Page 1

‫סקירות‬

‫מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‪ :‬חשיבות עיכוב פעולת הרנין ‪-‬‬ ‫ממצאים חדשים ותרופות חדשות‬ ‫ד"ר אליעד בן דיין‪1 ,1‬נוברטיס‪ ,‬ישראל‬ ‫פרופ יהושע ויסגרטן‪2 2‬המכון לנפרולוגיה ויל"ד‪ ,‬מרכז רפואי אסף‬ ‫הרופא‪ ,‬צריפין‬

‫‪Abstract‬‬ ‫‪Reducing the activity of the renin angiotensin axis (RAS) is of utmost‬‬ ‫‪importance for high blood pressure treatment. The limiting step in this‬‬ ‫‪axis is the conversion of angiotensinogen to angiotensin 1, produced‬‬ ‫‪by renin. Indeed, high levels of renin, presumably activating the RAS‬‬ ‫‪is linked to high cardiovascular mortality. However, only in recent‬‬ ‫‪years direct renin inhibitors have become available, and only one is‬‬ ‫‪currently used - Aliskiren.‬‬ ‫‪The Prorenin, which has been considered inactive, has recently been‬‬ ‫‪shown to be able to bind to the (also recently discovered) renin-‬‬

‫‪1.‬‬

‫‪prorenin receptor and convert angiotensinogen to angiotensin‬‬

‫‪The renin-prorenin receptor, activated by renin or prorenin, starts‬‬ ‫‪a chain of intracellular signaling inducing tissue damage. Thus,‬‬ ‫‪peptide inhibitors blocking the prorenin binding to the receptor have‬‬ ‫‪been developed and have been shown by Ichihara’s group in Japan‬‬ ‫‪to prevent tissue damage in high renin states such as diabetes.‬‬ ‫‪However, in other high risk animal models such beneficial activity‬‬ ‫‪could not be demonstrated, and the action of the renin inhibitor was‬‬ ‫‪much more effective than these peptide blockers.‬‬ ‫‪The growing clinical experience with Aliskiren shows that we‬‬ ‫‪can better inhibit the activity of the RAS with this agent. Blood‬‬ ‫‪pressure is more effectively reduced with renin inhibition, even‬‬ ‫‪when combined with other RAS blockers, with a low profile of side‬‬ ‫‪effects. It has also been demonstrated that Aliskiren reduces many‬‬ ‫‪surrogate endpoints of tissue damage such as proteinuria, LVH,‬‬ ‫‪BNP levels and other markers. Large long term studies on hard‬‬ ‫‪endpoints are carried on.‬‬

‫מבוא‬ ‫מאז אמצע שנות התשעים של המאה הקודמת לא אושרה‬ ‫לשיווק תרופה חדשה לטיפול ביתר לחץ דם‪ .‬אליסקירן )‪(Rasilez‬‬ ‫היא התרופה הראשונה ממשפחה חדשה של מעכבי רנין ישירים‬

‫‪ (Direct Renin Inhibitors) DRI‬במתן פומי‪ .‬התרופה קיבלה את‬ ‫אישור מנהל התרופות האמריקאי לטיפול ביתר לחץ דם ראשוני‬ ‫)‪ (Essential HTN‬בחודש מרץ ‪ ,2007‬ולאחר מכן גם את אישור‬ ‫רשויות הבריאות באירופה‪ .‬בישראל אושרה התרופה לשימוש‬ ‫בסוף שנת ‪.2008‬‬ ‫כבר בשנות ה‪ 30-‬של המאה הקודמת פרסם גולדבלט עבודה‬ ‫שהיוותה תמיכה לעבודות קודמות שהדגימו כי במיצוי מן הכליה‬ ‫קיים "חומר כלשהו" שהזרקתו גורמת לכיווץ כלי דם‪ .‬חומר זה‬ ‫היה האנזים רנין‪ .‬בשלושים השנים האחרונות פותחו מספר‬ ‫תרופות שתפקידן עיכוב הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין ובהן חוסמי האנזים‬ ‫המהפך )‪ (ACEi‬וחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין‪ .(ARB) II-‬במשך‬ ‫שנים אלה נעשו גם ניסיונות לפתח מעכב לאנזים רנין שהוא‬ ‫האנזים הראשון וקובע הקצב של המערכת‪ ,‬אולם ניסיונות אלה‬ ‫נתקלו בקשיים‪ ,‬בעיקר עקב חוסר היכולת להגיע לתכשיר עם‬ ‫זמינות ביולוגית מספיקה‪.‬‬ ‫סקירה זו נחלקת לשני חלקים‪ :‬החלק הראשון יתייחס למספר‬ ‫עבודות בסיסיות העוסקות ברכיבי מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‬ ‫הידועים וכן בתחום חדש יחסית שמשמעותו הקלינית עדיין לא‬ ‫ברורה ‪ -‬הרצפטור לפרורנין‪/‬רנין‪.‬‬ ‫החלק השני יתייחס לנתונים הקליניים המדגימים את היעילות‬ ‫של אליסקירן ) ‪ (Rasilez‬מעכב הרנין הישיר הראשון שאושר‬ ‫לשימוש לטיפול ביתר לחץ דם‪ ,‬בהורדת לחץ דם וכן מספר‬ ‫עבודות המדגימות את פוטנציאל היעילות של התרופה בהגנה על‬ ‫איברי מטרה‪.‬‬

‫עבודות בסיסיות ‪ -‬הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין‪ ,‬רנין‪,‬‬ ‫פרורנין והרצפטור לרנין‪/‬פרורנין‬ ‫‪ .1‬רקע‬ ‫גירוי כרוני של ציר הרנין‪-‬אנגיוטנסין וייצור אנגיוטנסין‪II -‬‬ ‫קשור בפגיעה באיברי המטרה‪ ,‬עלייה בסיכון הקרדיו‪-‬וסקולרי‬ ‫והכלייתי‪ .‬רמת פעילות רנין בפלזמה ) ‪ (PRA‬גבוהה קשורה‬ ‫לשכיחות אוטם שריר הלב ושאר אירועים לבביים‪ ,‬עם ובלי‬ ‫יתר לחץ דם‪ ,‬וכן מהווה מנבא בלתי תלוי למוות ולאירועים‬ ‫קרדיו‪-‬וסקולריים בחולי אי ספיקת הלב‪ .‬במחקר ה‪,HOPE-‬‬ ‫למשל‪ ,‬היה קשר ישיר בין ה‪ PRA -‬בפתיחת המחקר ובין‬ ‫התמותה הכללית והתמותה הקרדיו‪-‬וסקולרית‪.‬‬ ‫<‬

‫‪Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪3‬‬


‫סקירות‪ :‬מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‪ :‬חשיבות עיכוב פעולת הרנין ‪ -‬ממצאים חדשים ותרופות חדשות‬ ‫החסימה היעילה של הציר‪ ,‬לשם השגת תוצאות קליניות‬ ‫רצויות‪ ,‬היא בעיכוב ייצור ופעילות אנגיוטנסין‪ II-‬ברמת הרקמה‪.‬‬ ‫ייצור זה תלוי בדרך כלל בהגעת הרנין ממחזור הדם‪ ,‬שכן הוא‬ ‫מיוצר רק בכליה‪ .‬הדעה שהייתה נפוצה‪ ,‬כאילו כל מרכיבי הציר‬ ‫נמצאים ברמה הרקמתית‪ ,‬אינה מקובלת היום כנכונה‪ ,‬מכיוון‬ ‫שברור שרנין מיוצר אך ורק בכליה‪ .‬בחיה ללא כליה אין כלל רנין‬ ‫בכל הרקמות‪ .‬הרקמות ‪ -‬כמו הלב וכלי הדם ‪" -‬אוגרות" כך‬ ‫תמונה ‪:1‬‬ ‫רצפטור פרורנין‬

