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編輯:楊艾崴 陳雍欣 審閱:葉星佑 黃瀞瑩

3/4 Ch.22.1-22.4

Biochemistry

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Med108 共同筆記


概要: *FA (脂肪酸 fatty acid)、TAG(三酸甘油脂)

FA 作為燃料需要經過三個階段的處理 1. TAG 被分解為 FA 和 glycerol,從 adipose tissue 釋放至耗能的組織 2. FA 被活化並運送至 mitochondria 進行 degradation 3. FA 被分解,形成 acetyl CoA 送入 citric acid cycle TAG 受 hormone 刺激的 lipase(脂肪分解酵素)所水解lipolysis: Hormones( glucagon & epinephrine)7TM receptors活化 adenylate cyclase cyclic AMP 增加活化 PKA磷酸化兩種關鍵的 proteins。 (1) perilipin, a fat-droplet-associated protein 1 重建 fat droplet,讓 TAG 更易調控。 ○ 2 引起 coactivator 的釋放,活化 adipose triglyceride lipase(ATGL) 將 TAG 變 ○ DAG+FA。 (2) hormone-sensitive lipase 使 diacetylglycerol (DAG)分解成 fatty acid 和 monoacylglycerol(MAG),monoacylglycerol lipase 將 MAG 分解為 FA 和 glycerol (甘油)。 FA 不溶於血,和血清蛋白(serum albumin)結合後可在血液中運送, 由 lipolysis(脂肪分解作用)形成的 glycerol 被肝臟吸收並磷酸化,氧化成 dihydroxyacetone phosphate(glyceraldehydes 3-phosphate 的 isomer),再被酵素代 謝為 pyruvate 或 glucose。

Lipolysis

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Mobilization of triacylglycerols in adipose tissue 低血糖

Epinephrine、

活化

活化

Glucagan

Adenylyl cyclase

PKA

磷酸化 {perilipin HSL

ATP  cAMP

Step1

低血糖刺激 Epinephrine、Glucagan 的分泌,結合至 adipocyte 表面 的 receptor

Step2

G protein 被活化,再活化 adenylyl cyclase 將 ATP 轉為 cAMP,cAMP 濃度增加活化 PKA

Step3

PKA 磷酸化兩種蛋白質 perilipin & Hormone-sensitive lipase (HSL) Lipid droplex 上的 perilipin 被活化,吸引脂肪 cytosome 中被 PKA 活化的 Hormone-sensitive lipase, HSL 附到 lipid droplet 表面,分解 油滴中的脂肪酸(無法直接在血液中運輸)

Step3

分解出的 FA 由血清蛋白(serum albumin)攜帶至血液循環

Step4

FA 經由細胞上的 FA transpoter 送入組織,氧化、產能(肌肉)

*perilipin 包裹在 lipid droplet 外,平時(非磷酸化態)穩定油滴。 磷酸化後(被活化)引起 adipose triglyceride lipase(ATGL)的釋放, ATGL 分解 TAGDAG+FA *HSL 被 PKA 活化後分解 DAGMAG+FA *MAG 被 MAG lipase 分解為 glycerol +FA

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Lipases 的種類 1.水解 TGDAG+FAMAG+2FAglycerol+3FA 2.性質:脂酶(lipase)是酯酶(esterase)的一種,加水將酯鍵水解成酸和醇。 3.功用:一次斷一個C-O(酸)鍵,最終可分解TG生成三分子脂肪酸和一分子甘油。 4.類型(並非全部): 名稱

TG來源

胃脂酶(gastric lipase)

飲食攝取(dietary)

胰脂酶(pancreatic lipase)

飲食攝取(dietary)

脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase)

脂蛋白TG

激素敏感脂酶(Hormone-sensitive lipase)

油滴(lipid droplet)

