Issuu on Google+

Proteínas erosionadas, orgánulos averiados y microorganismos invasores, todos son absorbidos por diminutas “aspiradoras” celulares. Si se mantuviera operativo, ese mecanismo retrasaría el envejecimiento Vojo Deretic y Daniel J. Klionsky

D

CONCEPTOS BASICOS Q

Q

Q

54

Los autofagosomas engullen constantemente porciones del citoplasma, junto con componentes celulares dañados y virus o bacterias invasores. La “basura” se transporta hasta orgánulos digestivos para su descomposición y reciclaje. Los biólogos celulares están ahondando en ese proceso autofágico mediante el seguimiento de las señales proteicas que lo dirigen y controlan. Un mayor conocimiento de la autofagia abre nuevas vías para el tratamiento del cáncer, enfermedades infecciosas, trastornos inmunitarios y demencia. Algún día ayudará a retrasar el envejecimiento.

e vez en cuando, se descubre que un proceso celular considerado de poco valor y confuso corresponde, en realidad, a una actividad fundamental. Un proceso que interviene, ubicuo, en una amplia gama de estados normales y patológicos. Así aconteció con la función que desempeña el óxido nítrico en el sistema circulatorio, un hallazgo que mereció el premio Nobel y que ha contribuido al desarrollo de múltiples fármacos. Ahora, otro de esos procesos poco conocidos ha empezado a despertar el interés entre los biólogos: la autofagia. La autofagia (de “auto-devorarse”, en griego) responde a un esquema sencillo. En el interior de cada célula, en torno al núcleo, se encuentra el citoplasma, una suerte de gelatina amorfa que se sustenta gracias a una matriz esquelética y en la que se hallan en suspensión una vasta y compleja población de macromoléculas y una serie de subunidades funcionales especializadas, los orgánulos. El funcionamiento del citoplasma es tan complejo (podríamos equipararlo al del sistema operativo de un ordenador), que se atasca constantemente con los detritus de las actividades que se llevan a cabo. El sistema autofágico opera, en parte, como un mecanismo de limpieza: un cubo de basura que va de un sitio a otro para recoger fragmentos viejos de proteínas y

otros restos indeseados que se acumulan en el citoplasma. El saneamiento del citoplasma da nueva vida a cualquier célula, pero reviste particular interés en el caso de las neuronas, por tratarse de células que no se reemplazan. Una neurona que deba vivir tanto tiempo como el organismo que la alberga apenas si dispone de otro medio de renovar y mantener sus funciones. La autofagia opera también como un mecanismo de defensa frente a virus y bacterias patógenas. Cualquier objeto extraño u organismo que burle el sistema inmunitario extracelular, y consiga atravesar la membrana celular para llegar al citoplasma, se convierte en un objetivo potencial para el sistema autofágico. Del mismo modo, cuando la autofagia opera con excesiva lentitud, celeridad desmesurada o con cualquier otra disfunción, las consecuencias son graves. Muchos de los millones de personas que padecen la enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio de los intestinos, pueden presentar sistemas de autofagia defectuosos, que no logran evitar el crecimiento descontrolado de la flora microbiana intestinal. La enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento se han relacionado con una disfunción del sistema autofágico en las neuronas del cerebro. Un sistema de autofagia en perfecto estado puede resultar perjudicial, si permite que una célula cancerosa sometida a tratamiento (radioterapia o quimioterapia) sobreviva y se recomponga por sí misma, propagando el cáncer. En ocasiones, por el bien del organismo, el sistema autofágico elimina una célula enferma. Pero puede también devorar una célula aunque la pérdida de esta célula resulte perjudicial. Durante el último decenio, se ha ahondado en el funcionamiento del sistema autofágico. Ello no sólo arroja luz sobre el funcionamiento de las células, sino que abre, además, vías al diseño de fármacos que induzcan la activación o desactivación del sistema, según las necesidades. Mediante el control de la velocidad del proceso y los objetivos de su actividad se obtendrían enormes beneficios terapéuticos y quizá se aliviaría parte del deterioro de las INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008


funciones cerebrales que padecen las personas conforme envejecen.