‫‪(Pro)Renin Receptor‬‬ ‫את הרנין‪ ,‬ייתכן שעל ידי קישורו לרצפטור או בדרך של דיפוזיה‪.‬‬ ‫אלטרנטיבית‪ ,‬ייתכן שהפרו‪-‬רנין‪ ,‬שהוא הפרקורסור הלא‬ ‫אקטיבי של הרנין‪ ,‬תורם בכל זאת לייצור אנגיוטנסין‪ ,‬שכן רמתו‬ ‫ברקמות השונות גבוהה הרבה מזו של הרנין‪ .‬עד לאחרונה היה‬ ‫מקובל שלפרו‪-‬רנין אין תפקיד‪ ,‬שכן מתן ערוי של פרו‪-‬רנין לא‬ ‫העלה את רמת הרנין‪ .‬אולם‪ ,‬בשנים אחרונות התברר שקיים‬ ‫רצפטור רנין‪-‬פרורנין )רר"פ(‪ ,‬שלא רק קושר הן רנין והן פרורנין‪,‬‬ ‫אלא גם מאקטב את הפרורנין‪ :‬הקשירה לרצפטור גורמת שינוי‬ ‫מבני במולקולת הפרורנין שהופכת אותה לאקטיבית בצורה‬ ‫מלאה‪ ,‬ללא חיתוך הפפטיד )‪ ,(Prosegment‬ההופך כרגיל את‬ ‫הפרורנין לרנין‪.‬‬ ‫תמונה ‪2‬‬

‫ומפרק את הקשר בין לאוצין ‪ 10‬לואלין ‪ ,11‬כדי ליצור את‬ ‫האנגיוטנסין‪ .I-‬פעילות זו קובעת את הקצב של כל הפעלת‬ ‫הציר‪ .‬הרנין נאגר בצורה פעילה בגרנולות בכליה‪ ,‬וניתן‬ ‫לשחרור מיידי מה‪.(Juxtaglomerular Apparatus) JGA-‬‬ ‫בהמשך נמצא כי לרנין יש פרקורסור‪" ,‬רנין גדול"‪ ,‬לא פעיל‪,‬‬ ‫אך ניתן לאיקטוב ‪ -‬הפרורנין‪ .‬רמות הפרורנין בדם גבוהות עד‬ ‫פי ‪ 100‬מרמות הרנין‪ ,‬והוא נמצא ברקמות רבות‪ ,‬בניגוד לרנין‪.‬‬ ‫הפרורנין אינו פעיל עקב נוכחות פפטיד של ‪ 43‬חומצות אמינו‬ ‫המכסה את האתר הקטליטי‪ ,‬ואינו מאפשר לו לפעול‪.‬‬ ‫ניתן להפעיל את הפרורנין ב‪ 2-‬דרכים‪:‬‬ ‫פרוטאוליטית ‪ -‬הסרת הפפטיד החוסם‪ ,‬פעולה המתרחשת‬ ‫באופן נורמלי בכליה בתהליך הפיכת הפרורנין לרנין‪.‬‬ ‫לא פרוטאוליטית ‪ -‬תהליך הפיך הכרוך בקיפול "החוצה" של‬ ‫הפפטיד כך שלא יחסום את האתר הקטליטי‪.‬‬ ‫תהליך זה קורה ב‪ 2-‬שלבים‪ :‬ראשית הפפטיד יוצא מהשקע‬ ‫של האתר הקטליטי‪ ,‬ואחר כך המולקולה של הרנין מקבלת‬ ‫צורה פעילה‪ .‬צורה זו מתרחשת עם קשירת הפרורנין לרצפטור‬ ‫או ‪ in vitro‬בעת שינוי טמפרטורה קיצוני או כתוצאה משינוי‬ ‫לסביבה חומצית‪ .‬חוסם הרנין אליסקירן חוסם בצורה יעילה‬ ‫את האתר הפעיל של הפרורנין בשתי צורות הפעלת הפרורנין‪.‬‬ ‫רוב הפרורנין מגיע מה‪ JGA -‬בכליה‪ ,‬אך גם בלוטות‬ ‫סוב‪-‬מנדיבולריות‪ ,‬העין‪ ,‬האדרנל‪ ,‬השחלות והאשכים מייצרים‬ ‫אותו‪ .‬הפרורנין‪ ,‬שלא כמו הרנין‪ ,‬אינו מאוכסן בגרנולות לצורך‬ ‫הפרשה‪ .‬רמות הפרורנין גבוהות מאוד בחולים סוכרתיים‪,‬‬ ‫בעיקר באלו עם סיבוכים מיקרו‪-‬וסקולריים‪ .‬עלייה זו של‬ ‫הפרורנין קודמת להופעת הסיבוכים‪ .‬במצבי מחלות כאלה‪,‬‬ ‫כמו בנפרופתיה סוכרתית‪ ,‬או כאשר מצרים את עורק הכליה ‪-‬‬ ‫כליית גולדבלט ‪ -‬ייצור הרנין והפרורנין עובר מה‪ JGA-‬לטובולי‬ ‫הדיסטלי ולאבובית המאספת‪ .‬כאן ייצור הרנין המוגבר כבר‬ ‫לא תלוי בלחץ הדם‪ ,‬ונוצר אנגיוטנסין‪ II-‬רב גם בנוכחות דיכוי‬ ‫ייצורו ב‪ .JGA-‬רמת הרנין בסוכרתיים בדם נמוכה עד תקינה‪,‬‬ ‫ובכל זאת מתן חוסמי ציר הרנין‪-‬אנגיוטנסין יעיל בהגנה‪ .‬זאת‬ ‫עקב חשיבות פעילות הציר ברמת הרקמה‪.‬‬ ‫תמונה ‪3‬‬

‫‪ .2‬רנין ופרורנין‬ ‫הרנין היא פרוטאזה בעלת ‪ 2‬אונות‪ ,‬שהשקע ביניהן הוא‬ ‫האתר הקטליטי ההופך אנגיוטנסינוגן לאנגיוטנסין‪ .‬הפרקורסור‬ ‫של הפעלת הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין‪ .‬הרנין באתר האקטיבי‬ ‫יכול להכיל ‪ 7‬חומצות אמינו של הסובסטרט‪ ,‬אנגיוטנסינוגן‪,‬‬ ‫‪4‬‬

‫‪ .3‬רצפטור רנין‪-‬פרורנין )רר"פ(‬ ‫תוארו מספר רצפטורים לרנין‪ ,‬אך זה שנמצא על ממברנת‬ ‫תאי מזנגיום הומני ושעבר שיבוט על ידי נגוין )‪ ,(Nguyen‬הוא‬ ‫המקובל כרצפטור החשוב והדומיננטי‪.‬‬ ‫הרר"פ הוא חלבון בעל ‪ 350‬חומצות אמינו עם אתר טרנס‪-‬‬ ‫ממברנלי אחד‪ .‬לרצפטור פעילות של ‪ ATPase+H‬וקואולרי‪.‬‬

‫כתב עת דו‪-‬לשוני ליתר לחץ דם | מס' ‪ | 15‬יוני ‪www.medicalmedia.co.il | 2010‬‬


‫קיימת גם צורה מסיסה של הרצפטור המסוגלת לקשור רנין‪ .‬עם‬ ‫הקשירה לרצפטור‪ ,‬גם הרנין‪ ,‬ובעיקר הפרורנין‪ ,‬מגבירים מאוד‬ ‫את פעילות האתר הקטליטי היוצר אנגיוטנסין‪ .I-‬חלבונים אלה‬ ‫אינם עוברים אינטרנליזציה עם קשירתם לרצפטור‪ .‬כאשר יש‬ ‫ביטוי יתר של הרצפטור בחולדות‪ ,‬יש עלייה בלחץ הדם ועלייה‬ ‫ברמת האלדוסטרון בכליה‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬לפרורנין יש מקטע פפטידי ‪ -‬הפרוסגמנט ‪ -‬שלו‬ ‫קטע דמוי ידית ) ‪ (Handle‬שהוא החשוב לקשירת הפרורנין‬ ‫תמונה ‪4‬‬

