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La Malattia Renale Cronica - appunti per una corretta gestione in Medicina Generale andrea Zamboni – responsabile Scientifico progetto riS -Ferrara La malattia renale Cronica (mrC) è diventata attualmente un problema di salute pubblica di primaria importanza,diversi studi condotti in tutto il mondo evidenziano una prevalenza attorno al 10%-12% e l’incidenza dell’erSD (malattia renale Terminale) in questa ultima decade è incrementata drammaticamente con un aumento di costi sanitari e sociali per i pazienti e le organizzazioni sanitarie. inoltre,la mrC è associata ad un incremento della morbilità e mortalità cardiovascolare (CVD) così come altre complicanze legate alla riduzione della funzione renale. Ci sono pur tuttavia attualmente convincenti evidenze che talune terapie possono prevenire o ritardare le complicanze,rallentare la progressione e ridurre il rischio delle complicanze CVD. Lo slogan adottato dall’organizzazione del World Kidney Day è che la mrC è”comune, pericolosa e trattabile.” Definizione di Malattia Renale Cronica L'insufficienza renale è la riduzione patologica della funzionalità renale. Tale alterazione può verificarsi rapidamente e si parla di insufficienza renale acuta (ira) o in maniera lenta e graduale e si parla di insufficienza renale cronica (irC). i reni hanno quattro funzioni essenziali, che si possono schematizzare così: • regolazione della quantità di acqua ed elettroliti contenuti nell'organismo (equilibrio idroelettrolitico) • regolazione dell'equilibrio acido-base (concorrono al mantenimento del giusto pH del sangue) • eliminazione di alcune sostanze prodotte dal metabolismo (come urea, creatinina, acido urico) o immesse dall'esterno (farmaci e tossici) • Produzione di ormoni. Fra i più importanti ricordiamo la renina, coinvolta nella regolazione della pressione arteriosa, l'eritropoietina, che stimola la produzione dei globuli rossi e le prostaglandine, che concorrono, tra le altre funzioni, alla regolazione del flusso ematico nel rene stesso. a livello renale, inoltre, avviene l'attivazione della vitamina D. L'insufficienza renale cronica è caratterizzata dalla perdita irreversibile di tutte queste funzioni, che inevitabilmente progredisce fino a richiedere un trattamento sostitutivo rappresentato dalla dialisi o dal trapianto renale. il concetto di insufficienza

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renale cronica è incluso nella definizione universalmente utilizzata di "malattia renale cronica", che indica ogni condizione patologica di tipo infiammatorio o sclerotico dei reni che può, nel tempo, provocare una riduzione della funzione renale]Per la diagnosi di malattia renale cronica si valuta la funzione di filtrazione glomerulare, ossia la capacità del rene di allontanare dall'organismo i prodotti del metabolismo mediante il passaggio del sangue attraverso i glomeruli renali. Metodi di valutazione della funzione renale e Definizione di IRC La funzione renale si misura valutando la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) espressa in millilitri al minuto (in inglese GFr, da "Glomerular Filtration rate"). La VFG si può stimare valutando la clearance della creatinina. La clearance renale di una sostanza è rappresentata dalla quantità di plasma che viene "ripulita" da quella sostanza nell'unità di tempo ad opera del rene. La creatinina è eliminata dal rene in massima parte per filtrazione, perciò normalmente la sua clearance ha un valore molto simile a quello della VFG. Per misurare direttamente la clearance della creatinina occorre dosarla nel siero e nelle urine raccolte nelle 24 ore, quindi applicare la formula: UxV P (dove U = concentrazione della creatinina nelle urine, V = volume delle urine e P = creatinina nel plasma).