De brigada de rescate a servicio de limpieza Se utiliza el término “autofagia” para definir varios procesos relacionados. Aquí nos referimos a la “macroautofagia”, el mecanismo de limpieza que ha recibido mayor atención de los investigadores. El proceso comienza cuando varias proteínas y lípidos (grasas) del citoplasma forman unas láminas que constan de dos membranas superpuestas. Esas membranas se curvan sobre sí mismas para formar un glóbulo abierto por un extremo, que engulle porciones del citoplasma con todo lo que puedan contener. A continuación, el glóbulo, o fagóforo, se cierra dando lugar a una vesícula cerrada, el autofagosoma. El autofagosoma suele transportar su contenido hasta un lisosoma, una suerte de planta de tratamiento alojada en otro lugar del citoplasma. Los dos orgánulos se fusionan y crean un “autolisosoma”; allí los autofagosomas vierten su cargamento a los “jugos digestivos” del lisosoma. Los fragmentos moleculares útiles que quedan después de la digestión se envían de vuelta al citoplasma para ser reciclados.

ADAM QUESTELL

INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

55


56

LA AUTOFAGIA PASO A PASO La retirada y degradación de material intracelular (sobre todo desechos) se realiza mediante autofagosomas, vesículas que se forman en el citoplasma, el material gelatinoso que rodea al núcleo celular. En este ejemplo, una mitocondria dañada (el orgánulo que acumula energía química para impulsar los procesos metabólicos) es captada por un autofagosoma y trasladada hasta un lisosoma, otro orgánulo que digiere el cargamento. Mediante el seguimiento de las proteínas por el interior de las células, se han desentrañado los detalles del proceso.

Escasez de nutrientes Ausencia de factores de crecimiento Hipoxia

Se

ña

entero de señales producidas en la membrana externa de la célula acelera la autofagia

l

Citoplasma

7 RECICLAJE DE LA CARGA: O

Los constituyentes químicos del cargamento, especialmente los aminoácidos, son devueltos al citoplasma para su reutilización

Lugar de ensamblaje del fagóforo

Aminoácidos

O

Lisosoma Autolisosoma

6 “DIGESTION”: En el autolisosoma fusionado, las enzimas acceden al cargamento del autofagosoma y lo digieren

Membrana celular

1 INDUCCION: Un abanico O

Enzimas

5 FUSION: La membrana externa del O

autofagosoma se fusiona con un lisosoma; las enzimas del lisosoma se abren paso a través de la membrana interna del autofagosoma

EL AUTOFAGOSOMA, rodeado de una doble membrana, ha engullido una mitocondria (región oscura). La imagen se ha aumentado 35.000 veces.

ocasiones se ensamblan de forma incorrecta y con el tiempo se “desgastan”. Se convierten entonces en proteínas disfuncionales o, lo que es peor, aberrantes. Llegadas a ese extremo, deben retirarse antes de convertirse en un problema. El incesante aparato autofágico mantiene a raya las concentraciones de las moléculas averiadas. Los autofagosomas no se limitan a retirar proteínas inservibles. Buscan y atrapan orgánulos dañados de un tamaño mayor. Las mitocondrias, por ejemplo, son los orgánulos encar encargados de generar energía en el interior de la célula; además, mandan señales a otras partes de la célula para que inicien la apoptosis (sui (suicidio celular). Las células inducen la apoptosis por varia razones, todas en pro del bien del orrias ga ganismo. El cuerpo genera continuamente m más células de las que necesita, por lo que de deben ser eliminadas. Una célula envejecid cida que ha dejado de funcionar puede suic suicidarse para dejar sitio a las más jóvenes y ro robustas. También puede promoverse el INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

EEVA-LIISA ESKELINEN (micrografía electrónica)

