένα, έχει δειχθεί ότι μέχρι και 36% των γαστρικών όγκων παρουσιάζουν χωρική ετερογένεια στο ίδιο άτομο, με παρατηρούμενη την ασυμφωνία μεταξύ του πρωτογενούς όγκου και των μεταστάσεων του. Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί μετά από σύγκριση καρκινικών δειγμάτων από το ίδιο άτομο πριν και μετά από στοχευμένη θεραπεία, αποδεικνύοντας την ύπαρξη χρονικής ετερογένειας ενός καρκινικού όγκου, η οποία συχνά έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη αντίστασης

του καρκίνου στη θεραπεία, και κυρίως στις μοριακές θεραπείες που στοχεύουν

τις ενισχύσεις των γονιδίων EGFR, JER2 και MET και τις συντήξεις του γονιδίου FGFR2. Παράλληλα, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την εμπλοκή του γαστρικού βακτηριακού μικροβιώματος στην καρκινογένεση των γαστρικών όγκων. Αν και έχει περιγραφεί διεξοδικά ο ρόλος της μόλυνσης με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ως ένας παράγοντας που συνεισφέρει στην καρκινογένεση των όγκων του κατώτερου στομάχου, δεν υπάρχουν ακόμα πειστικά στοιχεία για τον ρόλο που διαδραματίζει το γαστρικό μικροβίωμα στην καρκινογένεση - πιθανώς οι βλάβες που προκαλούνται από χρόνια φλεγμονή, δευτεροπαθή της βακτηριακής μόλυνσης, να αποτελούν την κύρια αιτία της παθογένεσης του γαστρικού καρκίνου. Όντως, έχει δειχθεί ότι το μικροβίωμα του γαστρικού καρκίνου χαρακτηρίζεται από μειωμένη μικροβιακή ποικιλότητα και αντιπροσωπεύεται κυρίως από το Helicobacter pylori και από κάποια άλλα βακτήρια της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας.

16 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

στρατηγικές

Παρά τις σημαντικές γνώσεις που έχουν αποκτηθεί σχετικά με τα διαφορετικά μοριακά, ιστολογικά και τοπολογικά χαρακτηριστικά των γαστρικών όγκων, η θεραπευτική προσέγγιση που ακολουθείται στην αντιμετώπιση του γαστρικού

καρκίνου έχει ιστορικά διαμορφωθεί

κυρίως θεωρώντας τον γαστρικό καρκίνο

ως μία μεμονωμένη πάθηση.

Στον τοπικά προχωρημένο γαστρικό

καρκίνο, η περιεγχειρητική χημειοθερα -

πεία έχει γίνει η καθιερωμένη φροντίδα

στις χώρες του δυτικού πολιτισμού βάσει

των αποτελεσμάτων τυχαιοποιημένων

κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ, ειδικά με

τον θεραπευτικό συνδυασμό FLOT (5-φθοριοουρακίλη, λευκοβορίνη, οξαλιπλατίνη, δοσεταξέλη). Σε ασθενείς που

έχουν υποβληθεί πρώτα σε χειρουργική

αφαίρεση του όγκου, η μετεγχειρητική

επικουρική χημειοθεραπεία είναι αυτή

που προτιμάται.

Σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμη τοπικά

προχωρημένη ή μεταστατική ασθένεια, η χημειοθεραπεία βελτιώνει τη συνολική

επιβίωση και την ποιότητα ζωής συγκρι-

τικά με την καλύτερη υποστηρικτική

φροντίδα μόνο, όπως έχει δειχθεί σε

δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ με 208 ασθενείς (μελέτες NCT00144378 και COUGAR-02). Επιπλέον, πρόσθετες

γραμμές θεραπείας συσχετίζονται με βελτιωμένη επιβίωση. Γενικά, η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής αποτελείται από τον συνδυασμό μίας πλατίνας με μία φθοριοπυριμιδίνη. Οξαλιπλατίνη και σισπλατίνη είναι οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες πλατίνες, ενώ οι φθοριοπυριμιδίνες μπορεί να χορηγούνται ως έγχυση (5-φθοριοουρακίλη) ή από το στόμα (πχ. καπεσιταβίνη). Η σισπλατίνη και η οξαλιπλατίνη έχουν αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματικές, αν και η οξαλιπλατίνη έχει αντικαταστήσει τη σισπλατίνη τα τελευταία χρόνια, πιθανώς λόγω της καλύτερης

ανεκτικότητας της. Η από του στόματος

καπεσιταβίνη είναι τουλάχιστον το ίδιο

αποτελεσματική με την εγχεόμενη 5-φθοριοουρακίλη. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ που συμπεριέλαβε 94 ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών), η οξαλιπλατίνη είχε ανώτερο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με τη σισπλατίνη και συσχετίστηκε με μία τάση βελτίωσης της συνολικής επιβίωσης (13,9 έναντι 7,2 μηνών). Σε ηλικιωμένα ή ευπαθή άτομα, η μειωμένης δόσης χημειοθεραπεία με βάση την οξαλιπλατίνη θα μπορούσε να προσφέρει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και καλύτερη ανεκτικότητα από την τυπική δοσολογία.

Η

τριπλή θεραπεία με δοσεταξέλη θα μπορούσε να ενδείκνυται, κατόπιν προσεκτικής επιλογής, σε ασθενείς με απειλητική για τη ζωή τους ασθένεια δευτεροπαθή σε υψηλό φορτίο όγκου, ενώ η τραστουζουμάμπη χρειάζεται να προστεθεί στη θεραπεία ασθενών με όγκους θετικούς στον HER2. Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία με φαρμακευτικούς παράγοντες κατά του PD1 έχει ενσωματωθεί στη θεραπεία πρώτης γραμμής των ασθενών με όγκους θετικούς σε PDL1. Τελικώς, η χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής με μία ταξάνη (δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη), ιρινοτεκάνη ή ραμουσιρουμάμπη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη συνιστάται σε ασθενείς με διατηρημένη κατάσταση λειτουργικής ικανότητας. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που καθοδηγούνται από τους μοριακούς δείκτες, αν και αποτελούν πρόκληση, θα μπορούσαν να βελτιώσουν την πρόγνωση των ασθενών με γαστρικό καρκίνο. Αρκετές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ με μοριακά στοχευμένους θεραπευτικούς παράγοντες έχουν δυστυχώς αποτύχει (πίνακας 2). Η έλλειψη επιτυχίας αυτών των μελετών θα μπορούσε να αποδοθεί στη μη βέλτιστη επιλογή βιοδεικτών (ή την έλλειψη αυτής). Αν και πρέπει οι ασθενείς να επιλέγονται με βάση τη στοχεύσιμη μοριακή βλάβη του κάθε ατόμου (χωρική ετερογένεια), η ασυμφωνία μεταξύ του πρωτογενούς όγκου και της μετάστασης (χρονική ετερογένεια) έχει εμποδίσει σε

κάποιες περιπτώσεις την ακριβή και ορθή αξιολόγηση των ασθενών.

Hellenic Medical Review | 17
Καθιερωμένες θεραπευτικές

Η Ιατρική Ακριβείας απαιτεί τη σωστή αξιολόγηση του μοριακού προφίλ του όγκου και, ειδικά στο πλαίσιο του γαστρικού καρκίνου, μια ολιστική προσέγγιση

στη θεραπεία και φροντίδα των ασθενών. Επίσης είναι απαραίτητη η διαχείριση της ευπάθειας των ατόμων με γαστρικό καρκίνο από μια διεπιστημονική ομάδα, ώστε όχι μόνο να ανασταλεί η εξέλιξη του όγκου αλλά και να ελεγχθεί η συμπτωματολογία των ασθενών με απώτερο στόχο τη βελτιωμένη ποιότητα ζωής τους.

Μοριακά στοχευμένες

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ HER2

Τα άτομα με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο και όγκους θετικούς στον HER2 ήταν η πρώτη υποομάδα ασθενών που επιλέχθηκαν για στοχευμένη θεραπεία.

Στο πλαίσιο της θεραπείας πρώτης γραμμής, η τραστουζουμάμπη, η οποία είναι

ένα αντίσωμα κατά του HER2, σχετίστηκε με όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με όγκους θετικούς στον HER2 (κλινική δοκιμή TOGA, πίνακας 1). Κατόπιν αυτών των ευρημάτων, έχουν συμβεί τρεις σημαντικές εξελίξεις, εκ των οποίων η πρώτη αφορά την προσαρμογή της καθιερωμένης φροντίδας των ασθενών με όγκους θετικούς στον HER2, με τις κατευθυντήριες οδηγίες να συνιστούν τον συνδυασμό τραστουζουμάμπης και χημειοθεραπείας με σισπλατίνη και φθοριοπυριμιδίνες. Η δεύτερη εξέλιξη αφορά την υποχρεωτικότητα του διαγνωστικού μοριακού ελέγχου για τον εντοπισμό καρκινικών κυττάρων που είναι θετικά στον υποδοχέα HER2 στους μεταστατικούς όγκους, ώστε να καθοδηγηθεί περαιτέρω η λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων. Η τελευταία εξέλιξη αφορά τον καθορισμό κριτηρίων στην Ευρώπη βάσει των οποίων ένας όγκος θεωρείται θετικός στον HER2 μέσω ελέγχου ανοσοϊστοχημείας (immunohistochemistry, IHC)(θετικότητα:

18 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
θεραπείες

IHC score =3+, ή IHC score =2+ με ταυτόχρονη θετικότητα FISH [fluorescence in situ hybridization]).

Τα επόμενα κλινικά βήματα συμπεριέλαβαν τη δοκιμή του φαρμακευτικού

αποκλεισμού του υποδοχέα HER2 σε

γραμμές διαδοχικής θεραπείας και τη

βελτιστοποίηση αυτής της προσέγγισης

στο θεραπευτικό πλαίσιο της πρώτης

γραμμής. Ωστόσο, τα αποτελέσματα

από διάφορες μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ σε

ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στον

HER2 είναι μέχρι σήμερα απογοητευτικά

(κλινικές δοκιμές JACOB, LOGIC, TyTAN, GATSBY, πίνακας 1).

Η στοχευμένη θεραπεία κατά του

υποδοχέα HER2 έχει επίσης αξιολογη -

θεί σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο

εξαιρέσιμο γαστρικό καρκίνο, με τη μη

τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ NEOHX

να είναι η πρώτη που έδειξε την αποτελεσματικότητα του αποκλεισμού του

HER2 σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Συγκεκριμένα, ο θεραπευτικός συνδυασμός της οξαλιπλατίνης και καπεσιταβίνης

με τη τραστουζουμάμπη σχετίστηκε με

επίτευξη του πρωταρχικού στόχου της

μελέτης (18-μηνη επιβίωση χωρίς εξέ -

λιξη της νόσου [progression-free survival, PFS]: 71% (95%, διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval, CI] 53-83%). Τα τελικά αποτελέσματα της υπό ανάπτυξη κλινι -

κής δοκιμής φάσης ΙΙΙ INNOVATION, τα οποία αναμένονται το έτος 2029, μπορεί να αποτελέσουν σημείο καμπής για την καθιέρωση της θεραπευτικής αξίας του φαρμακευτικού αποκλεισμού του HER2 στο περιεγχειρητικό περιβάλλον.

Η αξιολόγηση του ρόλου του υποδοχέα HER2 στον γαστρικό καρκίνο έχει επανειλημμένως περιγραφεί ως περίπλοκη, εγείροντας ερωτήματα αναφορικά με τους πιθανούς παράγοντες που θα μπορούσαν να προβλέψουν την ανταπόκριση στη θεραπεία αποκλεισμού του HER2 και την ανάπτυξη ανθεκτικότητας του καρκίνου σε αυτή. Για παράδειγμα, η υπερέκφραση

της πρωτεΐνης HER2 και η ενίσχυση του γονιδίου HER2 έχουν συνδεθεί με μεγαλύτερο όφελος της θεραπείας με τραστουζουμάμπη. Στον αντίποδα, η παρουσία

ετερογένειας του HER2 εντός του ίδιου όγκου έχει συσχετιστεί με χειρότερη επιβίωση ασθενών. Πέρα από την πολυπλοκότητα της αξιολόγησης του HER2, έχουν περιγραφεί κύριοι μηχανισμοί αντίστασης στη στοχευμένη κατά του HER2 θεραπεία, οι οποίοι περιλαμβάνουν γενετικές αλλοιώσεις, όπως απώλεια του γονιδίου PTEN, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του PIK3CA, συντήξεις του FGFR2 και ενίσχυση του CCNE1 ή του EGFR. Επιπλέον, επίκτητη αντίσταση του καρκίνου μπορεί να εμφανιστεί μετά την έναρξη θεραπείας κατά του HER2. Η απώλεια της έκφρασης του HER2 είναι ένας κοινός μηχανισμός δευτερογενούς αντίστασης, και για αυτό συνιστάται η επαναξιολόγηση της κατάστασης του HER2 σε κλινικές δοκιμές θεραπειών δεύτερης γραμμής. Νεότερες ερευνητικές στρατηγικές με καινοτόμα συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugates, ADCs) και περισσότερο δραστικά αντισώματα βρίσκονται υπό κλινική ανάπτυξη για τον υπερκερασμό των προαναφερθέντων προκλήσεων. Μερικά παραδείγματα τέτοιων φαρμακευτικών παραγόντων είναι ο margetuximab, ο tucatinib και ο zanidatamab (πίνακας 2). Μία άλλη προσέγγιση περιλαμβάνει τον συνδυασμό θεραπειών στοχευμένων κατά του HER2 με ανοσοθεραπεία ή αντιαγγειογενετική

θεραπεία, με τα πρώτα αποτελέσματα αυτής της στρατηγικής να είναι ενθαρρυντικά. Για παράδειγμα, στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-811, στην οποία συγκρίνεται το όφελος της θεραπείας με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία

Hellenic Medical Review | 19
Τα
άτομα με προχωρημένο γαστρικό
καρκίνο
και όγκους θετικούς στον
HER2
ήταν η πρώτη υποομάδα ασθενών που επιλέχθηκαν για στοχευμένη θεραπεία

Επικουρική θεραπεία

σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι του οφέλους με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία μόνο, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα για τα πρώτα 264 εγγεγραμμένα άτομα έδειξαν ένα ενθαρρυντικό ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (overall response rate, ORR) της τάξης του 74,4% για τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με πεμπρολιζουμάμπη έναντι 51,9% για τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία μόνο. Άλλοι

θεραπευτικοί συνδυασμοί υπό κλινική διερεύνηση περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων την τραστουζουμάμπη δερουξτεκάνη με τη δουρβαλουμάμπη και τον παράγοντα margetuximab με άλλους ICIs, όπως τον retifanlimab και τον tebotelimab (πίνακας 2). Πιθανώς, κάποιοι από αυτούς τους νέους φαρμακευτικούς παράγοντες και καινοτόμους θεραπευτικούς συνδυασμούς να επιδείξουν υποσχόμενα αποτελέσματα σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα έκφρασης του HER2.

σχήμα Συνολική επιβίωση (μήνες)

Ανοσοθεραπεία CheckMate-577 794

Τοπικά προχωρημένη εξαιρέσιμη νόσος

Nivolumab vs εικονικό φάρμακο ΜΔ

Επιβίωση χωρίς

εξέλιξη της νόσου (μήνες)

Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης

22,4 vs 11 (HR: 0,69, P <0,001)α ΜΔ

του HER2 PETRARCA 81 FLOT vs FLOT + trastuzumab + pertuzumab Δεν επετεύχθη 26 vs δεν

Θεραπεία κατά

επετεύχθη (HR: 0,58,

20 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ Πίνακας 1. Οι κύριες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ των μοριακά στοχευμένων θεραπειών που έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και καρκίνο γαστροοισοφαγικής συμβολής. Μοριακή στρατηγική Κλινική δοκιμή Αριθμός ασθενών Θεραπευτικό
στη θεραπεία
P =0,14) ΜΔ Πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία Θεραπεία κατά του HER2 TOGA 594 CP–FP + trastuzumab vs CP–FP 13,8 vs 11,1 (HR: 0,74, P < 0,01) 6,7 vs 5,5 (HR: 0,71, P < 0,01) 47 vs 35 (P < 0,01) TOGA (HER2 + IHC score 3 και IHC score 2 + FISH) 594 CP–FP + trastuzumab vs CP–FP 16 vs11,8 (HR: 0,65) ΜΔ ΜΔ LOGIC 545 OxC + lapatinib vs OxC 12,2 vs 10,5 (HR: 0,91, P  =0,34) 6,0 vs 5,4 (HR: 0,82, P =0,038) 53 vs 39 (P < 0,01) JACOB 780 CP–FP + trastuzumab + pertuzumab vs CP–FP + trastuzumab 17,5 vs 14,2 (HR: 0,84, P = 0,057 8,5 vs 7,0 (HR: 0,73, P <0,01) 56,7 vs 48,3 (P =0,026) JACOB (end-of-study analysis) 780 CP–FP + trastuzumab + pertuzumab vs CP–FP + trastuzumab 18,1 vs 14,2 (HR: 0,85) 8,5 vs 7,2 (HR: 0,73) 57 vs 48,6 (P ΜΔ) Θεραπεία κατά του EGFR EXPAND 904 CP + cetuximab vs CP 9,4 vs 10,7 (HR: 1,00, P =0,95) 4,4 vs 5,6 (HR: 1,09, P =0,32) 30 vs 29 (P =0,77) REAL3 553 EOC + panitumumab vs EOC 8,8 vs 11,3 (HR: 1,37, P =0,013) 6,0 vs 7,4 (HR: 1,22, P = 0,068) 46 vs 42 (P =0,42 COG 450 Gefitinib vs εικονικό φάρμακο 3,73 vs 3,67 (HR: 0,90, P =0,29) 1,57 vs 1,17 (HR: 0,80, P =0,02) ΜΔ Θεραπεία κατά του VEGF AVAGAST 774 CP + bevacizumab vs CP 12,1 vs 10,1 (HR: 0,87, P =0,100) 6,7 vs 5,3 (HR: 0,80, P =0,003) 46 vs 37,4 (P =0,031) RAINFALL 645 CP + ramucirumab vs CP 11,2 vs 10,7 (HR: 0,96, P =0,68) 5,7 vs 5,4 (HR: 0,75, P =0,011)b 41,1 vs 36,4 (P =0,17) Θεραπεία κατά του MET RILOMET-1 609 EPC + rilotumumab vs EPC 8,8 vs 10,7 (HR: 1,34, P =0,003) 5,6 vs 6,0 (HR: 1,26, P =0,016) 29,8 vs 44,6 (P <0,01)
562 FOLFOX + onartuzumab vs FOLFOX 11,0 vs 11,3 (HR: 0,82, P =0,24) 6,7 vs 6,8 (HR: 0,90, P =0,43) 46,1 vs 40,6 (P =0,25)
METGastric

KEYNOTE-062 (PDL1 CPS ≥1) 763

KEYNOTE-590 (PDL1 CPS ≥10)

Pembrolizumab + χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία

Pembrolizumab + χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία

10,6 vs 11,1 (HR: 0,91, μη ανωτερότητα) 2,1 vs 6,4 (HR:

vs 9,4 (HR: 0,62, P =0,001)

ORIENT-16

ATTRACTION-04

KEYNOTE-059

JAVELIN Gastric 300 371

1,73, P >0,99) 2,2 vs 4,3 (P ΔΑ)

C: capecitabine, CPS: combined positive score (συνδυασμένη θετική βαθμολογία), EOC: epirubicin, oxaliplatin, capecitabine, EPC: epirubicin, cisplatin, capecitabine, F: 5-fluorouracil, FISH: fluorescent in situ hybridization, FLOT: 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel, FOLFOX: oxaliplatin, leucovorin, 5-fluorouracil, IHC: immunohistochemistry, Ox: oxaliplatin, P, cisplatin, vs, versus, ΔΑ: δεν αναφέρεται, ΜΔ: μη διαθέσιμο. a Επιβίωση χωρίς νόσο (όχι επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου), b Δεν επιβεβαιώθηκε από κεντρική ανεξάρτητη επιθεωρητική επιτροπή