‫לרצפטור‪ .‬בהתאם לכך‪ ,‬פותחו פפטידים אנטגוניסטיים‬ ‫‪) (Handle Region Peptides ) HRP‬תואמי חומצות אמינו‬ ‫‪ 19-10‬של הפרוסגמנט( הנקשרים לרצפטור וחוסמים את‬ ‫קשירת הפרורנין‪ .‬יש להדגיש כי קשירת הרנין לרצפטור‬ ‫אינה כרוכה ב"ידית" הזו‪ ,‬ולכן מעכבים אלה לא מעכבים‬ ‫את פעולת הרנין‪ .‬כך מונעים פפטידים אלה את הפעלת‬ ‫הרצפטור בכיוון התהליכים התוך‪-‬תאיים הנגרמים עם‬ ‫קשירת הפרורנין לרצפטור‪ .‬את פעילות הפפטידים האלה‬ ‫חקר איצ'הרה היפני ביסודיות‪ .‬כך הוא מצא שעירוי של‬ ‫פפטידים כאלה הוריד את רמת אנגיוטנסין‪ II-‬ברקמת הכליה‬ ‫ובלב‪ ,‬בסוכרת ובמודלים שונים‪ .‬בעבודות רבות שקבוצתו‬ ‫פרסמה‪ ,‬הוא תיאר פעילות הגנתית של הפפטידים האלה‪,‬‬ ‫כמו עיכוב סקלרוזיס גלומרולרית בסוכרת‪ ,‬במקביל להורדת‬ ‫יצור ‪ TNF-α‬ו‪ .IL-β-‬אך בעבודות אחרות של שאר הקבוצות‬ ‫העוסקות בנושא )נגוין בפריס‪ ,‬דנסר בהולנד‪ ,‬מולר בברלין(‬ ‫לא הודגם אפקט יעיל של הפפטידים האלה‪ .‬בתאי שריר‬ ‫חלק מהפפטידים לא מנעו קשירת פרורנין‪ ,‬למשל‪ ,‬ולא‬ ‫את ייצור אנגיוטנסין‪ I -‬כתוצאה מהקשירה‪ .‬בעבודות של‬ ‫מולר שבהן הושווה האפקט של אליסקירן מול האפקט‬ ‫של ‪ ,HRP‬האליסקירן האריך את חיי החיה‪ ,‬ואילו מתן‬ ‫‪ HRP‬קיצר את חיי החיה משמעותית גם מול אינבו‪ ,‬מה‬ ‫גם שלא עיכב ייצור אנגיוטנסין‪ I -‬ואנגיוטנסין‪ .II -‬המעכבים‬ ‫האלה בעבודה זו לא עיכבו את ההפעלה התוך‪-‬תאית של‬ ‫הרצפטור ולא את קשירת הרנין או הפרורנין לרצפטור‪,‬‬ ‫ורק אליסקירן הוריד פרוטאינוריה ‪ NGAL -‬לרמה הבסיסית‬ ‫) ‪Hypertension 2008;51:682-688, J Am Soc Nephrol‬‬ ‫‪ .(2008;19:743-748‬בעבודה אחרת הפפטידים האלה גם לא‬ ‫השפיעו על הנזק הכלייתי במודל רנו‪-‬וסקולרי )‪Hypertension‬‬ ‫‪ .(2008;51:676-681‬עם הקשירה לרצפטור הרר"פ מפעיל‬ ‫את השרשרת התוך‪-‬תאית של ‪ .ERK1/2 - MAPK‬תהליך זה‬ ‫אינו קשור באתר הקטליטי או בייצור אנגיוטנסין‪ .I-‬פעילות‬ ‫זו גורמת בהמשך להפעלת ‪ TGF‬בתא‪ ,‬והפעלת פלזמינוגן‬

‫אקטיבטור‪-‬אינהיביטור‪ ,‬הגורמים ליצור מוגבר של פיברונקטין‬ ‫וקולגן‪ ,‬וכן גורם התרבות תאי מזנגיום‪ .‬בכך תורמת הקשירה‬ ‫לרצפטור נזק לרקמה‪ .‬תהליך תוך‪-‬תאי זה חשוב לתפקוד‬ ‫התאי במערכת העצבים המרכזית‪.‬‬ ‫הפעלת הרצפטור גורמת גם הפעלת ‪ ,HSP 27‬התורמת‬ ‫להפחתת התבטאות הרצפטור עצמו‪ .‬בלב נגרמים שינויים‬ ‫בדינמיקה של האקטין בעקבות פעילות זו של הרצפטור‬ ‫שייתכן שהיא גורמת להיפרטרופיית שריר הלב‪ ,‬שנמצאה‬ ‫בקשר עם התבטאות יתר של פרורנין‪ .‬בחולדות טרנסגניות‬ ‫עם התבטאות יתר של הרצפטור ניתן למצוא פרוטאינוריה‬ ‫וגלומרולוסקלרוזיס‪ ,‬בהתאם לממצאי איצ'יהרה‪ ,‬שם ה‪HRP-‬‬ ‫מנעו זאת‪ .‬שוב‪ ,‬בניסויים אחרים בקבוצות אחרות תופעה זו‬ ‫לא נמצאה‪ .‬ייתכן שאפקט זה קיים בעיקר במודלים של חיות‬ ‫עם רמות פרורנין גבוהות במיוחד ורמות רנין נמוכות‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬לא ברור כלל אם לקשירה לרצפטור יש איזו שהיא‬ ‫פעילות קלינית חשובה‪ ,‬וכל המשמעות של הקשירה לרצפטור‬ ‫היא ספקולטיבית‪ ,‬פרט אולי לסוכרת‪.‬‬ ‫תמונה ‪5‬‬

‫‪ .4‬חוסמי רנין‬ ‫לאחר כ‪ 40-‬שנות פיתוח‪ ,‬לאחרונה נכנסו לשימוש חוסמי רנין‬ ‫ישירים‪ .‬החוסם הראשון והיחיד כרגע הוא אליסקירן‪ ,‬ועבודות‬ ‫ראשוניות אכן מראות כי הוא חוסם ביעילות גדולה יותר את‬ ‫הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין מאשר ‪ ACEi‬או ‪.ARB‬‬ ‫אחד מיתרונותיו‪ ,‬מעבר ליעילות הגדולה בחסימת הציר‪ ,‬היא‬ ‫שמירה של זרימת הדם הכלייתית טוב יותר מאשר ‪ACEi‬‬ ‫או ‪ .ARB‬האליסקירן אינו חוסם את הפעלת הקסקדה‬ ‫התוך‪-‬תאית ולא חוסם את הקשירה לרצפטור‪ .‬ברור שהוא‬ ‫חוסם את האתר הקטליטי ההופך את האנגיוטנסינוגן‬ ‫לאנגיוטנסין‪ ,I-‬ובכך פעולתו החשובה‪ .‬ברנין הפעילות נחסמת‬ ‫כבר בדם‪ ,‬ואילו בפרורנין הפעילות נחסמת עם הפעלת האתר‪,‬‬ ‫קרי‪ ,‬עם הקשירה לרצפטור‪ .‬בחסימה על ידי ‪ ACEi‬או ‪ ARB‬יש‬ ‫עלייה משמעותית של פעילות הרנין‪ ,‬הגורמת "בריחה" של‬ ‫ייצור אנגיוטנסין‪ ,II-‬הנחסמת במלואה על ידי האליסקירן‪ ,‬וכך‬ ‫נגרמת חסימת הציר בצורה יעילה יותר‪ .‬תחת אליסקירן נוצרת‬ ‫עלייה משמעותית בפרורנין ובמולקולה של הרנין‪ ,‬ותאורטית‬ ‫עלולות להיות משמעויות לא רצויות לכך‪ ,‬אולי עקב הקשירה‬ ‫לרצפטור‪ .‬אולם‪ ,‬בכל המחקרים המרובים שבוצעו‪ ,‬לא נמצא‬ ‫כל סימן לתופעה לא רצויה עקב רמות גבוהות אלה‪ .‬יותר‬ ‫מכך‪ ,‬האליסקירן מדכא את התבטאות הרצפטור בצורה יעילה‬ ‫בעצמו‪ ,‬ובכך תורם לפעילות היעילה שלו‪.‬‬ ‫<‬

‫‪Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪5‬‬


‫סקירות‪ :‬מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‪ :‬חשיבות עיכוב פעולת הרנין ‪ -‬ממצאים חדשים ותרופות חדשות‬ ‫בחולדות טרנסגניות כפולות )חסרות הגן לרנין ולאנגיוטנסינוגן(‬ ‫מתפתחים יל"ד ואלבומינוריה ניכרות עם תמותה של ‪.100%‬‬ ‫מתן אליסקירן‪ ,‬כמו וולסרטן‪ ,‬שמרו על התפקוד הכלייתי‪,‬‬ ‫התמותה הייתה ‪ ,0‬לחצי הדם ירדו ואלבומינוריה פחתה‬ ‫משמעותית )‪.(Hypertension 2009;46:569-576‬‬ ‫תמונה ‪6‬‬