En líneas generales, ese proceso se conoce desde los años sesenta del siglo pasado, cuando Christian de Duve, de la Universidad Rockefeller, y otros lo estudiaron por microscopía electrónica. Hace diez años, uno de los autores (Klionsky) y otros (el grupo de Yoshinori Ohsumi, del Instituto Nacional de Biología Básica de Okazaki) comenzaron a investigar la biología molecular del sistema autofágico en levaduras, donde el estudio de esa función resulta mucho más fácil que en animales superiores. Mereced al trabajo investigador han ido descubriéndose múltiples detalles de la maquinaria autofágica, de suyo difíciles de observar. Muchas de las proteínas que intervienen en la autofagia o que la regulan han sufrido sólo ligeros cambios durante la evolución y son, por tanto, idénticas a sus homólogas humanas. La autofagia podría haber surgido en respuesta a la inanición celular, como un rudimentario mecanismo de defensa inmunitaria o ambas cosas. Para darnos cuenta de la necesidad de reaccionar ante la inanición, pensemos en lo que ocurriría si a un organismo se le privara de alimento. Si una persona limita su ingesta alimenticia, el cuerpo no deja de funcionar y se muere, sino que comienza a metabolizar sus propias reservas nutricionales. Los adipocitos son los primeros en ser consumidos; les llega luego el turno incluso a los miocitos, que se degradan para alimentar la llama metabólica que mantiene en funcionamiento los procesos esenciales. De forma análoga, cuando las células están privadas de alimento metabolizan partes de sí mismas para mantener sus funciones básicas. La actividad de los autofagosomas es constante: engullen porciones del citoplasma, esté o no la célula en condiciones de ayuno, renovando sin cesar la mayor parte de los contenidos del citoplasma. Pero hay varios tipos de estrés (inanición, hipoxia o ausencia de factores de crecimiento, por citar algunos) que proporcionan una señal para que la célula acelere el ensamblaje de sus autofagosomas. La escasez de nutrientes intensifica, por tanto, la autofagia. Los autofagosomas nas hurgan en el citoplasma en busca de proteínas ado y orgánulos (con independencia de su estado dos de funcionamiento) que puedan ser digeridos n para aprovechar los nutrientes y energía en el consumo celular. Amén de la función “alimenticia”, la autofagia desarrolla —incluso cuando hay nutrientes en abundancia— funciones de mantenimiento primordiales para la célula. Los autofagosomas ayudan a que la célula se libre de intrusos indeseados. Lass proteínas que realizan el trabajo celular en


2 NUCLEACION: A partir de O diversas macromoléculas se forma en el citoplasma un fagóforo, estructura que consta de dos membranas superpuestas

Fagóforo

Ci c

lo p

r ot

eí n

3 EXPANSION Y RECONOO

CIMIENTO: El fagóforo se expande y se cierra sobre sí mismo, probablemente mediante la adición de nuevas láminas de membrana. A continuación, engloba y engulle una porción del citoplasma junto con una proteína u orgánulo dañado

co

i

Ci c

Cargamento (aquí, una mitocondria dañada)

lo

pr

íni

4 RECICLAJE PROTEINICO: O

co

La doble membrana se cierra; el autofagosoma resultante se desprende de las proteínas de membrana que intervinieron en su formación. De vuelta al citoplasma, las proteínas se reciclan

Autofagosoma

JEN CHRISTIANSEN

o

te

suicidio de una célula cuyo crecimiento ha degenerado en una proliferación cancerosa; por esa vía se convierte la apoptosis en una de las principales barreras intrínsecas contra el cáncer. La apoptosis depende de una compleja serie de eventos celulares, rigurosamente orquestados mediante múltiples señales proteínicas. La muerte celular por apoptosis se considera un suceso programado. Una mitocondria defectuosa puede causar estragos si activa la apoptosis en el momento equivocado. Entre los subproductos de la actividad mitocondrial se encuentran las especies reactivas del oxígeno (ERO): iones oxígeno y otros fragmentos moleculares basados en el oxígeno. Con frecuencia, el uso de esas sustancias volátiles hace que escape de la mitocondria parte de su contenido, incluidas las proteínas que constituyen la señal de inicio de la apoptosis. En otras palabras, un fallo menor en una fracción celular conduce, de forma involuntaria, a la muerte de la célula entera. Si esa muerte accidental afecta a unas pocas células de la piel, el suceso reviste escasa INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

importancia, pero si afecta a neuronas cerebrales de la memoria, se convertirá en fuente de problemas. La autofagia opera como un mecanismo de seguridad frente a ese tipo de errores destructivos. Los autofagosomas retiran del citoplasma las mitocondrias dañadas y otros orgánulos; se aseguran de que sean destruidos por enzimas lisosómicas en un autolisosoma, antes de que induzcan una muerte celular no programada o, lo que es peor, el fallecimiento celular indiscriminado que denominamos necrosis. Las mitocondrias liberan también al citoplasma ERO, que, como su nombre indica, tienden a reaccionar con numerosas moléculas. En una célula sana, los niveles de ERO se mantienen bajo control por medio de moléculas antioxidantes que reaccionan con las ERO. Sin embargo, según Shengkan V. Jin, de la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, cuando las mitocondrias resultan dañadas, inundan la célula con escapes de ERO 10 veces más intensos de lo habitual, mucho más de lo que pueden asumir los sistemas de desintoxicación celular. La liberación de cantidades tan grandes de ERO supone un riesgo de contraer cáncer, porque las ERO que alcancen el núcleo pueden inducir alteraciones génicas malignas. De nuevo, la autofagia viene al rescate, eliminando de la célula las mitocondrias que no funcionen bien. Eileen White, de la Universidad Rutgers, cree que la autofagia mitiga el daño génico en las células cancerosas y, con ello, evita la formación de nuevos tumores.

