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18/3/2014

Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro

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Texto completo Inmunoterapia

Enero de 2014, vol. 6, N º 1, páginas 71­83, DOI 10.2217/imt.13.146 (Doi: 10.2217/imt.13.146)

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IgG subcutánea en enfermedades neurológicas

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Melvin Berger

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La administración subcutánea de IgG (SCIG) ha sido ampliamente utilizado en enfermedades de inmunodeficiencia primaria, pero sólo recientemente se ha estudiado para el tratamiento de mantenimiento en las neuropatías periféricas autoinmunes, como la polineuropatía desmielinizante crónica idiopática y la neuropatía motora multifocal. Autoadministración semanal de SCIG es seguro y bien tolerado, y los resultados en los niveles de IgG en suero en estado estacionario, en contraste con los picos y valles de la globulina inmune mensual (humanos) para uso intravenoso. La libertad de la necesidad de un acceso venoso o personal médico para infusiones, flexibilidad en la programación, la conveniencia de la terapia en el hogar, y la mejora de la estabilidad clínica debido a los niveles de IgG en estado de equilibrio, llevar a muchos pacientes a preferir SCIG a la inmunoglobulina (humana) para uso intravenoso . Se necesitan estudios a largo plazo para determinar si los niveles de IgG constantes y la estabilidad clínica se traducen en mejores resultados a largo plazo.

Figura 1. Niveles de IgG en suero en un hombre de 34 años de edad, con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, que hace poco IgG de su propia. Ver en tamaño completo (47K)

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(A) Paciente en 406 mg / kg de IgIV cada 3 semanas, la C  max alcanza 1,500 mg / dl y la C  min (valle) 3 semanas más tarde se encuentra a 600 mg / dl. La línea de color negro sólido indica la media de suero IgG nivel durante todo el intervalo. (B) al paciente sobre subcutánea IgG, con un incremento de 20% en la dosis (12 g / semana), la IgG se mantiene en un estado de equilibrio igual a 850 ± 43 mg / dl. El soporte de la derecha muestra el incremento en el nivel de canal (C  min ) sobre subcutánea IgG. ISG: globina Inmune suero (humanos, el 16% para uso intramuscular), administrada por vía subcutánea cada 7 días); IVIG: intravenosa IgG. Reproducido con permiso de [1] .

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Autor: Melvin Berger

Palabras clave: eventos adversos polineuropatía desmielinizante idiopática crónica IgG IgG intravenosa mecanismo de acción neuropatía motora multifocal miositis neuropatía farmacocinética subcutánea IgG

Figura 2. Puntuación Consejo de Investigación Médica mostrando respuesta al tratamiento IgG en un hombre de 63 años de edad, con la neuropatía motora multifocal. Ver en tamaño completo (34K)

Fuertes fluctuaciones en la respuesta terapéutica según la evaluación de suma puntuación MRC son evidentes durante el tratamiento mensual IVIG. El cambio a SCIG resultó en la estabilización de la fuerza, pero un aumento en la dosis necesaria para lograr resultados óptimos. IVIG: IgG intravenosa; MRC: Consejo de Investigación Médica; SCIG: subcutánea IgG. Reproducido con permiso de [52] .

Intravenosa IgG (inmunoglobulina intravenosa) es ahora ampliamente utilizado en las neuropatías y otras enfermedades neuromusculares. Aunque IgG subcutánea (SCIG) se ha consolidado como un tratamiento para enfermedades de inmunodeficiencia primaria (PIDD), su uso en enfermedades neurológicas está en su infancia. En las enfermedades neurológicas, SCIG se ha estudiado exclusivamente como terapia de mantenimiento en pacientes que ya están en

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro IVIG. SCIG no se ha estudiado en las enfermedades agudas monofásicas como el Síndrome de Guillain­Barré (GBS), ni como terapia inicial en enfermedades crónicas como la polineuropatía desmielinizante idiopática crónica (PDIC) o neuropatía motora multifocal (NMM). Hay dos diferencias fundamentales entre SCIG y IgIV que conducen a la mayor parte de las diferencias prácticas entre las dos rutas de [1,2] . El primero de ellos es la falta de un requisito para el acceso venoso con SCIG, la segunda es la relativamente lenta absorción de SCIG en el compartimiento intravascular. Un profesional capacitado por lo general se requiere establecer un acceso venoso y administrar IVIG. La administración de grandes dosis de IgG (1­2 g / kg) de una sola vez por el (IV) vía intravenosa, especialmente si se utilizan las tasas de infusión rápida, pueden contribuir a los efectos adversos sistémicos (AA), mientras que la lenta absorción de minimiza SCIg AEs sistémicas. Estas dos diferencias subyacentes crean el marco para varios otros efectos que pueden llevar a una preferencia por una ruta frente a la otra en diferentes situaciones individuales. IVIG se infunde directamente en el compartimiento intravascular, por lo que sus picos de concentración tan pronto como se complete una infusión. Por el contrario, con SCIG, IgG debe primero difundirse en los linfáticos, antes de que alcance el torrente sanguíneo indirectamente, a través del conducto torácico. Por lo tanto, con SCIG, la concentración de IgG intravasculares aumenta más gradualmente, alcanzando un máximo de 36­72 h después del final de una infusión [3,4,101] . La mayoría de las otras características de SCIG son consecuencias de esta diferencia en la cinética. Por ejemplo, muchos de los acontecimientos adversos sistémicos de IVIG están relacionados con la velocidad de la infusión y se resuelven cuando la infusión se desaceleró [5­ 7] . Otros eventos adversos pueden deberse a las concentraciones extremadamente altas de IgG en suero, que se producen inmediatamente después de altas dosis de IGIV [6­8] . La incidencia de severa, y de hecho todos los AA sistémica es extremadamente baja con SCIG ­ en la mayoría de serie, por debajo de 1% de todas las infusiones [1,2,4] . Por el contrario, la tolerabilidad sistémica es a menudo un factor limitante en la terapia de IGIV. Esta libertad de AEs sistémicas y la ausencia de la necesidad de acceso venoso permite a la mayoría de los pacientes (o padres / parejas) para infundir SCIG en casa. Esto, a su vez, libera al paciente ya la familia de los costos y limitaciones que implica tener enfermeras vienen a la casa o de la necesidad de programar las visitas a hospitales u otras instalaciones en las que por lo general se administra y elimina el tiempo necesario para viajar IVIG. Regímenes de infusión en el hogar se asocia con una mejor salud de la calidad de vida (CV) en pacientes PIDD, principalmente debido a que aumentan la autonomía del paciente y la flexibilidad de la familia [9,10] . Muchas de las ventajas de SCIG son también probable que se aplican a los pacientes con enfermedades neuromusculares autoinmunes. Otra diferencia importante en SCIG frente a regímenes de IgIV se deriva de las limitaciones en el volumen de inyección subcutánea (SC) de infusión que la mayoría de los pacientes pueden tolerar. Pocos pacientes infunden más de 1 ml / kg por infusión, con un máximo de aproximadamente 30 ml en un solo sitio, por lo que la mayoría de los pacientes el uso de múltiples sitios para cada infusión individual. Incluso con las soluciones SCIg más altamente concentrados, como el 16 o el 20% de IgG, esto se traduce en un máximo de 16 a 20 g de IgG por día. Por el contrario, con IVIG, los pacientes pueden recibir hasta 1 g / kg o 80 a 100 g en total en un solo día. Por lo tanto, incluso para las indicaciones 'de altas dosis' (1­2 g / kg / mes), la dosis mensual total de IgG se puede dar en una o en dos días consecutivos, si se utiliza la vía IV. Para lograr la misma dosis total mensual con SCIG, múltiples dosis deben ser utilizados, por lo que es común para la dosis mensual que se divide en cuatro dosis, administradas a intervalos semanales. El uso de dosis fraccionarias semanales o más frecuentes de SCIG conduce a niveles de IgG en el estado estacionario, sin embargo, que crea otro conjunto de ventajas preferidas por muchos pacientes (Figura 1) . Una línea el suplemento titulado : "Los fundamentos de la Terapia SCIG.