‫ליצירת דלקת ופיברוזיס בכלי הדם בכלל ובאופן ספציפי‬ ‫בכליה‪ ,‬בלב ובמוח‪.‬‬ ‫‪ .1.2‬התערבות תרופתית בציר רנין‪-‬אנגיוטנסין )איור ‪:(2‬‬ ‫ההתפתחות הראשונה בעיכוב פעילות הציר הייתה בפיתוח‬ ‫מעכבי האנזים המהפך ) ‪ (ACEi‬בשנות ה‪ 80-70-‬של‬ ‫המאה הקודמת‪ .‬התרופה מעכבת את הפיכת אנגיוטנסין‪I-‬‬ ‫לאנגיוטנסין‪ .II -‬לאחר מכן בשנות ה‪ 90-‬הוצגו חוסמי‬ ‫הרצפטור לאנגיוטנסין‪ .(ARBs) II-‬שתי קבוצות התרופות‬ ‫משמשות ברפואה זה שנים רבות‪ ,‬והצליחו להביא‬ ‫להפחתת תחלואה ותמותה במצבים שונים‪ ,‬כגון‪ :‬חולי‬ ‫אי ספיקת לב‪ ,‬חולים לאחר אוטם שריר הלב‪ ,‬חולים‬ ‫עם הפרשת חלבון בשתן על רקע סוכרתי )נפרופתיה‬ ‫סוכרתית(‪ ,‬הפחתה בשיעור שבץ מוחי ועוד‪.‬‬ ‫איור ‪ :2‬תרופות המעכבות את הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין‬

‫במחקר מעניין אחר נבדקה חסימת הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין‬ ‫בפודוציט ההומני‪ .‬לעומת ‪ ACEi‬או ‪ ,ARBs‬לאליסקירן הייתה‬ ‫הפוטנטיות הרבה ביותר בעיכוב ייצור אנגיוטנסין‪ II -‬בתוך‬ ‫תאים אלה‪ .‬כצפוי‪ ,‬לא הייתה כל השפעה על הפעלת ‪ERK1\2‬‬ ‫בתאים‪ .‬עבודה זו תומכת בתפקיד הפוטנציאלי החשוב שיש‬ ‫לאליסקירן בעיכוב הציר בכליה )‪.(Am J Hypertens 2010‬‬

‫נתונים קליניים‬ ‫‪ .1‬רקע‬ ‫‪ .1.1‬ציר הרנין‪-‬אנגיוטנסין )איור ‪ :(1‬מערכת ביולוגית זו‬ ‫שתפקידיה הם בין השאר שמירה על לחץ דם תקין ומשק‬ ‫נתרן תקין בדם‪ ,‬מופעלת כאשר אנגיוטנסין )חלבון המיוצר‬ ‫בכבד( מבוקע על יד האנזים רנין )המיוצר ומופרש מהכליה(‬ ‫ליצירת אנגיוטנסין‪ .I -‬זהו השלב הראשון הקובע את‬ ‫הקצב של המערכת‪ .‬אנגיוטנסין ‪ I‬מבוקע על ידי האנזים‬ ‫המהפך )‪ (ACE‬ליצירת אנגיוטנסין‪ .II-‬אנגיוטנסין‪ II-‬פועל‬ ‫על רצפטורים הנמצאים על כלי הדם וברקמות השונות‪,‬‬ ‫וגורם בין היתר לכיווץ כלי דם ולהעלאת לחץ הדם‪ ,‬לשינויים‬ ‫בזרימת הדם הגלומרולרית‪ ,‬לשינויים בתפקוד הטובולרי‪,‬‬ ‫איור ‪ :1‬ההבנה הקלאסית של הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין‬

‫‪6‬‬

‫‪ .1.3‬מגבלות בטיפולים הקיימים‪ :‬עיכוב באמצעות מעכבי‬ ‫האנזים המהפך ידוע כבלתי מושלם‪ .‬קיימים אנזימים‬ ‫נוספים המבצעים את הפיכת אנגיוטנסין‪ I-‬לאנגיוטנסין‪II-‬‬ ‫) ‪ .(Cathepsin G Chymase‬תופעה זו ידועה בשם בריחת‬ ‫האנזים המהפך ) ‪Nat Clin Pract Nephrol ) (ACE Escape‬‬ ‫‪ .(2007;3(9):486-492‬נוסף על כך‪ ,‬בעת עיכוב הציר‬ ‫באמצעות ‪ ACEi‬וכן באמצעות ‪ ,ARBs‬קיימת עלייה בריכוז‬ ‫הרנין בפלזמה ) ‪ (PRC‬ובפעילות הרנין בפלזמה ) ‪(PRA‬‬ ‫)איור ‪.(Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221-228) (3‬‬ ‫במחקרים שונים נמצא כי קיים קשר בלתי תלוי בין רמות‬ ‫גבוהות של ‪ PRA‬לבין עלייה בשכיחות אוטם שריר הלב‬ ‫)‪ ,(NEJM 1991;324:1098-104‬עלייה בשכיחות אי ספיקת‬ ‫לב )‪ ,(Eur Heart J 2004;25:292-299‬ירידה בתפקוד‬ ‫הכלייתי )‪ ,(Kidney Int 1999;56:1499-504‬התעבות דופן‬ ‫חדר שמאל )‪ (Am Heart J 1998;135:58-66‬ועוד‪ .‬בכינוס‬ ‫הקולג' הקרדיולוגי האמריקאי )‪ (ACC 2009‬הוצגה עבודה‬ ‫רטרוספקטיבית על כ‪ 1,200-‬חולים הסובלים ממחלת‬ ‫כלי דם כלילית‪ ,‬שבה חולקו החולים לפי רמות ה‪.PRA -‬‬ ‫נמצא כי חולים עם רמות גבוהות של ‪) PRA‬שלישון עליון‬ ‫לעומת שלישון תחתון( סבלו באופן מובהק יותר מתמותה‪,‬‬ ‫וכן מאשפוזים על רקע אי ספיקת לב )‪J Am Coll Cardiol‬‬

‫כתב עת דו‪-‬לשוני ליתר לחץ דם | מס' ‪ | 15‬יוני ‪www.medicalmedia.co.il | 2010‬‬


‫]‪ .(2009;53:A383 [Abstract‬בבעלי חיים נמצא קשר בין‬ ‫הורדת ה‪ PRA -‬לבין הפחתת נזק לאיברי מטרה‪ .‬בבני‬ ‫אדם לא ידוע אם הורדת ‪ PRA‬מביאה להפחתה בנזק‬ ‫לאיברי מטרה או לירידה בתחלואה ובתמותה )‪Hypertension‬‬ ‫‪(1990;15:318-26‬‬ ‫איור ‪ :3‬פעילות הרנין בפלזמה עולה עם מתן‬ ‫הטיפולים הקיימים‬

‫‪ .1.4‬פעילות אליסקירן‪ :‬אליסקירן הוא מעכב רנין ישיר פוטנטי‬ ‫וסלקטיבי לאנזים רנין האנושי‪ .‬אליסקירן נקשר לאתר‬ ‫הקטליטי של האנזים ומונע ממנו לבצע את תפקידו ‪-‬‬ ‫הפיכת אנגיוטנסינוגן לאנגיוטנסין‪ .I-‬בדומה למעכבי הציר‬ ‫האחרים‪ ,‬השימוש באליסקירן מביא לעלייה ב‪,PRC -‬‬ ‫אולם בניגוד לתרופות האחרות‪ ,‬אליסקירן מוריד את רמות‬ ‫כל תוצרי המערכת )למעט ריכוז הרנין( ) ‪J Hypertens‬‬ ‫‪ .(2006;24(2):243-256‬אליסקירן גורם באופן ייחודי‬ ‫להורדת ה‪) PRA -‬איור ‪ ,(4‬כאשר הוא ניתן כטיפול‬ ‫יחיד‪ .‬הוא מנטרל את עליית ה‪ PRA -‬הנגרמת ממתן‬ ‫תרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם )משתנים‪,ACEi ,‬‬ ‫‪ ,(ARBs‬כאשר הוא ניתן כטיפול משולב עם תרופות אלה‬ ‫‪(Lancet 2007;370:221-229, Data on file 2005, Study‬‬ ‫‪.(2204‬‬ ‫איור ‪ :4‬השפעת מעכבי הציר השונים על רמת תוצרי הציר‬