Un arma de doble Þlo

Poco después de revelarse los mecanismos moleculares de la apoptosis, los biólogos se percataron de que las células contaba con otras estrategias suicidas. La autofagia se convirtió en el principal sospechoso. La nomenclatura actual refleja esa historia: a la apoptosis se la denomina “muerte celular programada de tipo I” y, la autofagia, “muerte celular programada de tipo II”. La autofagia conduciría a la muerte celular a través de dos vías: mediante la digestión del citoplasma hasta que la célula muera o mediante la activación de la apoptosis. Mas, ¿por qué, para provocar la muerte de la propia célula, se habría de recurrir a un proceso que con frecuencia evita la muerte celular prematura por apoptosis accidental? Parece que la apoptosis y la autofagia estarían estrechamente interrelacionadas y sujetas a una regulación sutil. Si los daños en los orgánulos son demasiado extensos y la autofagia no los mantiene bajo control, la célula debe morir por el bien del organismo entero. Llegados a ese punto, la célula puede

SOBREVIVIR A LA INANICION Los autofagosomas consumen sin cesar porciones del citoplasma. Con la escasez de nutrientes aumenta el número de autofagosomas, fenómeno que acelera la velocidad a la que los componentes intracelulares (proteínas enteras y otras macromoléculas) son digeridos por los autolisosomas para formar los constituyentes bioquímicos básicos que se liberan al citoplasma constituidos en nutrientes. La escasez de nutrientes provoca también la reducción del volumen funcional de la célula. Sin esa actividad “auto-devoradora”, la célula no podría seguir realizando sus funciones básicas y moriría. Célula sana Autofagosoma Célula

Orgánulos Macromoléculas

Célula privada de nutrientes Autofagosomas extra Reducción del volumen

57


¿ HACER VIVIR O DEJAR MORIR? RED DE SEGURIDAD: De forma “involuntaria”, una mitocondria ligeramente dañada envía una señal inductora de apoptosis. La autofagia evita que esa falsa alarma provoque un suicidio celular innecesario.

1 Proteínas señalizadoras que inician O Mitocondria dañada

la apoptosis se filtran desde el interior de una mitocondria dañada hacia el citoplasma de una célula sana

2 Un autofagosoma O Proteínas señalizadoras Autofagosoma

engulle la mitocondria dañada junto con las proteínas señalizadoras que ha liberado, anulando la falsa señal

Hipoxia Inanición Núcleo Célula gravemente dañada

Ausencia de factores de crecimiento

Autofagosoma

Lisosoma

3 El autofagosoma O se fusiona con un lisosoma y se destruye el cargamento tóxico, con la salvación consiguiente de la célula sana

recurrir a cualquiera de sus dos programas de suicidio: permitir que la autofagia continúe hasta el final o iniciar la señal de apoptosis y retener la autofagia como un sistema de reserva por si la apoptosis se encuentra comprometida. Dos de las áreas de investigación actuales más activas —y polémicas— se centran en la interconexión entre la autofagia y la apoptosis, y en si la autofagia debería considerarse un mecanismo de muerte celular. Quizá los estudios moleculares ayuden a resolver la cuestión de si la autofagia corresponde, de preferencia, a un mecanismo de supervivencia o si opera como un “ángel de la muerte”. La investigación reciente de Beth Levine, del Hospital Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, y Guido Kroemer, del Centro Nacional de Investigación Científica galo (CNRS), han mostrado el modo en que se coordinan ambos procesos. Una de las proteínas que da la señal para que comience la autofagia, Beclin 1, se une a una proteína que evita el inicio de la apoptosis, Bcl-2. Las decisiones de “vida o muerte” se toman en función de que se intensifiquen o se rompan los enlaces entre las dos proteínas. Los descubrimientos de Levine sobre la conexión entre la autofagia y la apoptosis se han visto respaldados por otro hallazgo. Se ha descubierto que un fragmento de la proteína Atg5 (que desempeña un papel destacado en la formación de los autofagosomas) accede 58

LA DECISION FINAL: En una célula gravemente dañada, el sistema que desencadena el suicidio celular responde de forma dinámica a las señales de estrés. La autofagia puede tomar varios rumbos: ralentizarse (entonces la célula sobrevive), seguir devorando la célula desde el interior hasta que muera, iniciar las señales inductoras del suicidio celular por apoptosis (no se muestra) o, si la apoptosis falla, operar como un segundo mecanismo de suicidio para evitar la muerte celular indiscriminada, o necrosis (no se muestra).