Hellenic Medical Review | 21
κατά της κλαουδίνης 18.2 FAST trial 252 EOC + zolbetuximab vs EOC 13 vs 8,4 (HR: 0,56, P <0,001) 7,5 vs 5,3 (HR: 0,44, P <0,001) 47 vs 33 (P =0,022)
του FGFR2 FIGHT trial 155
9,5
53
Θεραπεία
Θεραπεία κατά
FOLFOX + bemarituzumab vs FOLFOX Δεν επετεύχθη vs 12,9 (HR: 0,58, P =0,03)
vs 7,4 (HR: 0,68, P =0,07)
vs 40 (P ΜΔ) Ανοσοθεραπεία
1,66,
P ΔΑ) ΜΔ
383
7,5
P <0,001) ΜΔ
13,5
vs 5,5 (HR: 0,51,
CPS ≥5) 955 Nivolumab
χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία 14,4 vs 11,1 (HR: 0,71, P <0,001) 7,7 vs 6,0 (HR: 0,68, P <0,001) 60 vs 45 (P <0,01)
CheckMate-649 (PDL1
+
650 Sintilimab + χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία 15,2 vs 12,3 (HR: 0,76, P =0,009) 7,1 vs 5,7 (HR: 0,636, P <0.001) 58,2 vs 48,4 (P ΜΔ)
724 Nivolumab + χημειοθεραπεία vs χημειοθεραπεία 17,5 vs 17,2 (HR: 0,90, P =0,257) 10,5 vs 8,3 (HR: 0,68, P =0,0007) 57,5 vs 47,8 (P <0,01) Συντηρητική θεραπεία Ανοσοθεραπεία JAVELIN Gastric 100 805 Avelumab vs χημειοθεραπεία 10,4 vs 10,9 (HR: 0,91, P =0,177) 3,2 vs 4,4 (HR: 1,04, P ΔΑ) 13,3 vs 14,4 (P ΜΔ) Θεραπεία δεύτερης γραμμής και γραμμών θεραπείας περαιτέρω αυτής Θεραπεία κατά του HER2 TyTAN 261 Paclitaxel + lapatinib vs paclitaxel 11,0 vs 8,9 (HR: 0,84, P =0,104) 5,4 vs 4,4 (HR: 0,85, P =0,244) 27 vs 9 (P <0,01) GATSBY 345 Trastuzumab–emtansine vs docetaxel or paclitaxel 7,9 vs 8,6 (HR: 1,15, P =0,86) 2,7 vs 2,9 (HR: 1,13, P =0,31) 20,6 vs 19,6 (P =0,840) DESTINY- Gastric01 188 Trastuzumab–deruxtecan vs irinotecan or paclitaxel 12,5 vs 8,4 (HR: 0,59, P =0,01) 5,6 vs 3,5 (HR: 0,47, P ΔΑ) 51 vs 14 (P <0,01) Θεραπεία κατά του VEGF REGARD 355 Ramucirumab vs εικονικό φάρμακο 5,2 vs 3,8 (HR: 0,77, P =0,047) 2,1 vs 1,3 (HR: 0,48, P <0,01) 3 vs 3 (P =0,76) RAINBOW 665 Paclitaxel + ramucirumab vs paclitaxel 9,6 vs 7,4 (HR: 0,80, P =0,017) 4,4 vs 2,9 (HR: 0,63, P <0,01) 28 vs 16 (P <0,01) Apatinib trial 267 Apatinib vs εικονικό φάρμακο 6,5 vs 4,7 (HR: 0,70, P =0,015) 2,6 vs 1,8 (HR: 0,44, P <0,01) 2,84 vs 0 (P =0,169) Θεραπεία κατά της PARP GOLD 643 Paclitaxel + olaparib vs paclitaxel 8,8 vs 6,9 (HR: 0,79, P =0,026) 3,7 vs 3,2 (HR: 0,84, P =0,065) 17 vs 11 (P =0,055) Θεραπεία κατά του mTOR GRANITE-1 656 Everolimus vs εικονικό φάρμακο 5,4 vs 4,3 (HR: 0,90, P =0,124) 1,7 vs 1,4 (HR: 0,66, P <0,001) 4,5 vs 2,1 (P ΔΑ) Θεραπεία κατά του FGFR2 SHINE 71 AZD4547 vs paclitaxel 5,5 vs 6,6 (HR: 1,31, P =0,815) 1,8 vs 3,5 (HR: 1,57, P =0,958) 2,6 vs 23,3 (P =0,99) Ανοσοθεραπεία ATTRACTION-02 493 Nivolumab vs εικονικό φάρμακο 5,3 vs 4,1 (HR: 0,63, P < 0,001) 1,6 vs 1,45 (HR: 0,60, P < 0,001) 11,2 vs 0 (P ΔΑ) KEYNOTE-061 592 Pembrolizumab vs paclitaxel 9,1 vs 8,3 (HR: 0,82, P =0,042) 1,5 vs 4,1 (HR: 1,27, P ΔΑ) 16 vs 14 (P ΔΑ)
259 Pembrolizumab 5,6 2,0 11,6 (P ΔΑ)
Avelumab vs irinotecan or paclitaxel 4,6 vs 5,0 (HR: 1,1, P =0,81) 1,4 vs 2,7 (HR:

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η ανοσοθεραπεία, ειδικά με τους ICIs, έχει αλλάξει την κατεύθυνση της φροντίδας των καρκινοπαθών, και οι γαστρικοί όγκοι δεν αποτελούν εξαίρεση αυτού του κανόνα. Ο γαστρικός καρκίνος περιλαμβάνει όγκους με μέτριο προς υψηλό φορτίο μεταλλάξεων (tumour mutational burden), και κάποιοι υπότυποι γαστρικού καρκίνου, όπως οι όγκοι με MSI-H ή οι σχετιζόμενοι με τον EBV, είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στην ανοσοθεραπεία.

Στο πλαίσιο του ανθεκτικού γαστρικού καρκίνου, η νιβολουμάμπη, η οποία είναι ένα αντίσωμα κατά του υποδοχέα PD1, επέδειξε όφελος έναντι του εικονικού φαρμάκου σε

μία μελέτη φάσης ΙΙΙ στην Ασία που συμπεριέλαβε 493 ασθενείς. Η μέση συνολική

επιβίωση ήταν 5,26 μήνες για τη νιβολουμάμπη συγκριτικά με 4,14 μήνες για το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου [hazard ratio, HR]: 0,63, 95% CI 0,51-0,78, P <0,001).

Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξε και μια άλλη διεθνή μελέτη φάσης ΙΙ (259 ασθενείς), η οποία ανέφερε επιπρόσθετα ότι παρατηρήθηκε ένα ενθαρρυντικό όφελος με τη νιβολουμάμπη σε ασθενείς με όγκους που εξέφραζαν τον συνδέτη PDL1 και παρουσίαζαν CPS (combined positive score) ≥1 (το CPS είναι η αναλογία του αριθμού των κυττάρων [καρκινικά, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα] που είναι θετικά στον PDL1 προς τον συνολικό αριθμό των καρκινικών κυττάρων). Παρόλα

αυτά, άλλες μελέτες, όπως η δοκιμή φάσης

ΙΙΙ JAVELIN Gastric 300 στο πλαίσιο της θεραπείας τρίτης γραμμής και η δοκιμή φάσης

ΙΙΙ KEYNOTE-061 στο πλαίσιο θεραπείας

δεύτερης γραμμής (πίνακας 1) απέτυχαν να επιδείξουν όφελος επιβίωσης με την ανοσοθεραπεία, παρά μόνο σε ασθενείς με όγκους με CPS ≥10 (KEYNOTE-061). Πιθανώς πιο καινοτόμοι θεραπευτικοί συνδυασμοί, οι οποίοι δοκιμάζονται σε υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες (δοκιμές NCT04508140, NCT04879368, NCT04752358 και NCT04594811, πίνακας 2), να μπορέσουν να ξεπεράσουν την αντίσταση των ανθεκτικών όγκων στην ανοσοθεραπεία.

Αρκετά φάρμακα που στοχεύουν τον υποδοχέα PD1 έχουν αξιολογηθεί σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία στο περιβάλλον της θεραπείας πρώτης γραμμής. Η νιβολουμάμπη σχετίστηκε με όφελος επιβίωσης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο στη μελέτη φάσης ΙΙΙ CheckMate-649, η οποία συμπεριέλαβε 1.581 ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥5 (πίνακας 1). Ωστόσο, το ίδιο θετικά αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκαν στην κλινική δοκιμή KEYNOTE-062 της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, στην οποία συμμετείχαν 763 ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥1 (πίνακας 1). Αντίθετα, σε μία άλλη δοκιμή της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, την κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ KEYNOTE-590, παρατηρήθηκε όφελος με την πεμπρολιζουμάμπη σε όλες τις ομάδες ασθενών και κυρίως σε ασθενείς με όγκους θετικούς στον PDL1 και με CPS ≥10 (πίνακας 1). Οι τρέχουσες κλινικές μελέτες της πεμπρολιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ίσως αποδειχθούν πιο διαφωτιστικές αναφορικά με την αποτελεσματικότητα αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού στον γαστρικό καρκίνο. Παράλληλα, κλινικές δοκιμές άλλων ICIs που έχουν αναπτυχθεί πιο πρόσφατα, όπως ο παράγοντας sintilimab (κλινική δοκιμή ORIENT-16, πίνακας 1) και ο tislelizumab (κλινική δοκιμή RATIONALE 305, πίνακας 2), έχουν αναφέρει

ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στον PDL1.

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας ως θεραπείας συντήρησης εξετάστηκε στη δοκιμή φάσης ΙΙΙ JAVELIN Gastric 100 (πίνακας 1),

22 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
Η ανοσοθεραπεία,
ICIs, έχει αλλάξει την κατεύθυνση της φροντίδας των καρκινοπαθών, και οι γαστρικοί όγκοι δεν αποτελούν εξαίρεση αυτού του κανόνα
ειδικά με τους

δίχως ωστόσο να παρατηρηθεί ανωτερότητα της αβελουμάμπης έναντι της συνεχιζόμενης χημειοθεραπείας της πρώτης γραμμής σε όλους τους πληθυσμούς των

ασθενών ή σε κάποια συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών με όγκους θετικούς στον PDL1. Σύμφωνα με τους συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής αυτού του άρθρου, οι ασυμφωνίες μεταξύ των προαναφερθέντων μελετών (τύπος ανοσοθεραπείας, γραμμή θεραπείας, αριθμός ασθενών με διακριτό όφελος από τη θεραπεία) καθιστούν αβέβαιη την απάντηση του ερωτήματος ανα-

φορικά με το ποια είναι η καταλληλότερη γραμμή θεραπείας με ICIs κατά του γαστρικού καρκίνου. Σχολιάζουν δε ότι με βάση

τα μέχρι τώρα θετικά αποτελέσματα των σχετικών μελετών και την ευπάθεια των

ασθενών με γαστρικό καρκίνο, η θεραπεία πρώτης γραμμής με ICIs πιθανά να σχετίζεται με μεγαλύτερο όφελος και καταλήγουν γράφοντας ότι στοιχεία από τον πραγματικό κόσμο θα απαντήσουν αυτό το ερώτημα στο μέλλον.

Αποκλειστικά σχεδιασμένη για όγκους

με MSI-H, η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ

KEYNOTE-158 είχε εξαιρετικά αποτελέσματα

και ανέδειξε το όφελος της θεραπείας με πεμπρολιζουμάμπη σε αυτόν τον υποπληθυσμό ασθενών (ORR: 45% [95% CI 45,867,2%] και μέσo PFS: 11 μήνες [95% CI 2,1 μήνες-δεν επετεύχθη] στην κοόρτη ασθενών που είχαν υποβληθεί σε προθεραπεία). Οι εκ των υστέρων (post-hoc) αναλύσεις των ασθενών με όγκους με MSI-H οι οποίοι έλαβαν είτε πεμπρολιζουμάμπη στις κλινικές μελέτες KEYNOTE-059, KEYNOTE-061

και KEYNOTE-062 (84 ασθενείς) είτε νιβολουμάμπη στη δοκιμή CheckMate-649 (65 ασθενείς) υποστήριξαν τα ευρήματα της δοκιμής ΚΕΥΝΟΤΕ-158. Άλλες αναδρομικές αναλύσεις έχουν δείξει θεαματικές ανταποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία σε όγκους που σχετίζονται με τον EBV. Επιπρόσθετα, έχει προταθεί ότι το φορτίο μεταλλάξεων ενός όγκου που ξεπερνά τις 10 σωματικές ή επίκτητες μεταλλάξεις ανά κωδική περιοχή

ενός καρκινικού γονιδιώματος (ανά 1 Mb, δηλαδή 1 εκατομμύριο βάσεις DNA) αποτελεί έναν ανεξάρτητο προγνωστικό βιοδείκτη του οφέλους της ανοσοθεραπείας. Παρόμοια, ένας άλλος σημαντικός προγνωστικός παράγοντας είναι η παρουσία του PDL1 εκφραζόμενη ως CPS – παρά τις διαφορές

Hellenic Medical Review | 23

στις τιμές αποκοπής του σκορ μεταξύ των μελετών, το CPS σχετίστηκε αναλογικά με το όφελος της θεραπείας σε όλες τις μελέτες

που αναφέρονται παραπάνω. Εναλλακτικοί συνδυασμοί ανοσοθεραπείας με φαρμακευτικούς παράγοντες που δεν είναι χημειοθεραπευτικοί έχουν επίσης αναπτυχθεί. Για παράδειγμα, ο συνδυασμός θεραπείας στοχευμένης κατά του HER2 με πεμπρολιζουμάμπη έχει αναφερθεί στην προηγούμενη ενότητα. Πρόσφατα δεδομένα καταδεικνύουν μία σημαντική επικάλυψη (85%) της θετικότητας των όγκων στους υποδοχείς HER2 και PDL1, το οποίο ως εύρημα υποστηρίζει τη διπλή θεραπεία κατά του HER2 και του PDL1. Επιπρόσθετα, τρέχουσες κλινικές μελέτες εξετάζουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού των αναστολέων πολυκινάσης με τους ICIs, με παραδείγματα τον συνδυασμό της ρεγοραφενίμπης με τη νιβολουμάμπη ή αυτόν της λενβατινίμπης με τη πεμπρολιζουμάμπη (πίνακας 2).

Στα πλαίσια της περιεγχειρητικής αντιμετώπισης της τοπικά προχωρημένης νόσου με ανοσοθεραπεία, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα διάφορων δοκιμασμένων συνδυασμών (πχ. camrelizumab [αντίσωμα κατά του PD1] με oξαλιπλατίνη και 5-φθοριοουρακίλη-λευκοβορίνη [FOLFOX6], toripalimab [αντίσωμα κατά του PD1] με οξαλιπλατίνη, δοσεταξέλη και 5-φθοριουουρακίλη-λευκοβορίνη [FLOT], αβελουμάμπη με το τροποποιημένο σχήμα της δοσεταξέλης, σισπλατίνης και 5-φθοριοουρακίλης) είναι υποσχόμενα αναφορικά με τα ποσοστά πλήρους εκτομής και παθολογικής πλήρους

ανταπόκρισης (pathological complete response), παρά το μικρό μέγεθος των μελετών (αριθμός ασθενών: 16-36). Παράλληλα, νέες τυχαιοποιημένες δοκιμές βρίσκονται υπό εξέλιξη (MONEO, VESTIGE, πίνακας 2).

ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αγγειογένεση είναι ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης. Οι

γαστρικοί όγκοι συχνά εκφράζουν σε

υψηλά επίπεδα τον αγγειακό ενδοθηλιακό

αυξητικό παράγοντα (VEGF) και εκκρίνουν προαγγειογενετικές κυτταροκίνες. Παρόλα

αυτά, η ενσωμάτωση αντιαγγειογενετικών

θεραπειών στην κλινική πρακτική παραμένει αντικρουόμενη.

Η

ραμουσιρουμάμπη, η οποία είναι ένα ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 κατά του υποδοχέα 2 του VEGF (VEGFR2) έχει επιδείξει περιορισμένη αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία δεύτερης γραμμής συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (δοκιμή REGARD, πίνακας 1), ενώ ο συνδυασμός της με πακλιταξέλη βελτίωσε μέτρια τη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη χημειοθεραπεία μόνο (δοκιμή RAINBOW, πίνακας 1). Έκτοτε, αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός εντάχθηκε στην καθιερωμένη φροντίδα των ασθενών με γαστρικό καρκίνο.

Ο παράγοντας apatinib, ένας μικρομοριακός αναστολέας κινάσης τυροσίνης του VEGFR2 βελτίωσε τη συνολική επιβίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε έναν πληθυσμό 267 Κινέζων ασθενών με ανθεκτικό γαστρικό καρκίνο (πίνακας 1). Αν και αυτά τα ευρήματα δεν αναπαράχθηκαν σε μία διεθνή κλινική δοκιμή, η χρήση του apatinib ως δεύτερης γραμμής θεραπεία διερευνάται κλινικά (πίνακας 2).

Παρά την αποτελεσματικότητα των αντιαγγειογενετικών φαρμάκων στη θεραπεία δεύτερης γραμμής, η στόχευση της αγγειογένεσης στη θεραπεία πρώτης γραμμής δεν φαίνεται να συσχετίζεται με κλινικό όφελος (μελέτες RAINFALL, AVAGAST, πίνακας 1). Σύμφωνα με το σχόλιο των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, ο σχεδιασμός όλων των πραγματοποιημένων κλινικών δοκιμών των αντιαγγειογενετικών φαρμάκων περιλάμβανε την επιλογή όλων των

24 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ
ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
Εκτός από τις μοριακά στοχευμένες θεραπείες, τα προηγούμενα χρόνια, κλινικές μελέτες έχουν δοκιμάσει ανεπιτυχώς διάφορους φαρμακευτικούς παράγοντες που στοχεύουν ξεχωριστά σηματοδοτικά μονοπάτια

υποπληθυσμών των ασθενών με γαστρικό

καρκίνο, δίχως κάποιας διάκρισης βάσει

μοριακών δεικτών. Ωστόσο, η ερευνητική

εμπειρία από τη χρήση βιοδεικτών για την

καθοδήγηση της επιλογής των ασθενών

έχει δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα πλάσμα-

τος του VEGFA και/ή τα χαμηλά επίπεδα

έκφρασης της νευροπιλίνης-1 συσχετίζονται

με καλύτερη συνολική επιβίωση με τη μπε-

βασιζουμάμπη. Ωστόσο, καμία από αυτές τις παρατηρήσεις δεν έχει επιβεβαιωθεί σε προοδευτικές μελέτες.

Παλιές και ανεπιτυχείς

Εκτός από τις προαναφερθείσες κατηγορίες των μοριακά στοχευμένων θεραπειών, τα προηγούμενα χρόνια, κλινικές μελέτες

έχουν δοκιμάσει ανεπιτυχώς διάφορες

κατηγορίες φαρμακευτικών παραγόντων

που στοχεύουν ξεχωριστά σηματοδοτικά μονοπάτια (πίνακας 1). Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται:

⊲ θεραπείες κατά του EFGR (epidermal growth factor), η γονιδιακή ενίσχυση ή η

υπερέκφραση του οποίου εντοπίζεται σε 5-10% των γαστρικών όγκων

⊲ θεραπείες κατά του μονοπατιού MET (mesenchymal-epithelial transition), όπως

είναι οι φαρμακευτικοί παράγοντες onartuzumab και rilotumumab (μονοκλωνικά αντισώματα)

⊲ θεραπείες κατά της πολυμεράσης PARP (poly[ADP-ribose] polymerase) με αναστολείς, όπως την ολαπαρίμπη

⊲ θεραπείες κατά του μονοπατιού mTOR (mammalian target of rapamycin), όπως τον εβερόλιμους (everolimus).

υποδοχέα, όπως για παράδειγμα, ο παράγοντας bemarituzumab, o οποίος είναι ένα πρώτο στο είδος του εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει επιλεκτικά τον υποδοχέα FGFR2b, αναστέλλει τη δέσμευση του συνδέτη και μεσολαβεί στην εξαρτώμενη από τα αντισώματα κυτταροτοξικότητα. Ο παράγοντας bemarituzumab

δοκιμάστηκε στην τυχαιοποιημένη δοκιμή

φάσης ΙΙ FIGHT που συνέκρινε την τυπική χημειοθεραπεία (FOLFOX6) σε συνδυασμό

με τον bemarituzumab έναντι της τυπικής χημειοθεραπείας μόνο. Ο συνδυασμός

βελτίωσε το PFS και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με γαστρικό καρκίνο που υπερεκφράζει τον FGFR2b (Πίνακας 2). Είναι αξιοσημείωτο ότι στο σκέλος του bemarituzumab βρέθηκε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας ομοιογενούς ανοσοϊστοχημικής χρώσης με θετικό FGFR2b (IHC score =2+/3+ σε ≥10% των καρκινικών κυττάρων) και του οφέλους επιβίωσης, με τη μέση συνολική επιβίωση στο σκέλος του bemarituzumab να είναι 25,4 μήνες έναντι 11,1 μηνών στο σκέλος της χημειοθεραπείας μόνο (HR: 0,41, 95% CI 0,23-0,74, P <0,001). Αυτά τα τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν την κλινική αξία της ύπαρξης ενός ισχυρού βιοδείκτη βάση του οποίου θα καθοδηγείται η λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. O bemarituzumab δοκιμάζεται ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (mFOLFOX6) είτε μόνη της ή και με την προσθήκη ανοσοθεραπείας.