Farmacocinética de IgG administradas por los SC y IV rutas

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Con IgIV, la concentración de IgG en suero máxima (C  max  ) se alcanza tan pronto como la infusión se ha completado [3,11] . Con una dosis de 2 g / kg, de uso frecuente en las neuropatías y otras enfermedades autoinmunes, es probable que ser cinco veces más alto que el tratamiento previo "línea base", o mayor que 5000 mg / dl de este pico de concentración [8] . El nivel de IgG en suero a continuación, cae rápidamente a medida que la IgG se difunde fuera del compartimiento intravascular y se equilibra en un volumen de distribución aproximadamente igual a la del fluido extracelular total, más de 24­48 h [3,11] . Los primeros estudios con marcado radiactivamente de IgG mostraron que después del equilibrio, 45% de la IgG se mantuvo intravascular [11] . Debido a que la relación entre el volumen total de líquido extracelular: peso corporal es bastante constante en los individuos con diferentes IMC [12] , parece haber poca justificación para limitar la dosis de IVIG de acuerdo con el 'peso ideal' en individuos obesos, y un reciente documentos en papel que los ajustes de la dosis para el IMC no son necesarios para la terapia SCIG [13] . IgG se mantiene a relativamente alta en comparación con las concentraciones circulantes de IgA, IgM y la mayoría de otras proteínas del suero por la acción de un receptor específico, saturable en las células endoteliales, denominada FcRn [14,15] . Este receptor se une sólo albúmina y de IgG, y recicla estas proteínas a través de una vía endosomal que evita la degradación intracelular [14,15] . El catabolismo de las IgG procede con cinética de primer orden, con una tasa fraccional catabólica de alrededor de 6,7% de la bolsa intravascular por día (como se ha señalado, sólo el 45% de la IgG es intravascular, así que esto es más o menos el equivalente al 3% de la IgG total del cuerpo por día), lo que resulta en una vida media que se informa por lo general para estar en el rango de 20­40 días [3,11] . Por esta razón, IVIG se administra a intervalos aproximadamente mensuales. En el tratamiento de PIDD, la mayoría de los médicos apuntan a un nivel de IgG a través 'objetivo' (C  min ) ≥ 500 mg / dl, y ajustar la dosis y / o intervalo de infusión para mantener por encima de este umbral, que se cree que es la concentración mínima de IgG en suero necesario para prevenir infecciones severas agudas [3] . Sin embargo, en neurológicas y otras enfermedades autoinmunes, un nivel objetivo como no se ha definido. Con respecto a SCIG, la dirección inicial del movimiento de IgG es lo contrario de IGIV; SCIG se absorbe primero en y se transporta a través de los vasos linfáticos, a continuación, entra en el torrente sanguíneo a través del conducto torácico [101] . La equilibración de la IgG de SCIG en

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro el espacio total de fluido intravascular y extracelular requiere aproximadamente la misma cantidad de tiempo como de equilibrado de IGIV fuera del compartimiento intravascular. Así, con SCIG, la C  max  se alcanza a los 36 a 72 h [1,3,16,101] . La C  max  logrado con SCIG es, en promedio, sólo el 61% del pico alcanzado con infusiones intravenosas (revisado en [16,17] ). En tres estudios recientes que comparan IVIG y SCIG en pacientes PIDD, la máxima media en suero C  max  inmediatamente después de infusiones intravenosas fue 2303 mg / dl. Por el contrario, la media del pico con SCIG era 1,410 mg / dl y el intervalo (T  max  ) entre el inicio de una infusión SCIG y la concentración pico de IgG fue de 62,6 h (2,61 días) [17] . El menor ritmo de ascenso hacia el pico y el truncamiento de su altura se cree que son responsables de la incidencia mucho más baja de eventos adversos sistémicos con SCIG [1­3,7] . Esto es consistente con los numerosos informes de que muchas entidades solicitantes IVIG se relacionan tasa­ [5­7] . No hay diferencias han sido reportados en la vida media ( t  1/2 ) de la IgG propuesta por el SC frente rutas IV [3,16] . Con las preparaciones modernas de IgG, camisetas  medio después de haber sido notificados generalmente s en alrededor de 30 a 35 días [3] . Con SCIG semanal, sólo alrededor de 4,5 días transcurren entre el logro de la C  max  de una dosis y la administración de la siguiente dosis, lo que sugiere que sólo alrededor del 10­20% de la IgG administrada es metabolizada antes de que el nivel sérico comienza a subir de nuevo. Por el contrario, con intervalos de dosis de IVIG de 3­4 semanas, aproximadamente el 36­48% de la IgG puede ser metabolizado por el tiempo de la siguiente dosis. Estas diferencias en los intervalos de dosificación utilizados en la mayoría SCIG versus tratamientos IVIG resultan en un aumento de C min los niveles de IgG en suero con SCIG. Los datos agrupados de siete estudios en los que las dosis equivalentes mensuales IgG se dan como infusiones SCIg semanales frente IVIG bolos cada 21­28 días mostraron que los niveles de IgG sérica mínima fueron 10­20% (media: 12,7%) más alta con SCIG semanal [16,17 ] . Después de 6­12 infusiones semanales, resultados SCIg en los niveles de IgG en estado casi estacionario, con diferencias entre C  min y C  max  sólo el 5­10% de la media general. Este estado de equilibrio también se puede lograr por "carga" al paciente con cinco o seis infusiones diarias consecutivas de lo que será entonces la dosis semanal SCIG [18] . Por el contrario, con la diferencia IgIV­canal a pico es a menudo mayor que 50% de la media general [1,3] . En general, cuanto más corto es el intervalo entre dosis, más alto es el nivel valle y la más pequeña es la diferencia entre niveles pico y valle es probable que sean, independientemente de la vía de administración [19] . El área bajo la curva (AUC) de la concentración sérica frente al tiempo de un fármaco después de una sola infusión IV se define como 100% de biodisponibilidad. La biodisponibilidad del fármaco cuando se administra por cualquier otra vía es generalmente menor. Este concepto se aplica más comúnmente a la 'biodisponibilidad oral' de fármacos de moléculas pequeñas, que por lo general es menos de 100% debido a la absorción incompleta desde el tracto GI. Sobre la base de los argumentos de que la administración intramuscular de IgG dio lugar a la degradación local significativa, los estudios en animales que muestran una biodisponibilidad reducida de SCIG frente IgIV, y los estudios en humanos de SC frente a infusiones IV de anticuerpos monoclonales terapéuticos y proteínas de fusión que contienen la porción Fc de la IgG [20] , se esperaba que policlonal SCIG también tendría menor biodisponibilidad de IVIG. Por lo tanto, en los estudios de licencia de SCIG, la FDA de EE.UU. ordenó el ajuste de la dosis de SCIG de manera que su AUC sería igual que midió previamente con IVIG en los mismos pacientes. Coeficientes de ajuste de la dosis fueron 1,37 a 1,53 veces la dosis IV, pero un examen más detenido de los datos muestran que la biodisponibilidad de SCIG es cerca de dos terceras partes (es decir, el ajuste de la dosis sería de 1.5) de la de IVIG, sin tener en cuenta los preparativos que se están en comparación [20] . La disminución de la biodisponibilidad puede implicar la degradación de los tejidos y / o locales de enlace en la matriz intercelular, pero parece ser una propiedad general de IgG. La EMA no requiere este tipo de ajuste de la dosis, y no hay evidencia de que el cambio de IGIV a SCIG a la misma dosis mensual aumenta el riesgo de infección. A primera vista, parece fácil de entender cómo la terapia de IgG en PIDD debe dirigirse: cuando la IgG sérica alcanza su nivel más bajo no debe haber anticuerpos suficientes para evitar que el paciente está infectado con patógenos comunes. La determinación de la forma de encauzar la terapia IgG en enfermedades neurológicas autoinmunes es más difícil. La inmunopatogénesis de la mayoría de estas enfermedades no se entiende bien, y los mecanismos de acción de la IgG que pueden ser más importante no se han definido en cualquiera de ellos. Dosificación de IGIV en enfermedades neurológicas ha sido en su mayoría en la observación casual que 2 g / kg condujo a una rápida mejoría en­inmune mediada por púrpura trombocitopénica­basado empírica. Se han realizado pocos estudios de dosis­respuesta. Por lo tanto, no está claro que los parámetros farmacocinéticos son determinantes importantes de la eficacia de la terapia de IgG ­ C  máx  nivel de IgG alcanzado, el nivel medio de IgG en el tiempo (AUC integrado), o el C  min .