‫‪ .2‬פרמקוקינטיקה‬ ‫‪ .2.1‬ספיגה ופיזור‪ :‬הזמינות הביולגית של אליסקירן נמוכה‬ ‫ושיעורה כ‪ 2.6%-‬מן המנה הניתנת‪ .‬הריכוז המקסימלי‬ ‫בדם ) ‪ (Cmax‬מושג לאחר כ‪ 3-1-‬שעות‪ .‬ההגעה לאיזון‬ ‫רמות בדם ) ‪ (Steady State‬מתקבלת לאחר כ‪ 7-‬ימים‪,‬‬ ‫נפח הפיזור במצב זה הוא ‪ 135‬ליטרים )‪Int J Clin Pract‬‬ ‫‪.(2006;60:1343-1356, J Hypertens 2006;24:243-256‬‬

‫‪ .2.2‬מטבוליזם ופינוי‪ :‬זמן מחצית החיים של אליסקירן הוא ‪40-‬‬ ‫‪ 24‬שעות‪ ,‬זמן ארוך יחסית לתרופות האחרות לטיפול ביתר‬ ‫לחץ דם‪ ,‬המאפשר מתן פעם ביום של התרופה‪ .‬אליסקירן‬ ‫עובר מטבוליזים מינימלי בכבד‪ ,‬הוא סובסטרט של ‪CYP‬‬ ‫‪ ,3A4‬אולם הוא אינו מעכב או משרה של קבוצת אנזימים‬ ‫זו‪ .‬הפינוי הוא בעיקרו ללא שינוי בצואה ורק ‪ 1%‬מהתרופה‬ ‫מפונה בשתן ללא שינוי )‪Int J Clin Pract 2006;60:1343-‬‬ ‫‪. (1356, J Hypertens 2006;24:243-256‬‬ ‫‪ .2.3‬תת‪-‬אוכלוסיות‪ :‬לא היה הבדל משמעותי בפרמקוקינטיקה‬ ‫של אליסקירן בחולים עם סוכרת מסוג ‪ 2‬לעומת בריאים‪.‬‬ ‫לא נמצא הבדל משמעותי בין גברים לנשים כאשר‬ ‫בוצעה השוואה בין צעירים למבוגרים )<‪ (65‬נמצא כי‬ ‫זמן מחצית החיים‪ ,‬הריכוז המקסימלי והשטח מתחת‬ ‫לעקומה ) ‪ (AUC‬היו גבוהים במבוגרים לעומת צעירים‪.‬‬ ‫למרות זאת התרופה נסבלה היטב באוכלוסייה זו‪ ,‬אין צורך‬ ‫בהתאמת מינון בחולים מבוגרים המטופלים באליסקירן‬ ‫‪Br J Clin Pharmacol Clin Pharmacol Ther 2006;79:64‬‬ ‫‪.(PIII-23) 2004;58:433-436‬‬ ‫לאי ספיקת כליות קלה‪-‬קשה לא היה כל אפקט על‬ ‫הפרמקוקינטיקה של אליסקירן ) ‪Clin Pharmacokinet‬‬ ‫‪ .(2007;46(8):661-675‬בדומה לכך לא הייתה השפעה‬ ‫לאי ספיקת כבד על הפרמקוקינטיקה של אליסקירן‬ ‫)‪ ,(J Clin Pharmacol 2007;47:192-200‬לפיכך אין צורך‬ ‫בהתאמת מינון לחולים הסובלים מאי ספיקת כליות או‬ ‫כבד המטופלים באליסקירן‪.‬‬ ‫‪ .2.4‬אינטראקציות בין‪-‬תרופתיות‪ :‬לא נמצאה אינטראקציה‬ ‫בין‪-‬תרופתית משמעותית בשילוב עם תרופות מקובלות‬ ‫לטיפול ביתר לחץ דם או סוכרת‪ .‬מתן משולב עם פוסיד‬ ‫)‪ (Furosemide‬הביא לירידה בזמינות הפוסיד‪ ,‬אולם במחקרים‬ ‫קליניים לא היה צורך להתאים את מינון הפוסיד בחולים‬ ‫שטופלו בשילוב של שתי התרופות‪ .‬אליסקירן מפונה על‬ ‫ידי מערכת אנזימטית הנקראת ‪ .PgP‬מעכבים חזקים של‬ ‫המערכת יכולים להביא לעלייה בריכוז האליסקירן‪ .‬על פי‬ ‫העלון לרופא המאושר בישראל‪ ,‬אין לתת אליסקירן בשילוב‪:‬‬ ‫ציקלוספורין‪ ,‬וורפמיל וקווינידין‪ .‬למעט תרופות אלו אין‬ ‫התוויות נגד נוספות לשילוב תרופתי עם אליסקירן )‪Br J Clin‬‬ ‫‪Pharmacol 2004;58:433-436, Int J Clin Pharmacol Ther‬‬ ‫‪2005;43:527-535, Clin Pharmacol Ther 2007;81(Suppl‬‬ ‫‪1):109-110 PIII-76, Clin Pharmacol Ther 2007;81(Suppl‬‬ ‫‪1):109 PIII-75, Clin Pharmacol Ther 2006;79:12(PI-20),‬‬ ‫‪J Clin Pharmacol 2006;46:1073(P-51), Clin Pharmacol‬‬ ‫‪Ther 2007;81(Suppl1:110(PIII-77), Clin Pharmacol Ther‬‬ ‫)‪.(2007;81(Suppl 1):110(PIII-78‬‬ ‫‪ .3‬מחקרים קליניים‬ ‫תוכנית המחקרים עם אליסקירן היא אחת הגדולות‬ ‫והמרשימות בתחום הטיפול התרופתי מאז ומעולם‪ .‬התוכנית‬ ‫נחלקת בצורה הבאה‪:‬‬ ‫• מחקרי מינון‪-‬תגובה בטיפול ביתר לחץ דם והשוואה מול‬ ‫תרופות אחרות‬ ‫<‬

‫‪Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪7‬‬


‫סקירות‪ :‬מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‪ :‬חשיבות עיכוב פעולת הרנין ‪ -‬ממצאים חדשים ותרופות חדשות‬ ‫• שילובים עם תרופות אחרות‬ ‫• מחקרים לבדיקת ההגנה על איברי מטרה על ידי בדיקת‬ ‫שיפור במדדים של סמני המחלה‬ ‫• תוכנית מחקרים הבודקת את ההשפעה על מדדי תחלואה‬ ‫ותמותה במחקרים גדולים וארוכי טווח באוכלוסיות חולים‬ ‫שונות‬ ‫‪ .3.1‬מחקרי מינון‪-‬תגובה בטיפול ביתר לחץ דם‪ :‬מחקר שכלל‬ ‫‪ 226‬מטופלים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני בחן שורת‬ ‫מינונים של אליסקירן )‪ (37.5-300mg/day‬במתן חד‪-‬יומי‬ ‫וזאת בהשוואה ללוסרטן ‪ 100mg‬למשך ‪ 4‬שבועות‪ .‬המטרה‬ ‫העיקרית של המחקר הייתה לבדוק את יעילות הורדת לחץ‬ ‫הדם הסיסטולי במשך היום‪ ,‬מטרות משניות היו הורדה‬ ‫בלחץ דם דיאסטולי‪ ,‬הורדת לחץ דם סיסטולי ודיאסטולי‬ ‫במשך הלילה ועוד‪ .‬התוצאות הראו ירידה תלויית מינון בלחץ‬ ‫הדם‪ .‬ההורדה הטובה ביותר בלחץ הדם נצפתה במינון של‬ ‫‪ 11/7.2 300mg‬ממ"כ ו‪ 8/5-‬ממ"כ במינון של ‪.150mg‬‬ ‫ממצא נוסף של המחקר היה כי בקבוצות השונות של‬ ‫אליסקירן הייתה ירידה משמעותי ב‪ PRA -‬לעומת ערכי‬ ‫הבסיס )‪ ,(p=0.0008 55%-83%‬לעומת זאת במטופלים‬ ‫בלוסרטן נצפתה עלייה של ‪ 110%‬ב‪ PRA -‬לעומת ערכי‬ ‫הבסיס )‪ .(Hypertension 2003;42:1137‬עבודה דומה‬ ‫על ‪ 652‬חולים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני בדקה את‬ ‫השפעת אליסקירן במינונים של ‪ 150-600mg‬בהשוואה‬ ‫ל‪ 150mg -‬אירביסרטן ולאינבו‪ .‬החולים טופלו במשך ‪8‬‬ ‫שבועות‪ ,‬כל המינונים של אליסקירן הראו הורדת לחץ‬ ‫דם טובה יותר לעומת אינבו‪ ,‬והמינונים הגבוהים של‬ ‫אליסקירן הראו הורדה טובה יותר מאירביסרטן בלחץ‬ ‫הדם הדיאסטולי )איור ‪ .(5‬ממצא נוסף הראה כי יותר‬ ‫חולים בקבוצת האליסקירן ‪ 300mg‬הגיעו לאיזון לחץ הדם‬ ‫)>‪ .(140/90‬הטיפול נסבל היטב בכל המינונים‪ ,‬ושכיחות‬ ‫תופעות הלוואי שנצפתה הייתה דומה בין כל קבוצות‬ ‫הטיפול )טיפול פעיל ואינבו(‪ ,‬זאת למעט שכיחות יתר של‬ ‫שלשול בקבוצה שטופלה באליסקירן ‪Circulation) 600mg‬‬ ‫‪ .(2005;111:1012-1018‬בעקבות הממצאים ממחקרים‬ ‫איור ‪ :5‬אפקט הורדת לחץ דם במינונים השונים עם‬ ‫אליסקירן לעומת אירבסרטן‬