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in un soggetto sano di sesso maschile la clearance della creatinina può assumere valori compresi fra 80 e 120 ml/min.recentemente si è chiarito che anche la sola misura della creatinina nel sangue consente di stimare con buona approssimazione la VFG e quindi di dire se una persona è affetta da insufficienza renale. il calcolo può essere effettuato anche con calcolatori on line o con piccoli programmi da scaricare nel proprio computer od eseguire on line. La clearance della creatinina può essere stimata anche con una formula che ne permette la stima conoscendo solo la concentrazione della creatinina nel sangue, oltre al peso ed all'età del paziente. nella nuova nomenclatura suggerita nelle linee guida della national Kidney Foundation si parla di "malattia renale" anche quando il VFG è superiore o uguale a 90 ml/min, in presenza di segni di danno renale all'esame delle urine (presenza di albumina o proteine) o con tecniche di immagine (ecografia renale) o con esami più approfonditi (biopsia renale). Questa situazione corrisponde allo stadio 1 della malattia renale cronica. La stadiazione attualmente utilizzata in tutto il mondo è quella proposta nel 2002 dalla K/DoQi (Kidney Disease outcome Quality initiative), basata sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFr). ➢ classe 1: GFr normale o aumentato (GFr > 90 ml/min con anomalie urinarie) ➢ classe 2: lieve riduzione del GFr (GFr tra 60 e 89 ml/min) ➢ classe 3: riduzione moderata del GFr (3a - GFr tra 59 e 45 ml/min, 3B - GFr tra 44 e 30 ml/min) ➢ classe 4: grave riduzione del GFr (GFr tra 29 e 15 ml/min) ➢ classe 5: insufficienza renale terminale o uremia (GFr < 15 ml/min o paziente in terapia sostitutiva) Tale classificazione è stata modificata nel 2004 dalla Kidney Disease: improving Global outcomes (KDiGo), aggiungendo un riferimento all'eventuale terapia sostitutiva in corso con l'aggiunta di una lettera T per trapianto, D per dialisi. La classe 5 è detta anche fase uremica o terminale, perché i reni hanno perso quasi del tutto la loro funzione. Ciò comporta ritenzione di acqua e di altre sostanze che accumulandosi danno luogo alla così detta sindrome uremica. ad essa conseguono manifestazioni ematologiche, cardiocircolatorie, nervose, endocrine, ossee, eccetera. in questa fase il paziente dovrà essere assolutamente inviato dal nefrologo che deciderà, sulla base del quadro clinico, la strategia terapeutica migliore, con particolare riguardo alla preparazione alla terapia sostitutiva della funzione renale

(dialisi o trapianto renale). Qualora sia necessario misurare separatamente l'escrezione dei due reni (ad esempio negli esiti di patologie che possono colpire un singolo rene, come la pielonefrite cronica), si ricorre alla scintigrafia renale funzionale. Questo esame è basato sull'iniezione di un tracciante radioattivo costituito da DTPa marcato con Tc 99. La radioattività emessa viene misurata tramite appositi rilevatori a livello dei singoli reni, consentendo di calcolarne il contributo in percentuale alla funzione renale. Data la sua insorgenza lenta e graduale e l'instaurarsi di meccanismi di adattamento, l'insufficienza renale cronica (irC) può non dare alcun sintomo fino agli stadi più avanzati. La diagnosi viene quindi posta in base alle alterazioni degli esami di laboratorio.

Frequenza, cause e comorbidità della MRC La malattia renale cronica, e l'insufficienza renale che ne è lo stadio successivo, sono patologie estremamente frequenti. negli Stati Uniti gli studi nHaneS hanno evidenziato, nel periodo compreso fra il 1999 e il 2004, una prevalenza di malattia renale cronica del 13% della popolazione, con un sensibile aumento rispetto al periodo 19881994. in europa la frequenza della malattia sembra essere lievemente più bassa. alcune malattie come il diabete mellito e l'ipertensione arteriosa predispongono all'insufficienza renale. i soggetti che ne sono affetti pertanto devono controllare frequentemente la loro funzione renale. Si riportano in questa sezione le più frequenti cause di insufficienza renale cronica. ➢ Diabete mellito La malattia diabetica può provocare un danno ai reni agendo direttamente e danneggiando i piccoli vasi sanguigni dei reni (nefropatia diabetica), ovvero può costruire riS - Progetto rene italia Snamid