Ένας άλλος παράγοντας, ο derazantinib, είναι ένας από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας κινάσης τυροσίνης των υποδοχέων FGFR1, FGFR2 και FGFR3. Μια υπό εξέλιξη κλινική δοκιμή εξετάζει την αποτελεσματικότητα του derazantinib ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, ραμουσιρουμάμπη ή ατεζολιζουμάμπη σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο αρνητικό

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΟΥ FGFR

Έχει παρατηρηθεί ότι το γονίδιο FGFR2

ενισχύεται σε έως και 15% των ασθενών με

γαστρικό καρκίνο παγκοσμίως και σχετίζεται

με χειρότερη πρόγνωση. Κάποια φάρμακα

έχουν ήδη δοκιμαστεί έναντι αυτού του

σε HER2 και θετικό σε γενετικές αλλοιώσεις του γονιδίου FGFR2 (μετατοπίσεις και ενισχύσεις του FGGR2 ή μεταλλάξεις σε FGFR1, FGFR2 και FGFR3) (Πίνακας 3). Ο

παράγοντας futibatinib, ο οποίος είναι ένας μη αναστρέψιμος και εξαιρετικά εκλεκτικός

αναστολέας των υποδοχέων FGFR1, FGFR2,

Hellenic Medical Review | 25
μοριακά στοχευμένες
θεραπείες
Νέες και υποσχόμενες μοριακά στοχευμένες θεραπείες

Βιβλιογραφία:

1. Alsina M, Arrazubi V, Diez M, Tabernero J. Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov 7.

2. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, The Global Cancer Observatory. Greece, Cancer Statistics 2020. March 2021.

FGFR3 και FGFR4, αποτελεί ένα άλλο φάρμακο αυτής της κατηγορίας του οποίου η αποτελεσματικότητα διερευνάται σε συμπαγείς όγκους με μοριακές βλάβες του FGF

και/ή FGFR (Πίνακας 3).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΤΑ

ΤΉΣ ΚΛΑΟΥΔΙΝΉΣ 18.2

Οι κλαουδίνες (claudins, CLDNs) είναι πρωτεΐνες που διατηρούν τις μεσοκυτταρικές προσδέσεις στενής σύνδεσης.

το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 57,1% στους 28 ασθενείς με γαστρικό καρκίνο θετικό στη CLDN18.2. Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη αρκετές κλινικές

δοκιμές θεραπειών CAR-T ή αντισωμάτων

κατά της CLDN18.2 (Πίνακας 3).

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Οι υπό εξέλιξη θεραπευτικές στρατηγικές για τον γαστρικό καρκίνο στοχεύουν

Ο

παράγοντας zolbetuximab είναι ένα χιμαιρικό αντίσωμα IgG1 που στοχεύει

την κλαουδίνη 18.2 (CLDN18.2) η οποία βρίσκεται σε διαφοροποιημένα επιθηλιακά κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης II FAST, η οποία επέλεξε 334 ασθενείς με γαστρικούς όγκους που ήταν θετικοί στη CLDN18.2, η προσθήκη του zolbetuximab στη χημειοθεραπεία βελτίωσε το PFS και τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (πίνακας 2). Επιπλέον, το όφελος ήταν μεγαλύτερο στην υποομάδα των ασθενών με υψηλότερα επίπεδα έκφρασης της CLDN18.2 σε ≥70% των καρκινικών κυττάρων. Κατά συνέπεια, δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ που βρίσκονται υπό εξέλιξη εξετάζουν την αποτελεσματικότητα της προσθήκης του zolbetuximab στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής στον πληθυσμό ασθενών με όγκους που παρουσιάζουν υψηλή έκφραση της CLDN18.2 (Πίνακας 3).

Παράλληλα, νέοι φαρμακευτικοί παράγοντες κατά του CLDN18.2 αξιολογούνται σε εν εξελίξει κλινικές μελέτες. Για παράδειγμα, μία θεραπεία Τ λεμφοκυττάρων που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) ειδικό για το CLDN18.2, η οποία ονομάζεται CT041, έχει προταθεί ως αποτελεσματική θεραπεία για τον υποπληθυσμό ασθενών με όγκους θετικούς στη CLDN18.2. Με βάση τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης της σχετικής κλινικής δοκιμής φάσης Ι, η θεραπεία CT041 συσχετίστηκε με θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνους του πεπτικού συστήματος που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Συγκεκριμένα,

σηματοδοτικά μονοπάτια που είτε είναι τα ίδια με αυτά που στοχεύουν οι καθιερωμένες μοριακές προσεγγίσεις (HER2, PDL1) είτε είναι μονοπάτια για τα οποία υπάρχουν ενθαρρυντικά προκαταρκτικά δεδομένα από κλινικές μελέτες που βρίσκονται υπό ανάπτυξη (FGFR2, CLDN18.2). Σύμφωνα με τους συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής, οι ερευνητικές προσπάθειες για την ανακάλυψη περισσότερο αποτελεσματικών θεραπευτικών στρατηγικών για τον γαστρικό καρκίνο θα πρέπει να εστιάζονται σε κλινικές δοκιμές που θα αποφεύγουν τις αιτίες αποτυχίας των μελετών που περιγράφονται παραπάνω, δηλαδή την απουσία επιλογής κατάλληλων μοριακών βιοδεικτών, τον μη βέλτιστο σχεδιασμό και τη χωρική και χρονική ετερογένεια του γαστρικού καρκίνου. Επιπρόσθετα, με δεδομένη την ευπάθεια των ασθενών με γαστρικό καρκίνο και την επιθετικότητα αυτής της μορφής καρκίνου, η ορθή προσέγγιση για τη διαχείριση αυτού του πληθυσμού ασθενών πρέπει να λαμβάνει υπόψιν της όχι μόνο τις μοριακές εκτιμήσεις αλλά και την αξιολόγηση του κάθε ατόμου με γαστρικό καρκίνο

μέσα από μια ολιστική και ατομική προοπτική. Τα άτομα με γαστρικό καρκίνο είναι ευπαθή και παρουσιάζουν συμπτώματα που σχετίζονται με τον όγκο και διακριτές συννοσηρότητες οι οποίες είναι εγγενώς συνδεόμενες με την ηλικία. Επομένως, οι θεραπευτικές αποφάσεις πρέπει να είναι δυναμικές, να λαμβάνονται έγκαιρα και να υποστηρίζονται κυρίως από στενή κλινική και ακτινολογική παρακολούθηση και διαδοχικές θεραπείες με πρόσθετες γραμμές που συσχετίζονται θετικά με βελτιωμένη επιβίωση των ασθενών.

26 | Hellenic Medical Review ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ
ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ
28 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Γρηγόρης Τσιώτος: Ανησυχητική η αύξηση των περιστατικών καρκίνου του παγκρέατος ΣΥΝ Ε ΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗ Ν Ε ΛΛΗ ΚΑΨ Η

Ο καρκίνος του παγκρέατος συνεχίζει να έχει άσχημη πρόγνωση όσον

αφορά την επιβίωση, συγκριτικά με άλλους καρκίνους, καθώς η συνολική

πενταετής επιβίωση σύμφωνα με τις αμερικανικές στατιστικές δεν

υπερβαίνει το 11%, τονίζει ο Γρηγόρης Τσιώτος, Διευθυντής Α’ Χειρουργικής

Κλινικής Νοσοκομείου Μητέρα-Υγεία και Ιδρυτής του Ελληνικού Ινστιτούτου

Παγκρέατος, μιλώντας στο Hellenic Medical Review. Και προσθέτει ότι, βέβαια, προ ολίγων ετών το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης ήταν ακόμα

μικρότερο (7%) και η τωρινή του αύξηση κατά 57% (δηλαδή από το 7% στο 11%) είναι πάρα πολύ ελπιδοφόρα για ένα τέτοιο καρκίνο.

Έχουμε διαθέσιμα στατιστικά στοιχεία

για τον καρκίνο του παγκρέατος στη

χώρα μας και διεθνώς; Παρατηρούμε

κάποιες μεταβολές σε σχέση με τα

προηγούμενα χρόνια; Έχουμε αλλαγές

στην πρόγνωση όσον αφορά την 5ετή

επιβίωση;

Σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές στατιστι-

κές αναλύσεις, καρκίνος του παγκρέατος

εμφανίζεται στην Ελλάδα με συχνότητα 7.4

ανά 100000 πληθυσμό ετησίως. Αν θεω-

ρήσουμε δηλαδή τον ελληνικό πληθυσμό

αδρά 10 εκατομμύρια, τότε αναμένονται

περίπου 740 νέα περιστατικά κάθε χρόνο.

Παρόμοιες είναι οι συχνότητες και στις

άλλες δυτικές χώρες, αλλά το ανησυχητικό είναι ότι η συχνότητα αυτή σταθερά

αυξάνεται τα τελευταία χρόνια και αναμέ-

νεται ο καρκίνος του παγκρέατος να γίνει

η δεύτερη αιτία θανάτου λόγω καρκίνου

στον δυτικό κόσμο. Οι λόγοι γι’ αυτή την

αύξηση δεν είναι γνωστοί, αν και γίνονται

εκτενείς μελέτες.

Σε ό,τι αφορά την επιβίωση, ο καρκίνος

του παγκρέατος συνεχίζει να έχει άσχημη

πρόγνωση συγκριτικά με άλλους καρκίνους. Η συνολική πενταετής επιβίωση σύμ-

φωνα με τις αμερικανικές στατιστικές δεν

υπερβαίνει το 11%, ποσοστό σημαντικότατα

μικρότερο για παράδειγμα του καρκίνου

του μαστού που είναι 89%. Βέβαια, προ

ολίγων ετών το ποσοστό πενταετούς επι-

βίωσης ήταν ακόμα μικρότερο (7%) και η

τωρινή του αύξηση κατά 57% (δηλαδή

από το 7% στο 11%) είναι πάρα πολύ ελπι-

δοφόρα για ένα τέτοιο καρκίνο. Αυτή η

βελτίωση έχει διαπιστωθεί ότι οφείλεται στην πιο αποτελεσματική χημειοθεραπεία, στις πολύ πιο προχωρημένες χειρουργικές τεχνικές και στο ότι στις ΗΠΑ περισσότερα τέτοια περιστατικά αντιμετωπίζονται σε εξειδικευμένα παγκρεατικά κέντρα. Ένα ειδικό χαρακτηριστικό του καρκίνου του παγκρέατος που τον κάνει να έχει τόσο δυσμενή πρόγνωση, είναι ότι μόνο το 15-20% των ασθενών έχουν όγκο που να μπορεί να αφαιρεθεί όταν γίνεται η διάγνωση. Το 30% έχει ήδη μεταστάσεις

και περίπου στο 50% ο όγκος διηθεί ή εμπλέκει τις γειτονικές στο πάγκρεας κρίσιμες μεγάλες αρτηρίες και φλέβες και γι’ αυτό θεωρείται ανεγχείρητος. Είναι ακριβώς αυτοί οι ασθενείς (περίπου οι μισοί δηλαδή) στους οποίους ο όγκος μπορεί να αφαιρεθεί μόνον εάν αφαιρεθεί μαζί και το εμπλεκόμενο αγγείο, που μπορούν να μετατραπούν από ανεγχείρητοι σε εγχειρήσιμοι. Αυτό ακριβώς το πολύ μεγάλο

όταν γίνεται η διάγνωση, ενώ

το 30% των ασθενών έχει ήδη

μεταστάσεις

Hellenic Medical Review | 29
Μόνο το 15-20% των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος έχουν
όγκο που να μπορεί να αφαιρεθεί

υποσύνολο είναι που με την κατάλληλη ισχυρή χημειοθεραπεία και με πολύ προχωρημένες και τεχνικά απαιτητικές εγχειρήσεις μπορούν να βελτιώσουν πολύ την πρόγνωσή τους και σχεδόν να τετραπλασιάσουν την επιβίωσή τους.

Λόγω της συγκεκριμένης θέσης του παγκρέατος στο βάθος της κοιλιάς, γίνεται δύσκολο να διαγνωστούν εγκαίρως τα συμπτώματα ενός νεοπλάσματος, με αποτέλεσμα όταν αυτό διαγιγνώσκεται να είναι συνήθως σε προχωρημένο στάδιο. Υπάρχουν κάποια επιμέρους συμπτώματα ή εξετάσεις οι οποίες ενδέχεται να προσανατολίσουν ταχύτερα τον ασθενή ή/και τον ιατρό;

Μόνον όταν ο όγκος αναπτύσσεται στην κεφαλή του παγκρέατος διαγιγνώσκεται σχετικά νωρίτερα διότι προξενεί ίκτερο, ένα πολύ κραυγαλέο και ανησυχητικό σύμπτωμα, για το οποίο γρήγορα

ο ασθενής επισκέπτεται τον γιατρό του. Δυστυχώς όμως, τις περισσότερες φορές

ο καρκίνος αφορά το σώμα ή την ουρά του παγκρέατος, οπότε δεν δίνει συμπτώματα

παρά πολύ αργά, όταν ο όγκος έχει ήδη δώσει μεταστάσεις.

Βέβαια, πρέπει να τονίσουμε ότι πολύ συχνά εμφανίζονται «ύπουλα» συμπτώματα που δεν αναγνωρίζονται ότι μπορεί πιθανώς να σχετίζονται με καρκίνο παγκρέατος. Μερικά από αυτά, επειδή είναι πολύ συχνά σε πολλούς ανθρώπους, δεν υποψιάζουν καν τον γενικό γιατρό στον οποίο πρώτα-πρώτα θα

απευθυνθεί ο ασθενής. Τέτοια είναι ο

επίμονος πόνος στη μέση που δεν περνάει με τα συνήθη φάρμακα, το επίμονο

αίσθημα βάρους στην κοιλιά που διαρ-

κεί, ο πόνος στην κοιλιά που δεν περνάει

με τα συνήθη αντιόξινα, η αλλαγή στην

γεύση κάποιων φαγητών, η απέχθεια στο

κρέας, το αίσθημα κόπωσης, η ανεξήγητη

απώλεια βάρους, ακόμα και η αλλαγή του

ψυχισμού με την εμφάνιση συμπτωμάτων κατάθλιψης. Ένα χαρακτηριστικό όμως σύμπτωμα

που παρατηρείται περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών και μάλιστα αρκετούς μήνες πριν την διάγνωση, είναι η ξαφνική, ανεξήγητη εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη σε ανθρώπους που δεν έχουν αυξήσει το σωματικό τους βάρος. Ο γενικός παθολόγος συνηθέστατα αντιμετωπίζει τον διαβήτη αυτόν με τα συνήθη μέσα (δίαιτα, χάπια) και δεν υποψιάζεται την πιθανότητα καρκίνου παγκρέατος, με αποτέλεσμα ο όγκος να αυξάνεται και να δίνει μεταστάσεις. Είναι πολύ σημαντικό να ανατραπεί αυτή η πρακτική και προς την κατεύθυνση αυτή γίνονται πολλές προσπάθειες διεθνώς. Εάν υπάρξει ευαισθητοποίηση των γενικών γιατρών στην διερεύνηση του ξαφνικού, ανεξήγητου διαβήτη, ίσως μπορέσουμε να διαγνώσουμε τον καρκίνο

αυτό σε πρωιμότερο, άρα και ιάσιμο, στάδιο σε πάρα πολλούς ασθενείς και έτσι να βελτιώσουμε την πρόγνωση.

Ποια η σημασία της αξονικής με παγκρεατικό πρωτόκολλο; Είναι η εξέταση που με την μεγαλύτερη

δυνατή ακρίβεια περιγράφει την σχέση του όγκου με τις γειτονικές μεγάλες αρτηρίες και φλέβες. Οι πληροφορίες που δίνει είναι σημαντικότατες ιδιαίτερα στις περιπτώσεις που ο όγκος εμπλέκεται με τα αγγεία, οπότε χρειάζεται να αφαιρεθούν και αυτά

30 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

προκειμένου να αφαιρεθεί ο όγκος. Η

συγκεκριμένη αυτή αξονική περιγράφει

ακριβώς το μήκος του αγγείου που είναι

εμπλεγμένο στον όγκο, καθώς και το ποσο-

στό της περιφέρειάς του που εμπλέκεται.

Για την δική μας ομάδα που αφαιρούμε

πολλούς θεωρούμενους «ανεγχείρητους»

όγκους λόγω εμπλοκής αγγείων, η εξέταση

αυτή είναι καθοριστική για τον ακριβή σχεδιασμό τους μαζί με τον αγγειοχειρουργό.

Μάλιστα σήμερα, χρησιμοποιούμε ειδικά

σχεδιασμένο ψηφιακό σύστημα τρισ -

διάστατης απεικόνισης, ώστε να συσχετίζουμε επακριβώς κατά τις φάσεις της εγχείρησης το χειρουργικό πεδίο και τον

όγκο όπως φαίνεται στην αξονική. Χωρίς

αυτή την εξέταση είναι πρακτικά αδύ-

νατο να διενεργούμε μεγάλες εκτομές με

συναφαίρεση και ανακατασκευή μεγάλων εμπλεκόμενων αγγείων.

Ποιες θεραπευτικές εξελίξεις έχουμε σε

σχέση με τον καρκίνο του παγκρέατος;

Η πιο θεαματική θεραπευτική εξέλιξη

έρχεται από την χειρουργική και ειδικό-

τερα από την αφαίρεση των θεωρούμενων

ως «ανεγχείρητων» όγκων λόγω διήθησης

ή εμπλοκής των μεγάλων αρτηριών και

φλεβών γύρω και μέσα στο πάγκρεας.

Αυτή η μετατροπή μπορεί να αφορά έως

και τους μισούς ασθενείς με καρκίνο

παγκρέατος διότι τόσοι περίπου είναι όσοι

κατά την στιγμή της διάγνωσής τους έχουν

τέτοια εμπλοκή αγγείων. Η χημειοθερα-

πεία προ ετών έκανε ένα μεγάλο βήμα

και συνεισέφερε πολύ στην βελτίωση της πρόγνωσης. Αντίθετα, η ανοσοθεραπεία, ενώ έχει δώσει τόσο καλά αποτελέσματα

σε άλλους καρκίνους, όπως του μαστού, του πνεύμονα, το μελάνωμα, στον καρκίνο

του παγκρέατος φαίνεται να ωφελεί μόνο

το 1.5% των ασθενών.

Η μετατροπή των ανεγχείρητων όγκων παγκρέατος σε εγχειρήσιμους, αποτελεί

μια σημαντική ελπίδα για τους ασθενείς, καθώς αυξάνει την επιβίωση, ενώ παράλληλα διευρύνει σημαντικά το

φάσμα των ασθενών που μπορούν να επωφεληθούν της χειρουργικής θεραπείας για τον παγκρεατικό καρκίνο.

Ποιες οι εξελίξεις στον τομέα αυτό; Οι εξελίξεις αυτές άρχισαν περί το 2010 και προχωρούν συνεχώς. Αρχικά αφαιρούσαμε μικρό τμήμα της πυλαίας φλέβας σε πολύ περιορισμένο αριθμό ασθενών, αλλά προοδευτικά, με την αύξηση της εμπειρίας, προχωρήσαμε σε αφαιρέσεις μεγάλου τμήματος της πυλαίας φλέβας σε πολύ περισσότερους ασθενείς που θεωρούντο ως ανεγχείρητοι, ενώ τώρα έχουμε φθάσει και σε εκτομές και ανακατασκευές αρτηριών, όπως η ηπατική, η κοιλιακή και η άνω μεσεντέριος, σε ολοένα και περισσότερους ασθενείς. Η ομάδα μας έχει μέχρι σήμερα αφαιρέσει «ανεγχείρητους» όγκους σε πάνω από 60 ασθενείς με διηθημένη πυλαία φλέβα και σε πάνω από 20 με διηθημένη αρτηρία. Γενικότερα, η εξέλιξη της παγκρεατικής χειρουργικής είναι απολύτως συνυφασμένη με την έκταση και την ασφάλεια των αγγειακών εκτομών. Σε πρόσφατη

δημοσίευσή μας σε αμερικανικό επιστημονικό περιοδικό δείξαμε ότι η μετατροπή του ανεγχείρητου σε εγχειρήσιμο με αφαίρεση της εμπλεκόμενης πυλαίας φλέβας

μπορεί να γίνει με ασφάλεια, χαμηλές

επιπλοκές, μικρή νοσηλεία και τετραπλασιασμό της επιβίωσης. Συγκεκριμένα, το ποσοστό των εν ζωή ασθενών μετά από αυτή τη ριζική εγχείρηση ήταν ως εξής:

Στα 2 έτη 49%, στα 3 έτη 33%, και στα 5 έτη 22%. Αυτά τα ποσοστά υπερβαίνουν

κατά πάρα πολύ τα αντίστοιχα ποσοστά

που είναι καταγεγραμμένα για τους ίδιους ασθενείς εάν ο καρκίνος αυτός παραμείνει ανεγχείρητος. Μάλιστα, αποδείξαμε

ότι τα δημοσιευμένα αποτελέσματά μας υπερβαίνουν τα απαιτούμενα διεθνή

Hellenic Medical Review | 31
Η αξονική
παγκρεατικό πρωτόκολλο περιγράφει
δυνατή
του όγκου με τις γειτονικές μεγάλες αρτηρίες
τομογραφία με
με τη μεγαλύτερη
ακρίβεια τη σχέση
και φλέβες

ποιοτικά κριτήρια για την εγχείρηση αυτή. Επίσης, τα τελευταία 2 χρόνια δημοσιεύ-

σαμε σε αμερικανικά περιοδικά δύο εργασίες μας για τις εκτομές εμπλεκόμενων αρτηριών που και αυτές αποτελούν τα πρώτα τέτοια περιστατικά που έγιναν στην Ελλάδα.