La célula muere

La célula sobrevive

por sus propios medios a las mitocondrias; una vez allí, Atg5 convierte en una respuesta apoptótica lo que en un principio era una respuesta autofágica. Toda ventaja parece tener algún contratiempo. La autofagia no es una excepción. Se indicó más arriba que las células cancerosas inducían a veces la autofagia para salvarse. Con frecuencia, las terapias contra el cáncer se proponen inducir el suicidio de las células malignas. Sin embargo, algunas células cancerosas eluden los tratamientos porque la autofagia retira las mitocondrias dañadas antes de que desencadenen la apoptosis. De hecho, la radiación y la quimioterapia inducen niveles de autofagia superiores a los normales. Las células cancerosas recurren a la autofagia para evitar la muerte por inanición. Son pocos los nutrientes que alcanzan el interior de un tumor. Pero una escasez de nutrientes desencadena la autofagia y, con ello, prolongar la vida de la célula cancerosa al permitirle alimentarse de sus propias macromoléculas degradadas. Por tanto, un posible tratamiento consistiría en suprimir la autofagia en el interior de un tumor o durante la terapia de radiaciones o fármacos. Se han emprendido ya ensayos clínicos con medicamentos que persiguen ese objetivo. Por desgracia, tal y como señala White, la supresión de la autofagia podría incrementar el número de mutaciones génicas en las células cancerosas, lo que aumentaría la probabilidad INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

JEN CHRISTIANSEN

La última acción de una célula gravemente dañada puede ser el desencadenamiento de su propia muerte por el bien del organismo. La apoptosis, una ruta suicida, comienza cuando las mitocondrias del citoplasma liberan proteínas señalizadoras. Se ha sugerido que la autofagia salva a la célula de una apoptosis innecesaria (centro). Paradójicamente, la autofagia puede también constituir una segunda forma de suicidio cuando la muerte de la célula resulta necesaria y fracasa la apoptosis (derecha). Además, la apoptosis y la autofagia comparten ciertas proteínas señalizadoras, lo que sugiere que los dos procesos mantienen un diálogo; deberían, en efecto, considerarse componentes de un sistema intracelular más amplio.


de recidiva. Deberán realizarse algunos ajustes para que el tratamiento resulte eficaz.

JEN CHRISTIANSEN

Evitar el deterioro neuronal A la vista de la función que desempeña la autofagia en el mantenimiento del citoplasma libre de detritus y componentes averiados, no es de extrañar la importancia del proceso para el bienestar de las células longevas, como las neuronas. Una autofagia ineficaz resulta crucial en trastornos neurodegenerativos: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. Las tres provocan cambios, aunque lentos, inexorables en el cerebro. La enfermedad de Alzheimer, una forma de demencia que sólo en los EE.UU. afecta a 4 millones y medio de personas, es la más común. Consecuencia habitual del envejecimiento es la acumulación, en el soma de las células cerebrales, de lipofucsina, una sustancia marrón, mezcla de lípidos y proteínas. Según Ralph A. Nixon, del Instituto Nathan S. Kline de Investigaciones Psiquiátricas, la acumulación de marras constituye un síntoma de que las células cerebrales envejecidas no pueden retirar las proteínas aberrantes con la velocidad a la que se acumulan. En los pacientes de alzheimer se acumula en el interior de las neuritas un pigmento amarillento o marrón denominado ceroide. Esas prolongaciones del soma se hinchan allí por la zona de acumulación del ceroide; en el exterior de las neuritas hinchadas se forman las placas amiloides, o seniles, características de la enfermedad. Hasta la fecha, se desconocen los mecanismos en cuya virtud las placas seniles o sus precursores instan el deterioro neuronal. Pero la investigación reciente demuestra que, en determinadas formas precoces de alzheimer, las enzimas que favorecen la deposición de las placas se encuentran en las membranas de los autofagosomas. Según Nixon, esas placas pueden proceder, en parte, de una autofagia incompleta y la subsiguiente incapacidad de las neuronas para digerir sustancias que en condiciones normales serían retiradas de su citoplasma, destruidas y recicladas por partes. Las micrografías electrónicas de placas seniles en cerebros de pacientes con alzheimer confirman la conclusión de Nixon: muestran un gran número de autofagosomas inmaduros acumulados en el interior de las regiones neuronales más cercanas a las placas. Ignoramos el mecanismo de acumulación del material de la placa en el exterior de las neuronas. Ante tales resultados, diríase que cualquier factor que promueva la autofagia debería demorar la aparición de los debilitantes síntomas INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

