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en forma de ácido ribonucleico (ARN). En la segunda fase, la información contenida en la secuencia de unidades químicas (nucleótidos) del ARN se traduce en la secuencia de unidades químicas (aminoácidos) característica de cada proteína. Así pues, este tipo de ARN actúa como transmisor de información entre el gen y la proteína, de ahí que se le denomine ARN mensajero (ARNm). Un sorprendente descubrimiento realizado a finales de los setenta por Phillip A. Sharp, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, y Richard J. Roberts, por aquel entonces en los laboratorios de Cold Spring Harbor, abrió todo un nuevo campo en el estudio de la expresión génica. Los equipos dirigidos por estos investigadores encontraron que muchos ARNm, recién sintetizados a partir del ADN, no pueden utilizarse directamente para la síntesis de proteínas, sino que necesitan un proceso de maduración que convierta el ARN acabado de sintetizar (pre-ARNm) en ARNm maduro. Maduración que es imprescindible para eliminar regiones del pre-ARNm que no contienen información relativa a la síntesis de la proteína. A esas regiones que no intervienen en la síntesis proteica se las denomina intrones; paradójicamente, suelen ser mucho mayores que las regiones que dirigen la síntesis de la proteína, los exones. ¿Qué función puede tener la presencia de secuencias carentes de sentido intercaladas en un mensaje? Aunque el origen de los intrones es todavía objeto de debate, lo cierto es que las células parecen haber aprovechado su existencia para ampliar sus posibilidades de regulación génica. Muchos pre-ARNm pueden procesarse de forma diversa y, así, se generan ARNm maduros capaces de producir diferentes proteínas a partir de un mismo gen. La ilustración muestra un ejemplo de este tipo de mecanismo: un hipotético pre-ARNm con tres exones puede madurar de suerte tal que el ARNm resultante contenga los tres exones, o bien hacerlo de modo que ignore la presencia del exón intermedio y engarce directamente los exones 1 y 3. Cuando estos diferentes ARNm se traduzcan en proteínas, los polipéptidos en cuestión poseerán diferentes estructuras y propiedades. De esa forma, la maduración alternativa de los pre-ARNm aumenta la capacidad de los genes para producir distintas proteínas. El aspecto más interesante de esta versatilidad reside en la regulación, muy frecuente, de la utilización de INVESTIGACIÓN

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CIENCIA, febrero, 1997

pre-ARNm

EXON 1

INTRON

EXON 2

INTRON

EXON 3

MADURACION ARNm

EXON 1

EXON 2

EXON 3

EXON 1

EXON 3

TRADUCCION PROTEINA B

PROTEINA A

La maduración de los pre-ARNm puede ocurrir a través de rutas alternativas que dan lugar a distintos ARNm y, por tanto, a diferentes proteínas a partir de un mismo gen

una vía de maduración u otra. Gracias a ese control, cada forma alternativa de ARNm (y, por tanto, cada forma alternativa de proteína) se produce en un tipo distinto de célula o en distintos estados fisiológicos de la misma célula. Se generan así proteínas con diferentes actividades en distintos tejidos o en distintos estadios del desarrollo del organismo. Mediante este tipo de mecanismo una célula puede, por ejemplo, regular su respuesta ante factores que estimulan el crecimiento, iniciar o reprimir procesos de suicidio celular, convertir un tumor benigno en maligno o producir muchos otros cambios en su fisiología. Se conoce muy poco sobre los mecanismos moleculares que regulan la maduración alternativa de los pre-ARNm. Uno de los casos mejor estudiados lo tenemos en la determinación sexual de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Las hembras expresan una proteína, llamada Sexlethal, que regula la maduración de múltiples pre-ARNm, induciendo así la síntesis de ciertas proteínas que se encargan de la formación de los caracteres sexuales y de las células germinales propias de las hembras. De esta forma, un solo factor regulador controla la expresión de múltiples genes en la etapa del procesamiento alternativo de sus pre-ARNm. Aunque el procesamiento alternativo de los pre-ARNm es un fenómeno muy común en células de mamíferos, no se han encontrado todavía reguladores como Sex-lethal en

tales organismos. Es probable que en los próximos años salgan a la luz factores reguladores de la maduración de los pre-ARNm que también controlen múltiples aspectos de la diferenciación celular y el desarrollo de los mamíferos, incluido el hombre. Estos estudios tienen el valor añadido de estar relacionados con procesos patológicos de gran incidencia en nuestra sociedad, como el cáncer, la inflamación y distintas enfermedades del sistema nervioso. JUAN VALCÁRCEL Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) Heidelberg

Enfermedad de Parkinson Nuevos hallazgos sobre las conexiones nerviosas nigroestriadas