Ποιες είναι οι συνθήκες που πρέπει να πληρούνται για να υπάρχει επιτυχία σε τέτοιες επεμβάσεις;

πάγκρεας γαστρεντερολόγο, κυτταρολόγο και παθολογοανατόμο είναι εκ των

ων ουκ άνευ. Εμείς έχουμε συγκροτήσει, εδώ και αρκετά χρόνια, αυτή την ομάδα

γι’ αυτό και σε όλες μας τις επιστημονι -

κές δημοσιεύσεις συμμετέχουμε όλοι ως σύνολο στην συγγραφική ομάδα.

Σε ποιες περιπτώσεις η χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία μπορεί να προηγηθούν της επεμβάσεως;

Η

εμπειρία των λίγων επιλεγμένων μεγάλων παγκρεατικών κέντρων διεθνώς έχει δείξει ότι είναι πολλά τα προαπαιτούμενα. Πρωτίστως, χρειάζεται αφοσιωμένη, συγκεκριμένη χειρουργική ομάδα με αποδεδειγμένο υψηλό επίπεδο στο συγκεκριμένο αντικείμενο.

Η δική μας ομάδα συμπληρώνεται από υψηλότατου επιπέδου αγγειοχειρουργό και κορυφαίο αναισθησιολόγο, αλλά επειδή και η παραμικρή λεπτομέ -

ρεια έχει κρίσιμη σημασία, σε αυτές τις ιδιαίτερες εγχειρήσεις συμμετέχει μία συγκεκριμένη, η ίδια πάντοτε, νοσηλεύτρια χειρουργείου. Η ομάδα είναι πάντοτε

η ίδια και έτσι η συλλογική εμπειρία είναι πολύ πλούσια.

Προηγουμένως όμως, είναι απαραίτητος ο ογκολόγος που θα χορηγήσει σωστά την χημειοθεραπεία και ο ακτινοθεραπευτής που θα χορηγήσει το καλύτερο δυνατό σχήμα ακτινοθεραπείας, ώστε η εγχείρηση να έχει το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Η συνεργασία με επεμβατικό ακτινολόγο, και ειδικούς στο

Η πιο θεαματική θεραπευτική

εξέλιξη έρχεται από την

χειρουργική και ειδικότερα από

την αφαίρεση των θεωρούμενων

ως «ανεγχείρητων» όγκων λόγω

διήθησης ή εμπλοκής των μεγάλων

αρτηριών και φλεβών γύρω και

μέσα στο πάγκρεας

Σε όλες απολύτως τις περιπτώσεις όπου ο όγκος διηθεί, ενθυλακώνει, ή εμπλέκει τις γειτονικές αρτηρίες και φλέβες η χημειοθεραπεία επιβάλλεται να προηγείται. Σήμερα επίσης γνωρίζουμε από μεγάλες κλινικές μελέτες από τις ΗΠΑ ότι ασθενείς που δεν έχουν εμπλοκή αγγείων, αλλά έχουν πολύ υψηλό καρκινικό δείκτη CA 19-9, έχουν πολύ καλύτερη μακροπρόθεσμη πρόγνωση μετά την εγχείρηση εάν έχει προηγηθεί χημειοθεραπεία. Γενικά ο ρόλος της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας έχει αυξηθεί ιδιαίτερα και ίσως αυξηθεί στο προσεχές μέλλον ακόμα περισσότερο.

Σε ποιους επιμέρους τομείς αναμένουμε εξελίξεις στο άμεσο μέλλον, αναφορικά με την χειρουργική του παγκρέατος; Ποια τα κέντρα διεθνώς ή και στη χώρα μας που βρίσκονται στην πρωτοπορία; Καθώς η χειρουργική του παγκρέατος στα αναγνωρισμένα διεθνώς παγκρεατικά

κέντρα έχει πλέον κατακτήσει το επίπεδο των αγγειακών εκτομών και αυξάνει σταθερά το ποσοστό των «ανεγχείρητων»

όγκων που μετατρέπει σε εγχειρήσιμους, κρίσιμη βοήθεια πρέπει να αναμένεται

από την βελτίωση των χημειοθεραπευτικών σχημάτων και από την ανοσοθεραπεία. Στις ΗΠΑ υπάρχουν περίπου 12-15

κέντρα που λειτουργούν στο υψηλό αυτό επίπεδο και περίπου 5-7 στην Ευρώπη.

Στη χώρα μας, η ομάδα μας είναι η μόνη

που σταθερά, επαναληπτικά και με συνέ-

πεια δημοσιεύει σε διεθνή επιστημονικά

περιοδικά την διαρκώς αυξανόμενη εμπει-

ρία της στις αγγειακές εκτομές και στην μετατροπή των «ανεγχείρητων» όγκων σε εγχειρήσιμους.

32 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος

34 | Hellenic Medical Review ΑΝΑΣΚ Ο ΠΗΣΗ
XΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚ Α ΤΗΣ Ν Ο ΣΟΥ, ΚΑΘΙΕΡΩΜ Ε ΝΗ ΘΕΡΑΠΕ Ι Α ΚΑΙ Ν Ε ΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚ Ε Σ ΠΡΟΣΕΓΓ Ι ΣΕΙΣ

Το πάγκρεας είναι ένα σπογγώδες όργανο μήκους περίπου 15 εκατοστών, που

βρίσκεται στο άνω μέρος της κοιλιακής χώρας μεταξύ του στομάχου και της σπονδυλικής στήλης. Ένα υγιές, φυσιολογικό πάγκρεας αποτελείται από διάφορους

τύπους κυττάρων και συγκεκριμένα από κυψελιδικά κύτταρα που εκκρίνουν πεπτικά ένζυμα (acinar cells), κύτταρα που εκκρίνουν διττανθρακικό νάτριο (ductal cells), κύτταρα που βρίσκονται στη μεταβατική ζώνη μεταξύ των περιοχών που βρίσκονται οι δύο προηγούμενες κατηγορίες κυττάρων (centro-acinar cells), ενδοκρινικά κύτταρα που εκκρίνουν ορμόνες, και τα σχετικά ανενεργά αστεροειδή κύτταρα. Ο παγκρεατικός καρκίνος εμφανίζεται όταν μία αλληλουχία μεταλλαγών του DNA των παγκρεατικών κυττάρων οδηγεί στην ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό τους, σχηματίζοντας τελικά όγκους.

Οκαρκίνος του παγκρέατος είναι ο

δωδέκατος πιο κοινός καρκίνος

σε όλο τον κόσμο, με καταγεγραμμένες

περισσότερες από 495.000 νέες περιπτώσεις το έτος 2020. Στην Ελλάδα, ο παγκρεατικός καρκίνος ήταν ο έκτος πιο κοινός και ο τέταρτος πιο θανατηφόρος

καρκίνος το 2020, αντιπροσωπεύοντας

το 3,4% και 3,8% των συνολικών περιπτώσεων καρκίνου στους άντρες και τις γυναίκες, αντίστοιχα. Την ίδια χρονιά, καταγράφηκαν 2.302 νέες περιπτώσεις

παγκρεατικού καρκίνου.

Παγκοσμίως, το πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC), ένας τύπος καρκίνου που συνιστά την πλειοψηφία (90%)

των περιπτώσεων των παγκρεατικών νεοπλασμάτων, ήταν η έβδομη κυριότερη

αιτία θανάτου από καρκίνο το 2020. Στις

ΗΠΑ, η συχνότητα του PDAC αυξάνεται

κατά 0,5% έως 1,0% ανά χρόνο και εκτι -

μάται ότι θα αποτελέσει τη δεύτερη κυριότερη αιτία θνησιμότητας από καρκίνο

έως το 2030 τόσο στις ΗΠΑ όσο και την

Ευρωπαϊκή Ένωση, στην οποία το PDAC

ήταν η τρίτη κυριότερη αιτία θανάτου

από καρκίνο το 2020.

Εκτός του αδενοκαρκινώματος του

παγκρέατος (PDAC), άλλοι πιο σπάνιοι

ιστολογικοί τύποι παγκρεατικού καρκίνου είναι το κυψελιδικό καρκίνωμα και το

παγκρεατοβλάστωμα που εμφανίζονται

στην εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος και

οι νευροενδοκρινείς όγκοι που αναπτύσσονται στην ενδοκρινή μοίρα. Στο παρόν άρθρο θα εστιάσουμε στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC), και αφού γίνει μια παρουσίαση κάποιων γενικών στοιχείων και χαρακτηριστικών του, θα αναφερθούμε συνοπτικά στην καθιερωμένη θεραπεία και τις πρόσφατες εξελίξεις των μοριακά στοχευμένων θεραπειών του PDAC.

Η εμφάνιση του PDAC έχει συσχετιστεί με τροποποιήσιμους και κληρονομήσιμους παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι είναι οι εξής:

Hellenic Medical Review | 35
Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης
παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος
Από τη συντακτική ομάδα του HMR Σπάνιοι
καρκίνου
και το παγκρεατο-βλάστωμα. που εμφανίζονται
του παγκρέατος
όγκοι που αναπτύσσονται στην ενδοκρινή μοίρα
ιστολογικοί τύποι παγκρεατικού
είναι το κυψελιδικό καρκίνωμα
στην εξωκρινή μοίρα
και οι νευροενδοκρινείς

ΑΝΑΣΚ Ο ΠΗΣΗ

Γράφημα 1. Παγκόσμιες αναλογίες επίπτωσης, τυποποιημένες κατά ηλικία, για τον παγκρεατικό

καρκίνο το 2020 (και τα δύο φύλα, όλες οι ηλικίες)

των 30 γραμμαρίων συσχετίστηκε ήπια με την εμφάνιση PDAC (σχετικός κίνδυνος [relative risk, RR]: 1,22, 95% CI, 1,03-1,45).

⊲ Παχυσαρκία. Μία Νορβηγική ανάλυση 940.060 ατόμων βρήκε ότι τα παχύσαρκα άτομα διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης PDAC (RR: 1,54 [95% CI, 1,04-2,29]).

2. Παγκόσμιες αναλογίες θνησιμότητας, τυποποιημένες κατά ηλικία, για τον παγκρεατικό καρκίνο το 2020 (και τα δύο φύλα, όλες οι ηλικίες)

⊲ Χρόνια παγκρεατίτιδα. Μία μετα-ανάλυση 14 προοδευτικών μελετών κοόρτης που συμπεριέλαβαν συνολικά 862.664 άτομα έδειξε ότι η χρόνια παγκρεατίτιδα σχετίζεται με μία σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης PDAC κατά 13 φορές (RR: 13,3 [95% CI, 6,1-28,9]).

⊲ Συγκεκριμένες γενετικές παθήσεις που σχετίζονται με τα γονίδια BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2. Έχει δειχθεί ότι 3,8% με 9,7% των ασθενών με PDAC έχουν παθογόνες παραλλαγές γονιδίων βλαστικής σειράς που αυξάνουν την προδιάθεση εμφάνισης PDAC. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού National Comprehensive Cancer Network συνίσταται ο έλεγχος όλων των ασθενών που διαγιγνώσκονται με PDAC για παραλλαγές γονιδίων συμπεριλαμβανομένων των BRCA1/2, ATM, MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2.

⊲ Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος.

⊲ Κάπνισμα. Συγκεκριμένα, το ενεργό κάπνισμα έχει δειχθεί ότι έχει τον πιο ισχυρό συσχετισμό με την εμφάνιση

PDAC μεταξύ των παραγόντων τρόπου ζωής, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης 12 μελετών ασθενών-μαρτύρων (case-control) που συμπεριέλαβε 6.507 ασθενείς και 12.890 μάρτυρες (αναλογία πιθανοτήτων [odds ratio]: 1,74, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [confidence interval, CI] 1,61-1,87).

⊲ Υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ. Βάσει των αποτελεσμάτων μίας μετα-ανάλυσης 19 προοπτικών μελετών (δεδομένα από 4.211.129 άτομα), η ημερήσια κατανάλωση αλκοόλ άνω

Επίσης, είναι αξιοσημείωτη η αύξηση της

ετήσιας επίπτωσης του PDAC στα νεαρότερα άτομα, όπως ανέδειξε μία μελέτη που χρησιμοποίησε δεδομένα από το

έτος 1995 έως το 2014 στις ΗΠΑ. Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτό το εύρημα

πιθανόν να συνδέεται με τα αυξανόμενα

ποσοστά παχυσαρκίας και διαβήτη, υπογραμμίζοντας περαιτέρω τη σημασία που

έχει η υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου

ζωής στην πρόληψη του PDAC.

Κλινικές εκδηλώσεις

του αδενοκαρκινώματος

του παγκρέατος

Τα σ υμπτώματα κατά την εμφάνιση του PDAC συχνά είναι ασαφή και μη συγκεκριμένα. Αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν

ίκτερο, ανοιχτόχρωμα περιττώματα, σκου-

36 | Hellenic Medical Review
Αναλογία επίπτωσης ανά 100.000 άτομα Δεν εφαρμόζεται Δεν υπάρχουν δεδομένα Γράφημα
Αναλογία θνησιμότητας ανά 100.000 άτομα Δεν εφαρμόζεται Δεν υπάρχουν δεδομένα

ρόχρωμα ούρα, πόνο στην άνω ή μέση κοι-

λιακή χώρα και πλάτη, ανεξήγητη απώλεια

βάρους και όρεξης για φαγητό και αίσθημα

βαριάς κόπωσης. Κατά τη διάγνωση, τα

περισσότερα άτομα με PDAC παρουσιάζουν

είτε τοπικά προχωρημένο (μη εξαιρέσιμος) ή

μεταστατικό καρκίνο. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, οι όγκοι εμφανίζονται στην κεφαλή του παγκρέατος και συχνά προκαλούν απόφραξη των χοληφόρων οδών με συνοδά συμπτώματα όπως σκουρόχρωμα ούρα, ίκτερο, απώλεια όρεξης, αίσθημα κόπωσης, απώλεια βάρους και ανεπάρκεια της εξωκρινούς λειτουργίας του παγκρέατος. Σε αντίθεση, τα άτομα με καρκίνο στο σώμα ή την ουρά του παγκρέατος εκδηλώνουν πιο ασαφή και μη συγκεκριμένα συμπτώματα, όπως πόνο στην κοιλιακή χώρα και την πλάτη και συμπτώματα που

σχετίζονται με καχεξία (απώλεια όρεξης και βάρους, κόπωση). Η εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη ή η επιδείνωση προϋπάρχουσας διαβητικής νόσου μπορεί να είναι ένα σημάδι εκδήλωσης του PDAC και χρήζει ενδελεχούς αξιολόγησης. Σπάνια, η οξεία παγκρεατίτιδα μπορεί να αποτελέσει την πρωταρχική εκδήλωση του PDAC και εκδηλώνεται σε περίπου 3% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με PDAC.

Βιβλιογραφία:

1) Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021 Sep 7;326(9):851-862. doi: 10.1001/jama.2021.13027. Erratum in: JAMA. 2021 Nov 23;326(20):2081.

2) Hu JX, Zhao CF, Chen WB, Liu QC, Li QW, Lin YY, Gao F. Pancreatic cancer: A review of epidemiology, trend, and risk factors. World J Gastroenterol. 2021 Jul 21;27(27):4298-4321.

3) World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, the Global Cancer Observatory 2021. Statistics for Cancer in Greece 2020.

4) Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

5) Gómez-España MA, Montes AF, Garcia-Carbonero R, Mercadé TM, Maurel J, Martín AM, Pazo-Cid R, Vera R, Carrato A, Feliu J. SEOM clinical guidelines for pancreatic and biliary tract cancer (2020). Clin Transl Oncol. 2021 May;23(5):9881000.

6) World Cancer Research Fund International. Pancreatic cancer statistics. March 2022.

7) Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, Seufferlein T, Haustermans K, Van Laethem JL, Conroy T, Arnold D; ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v56-68.

Η καθιερωμένη θεραπεία του παγκρεατικού καρκίνου συνήθως περιλαμβάνει χειρουργική αφαίρεση, χημειοθεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία. Η χειρουργική εκτομή παραμένει η κύρια μέθοδος

8) European Society of Medical Oncology. eUpdate – Cancer of the pancreas treatment recommendations. March 2019. Διαθέσιμο διαδικτυακά.

Hellenic Medical Review | 37
Αντιμετώπιση
του παγκρεατικού
αδενοκαρκινώματος

ΑΝΑΣΚ Ο ΠΗΣΗ

Πίνακας 1. Επισκόπηση των θεραπευτικών προσεγγίσεων και της πρόγνωσης ανάλογα με το στάδιο του παγκρεατικού καρκίνου 1, 7, 8, 9

Έκταση της νόσου Εντοπισμένος καρκίνος

Κλινικό στάδιο Χειρουργικά εξαιρέσιμος

Επιπολασμός

Σταδιοποίηση του καρκίνου σύμφωνα με το σύστημα AJCC

Πρόθεση θεραπείας Θεραπευτική

Θεραπεία

Χειρουργική αφαίρεση και επικουρική συστηματική θεραπεία

Προχωρημένος καρκίνος

Οριακά χειρουργικά εξαιρέσιμος Τοπικά προχωρημένος Μεταστατικός

Θεραπευτική Παρηγορητική και υποστηρικτική Παρηγορητική και υποστηρικτική

Νεοεπικουρική συστηματική θεραπεία - χειρουργική αφαίρεση

για εξαιρέσιμους όγκους - ακτινοθεραπεία για μη εξαιρέσιμους όγκους

χωρίς απομακρυσμένη

μετάσταση

Νεοεπικουρική

συστηματική θεραπεία

- χειρουργική αφαίρεση

για εξαιρέσιμους όγκους

- ακτινοθεραπεία για μη

εξαιρέσιμους όγκους

χωρίς απομακρυσμένη μετάσταση

Συστηματική θεραπεία

Φαρμακευτικοί παράγοντες χορηγούμενοι

στα πλαίσια της καθιερωμένης θεραπείας

σύμφωνα με τις συστάσεις

της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας

Συνδυασμός 5-φθοριοουρακίλης, λευκοβορίνης, οξαλιπλατίνας και ιρινοτεκάνης (modified FOLFIRINOX) ή γεμσιταμπίνη με καπεσιταμπίνη ή γεμσιταμπίνη ή 5-φθοριοουρακίλη με φολινικό οξύ

Συνδυασμός

5-φθοριοουρακίλης, οξαλιπλατίνας και ιρινοτεκάνης (FOLFIRINOX) ή γεμσιταμπίνη

Γεμσιταμπίνη με ναμπ-πακλιταξέλη ή γεμσιταμπίνη ή συνδυασμός 5-φθοριοουρακίλης, οξαλιπλατίνας και ιρινοτεκάνης (FOLFIRINOX) ή λιποσωμιακή ιρινοτεκάνη με 5-φθοριοουρακίλη 5-ετές ποσοστό επιβίωσης 35%–45%

<5%

θεραπείας, ωστόσο αυτή είναι εφικτή μόνο κατά τα αρχικά στάδια του PDAC. Καθώς δεν υπάρχουν αποτελεσματικές εξετάσεις που να ανιχνεύουν το PDAC σε πρώιμο στάδιο και η πλειοψηφία (80%) των ασθενών διαγιγνώσκονται με την πάθηση σε προχωρημένο στάδιο, η χειρουργική εκτομή συνήθως δεν αποτελεί θεραπευτική επιλογή για αυτά τα άτομα. Ως εκ τούτου, ο παγκρεατικός καρκίνος δεν έχει καλή πρόγνωση και μόλις 10% των ασθενών επιβιώνουν για περισσότερο από πέντε χρόνια. Εκτός από την εξαιρεσιμότητα του PDAC, η γενική κατάσταση των ασθενών είναι ένας άλλος παράγοντας που καθορίζει την επιλογή της θεραπευτικής προσέγγισης. Στον πίνακα 1, συνοψίζονται οι θεραπευτικές επιλογές και η πρόγνωση ανάλογα με το στάδιο του παγκρεατικού καρκίνου.

του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος

Η παθοφυσιολογία του PDAC χαρακτηρίζεται από πολύπλοκες γενετικές αλλοιώσεις οι οποίες συμβαίνουν σε πολλαπλά στάδια. Κατά το προκαρκινικό στάδιο, ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες αποκτούν αθροιστικές γενετικές αλλοιώσεις σε ογκογονίδια που είναι υπεύθυνα για την έναρξη και τη διατήρηση της εκδήλωσης του PDAC, συμπεριλαμβανομένων των KRAS, CDKN2A, TP53 και SMAD4 Συγκεκριμένα, οι μεταλλαγές του KRAS, το οποίο εμπλέκεται στη μεταγωγή σημάτων από κινάσες υποδοχέα τυροσίνης δια μέσω του μονοπατιού MAKP, αποτελούν ένα αρχικό βήμα στην ανάπτυξη του PDAC και ανιχνεύονται σε 90-92% των ασθενών με PDAC. Αυτές οι μεταλλαγές

38 | Hellenic Medical Review
Μοριακό προφίλ
με PDAC 10%-15% 30%-35% 30%-35% 50%-55%
παγκρεατικού καρκίνου σε νεοδιαγνωσθέντα άτομα
I-II II-III II-III IV
Γεμσιταμπίνη ή συνδυασμός καπεσιταμπίνης με ακτινοθεραπεία 10%–15% 10%–15%

έχει βρεθεί ότι συμβαίνουν με διαφορε-

τική συχνότητα σε συγκεκριμένα σημεία

του γονιδίου KRAS και περιλαμβάνουν τις

ακόλουθες: G12D (συχνότητα εμφάνισης:

41%), G12V (34%), G12R (16%), Q61H (4%)

και G12C (~1%).