Mecanismos de acción de la IgG

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Muchos de los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de la IVIG se ha informado in vitro y en modelos animales, como se resume en el cuadro 1 [21­23] . Sin embargo, pocos estudios realmente distinguir qué mecanismo (s) son las más importantes en los que la enfermedad. Varios de los posibles mecanismos de acción parece ser dependiente de la concentración y puede implicar una competencia directa entre IgG terapéutico y autoanticuerpos patológicos. Estos incluyen la neutralización directa de autoanticuerpos por los anticuerpos anti­ idiotípicos, el aumento de catabolismo de la IgG endógena mediante la saturación de FcRn, y la inhibición de la activación del complemento y la deposición. De estos tres mecanismos probables basadas en una competición entre los anticuerpos 'buenos y malos', sólo el tercero en realidad se ha demostrado in vivo en seres humanos ­ alta dosis de IVIG se ha reportado disminución del complemento de membrana complejos de ataque sobre los capilares endomisiales en la dermatomiositis (DM) [23, 24] . Se podría esperar mecanismos competitivos para inducir respuestas rápidas cuando la concentración de IgG en suero se elevó fuertemente por una dosis alta de IGIV, y puede ser análoga a efectos rápidos de la plasmaféresis en la eliminación de autoanticuerpos. Por el contrario, se podría esperar mecanismos que implican la competencia para disminuir o 'usar­off', como la concentración sérica de IgG terapéutico y la relación de "buenos contra malos" anticuerpos caídas. Estudios detallados de la cinética de la respuesta clínica a diferentes dosis y niveles en sangre de IgG son necesarios para determinar la importancia de la alta C  max  , al que se llega después de un gran bolo de IVIG frente a otros parámetros farmacocinéticos, pero sólo ha habido unos pocos estudios sobre la eficacia de los

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro niveles séricos de IgG [19,25,26] . Algunos informes de la cinética de IgG efectos se analizan en las secciones específicas de la enfermedad de abajo, y pueden ser útiles para informar a las hipótesis que se investigan en comparaciones futuras de SCIG con IVIG. Otros posibles mecanismos de acción de la IgG implican la inhibición de la maduración y función de las células dendríticas presentadoras de antígeno. Esto puede explicar la disminución de las células dendríticas en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes con SGB y CIDP [27] , pero el papel de estas células en la fisiopatología de las enfermedades está lejos de ser clara. IgG pueden alterar el equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, y ha sido reportado para disminuir la actividad de los receptores involucrados en la fagocitosis y la inflamación del tejido. Sin embargo, el papel de las citocinas en enfermedades neurológicas y la contribución fisiopatológica de los anticuerpos y complementar, en comparación con los fagocitos y otras células inflamatorias aún no han sido claramente delineada. Además, los compartimentos que se detectó IgG debe alcanzar para afectar a su objetivo (s): los vasos linfáticos, fluido espinal, células de Schwann en comparación con membrana del axón, el nodo de Ranvier frente entrenudo, y así sucesivamente, y los efectos de la inflamación en la permeabilidad y el acceso a estos sitios diana no está definido de manera similar en la mayoría de situaciones. Por lo tanto, se necesitan muchos estudios adicionales antes de que el mecanismo (s) de la acción terapéutica de la IgG en cualquier condición dada puede ser identificado con confianza. Por lo tanto, también es difícil predecir si los niveles de IgG en estado de equilibrio alcanzados con SCIG frente a los picos altos de IgG consiguen con IGIV debe ser igualmente eficaz en cualquier enfermedad dada, o si uno debe ser preferido sobre el otro desde el punto de vista mecanicista. ▪ efectos Wear­off En 2003, antes de SCIG fue autorizada en los EE.UU., el 68% de los entrevistados en una encuesta de la Fundación de Inmunodeficiencia respondió que podían 'normalmente' o 'a veces' sentir los efectos de su IVIG 'wearing off "antes de la siguiente dosis se debe [102 ] . Al hacer frecuente (es decir, cada semana o incluso más a menudo) la administración de IgG conveniente, regímenes SCIg pueden eliminar los canales bajos asociados con los regímenes de IGIV mensuales. Mantenimiento de niveles relativamente elevados de IgG en estado estacionario con SCIG parece eliminar o minimizar estos "llevar­off 'o efectos" de fin de dosis "en PIDD. La libertad de los síntomas de la infección crónica / subclínico con la terapia SCIG puede contribuir a una mayor sensación de bienestar y una mejor calidad de vida relacionada con la salud reportados por los pacientes PIDD que pasó de IVIG a SCIG [9,10] . Entre las enfermedades neurológicas, IVIG es el más ampliamente utilizado para las neuropatías motoras periféricas. Muchos neurólogos informaron anecdóticamente que una proporción considerable de los pacientes experimentan una mayor resistencia y / o la capacidad para realizar las tareas diarias justo después de que reciben infusiones de IgIV, con la disminución de la fuerza hacia el final de su intervalo de dosificación. Esto se ha ilustrado muy gráficamente en un paciente con PDIC revisado por Pollard y Armati, y se ha atribuido a cambios en la excitabilidad axonal debido a autoanticuerpos que bloquean o interrumpen los canales de sodio en los nodos de Ranvier [28] . Se ha sugerido que estos efectos de los autoanticuerpos, en lugar de la desmielinización de por sí , son contrarrestadas por las altas concentraciones séricas de IgG normal de alcanzado sólo después de las infusiones de IgIV [29,30] . Los estudios electrofisiológicos que muestran mejora cíclica y empeoramiento correspondiente a ciclos mensuales de tratamiento IGIV en pacientes con PDIC [28­30] son consistentes con las hipótesis que sugieren que los efectos terapéuticos predominan cuando la concentración de suero es alta justo después de la infusión IV, mientras que los efectos de la patológica IgG predominan cuando el nivel de IgG sérica disminuye a medida que la siguiente dosis. Fleitas et al. informó recientemente que el 47% de los pacientes con PDIC requiere intervalos de dosis menos de una vez al mes para mantener un control óptimo de los síntomas [26] . Del mismo modo, una revisión de los registros de farmacia especializada / servicios de enfermería a domicilio en los EE.UU. mostró que el 28% de los pacientes con PDIC o miastenia gravis recibían IGIV a intervalos de 15 días o menos [31] , y Kuitwaard . et al informó recientemente que, cuando el la dosis y la frecuencia de los tratamientos de IGIV en pacientes con PDIC fueron optimizados individualmente, 14 de los 25 (56%) pacientes fueron reprogramados para recibir su IVIG a intervalos iguales o inferiores a una vez cada 2 semanas a causa de "síntomas y signos de fin de dosis » [19] . Parece probable que el uso de SCIG semanalmente para mantener los niveles de IgG en suero en estado de equilibrio más alto que los niveles valle residuales 3­4 semanas después de un bolo IV podría mejorar los síntomas 'de fin de dosis ". Algunos informes de casos, como en la figura 2 , apoyan esta hipótesis, pero se necesitan más estudios para determinar qué tan frecuentemente ocurre esto y su impacto en los resultados a largo plazo.