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n 1817 James Parkinson, médico londinense, describía de forma magistral una enfermedad que se presentaba en los pacientes con “un movimiento tembloroso, disminución de la potencia muscular (...), tendencia a encorvar el tronco y a pasar del andar al correr, permaneciendo 33


NC

T P

* SN

La vía nigroestriada, que comunica la sustancia negra con el complejo nuclear estriado, está formada por al menos dos poblaciones neuronales. Una de ellas inerva amplias extensiones del estriado, en tanto que la otra se ciñe a zonas más restringidas de esta estructura nerviosa

inalterados los sentidos y el intelecto”. La enfermedad de Parkinson, también llamada parálisis agitante, fue la primera alteración descrita en el hombre que implicaba unas estructuras del sistema nervioso denominadas ganglios basales. En España, unas 50.000 personas sufren esta enfermedad, con una incidencia anual de una decena larga de casos por 100.000 habitantes. Afecta por igual a todas las razas y a ambos sexos. Puede aparecer en cualquier edad, pero es rara antes de los 40 años. Los pacientes presentan alteraciones motoras que característicamente se describen con la sintomatología clínica de acinesia (falta de habilidad o iniciativa y lentitud al efectuar movimientos), rigidez, temblor de reposo y alteración de los reflejos posturales. Los pacientes parkinsonianos presentan una pérdida de neuronas en la sustancia negra, un núcleo del tron co del encéfalo que está íntimamente asociado a los ganglios basales. Las células de este núcleo, al igual que las del locus coeruleus, otro núcleo del tronco del encéfalo, muestran en estado normal un pigmento llamado neuromelanina. Se 34

ha demostrado que en los pacientes con Parkinson se pro duce una despigmentación importante de los dos núcleos mencionados. También parece claro que la pérdida de células nerviosas en la sustancia negra guarda relación directa con la disminución del neurotransmisor dopamina en el complejo nuclear estriado, que se halla extensamente conectado con la sustancia negra. Por ello, las conexiones nerviosas que unen la sustancia negra con el estriado —proyecciones nigroestriadas— estarían implicadas en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. De hecho, la vía nerviosa nigroestriada, cuyas neuronas utilizan como neurotransmisor la dopamina, es la que está más afectada en la enfermedad de Parkinson. Se ignora si todas las células de la sustancia negra que proyectan al estriado y utilizan dopamina como neurotransmisor tienen la misma importancia funcional en la aparición de la enfermedad. Se sabe que, mientras no desaparece un alto porcentaje de estas células (algunos trabajos hablan de hasta un 80 %), no empieza a manifestarse la sintomatología clínica del Parkinson.

Ante esa situación, nuestro grupo del Departamento de Morfología de la Universidad Autónoma de Madrid se propuso investigar las proyecciones nigroestriadas en animales de experimentación para determinar si podían acotarse diferentes poblaciones neuronales en la sustancia negra según sus conexiones con el estriado. Mediante un estudio con trazadores neuronales hemos podido demostrar que existen, al menos, dos poblaciones neuronales diferentes en la sustancia negra que proyectan hacia el estriado. Una de ellas tiene una proyección nerviosa restringida hacia puntos definidos de esta estructura, mientras que la otra población neuronal de la sustancia negra proyecta hacia territorios más extensos del estriado. Este último grupo de neuronas nigroestriadas se alojan en lugares muy concretos de la sustancia negra (zona densocelular) y de otras estructuras funcionalmente ligadas a ella (área retrorrubral). Nuestros resultados permiten establecer la hipótesis según la cual en las zonas troncoencefálicas que conectan con el estriado existen, al menos, dos tipos neuronales distintos cuya destrucción podría provocar alteraciones muy diferentes. Las neuronas de proyección más restringida son susceptibles de modificar el tono dopaminérgico en puntos definidos del estriado, mientras que las que proyectan extensamente sobre este núcleo de los ganglios basales podrían ejercer su acción sobre grandes territorios estriatales, y así, su muerte o alteración provocaría una caída brusca de dopamina en amplios territorios del estriado que, consecuentemente, podría desencadenar la variada sintomatología parkinsoniana. Estos estudios morfológicos deben completarse con un estudio molecular de la población de neuronas nigroestriadas de más amplia proyección, para conocer la posible existencia de diferencias significativas con respecto a la población neuronal de proyección estriatal más restringida. Ello también podría tener implicaciones terapéuticas, como por ejemplo, el estudio de la respuesta de estas poblaciones neuronales a diferentes factores neurotróficos.

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BERNARDO HONTANILLA, SILVANO DE LAS HERAS JOSÉ MANUEL GIMÉNEZ-AMAYA Departamento de Morfología de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid

INVESTIGACIÓN

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CIENCIA, febrero, 1997

enfermedad de Parkinson_febrero97  

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