del alzheimer. Desgraciadamente, sin embargo, nadie sabe todavía si la activación de la autofagia en pacientes con alzheimer resultaría beneficiosa si no se garantiza también que los autofagosomas se fusionen con los lisosomas. Pero no todo son malas noticias. Ese tipo de tratamiento podría resultar eficaz en los pacientes con huntington. La rapamicina (o sirolimus), un inmunosupresor que se utiliza para bloquear el rechazo de los órganos trasplantados, riñón sobre todo, induce autofagia. Han comenzado ya los ensayos de la eficacia de la rapamicina en la estimulación de la autofagia para que elimine un agregado proteico observado en pacientes con huntington.

Los autores Vojo Deretic es profesor y director del departamento de genética molecular y microbiología del Centro para las Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México. Realizó sus estudios en Belgrado, París y Chicago. Daniel J. Klionski ocupa la cátedra Alexander G. Ruthven de Ciencias de la Vida en el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan. Es director editorial de la revista Autophagy.

Eliminación de microorganismos Si un autofagosoma captura y destruye una mitocondria cuyo comportamiento pueda poner en peligro a la célula, ¿no podría hacer lo mismo con bacterias, protozoos y virus invasores que atraviesen la membrana celular? En fecha reciente, se ha sometido a contrastación empírica esa hipótesis. El trabajo de uno de los autores (Deretic) y de otros dos grupos japoneses, uno encabezado por Tamotsu Yoshimori, de la Universidad de Osaka, y el otro por Chihiro Sasakawa, de la Universidad de Tokio, han demostrado, de forma conjunta, que la autofagia elimina un amplio espectro de patógenos. La lista incluye Mycobacterium tuberculosis, la bacteria de la tuberculosis que cada año mata dos millones de personas en todo el mundo; patógenos intestinales como Shigella y Salmonella; estreptococos del gru-

CUANDO SE DETIENE LA LIMPIEZA En una neurona cerebral envejecida, los autofagosomas fallan y no completan su desarrollo. Se acumulan proteínas dañadas y se inflama la neurita (prolongación que emerge del soma neuronal). Los autofagosomas inmaduros se agrupan en el mismo sitio. Las enzimas (amarillo) que originan fragmentos proteicos beta-amiloides parecen concentrarse sobre los autofagosomas inmaduros; esos fragmentos se acumulan en la superficie externa de la neurita (naranja). Los agregados de beta-amiloides forman las placas seniles características de las neuronas cerebrales de pacientes con alzheimer. Semejante cuadro nos evoca una disfunción de la autofagia que puede contribuir al alzheimer. Acumulación de proteínas dañadas, derivadas de una autofagia incompleta

Placas seniles

Autofagosoma inmaduro

Neurona

Enzima que genera beta-amiloide

Neurita inflamada

59


po A; Listeria, que aparece en quesos elaborados a partir de leche cruda; Francisella tularensis, incluida por el Centro estadounidense para el Control y Prevención de Enfermedades en la lista de agentes bioterroristas; y Toxoplasma gondii, uno de los principales parásitos causantes de enfermedades en pacientes de sida. Sin embargo, lo mismo que las células cancerosas se aprovechan de la autofagia para su propia supervivencia, algunos microorganismos han desarrollado formas de subvertir el proceso. Legionella pneumophila, la bacteria que provoca legionelosis, accede fácilmente al interior celular; pero si es engullida por un autofagosoma, retrasa o evita que éste se fusione con un lisosoma. Así, en lugar de ayudar a la célula a librarse del patógeno, el orgánulo infectado se convierte en un nicho donde la bacteria se replica, utilizando el citoplasma secuestrado como fuente de nutrientes. La propia existencia de esas astutas estrategias evolutivas constituye una prueba de que la autofagia viene operando desde hace tiempo como una de las principales barreras frente a la invasión y replicación de patógenos en células humanas. El VIH ofrece otro ejemplo de patógeno que saca provecho de la autofagia. Dos grupos franceses, uno encabezado por Martine Biard-Piechaczyk, del Centro de Estudios de Agentes Patógenos y Biotecnologías para la

Salud, y el otro por Patrice Codogno, del Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica, han demostrado conjuntamente que el VIH, que infecta a las células T CD4+ inmunitarias, aumenta la muerte de otras células del mismo tipo que no estaban infectadas, pero “que pasaban por allí”. Cuando el VIH se introduce en una célula, se desprende de su cápside; la proteína que constituye esa envoltura induce una autofagia excesiva e incontrolada, y, a continuación, la apoptosis de las células que rodean a la célula infectada por el VIH. De ese modo, al activar la autofagia en inocentes células “transeúntes”, el VIH rebaja todavía más el número de células T CD4+ sanas en el organismo. En última instancia, la desastrosa pérdida de células inmunitarias genera un sida explosivo.

