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TEMA DE ACTUALIDAD

Bases moleculares de la adicción a la nicotina R. González Sarmiento Unidad de Medicina Molecular-Departamento de Medicina. Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL). Universidad de Salamanca

INTRODUCCIÓN El uso del tabaco en adultos se ha ido reduciendo progresivamente en la sociedad norteamericana durante la última década del siglo XX; no obstante, y a pesar de los intensivos esfuerzos realizados por las autoridades americanas por prevenir y tratar la dependencia a la nicotina, esta reducción se ha ido estabilizando en los últimos años, y hasta un 26% de los americanos mayores de 17 años continuaba fumando en el año 19961. Una posible explicación a este fenómeno es que, a medida que el consumo del tabaco se reduce como consecuencia de la presión social, se selecciona un segmento de la población en la que los factores hereditarios desempeñan un papel fundamental. Es más, diferentes estudios en gemelos muestran que existen factores hereditarios que influyen en hasta un 50% de los fumadores2-4. Por otra parte, se ha postulado la existencia de una base genética compartida entre la adicción a la nicotina y la adicción a otras drogas como el alcohol5, e incluso entre el hábito de fumar y la depresión6. Actualmente está bien documentado que los efectos placenteros del consumo del tabaco están estrechamente ligados a la estimulación de las vías dopaminérgicas cerebrales y, aunque la naturaleza exacta de estas vías de señalización no son bien conocidas, hoy se considera que son comunes a diferentes drogas como opiáceos, cannabis, alcohol e incluso cocaína7. Además de la dopamina, la serotonina, la noradrenalina, el ácido gammma-amino-butírico (GABA) y el glutamato también han sido implicados en el fenómeno de la adicción a la nicotina8. Correspondencia: Dr. R. González Sarmiento. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Campus Miguel de Unamuno. 37007 Salamanca. Recibido: 10 de enero de 2002. Aceptado: 22 de enero de 2002 [Prev Tab 2002; 4(1): 33-36]

PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO vol. 4 nº 1, Enero-Marzo 2002

También parecen desempeñar un papel en el desarrollo de la adicción a la nicotina la capacidad de metabolización de la nicotina, proceso que tiene lugar fundamentalmente en el hígado y en el que intervienen enzimas de la familia de los citocromos P450 que catalizan la conversión de nicotina en cotinina9. El gran desarrollo de la genética molecular a finales del siglo pasado, ha permitido desvelar la secuencia del genoma humano10,11 y está permitiendo caracterizar más rápidamente los genes que codifican las proteínas implicadas en los circuitos de adicción a drogas y en el metabolismo de la nicotina.

POLIMORFISMOS DEL DNA La base estructural del genoma humano es el ácido desoxiribonucléico (DNA). Aunque el genoma de los individuos de una misma especie es básicamente similar, hoy sabemos que el orden en el que están los 3.000 millones de nucleótidos (G, A, C, T) que constituyen el genoma humano es único para cada individuo. La única función del genoma humano es transmitir información para la síntesis de proteínas de una generación a otra. La información para la síntesis de proteínas está contenida en unas unidades dentro del DNA, que denominamos genes y que están formados por nucleótidos. Al analizar el genoma humano se ha comprobado que alrededor del 90% de los nucleótidos no contiene información para la síntesis de proteínas, es decir, que no forman parte de los genes, o lo que es lo mismo, que los genes ocupan menos del 10% del genoma humano. El DNA no es una estructura estática, sino que sus nucleótidos cambian de generación en generación, e incluso en un individuo cada vez que una célula se divide. Estos cambios se denominan mutaciones y se producen por errores de la enzima encargada de duplicar el DNA cada vez que

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la célula se divide (DNA polimerasa), o por la acción de agentes ambientales como la luz ultravioleta del sol o los agentes contaminantes. Dado que los genes constituyen menos del 10% del DNA, la mayoría de las mutaciones no suelen modificar las proteínas del individuo y, por lo tanto, no tienen repercusión en el fenotipo. Cuando las mutaciones ocurren en los genes, pueden ser beneficiosas y, de hecho, la evolución de las especies es consecuencia de la acumulación de mutaciones en los genes. Estas mutaciones son el origen de la diversidad de las especies y de la diversidad de los individuos dentro de una misma especie. Es decir, que el color de los ojos, la altura, el tamaño de las manos, etc., reflejan mutaciones en el DNA que se han perpetuado en los individuos. Cuando las mutaciones ocurren en genes que codifican proteínas imprescindibles para el funcionamiento de las células, aparecen las enfermedades hereditarias, y cuando estas mutaciones aparecen en las células de un individuo adulto pueden ser las responsables de la aparición del cáncer. Cuando al estudiar una determinada región del genoma en varios individuos, encontramos diferentes nucleótidos en una posición, decimos que esa región es polimorfa. Como hemos señalado anteriormente, estos polimorfismos pueden encontrarse en los genes o en las regiones intergénicas. Durante la meiosis se produce un entrecruzamiento entre los cromosomas que permite el intercambio de material genético entre los dos cromosomas homólogos. Este intercambio de material genético supone que las regiones del genoma más próximas entre sí tienen más posibilidades de mantenerse juntas, lo que se denomina desequilibrio de ligamiento. La importancia de este fenómeno es que algunos polimorfismos localizados fuera de los genes se heredan ligados a los mismos, de manera que, al estudiar los polimorfismos estamos estudiando indirectamente los genes próximos. Por otra parte, algunos polimorfismos localizados dentro de los genes se asocian con cambios muy sutiles de la función de la proteína, de manera que su repercusión en el individuo es muy pequeña y sólo cuando se asocian varios cambios podemos detectar alteraciones en el fenotipo. La caracterización de nuevos polimorfismos del genoma está permitiendo asociar regiones cromosómicas con determinados caracteres fenotípicos. Así, diferentes estudios llevados a cabo hasta el momento han permitido localizar varias regiones del genoma, en los cromosomas 2, 5, 9, 11, 17, 19 22 y X, que pueden estar implicadas en el metabolismo de la nicotina y la adicción al tabaco12. El estudio de los polimorfismos de estas regiones del genoma está permitiendo definir genes que, aunque por sí solos no parecen

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ser directamente responsables del hábito tabáquico, al unirse el efecto de varios de ellos modifican la respuesta a la nicotina.