Καθώς οι ενδοεπιθηλιακές ενδοπλασίες

εξελίσσονται σε σταδίου 2 ή 3, συνήθως

συμβαίνουν επιπρόσθετες γονιδιακές

αλλοιώσεις στα γονίδια CDKN2A, TP53

και/ή SMAD4. Εκτός αυτών, έχει βρεθεί

ότι αλλοιώσεις στα γονίδια αναδιαμόρφωσης της χρωματίνης SWI/SNF απαντώ-

νται σε περίπου 10% με 15% των PDACs.

Παράλληλα, έχουν ανιχνευθεί και άλλα μεταλλαγμένα γονίδια με συχνότητα

εμφάνισης μικρότερης του 10%, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που κωδι -

κοποιούν παράγοντες οι οποίοι είτε

τροποποιούν τη χρωματίνη (πχ. ARID1A, KMT2D και KMT2C), είτε επιδιορθώνουν

το DNA (πχ. BRCA1, BRCA2 και PALB2 )

είτε έχουν άλλη ογκογόνο δράση (πχ. BRAF, MYC, FGFR1).

Συνολικά, όλες αυτές οι γενετικές αλλοιώσεις συμβάλλουν στην εκδήλωση

πολύπλευρων ανεπαρκειών σε ογκοκατασταλτικούς μηχανισμούς, οδηγώντας

τελικά σε απορρύθμιση των κυτταρικών

σηματοδοτικών μονοπατιών ανάπτυξης, ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό

και φλεγμονή.

στοχευμένες θεραπείες

για το παγκρεατικό

αδενοκαρκίνωμα

Η βελτιωμένη κατανόηση της βιολογίας

και της γενετικής του PDAC έχει επηρεάσει την κλινική πρακτική τα τελευταία

χρόνια, ωθώντας στην ανάδυση εξατομικευμένων θεραπειών με βάση το μοριακό προφίλ του όγκου. Κάποιες εξ αυτών

έχουν ήδη εγκριθεί από τον Αμερικανικό

Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), ενώ πολλές άλλες βρίσκονται υπό προκλινική ή κλινική ανάπτυξη. Στον ακόλουθο πίνακα συνοψίζονται

οι νέες χημειοθεραπευτικές προσεγγίσεις της Ιατρικής Ακριβείας (Precision

Medicine) για την αντιμετώπιση του παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος, οι οποίες στοχεύουν τις μεταλλαγμένες μορφές του γονιδίου KRAS και/ή άλλων γονιδίων (Πίνακας 2). Να σημειωθεί ότι εκτός από τις μοριακά στοχευμένες θεραπείες που παρατίθενται παρακάτω, βρίσκονται υπό ανάπτυξη θεραπείες εμβολίων και ανοσοθεραπείες, οι οποίες δεν αποτελούν αντικείμενο εστίασης του παρόντος άρθρου (για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτές, μπορείτε να ανατρέξετε στο άρθρο των Hosein et al.). Αν και οι πρόσφατες εξελίξεις στον τομέα των εξατομικευμένων θεραπειών αναθερμαίνουν τις ελπίδες για την εύρεση αποτελεσματικής θεραπείας του PDAC, παραμένει κρίσιμη και ανεκπλήρωτη η ανάγκη να μεταφραστεί η ολοένα και βαθύτερη κατανόηση της βιολογίας του PDAC στην κλινική πράξη ώστε να βελτιωθεί περαιτέρω η επιβίωση και η ποιότητα ζωής των ασθενών. Προς αυτή τη κατεύθυνση, κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική από πολλούς επιστήμονες η συμμετοχή των ασθενών με παγκρεατικό καρκίνο, ακόμα και αυτών με καρκίνο αρχικού σταδίου, σε κλινικές δοκιμές.

Με αυτή την πολύτιμη συνεισφορά των ασθενών θα πλησιάσουμε ακόμα περισσότερο στη θεραπεία του παγκρεατικού καρκίνου.

9) European Society of Medical Oncology. Pancreatic Cancer: A Guide for Patients. 2019. Διαθέσιμο διαδικτυακά.

10) Hosein, A.N., Dougan, S.K., Aguirre, A.J. et al. Translational advances in pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Cancer 3, 272–286 (2022).

11) A Phase 1/2 of MRTX1133 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a KRAS G12D Mutation. Διαθέσιμο διαδικτυακά στη βάση δεδομένων «clinicaltrials.gov».

12) Dose Escalation and Dose Expansion Study of RMC-6291 Monotherapy in Subjects With Advanced KRASG12C Mutant Solid Tumors. Διαθέσιμο διαδικτυακά στη βάση δεδομένων «clinicaltrials. gov».

13) Evaluation of RMC-6236 in Subjects With Advanced Solid Tumors Harboring Specific Mutations in KRAS. Διαθέσιμο διαδικτυακά στη βάση δεδομένων «clinicaltrials.gov».

Hellenic Medical Review | 39
Νέες μοριακά
επιβιώνουν
ασθενών
που
θεραπευτικής
Ο
παγκρεατικός καρκίνος δεν έχει καλή
πρόγνωση
και μόλις 10% των ασθενών
για περισσότερο από πέντε
χρόνια.
Εκτός από την εξαιρεσιμότητα
του
PDAC, η γενική κατάσταση των
είναι ένας άλλος παράγοντας
καθορίζει την επιλογή της
προσέγγιση

Πίνακας 2. Θεραπευτικές προσεγγίσεις της Ιατρικής Ακριβείας

για το παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα 10, 11, 12, 13

Μικρομοριακή

πρόσδεση στο KRASG12C ενόσω

βρίσκεται στην κατάσταση που είναι προσδεμένο το GDP (ανενεργή μορφή)

Μικρομοριακή

πρόσδεση στο

KRASG12C ενόσω

I/II

Πολλαπλοί τύποι συμπαγών όγκων θετικών σε μεταλλαγή KRASG12C

Ανεπιθύμητες

ενέργειες θεραπείας

NCT03600883

Κωδικός αριθμός κλινικής μελέτης Sotorasiba (AMG-510) KRASG12C

Adagrasibc (MRTX849) KRASG12C

βρίσκεται στην

κατάσταση που είναι προσδεμένο το GDP

(ανενεργή μορφή)

Μικρομοριακή

πρόσδεση στο

KRASG12D ενόσω

βρίσκεται στην

I/II

Πολλαπλοί τύποι συμπαγών όγκων θετικών σε μεταλλαγή KRASG12C

Ανεπιθύμητες

ενέργειες θεραπείας

και κλινική

δραστικότητα

NCT03785249

MRTX1133c KRASG12D

κατάσταση που είναι προσδεμένο το GDP (ανενεργή μορφή)

ή το GTP (ενεργή μορφή)

I/II

Προχωρημένοι συμπαγείς όγκοι με KRASG12D

Ανεπιθύμητες

ενέργειες θεραπείας

και κλινική δραστικότητα

NCT05737706

RMC-6291c KRASG12C

Αναστολέας τριπλού συμπλόκου (KRASG12DGTP - κυκλοφιλίνη Α) Ι

Προχωρημένοι συμπαγείς όγκοι με KRASG12C

Ανεπιθύμητες

ενέργειες θεραπείας

NCT05462717

RMC-6236c Multi-RAS

Αναστολέας τριπλού συμπλόκου (KRASG12DGTP - κυκλοφιλίνη Α) Ι

Προχωρημένοι συμπαγείς όγκοι με KRASG12, εξαιρουμένης

της μεταλλαγής KRASG12C

Ανεπιθύμητες ενέργειες θεραπείας

NCT05379985

BI-1701963c Pan-KRAS

Αναστολέας SOS1KRAS Ι

Προχωρημένοι συμπαγείς όγκοι θετικοί σε μεταλλαγή KRAS

Μέγιστη ανεκτή

δόση και συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR)

NCT04111458

40 | Hellenic Medical Review ΑΝΑΣΚ Ο ΠΗΣΗ
και
προκλινική και/ή κλινική ανάπτυξη
Φαρμακευτικός στόχος Μηχανισμός δράσης Στάδιο
δοκικής Τύπος
Πρωταρχικό αποτέλεσμα υπό διερεύνηση
Μικρομοριακές θεραπείες που στοχεύουν τις μεταλλάξεις του KRAS
βρίσκονται υπό
Φαρμακευτικός παράγοντας
κλινικής
αδενοκαρκινώματος

Ουσιαστική δυνατότητα

παρέμβασης στην

ανάπλαση του δέρματος

και των ιστών

Ή Διευθύντρια της Κλινικής Αισθητικής Επανορθωτικής Πλαστικής Χειρουργικής του «Νοσοκομείου Ευαγγελισμός» Δρ. Μαρία Κοτρώτσιου μιλά στο Hellenic Medical Review.

Ποιοι παράγοντες και ποιες νόσοι παρεμβαίνουν αρνητικά ή επιβραδύνουν την φυσιολογική διαδικασία επούλωση ενός τραύματος;

Η αποφυγή μολύνσεων, η εξασφάλιση μίας σταθερής υγρασίας στην περιοχή του τραύματος, ο τύπος του τραύματος (βάθος και μηχανισμός που προκλήθηκε) , η ηλικία και άλλοι παράγοντες όπως :η κακή κυκλοφορία του αίματος, ο διαβήτης, χρόνια νοσήματα, η φτωχή διατροφή (υπερλευκωματούχος δίαιτα), η παχυσαρκία, ορισμένα φάρμακα

και το κάπνισμα ακόμα και η υπερκατανάλωση αλκοόλ. Η

κατάλληλη φροντίδα του τραύματος όπως να σταματάμε

την αιμορραγία (αν υπάρχει) με μέτρια πίεση στο σημείο για

5-10 λεπτά, να καθαρίζουμε το τραύμα με φυσιολογικό όρο και να απομακρύνουμε τα νεκρά κύτταρα Να καλύπτουμε το τραύμα με τέτοιο τρόπο ώστε να μπορεί παράλληλα να αναπνέει και αλλάζουμε το επίθεμα καθημερινά.

Ποια η ιδανική φροντίδα που προτείνεται από τους ειδικούς για τις μετεγχειρητικές ουλές; Πώς διαφοροποιείται ανάλογα με την περίπτωση;

Αρχικά ο ασθενής πρέπει να ακολουθεί κατά γράμμα τις συμβουλές του γιατρού για της αλλαγές ένας τραύματος διότι είναι πολύ σημαντικό να αποφευχθεί οποιαδήποτε μόλυνση θα μπορούσε να καθυστερήσει την επούλωση: καθαρισμός τραύματος, αλλαγή επιδέσμου κ.λπ. Όταν το τραύμα-πληγή είναι πλέον ουλή με την σωστή καθοδήγηση από τον θεράποντα ιατρό ο ασθενής μπορεί να ξεκινήσει να χρησιμοποιεί κρέμες ανάπλασης και επανόρθωσης η οποίες θα βοηθήσουν στην καλύτερη εξέλιξη των ουλών. Υπάρχει δυνατότητα θεραπευτικής παρέμβασης όταν το δέρμα δεν βρίσκεται πλέον στο αρχικό στάδιο επούλωσης;

Βεβαίως και υπάρχει δυνατότητα παρέμβασης στην ανάπλαση του δέρματος και των ουλώδη ιστών ακόμα και εάν δεν είναι σε αρχικό στάδιο.

μας που θα χρησιμοποιηθεί και το χρονικό διάστημα χρήσης

αυτής. Βέβαια πάντα είναι προτιμότερο να γίνεται η χρήση

από τα πρώτα σταδία αλλά ευτυχώς με την εξέλιξη που παρέχεται από τις εταιρείες με τις κρέμες ανάπλασης και επανόρθωσης πλέον είναι εύκολο να βοηθηθούν οι ασθενείς και τα σημάδια που τους ταλαιπωρούν.

Ποια τα συμπεράσματα της μελέτης γύρω από την επούλωση των τραυμάτων της Κλινικής Αισθητικής Επανορθωτικής Πλαστικής Χειρουργικής του «Νοσοκομείου Ευαγγελισμός»;

Στο σημείο αυτό θα ήθελα να αναφερθώ σε μία κλινική μελέτη παρατήρησης που πραγματοποιήσαμε στον Ευαγγελισμό στην κλινική μας κατόπιν αποδοχής της δωρεάς της SkinCeuticals με το προϊόν ADVANCED SCAR CONTROL! Στη μελέτη μας αυτή που πραγματοποιήθηκε πριν το καλοκαίρι, στην Κλινική Αισθητικής Επανορθωτικής Πλαστικής Χειρουργικής στο νοσοκομείο μας, συμμετείχαν περισσότεροι από 40 ασθενείς που χρησιμοποίησαν το προϊόν για διάστημα 12 εβομάδων. Τα αποτελέσματα εκτιμήθηκαν τόσο από τους ίδιους τους ασθενείς όσο και από τους θεράποντες ιατρούς, οι οποίοι συμπέραναν ότι το αόρατο αυτό τζελ υψηλής συγκέντρωσης σιλικόνης, δρα τόσο σε επίπεδο πρόληψης σχηματισμού νέων ουλών όσο και αντιμετώπισης πρόσφατων με εξαιρετική επιτυχία».

Ποιος ο στόχος του διεθνούς προγράμματος της SkinCeuticals «Pioneer Women in Reconstructive Surgery» στο οποίο συμμετέχετε;

Στο συγκεκριμένο πρόγραμμα στο οποίο συμμετέχω εθελοντικά, στόχος είναι να προωθήσουμε και να ενισχύσουμε την παρουσία των Γυναικών στην Επανορθωτική Πλαστική Χειρουργική. Πιστεύουμε ότι οι γυναίκες χειρουργοί έχουν τη δύναμη να αλλάξουν τη ζωή των ασθενών, των οικογενειών και της κοινωνίας γενικότερα. Τέλος, θέλουμε να ενημερώσουμε και να εκπαιδεύσουμε και τους ίδιους τους Ασθενείς.

Hellenic Medical Review | 43
ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ
Ανάλογα με την επιλογή της κρέ-

Η αιμορροφιλία και όσα χρειάζεται να

γνωρίζουμε για το νόσημα στη σύγχρονη εποχή

ΕΛΕΝΗ ΠΕΡΓΑΝΤΟΥ, Συντονίστρια Διευθύντρια, Κέντρο Αιμορροφιλίας για παιδιά και εφήβους/

Μονάδα Αιμόστασης και Θρόμβωσης, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία», Αθήνα

44 | Hellenic Medical Review ΑΡΘΡΟ

Ή αιμορροφιλία είναι σπάνια φυλοσύνδετη διαταραχή της αιμόστασης, η οποία μεταβιβάζεται μέσω του

χρωμοσώματος Χ από τη μητέρα φορέα στα άρρενα

τέκνα της. Διακρίνεται σε δύο τύπους, ανάλογα

με τον παράγοντα που ανεπαρκεί: αιμορροφιλία

Α (ανεπάρκεια παράγοντα VIII), αιμορροφιλία Β (ανεπάρκεια παράγοντα IX). Ή αιμορροφιλία Α είναι ο συχνότερος από τους δύο τύπους, ενώ η παγκόσμια

επίπτωση της αναφέρεται ως 1:5000 γεννήσεις αρρένων νεογνών. Στην Ελλάδα, σύμφωνα με την πιο πρόσφατη καταγραφή, υπολογίζονται περίπου 1.000 παιδιά και ενήλικοι με αιμορροφιλία.

ύμφωνα με τους ορισμούς της Παγκόσμιας Οργάνωσης Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia –WFH),

που ισχύουν διεθνώς, οι δύο τύποι αιμορροφιλίας διακρίνονται σε βαριά, μέσης

βαρύτητας και ήπια αιμορροφιλία, ανάλογα με τα επίπεδα των παραγόντων VIII

και IX που ανιχνεύονται στο πλάσμα των ασθενών. Βαριά αιμορροφιλία: FVIII ή FIX <1% , μέσης βαρύτητας: FVIII ή FIX =1-5% και ήπια αιμορροφιλία: FVIII ή FIX =5-30% (φυσιολογικές τιμές FVIII ή FIX =50-150%).

Ας σημειωθεί ότι επίπεδα παραγόντων FVIII

ή FIX μεταξύ 30-50% αποδίδονται σε περιπτώσεις λανθάνουσας αιμορροφιλίας ή / και

φορείας της νόσου. Η βαρύτητα της νόσου συσχετίζεται, κυρίως, με τα ποσοστά του FVIII και FIX στο πλάσμα, που είναι αποτέλεσμα της υπεύθυνης μετάλλαξης/γονότυπου.

Μπορεί, επίσης, να καθορίζεται και από το φαινότυπο, μέσω της επίδρασης άλλων γενετικών (παράγοντες θρομβοφιλίας), και «περιβαλλοντικών» παραγόντων. Μεταξύ

των περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν τον φαινότυπο των ασθενών με αιμορροφιλία αναφέρονται κοινωνικο-οικονομικά χαρακτηριστικά και ψυχολογικές παθογένειες των ίδιων των ασθενών και των οικογενειών τους.

αποτελούν το 90% των αιμορραγικών τους επεισοδίων. Η συχνότητα και βαρύτητα των αιμορραγικών εκδηλώσεων εξαρτάται, συνήθως, από τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας. Παιδιά με βαριά αιμορροφιλία (επίπεδα FVIII ή FIX<1% ) παρουσιάζουν συχνά και σοβαρά αίμαρθρα, πολλά από τα οποία χωρίς σοβαρό τραυματισμό, τα οποία αν δεν θεραπευτούν εγκαίρως ή θεραπευτούν ατελώς, θα οδηγήσουν προοδευτικά σε αιμορροφιλική αρθροπάθεια και αναπηρία. Στα παιδιά με μέσης βαρύτητας αιμορροφιλία (επίπεδα FVIII ή FIX : 1-5% ) τα αίμαρθρα κατά κανόνα είναι λιγότερο συχνά και σοβαρά, και σπάνια καταλήγουν σε αναπηρία. Τέλος, παιδιά με ήπια αιμορροφιλία (επίπεδα FVIII ή FIX : 5-30%) παρουσιάζουν κατά κανόνα μετατραυματικά αίμαρθρα, και αιμορραγούν μετά από χειρουργείο, τραυματισμό ή εξαγωγή δοντιών. Ελένη

Περγάντου

Hellenic Medical Review | 45
ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Σ
Η συνηθέστερη εκδήλωση στα άτομα με αιμορροφιλία είναι οι αιμορραγίες εντός των αρθρώσεων (αίμαρθρα), τα οποία Η συνηθέστερη εκδήλωση στα άτομα με αιμορροφιλία είναι οι αιμορραγίες εντός των αρθρώσεων (αίμαρθρα), τα οποία αποτελούν το 90% των αιμορραγικών τους επεισοδίων

Οι συχνότερες εντοπίσεις των αιμάρθρων είναι οι ποδοκνημικές αρθρώσεις, οι κατά γόνυ αρθρώσεις και οι αρθρώσεις των αγκώνων. Αίμαρθρο μπορεί, όμως, να συμβεί και σε οποιαδήποτε άλλη άρθρωση. Τα πρώτα αίμαρθρα συμβαίνουν συνηθέστερα στις ποδοκνημικές αρθρώσεις, όταν το παιδί αρχίζει τα πρώτα του ασταθή βήματα. Αργότερα, οι αιμορραγίες συμβαίνουν στα γόνατα, που φέρουν το βάρος όλου του σώματος. Στο σχολείο, τα αίμαρθρα εμφανίζονται πιο συχνά στους αγκώνες, όταν πιέζονται πάνω στο θρανίο. Το αίμαρθρο χαρακτηρίζεται από πόνο, διόγκωση της άρθρωσης, περιορισμό της κινητικότητας και θερμότητα. Ενδεχομένως, τα στοιχεία αυτά να μη συνυπάρχουν, όταν η αιμορραγία είναι μικρή, ωστόσο το παιδί «κρατάει»

την άρθρωση σε ανταλγική θέση. Μεγαλύτερα παιδιά, που έχουν την εμπειρία επαναλαμβανόμενων αιμορραγιών, περιγράφουν ένα αίσθημα θερμότητας ή και μουδιάσματος στην άρθρωση, κάτι σαν

αύρα, προάγγελο επικείμενης αιμορραγίας. Επαναλαμβανόμενες αιμορραγίες στην ίδια άρθρωση, ή ατελώς θεραπευθείσα αιμορραγία, οδηγούν σε υμενίτιδα, λόγω των εναποθέσεων αιμοσιδηρίνης

στον αρθρικό υμένα, και αλλοιώσεις του αρθρικού θυλάκου και χόνδρου, τα οποία, προοδευτικά, εξελίσσονται στις χρόνιες μη αναστρέψιμες αρθριτικές αλλοιώσεις που χαρακτηρίζουν την αιμορροφιλική αρθροπάθεια.