5. 應用: Xenical (羅氏纖)是pancreatic lipase的抑制劑,降低小腸內TG的消化吸收,作 為減肥藥獲控制體重的藥物。

glycerol 產生的能量 來源: (在 Adipose tissue 和血漿中的脂蛋白)triacylglycerolglycerol

在肝臟中,glycerol 經 glycerol kinase 作用耗一 ATP 生成 glycerol -phosphate

能量充足時 glycero 3-phosphate (1) 合成脂肪 (2) 經 glycero 3-phosphate dehydrogenase 氧 化成 dihydroxyacetone phosphate(DAPH), 並還原出一個 NADH

Dihydroxyacetone(DAPH)是 glycolysis 糖解作用和 gluconeogenesis 的中間產物,故依 照身體虛能狀態: 1. Fasted state 禁食:血糖不足,DAPH 經 gluconeogenesis 產生 glucose 2. fed state 飽食狀態:消化的血糖經 glycolysis 產生 glyceraldehyde 3-phosphate 3


Fatty acid 活化成 acyl-CoA 1 氧化○ 2 complex lipids 的合成○ 3 脂肪酸欲進行○ 作為 lipid anchors 連接蛋白質,必須在細胞質中 先酯化接上 CoA,才能送至粒線體中反應 1. 催化酵素: acyl CoA synthetase (1)位置: 粒線體外膜,內質網 ER (2)不同長度的脂肪酸鏈有不同的 isoenzyme 2. 分為兩個步驟(上圖)耗 ATP (1) Fatty acid 跟 ATP 結合放出 PPi 和 acyl adenylate (mixed anhydride 酐)

(carboxyl group)(phosphoryl group) (2) acyl adenylate 將 acyl group 轉移給 CoA 並釋放

出 AMP *反應趨向右: pyrophosphatase 水解 PPi 2Pi (inorganic pyrophosphate 的 hydrolysis 使生化反應變 為不可逆) 總反應: 脂肪酸和輔酶 A 以硫酯鍵(thioester linkage)生成高能量的 Fatty acyl-CoA,消耗一個 ATP 產生 AMP 與 PPi (消耗兩高能磷酸鍵)(相當於消耗了兩個 ATP)

RCOO-+ CoA + ATP +H2O RCO-CoA + AMP + 2Pi +2H+ CH3

Carnitine shuttle 肉鹼穿梭

H3C

+

N

OH CH2

CH CH2 COO

CH3 carnitine

R -

+

C

O

SCoA

一. FA 在粒線體外膜被活化粒線體基質內氧化 Carnitine Palmitoyl Transferase 需要 cranititine shuttle(肉鹼穿梭)將 活化的長鏈 FA 穿過內膜。 R 脂肪酸進入粒線體是控制 FA 氧化的主要步驟,並受到調控。 C O CH3 O 二. cranititine shuttle 的三步驟 + H3C N CH2 CH CH2 COO- + HSCoA 1. First transesterification(酯基轉移) CH3 fatty acyl carnitine 反應: acyl CoA 將 acyl group 丟給 carnitine 形成 acyl carnitine 催化酵素: carnitine acyltransferase I = carnitine palmitoyl transferase I= CPT I (粒線體外膜上,cytoplasm) *受到 malonyl-CoA(FA 合成的前驅物)的抑制 2. Translocation(位置轉換) 反應: acyl carnitine 穿過 mitochondria 內膜,進入基質 膜蛋白: translocase = acyl carnitine = carnitine transporter (粒線體內膜) 3. Second transesterification 反應: 1 的逆反應,acyl carnitine 將 acyl group 丟還給 CoA 膜蛋白: carnitine acyltransferase II = CPTII = carnitine palmitoyl transferaseII (mitochondrial matrix)

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O H3C

Two separate pools of CoA-SH 1. cytosolic pool: FA 合成 2. mitochondrial pool: FA 分解

C

SCoA

acetyl-CoA ATP + HCO3 ADP + Pi

Acetyl-CoA Carboxylase (inhibited by AMP-Activated Kinase)