La experiencia con SCIG en condiciones neurológicas específicas

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▪ crónica polineuropatía desmielinizante idiopática PDIC se caracteriza por debilidad simétrica que afecta a los grupos musculares distales y proximales, generalmente acompañados de alteraciones sensoriales y arreflexia [32,33] . El dolor no es un síntoma prominente, y el curso suele ser crónico progresivo, aunque puede haber recaídas intermitentes. PDIC es considerada como la neuropatía periférica autoinmune más frecuente, con una prevalencia estimada de ocho a nueve casos por cada 100.000 personas [32,33] . Numerosos anormalidades inmunológicas se han descrito en la PDIC [32,33] . Debido a que muchos pacientes responden al intercambio de plasma, y los anticuerpos a glicolípidos y / o proteínas de las células nerviosas han sido a menudo identificado, autoanticuerpos se cree que son mediadores importantes [32,33] . La eficacia de la IgIV en la PDIC se ha demostrado en un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron 117 pacientes [34] , y confirmado en dos ensayos más pequeños [35,36] . Varios informes han demostrado que la respuesta a la IVIG en la PDIC es rápida, con incrementos documentados en la fuerza en cuestión de días a 2 semanas después de iniciar el IVIG, aunque pueden ser necesarias varias dosis para alcanzar los efectos terapéuticos máximos [37­39] . Junto con estudios electrofisiológicos que muestran que la IGIV provoca una mejoría transitoria de la excitabilidad axonal [28­30] , estos resultados parecen sugerir que la respuesta a la IVIG en PDIC puede explicarse mejor mediante el bloqueo de impedimentos funcionales inducida por autoanticuerpos que por la reparación de la mielina o la degeneración de los axones [28­30] . A su vez, este punto de vista de la terapia de IgG puede indicar que la PDIC ofrece una buena oportunidad para evaluar la eficacia del mantenimiento de altos niveles de IgG en estado estable con el uso de SCIG. Markvardsen et al. han completado recientemente un ensayo clínico aleatorizado, controlado con

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro placebo de 12 semanas de SCIG en 29 pacientes con PDIC en terapia IGIV estable [40] . Un total de 2 semanas después de su último tratamiento IGIV, los pacientes aleatorizados para recibir SCIG comenzó a recibir dosis semanales de SCIG igual a la cuarta parte de la dosis previa mensual IVIG en un / base kg mg, mientras que los pacientes con placebo recibieron un volumen semanal de solución salina igual a una cuarta parte del volumen de su tratamiento IVIG anterior. Después del entrenamiento, las infusiones se dieron en casa, utilizando varios sitios con un volumen máximo de 20 ml / sitio, dos a tres veces por semana, durante 0,5­2 h cada uno, a través de pequeñas bombas. Aunque ambos grupos de pacientes tenían niveles medios de IgG en suero similares 2 semanas antes del estudio, al final del período de estudio, el nivel medio de IgG en los pacientes SCIg subió en un 34%, mientras que el nivel medio de IgG en pacientes con placebo se redujo en un 19,8% (p = 0,0001 para los niveles de IgG en el estudio final). Los pacientes en SCIG mostraron mejoras en la fuerza isocinética muscular, Consejo de Investigación Médica (MRC) la puntuación de discapacidad, la fuerza de prensión, y prueba de caminata de 40 m, mientras que dos tercios de los pacientes con placebo se deterioró. Al final del período de estudio de 12 semanas, las diferencias entre las medias de las puntuaciones de los dos grupos en todos los puntos finales indicados fueron significativas (p <0,05). Sólo los resultados con la prueba de clavijas de nueve hoyos no mostraron una diferencia significativa entre los grupos SCIg y placebo. Los efectos secundarios se limitan a reacciones locales leves, y 20 de los 29 sujetos indicaron una preferencia por SCIG [40] . Antes de este estudio, se han reportado sólo reportes de casos y / o pequeñas series de la utilización de SCIG en la PDIC. Una gran clínica ha sido iniciado por CSL Behring, pero los resultados aún no están disponibles [103] . En 2008, Lee et al. describen dos pacientes con PDIC que habían sido mantenidos en SCIG después de dificultades con otras formas de terapia [41] . El primer paciente fue una de 73 años con la biopsia confirmó la PDIC. IVIG, a 0,8 g / kg / mes (dosis mensual total de 60 g), dio lugar a ", la fluctuación de la estabilización y el empeoramiento de la paresia temporal", y el acceso venoso central requerida. SCIG se sustituyó el uso de 16 g / semana (dosis mensual total de 64 g). Cada dosis semanal se divide en cinco dosis de 20 ml cada una (3,2 g de solución de IgG 16%), dada en días consecutivos. SC inflamación limitan la dosis diaria máxima a 40 ml, pero el régimen de 20 ml / dosis fue bien tolerada. En este régimen, el paciente mantiene la fuerza de agarre estable y podía caminar con ayuda. Las mediciones de potencial de acción muscular compuesto, velocidad de conducción nerviosa y la latencia motora distal se mantuvo estable [41] . Para este paciente, varias ventajas de SCIG son evidentes: la falta de un requisito para el acceso venoso que mora en nosotros y hospitalización, fácilmente tolerada AEs limitado a sólo hinchazón local, la estabilización de la situación clínica y una mayor independencia. Un segundo paciente, que avanzaba en IVIG y azatioprina se cambió a SCIG y micofenolato mofetil y se mantuvo estable durante más de 2 años con una dosis de 6,4 g / semana [41] . En un estudio posterior de Cocito et al. , cinco pacientes con PDIC que habían sido estabilizados en IGIV durante al menos 3 meses se cambiaron a SCIG a la misma dosis total mensual, la cual fue dividida en 3­6 dosis / semana, cada uno compuesto de 3,2 g (20 ml) de 16% IgG infusión durante 90 min [42] . Después de 6 meses en este régimen, no hubo diferencias significativas en el índice de calidad de vida, el índice del MRC, la escala general de las limitaciones de la neuropatía, la fuerza de prensión o neuropatía inflamatoria de causa y grupo de tratamiento (INCAT) puntuación sensorial total. Al final del estudio, cuatro de los cinco pacientes prefirieron SCIG, mientras que sólo uno volvió a tratamiento con IgIV. No hubo acontecimientos adversos durante la terapia SCIG, y tres pacientes informaron de la ausencia de los dolores de cabeza frecuentes que habían experimentado en la IGIV [43] . Un estudio de seguimiento comparado las mediciones de calidad de vida (mediante el cuestionario de salud SF­36) después de 6 meses de SCIG a las mediciones cuando los pacientes estaban en IVIG. En un grupo de cinco PDIC y cinco pacientes con NMM, SCIG resultó en mejoras significativas en las tres puntuaciones del índice de calidad de vida, y en varias escalas de la SF­36 [43] . Un informe reciente sobre dos casos de síndrome de Lewis­Sumner (multifocal desmielinizante adquiridos con neuropatía sensorial y motor), que se considera una variante de la PDIC, ilustra algunas ventajas de SCIG que podría ser más ampliamente aplicable [44] . Un paciente respondido bien a 2 g / kg de IgIV inicialmente, pero el intervalo entre las dosis tuvo que ser acortado a cada 2 semanas, y el paciente dos veces sufrido ataques isquémicos transitorios en los días de las infusiones de IgIV. Fue cambiado a SCIG semanalmente en una dosis de 9.6 g (42 g / mes) y no tuvimos AEs sistémicas. Su dosis se disminuyó a 28 g / mes, pero las fluctuaciones en actividad de la enfermedad a veces requiere incrementos a tanto como 62 g / mes. Posteriormente continuó SCIG durante casi 4 años en el momento de la publicación, sin recurrencia de episodios tromboembólicos [44] . Un segundo paciente que no respondieron a los esteroides hizo responder a IVIG, pero 90 g / dosis se requiere y el paciente todavía se quejaba de debilidad recurrente cada 3 semanas. Él se cambió a SCIG, en 75,5 a 90 g / mes, tomando como mucho como 40 ml de solución de IgG 16% (6,4 g) cada dos días. Esto fue acompañado por síntomas similares a la gripe, que dejó después de que fuera sustituido por un producto SC diferente en la que se mantuvo estable durante más de 3 años, con sólo leves reacciones en el lugar de infusión [44] . Los resultados anteriores muestran cómo las ventajas de SCIG pueden ser particularmente importantes para algunos pacientes con PDIC que han tenido problemas con IVIG. Sin embargo, las observaciones de Kuitwaard, et al. [19] , Fleitas [26] y Broyles et al. [31] sugiere que muchos, tal vez incluso la mayoría de los pacientes, requieren o prefieren IgG a intervalos mucho más cortos que una vez al mes. SCIG es ideal para su uso en intervalos tan cortos como 1 semana o incluso unos pocos días entre dosis. La capacidad de SCIG obviar debilidad "de fin de dosis" bien puede producir importantes conocimientos sobre la patogenia de la PDIC y puede conducir a mejores resultados a largo plazo, pero esas posibilidades permanecen como temas para futuros estudios. ▪ neuropatía motora multifocal MMN es una neuropatía asimétrica lentamente progresiva que es más pronunciado en sentido distal y afecta a las extremidades superiores más que la inferior, con una incidencia de 1­2 casos por cada 100 000 por año [45,46] . Implicación sensorial es raro. Aunque es relativamente alta proporción de los pacientes se han reportado haber anticuerpos circulantes al gangliósido GM1, el papel de estos anticuerpos y la patogenia general del MMN sigue siendo oscuro. Una de las características más interesantes de MMN, lo que lo hace diferente de otras neuropatías periféricas mediadas inmunológicamente, es que responde mal a la plasmaféresis y / o corticosteroides [45,46] . Por el contrario, un número de estudios han demostrado la eficacia de la IgIV, que ahora es el tratamiento de primera línea aceptada [47] , a pesar de la debilidad de fin de dosis se observa con frecuencia [48] . Un breve artículo de Koller et al. en 2006 informó