Η δεύτερη σε συχνότητα αιμορραγική εκδήλωση στα άτομα με αιμορροφιλία

είναι η αιμορραγία εντός των μυών (αιμάτωμα), και αποτελεί το 10% των αιμορραγικών τους επεισοδίων. Αιμορραγία στο μηρό, τη γαστροκνημία, τους γλουτούς, το βραχίονα και το αντιβράχιο αποτελούν τις συνηθέστερες θέσεις. Τα αιματώματα μπορεί να προκαλέσουν επιπλοκές από πίεση αγγείων (ισχαιμία-γάγγραινα), ή νεύρων (πάρεση). Αιμορραγία στο λαγονοψοίτη μυ προκαλεί πόνο και ευαισθησία τοπικά, και όταν εντοπίζεται δεξιά μπορεί

46 | Hellenic Medical Review
ΑΡΘΡΟ

να υποδυθεί την εικόνα οξείας σκωληκοειδίτιδας. Οπισθοπεριτοναική ή ενδοπεριτοναική αιμορραγία αποτελούν σπάνιες αιμορραγικές εκδηλώσεις στα παιδιά με αιμορροφιλία. Αν το αιμάτωμα αργήσει να απορροφηθεί, μπορεί να εγκυστωθεί και

να δημιουργήσει αιμορροφιλική «κύστη»

(ψευδοόγκος). Οι ψευδοόγκοι δεν ήταν ασυνήθεις, όταν τα θεραπευτικά μέσα ήταν ανύπαρκτα ή ατελή.

Κατά τον τοκετό, αιμορραγία στο νεογνό μπορεί να εκδηλωθεί με τη μορφή

κεφαλαιματώματος ή εγκεφαλικής αι -

μορραγίας, ακόμη και σε νεογνό με ήπια αιμορροφιλία, ιδιαίτερα όταν ο τοκετός

είναι εργώδης. Ας σημειωθεί, ότι εγκεφα-

λική αιμορραγία έχει αναφερθεί ακόμη

και μετά από καισαρική τομή. Εγκεφαλι-

κή αιμορραγία μπορεί να εμφανισθεί και

αργότερα, κατά την παιδική ή εφηβική

ηλικία, αυτόματα ή μετά τραυματισμό, ή

και «τράνταγμα» του εγκεφάλου κατά τη

διάρκεια αθλοπαιδιών.

Στη νεογνική ή πρώτη βρεφική περίοδο, εκχυμώσεις ή και υποδόρια αιματώματα

στα σημεία πίεσης είναι τα πρώιμα συμπτώματα, που μπορεί να αποτελέσουν

την αιτία εργαστηριακού ελέγχου και διάγνωσης της νόσου. Στους άρρενες, οι

οποίοι ακολουθούν θρησκεύματα που επιβάλλουν την περιτομή (εβραίοι, μουσουλμάνοι κ.α.), η πρώτη ένδειξη μπορεί

να είναι αιμορραγία μετά από περιτομή.

Παρατεταμένη αιμορραγία από το χαλινό ή τα ούλα, μετά από τραυματισμό από

σκληρά ή αιχμηρά παιγνίδια ή αντικείμενα, που φέρει το παιδί στο στόμα προς ανα-

γνώριση περί τον έκτο μήνα ζωής, μπορεί

να είναι η πρώτη έκφραση της νόσου. Αξίζει να σημειωθεί, ότι αιμορραγία από τη στοματική κοιλότητα είναι συνήθης στα

βρέφη και νήπια και δύσκολα ελέγχεται

με τη θεραπεία, γιατί τα παιδιά αφαιρούν

μηχανικά το θρόμβο με τη γλώσσα. Η έκθυση ή απόπτωση των νεογιλών δοντιών, συνήθως, δεν συνοδεύται από αιμορραγία, ενώ η εξαγωγή των μόνιμων δοντιών, αν γίνει χωρίς θεραπεία υποκατάστασης, ακολουθείται από επίμονη αιμορραγία, που, αν δεν αντιμετωπισθεί, καταλήγει, προοδευτικά, σε πτώση της αιμοσφαιρίνης .

Αιματέμεση ή μέλαινα, σπάνια, συμβαίνει στα παιδιά με αιμορροφιλία, και όταν επιμένει ή υποτροπιάζει πρέπει να διερευνάται. Η αιματουρία είναι σπάνιο σύμβαμα, αλλά όταν εκδηλώνεται από την κύστη ή τα νεφρά μπορεί να κρατήσει ημέρες ή και εβδομάδες. Φλεβοκέντηση στο αντιβράχιο μπορεί να προκαλέσει αίμαρθρο στον αγκώνα, ή συνηθέστερα τοπικό αιμάτωμα, και να οδηγήσει στην διάγνωση της νόσου. Εντοπισμένα αιματώματα είναι δυνατό επίσης να συμβούν στα σημεία των εμβολιασμών, πριν την διάγνωση της νόσου. Η ήπια αιμορροφιλία μπορεί να παραμένει αδιάγνωστη για χρόνια, μέχρι το παιδί να αποκτήσει την εμπειρία μεγάλης ή και επιμένουσας αιμορραγίας, μετά από τραυματισμό ή χειρουργική επέμβαση. Έτσι, ενώ η διάγνωση της βαριάς αιμορροφιλίας γίνεται, συνήθως, σε ηλικίες 0-18 μηνών, η διάγνωση της ήπιας αιμορροφιλίας γίνεται

πιο αργά στην πρώτη σχολική ηλικία έως και την εφηβεία. Στις οικογένειες με γνωστό κληρονομικό ιστορικό αιμορροφιλίας η διάγνωση του

νοσήματος γίνεται πρωιμότερα, συνήθως στη βρεφική ηλικία, όταν η υποχρεωτική φορέας (μητέρα) απευθυνθεί στο Κέντρο Αιμορροφιλίας για έλεγχο του άρρενος τέκνου της. Η πιθανότητα μεταφοράς της υπεύθυνης μετάλλαξης για την αιμορροφιλία από την υποχρεωτική φορέα μητέρα προς κάθε άρρεν κύημα / τέκνο είναι 50% για κάθε κύηση. Τις δύο τελευταίες

Hellenic Medical Review | 47
Η
παραμένει
εμπειρία
αιμορραγίας,
ή
ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ
ήπια αιμορροφιλία μπορεί να
αδιάγνωστη για χρόνια, μέχρι το παιδί να αποκτήσει την
μεγάλης ή και επιμένουσας
μετά από τραυματισμό
χειρουργική επέμβαση

δεκαετίες, λόγω τις εφαρμογής του προγεννητικού ελέγχου στις γυναίκες–φορείς (ιδιαίτερα για τη βαριά αιμορροφιλία), στο 30-50% των νέων διαγνώσεων παιδιών με βαριά αιμορροφιλία δεν υπάρχει γνωστό οικογενειακό ιστορικό και αποδείδονται σε de novo μεταλλάξεις.

Η διάγνωση της νόσου είναι απλή, όταν ο ασθενής απευθύνεται σε εξιδεικευμένο Κέντρο Αιμορροφιλίας, και γίνεται με μέτρηση του APTT και των επιπέδων των παραγόντων FVIII και FIX στο πλάσμα, με πηξιολογικές μεθόδους.

Η θεραπεία της αιμορροφιλίας είναι, ουσιαστικά, θεραπεία υποκατάστασης, και συνίσταται σε ενδοφλέβια έγχυση συμπυκνώματος το οποίο περιέχει τον παράγοντα που ανεπαρκεί. Μόλις από το 1964 χρησιμοποιήθηκαν τα κρυοκαθιζήματα από φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, για τη θεραπεία των ασθενών με αιμορροφιλία, ενώ στη συνέχεια, (τέλος δεκαετίας 1960), ακολούθησαν οι πλασματικοί συμπυκνωμένοι παράγοντες VIII ή ΙΧ , δηλαδή παράγοντες που προέρχονταν από πλάσμα αιμοδοτών. Ακολούθησε η δεκαετία 1975-1985 με την επιδημία μολύνσεων των ατόμων με αιμορροφιλία από τους ιούς της ηπατίτιδας Β (HBV), της ηπατίτιδας C (HCV), της Α (HAV), αλλά και τον HIV. Τα σκευάσματα που χορηγούνται σήμερα για τη θεραπεία της αιμορροφιλίας, δηλαδή οι ανασυνδυασμένοι (βιοσυνθετικοί) παράγοντες, κυκλοφόρησαν από τις αρχές της δεκαετίας του 1990. Όλοι συντίθενται στο εργαστήριο και θεωρούνται απόλυτα ασφαλείς, όσον αφορά στη μετάδοση ιογενών λοιμώξεων.

Γεγονός είναι ότι, το 70% των αιμορροφιλικών παγκοσμίως δεν έχει πρόσβαση στα σκευάσματα των παραγόντων, ωστόσο, οι αιμορροφιλικοί των ανεπτυγμένων χωρών (και της Ελλάδας) απολαμβάνουν τη θεραπεία με παράγοντες επί ανάγκης ή προφυλακτικά. Η θεραπεία επί ανάγκης (on demand therapy), συνίσταται σε χορήγηση θεραπείας όταν το αιμορραγικό επεισόδιο έχει, ήδη, συμβεί. Η θεραπεία αναχαιτίζει την αιμορραγία, εφόσον εφαρμοστεί εγκαίρως, ενώ το αίμα στην άρθρωση, σταδιακά, απορροφάται και, με τον τρόπο αυτό, περιορίζονται οι αρθριτικές βλάβες, που προκαλούνται μέσω της εναπόθεσης αιμοσιδηρίνης στους αρθρικούς ιστούς. Από την άλλη πλευρά, η προφυλακτική θεραπεία (prophylactic therapy ή prophylaxis) παρεμποδίζει την εκδήλωση της αιμορραγίας και επομένως, των επιπτώσεων της. Η προφυλακτική θεραπεία έχει ως βασική αρχή τη θεραπεία υποκατάστασης του παράγοντα που ανεπαρκεί, μετατρέποντας τη βαριά διαταραχή σε μέσης βαρύτητας ή ήπια. Σύμφωνα με τα στοιχεία πολλών μελετών, φαίνεται πως παιδιά με βαριά αιμορροφιλία, που αρχίζουν προφύλαξη πριν από την ηλικία των δύο ετών, έχουν στην πορεία καλύτερη κλινική και ακτινολογική εικόνα αρθρώσεων, σε σύγκριση με αυτά που αρχίζουν σε μεγαλύτερη ηλικία. Η καθυστερημένη έναρξη της προφύλαξης μειώνει τη βαρύτητα της αρθροπάθειας, αλλά δεν την εξαφανίζει. Έχει διαπιστωθεί πως για κάθε έτος που καθυστερεί η έναρξη της προφυλακτικής θεραπείας, η αιμορροφιλική αρθροπάθεια εξελίσσεται

κατά 8%, στα παιδιά με βαριά αιμορροφιλία.

Στη σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση

της αιμορροφιλίας, στις χώρες της Ευρω -

παϊκής Ένωσης, το Ηνωμένο Βασίλειο, τις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Αυστραλία, εφαρμόζονται τα ακόλουθα σχήματα θε-

ραπείας, με βάση τις οδηγίες της World Federation of Haemophilia (WFH):

α) Βαριά αιμορροφιλία: προφύλαξη 1- 2 -3 φορές την εβδομάδα, μετά το πρώτο

αίμαρθρο ή από 18 μηνών (100% των παιδιών). Από τη σχολική ηλικία και μετά, η

48 | Hellenic Medical Review
Η διάγνωση της νόσου είναι απλή, όταν ο ασθενής απευθύνεται σε εξιδεικευμένο Κέντρο Αιμορροφιλίας, και γίνεται με μέτρηση του APTT και των επιπέδων των παραγόντων FVIII και FIX στο πλάσμα, με πηξιολογικές μεθόδους ΑΡΘΡΟ

συχνότητα χορήγησης της προφύλαξης

τείνει να είναι 2- 3 φορές την εβδομάδα.

β) Μέσης βαρύτητας αιμορροφιλία: αρχικά, θεραπεία επί ανάγκης, και σε περίπτωση άρθρωσης – στόχου, ή πολλών αιμορραγικών επεισοδίων, έναρξη προφύλαξης (30% των παιδιών με μέσης βαρύτητας

αιμορροφιλία, συνήθως από την ηλικία 3-5 ετών και μετά) γ) Ήπια αιμορροφιλία: θεραπεία επί ανάγκης, και σε περίπτωση άρθρωσης –στόχου έναρξη προφύλαξης (<5% των παιδιών με ήπια αιμορροφιλία ).

Σκοπός των ανωτέρω θεραπευτικών σχη-

μάτων είναι η πρόληψη της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας, και της εκδήλωσης αναπηρίας, μετά τη 2η ή 3η δεκαετία της ζωής.

Σύμφωνα με τους διεθνείς ορισμούς, ως άρθρωση-στόχος (target-joint) ορίζεται η άρθρωση που έχει υποστεί επαναλαμβανόμενες αιμορραγίες, 3 ή περισσότερες, σε διάστημα 6-12 μηνών. Παιδιά με

βαριά αιμορροφιλία έχουν, πολύ συχνά, μία ή περισσότερες αρθρώσεις – στόχους (ιδιαίτερα πριν την έναρξη της προφυλακτικής θεραπείας). Αντίθετα, η εμφάνιση άρθρωσης – στόχου είναι εξαιρετικά σπάνια στα παιδιά με ήπια αιμορροφιλία, και όταν εμφανίζεται είναι αναγκαίο να διερευνώνται επιπρόσθετοι παράγοντες, κλινικοί ή/και ψυχογενείς, στο παιδί και την οικογένεια, που είναι δυνατό να επηρεάζουν το φαινότυπο του νοσήματος. Τα τελευταία 5 χρόνια, η σύγχρονη θεραπεία της αιμορροφιλίας περιλαμβάνει σκευάσματα νέας γενιάς ανασυνδυασμένων παραγόντων, με παρατεταμένο χρόνο ημισείας ζωής (Extended Half Life concentrates- EHL). Τα νέα βιοσυνθετικά σκευάσματα είναι παρασκευασμένα είτε με τη μέθοδο της PEG-κυλίωσης (PEGylation), είτε με τη μέθοδο της σύζευξης πρωτεινών (Fusion Proteins). Εξασφαλί -

ζουν παρατεταμένη δράση των συμπυκνωμάτων των παραγόντων VIII ή ΙΧ, με

Hellenic Medical Review | 49
ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

χρόνο ημισείας ζωής >12 ώρες, ενώ έχουν βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, ιδιαίτερα με βαριά αιμορροφιλία. Με τα νέα σκευάσματα παρατεταμένης δράσης, η προφύλαξη στη βαριά αιμορροφιλία εξακολουθεί να χορηγείται ενδοφλεβίως, αλλά γίνεται αραιότερα, και συγκεκριμένα στην αιμορροφιλία Α με συχνότητα 2 φορές ανά εβδομάδα ή κάθε 3-5 ημέρες, ενώ στην αιμορροφιλία Β με συχνότητα κάθε 7-15 ημέρες.Στη σύγχρονη θεραπευτική της αιμορροφιλίας, η πιο σοβαρή επιπλοκή της θεραπείας είναι η ανάπτυξη αναστολέα έναντι του FVIII ή FIX, που ωστόσο παραμένει διαχρονικό πρόβλημα. Οι ανασταλτές εμφανίζονται ανεξάρτητα από το είδος της αγωγής με πλασματικούς ή ανασυνδυασμένους παράγοντες. Είναι IgG σφαιρίνες, δρουν εναντίον των εγχεόμενων παραγόντων, και αναπτύσσονται κυρίως σε άτομα με βαριά αιμορροφιλία. Είναι συχνότεροι στην αιμορροφιλία Α (20-30% των ασθενών με βαρειά αιμορροφιλία) και σπανιότεροι στη

Β (8-15%). Η παθογένεια ανάπτυξης του αναστολέα είναι πολυπαραγοντική. Κάποιοι παράγοντες αφορούν στον ασθενή και άλλοι στο προϊόν. Η γενετική προδιάθεση και η ανοσολογική απάντηση του ασθενούς είναι σημαντικοί παράγοντες υψηλού κινδύνου. Εκτός όμως απ’ αυτούς, έχουν ενοχοποιηθεί επίσης ο τύπος του προϊόντος, η εναλλαγή προϊόντων, η συσσωρευτική έκθεση, ο ρυθμός και η συχνότητα έκθεσης στο προϊόν, χωρίς, ωστόσο, να έχει τεκμηριωθεί ο βαθμός

ευθύνης των ανωτέρω παραμέτρων.Η παρουσία των αναστoλέων δυσκολεύει την αντιμετώπιση των παιδιών με αιμορροφιλία και ασφαλώς είναι απαγορευτική για την εφαρμογή προφυλακτικής θεραπείας.

Η νοσηρότητα και θνητότητα στην ομάδα των αιμορροφιλικών με αναστολείς δεν είναι γνωστή, ωστόσο η αναπηρία είναι αναμενόμενη, αν δεν αντιμετωπιστούν έγκαιρα και υπάρχει πάντα ο κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας που μπορεί να απειλήσει τη ζωή. Τα τελευταία είκοσι χρόνια επικρατούν δύο θεραπευτικές πρακτικές: α) επί αιμορραγίας με στόχο τον έλεγχό της: χορήγηση παραγόντων που παρακάμπτουν τον FVIII (bypassing agents). Τέτοιοι είναι ο ανασυνδυασμένος ενεργοποιημένος παράγοντας VII (rVIIa), και το συμπύκνωμα του ενεργοποιημένου προθρομβινικού συμπλόκου (activated prothrombin complex concentrate, aPCC). β) για την καταστολή ή εξαφάνιση του αναστολέα: θεραπεία ανοσοανοχής (immune tolerance therapy, ΙΤΤ) που επιτυγχάνεται με υψηλές δόσεις FVIII ή FIX. Το κόστος των προϊόντων είναι υψηλό και η θεραπεία γίνεται προβληματική, όταν απαιτούνται πολλές επαναλαμβανόμενες δόσεις. Η επιτυχία της θεραπείας ανοσοανοχής ανέρχεται σε 80-90% για την αιμορροφιλία Α και σε <50% για

την αιμορροφιλία Β, και το απαιτούμενο

διάστημα εφαρμογής της, μέχρι την εξαφάνιση του ανασταλτή, είναι από 4 μήνες έως και 5 έτη.

Διαχρονικό πρόβλημα στη προφυλακτική

θεραπεία της αιμορροφιλίας αποτελεί η

ανάγκη συχνών φλεβοκεντήσεων, του -

50 | Hellenic Medical Review ΑΡΘΡΟ

λάχιστον 1-2 φορές την εβδομάδα, για

την εφαρμογή επαρκούς προφύλαξης.

Την τελευταία 5ετία στη θεραπεία της

αιμορροφιλίας έχουν εισαχθεί νέα βιοσυνθετικά φάρμακα για υποδόρια χο-

ρήγηση που στοχεύουν στη διόρθωση

του αιμοστατικού ελλείμματος, με τρόπο

διαφορετικό από την θεραπεία υποκατάστασης (Non Factor treatment), ενώ χορηγούνται υποδόρια και έχουν παρατετα-

μένη δράση. Τα περισσότερα βρίσκονται

ακόμη σε φάση κλινικών μελετών, ενώ

από το 2018 έχει εγκριθεί η χορήγηση του emicizumab, ενός μονοκλωνικού αντισώ-

ματος για την προφύλαξη των ασθενών με αιμορροφιλία Α με ή χωρίς ανασταλτή.

Το emicizumab χορηγείται υποδορίως, κάθε 7 ή 15 ή 30 ημέρες, σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα, και δρα προάγοντας

τη διαδικασία της πήξης μέσω δημιουργίας συμπλόκου με τον παράγοντα IX, ενεργοποιώντας με επιτυχία το μηχανισμό αιμόστασης.

Οι νέες θεραπείες έχουν βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών, ιδιαίτερα με βαριά αιμορροφιλία, ενώ επιπλέον διευκολύνουν τη συμμόρφωσή

τους στα θεραπευτικά σχήματα, παρέχοντας στους ιατρούς τη δυνατότητα εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγ-

γισης .