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un cofattore (insieme a ipertensione ed aumento dei grassi del sangue) nella genesi del danno vascolare arteriosclerotico. il segno precoce di nefropatia diabetica è la presenza di piccoli quantitativi di albumina nelle urine (microalbuminuria). La valutazione della microalbuminuria richiede un test specifico da eseguirsi sulle urine fresche (spot) o, in alternativa, sulla raccolta urinaria delle 24 ore. Controllare frequentemente la microalbuminuria, per le persone diabetiche, è molto importante perché in questa fase una buona correzione dei valori di glicemia può rallentare la progressione del danno renale. È da notare che la microalbuminuria non è conseguente solo al diabete, ma può essere presente anche nei pazienti con danno renale da ipertensione. in una fase successiva può comparire proteinuria evidente anche all'esame urine; in alcuni casi, quando la proteinuria è maggiore di 3-3,5 grammi nelle 24 ore, può insorgere una sindrome nefrosica caratterizzata da edemi, modificazioni delle proteine plasmatiche ed alterazioni dei lipidi nel sangue.

Un fattore a ciò predisponente è il reflusso vescico-ureterale: di norma l'urina contenuta in vescica viene eliminata durante la minzione attraverso l'uretra e non risale verso la pelvi grazie a delle valvole situate nel punto di unione fra uretere e vescica. in rari casi queste valvole sono incontinenti per un difetto congenito e pertanto consentono a piccoli quantitativi di urina di risalire verso il rene durante la minzione. Questa patologia si chiama reflusso vescicoureterale ed è la più frequente causa delle pielonefriti croniche che determinano un danno progressivo del rene. il danno pielonefritico è evidenziabile con ecografia, urografia o UroTac dell'apparato urinario (che rilevano anche la eventuale presenza di calcoli). il reflusso vescico-ureterale si diagnostica con la cistografia. raramente una pielonefrite può essere causata anche da infezioni che raggiungono il rene attraverso il sangue (tipico è il caso dell'infezione tubercolare). Devono invece allertare sulla presenza di reflusso vescico-ureterale le infezioni ricorrenti (più di 5-7 per anno) soprattutto nei bambini.

➢ ipertensione arteriosa L'ipertensione è una delle più importanti cause di danno vascolare, insieme al diabete ed alla dislipidemia (aumento dei grassi nel sangue). Considerato che tutti i vasi sono contemporaneamente esposti al danno esso è di norma generalizzato e si concretizza nel danno arteriosclerotico. ogni organo risponde con manifestazioni diverse, ad esempio il danno vascolare al cuore causa angina o infarto, al cervello attacchi ischemici o ictus etc. Quando è colpito il rene si parla di nefro-angio-sclerosi (nefro= rene, angio= vaso, sclerosi= indurimento) e il danno vascolare a carico del rene si manifesta con insufficienza renale cronica e progressiva. La sua gravità e velocità di progressione è direttamente proporzionale ai valori pressori, cioè quanto più è alta la pressione tanto più è grave e rapidamente progressivo il danno vascolare. Per rallentare la progressione della malattia (o insufficienza) renale si consigliano valori pressori di 130/85 mmHg nel soggetto non diabetico e di 120/80 mmHg nel soggetto diabetico. Per il raggiungimento di questi valori nel paziente con insufficienza renale sono particolarmente consigliati i farmaci della famiglia degli aCe inibitori.

➢ malattia renale Policistica il rene policistico è una malattia ereditaria, cronica e progressiva, caratterizzata dalla formazione di cisti all'interno del rene. Le cisti scompaginano la struttura dell'organo e ne alterano la funzione conducendo a un danno progressivo che evolve lentamente verso l'insufficienza renale terminale. esistono due forme di rene policistico: il rene policistico dell'adulto (ereditato con tratto mendeliano dominante) ed il rene policistico infantile (ereditato come tratto mendeliano recessivo). il primo è di gran lunga il più frequente ed è generalmente meno grave. nella famiglia della persona malata si trovano di norma altri familiari con la stessa malattia. L'età in cui essa si manifesta e quella in cui compare l'insufficienza renale terminale variano notevolmente; infatti esistono forme che conducono al'insufficienza renale in età giovanile e forme più lente che vi conducono in età molto avanzata, o addirittura evolvono così lentamente che la persona che ne è affetta non sviluppa mai una insufficienza renale terminale. Spesso la malattia è asintomantica, tuttavia qualche volta le cisti si rompono provocando dolore e macroematuria (presenza di sangue visibile nelle urine). altre volte si infettano, provocando dolore e febbre. La diagnosi si pone con l'ecografia renale e con l'analisi della storia clinica familiare.