‫‪n=133‬‬

‫‪8‬‬

‫‪n=129‬‬

‫‪n=130‬‬

‫‪n=130‬‬

‫‪n=133‬‬

‫‪n=129‬‬

‫‪n=130‬‬

‫‪n=130‬‬

‫אלו‪ ,‬הוחלט על המשך המחקרים ושיווק התרופה בשני‬ ‫מינונים ‪ 150mg‬ו‪.300mg-‬‬ ‫שלושה מחקרים נוספים דומים שבוצעו השוו את‬ ‫יעילות אליסקירן בהורדת לחץ הדם לעומת ‪HCTZ‬‬ ‫)‪ ,(Hypertension 2009;27(7):1493-1501‬רמיפריל‬ ‫)‪(J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007;8(4):190 198‬‬ ‫וולסרטן )‪ .(Lancet 2007;370(9583):221-229‬במחקרים‬ ‫אלה נמצא כי אליסקירן היה יעיל יותר בהורדת ערכי לחץ‬ ‫הסיסטולי לעומת ‪ HCTZ‬ולעומת רמיפריל‪ .‬לא היה הבדל בין‬ ‫אליסקירן לוולסרטן מבחינת הורדת לחץ הדם )איור ‪.(6‬‬ ‫איור ‪ :6‬השוואה של יעילות הורדת לחץ הדם של אליסקירן‬

‫‪n=455‬‬

‫‪n=437‬‬

‫‪n=275‬‬

‫‪n=279‬‬

‫‪n=547‬‬

‫‪n=560‬‬

‫‪ .3.2‬שילובים עם תרופות אחרות‪ :‬על אף מגוון הטיפולים‬ ‫הרחב לטיפול ביתר לחץ דם‪ ,‬חלק גדול מן החולים לא‬ ‫מגיעים לאיזון אופטימלי של לחץ הדם‪ .‬יעילות השילוב‬ ‫של אליסקירן עם הידרוכלורותיאזיד ) ‪ (HCTZ‬במינונים‬ ‫שונים נבדקה במחקר שכלל ‪ 2,776‬חולים‪ .‬החולים טופלו‬ ‫במונותרפיה )אליסקירן או ‪ (HCTZ‬או בשילובים שונים של‬ ‫התרופות‪ .‬הורדת לחץ הדם הייתה תלוית מינון‪ ,‬וההורדה‬ ‫הגדולה ביותר הייתה בחולים שטופלו ב‪ 300-‬מ"ג אליסקירן‬ ‫ו‪ 25-‬מ"ג ‪) HCTZ‬איור ‪ .(7‬הסבילות לכל הטיפולים הייתה‬ ‫טובה‪ ,‬ולא נצפתה תלות בין מינון התרופות לשכיחות‬ ‫תופעות הלוואי )‪.(J Hypertens 2007;25(1):217-226‬‬ ‫מחקר שכלל ‪ 837‬חולים השווה טיפול באליסקירן ‪150‬‬ ‫מ"ג‪ ,‬לטיפול ברמיפריל ‪ 5‬מ"ג‪ ,‬עם טיטרציה ל‪ 300-‬מ"ג‬ ‫ו‪ 10-‬מ"ג בהתאמה או שילוב התרופות במינונים אלה‪.‬‬ ‫בקבוצת האליסקירן ובקבוצת השילוב הייתה ירידה‬ ‫משמעותית טובה יותר בלחץ הדם הסיסטולי לעומת‬ ‫הטיפול ברמיפריל כטיפול בודד ‪ 16.6‬ממ"כ לעומת ‪12‬‬ ‫ממ"כ בהתאמה )‪.(*p<0.05‬ממצא מעניין נוסף היה כי‬ ‫בקבוצה שטופלה בשילוב שתי התרופות‪ ,‬נצפו פחות מקרי‬ ‫שיעול לעומת הקבוצה שטופלה ברמיפריל‪ .‬תוצאות אלו‬ ‫רומזות על היכולת של אליסקירן להפחית את מקרי השיעול‬ ‫הנובעים מחוסמי ‪ ACE‬כאשר התרופות ניתנות בשילוב‬ ‫)‪.(J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007;8(4):190-198‬‬ ‫בעבודה נוספת שהתמקדה באיזון לחץ הדם בחולים‬

‫כתב עת דו‪-‬לשוני ליתר לחץ דם | מס' ‪ | 15‬יוני ‪www.medicalmedia.co.il | 2010‬‬


‫איור ‪ :7‬השוואה בין‬ ‫שילוב אליסקירן ומשתן‬ ‫לבין הטיפולים הבודדים‬ ‫‪173‬‬

‫‪187 180‬‬

‫‪173 184‬‬

‫‪187 189 186‬‬

‫מבוגרים )מחקר ‪ (AGELESS‬נבדק אפקט הורדת לחץ‬ ‫הדם ע"י רמיפריל ואליסקירן בקרב ‪ 900‬חולים מעל גיל‬ ‫‪ .65‬גם במחקר זה היה יתרון משמעותי סטטיסטי לטיפול‬ ‫באליסקירן לעומת הטיפול ברמיפריל מבחינת הורדת לחץ‬ ‫הדם‪ .‬אחוז החולים שהגיע לאיזון לחץ הדם היה גבוה גם כן‬ ‫בקבוצת האליסקירן לעומת רמיפריל‪ ,‬התוצאה הייתה דומה‬ ‫גם בטיפול יחיד וגם כטיפול משולב עם משתן )איור ‪(8‬‬ ‫)‪ .(J Hum Hypertens 2009. Epub ahead of print‬עבודה‬ ‫נוספת שבוצעה ע"י אופריל וחב'‪ ,‬כללה ‪ 1,797‬חולים‬ ‫שחולקו ל‪ 4-‬קבוצות טיפוליות‪ :‬אליסקירן ‪ 150‬מ"ג‪,‬‬ ‫וולסרטן ‪ 160‬מ"ג‪ ,‬קבוצת שילוב וקבוצת אינבו‪ .‬לאחר‬ ‫‪ 4‬שבועות טיפול הועלה המינון ל‪ 300-‬מ"ג ו‪ 320-‬מ"ג‬ ‫בהתאמה‪ ,‬והחולים טופלו במשך ‪ 4‬שבועות נוספים‪.‬‬ ‫קבוצת השילוב הורידה את לחץ הדם הסיסטולי‬ ‫בצורה מובהקת טובה יותר ‪ 17.2 -‬ממ"כ לעומת‬ ‫‪ 12.8‬ממ"כ ‪ -‬עם וולסרטן‪ ,‬בקבוצת השילוב נצפתה‬ ‫ירידה של ‪ 48%‬ב‪ ,PRA -‬הסבילות לטיפול ושכיחות‬ ‫תופעות הלוואי היו דומות בכל קבוצות הטיפול‬ ‫)‪.(Lancet 2007;370(9583):221-229‬‬ ‫איור ‪ :8‬תוצאות מחקר ה‪ ,AGELESS-‬כפי שהוצג בכנס ‪AHA‬‬