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro que SCIG fue efectivo en dos pacientes con MMN que previamente habían sido gestionados con IVIG [49] . Posteriormente, Harbo et al. en Dinamarca realizaron un estudio cruzado aleatorio, simple ciego de SCIG en nueve pacientes con NMM cuya continua dependencia de IVIG se puso a prueba por un intervalo libre de tratamiento durante el cual se produjo una pérdida media de la fuerza en el codo, la muñeca y de la mano del 15,6 ± 8,4%. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tres tratamientos de IVIG en un intervalo medio de 28 días, o SCIG semanal a la dosis total mensual equivalente IVIG en gramos por la misma duración. No hubo diferencias significativas en la fuerza muscular, el rendimiento del motor o estudios de conducción nerviosa en el extremo de cualquiera de los regímenes, por lo que los autores concluyeron que ambos regímenes fueron igualmente efectivos. Seis pacientes experimentaron efectos secundarios transitorios en los sitios de inyección SC, uno de los cuales tenía que tener una reducción en el volumen por sitio; tres pacientes presentaron reacciones adversas más graves en IVIG, incluyendo flebitis e infecciones Port­a­Cath. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida relacionada con la salud según la evaluación con el SF­36. Cuatro pacientes prefieren SCIG, dos IVIG preferido y tres expresaron ninguna preferencia. En la actualidad, cinco pacientes continuaron con SCIG [50] . Un informe de seguimiento después de 2 años en el SCIG también incluía otro paciente con MMN [51] . Los seis pacientes recibieron inicialmente la misma dosis mensual total de IgG que habían recibido previamente por la ruta IVIG, divididas en 2­3 infusiones SCIg por semana. Durante los 24 meses de seguimiento, cuatro de los seis pacientes la dosis de SCIG había aumentado en una media de 21% "para estabilizar el rendimiento del motor." Todos los pacientes presentaron reacciones locales leves en los sitios de inyección, pero no hubo eventos adversos sistémicos . No hubo cambios significativos en la puntuación de deterioro neurológico, la calificación total suma la incapacidad o la fuerza muscular isocinética. Estos pacientes habían estado en IGIV durante una media de 6 años antes de cambiar a SCIG, y se mantuvo estable durante 2 años en SCIG, por lo que los investigadores concluyeron que SCIG fue tan eficaz como la IGIV para el mantenimiento a largo plazo de la fuerza en MMN [51 ] . El efecto de SCIG para suavizar los efectos de debilidad al final de la dosis de IVIG se ilustra gráficamente en la presentación de un caso por Dacci et al. [52] . Figura 2 muestra las puntuaciones MRC registran mientras el paciente recibió 2 g / kg de IgIV mensual para varios meses, a continuación, 0,8 g / kg cada 3­4 semanas. Su escala de discapacidad de Rankin mejoró 1­2 semanas después de cada dosis, pero luego debilidad progresiva se repitió en la tercera semana de cada ciclo, lo que resulta en la incapacidad para caminar sin apoyo (escala de Rankin 3­4). Después de 10 años de IGIV, el paciente se cambió a SCIG a una dosis mensual total de 1 g / kg (equivalente a su dosis mensual IGIV en ese momento) dividido en cuatro dosis, administradas a intervalos semanales. Aunque las fluctuaciones en su fuerza desapareció, en general se hizo más débil, por lo que su dosis SCIG se incrementó en un 25% en el mes 125. Esto dio como resultado el mantenimiento continuo de la fuerza máxima que había logrado anteriormente solo transitoriamente después de cada dosis de IVIG. Esta mejora en la resistencia fue acompañado por un aumento en el nivel de IgG sérica mínima de 1,500 mg / dl a un estado estacionario de 2,100 mg / dl, y permaneció estable. El aumento de la dosis SCIG requerido para optimizar la fuerza del paciente puede ser debido a la disminución de la biodisponibilidad de SCIG, como se discutió anteriormente. Por el contrario, la respuesta a la dosis más alta, lo que resultó en un nivel de IgG en estado estacionario superior, puede sugerir que la fuerza de este paciente en cualquier punto en el tiempo está directamente relacionada con la concentración de IgG normal en su circulación. Es tentador especular que este tipo de respuesta a la dosis se debe a la necesidad de una IgG normal cierto nivel para competir con el autoanticuerpo putativo (el paciente fue positivo para IgM anti­GM1). Dosis­dependencia con SCIG también se demostró en un estudio de Eftimov et al. , en los Países Bajos. En esto, prospectivo abierto, ensayo no controlado de cinco pacientes con NMM en IVIG estable durante al menos 6 meses se cambió a SCIG semanal en dosis media mensual equivalente al 50% de la dosis de IVIG anterior [53] . Un paciente se retiró debido a eventos adversos sitio de infusión. En los cuatro pacientes que siguieron, una disminución en la puntuación acumulada del MRC se hizo evidente dentro de las 4 semanas. Los pacientes recibieron un "refuerzo" de 1 g / kg de IgIV y mejorados de forma transitoria, pero luego se deterioraron de nuevo en SCIG a la dosis anterior. Un grupo diferente de cinco pacientes fueron 'cargado' con dos dosis de IVIG, entonces da SCIG al 100% de la dosis previa mensual IVIG. En este régimen, cuatro de los cinco pacientes mantuvieron estables MRC suma calificaciones de al menos 6 meses, con los niveles de IgG en suero en estado estacionario en el intervalo de 1380 a 1740 mg / dl [46] . No hubo efectos secundarios graves, pero todos los sujetos informaron eventos adversos locales tolerables en los sitios de infusión, que disminuyeron en frecuencia a medida que avanzaba el estudio [53] . El paciente informado por Dacci et al. fue en realidad parte de un estudio más amplio estudio prospectivo, de etiqueta abierta posteriormente reportado por Misbah et al. en el que ocho pacientes con NMM en regímenes de IVIG estables fueron la transición a SCIG semanal a la misma dosis total mensual,. Un paciente fue considerado un no respondedor a SCIG y fue retirado, y otro paciente requirió un aumento del 25% en la dosis SCIG para mantener la fuerza. Los siete pacientes que continuaron durante el periodo completo del estudio de 24 semanas mantienen la fuerza muscular estable, la función motora y la puntuación de discapacidad, y todos decidieron continuar con SCIG [54] . Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que todos los SCIG puede ser una alternativa útil a la IVIG en MMN, que puede ser particularmente atractivo para algunos pacientes. Además de los que prefieren las opciones de tratamiento en el hogar y la flexibilidad de SCIG, los pacientes con marcada 'wear­off' o efectos debilidad de fin de dosis de IVIG en especial pueden beneficiarse de la estabilidad clínica ofrecida por los niveles de IgG en estado estacionario alcanzados con SCIG. Sigue habiendo una controversia en cuanto a si el tratamiento con IVIG prolongada controla totalmente la progresión de MMN, o si la degeneración axonal y el deterioro a largo plazo son inevitables. Algunos estudios sugieren que la optimización cuidadosa de la terapia con frecuentes ajustes para evitar el debilitamiento de fin de dosis puede ayudar a promover la recuperación y la prevención de la pérdida axonal a largo plazo [55] , mientras que otros encuentran que en el largo plazo, la mayoría de los pacientes empeora gradualmente a pesar de este tipo de enfoque [39] . Puede ser que el daño recurrente a las células de Schwann y / o axones per se incrementa al final de cada intervalo de dosificación, cuando el nivel de IgG es relativamente bajo y el paciente está experimentando una mayor debilidad. Si ese es el caso, utilizando SCIG para mantener altos niveles de IgG en estado estacionario sin depresiones cíclicas puede disminuir el deterioro a largo plazo en MMN, pero que hipótesis aún no se ha probado. ▪ Otras afecciones neurológicas en las que SCIG puede ser de aplicación

