AM Review 21/2016

AMReview

21

Ak tUAlit Y Z MEDiCÍNY A SYStéMU ZDR AVotNÍ péČE / 10. října 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDiCÍNSk á REViEW

koNgRESoVá REViEW

TéMA lékoVá politikA

32 nd Congress of ECtRiMS

Biologická léčba vyžaduje inteligentní přístup

1

„Náklady na centrové léky se vytrhávají z kontextu, přitom se u nich důkladně hodnotí medicínský přínos a ekonomická akceptovatelnost.

Jejich dostupnost je u nás stále omezená a vstup na trh se zpožďuje.“

URologiE

35

Diabetologové ovládli Twitter. Budoucnost vědecké diskuse?

15

Posouváme klinickou léčbu u širokého spektra pacientů s diabetem 2. typu

23

„Můžeme uvažovat o tom, zda narušená funkce inkretinového systému u diabetu 2. typu přímo souvisí s narušenou funkcí beta buněk.“

Z oDBoRNéHo tiSkU

Kombinace cílené léčby s chirurgickou u pacientů s mRCC prodlužuje přežití

6

52 nd EASD Annual Meeting 2016

MUDr. tomáš Doležal, ph.D., farmakoekonom, společnost iHETA

Infekce močových cest – nejčastější bakteriální nákazy

Role B buněk v patogenezi roztroušené sklerózy a možnosti léčby monoklonálními protilátkami

43 prof. Steven kahn, University of washington, USA

ESC Congress 2016 pRo lékAŘSké pRAxE

VZP: Lze uspořit na inkontinenčních pomůckách?

48

ESC/EAS 2016: Léčba dyslipidemie má být intenzivní a kombinovaná

28

Téma

téma

|

|

Téma léková politika

Biologická léčba vyžaduje inteligentní přístup

1

|

Kongresová review

32nd Congress of ECTRIMS Role B buněk v patogenezi roztroušené sklerózy a možnosti léčby monoklonálními protilátkami

6

Optimalizace léčby RS – společná volba lékaře a pacienta

9

Robustní a dlouhodobá data = důvěryhodná budoucnost

13

52nd EASD Annual Meeting 2016 Studie SUSTAIN 6 představila dalšího silného agonistu GLP-1 receptoru

16

LEADER: Liraglutid prokázal kardiovaskulární i mikrovaskulární benefity

19

ESC Congress 2016 Úspěch léčby vysokého krevního tlaku nezávisí pouze na účinnosti užívaných léků

30

Inhibitor PCSK9 evolokumab a jeho nová data

34

Medicínská review

|

Očkování proti infekcím ignoruje veřejnost i část zdravotníků

36

Protonová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty – argumenty pro plátce

38

Komfortnější adalimumab už je dostupný v ČR

40

Studie INPULSIS-ON prokázala dlouhodobou účinnost nintedanibu u pacientů s IPF

42

Pacienty s dědičně podmíněnou hypercholesterolemií má asi každý praktik

46

Pro lékařské praxe VZP: Lze uspořit na inkontinenčních pomůckách?

48

Pavel z Kravař – od studia medicíny ke smrti v plamenech

50

Personální inzerce

52

A M R evie w

z obsahu

1

|

Biologická léčba vyžaduje inteligentní přístup Výdaje na centrové léky skokově rostou. Návrh zákona na administrativní snížení cen biosimilars však výrobce spíše odradí od toho, aby v zemi uváděli konkurenční léčiva, a přispěli tak k levnější léčbě.

Biologické léky již několik let patří k rekordma­ nům trhu v tempu růstu výdajů. Letos se ale ří­ tí přímo sprintem. Například jen VZP náklady podle odhadů meziročně do konce roku vzros­ tou o 22 procent, na 9,4 miliardy korun. Za ce­ lý trh tak mohou atakovat hranici 15 miliard.

A lze očekávat, že to není jen jednoroční vý­ kyv. „V nejbližším období odhadujeme meziroč­ ní růst o 115–120 procent,“ odhaduje obchodní ředitel České průmyslové zdravotní pojišťovny Ing. Vladimír Matta. Zaměstnanecká pojišťov­ na Škoda (ZPŠ) předpokládá dokonce skoky až o 30 procent ročně.

Přírůstky výdajů v řádu desítek procent lze te­ dy očekávat i v budoucnu. Jednak si k nejmoder­ nější léčbě hledá cestu stále více pacientů, a navíc na trh vstupují nové molekuly. Léčba se tak u zá­ važných nemocí čím dál rychleji mění z unifiko­ vané na personalizovanou neboli šitou pacientům na míru. To s sebou sice přináší lepší klinické vý­ sledky, ale zároveň sílící tlak na růst nákladů.