O 

OOC

CH2

C

malonyl-CoA

Malonyl-CoA 在 FA 氧化 的作用機制 Malonyl-CoA 脂肪酸生合成的中間產物,可作為 CPT I 的抑制劑,避免合成的脂肪 酸又被送入分解 1. AMP-activated protein kinase (AMPK): 細胞能量的感應器 AMP 濃度高時,受 AMP 異位(allosterically)活化;[ATP] 低時,[AMPK] 高 2. Acetyl-CoA carboxylase (acetyl CoA malonyl-CoA): 受 AMKP 磷酸化抑制,減少 malonyl-CoA (ATP ↓AMPK↑malonyl-CoA ↓) 3. malonyl-CoA ↓導致 Carnitine palmitoyl transferase I (CPTI)活化 4. FA 氧化產生的 acetyl-CoA 可進入克氏循環(Krebs cycle)製造 ATP

脂肪酸在粒線體中的氧化分為三階段 1. 脂肪酸經由-oxidation 產生 NADH、 FADH2、8 個 acetyl-CoA 2. acetyl-CoA 由檸檬酸循環產生 NADH、FADH2、CO2 3. 前兩階段產生的 NADH、FADH2 將電 子傳入電子傳遞鏈中產生水和 ATP

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SCoA


Process of -oxidation 氧化發生在α、β之間,故稱之。 1. 氧化作用 acyl-CoA dehydrogenase (1)α碳和β碳間形成雙鍵。 形成 trans-△2-enoyl CoA 並 生成一分子 FADH2 (2) isoenzyme:不同碳鏈 (3) 反應機制似 succinate dehydrogenase 2. 水合作用 enoyl-CoA hydrogenase (1)C-2 和 C-3 間雙鍵水合,形成 L-β-hydroxyacyl-CoA (2)反應機制似 fumarase 3. 第二次氧化作用 β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (1)L-β-hydroxyacyl-CoA 脫水形 成β-ketoacyl-CoA,並生成一 分子 NADH (2)此酵素只作用在 L form 的 hydroxyacyl-CoA (3)反應機制似 malate dehydrogenase 4. 硫解 Thiolysis β-ketothiolase ( thiolase ) ( acyl-CoA acetyltransferase ) (1) 以 CoA-SH 斷開 C-2、C-3 鍵結, 形成 acetyl-CoA 和少兩個 C 的 acyl-CoA β-oxidation 產生的 ATP [重要必考!!] 1. 活化脂肪酸,需消耗 2 個高能磷酸鍵 by esterifying it to coenzyme A

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2. 12 個 C 的 FA 需要重複 5 次β-oxidation 3. 產生 5 NADH, 5 FADH2, 和 6 acetyl CoA 4. acetyl CoA 在 Krebs cycle 中產生 3 NADH and 1 FADH2 (from succinate),所以會產 生 18 NADH, 6 FADH2。所以一共有 23 NADH, 11 FADH2 5. 經電子傳遞鏈,NADH 約產生 2.5 個 ATP,FADH2 約產生 1.5ATP,所以 12C 的 FA 會產生 74 個 ATP 的磷酸鍵 6. 一個 acetyl CoA 在 Krebs cycle 中產生一個 GTP,一共有 80 個~P bonds 被製造 7. 扣掉一開始消耗的兩個~P bonds,12C 的 FA 淨產生 78 ~P bonds,產生的能量 比醣類多。(注意一開始給的 FA 是否已活化) Oxidation of odd-number fatty acids: 常見於植物或海洋生物 1. 最初也是進行β -oxidation 2. 最後剩 prpionyl-CoA 丙烯 輔酶 A 後,經左圖反應生 成 succinyl-CoA 進入檸檬 酸循環 3. Coenzyme 維他命 B12 (1)又稱為 Cobalamin enzymes (2)參與反應: 1 分子內的重排 ○ 2 甲基化 Methylation ○ 3 還原 核醣核酸 ○ 去氧核醣核酸 (3)在哺乳動物內 1 L-methylmalonyl CoA ○ succinyl CoA 2 homocysteine 甲基化 ○  methionine