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro Aunque CIDP y MMN representan el mayor uso de IgIV en las neuropatías, la terapia de inmunoglobulina intravenosa crónica también se ha utilizado para ciertos pacientes con miastenia gravis [56] , síndrome de la persona rígida y otros trastornos neuromusculares [57] , síndrome de dolor regional crónico [58] , y algunos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo neuromielitis óptica [59] . Todavía no se ha reportado el uso de SCIG en esos trastornos, pero los ensayos en la PDIC, MMN y la miastenia gravis se enumeran en el sitio web clinicaltrials [104] . Aunque no neuropatías per se , la polimiositis y la DM son a menudo tratados por neurólogos porque la debilidad es un componente principal de estos síndromes clínicos. Los corticoides son el tratamiento de primera línea para estos trastornos pero inmunosupresores se añade con frecuencia, y IVIG tiene un lugar importante como un tratamiento adyuvante [60] . En 2008, Schleinitz et al. informó sobre un paciente con DM que no   corticosteroides y otros inmunosupresores, y fue puesto en IVIG, prednisona y ciclofosfamida. Al principio ella respondió bien, por lo que el intervalo entre las infusiones de IgIV se alargó a una vez cada 2 meses. Luego recayó, pero respondió bien a la reanudación de IVIG mensual, pulsos de corticosteroides y micofenolato mofetil. Sin embargo, sufrió dos episodios de infección de los catéteres IV centrales, lo que exige su retirada, y dejando al paciente sin acceso venoso. Tratamiento en el hogar con SCIG se inició a 1,7 g / kg / mes dividida en dosis administradas 2 días cada semana. Esto fue bien tolerado, sin reacciones adversas locales o sistémicas. La erupción de la DM despejar en el plazo de un mes, y ella continuó mejorando en el transcurso de un año, con una disminución de los niveles de CPK se estrecha a pesar de su prednisona, y no hubo más complicaciones infecciosas [61] . Otro informe, de un muchacho joven con miositis ocular describió también una buena respuesta en el plazo de 1 mes de comenzar SCIG, que fue bien tolerado y permitido que se estrecha y la suspensión de prednisona (más de un curso de 2 años), así como la retirada de otros inmunosupresores [62] . El mismo grupo informó de un estudio prospectivo de SCIG en siete pacientes con miositis severa (DM tres y cuatro polimiositis). Seis de estos pacientes ya estaban en IgIV, además de prednisona y otros inmunosupresores, y dos también tenía el intercambio de plasma. SCIG fue administrado a una dosis total de 2 g / kg / mes dividido en infusiones semanales. Todos los pacientes toleraron la SCIG bien, con sólo dos quejas de leves reacciones en el lugar de infusión que duran menos de 48 horas, y no hay reacciones adversas sistémicas. Todos los pacientes experimentaron una mejoría en la fuerza muscular, cuatro tuvieron grandes caídas en sus niveles de CPK, y todos los pacientes fueron capaces de disminuir y / o interrumpir presdnisone y otros inmunosupresores. Un paciente tuvo una erupción transitoria después de 6 meses, que fue controlado por los 3 meses de tratamiento IVIG. Ese paciente posteriormente continuó SCIG sin mayores problemas. Todos los pacientes informaron de mejoras en los índices 'globales' mentales 'mundial físicas' y / o en el SF­36. En el momento de la publicación, la media del período de seguimiento fue de 12 meses [63] . Un reciente informe describe a un hombre de 70 años de edad, con inclusión miositis por cuerpos de quienes, además de debilidad, tenía disfagia controlado por IVIG (1,25 g / kg cada 4­5 semanas). Pidió a intentar SCIG para permitir una mayor autonomía, y respondió muy bien a un régimen de 0,77 g / kg / mes, da como 20 ml de 16,5% IgG (3,3 g) cuatro veces a la semana. Él ha continuado con este régimen durante 4 años a partir del momento de la publicación, sin más quejas de dificultad para tragar y el peso estable, aunque hubo progresión lenta de la debilidad en las piernas [64] .

Las reacciones adversas con SCIG: locales y sistémicos

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AEs sistémicas por SCIG son infrecuentes. En una revisión de datos de más de 40.000 infusiones SCIg en 232 pacientes PIDD 2004, la incidencia global de acontecimientos adversos sistémicos fue de 0,43% [1] . Por el contrario, una revisión integral reciente informó que el 20­40% de los pacientes que recibieron la experiencia IVIG AEs sistémicas en un momento u otro, acompañando o siguiendo el 5­15% de todas las infusiones [7] . La infusión de 20­30 ml de solución de IgG en un único sitio de SC en menos de 2 h provoca algo de inflamación, debido al volumen infundido en sí. Fluido adicional puede ser dibujada en el sitio osmóticamente y / o por la producción local de mediadores que aumentan la permeabilidad vascular. Mediadores producidos localmente también pueden causar eritema, calor y una picazón o sensación de ardor que normalmente se resuelve en 12 a 24 h. Estos síntomas son generalmente considerados como "leve" o "moderada" y no requieren ningún tratamiento. En la mayoría de los estudios analizados en esta revisión, sólo unos pocos pacientes informaron eventos adversos aparte de reacciones en el lugar de inyección leves, y muchos de ellos han estado en SCIG durante muchos meses e incluso años. Probablemente porque se resuelven rápidamente y no son muy molestos, no se han reportado estudios detallados de las biopsias de los sitios de infusión SCIg histo­o inmuno­patológicos. Varios estudios realizados en pacientes PIDD han reportado inicialmente altas tasas de reacciones locales, que disminuyeron con el tiempo (por ejemplo, ver [65] ). Las disminuciones en el tiempo, y las grandes diferencias en la frecuencia reportada de reacciones en el sitio de infusión en diferentes estudios son más probable debido a la eventual reconocimiento por parte de los pacientes que algo de hinchazón y enrojecimiento es rutina, y debería haber sido previsto, en lugar de a los cambios fisiológicos reales en los tejidos SC o en el metabolismo de IgG [66] . No se han reportado cambios a largo plazo en los sitios de inyección como la lipodistrofia, fibrosis, atrofia o de larga duración nódulos SC. Sin embargo, la rotación de los sitios utilizados para infusiones consecutivas parece prudente. Si los pacientes son instruidos para reconocer y esperar que estos fenómenos lugar de la inyección, y si se les mostraron fotografías de lugares de infusión o pueden hablar con los pacientes que ya están en SCIG, rara vez se quejan [66] . Reacciones locales más graves y los sitios infectados son extremadamente raros y se pueden deber a una mala técnica y / o contaminación del fármaco infundido. Como se desprende de las series descritas en esta revisión, la mayoría de los pacientes que han estado en SCIG en ensayos prefieren permanecer en SCIG. Esta observación probablemente incluye algún sesgo, sin embargo, ya que los pacientes que podrían tener razones preexistentes para preferir SCIG pueden auto­select como voluntarios para los ensayos. El predominio de los pacientes con neuropatías autoinmunes están en los 6­octava décadas de la vida. Por lo tanto, puede ser útil examinar la experiencia con SCIG en pacientes PIDD encima de la edad de 65 años, según ha informado en detalle por Stein et al. [67] . De los 47 pacientes que utilizan SCIG, 39 (83%) de auto­infusión en el hogar, el 98% recibió una infusión por semana, con un volumen medio de aproximadamente 40 ml distribuidas en dos o tres sitios, lo que requiere una duración media de 65 min por infusión y la entrega de una media de 103 mg / kg / semana. Por tanto, es fácil imaginar que la duplicación del volumen por sitio o duplicar o triplicar el número de infusiones por semana daría lugar a dosis de 0,2­0,3 g / kg por semana, o 0,8­1,2 g / kg / mes, que es en el rango más usado por los pacientes con enfermedades neurológicas. A pesar de múltiples comobidities y el uso de anticoagulantes y / o antiagregantes

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro plaquetarios, no hubo sangrado o moretones en los sitios de infusión y no hubo eventos adversos sistémicos significativos en esta cohorte de edad avanzada.