Bobtnající náklady řeší celý svět

Biologická léčba se většinou poskytuje ve spe­ cializovaných centrech, proto se jí říká centro­ vá. „V tomto segmentu náklady zdravotních pojišťoven stoupají každý rok. Za poslední tři roky každoročně o pětinu,“ upozornil na semi­ náři sdružení Občan s tématem Zruinují biolo­ gické léky zdravotnictví? prezident Svazu zdra­ votních pojišťoven Ing. Ladislav Friedrich, CSc. Jak se s bobtnajícími výdaji může vypořádat zdravotnický rozpočet, tak neřeší jenom Česká republika, ale všechny vyspělé státy. „Současná doba přináší natolik nebývalý rozmach techno­ logií, že se do popředí dostává otázka, zda je mo­ derní zdravotnictví ekonomicky zvládnutelné národními rozpočty i velmi vyspělých států,“ potvrzuje MUDr. Ludmila Plšková, zdravotní ředitelka Oborové zdravotní pojišťovny (OZP).

Jistou naději na ukočírování nákladů plát­ cům přinášejí biosimilars, jež nově vstupují na trh a postupně se prosazují i u lékařů, kteří je předepisují svým pacientům. Díky nim pak kle­ sá jednotková cena léčby někdy i o desítky pro­ cent a terapie se zpřístupňuje více pacientům. „V roce 2013 byl podíl nemocných s Crohnovou chorobou na biologické léčbě z celkového po­ čtu diagnostikovaných pacientů v šesti evrop­ ských zemích následující: Bulharsko 0,7, Ru­ munsko 1,5, Polsko 2,8, Česko 11,3, Slovensko 18,7 a Maďarsko 19,1 procent. V zemích západ­ ní Evropy se pohyboval mezi 20–35 procenty.

Snížení ceny u antiTNFα přípravků o 25–70 pro­ cent ušetřilo v těchto šesti zemích náklady na léčbu střevních zánětů ve výši 16 milionů eur v tříletém horizontu. To umožnilo zahájit léč­ bu u dalších dvou tisíc nemocných, kteří by ji předtím nemohli dostat,“ popsal na uvedeném semináři prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., před­ seda České gastroenterologické společnosti ČLS JEP. Předpokládá, že první generace biologik (např. antiTNF léčiv) bude v nejbližších letech kompletně nahrazena biosimilárními příprav­ ky, což povede k dalšímu a ještě významnější­ mu poklesu jejich ceny.

Biosimilars ze zákona vstupují na trh s ce­ nou o 15 procent nižší oproti originálnímu pří­ pravku. Tuto hranici se aktuálně snaží pokořit pozměňovací návrh předsedy poslaneckého vý­ boru pro zdravotnictví prof. Rostislava Vyzuly (ANO) k novelizovanému zákonu č. 378/2007, o léčivech, který ji stanovuje na 30 procent. Vedle poslanců jej podporuje především ministerstvo zdravotnictví, zamlouvá se i zdravotním pojiš­ ťovnám. „Jednou z možností regulace nákladů je předložený poslanecký návrh, který upravu­ je regulaci cen a úhrad v případě vstupu podob­ ných přípravků na trh,“ potvrzuje mluvčí minis­ tra zdravotnictví Ladislav Šticha.