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Oxidation of polyunsaturated fatty acid

β-oxidation 很重要,但是不足以把脂肪酸完全代謝 含有雙鍵的不飽和脂肪酸 以 linoleoyl-CoA(18C)為例 [記那兩個輔助的酵素就好了] 1. 進行三次的β-oxidation,形成 cis-Δ3,cisΔ12 的中間產物,此中間產物無 法進入β-oxidation 3 2 2 .經由Δ ,Δ -enoyl-CoA isomerase 轉換生成 trans-Δ2, cis-Δ6 3. 可進入β-oxidation 切除一個 acetyl-CoA 4.再經由 2,4-dienoyl-CoA reductase 將中間產物轉換為可進入β-oxidation 的產 物 有這兩個酵素交互作用(不一定要兩個都要,看雙鍵的位置和順反),將脂肪 酸轉換為可以β-oxidation 代謝的方式

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Oxidation of very long chain fatty acids in peroxisomes 1.雖然大部分的脂肪酸氧化發生在粒腺 體,但是一些脂肪酸長鏈的氧化也會在 過氧化酶體中進行。 2.脂肪酸長鏈的氧化通過活化的 VLCAD(very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase)主要作用於乳製品,反芻 動物的脂肪,肉類以及魚類。 (VLCAD:induced by high-fat diets) 3.主要作用於C20-C26及有支鏈的脂肪酸 4.然而,發生在過氧化酶體的脂肪酸氧 化只會縮短脂肪酸鏈產生octanoyl CoA(辛酰辅酶A:具有C8的脂肪酸與 Coenzyme A縮合的產物),使脂肪酸在粒 腺體中更容易進行β-oxidation。 5.在過氧化酶體中, acyl CoA dehydrogenase 將電子從底物轉移到 FADH2 ,再轉移到 O2 生成 H2O2 ,產生 的 FADH2 不會進入電子傳遞鏈,所以 FADH2 不會產生 ATP。過氧化酶體中的 過氧化氫酶(enzyme catalase)分解 H2O2 形 成 H2O 以及 O2。 但是脂肪酸氧化生成 的 NADH 並不會進入 respiratory chain 被 氧化,而是運送到細胞質去再被氧化。 所以,過氧化酶體中的 FADH2 以及 NADH 都不會 direct ATP 的產生。

脂肪酸氧化的調控 1. Hormonal regulation 腎上腺素和升糖素刺激脂肪和肝糖的利用,胰島素則反之,抑制脂肪代謝。 2. Allosteric regulation 將 fatty acid送入粒腺體是β-oxidation的速率決定步驟。 Carnitine palmitoyl transferases I(CPTI)和CPTII會被Malonyl-CoA所抑制 (Malonyl-CoA:脂肪酸合成的中間產物) 3. Enzyme regulation (1)高[NADH/[NAD+]會抑制β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (C-OH->C=O)。

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(2)Thiolase會被acetyl CoA的負回饋機制抑制(feed-back inhibition)。

Malonyl-CoA在脂肪代謝途徑中作用的位置

AMP-activated protein kinase (AMPK) 身體能量不足時([ATP] ↓)(消耗葡萄 糖、運動、缺氧、缺血)[AMP] ↑活 化AMPK磷酸化acetyl-CoA carboxylase (抑制) [malonyl CoA] ↓malonyl CoA 對β-oxidation之抑制被緩解促進脂肪 酸代謝

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) PPAR 是一種 nuclear receptor,也就是細 胞核中接收訊息的分子。扮演長期調控 轉錄的角色,有PPARα,PPARᵞ , PPARᵹ。PPARα主要作用於肌肉、肝臟 以及脂肪組織,是啟動脂肪酸氧化所需 要的基因。PPARᵞ則主要與脂肪組織有 關。因此在不同的組織中,脂肪酸之生 成是受到不同receptor在調控的。