‫‪194 188 173‬‬

‫‪180‬‬

‫‪183‬‬

‫‪183‬‬

‫מחקרים אלו מחזקים את הלוגיקה כי קיים היגיון‬ ‫בשילוב של אליסקירן עם תרופות אחרות לטיפול ביתר‬ ‫לחץ דם כדי להגיע לאיזון טוב יותר של לחץ הדם‪.‬‬ ‫‪ .3.3‬מחקרים לבדיקת ההגנה על איברי מטרה על ידי בדיקת‬ ‫שיפור במדדי סמני המחלה‪ :‬ציר רנין‪-‬אנגיוטנסין מקושר‬ ‫הן להתפתחות יתר לחץ דם והן ליצירת נזק באיברי מטרה‪.‬‬ ‫הטיפולים הקיימים כיום לעיכוב פעילות הציר‪ ,‬יעילים‬ ‫בהפחתת נזק לאיברי מטרה‪ ,‬אולם כפי שהוסבר בתחילה‪,‬‬ ‫חסימת הציר בתרופות המקובלות אינה מלאה‪ ,‬וייתכן כי‬ ‫למרות העלייה ב‪ PRA-‬שהנה גורם המפחית את יעילותן‪,‬‬ ‫עדיין קיים מקום לשיפור מעבר לטיפולים הקיימים‪ .‬עד‬ ‫עתה פורסמו שלוש עבודות שבדקו סמנים מסייעים‬ ‫להערכת שיפור מחלה )‪.(Surrogate Marker‬‬ ‫מחקר ה‪The Aliskiren in Left Ventricular ) ALLAY -‬‬ ‫‪ (Hypertrophy‬בדק את יעילות הטיפול באליסקירן לעומת‬ ‫לוסרטן לעומת השילוב‪ ,‬בחולים עם עיבוי דופן חדר שמאל‬ ‫) ‪ .(LVH‬המדד לשיפור הייתה ירידה במסת חדר שמאל‬ ‫)‪ ,(LVMI‬כפי שנצפתה בבדיקת ‪ MRI‬לעומת ערכי הבסיס‪.‬‬ ‫מטרת המחקר הייתה להוכיח כי השילוב של שתי התרופות‬ ‫טוב יותר מהטיפולים הבודדים בהורדת מסת חדר שמאל‪,‬‬ ‫וכי אליסקירן אינו נחות מלוסרטן‪ .‬החולים טופלו במשך‬ ‫‪ 9‬חודשים באליסקירן ‪ 300‬מ"ג‪ ,‬לוסרטן ‪ 100‬מ"ג או‬ ‫בשילוב‪ .‬תוצאות המחקר שבדק כ‪ 465-‬חולים‪ ,‬מראות‬ ‫כי אליסקירן אינו נחות בשיפור מסת חדר שמאל לעומת‬ ‫לוסרטן‪ ,‬ושהשילוב היה טוב יותר מספרית‪ ,‬אך לא מובהק‬ ‫סטטיסטית )איור ‪ .(9‬הבטיחות והסבילות היו דומות בכל‬ ‫קבוצות הטיפול )‪.(Circulation 2009;119(4):530-537‬‬ ‫מחקר ה‪Aliskiren Observation of Heart Failure ) ALOFT -‬‬ ‫‪ (Treatment‬תוכנן להעריך את הבטיחות של הוספת‬ ‫אליסקירן ‪ 150‬מ"ג מעל לטיפול המקובל בחולים עם אי‬ ‫ספיקת לב כרונית‪ .‬מדדי היעילות שנבחנו היו ירידה ברמות‬ ‫‪ BNP‬ו‪ NT-Pro BNP-‬ומדדים אקוקרדיוגרפיים‪ .‬המחקר <‬

‫‪Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il‬‬

‫‪9‬‬


‫סקירות‪ :‬מערכת הרנין‪-‬אנגיוטנסין‪ :‬חשיבות עיכוב פעולת הרנין ‪ -‬ממצאים חדשים ותרופות חדשות‬ ‫ליום במשך ‪ 14-12‬שבועות שלאחריהם חולקו לזרוע‬ ‫של חולים שהמשיכו בטיפול בלוסרטן ובטיפול מיטבי‬ ‫לאיזון לחץ הדם‪ ,‬ולחולים שהוסף לטיפול הקיים שלהם‬ ‫גם טיפול באליסקירן ‪ 150‬מ"ג‪/‬יום עם העלאת מינון לאחר‬ ‫‪ 12‬שבועות ל‪ 300-‬מ"ג‪/‬יום למשך ‪ 12‬שבועות נוספים‪.‬‬ ‫בקבוצת האליסקירן הייתה ירידה נוספת ‪ 20%‬ב‪UACR -‬‬ ‫)‪ (Urine Albumin/Creatinine Ratio‬לאחר ‪ 24‬שבועות טיפול‬ ‫לעומת קבוצת הטיפול ללא אליסקירן )איור ‪ .(11‬ירידה זו‬ ‫בכמות החלבון בשתן נצפתה ללא קשר לאיזון לחץ הדם‬ ‫שהיה דומה בשתי הקבוצות‪ .‬אפקט הורדת החלבון בשתן‬ ‫נצפה כבר לאחר ‪ 3‬ימים והיה מקסימלי לאחר ‪ 28‬ימים של‬ ‫טיפול באליסקירן ‪ 300‬מ"ג ליום‪ .‬שכיחות תופעות הלוואי‬ ‫החמורות שנצפו הייתה דומה בקבוצות הטיפול ) ‪NEJM‬‬ ‫‪.(2008;358(23):2433-2446‬‬ ‫אף שבדקו רק סמנים‪ ,‬תוצאות המחקרים הן מרשימות‬ ‫בהשוואה למחרים דומים שנעשו בעבר‪ .‬במחקר‬ ‫ה‪ RENAAL -‬ובמחקר ה‪ IDNT -‬טיפול בלוסרטן או‬ ‫באירבסרטן בהתאמה הוריד את כמות החלבון בשתן‬ ‫ב‪ 35%-‬וב‪ 33%-‬בהתאמה‪ ,‬אולם במחקרים אלו ההשוואה‬ ‫הייתה מול אינבו‪ ,‬ואילו במחקרי ‪ AVOID‬ו‪ ALOFT-‬הטיפול‬ ‫ניתן בתוספת לטיפול המקסימלי המקובל‪.‬‬

‫איור ‪ :9‬השפעת הטיפולים השונים על מסת חדר שמאל‬ ‫במחקר ה‪ALLAY-‬‬ ‫‪n=136‬‬

‫‪n=123‬‬

‫‪n=132‬‬

‫‪IV-II‬‬

‫נעשה על ‪ 302‬חולי אי ספיקת לב יציבים עם דרגה‬ ‫על פי ‪ .NYHA‬החולים טופלו במשך ‪ 12‬שבועות באליסקירן‬ ‫או באינבו‪ ,‬ונוסף על כך‪ ,‬בטיפול המקובל באי ספיקת‬ ‫לב‪ ,‬שכלל חוסם ‪ ACE‬או ‪ ,ARB‬חוסם בטא ו‪/‬או חוסם‬ ‫אלדוסטרון במידת הצורך‪ .‬בקבוצת האליסקירן הייתה‬ ‫הפחתה משמעותית של ‪ 25%‬ברמות ה‪ BNP -‬לעומת‬ ‫רמות הבסיס‪ ,‬והפחתה גדולה פי ‪ 5‬מזו שנצפתה‬ ‫בקבוצת הביקורת )איור ‪ .(10‬נוסף על כך‪ ,‬נתקבלה ירידה‬ ‫משמעותית ברמות אלדוסטרון בשתן‪ .‬מדדים חיוביים נצפו‬ ‫גם בבדיקת האקוקרדיוגרפיה‪ .‬לא היה הבדל משמעותי‬ ‫בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת מבחינת שכיחות‬ ‫תופעות הלוואי )‪.(Circ Heart Fail 2008;1(1):17-24‬‬ ‫מחקר ה‪Aliskiren in Evolution of Proteinuria in ) AVOID -‬‬ ‫‪ (Diabetes‬שפורסם בשנה שעברה בכתב העת ‪ ,NEJM‬בחן‬ ‫אם חסימה כפולה של הציר רנין‪-‬אנגיוטנסין באמצעות‬ ‫אליסקירן ולוסרטן‪ ,‬תספק אפקט נוסף של הגנה כלייתית‬ ‫מעבר לטיפול בלוסרטן בלבד‪ .‬כ‪ 600-‬חולים הסובלים‬ ‫איור ‪ :10‬האפקט של‬ ‫אליסקירן לעומת‬ ‫אינבו על הורדת‬