➢ Pielonefrite La pielonefrite è una infezione del tratto urinario che raggiunge la pelvi renale (in greco pyelum) e che si palesa con febbre, dolori lombari (mono o bilaterali) e disuria (minzione dolorosa). essa può essere causata da una noxa presente nella pelvi (ad esempio calcoli che impediscono il normale deflusso dell'urina e/o creano lesioni che si infettano) o può raggiungere il rene per via ascendente. in quest'ultimo caso si tratta di una infezione vescicale che, risalendo attraverso l'uretere, si trasmette alla pelvi renale.

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➢ altre nefropatie congenite ed ereditarie oltre al rene policistitico esistono molte altre nefropatie congenite ed ereditarie. Fra le meno rare vi è la sindrome di alport, in cui si associano microematuria, insufficienza renale cronica e progressiva e sordità neurosensoriale per i toni alti. Un danno renale inoltre può essere presente anche in numerose malattie congenite che colpiscono principalmente altri organi, ad esempio la Sindrome di Lesch-


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nyhan o altre malattie che comportano accumulo di sostanze per difetti enzimatici congeniti (tesaurismosi). ➢ Glomerulonefriti Le glomerulonefriti sono malattie del rene accomunate dalla presenza di un danno di tipo infiammatorio dei glomeruli. La cause ed i sintomi di tali malattie sono tuttavia sono molto eterogenei. Fra i segni clinico-laboratoristici più comuni si ricordano: Presenza di sangue nelle urine, visibile ad occhio nudo (macroematuria) o rilevabile soltanto all'esame chimico-enzimatico delle urine (microematuria). Presenza di proteine nelle urine (proteinuria) in quantità variabile, fino a diversi grammi nelle 24 ore. ipertensione arteriosa. edemi. ➢ insufficienza renale acuta, subacuta o cronica. Spesso questi segni sono associati nei quadri della sindrome nefritica e della sindrome nefrosica. nessuno fra questi è specifico per un particolare tipo di glomerulonefrite; per la diagnosi di certezza è necessario eseguire una biopsia renale. Le glomerulonefriti possono avere andamento acuto (la più comune in tal senso è quella post-infettiva da streptococco) o cronico (come ad esempio la nefropatia a depositi di iga o nefropatia di Berger). esse si dicono primitive quando interessano unicamente o principalmente il rene, come la nefropatia di Berger. Si definiscono invece secondarie le glomerulonefrite; per la diagnosi di certezza è necessario eseguire una biopsia renale. Le glomerulonefriti possono avere andamento acuto (la più comune in tal senso è quella post-infettiva da streptococco) o cronico (come ad esempio la nefropatia a depositi di iga o nefropatia di Berger). esse si dicono primitive quando interessano unicamente o principalmente il rene, come la nefropatia di Berger. Si definiscono invece secondarie le glomerulonefriti conseguenti a patologie che interessano altri organi o l'intero organismo (malattie sistemiche); un esempio è costituito da malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico). ➢ ostruzione cronica delle vie escretrici L'ostruzione delle vie escretrici può essere causata da alterazioni anatomiche congenite od acquisite (per lo più calcolotiche o neoplastiche). Fra le cause di ostruzione congenita vanno ricordate: La sindrome del giunto pielo ureterale (stenosi (restringimento) della zona di passaggio fra pelvi renale ed uretere, per lo più congenita) Stenosi od ostruzione dell'uretere (il più spesso da valvole utererali congenite) Queste due alterazioni possono essere mono o bilaterali. nel primo caso il rene che non ne è affetto compensa la funzione del rene con la ostruzione e non si ha compromissione delle funzione renale, ma il rene affetto subisce