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-oxidation of fatty acids 脂肪酸除了前面所述的β-oxidation,還有 -oxidation。碳是距離羧基最遠端的 碳。 1. -oxidation主要發生在腎臟及肝臟的 ER上,而且偏愛10或12碳的脂肪酸為受 質。 2.當β-oxidation無法進行時,即可能 啟動-oxidation。 3.反應: 1)Mixed-function oxidase 透過複雜反應將 O2 以及NADPH 上的 O、H 轉移到 ω 碳 上形成羧基。 2)Alcohol dehydrogenase將羧基轉化為醛 基。 3)Aldehyde dehydrogenase 將醛基氧化為 羧基,使兩邊都能進行 β-oxidation,最 後形成succinate(可進入TCA cycle)或 adipate(經尿液排出)

CoA

CoA

ER mitochondria

Urine Plasma

Citric acid cycle Fatty acid oxidation defects 儲存的脂肪是肌肉收縮的主要能量來源,如果無法氧化脂肪酸就會產生疾病。這些疾 病幾乎都是與基因缺陷有關。大多是缺乏一種 acyl-CoA dehydrogenases (VLCAD, LCAD,MCAD,SCAD)或是跟 canitine 的代謝異常有關。由於脂質無法代謝,身體需 要能量時轉而消耗葡萄糖,最後將導致低血糖症(hypoglycemia)。同時脂質也會對基於 肝臟,若 β-oxidation 無法進行,則轉而進行-oxidation,最後將導致尿液排出的雙羧 酸過多,導致 dicarboxylic aciduria。另外還會有噁心和心、肝、骨骼肌與腦的多重器官 衰竭產生。 相關疾病: Adrenoleukodystrophy (X-linked ALD) 一種 X 染色體有關的隱性基因疾病,導致超長鏈脂肪酸無法氧化(VLCFA),開始堆 積,部分開始堆積在神經髓鞘上,最後導致寡樹突神經膠質細胞被破壞,影響神經傳 傳導,出現癲癇、運動失調、腎上腺皮質功能不全的狀況,通常兩年之後就會進入植 物人的狀態現在 X-linked ALD 採取預防性療法,食用羅倫佐油,一種 4:1 的比例混合 三油酸甘油酯 及三芥酸甘油酯。藉由芥酸與 VLCFA 相似的特性抑制體內的酵素合成 VLCFA。

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Ketone bodies(酮體)are formed from acetyl CoA(乙酰輔酶A) when fat breakdown predominates(主導) 1. The acetyl CoA formed in fatty acid oxidation enters the citric acid cycle only if fat and carbohydrate degradation are appropriately balanced。只有當醣類以及脂肪的分解恰當地處 於平衡狀態時,脂肪分解所產生的乙酰輔酶A才會進入三羧酸循環。 2. Acetyl CoA must combine with oxaloacetate to gain entry to the citric acid cycle。 乙酰輔酶A必須與草酰乙酸結合才能夠進入三羧酸循環,由於oxaloacetate在正常情況下 由Pyruvate(丙酮酸)經由Pyruvate carboxylase(丙酮酸羧化酶)作用生成,而Pyruvate是 glycolysis的產物,所以脂肪酸的氧化必須依賴glycolysis還有carbohydrate supply才能進 行。 3.OAA is depleted during gluconeogenesis。 進行糖質新生時, OAA 被消耗產生PEP(Phosphoenolpyruvate)。 所以fasting(禁食)或者沒有接受治療的糖尿病患者,oxaloacetate會通過糖質新生作用產 生glucose,無法與acetyl CoA結合進入三羧酸循環,繼續產生能量。這時,acetyl CoA 會轉化為acetoacetate以及D-3-hydroxybutyrate。Acetoacetate以及D-3-hydroxybutyrate皆為 ketone bodies,所以糖尿病患者如果不接受治療,尿液中會含有異常高含量的ketone bodies。