Ελπιδοφόρο νέο για τον κόσμο της αιμορροφιλίας είναι οι ενδείξεις και τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών των τελευ-

ταίων χρόνων πως η γονιδιακή θεραπεία

μπορεί να έχει κλινική εφαρμογή και στη

χώρα μας, σύντομα, ιδιαίτερα για την αι-

μορροφιλία Β. Με τη γονιδιακή θεραπεία

επιτυγχάνεται η συνεχής παραγωγή από

τον ίδιο τον ασθενή των παραγόντων VIII

ή IX, με τη μεταφορά στον οργανισμό

ενός λειτουργικού γονιδίου που θα αντικαταστήσει το πάσχον και θα παρέχει οριστική ίαση (1,2).Στα πιστοποιημένα Κέντρα Αιμορροφιλίας για την Πολυεπίπεδη αντιμετώπιση του νοσήματος (Haemophilia

Comprehensive Care Centre –HCCC) , ένα από τα οποία είναι και το Κέντρο Αιμορροφιλικών παιδιών και εφήβων του Νοσοκομείου Παίδων «Η Αγία Σοφία»

στην Αθήνα, εργάζεται εξειδικευμένο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό, και λειτουργεί ειδικό εργαστήριο για τη διάγνωση, την παρακολούθηση και την προγεννητική διάγνωση του νοσήματος. Επίσης λειτουργούν ομάδες γονέων ή / και ασθενών, που προάγουν την κατανόηση

των προβλημάτων και την αντιμετώπιση των ψυχολογικών επιπτώσεων της νόσου. Παράλληλα οργανώνονται διατμηματικές ομάδες (με ψυχολόγους-ψυχιάτρους, φυσικοθεραπευτές-ορθοπεδικούς-ακτινοδιαγνώστες, αλλά και ιατρούς άλλων ειδικοτήτων, όπως παιδιάτρους ή παθολόγους) για την συνολική αντιμετώπιση της παθογένειας και των επιπτώσεων από την αιμορροφιλία. Στόχος όλων των ενεργειών είναι η εξασφάλιση καλύτερης ποιότητας ζωής, η εξάλειψη των βαρέων καταστάσεων και της αναπηρίας στους ασθενείς με αιμορροφιλία, και η απόδοση στην κοινωνία ανθρώπων που δύνανται να λειτουργούν απρόσκοπτα από το νόσημα που φέρουν. Στη χώρα μας, από το 2000 και έπειτα, η προφυλακτική θεραπεία στα παιδιά με βαριά αιμορροφιλία χορηγείται σύντομα

μετά τη διάγνωση, από την ηλικία των 1218 μηνών με σκοπό να προληφθούν, από νωρίς, οι σοβαρές αιμορραγίες ιδιαίτερα στις αρθρώσεις, και να επιτραπεί η όσο το δυνατόν φυσιολογική δραστηριότητά τους. Εντούτοις, στα παιδιά με αιμορροφιλία δεν συνιστώνται τα ανταγωνιστικά

αθλήματα όπως το ποδόσφαιρο και το μπάσκετ, λόγω του κινδύνου σοβαρών με-

Hellenic Medical Review | 51 ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ
θεραπεία
περιλαμβάνει
ανασυνδυασμένων
παρατεταμένο
Τα τελευταία 5 χρόνια, η σύγχρονη
της αιμορροφιλίας
σκευάσματα νέας γενιάς
παραγόντων, με
χρόνο ημισείας ζωής
(Extended Half Life concentrates- EHL)

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A. et al.WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020; 26(Suppl 6):1–158. DOI: 10.1111/hae.14046.

2. Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens, Blood. 2015 26; 125(13):2038-44. DOI: 10.1182/blood-2015-01-528414.

3. Pergantou H, Matsinos G, Papadopoulos A, Platokouki H, Aronis S Comparative study of validity of clinical, X-ray and magnetic resonance imaging scores in evaluation and management of haemophilic arthropathy in children

Haemophilia (2006), 12, 241–247

4. Pergantou H, Platokouki H, Matsinos G, Papakonstantinou O, Papadopoulos A, Xafaki P, Petratos D, Aronis S Assessment of the progression of haemophilic arthropathy in children

Haemophilia (2010), 16, 124–129

5. Ljung RCR. Prevention and Management of Bleeding Episodes in Children with Hemophilia. Pediatric Drugs. 2018; 455-464. DOI:10.1007/ s40272-018-0307-z.

6. Yeung CHT, Santesso N, Pai M , et al Care models in the management of haemophilia: a systematic review Haemophilia 2016 Jul;22 Suppl 3(Suppl 3):31-40. doi: 10.1111/hae.13000.

7. Dettoraki A, Michalopoulou A, Mazarakis M, et al. Clinical application of extended half-life factor VIII in children with severe haemophilia A. Haemophilia 2022; 28:619624

8. Berntorp E, Fischer K, Hart DP, et al. Haemophilia Nat Rev Dis Primers 2021; 7:45-48

9. Schmidt DE, Michalopoulou A, Fischer K, et al. Long-term joint outcomes in adolescents with moderate or severe haemophilia A. Haemophilia 2022; 28:1054-1061

τατραυματικών αιμάρθρων και αιματωμάτων. Συνιστώνται κυρίως η κολύμβηση και αθλήματα που δεν έχουν μεγάλο κίνδυνο τραυματισμού των αρθρώσεων, πάντα με την καθοδήγηση προπονητή –γυμναστή

σε συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό του Κέντρου Αιμορροφιλίας.

Την τελευταία 10ετία όλο και περισσότεροι ενήλικοι με βαριά αιμορροφιλία κάνουν θεραπεία προφύλαξης, γι’ αυτό

και η ποιότητα ζωής τους έχει βελτιωθεί σημαντικά, αλλά επίσης και οι προσδοκίες

τους για μια όσο το δυνατό φυσιολογική ζωή, χωρίς σοβαρούς περιορισμούς και το σημαντικότερο χωρίς σοβαρή αναπηρία.

Σημαντική παράμετρος στην θεραπεία

της αιμορροφιλίας στη σύγχρονη εποχή, στην Ελλάδα, είναι η εισαγωγή καινοτόμων πρακτικών στην καθημερινή διαγνωστική και θεραπευτική των ασθενών με αιμορροφιλία στα Κέντρα Αιμορροφιλίας, με την υποστήριξη της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας (ΕΑΕ). Συγκεκριμένα, από το 2018 χρησιμοποιείται στο Κέντρο Αιμορροφιλίας του Νοσοκομείου Παίδων «Η Αγία Σοφία» η μέθοδος της υπερηχοτομογραφίας για την πρώιμη διάγνωση των αλλοιώσεων αιμορροφιλικής αρθροπάθειας στις αρθρώσεις των αγκώνων,

ποδοκνημικών και γονάτων των παιδιών και εφήβων, με σκοπό την βέλτιστη εφαρμογή της προφυλακτικής θεραπείας. Παράλληλα, στα Ελληνικά Κέντρα Αιμορροφιλίας [2 ενηλίκων (Λαϊκό Νοσοκομείο και Ιπποκράτειο) και 1 παιδιατρικό (Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία») στην Αθήνα- 1 ενηλίκων και 1 παιδιατρικό (και τα δύο στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο) στη Θεσσαλονίκη] εφαρμόζονται πρωτόκολλα παρακολούθησης της μακροχρόνιας έκβασης των ασθενών με αιμορροφιλία υπό θεραπεία προφύλαξης με τα νεότερα θεραπευτικά σκευάσματα συμπυκνωμάτων παραγόντων VIII, και IX, με την υποστήριξη της ΕΑΕ.

Σήμερα με την κατάλληλη θεραπεία, τα άτομα με αιμορροφιλία μπορούν να προσβλέπουν σε προσδόκιμο ζωής σχεδόν φυσιολογικό. Επίσης μπορούν να απολαμβάνουν μεγάλη ποικιλία αθλημάτων, όπως κολύμβηση, πεζοπορία και τρέξιμο. Εντούτοις, τα βίαια αθλήματα επαφής δεν συνιστώνται και πρέπει να αποφεύγονται. Είναι γεγονός ότι πολλοί νέοι με αιμορροφιλία στη σύγχρονη εποχή σπουδάζουν στο Πανεπιστήμιο, εργάζονται σε απαιτητικές θέσεις εργασίας, δημιουργούν οικογένεια και ονειρεύονται ένα καλύτερο μέλλον.

52 | Hellenic Medical Review
ΑΡΘΡΟ
54 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Ιωάννης Μπάρκης, Πρόεδρος ΕΔΑΕ: Ο Δερματολόγος είναι ο μόνος καταρτισμένος επιστήμονας, που μπορεί με αξιοπιστία να ελέγχει την κατάσταση του δέρματός μας ΣΥΝ Ε ΝΤΕΥΞΗ ΣΤO HELLENIC MEDICAL REVIEW

Ο Πρόεδρος ΔΣ της Ελληνικής Δερματολογικής & Αφροδισιολογικής Εταιρείας, Δερματολόγος –Αφροδισιολόγος, Διδάκτωρ, Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, μιλάει στο Hellenic Medical Review για το έργο του δερματολόγου-αφροδισιολόγου, το εύρος των πράξεων της Αισθητικής Δερματολογίας, αλλά και τους κινδύνους που μπορεί να έχουν οι εφαρμογές αισθητικής δερματολογίας, όταν γίνονται από μη ειδικούς.

Η ΕΔΑΕ πρόσφατα ξεκίνησε μια καμπά-

νια ενημέρωσης και ευαισθητοποίησης

του κοινού για το εύρος των πράξεων

της Αισθητικής Δερματολογίας, αλλά

και τους κινδύνους που μπορεί να

έχουν αυτές οι εφαρμογές. Ποια τα όρια

μεταξύ δερματολογίας και αισθητικής;

Η Ελληνική Δερματολογική & Αφροδισιο-

λογική Εταιρεία όντως ξεκίνησε στην αρχή

της χρονιάς και για 3 μήνες μια μεγάλη

– η μεγαλύτερη που διεξήγαγε ποτέ –

καμπάνια για την Αισθητική Δερματολο-

γία. Στόχος της καμπάνιας αυτής είναι η

ενημέρωση και ευαισθητοποίηση του κοι-

νού επικοινωνώντας την απενοχοποίηση

της ανάγκης για ομορφιά, το εύρος των πράξεων της Αισθητικής Δερματολογίας,

αλλά και τους κινδύνους που μπορεί να

έχουν αυτές οι εφαρμογές, όταν γίνονται

από μη ειδικούς.

Τα όρια μεταξύ Δερματολογίας και Αισθητικής είναι σαφέστατα και δεν επιδέχονται καμία περαιτέρω συζήτηση. Ο Δερματολόγος είναι ο μόνος καταρτισμένος

επιστήμονας, που μπορεί με αξιοπιστία να ελέγχει την κατάσταση του μεγαλύτερου

οργάνου του σώματος, δηλαδή του δέρμα-

τός μας, ώστε να επιλέξει την κατάλληλη

θεραπεία για να προλάβει και να αντιμε-

τωπίσει κλινικά συμπτώματα δερματολογι-

κών νοσημάτων, αλλοιώσεις και αισθητικές

επιπλοκές σε αυτό, που προέρχονται είτε

από την πάροδο των χρόνων (ΓΗΡΑΣ) είτε

από την αθροιζόμενη ηλιακή ακτινοβολία (ΦΩΤΟΓΗΡΑΝΣΗ). Οι Αισθητικοί είναι πασίδηλο, γεγονός που προκύπτει και από τις σχετικές ανακοινώσεις και δηλώσεις

των συνδικαλιστικών τους οργάνων, ότι ασχολούνται με τη φροντίδα του υγιούς δέρματος και ουδεμία σχέση έχουν με ιατρικές θεραπείες των δερματολογικών νοσημάτων και των αισθητικών επιπλοκών που μπορεί να προκύψουν από αυτά.

Με δεδομένη την αλματώδη αύξηση των κέντρων δερματολογίας-κοσμετολογίας και των ινστιτούτων αισθητικής που πραγματοποιούν ιατρικές πράξεις, πως είναι δυνατόν το κοινό να γνωρίζει

και να προστατεύεται από παράνομες πρακτικές, όπως αυτές που πρόσφατα είδαν το φως της δημοσιότητας;

Είναι γεγονός πως η Αισθητική Δερματολογία, είναι ένας κλάδος, βασικός πυλώνας της ειδικότητας μας, που αντιμετωπίζει ή προλαμβάνει παθήσεις αισθητικής φύσεως, είτε είναι επιπλοκές είτε είναι συμπτώματα δερματολογικών νοσημάτων. Σήμερα στο χώρο της Αισθητικής

Hellenic Medical Review | 55 Με
τρόπο εφαρμογής ιατρικών πράξεων υπό μορφή ιατρικής-σούπερ μάρκετ, εκτός από το αμφίβολο αισθητικά αποτέλεσμα, τίθεται
κίνδυνος
Δημόσια Υγεία
τον απαράδεκτο
και σοβαρός
για τη

Δερματολογίας επικρατεί θεραπευτική αναρχία, επιστημονική αυθαιρεσία και ιδιαίτερη κερδοσκοπία, με λίγα λόγια επικρατεί ένα μπάχαλο. Είναι ντροπιαστικό και αδιανόητο για πολιτισμένη χώρα να εφαρμόζονται ιατρικές πράξεις και θεραπευτικά πρωτόκολλα αισθητικής δερματολογίας από «επαγγελματίες» ομορφιάς χωρίς καμία εκπαίδευση, σε χώρους μη αδειοδοτημένους, σε επιχειρήσεις με τον ανύπαρκτο και μη αναγνωρισμένο τίτλο Ιατρικής Αισθητικής, όπως επίσης σε κέντρα αισθητικής, κομμωτήρια, “νυχάδικα”, γυμναστήρια και δυστυχώς ακόμη και σε σπίτια και που διαφημίζονται προκλητικά στο Διαδίκτυο με προσφορές και οικονομικά «πακέτα». Με τον απαράδεκτο αυτό τρόπο εφαρμογής ιατρικών πράξεων υπό μορφή ιατρικής-σούπερ μάρκετ, εκτός από το αμφίβολο αισθητικά αποτέλεσμα τίθεται και σοβαρός κίνδυνος για τη Δημόσια Υγεία, καθώς οι δυσμορφίες και οι παρενέργειες των πράξεων αυτών, όπως

είδαμε πρόσφατα σε δημοσιεύματα στα ΜΜΕ, μπορεί να επιφέρουν πολύ σοβαρές ακόμα και μη αναστρέψιμες βλάβες, όπως για παράδειγμα νεκρώσεις δέρματος, κοκκιώματα προσώπου, αλλεργικές αντιδράσεις, πυοδερματίτιδες, ακόμα και τύφλωση.

Συνεπώς, καθώς τέτοια φαινόμενα τείνουν να λάβουν ανησυχητικές διαστάσεις, εφιστούμε επιτακτικά την προσοχή του κοινού, ώστε να μην παρασύρεται και να απευθύνεται μόνο στον προσωπικό του δερματολόγο. Συστήνεται δε προς αποφυγή εξαπάτησής του, να εξακριβώνεται η άδεια του ιατρείου ή της ιατρικής εταιρείας, που θα πρέπει να είναι πιστοποιημένη από τον οικείο Ιατρικό Σύλλογο και να ζητά πιστοποιήσεις των υλικών που θα χρησιμοποιούνται και ναμην ξεχνά ότι η Δερματολογία- Αφροδισιολογία είναι η αναγνωρισμένη ιατρική ειδικότητα για τη διάγνωση, τη θεραπεία και την αντιμετώπιση των προβλημάτων του δέρματος.

56 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Όταν στην παραπάνω εικόνα προσθέσουμε και την αντιγήρανση, τα όρια

γίνονται ακόμα πιο δυσδιάκριτα, με

δεδομένο ότι αρκετές συνέπειες της

γήρανσης στο δέρμα αποτελούν αντι-

κείμενο της Δερματολογίας. Ποιο το

σχόλιό σας;

Δεν υπάρχουν δυσδιάκριτα όρια. Η

γήρανση του δέρματος και όλων των

οργάνων του σώματος είναι μια εκφυλιστική διαδικασία, η οποία παράγει και

προκαλεί και παθολογικά και αισθητικά

προβλήματα. Για τη διόρθωση αυτών απαιτούνται ιατρικές παρεμβάσεις, που

μόνο ο εξειδικευμένος με βάση το νόμο επιστήμονας, μπορεί να τελέσει με γνώση, με αξιοπιστία και κυρίως με ασφάλεια, που δεν είναι άλλος από τον Δερματολόγο και τον Πλαστικό Χειρουργό.

Με δεδομένο ότι η ΕΔΑΕ έχει ως αντικείμενό της και την Αφροδισιολογία, ποιο

το σχόλιό σας για συνεχείς αναφορές

σχετικά με την αύξηση των σεξουαλικώς

μεταδιδόμενων νοσημάτων στη χώρα

μας;

Τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσή -

ματα (ΣΜΝ) είναι λοιμώδη νοσήματα,

ιδιαίτερα μεταδοτικά και βρίσκονται

σε μεγάλη έξαρση τα τελευταία χρόνια

λόγω της σεξουαλικής απελευθέρωσης

και των έντονων κοινωνικοοικονομικών

ανακατατάξεων που συμβαίνουν (οικονομικές δυσκολίες, μετακίνηση πληθυσμών, προσφυγικό, μεταναστευτικό, κ.λπ.). Ανεξάρτητα όμως με αυτά, στις σύγχρονες κοινωνίες είναι γνωστό ότι η καλοκαιρινή

περίοδος ευνοεί ιδιαιτέρως την αύξηση των ΣΜΝ. Η περίοδος αυτή λόγω διακοπών και χαλάρωσης, συνδέεται με αναζήτηση νέων συντρόφων, νέων ερωτικών περιπετειών, αυξάνονται τα σεξουαλικά ερεθίσματα, η διασκέδαση, οι κοινωνικές επαφές, ενώ μειώνονται τα ρούχα και όλα αυτά αυξάνουν την ερωτική επιθυμία. Η συχνή λοιπόν εναλλαγή ερωτικών συντρόφων, το σεξ χωρίς προφυλακτικό, οι ερωτικές επαφές με άτομα που ανήκουν σε ομάδες υψηλού κινδύνου, η αδιαφορία για τους κινδύνους που κρύβει το σεξ, η

ελλιπής ενημέρωση για τα νοσήματα και τις επιπλοκές που μπορεί να προκύψουν

και η νεαρή ηλικία έναρξης των ερωτικών

δραστηριοτήτων είναι οι πιο σημαντικοί

παράγοντες για τη θεαματική αύξηση των ΣΜΝ, τα οποία εκτός των άλλων είναι υπεύθυνα για το 33% της στειρότητας στις γυναίκες.

Πώς αντιμετωπίζετε ως γιατροί τις προκαρκινικές αλλοιώσεις και τον καρκίνο των έξω γεννητικών οργάνων, με τα περιστατικά να γίνονται όλο και συχνότερα και με καθυστερημένη διάγνωση νεοπλασιών σε πάρα πολλές περιπτώσεις;

Οι καρκίνοι των έξω γεννητικών οργάνων ευτυχώς δεν είναι τόσο συχνοί. Παρόλα αυτά ο επιπλασμός τους αρχίζει να αυξάνεται αλλά κυρίως αυξάνεται η επιθετικότητα των καρκίνων αυτών, γιατί δυστυχώς η διάγνωσή τους, λόγω της ατυπίας των συμπτωμάτων και λόγω της ανατομικής ιδιαιτερότητας της περιοχής, δεν γίνεται έγκαιρα. Στις γυναίκες, όμως, τα πράγματα είναι λίγο πιο σοβαρά, γιατί ο καρκίνος του αιδοίου είναι πιο συχνός. Οι παράγοντες κινδύνου και στα δύο φύλα είναι κοινοί, με πιο συχνούς την HPV λοίμωξη, την παχυσαρκία και κάποιες φλεγμονώδεις παθήσεις των έξω γεννητικών οργάνων, όπως ο σκληρός ατροφικός λειχήνας. Η κακή υγιεινή της περιοχής, το

Hellenic Medical Review | 57 Συστήνεται προς αποφυγή εξαπάτησης του πελάτη, να εξακριβώνεται η άδεια του ιατρείου ή της ιατρικής εταιρείας, που θα πρέπει να είναι πιστοποιημένη από τον οικείο Ιατρικό Σύλλογο και να ζητούνται πιστοποιήσεις των υλικών που θα χρησιμοποιούνται

μόνο

δερματολόγο

κάπνισμα, ο αλκοολισμός θα μπορούσαν επίσης να παίξουν κάποιο επιβαρυντικό ρόλο. Ο Δερματολόγος – Αφροδισιολόγος

σε αγαστή συνεργασία με τον Γυναικολόγο και τον Ουρολόγο θα μπορούσαν να βοηθήσουν σημαντικά στην πρόληψη, στην έγκαιρη διάγνωση και στη σωστή αντιμετώπιση των προκαρκινικών αλλοιώσεων των έξω γεννητικών οργάνων.