GENES ASOCIADOS CON LA PREDISPOSICIÓN AL HÁBITO TABÁQUICO 1. Genes implicados en el metabolismo de la nicotina. Se sabe que existe una importante variabilidad interindividual en el metabolismo de la nicotina13. Aproximadamente el 70-80% de la nicotina se metaboliza a cotinina en un proceso en dos etapas en los que intervienen enzimas de la familia de los citocromos p450, principalmente CYP2D6 y CYP2A613-15. Aunque estudios iniciales sugerían que determinados genotipos de CYP2D6 se asociaban con la dependencia a la nicotina16, no han podido ser confirmados y hoy se piensa que este enzima no es relevante en la adicción a nicotina17. El gen CYP2A6 está localizado en el cromosoma 19q12-13.218. El alelo CYP2A6*2, que contiene leucina en lugar de histidina en el codon 160, codifica una proteína inactiva y parece que se asocian con una mayor predisposición al consumo del tabaco, aunque los resultados no son consistentes19,20. 2. Gen del receptor de la Dopamina. En animales de experimentación se ha demostrado que la nicotina produce liberación de dopamina y estimula el metabolismo de los ganglios basales , especialmente en el núcleo accumbens al igual que otras drogas adictivas como la cocaina o la morfina21. Por otra parte, estudios de PET han puesto de manifiesto un mayor aumento de los niveles de L-DOPA en el núcleo caudado y en el putamen de los fumadores en relación con los no fumadores22. Hasta el momento se han descrito cinco diferentes receptores de dopamina23. Se han clonado los genes de los receptores de la dopamina: DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 y DRD5 pero sólo se ha analizado la posible relación entre los genes DRD1 y DRD2 y el tabaquismo. En el gen DRD1 se han encontrado cuatro sitios polimorfos24, y el análisis del polimorfismo que supone un cambio de adenina por guanina en la posición -48 (región promotora del gen) ha mostrado con más fecuencia el alelo A entre fumadores que entre no fumadores y, entre los fumadores, se ha relacionado con el número de cigarrillos fumados cada día25. En el caso del gen DRD2, se ha estudiado principalmente un polimorfismo localizado en la región 3’ (no codificante) del gen26. Este polimorfismo, aunque no modifica la proteína, se ha asociado con una menor disponibilidad de receptor de dopamina en el cuerpo estriado27 y se ha encontrado una asociación inversa entre el alelo A1 y la edad de comienzo del hábito tabá-

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quico28,29, aunque estudios de ligamiento no ha podido demostrar una asociación entre el alelo A1 del gen DRD2 y el hábito de fumar30. 3. Gen del transportador de la dopamina. La dopamina liberadaes recaptada por la neurona presináptica mediante unas proteínas especializadas en el transporte de la dopamina31. En este gen, denominado SLC6A3, se ha descrito un polimorfismo en la región 3’ (una repetición de 40pb que aparece entre 1 y 9 veces), de manera que el alelo que presenta la repetición 9 veces se ha asociado con una menor menor predisposición a desarrollar el hábito tabáquico y, si fuman, tienen más posibilidades de dejar el hábito32, aunque esta asociación no ha podido ser confirmada en otro estudio33. 4. Genes relacionados con el sistema serotoninérgico. El sistema serotoninérgico está implicado en una gran variedad de fenotipos neuropsiquiátricos, desde el estado de ánimo hasta los comportamientos agresivos. La nicotina aumenta la secreción de serotonina, mientras que el abandono del hábito tabáquico la reduce, lo que se ha relacionado con los cambios de humor que acompaña el cese del hábito34,35. Hasta el momento no se ha encontrado asociación entre polimorfismos del gen que codifica el receptor de la serotonina (5-HT) y el tabaquismo, pero sí entre algunos polimorfismos del gen del receptor de la serotonina (SLC6A4) y el hábito tabáquico36 y dado que existen datos clínicos que muestran que los inhibidores de la recaptación de serotonina previenen los síntomas de abstinencia tras el cese del hábito de fumar, se pude hipotetizar que alguna de las formas de este gen protegerían frente al desarrollo del hábito. No obstante, estos resultados no han sido reproducidos en caucásicos37. 5. Genes implicados en la síntesis y metabolismo de neurotransmisores. También se han estudiado la posible asociación entre polimorfismos en genes implicados en la síntesis de neurotransmisores como la tirosina hidroxilasa (TH), y la triptófano hidroxilasa (TPH) y el tabaquismo. En el caso de la TH se ha comprobado que ratones trasngénicos que sobreexpresan el gen TH son menos sensibles a la nicotina38 no encontrando ninguna asociación hasta el momento39. Entre los genes implicados en el metabolismo de los neurotransmisores se han analizado los genes de la monoaminooxidasa (MAO-A y MAO-B), y la catecolO-metiltransferasa (COMT), habiéndose obtenido resultados contradictorios40. No obstante, todos los resultados obtenidos hasta el momento son preliminares por el escaso número de población incluida en los estudios y porque no todas las poblaciones han sido analizadas, siendo necesario realizar estudios en grupos de población mayores y más variados antes de obtener conclusiones definitivas.

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Bases genéticas de la adición a la nicotina  

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