Farmacoeconomía

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En la época actual, el principal costo de la terapia IgG, por cualquier ruta, es probable que sea que por la propia IgG. En un estudio a gran escala 1995, Gardulf et al. informaron que los costos totales de tratamiento de los pacientes con PIDD SCIG eran sólo aproximadamente el 25­33% del coste del tratamiento IVIG [68] . Sin embargo, que se basó en la disponibilidad de un gran inventario de intramuscular globulina de suero inmune que era barato. En la actualidad en los EE.UU., dos de los tres productos etiquetados para uso SC también están etiquetados para uso IV. La tercera, una solución al 20%, es el mismo que su contraparte IV 10%, excepto para una etapa de concentración final. Por lo tanto, no debería haber poca o ninguna diferencia en el costo de los productos mismos, independientemente de la ruta. IVIG, sobre todo a las altas dosis utilizadas para neurológicas y otras enfermedades autoinmunes, se da generalmente por una enfermera u otro profesional capacitado. O la enfermera debe viajar a la casa de los pacientes, o más comúnmente, el paciente (y, a menudo un miembro de la familia acompañante) debe viajar a un centro de infusión u hospital. En muchos casos, los pacientes que reciben altas dosis de IVIG son admitidos en el hospital como pacientes hospitalizados 2 o más días al mes. Obviamente, estas situaciones aumentan el costo general del régimen terapéutico, tanto en los cargos directos para el personal y las instalaciones, y los costos indirectos de transporte, el tiempo libre en el trabajo, entre otros. Suministros para las infusiones SCIg más frecuentes pueden aumentar el costo de esta modalidad. Sin embargo, un análisis del impacto económico de cambiar a los pacientes con PDIC en Alemania fue muy dramática, pasando de € 60.000 para la IVIG 30.000 € para la misma dosis de SCIG [41] . En contraste, un análisis de minimización de costes reciente Cocito et al. en Italia estima la diferencia en los costos directos totales para el tratamiento de un paciente de 70 kg durante 12 meses con SCIG frente IVIG sólo en aproximadamente el 1,5% [43] . Obviamente, las diferencias de costes entre SCIG y IVIG pueden variar en función de las situaciones locales. Además de los costos directos, las diferencias en los costos indirectos y quizás lo más importante, los efectos sobre la estabilidad clínica del paciente y la calidad de vida del paciente y su familia también deben ser considerados en la evaluación de los méritos relativos de SCIG frente IVIG en cualquier caso dado.

Conclusión

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Los resultados reseñados aquí sugieren ciertamente que SCIG es una alternativa razonable a la IVIG, que puede ser preferido por muchos pacientes para una variedad de razones. Hasta la fecha, la experiencia con SCIG en las neuropatías periféricas crónicas es limitada, pero se han iniciado algunos estudios más grandes. Debido dando SCIG semanal o más a menudo resulta en niveles de IgG en suero en estado estacionario, puede ser particularmente valioso en enfermedades crónicas como la PDIC y MMN, en el que el tratamiento de IVIG está asociada con las fluctuaciones clínicamente significativas en los síntomas. A la inversa, porque SCIG tarda más tiempo en alcanzar las concentraciones máximas en suero y las dosis individuales puede ser limitada, SCIG es menos probable que sea aplicable en situaciones agudas como GBS o encefalopatías, que probablemente requieren un rápido incremento en el nivel de IgG en suero.

Perspectivas futuras

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Futuros estudios que identifican los objetivos y los mecanismos por los que actúa IgG terapéutico en enfermedades neurológicas específicas esperamos aportar nuevas herramientas para la optimización de la terapia en los casos individuales, y pueden ayudar a comprender si las diferentes vías de resultado terapia IgG en diferentes resultados a largo plazo. La disponibilidad de 20% o incluso productos más concentrados IgG debería facilitar aún más el uso de SCIG, ya que la misma dosis de IgG se puede administrar en la mitad del volumen, o la mitad del número de dosis. Los recientes informes sobre el uso de pequeñas inyecciones de hialuronidasa humana recombinante en el sitio (s) justo antes de comenzar infusiones SCIg pueden ser una forma útil para promover la más rápida absorción de SCIG en la circulación sistémica y aumentar su biodisponibilidad [69] , pero más clínica Se requiere experiencia y los datos sobre su seguridad a largo plazo. En general, los resultados hasta la fecha con SCIG en la enfermedad neurológica pueden ser considerados como prometedores, y su uso parece probable que aumente a medida que más neurólogos y pacientes a adquirir experiencia con esta ruta de la terapia y los resultados de los ensayos clínicos más grandes que se disponga. Recuadro 1. Los supuestos mecanismos de acción de IgG de alta dosis. ▪ neutralización anti­idiotípico de autoanticuerpos (o receptores de células T) ▪ catabolismo mejorado de autoanticuerpos debido a la saturación de FcRn ▪ inhibición de la captación del complemento en tejidos diana ▪ El bloqueo de los receptores Fc de los macrófagos (inhibición de la fagocitosis RES) ▪ La inhibición de citoquinas proinflamatorias, aumento de citoquinas reguladoras ▪ El bloqueo de las moléculas de adhesión leucocitaria expresión o vinculante ▪ Neutralización de toxinas microbianas ▪ Las alteraciones en la apoptosis

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro ▪ inducción de los receptores de Fc? RIIB inhibitorios sobre los macrófagos efectoras (por sialilado de IgG) ▪ La neutralización de factores de crecimiento de células B para las células B (tales como BAFF) ▪ Inhibición de las respuestas proliferativas de células T ▪ Expansión y / o activación de células T reguladoras ▪ La inhibición de la diferenciación y maduración de las células dendríticas RES: sistema reticuloendotelial.

Resumen ejecutivo ▪ Las diferencias en la farmacocinética de la IgG subcutánea (SCIG) frente a la IgG intravenosa resultado en efectos adversos sistémicos disminuido y cerca de los niveles de IgG en suero en estado estacionario. ▪ La facilidad de acceso intravenoso subcutánea frente facilita el tratamiento SCIG casa, y la disponibilidad de productos de IgG de alta concentración para la administración subcutánea hacer terapia, incluso en dosis altas (1­2 g / kg / mes) práctico para la mayoría de los pacientes. ▪ Aunque hay una disminución de la biodisponibilidad cuando la IgG se administra por vía subcutánea, aumentando la frecuencia de los resultados de dosificación en niveles de IgG en suero en estado estacionario que son más altos que los canales obtenidos con la terapia de bolo intravenoso mensual. ▪ Más estudios sobre la eficacia a corto y largo plazo de SCIG en enfermedades neurológicas son necesarios, pero los que se han publicado sugieren que SCIG puede ser preferible en muchas enfermedades neuromusculares autoinmunes. ▪ Una línea suplemento titulado : "Los fundamentos de la Terapia SCIG '

Los intereses financieros y la competencia divulgación M Berger es un empleado asalariado de CSL Behring y titular de participaciones en el patrimonio. M Berger no tiene otras relaciones relevantes o de activos financieros con ninguna organización o entidad con un interés financiero en o conflicto financiero con el tema o materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los descritos. Sin la ayuda de escritura fue utilizada en la producción de este manuscrito.