‫איור ‪ :11‬האפקט של תוספת אליסקירן לעומת אינבו‬ ‫לטיפול מיטבי להורדת ‪UACR‬‬

‫‪Aliskiren‬‬ ‫‪150mg‬‬

‫‪BNP‬‬

‫מסוכרת מסוג ‪ ,2‬יתר לחץ דם וחלבון בשתן בטווח של‬ ‫מקרואלבומינוריה )מעל ‪ 200‬מ"ג חלבון ומתחת ל‪3.5-‬‬ ‫גר' ליום(‪ ,‬כל החולים טופלו בלוסרטן במינון ‪ 100‬מ"ג‬ ‫‪10‬‬

‫‪ .3.4‬תוכנית מחקרים הבודקת את ההשפעה על מדדי‬ ‫תחלואה ותמותה במחקרים גדולים וארוכי טווח‬ ‫באוכלוסיות חולים שונות‪ :‬בימים אלו מתנהלים שלושה‬ ‫מחקרים ארוכי טווח להוכחת הבטיחות והיעילות של‬ ‫אליסקירן בהפחתת תחלואה ותמותה באוכלוסיות שונות‪.‬‬ ‫מחקר ה‪ ALTITUDE -‬שהחל בשנת ‪ 2007‬ואמור לגייס‬ ‫‪ 8,600‬חולים‪ ,‬יבדוק את השפעת ההוספה של אליסקירן‬ ‫על מדדי תמותה ותחלואה קרדיו‪-‬וסקולריים )אשפוזים‪,‬‬ ‫אי ספיקת כליות‪ ,‬אירועים קרדיאליים‪ ,‬אי ספיקת לב ועוד(‬ ‫בחולים הסובלים מסוכרת מסוג ‪ ,2‬ומרביתם גם מנוכחות‬ ‫חלבון בשתן‪ .‬תוצאות המחקר אמורות להתקבל בשנת‬

‫כתב עת דו‪-‬לשוני ליתר לחץ דם | מס' ‪ | 15‬יוני ‪www.medicalmedia.co.il | 2010‬‬


‫איור ‪ :12‬שכיחות תופעות הלוואי במטופלים באליסקירן )אנליזה של ‪ 2,316‬חולים(‬ ‫)‪Aliskiren (mg‬‬ ‫‪All‬‬ ‫‪Aliskiren‬‬

‫‪600mg‬‬

‫‪300mg‬‬

‫‪150mg‬‬

‫‪75mg‬‬

‫‪Piacebo‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪0.3‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪0.4‬‬

‫‪0.6‬‬

‫‪0.6‬‬

‫‪39.8‬‬

‫‪43.9‬‬

‫‪40.2‬‬

‫‪37.5‬‬

‫‪40.4‬‬

‫‪40.2‬‬

‫‪1.9‬‬

‫‪1.7‬‬

‫‪2.6‬‬

‫‪1.6‬‬

‫‪1.7‬‬

‫‪3.5‬‬

‫)‪Any SAE (%‬‬ ‫)‪Any AE (%‬‬ ‫‪Discontinuation Due‬‬ ‫)‪to AE (%‬‬

‫)‪AEs Reported by ≥2% Patients with Aliskiren Monotherapy overall (%‬‬

‫**‪5.7‬‬

‫‪5.1‬‬

‫*‪5.7‬‬

‫*‪5.4‬‬

‫‪6.5‬‬

‫‪8.7‬‬

‫‪Headache‬‬

‫‪4.4‬‬ ‫*‪2.6‬‬

‫**‪1.7‬‬ ‫***‪9.5‬‬

‫‪3.8‬‬ ‫‪2.3‬‬

‫‪4.3‬‬ ‫‪1.2‬‬

‫‪7.1‬‬ ‫‪1.3‬‬

‫‪5.8‬‬ ‫‪1.2‬‬

‫‪Nasopharyngitis‬‬

‫‪Approved Doseges‬‬

‫‪.(Nephrol Dial Transplant 2009;24(5):1663-1671) 2012‬‬ ‫מחקר‬ ‫‪ (NCT00853658‬שהחל לפני כשנה ואמור לגייס כ‪7,000-‬‬ ‫חולים‪ ,‬יבדוק אם אליסקירן יעיל יותר‪/‬לא נחות בהשוואה‬ ‫לטיפול באנלפריל‪ ,‬ואם שילוב שתי התרופות יעיל יותר‬ ‫מטיפול באנלפריל בלבד‪ ,‬בהפחתת תמותה‪ ,‬אשפוזים עקב‬ ‫אי ספיקת לב‪ ,‬החמרה באי ספיקת לב ומדדים נוספים בחולים‬ ‫הסובלים מאי ספיקת לב כרונית‪ .‬תוצאות המחקר אמורות‬ ‫להתקבל בשנת ‪.2012-2011‬‬ ‫מחקר ה‪ClinicalTrials . gov Identifier : ) ASTRONAUT -‬‬ ‫‪ (NCT00894387‬שהתחיל בסוף שנת ‪ ,2009‬יבדוק אם‬ ‫הוספת אליסקירן לטיפול בחולים הסובלים מאירוע חריף‬ ‫של אי ספיקת לב בלתי מפוצה )‪ (ADHF‬וזאת נוסף לטיפול‬ ‫המקובל כיום‪ ,‬תביא לירידה בתמותה ובאשפוזים חוזרים‬ ‫בששת החודשים שלאחר האירוע‪ .‬קבוצת האליסקירן תושווה‬ ‫לחולים שיטופלו בטיפול הטוב ביותר המקובל כיום‪ .‬התוצאות‬ ‫ממחקר זה אמורות להתפרסם באמצע שנת ‪.2011‬‬ ‫ה‪ClinicalTrials . gov Identifier :) ATMOSPHERE -‬‬

‫‪Diarrhoea‬‬

‫מקרא‬ ‫‪SAE - Serious Adverse Event,‬‬ ‫‪AE - Adverse Event‬‬ ‫‪*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001 vs Placebo‬‬

‫‪ .4‬בטיחות ופרופיל תופעות לוואי‪ :‬מאנליזה שבוצעה בקרב‬ ‫‪ 2,316‬חולים שטופלו באליסקירן כטיפול יחיד‪ ,‬פרופיל‬ ‫הסבילות לאליסקירן היה דומה לטיפול באינבו או לטיפול‬ ‫ב‪ .ARBs-‬בטיפול באליסקירן במינון ‪ 600‬מ"ג נצפתה שכיחות‬ ‫גבוהה יותר של שלשול לעומת אינבו )איור ‪ .(12‬שכיחות‬ ‫תופעות הלוואי הכללי הייתה דומה לזאת שדווחה בחולים‬ ‫שטופלו באינבו‪ .‬שכיחות תופעות הלוואי החמורות )‪(0.5%‬‬ ‫הייתה דומה לאינבו )‪.(0.6%‬‬

‫סיכום‬ ‫לחסימה מלאה של ציר הרנין‪-‬אנגיוטנסין חשיבות מרובה ביותר‬ ‫למניעת פגיעה באיברי המטרה ושיפור התחלואה והתמותה‪.‬‬ ‫לרנין עצמו חשיבות הולכת וגוברת עם ריבוי הממצאים לגבי‬ ‫הרצפטור שלו‪ ,‬אך בסיכומו של דבר‪ ,‬עדיין חסימת האתר הקטליטי‬ ‫היא החשובה ביותר‪ .‬חוסמי רנין ישירים רבים נמצאים בפיתוח‪,‬‬ ‫וליחיד שקיים כבר בשטח יש נתונים ראשוניים מרובים על יעילותו‬ ‫הרבה יותר בחסימת הציר ובהגנה על איברי המטרה‪ .‬יש להמתין‬ ‫לתוצאות מחקרים גדולים הבודקים את התחלואה והתמותה כדי‬ ‫לוודא שאכן ההבטחה מתקיימת‪.‬‬

‫‪11 Israeli Bilingual Journal of Hypertension | No. 15 | June 2010 | www.medicalmedia.co.il‬‬

מערכת הרנין-אנגיוטנסין: חשיבות עיכוב פעולת הרנין -ממצאים חדשים ותרופות חדשות  

מאז אמצע שנות התשעים של המאה הקודמת לא אושרה תרופה חדשה לטיפול ביתר לחץ דם. אליסקירן (Rasilez) היא התרופה הראשונה ממשפחה חדשה של מעכבי רנין...

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you