La conexión inmunitaria

La autofagia despliega varios mecanismos de defensa contra los patógenos que invaden el citoplasma. DEGRADACION DE PATOGENOS Las vesículas que se desprenden de la membrana celular con un organismo invasor en su interior son engullidas “de un solo bocado” por un autofagosoma; las digiere luego un lisosoma, que las transforma en fragmentos inofensivos

RESPUESTA INMUNITARIA INNATA

1 Los virus que sortean la primera línea de defensa que O

presentan los autofagosomas liberan su ácido nucleico (ARN, por ejemplo) Virus

3 En el endosoma, el O

Receptor de tipo toll (TLR)

Bacteria

Endosoma Cápside de proteína vírica

Fagóforo

Autofagosoma

Fagóforo Autofagosoma

ARN vírico se une a TLR. Se estimula la producción de más autofagosomas y de interferón (una respuesta “innata”), que interfiere en la replicación vírica

2 Un autofagosoma O

ARN vírico

Vesícula

Lisosoma

Membrana celular

entrega parte del ARN vírico a un endosoma (compartimento celular)

4 La célula traduce O

parte del ARN vírico restante en proteínas víricas

60

Interferón

6 Un fragmento O Endosoma

Señal Gen del interferón activado

Molécula que presenta antígenos (MHC II)

de la proteína vírica se une a una molécula MHC II y se expone sobre la superficie celular; se desencadena una respuesta inmunitaria “adaptativa” contra las células infectadas por el virus

5 Un autofagosoma entrega la proteína O

vírica a otro tipo de endosoma, donde la proteína se rompe en pedazos

Enzimas Proteína vírica

Fragmentos proteicos (antígenos) JEN CHRISTIANSEN

ESCUDO DEFENSIVO

La autofagia no sólo participa en la eliminación directa de los patógenos. Interviene también en la respuesta inmunitaria. Los autofagosomas ayudan a presentar patógenos o productos de los patógenos a los receptores de tipo Toll (TLR, de “Toll like receptors”), ciertas moléculas de membrana que controlan la respuesta inmunitaria innata. La función de los autofagosomas consiste en realizar una astuta inversión “topológica”. Un patógeno que se halle en el citoplasma puede esconderse de los TLR porque los lugares de unión a patógenos en los TLR están orientados hacia el lado contrario al citoplasma. Los lugares de unión apuntan hacia el medio externo de la célula o hacia el interior de un endosoma (un compartimento intracelular). Para resolver ese problema topológico, los autofagosomas recogen patógenos o partes de ellos del citoplasma y los entregan a un endosoma que contenga

N úcle o

RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTATIVA INVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008


en su membrana TLR. Allí, las moléculas de los patógenos se encuentran por fin con los TLR. Ese encuentro constituye la señal para la producción celular de interferones, moléculas que suprimen la replicación del patógeno. Esa respuesta inmunitaria innata se activa para combatir las infecciones desde el mismo momento en que se producen; en poco tiempo, la célula despliega una respuesta altamente específica contra el patógeno. Pero los autofagosomas ayudan a generar esa respuesta inmunitaria específica, denominada inmunidad adaptativa. Cuando un virus invade el citoplasma y engaña a la célula para que produzca proteínas víricas, un autofagosoma engulle algunas de esas proteínas y las conduce hasta otro tipo de endosomas que alojan en su membrana moléculas del complejo de histocompatibilidad de clase II. (Se abrevia CMH, de “complex major of histocompatibility”.) Una vez en el interior del endosoma, la proteína vírica se fragmenta en pedazos; uno de estos fragmentos se coloca en una región del MHC de clase II que se halla orientada hacia el interior del endosoma. (Lo mismo que en el caso de los TLR, la molécula MHC de clase II no se habría encontrado con el patógeno en las condiciones idóneas si los autofagosomas no hubiesen llevado la molécula del patógeno hasta el interior del endosoma.) Después de la unión del fragmento del patógeno a la molécula MHC de clase II, y del transporte de este ensamblado hasta la superficie de la célula, el sistema inmunitario empieza a desplegar una respuesta adaptativa, que es más lenta pero más específica y eficaz que la respuesta inmunitaria innata.