Referencias

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Papeles de nota especial se ha destacado como: ▪ ▪ ▪ de interés de gran interés 1. Berger M. Reemplazo de inmunoglobulina subcutánea en las inmunodeficiencias primarias. Clin. Immunol. 112, 1 ­7 ( 2004 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 2. Torgerson TR. Información general sobre las vías de administración de IgG. J. Clin. . Immunol 33 (Supl. 2), S87 ­S89 ( 2013 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 3. Bonilla FA. Farmacocinética de la inmunoglobulina administrada por vía intravenosa o subcutánea. Immunol. Allergy Clin. . Norte Am 28, 803 ­819 ( 2008 ). [CrossRef] [Medline] 4. Berger M. La administración subcutánea de IgG. Immunol. Allergy Clin. North Am.. 28, 779 ­802 ( 2008 ). ▪ ▪ Examen amplio con considerable detalle en los aspectos prácticos de la IgG subcutánea (SCIG), incluyendo fotografías de los sitios de infusión. [CrossRef] [Medline] 5. Ballow M. Consideraciones clínicas y de investigación para el uso de la terapia de IGIV. Am. J. Syst Salud. Pharm. 62 (6. Suppl 3), S12 ­S18 ( 2005 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 6. Pierce LR, Jain N. riesgos asociados con el uso de inmunoglobulina intravenosa. Transfus. Med. Rev. 17 (4), 241 ­251 ( 2003 ). [CrossRef] [Medline] 7. Stiehm ER. Los efectos adversos de la terapia de inmunoglobulina humana. Transfus. Med. Rev. 27, 171 ­178 ( 2013 ). [CrossRef] [Medline] 8. Dalakas MC. Altas dosis de inmunoglobulina intravenosa y suero viscosidad:. Riesgo de precipitar los acontecimientos tromboembólicos Neurology 44, 223 ­226 ( 1994 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 9. Gardulf A, Nicolay U. La terapia de reemplazo de IgG y auto­terapia en el hogar a mejorar la calidad relacionada con la salud de la vida en pacientes con deficiencias de anticuerpos primarios. Curr. Opin. Allergy Clin. . Immunol 6, 434 ­442 ( 2006 ). [CrossRef] [Medline] 10. Nicolay U, Kiessling P, M Berger et al. calidad relacionada con la salud de la vida y la satisfacción con el tratamiento en los pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia primaria que reciben subcutáneas IgG auto­infusiones en el hogar de América del Norte. J. Clin. Immunol. 26, 65 ­72 ( 2006 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 11. Waldmann TA, Strober W. Metabolismo de las inmunoglobulinas. Prog. Allergy 13, 1 ­110 ( 1969 ). [Medline] [CAS] 12. Ritz P, Vol. S, Berrut G, Tack I, Arnaud MJ, Trichet J. Influencia del género y la composición corporal de hidratación y agua corporal espacios. Clin. Nutr. 27, 740 ­746 ( 2008 ). [CrossRef] [Medline] [CAS]

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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro 13. Shapiro R. La terapia de inmunoglobulina subcutánea (16 o 20%) en los pacientes obesos con inmunodeficiencia primaria:. Un análisis retrospectivo de la administración por bomba de infusión subcutánea o empuje rápido Clin. Exp. . Immunol 173, 365 ­371 ( 2013 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 14. Brambell FW, Hemmings, Morris IG. Un modelo teórico del catabolismo de gamma­ globulina. Naturaleza 203, 1352 ­1354 ( 1964 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 15. Junghans RP, Anderson CL. El receptor de la protección para IgG catabolismo es la beta­2­ microgloblin que contiene receptor de transporte intestinal neonatal. Proc. Natl Acad. Ciencia. EE.UU. 93, 5512 ­5516 ( 1996 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 16. 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Neurol. Neurosurg. Psiquiatría 84, 859 ­861 ( 2013 ). ▪ ▪ Los resultados de una optimización de estudio individualizado de tratamiento en 25 crónica polineuropatía desmielinizante idiopática (PDIC) pacientes ­ 56% de IgG (inmunoglobulina intravenosa) de tratamiento intravenoso requerido cada 2 semanas o más frecuentemente. [CrossRef] [Medline] 20. Berger M, Jolles S, Naranja JS, Sleasman JW. La biodisponibilidad de la IgG administrada por vía subcutánea. J. Clin. . Immunol 33, 984 ­990 ( 2013 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 21. Ballow M. La molécula de IgG como un modificador de la respuesta biológica inmune:. Mecanismos de acción de intravenosa de inmunoglobulinas séricas en los trastornos autoinmunes e inflamatorias J. Allergy Clin. . Immunol 127, 315 ­323 ( 2011 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 22. Gelfand EW. La inmunoglobulina intravenosa en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. N. Engl. J.. Med. 367, 2015 ­2025 ( 2012 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 23. 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Pollard JD, Armati PJ. PDIC ­. La relevancia de los últimos avances en células de Schwann / neurobiología axonal J. Peripher. Nerv. Syst. 16, 15 ­23 ( 2011 ). ▪ ▪ Excelente revisión de la evidencia que sugiere que las respuestas de IVIG en la PDIC y la neuropatía motora multifocal puede ser mejor explicado por revertir el retraso de la conducción que por la remielinización o reparación, incluyendo figuras que ilustran la respuesta transitoria y reversible de IVIG (de fin de dosis "desgaste­off 'efecto). [CrossRef] [Medline] 29. Boerio D, Creange A, Hogrel JY et al. nerviosas excitabilidad cambios después de infusiones intravenosas de inmunoglobulinas en la neuropatía motora multifocal y neuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. J. Neurol. . Sci. 292, 63 ­71 ( 2010 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 30. 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Subcutánea IgG en enfermedades neurológicas, Inmunoterapia, Medicina Futuro 35. Léger JM, De Bleecker JL, Sommer C et al;. investigadores del estudio PRIMA. Eficacia y seguridad de Privigen  ® en pacientes con enfermedad crónica inflamatoria polineuropatía desmielinizante: resultados de un solo brazo prospectivo, de etiqueta abierta estudio de fase III (el estudio PRIMA). J. Peripher. Nerv. . Syst 18, 130 ­140 ( 2013 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 36. Nobile­Orazio E, Cocito D, Jann S et al;. IMC Trial Group. Inmunoglobulina intravenosa versus metilprednisolona intravenosa para la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica:. Un ensayo controlado aleatorio . Lancet Neurol 11, 493 ­502 ( 2012 ). [CrossRef] [Medline] [CAS] 37. Latov N, Deng C, Dalakas MC et al. Timing y el curso de la respuesta clínica a la inmunoglobulina intravenosa en polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Arco. Neurol. 67, 802 ­807 ( 2010 ). [CrossRef] [Medline] 38. 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Afiliaciones Melvin Berger Inmunología Investigación y Desarrollo, CSL Behring, LLC, 1020 First Avenue, King of Prussia, PA 19406, EE.UU. y Pediatría y Patología de la Universidad Case Western Reserve, Cleveland, OH, EE.UU.. mel.berger @ cslbehring.com

Material complementario Material complementario 0.146. Supl

Los usuarios que leyeron este artículo también leyeron:   El modelo de adaptación de la inmunidad Masoud H Manjili La inmunoterapia , Jan 2014, vol. 6, N º 1, páginas 59­70. Resumen | Texto completo | PDF (1416 KB) | PDF Plus (1462 KB) | Agregar a Favoritos | Relacionados    Noticias y opiniones en ... Inmunoterapia Nueva vacuna candidato podría ofrecer una protección eficaz contra el virus respiratorio sincitial La terapia de Treg­reclutamiento podría ser un tratamiento eficaz para la enfermedad periodontal Inmunoterapia experimental demuestra fase positiva resultados I en el cáncer de pulmón de células no pequeñas Fármaco antiguo, nuevos trucos: una droga retirada previamente puede mejorar los resultados para los niños con leucemia

La inmunoterapia , Jan 2014, vol. 6, N º 1, páginas 9­13. Citación | Texto completo | PDF (1068 KB) | PDF Plus (1069 KB) | Agregar a Favoritos | Relacionados 

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