Το Νοσοκομείο Συγγρού είναι Κέντρο Αναφοράς για χρόνια δερματικά νοσήματα. Υπάρχουν και άλλα κέντρα αναφοράς; Τι γίνεται στην Περιφέρεια;

Το Νοσοκομείο Συγγρού σαφέστατα θεωρείται, από το σύνολο της επιστημονικής κοινότητας και από το κοινό, αλλά

και είναι το πρώτο, το πιο παλιό και ίσως το πιο οργανωμένο κέντρο, με εξειδικευμένα τμήματα σχετικα με τη διάγνωση, αντιμετώπιση και θεραπεία πολλών αυτοάνοσων δερματικών νοσημάτων καθώς και για μελανωτικών και μη μελανωτικών καρκίνων του δέρματος. Ευχή όλων μας στο μέλλον να υπάρξουν ανάλογα κέντρα αναφοράς για δερματικά νοσήματα και στην Περιφέρεια. Για την ώρα οι δερματολογικοί ασθενείς στην υπόλοιπη Ελλάδα εξυπηρετούνται από τις Δερματολογικές Κλινικές- Τμήματα των Δημόσιων Νοσοκομείων και φυσικά από τους εξαιρετικά ενημερωμένους ιδιώτες Δερματολόγους- Αφροδισιολόγους.

Ποια τα προβλήματα των νέων δερματολόγων στη χώρα μας; Υπάρχει φυγή επαγγελματιών στο εξωτερικό; Όπως σε πάρα πολλές ειδικότητες έτσι και στη Δερματολογία – ειδικότερα τα τελευταία χρόνια της οικονομικής κρίσης –υπάρχει έντονο πρόβλημα επαγγελματικής αποκατάστασης με αποτέλεσμα πολλοί συνάδελφοι να αναζητούν τη λύση εκτός των συνόρων της Ελλάδας. Τόσο οι γιατροί που είναι σε αναμονή για την ειδικότητα της Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας, καθώς ο χρόνος αναμονής στην ειδικότητά μας είναι πολύ μεγάλος και ανάλογα με το Κέντρο λήψης αυτής κυμαίνεται από 7 έως 10 χρόνια, όσο και οι νέοι ειδικευμένοι Δερματολόγοι-Αφροδισιολόγοι, λόγω του μεγάλου ιατρικού πληθωρισμού (1500 δερματολόγοι σε όλη την επικράτεια) καταφεύγουν στην Ευρωπαϊκή Ένωση είτε για να λάβουν την ειδικότητα είτε για να αποκατασταθούν επαγγελματικά.

Το πρόβλημα μπορεί να ακούγεται απλό αλλά είναι τεράστιο. Για το λόγο αυτό είναι σημαντικό και άκρως απαραίτητο να εφαρμοστεί στην Ελλάδα ο Υγειονομικός Χάρτης, ώστε να γνωρίζουμε τις ανάγκες της χώρας σε ειδικευμένους γιατρούς ώστε σταδιακά να εκλείψει το φαινόμενο της μετανάστευσης των νέων Ελλήνων γιατρών στο εξωτερικό.

58 | Hellenic Medical Review ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ
Εφιστούμε επιτακτικά την
προσοχή του κοινού, ώστε να μην
παρασύρεται και να απευθύνεται
στον προσωπικό του

Μια κοινή χημική ουσία που χρησιμοποιείται σε διορθωτικά υγρά, προϊόντα αφαίρεσης χρωμάτων, καθαριστικά όπλων, προϊόντα καθαρισμού αεροζόλ και στεγνό καθάρισμα μπορεί να είναι ο βασικός ένοχος πίσω από τη δραματική αύξηση της νόσου του Πάρκινσον (PD), ανακοίνωσαν πρόσφατα ερευνητές. Ειδικότερα, μια διεθνής ομάδα ερευνητών εξέτασε προηγούμενες έρευνες και ανέφερε δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η χημική ουσία τριχλωροαιθυλένιο (TCE) σχετίζεται με έως και 500% αυξημένο κίνδυνο για τη νόσο του Πάρκινσον (PD). Ο επικεφαλής ερευνητής Ray Dorsey, MD, καθηγητής νευρολογίας στο Πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ της Νέας Υόρκης, αποκάλεσε την PD «την ταχύτερα αναπτυσσόμενη εγκεφαλική

νόσο στον κόσμο». Η εργασία δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 14 Μαρτίου στο Journal of Parkinson’s Disease. Το TCE συντέθηκε για πρώτη φορά σε εργαστήριο το 1864, με την εμπορική παραγωγή να ξεκινά το 1920, σημειώνουν οι ερευνητές. «Λόγω των μοναδικών ιδιοτήτων του, το TCE είχε αμέτρητες βιομηχανικές, εμπορικές, στρατιωτικές και ιατρικές εφαρμογές», συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής ψυκτικών, καθαρισμού ηλεκτρονικών ειδών και απολίπανσης εξαρτημάτων κινητήρα. Επιπλέον, χρησιμοποιείται στο στεγνό καθάρισμα, αν και μια παρόμοια χημική ουσία (υπερχλωροαιθυλένιο [PCE]) χρησιμοποιείται σήμερα ευρύτερα για αυτόν τον σκοπό. Ωστόσο, όπως σημειώνουν οι συγγραφείς, σε αναερόβιες συνθήκες, το υπερχλωροαιθυλένιο συχνά μετατρέπεται σε TCE «και η τοξικότητά τους μπορεί να είναι παρόμοια». Τα καταναλωτικά προϊόντα στα οποία βρίσκεται το TCE περιλαμβάνουν διορθωτικό υγρό γραφομηχανής, προϊόντα αφαίρεσης χρωμάτων, καθαριστικά όπλων και προϊόντα καθαρισμού αεροζόλ. Μέχρι τη δεκαετία του 1970, χρησιμοποιήθηκε στον decaffeinate καφέ. Η έκθεση σε TCE δεν περιορίζεται σε όσους εργάζονται με αυτήν. Μολύνει τον αέρα και τα υπόγεια ύδατα. Είναι παρόν σε μια σημαντική ποσότητα υπόγειων υδάτων στις ΗΠΑ και «εξατμίζεται από το υποκείμενο έδαφος και τα υπόγεια ύδατα και εισέρχεται σε σπίτια, χώρους εργασίας ή σχολεία, συχνά απαρατήρητα», σημειώνουν οι ερευνητές.

Ο αριθμός των εργαστηρίων υψηλής ασφαλείας που μελετούν τα πιο θανατηφόρα γνωστά παθογόνα αυξάνεται. Σύμφωνα με δημοσίευμα του Science, μια νέα ανάλυση προειδοποιεί ότι ο αυξανόμενος αριθμός εργαστηρίων αυξάνει τον κίνδυνο τυχαίας απελευθέρωσης ή κακής χρήσης μικροβίων όπως οι ιοί Έμπολα και Νίπα. «Όσο περισσότερα εργαστήρια και άνθρωποι εργάζονται με επικίνδυνα παθογόνα, τόσο αυξάνονται οι κίνδυνοι», λέει η ειδικός βιοασφάλειας Filippa Lentzos από το King’s College του Λονδίνου, που μαζί με τον Gregory Koblenz του Πανεπιστημίου George Mason ξεκίνησαν το έργο χαρτογράφησης Global BioLabs πριν από 2 χρόνια με. Σε όλο τον κόσμο, υπάρχουν 51 εργαστήρια βιοασφάλειας επιπέδου-4 (BSL-4) σε 27 χώρες, σύμφωνα με την Έκθεση Global BioLabs 2023, η οποία κυκλοφόρησε στις 16 Μαρτίου. Αυτά τα εργαστήρια διαθέτουν το υψηλότερο επίπεδο προτύπων ασφάλειας και ασφάλειας, όπου οι εργαζόμενοι φορούν συχνά προστατευτικές στολές. Ωστόσο ο αριθμός τους είναι περίπου διπλάσιος από αυτόν που υπήρχε πριν από περίπου μια δεκαετία.

Πολλά εργαστήρια BSL-4 κατασκευάστηκαν στον απόηχο των επιθέσεων άνθρακα του 2001 στις Ηνωμένες Πολιτείες για την ανάπτυξη αντιμέτρων βιοάμυνας και ως απάντηση στο ξέσπασμα του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS)

σε πολλές χώρες το 2003. Τα τρία τέταρτα των εργαστηρίων BSL-4 βρίσκονται σε αστικές περιοχές, δημιουργώντας κίνδυνο για περισσότερους ανθρώπους εάν ένα παθογόνο διαφύγει. Δεκαοκτώ εργαστήρια BSL-4 πρόκειται να ανοίξουν τα επόμενα χρόνια, τα περισσότερα σε ασιατικές χώρες.

60 | Hellenic Medical Review MEDNEWS
ΠΙΣΩ ΑΠΟ ΤΗ ΝΟΣΟ
ΚΟΙΝΗ ΧΗΜΙΚΗ ΟΥΣΙΑ
ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ
Πάνω από 100 τα εργαστήρια μελετούν θανατηφόρους ιούς ανθρώπων και ζώων σε όλο τον κόσμο

Ιάπωνας ερευνητής δημιούργησε ωάρια

από

κύτταρα αρσενικών ποντικών

Ιάπωνας ερευνητής ανακοίνωσε σε ένα μεγάλο συνέδριο γενετικής ότι δημιούργησε ωάρια από κύτταρα αρσενικών ποντικών. Η έρευνα, ακόμη στα αρχικά της στάδια, περιελάμβανε τη μετατροπή των ανδρικών φυλετικών χρωμοσωμάτων XY σε θηλυκά XX.

Ο καθηγητής Katsuhiko Hayashi από το Πανεπιστήμιο της Οσάκα εργάζεται για την ανάπτυξη θεραπειών γονιμότητας.

Η εξέλιξη, την οποία έχει υποβάλει για δημοσίευση στο επιστημονικό περιοδικό Nature, εγείρει την προοπτική ζευγάρια ανδρών να αποκτήσουν τα δικά τους παιδιά.

Ο καθηγητής Τζορτζ Ντέιλι της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, ο οποίος δεν συμμετέχει στην έρευνα, είπε ότι υπάρχει ακόμη πολύς δρόμος μέχρι να έρθει αντιμέτωπη η κοινωνία με μια τέτοια απόφαση. «Το έργο του Hayashi δεν έχει δημοσιευθεί ακόμα αλλά είναι συναρπαστικό. Το να πειραματιστούμε με ανθρώπους πάνω στο ίδιο ζήτημα είναι πολύ πιο δύσκολο «, ανέφερε καθώς «εξακολουθούμε να μην καταλαβαίνουμε αρκετά τη μοναδική βιολογία της ανθρώπινης γαμετογένεσης». Λεπτομέρειες του έργου του παρουσιάστηκαν στη σύνοδο κορυφής για την επεξεργασία ανθρώπινου γονιδίου στο Crick Institute στο Λονδίνο. Ο καθηγητής Hayashi, ένας παγκοσμίως γνωστός ειδικός στον τομέα, ανέφερε στους

συνέδρους ότι η εργασία του βρίσκεται σε πολύ πρώιμο στάδιο. Τα ωάρια, είπε, ήταν χαμηλής ποιότητας και η τεχνική δεν μπορούσε να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια σε ανθρώπους σε αυτό το στάδιο. Ωστόσο, όπως ανέφερε στο BBC News ελπίζει ότι τα τρέχοντα προβλήματα μπορεί να ξεπεραστούν σε δέκα χρόνια και θα ήθελε να δει τη δουλειά του διαθέσιμη ως θεραπεία γονιμότητας τόσο για άνδρες όσο και για γυναίκες και για ζευγάρια του ίδιου φύλου, εάν αποδειχθεί ότι είναι ασφαλής στη χρήση.

CDC: O ΜΥΚΗΤΑΣ CANDIDA AURIS ΕΞΑΠΛΩΝΕΤΑΙ ΜΕ ΑΝΗΣΥΧΗΤΙΚΟ ΡΥΘΜΟ

Οι κλινικές περιπτώσεις του Candida auris, ενός αναδυόμενου μύκητα που θεωρείται απειλή, σχεδόν διπλασιάστηκαν το 2021, σύμφωνα με νέα στοιχεία από τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC). Υπήρξε επίσης τριπλασιασμός του αριθμού των περιπτώσεων ανθεκτικών στις εχινοκανδίνες, τη θεραπεία πρώτης γραμμής για τις λοιμώξεις από Candida auris. Η έρευνα, που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο Annals of Internal Medicine, αξιολόγησε περιπτώσεις Candida auris που αναφέρθηκαν στο CDC από το 2016 – έτος κατά το οποίο αναφέρθηκαν για πρώτη φορά κρούσματα στις ΗΠΑ – έως το 2021. Οι συγγραφείς της μελέτης δι-

απίστωσαν ότι οι κλινικές περιπτώσεις αυξάνονταν κάθε χρόνο. Συγκεκριμένα αυξήθηκαν από 53 το 2016 σε 330 το 2018 και στη συνέχεια εκτινάχθηκαν από 476 το 2019 σε 1.471 το 2021. Οι περιπτώσεις Candida auris επεκτάθηκαν επίσης γεωγραφικά. Αν και αρχικά περιοριζόταν κυρίως στις περιοχές της Νέας Υόρκης και του Σικάγο, ο Candida auris είναι πλέον παρόν σε περισσότερες από τις μισές πολιτείες των ΗΠΑ. Μεταξύ 2019 και 2021, 17 πολιτείες εντόπισαν τα πρώτα τους κρούσματα. Το CDC έχει αποκαλέσει τον Candida auris «επείγουσα απειλή», επειδή είναι συχνά πολυανθεκτικός, εξαπλώνεται εύκολα μέσω των εγκαταστάσεων υγειονομικής περίθαλψης και μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρες ασθένειες. Είναι επίσης ανθεκτικός σε ορισμένα κοινά απολυμαντικά και μπορεί να μεταφερθεί στο δέρμα των ανθρώπων χωρίς να προκαλεί συμπτώματα, διευκολύνοντας την εξάπλωσή του σε άλλα. Οι ερευνητές έγραψαν ότι το χρονοδιάγραμμα αυτής της αυξημένης εξάπλωσης υποδηλώνει ότι μπορεί να έχει επιδεινωθεί από «την επιβάρυνση που σχετίζεται με την πανδημία στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης και δημόσιας υγείας». Το CDC τονίζει την ανάγκη για συνεχή επιτήρηση και ταχύτερες διαγνωστικές εξετάσεις.

Hellenic Medical Review | 61

ΥΨΗΛΟΤΕΡΗ Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗΣ

ΣΕ ΟΣΟΥΣ ΝΟΣΗΣΑΝ ΜΕ COVID-19

Μια νέα μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο διεθνές επιστημονικό περιοδικό Frontiers in Endocrinology, κατέδειξε ότι τα ποσοστά θυρεοειδικής αυτοανοσίας είναι ως και 2 φορές υψηλότερα σε άτομα που νόσησαν από COVID-19. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα TPOAb και TgAB ήταν πάνω από το φυσιολογικό εύρος σε 85 (14,2%) και 43 (7,2%) των ασθενών, αντίστοιχα. Και τα 2 αυτο-αντισώματα ήταν υψηλότερα σε 23 (3,8%) ασθενείς.

Συνολικά 105 ασθενείς (48 γυναίκες) είχαν τουλάχιστον 1 θετικό αυτο-αντίσωμα, με συνολική συχνότητα θυρεοειδικής αυτοανοσίας 17,5%. Η διάμεση τιμή ΤSH ασθενών με αυτοανοσία θυρεοειδούς ήταν 1,77 mIU/L (1,25-2,55).

Αποτελεσματικό αντίσωμα

για θεραπεία ανεγχείρητων

καρκίνων του παχέος

εντέρου

Στοιχεία ζωτικής σημασίας για το πιο αποτελεσματικό αντίσωμα για τη θεραπεία ορισμένων ανεγχείρητων καρκίνων του παχέος εντέρου προέκυψαν από μια μεγάλης κλίμακας ιαπωνική δοκιμή. Όπως αναφέρεται στο σχετικό δημοσίευμα του Nature, μια μακροχρόνια συζήτηση σχετικά με την πιο αποτελεσματική θεραπεία για τις διαδεδομένες μορφές καρκίνου του παχέος εντέρου - τον τρίτο πιο διαγνωσμένο καρκίνο στον κόσμο - ολοκληρώθηκε τελικά τον Ιούνιο του 2022. Τα πολυαναμενόμενα αποτελέσματα μιας δοκιμής με περισσότερους από 800 συμμετέχοντες στην Ιαπωνία αποκάλυψαν ότι, όταν σε συνδυασμό με την τυπική χημειοθεραπεία, το φάρμακο panitumumab μείωσε τον κίνδυνο θανάτου κατά 18% σε σύγκριση με το bevacizumab, ένα άλλο φάρμακο που συνήθως συνδυάζεται με χημειοθεραπεία.

Οι πρόσφατα επικαιροποιημένοι κανονισμοί

της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων των

ΗΠΑ (FDA) ζητούν από

τις δομές που πραγματοποιούν μαστογραφίας να

ενημερώνουν τους ασθενείς σχετικά με την πυκνότητα των μαστών τους. Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες με πυκνό μαστό διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού και ο πυκνός ιστός μπορεί να κάνει πιο δύσκολο τον εντοπισμό του καρκίνου στη μαστογραφία. Ωστόσο, λίγες γυναίκες αναγνωρίζουν τον πυκνό μαστό ως σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρκίνο. Η ενημέρωση του FDA που ανακοινώθηκε πρόσφατα θα ενισχύσει επίσης την εποπτεία του οργανισμού στις εγκαταστάσεις όπου διενεργούνται μαστογραφίες, επιτρέποντάς του να επικοινωνεί απευθείας με τους ασθενείς εάν μια δομή δεν πληροί τα πρότυπα. Ο πυκνός ιστός μαστού αναφέρεται σε μαστούς που αποτελούνται περισσότερο από ινοαδενικό ιστό παρά από λιπώδη ιστό. Είναι κάτι κοινό. Σύμφωνα με τον FDA περίπου οι μισές από τις γυναίκες που υποβάλλονται σε μαστογραφία έχουν πυκνό μαστό.

ΣΚΛΗΡΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Οι περισσότεροι άνδρες που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη μπορούν να καθυστερήσουν ή να αποφύγουν τις σκληρές θεραπείες χωρίς να βλάψουν τις πιθανότητες επιβίωσής τους, σύμφωνα με νέα αποτελέσματα μακροχρόνιας μελέτης στο Ηνωμένο Βασίλειο. Οι άνδρες στη μελέτη που συνεργάστηκαν με τους γιατρούς τους για να παρακολουθούν στενά τους όγκους τους προστάτη χαμηλού έως μέσου κινδύνου - μια στρατηγική που ονομάζεται επιτήρηση ή ενεργή παρακολούθηση - μείωσαν τον κίνδυνο επιπλοκών που θα άλλαζαν τη ζωή τους, όπως η ακράτεια και η στυτική δυσλειτουργία που μπορεί να συνέβαιναν μετά από επιθετική θεραπεία για τη νόσο, χωρίς ωστόσο να αυξήσουν τις πιθανότητες να χάσουν τη ζωή τους από τον συγκεκριμένο καρκίνο σε σχέση με άνδρες που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση του προστάτη τους ή που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολείς ορμονών και ακτινοβολία. «Αυτό σημαίνει ότι άν διαγνωστείτε με καρκίνο του προστάτη, δεν πρέπει να πανικοβληθείτε αλλά να αφιερώστε χρόνο για να αποφασίσετε σχετικά με το πώς θα προχωρήσετε», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Δρ Φρέντι Χάμντι, καθηγητής χειρουργικής και ουρολογίας.

62 | Hellenic Medical Review MEDNEWS
O FDA ζητάει οι μαστογραφίες
να περιλαμβάνουν πληροφορίες για την πυκνότητα του μαστού
ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑΣ
ΟΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ ΑΝΔΡΕΣ
ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΑΠΟΦΥΓΟΥΝ
Η ΝΑ ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΟΥΝ ΤΙΣ

Για καθημερινή έγκυρη ενημέρωση

Αν ζητάτε:

• έγκυρη καθημερινή ενημέρωση για όλα τα θέματα που αφορούν τον κλάδο της υγείας

• πλήρη κάλυψη καθημερινών θεμάτων

• αποκλειστικές ειδήσεις

• διεθνή επικαιρότητα για θέματα υγείας

• επιχειρηματικά νέα

• ενημέρωση για συνέδρια και ημερίδες

• επιστημονικά θέματα

• ειδικά αφιερώματα

Γίνετε σήμερα συνδρομητές μας, και το Health Daily θα βρίσκεται καθημερινά στις οθόνες σας!

Νέλλη Καψή, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: nellykapsi@yahoo.com

Χρυσούλα Κορδούλη, T: 210 6617777 (εσωτ. 204), F: 210 6617 778, E: ckordouli@boussias.com ΣΥΝΔΡΟΜΈΣ: Αμαλία Ψιλούδη, T: 210 6617777 (εσωτ. 231), F: 210 6617 778, E: apsiloudi@boussias.com

Μουτζίκος, T: 210 6617777 (εσωτ. 263), F: 210 6617 778, E: amoutzikos@boussias.com

ΑΡΧΙΣΥΝΤΑΚΤΡΙΑ:
ΔΙΑΦΉΜΙΣΉ:
Θανάσης
• συνεντεύξεις με κορυφαίους επιστήμονες, ερευνητές και στελέχη του κλάδου υγείας HealthDaily