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Formation of Ketone Bodies (Ketogenesis:酮體的生成) [Ketone bodies: acetoacetate,acetone&hydroxybutyrate] 1.主要發生在肝臟的粒線體 2.反應作用的時機: 血液中的脂肪酸濃度 上升, 脂肪酸的氧化作用速率快的時候 -高攝取脂肪,低攝取醣類, 禁食/飢 餓,胰高血糖素濃度大於胰島素而進行 糖質新生,或者無法代謝葡萄糖(糖尿 病),都會使 [acetyl CoA] >> [OAA],使得acetyl CoA 無法有效率地與OAA結合進入三羧酸循 環,而轉化為ketone bodies。 3. 總反應式: 2 Acetyl CoA + H2O  acetoacetate + 2 CoA + H+ 4. Acetone具有揮發性,所以糖尿病病患 可能口嘴會有水果氣味 5. Ketone bodies會影響pH值,使血液變 酸。

酮體的形成,使用以及分泌

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Ketone bodies are a major fuel in some tissues 1.當有需要的時候,酮體會從肝臟的粒腺體釋放到血液,並運送到其他的組織,如心 臟或腎臟。Acetoacetate是心肌細胞以及腎臟皮質細胞主要的能量來源。 2.醣類是腦細胞以及紅血球主要的能量來源。但是,在飢餓或者糖尿病患者的情況 下,腦細胞也還是會利用acetoacetate為能量的來源。在延長的飢餓下,腦細胞會利用酮 體為75%的能量來源。

NAD+NNADH+H+NAD AD+ +

利用酮體產生能量的途徑 3.由於肝臟細胞缺少 -Ketoacyl CoA transferase,無法利用酮體產生能量,所以肝臟細 胞的酮體能夠用來補給給其他的器官。 4.酮體是乙酰基具有水溶性,可運輸性的形式。脂肪酸被脂肪細胞釋放出來後,被肝 臟細胞轉化成為乙酰基,再以 acetoacetate 的形式運輸到其他細胞。 5.Acetoacetate 同時也具有調節的功能,血液中高濃度的 acetoacetate 象徵著高濃度的乙 酰基,可以用來產生能量,所以會造成脂解作用的反應速率下降。 6. Ketosis (High levels of ketones in blood) -發生在糖尿病患者,高脂肪攝取的飲食習慣以及飢餓的情況 7. Ketoacidosis(Severe ketosis) -大量的酮體Lowered blood pH, nausea 噁心, coma 昏迷, death -When acidic ketone bodies lowers blood pH below 7.4 (acidosis)  ↓affinity of Hb for O2 -破壞組織細胞,特別是腦細胞 8. Ketosis 常見於在胰島素依賴型的糖尿病患者,由於無法分泌胰島素吸收醣類,無法 通過 Pyruvate 生成 oxaloacetate,因此脂肪酸氧化所生成的 acetyl CoA 無法與 oxaloacetate 結合進入三羧酸循環產生能量,所以 acetyl CoA 被肝細胞 會轉化為 acetoacetate 產生大 量的酮體。

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9. Ketone bodies in diabetes and starvation 1) In untreated diabetes, the level of insulin is insufficient  malonyl-CoA↓ relieved carnitine acyltransferase I  FA oxidation acetyl-CoA accumulation increased rate of hepatic ketone bodies production  diabetic ketoacidosis (DKA) 2) In severe starvation, reduced caloric intake leads to decreased blood glucose and insulin  gluconeogenesis depletes TCA cycle intermediate increased hepatic ketogenesis 3) Increased blood levels of ketone bodies lower the blood pH  acidosis  coma and death

Animals cannot convert fatty acids into glucose 1. 脂肪酸氧化所生成的acetyl CoA無法轉換成為Pyruvate或oxaloacetate。 2. Pyruvate生成acetyl CoA的反應是不可逆的,所以acetyl CoA無法生成pyruvate。 3. TCA cycle中,Acetyl CoA的2個C被氧化會通過decarboxylations以CO2的形式釋放出來 (由isocitrate dehydrogenase以及a-ketoglutarate dehydrogenase所催化) ,所以反應最後生成 的oxaloacetate並不是由脂肪酸氧化所提供的acetyl CoA所生成的,因此動物細胞無法利 用脂肪酸的氧化所產生的acetyl CoA生成glucose。 4. 但是植物細胞有另外兩種酶能夠轉化acetyl CoA成為oxaloacetate,再通過糖質新生作 用生成glucose。