¿Una larga vida? La autofagia influye en la determinación de la esperanza de vida en los humanos. Suele darse por descontado que numerosas enfermedades están asociadas a la edad, entre ellas el cáncer y la degeneración neuronal. La razón puede esconderse en una pérdida de eficacia de la autofagia. Al menos en parte. Según Ana María Cuervo, de la facultad de medicina Albert Einstein de la Universidad de Yeshiva, los sistemas celulares, incluida la autofagia, experimentan con la edad una merma constante de actividad. En concreto, los sistemas que eliminan proteínas y orgánulos aberrantes o averiados comienzan a perder eficacia; la consiguiente acumulación de “basura” celular provoca la enfermedad. En palabras de Cuervo, si una autofagia inoperante subyaciera bajo los trastornos asociados al envejecimiento, tendríamos ahí la razón de que la restricción calórica aumente la esperanza de vida en animales de experimenINVESTIGACION Y CIENCIA, julio, 2008

NUEVOS TRATAMIENTOS Mecanismos que permitieran regular (intensificar o suprimir) la autofagia en determinados tipos de célula se convertirían en un poderoso componente del arsenal médico. Exponemos aquí algunos ejemplos de posibles tratamientos.

ENFERMEDAD

ESTRATEGIA

OBJETIVOS

Cáncer

Inhibir la autofagia en las células de los tumores cancerosos

Evitar que las células tumorales consuman los contenidos de su propio citoplasma. De ese modo sobreviven en ambientes con escasez de oxígeno y nutrientes

Cáncer

Potenciar la autofagia en las células con riesgo de volverse cancerosas

Disminuir las posibilidades de que aparezcan mutaciones y tumores secundarios cuando una autofagia limitada permite la acumulación en la célula de moléculas dañinas para el ADN

Enfermedad de Huntington

Potenciar la autofagia con rapamicina (sirolimus)

Facilitar la eliminación de los microagregados proteicos que se acumulan en las células nerviosas

Tuberculosis

Potenciar la autofagia

Matar a los agentes patógenos que se esconden en el citoplasma, en enfermos y en portadores asintomáticos

tación. Se ha descubierto que cuanto menos comen esos animales (siempre que se les suministren los nutrientes esenciales), viven más. Otro tanto pudiera ocurrir con el hombre. Recordemos que la desnutrición (inanición incipiente) acelera la autofagia. Por tanto, la restricción calórica asociada al envejecimiento podría compensar la disminución natural de la autofagia vinculada a la edad y, de ese modo, prolongar las funciones de mantenimiento esenciales que este proceso desempeña en las células. Además, añade Cuervo, la investigación nos demuestra que el mantenimiento de la autofagia en animales de experimentación puede prevenir la acumulación de proteínas dañadas por reacciones con compuestos oxigenados, un proceso asociado a la edad. Lo que se tenía por una forma de evitar la inanición celular ha resultado formar parte esencial de una amplia red de factores que afectan a la salud y a la enfermedad en humanos. La investigación sobre la autofagia se está expandiendo en direcciones nuevas e inesperadas; el conocimiento científico generado aumenta de forma exponencial. Pero no hemos hecho sino comenzar. El control de la autofagia abriría grandes horizontes de esperanza para el tratamiento de enfermedades; quizá, también, para retrasar el envejecimiento. Que podamos aprovechar la autofagia en beneficio de la salud dependerá de que ahondemos en su mecanismo y en las intrincadas señales bioquímicas que la regulan.

Bibliografía complementaria SUICIDIO CELULAR, EN LA SALUD Y EN LA ENFERMEDAD. Richard

C. Duke, David M. Ojcius y John Ding-E Young en Investigación y Ciencia, n.o 245, págs. 44-52; febrero de 1997. AUTOPHAGY IN HEALTH AND DISEASE: A DOUBLE-EDGED SWORD. T. Shintani y D. J.

Klionsky en Science, vol. 306, págs. 990-995; 5 de noviembre, 2004. AUTOPHAGY IN IMMUNITY AND INFECTION. A NOVEL IMMUNE EFFECTOR . Dirigido por Vojo

Deretic. Wiley-VCH, 2006. POTENTIAL THERAPEUTIC APPLICATIONS OF AUTOPHAGY.

D. C. Rubinsztein, J. E. Gestwicki, L. O. Murphy y D. J. Klionsky en Nature Reviews Drug Discovery, vol. 6, págs. 304-312; abril de 2007.

61


autofagia_julio_2008