un danno progressivo che ne compromette la funzionalità. ovviamente si ha una compromissione della funzionalita' renale solo nel caso di stenosi od ostruzioni bilaterali. Le ostruzioni acquisite possono essere dovute a calcoli. Questi possono ostruire totalmente o parzialmente il giunto pielo ureterale o l'uretere. La condizione può essere asintomatica o causare una colica renale. ostruzioni simili possono essere causate da tumori delle vie urinarie o, molto più frequentemente degli organi vicini che comprimono o inglobano gli ureteri. Una causa non rara di stenosi dell'uretere, spesso bilaterale e che comporta insufficienza renale cronica , è la fibrosi retroperitoneale. ostruzione dovuta ad aumento di volume della prostata spesso causata da ipertrofia prostatica benigna. ostruzione dovuta a compressione meccanica da parte di prolasso degli organi pelvici, di norma conseguente a prolasso dell'utero. in tali casi la difficoltà a svuotare la vescica condiziona un danno meccanico e/o infettivo cronico dei due reni che ne compromette progressivamente la funzionalità. ostruzione dell'uretra (da valvole uretrali congenite, stenosi acquisite, o più raramente altre cause). La diagnosi di tali patologie ostruttive si pone con ecografia od urografia (più raramente Uro-TaC) e la terapia e' chirurgica (frequentemente chirurgia laparoscopica o endoscopica). ➢ Cause più rare di insufficienza renale cronica Sebbene la gran maggioranza dei casi di insufficienza renale cronica riconosca una della cause su menzionate esistono altre cause di danno renale. Fra queste citiamo alcune infezioni (ad esempio quella da mycobacterium tuberculosis (nefropatia tubercolare) che da irC) ed ancora il danno tossico da farmaci ed in particolare da FanS, farmaci citotossici, ma anche litio, antibiotici, ciclosporina etc. Ruolo del MMG e delle Cure Primarie La malattia renale cronica ha oggi raggiunto dimensioni epidemiche ed è in continuo e rapido aumento a causa dell'invecchiamento della popolazione e della maggiore incidenza di nefropatia diabetica ed ipertensiva. il numero dei pazienti sottoposti a trattamento dialitico è quindi destinato ad aumentare, assorbendo una quota importante delle risorse economiche dei sistemi sanitari. inoltre la mortalità, prevalentemente per cause cardiovascolari, aumenta esponenzialmente con il ridursi del filtrato glomerulare. Per tanto, in ragione dell'epidemiologia della malattia renale cronica (mrC), dell'elevato rischio di mortalità e morbidità ad essa correlato e degli elevati costi, si rende necessario un approccio precoce e multidisciplinare alla malattia attraverso percorsi assistenziali che prevedano il coinvolgimento del medici di medicina Generale (mmG). riS - Progetto rene italia Snamid

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ai mmG spetta la corretta identificazione dei soggetti a rischio di sviluppare malattia renale ed il trattamento delle fasi precoci della stessa (STaDio 1 e 2), agendo sui cosiddetti “fattori modificabili” di progressione del danno renale, valutando e trattando i fattori di co-morbidità e cercando di prevenire e trattare le complicanze della malattia renale. Tutto questo attraverso una stretta collaborazione con lo Specialista nefrologo. Collaborazione che si rende indispensabile allo stadio 3 (niCe 3b) della malattia renale cronica, stadio (Filtrato glomerulare< 60 ml/min) in cui la malattia renale da espressione di sé attraverso la comparsa di anemia e modificazioni dell’equilibrio calcio-fosfato-PTH (CKB-mBD), modificazioni che, come ben noto, sono correlate alla elevata morbidità e mortalità cardio vascolare. e’ a questo punto della malattia, che vanno attuate misure di correzione e di prevenzione che risultano di pertinenza dello Specialista nefrologo e che devono essere rese operative, attraverso l’integrazione della gestione del Paziente nefropatico con il medico di medicina Generale. Bibliografia 1) Center for Disease Control and Prevention (USa). Prevalence of Chronic Kidney Disease and associated risk Factors - United States, 1999-2004. mmWr 2007;56:161165. 2) raymond nT, Zehnder D, Smith SC, Stinson Ja, Lehnert H, Higgins rm. elevated relative mortality risk with mild-to-moderate chronic kidney disease decreases with age. nephrol Dial Transplant. 2007 Jul 12. 3) Stevens Pe, o'Donoghue DJ, de Lusignan S, Van Vlymen J, Klebe B, middleton r, Hague n, new J, Farmer CK. Chronic kidney disease management in the United Kingdom: neoeriCa project results. Kidney int. 2007;72:92- 99. 4) Coresh J, Byrd-Holt D, astor BC et al.: Chronic kidney disease awareness, preva-

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