Fatty acids are synthesized by fatty acid synthase 1.脂肪酸的合成是由脂肪酸合成酶所催化的,主要在肝臟細胞以及脂肪細胞進行。 2.雖然飲食滿足了人體對於脂肪酸的生理需求,但是人體內脂肪酸的合成在特定的生 理狀況下是需要的,如胚胎發育的過程當中以及哺乳期中乳液的分泌。 3.主要發生的時機:攝取過量的卡路里的時候。 4.碳的主要來源:膳食中碳水化合物 5.Acetyl CoA是所有脂肪酸的前驅物,acetyl CoA結合並還原生成palmitate(棕櫚酸酯), 一種含有16個碳的脂肪酸。棕櫚酸酯是其他脂肪酸的前驅物。 6. 利用acetyl CoA為primer, 加上malonyl-CoA(malonyl-CoA是2-carbon donor),並且利用 NADPH作為還原劑。

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Fatty acids are synthesized and degraded by different pathways 1. 脂肪酸合成在細胞質進行,脂肪酸分解主要在線粒體基質進行。 2.脂肪酸合成的中間產物與acyl carrier protein (ACP) 酰基載體蛋白的sulfhydryl groups進行 共價結合。脂肪酸分解的中間產物與coenzyme A的sulfhydryl group進行共價結合。 3. 在高等生物中,各種不同的脂肪酸合成酶被一條多肽長鏈接合在一起。然而,脂肪 酸分解酶卻沒有接合在一起。 4.脂肪酸鏈的延長是由acetyl CoA的2個碳通過sequential addition所產生的。 在脂肪酸鏈 的延長的過程當中,2個碳的activated donor是 malonyl ACP(丙二酰載體蛋白),因為 malonyl ACP的decarboxylation是一個自由能大幅度降低的反應,有利於反應的進行。二 氧化碳的釋放驅動脂肪酸鏈的延長。 5. 脂肪酸合成中的還原物為NADPH,而脂肪酸分解的氧化物為NAD+以及FAD。 6. 脂肪酸鏈不斷延長直到生成palmitate (C16),進一步的延伸以及雙鍵的形成需要其他 的酶來協助進行。

Citrate carries acetyl groups from mitochondria to the cytoplasm for fatty acid synthesis 1.脂肪酸的合成在細胞質進行,但是acetyl CoA卻是由pyruvate在mitochondria中產生的, 所以mitochondria裡面的acetyl CoA必須被運輸到細胞質去進行脂肪酸的合成。 2.但是,acetyl CoA 是無法穿透mitochondria的,所以acetyl CoA必須先與oxaloacetate縮合 為citrate(檸檬酸),被運輸到細胞質後,再被 ATP-citrate lyase裂解為acetyl CoA以及 oxaloacetate。 Citrate + ATP + CoA + H2O  acetyl CoA + ADP + Pi + oxaloacetate 3.所以,acetyl CoA 以及oxaloacetate從mitochondria被運輸到cytoplasm是需要水解一分子 的 ATP,因此脂肪酸的合成一開始是耗能的。

Citrate lyase

Malate dehydrogenase

Pyruvate carboxylase

Malic enzyme

Oxaloacetate + NADH + H+ <=> malate + NAD Malate + NADP+  pyruvate + CO2 + NADPH Pyruvate + CO2 + ATP + H2O  oxaloacetate + ADP + Pi + 2 H+ 總反應式:NADP+ + NADH + ATP + H2O NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+ +

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hepatocytes, adipocytes

在肝臟細胞以及脂肪細胞中, High [NADPH]/[NAD+] ratio 提供很多的還原劑來促進脂肪酸的合成。

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20140304生化共筆試閱  
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