AM Review | číslo 21/2016, vyšlo 10. října 2016 | ISSN 2336-7326 | Registrace MK ČR E 22087 | Copyright © Ambit Media, a. s., 2016 | cena: 26 Kč, cena pro předplatitele: 23 Kč | Vychází minimálním distribuovaným nákladem 25 000 výtisků | vydavatel: Ambit Media, a. s., www.ambitmedia.cz | ředitel společnosti: RNDr. Martin Slavík | adresa: Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | www.amreview.cz | tel.: 222 352 576, fax: 222 352 572 | amreview.redakce@ambitmedia.cz | šéfredaktor: Jan Kulhavý (jak), jan.kulhavy@ambitmedia.cz | zástupkyně šéfredaktora: Mgr. Kristýna Čillíková (čil), kristyna.cillikova@ambitmedia.cz | Ing. Marcela Alföldi Šperkerová (maš), marcela.alfoldi@ambitmedia.cz | redakce: Mgr. Tomáš Polák (top), tomas.polak@ambitmedia.cz | Eva Srbová (esr), eva.srbova@ambitmedia.cz | Mgr. et Mgr. Kristýna Tesařová (tek), kristyna.tesarova@ambitmedia.cz | Ing. Jana Tlapáková (jat), jana.tlapakova@ambitmedia.cz | stálí spolupracovníci redakce: MUDr. Klára Picková (kip) | PhDr. Helena Chvátalová (hech) | PhDr. Jaroslav Houštecký (jh) | grafická úprava: Josef Gabriel, Karel Zahradník | jazyková redakce: Mgr. Ema Potužníková | obchodní ředitel: Martin Kula, martin.kula@ambitmedia.cz | obchod: Mgr. Blanka Turinová, MBA, group sales manager, blanka.turinova@ambitmedia.cz, tel.: 222 352 574, 724 811 983 | Mgr. Eva Sádlová, key account manager, eva.sadlova@ambitmedia.cz, tel.: 605 208 985 | Štěpánka Korbová, sales manager personální inzerce: stepanka.korbova@ambitmedia.cz, radkova.inzerce@ambitmedia.cz, tel.: 737 178 313 | marketing: Mgr. Julie Langerová, DiS., marketing manager, julie.langerova@ambitmedia.cz, tel.: 725 826 434 | Marta Hladíková, produkční marketingu, marta.hladikova@ambitmedia.cz, tel.: 725 778 002 | Lenka Vimmerová, referent předplatného, distribuce a výroby, lenka.vimmerova@ambitmedia.cz | tisk: AHOMI, s. r. o., U Louže 579, 250 67 Klecany | předplatné ČR: POSTSERVIS, oddělení předplatného, Poděbradská 39, 190 00 Praha 9, fax: 284 011 847, predplatne@ambitmedia.cz, infolinka 800 300 302, www.postabo.cz | předplatné SR: Mediaprint Kapa – Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, Vajnorská 137, 830 00 Bratislava 3, tel.: +421 244 458 821, fax: +421 244 458 819, predplatne@abompkapa.sk | dáno do tisku: 6. října 2016 | příští číslo vychází: 24. října 2016 | Volně neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti.

Přetisk a jakékoliv šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. Nevyžádané příspěvky se nevracejí. Redakce neodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. Ambit Media, a. s., využívá zpravodajství z databází ČTK, jejichž obsah je chráněn autorským zákonem. Přepis, šíření či další zpřístupňování tohoto obsahu či jeho části veřejnosti, a to jakýmkoliv způsobem, je bez předchozího souhlasu ČTK výslovně zakázáno.

www.amreview.cz

www.facebook.com/AMReview.cz

http://twitter.com/amreview_ambit

2 Téma

AM Review 21 2016

g ra f 1

Zdroj: VZP, SZP ČR

Výdaje zdravotních pojišťoven za centrové léky (v mil. Kč) Svaz zdravotních pojišťoven 2009 619,9

5075 5406

2011 2504,5

Rok

Počet dodaných balení

Výše stanovených úhrad z veřejného zdravotního pojištění

2013

422 856

7 848 080 919

2014

446 132

8 485 407 834

2015

517 588

10 686 909 854

5592

2012 3134,6

5919

2013 3681,2

6459

2014 4529,9

7085

2015 5173,6

7710

2016* 6204,1

9400

pozn.: *odhad g ra f 2

Zdroj: ČAFF

Celosvětový trh s biologickými léky w 390 mld.

USD (odhad)

Náklady na biologické léky tvoří 28 procent všech nákladů na léky

46 mld.

USD 2020

Stopka pro biosimilární přípravky

Odborníci na lékovou politiku stejně jako před­ stavitelé generických výrobců jsou už mnohem méně nadšeni. Návrh, který považuje nyní na­ stavenou procentuální sazbu poklesu ceny za příliš nízkou, argumentuje příklady jiných ev­ ropských zemí, jež ji stanovily v řádu desítek procent. Nereflektuje ale odlišnou lékovou poli­ tiku v Česku, jejímž výsledkem jsou jedny z nej­ nižších cen léčiv v celé Evropě. Tudíž patnácti­ procentní pokles ceny biosimilars v Česku může znamenat levnější přípravek než třicetiprocent­ ní ve Francii.

Dalším dopadem návrhu může být i opačný efekt na náklady zdravotního pojištění. Výrob­ ce nízko stanovená cena spíš odradí a na český trh se hned tak nepoženou. „Administrativní snížení maximálních cen je ze všech možných řešení to nejméně šťastné. Úspory lze efektivně dosáhnout jedině snížením úhrad, nikoli maxi­ málních cen. Reálné ceny bývají nižší než ceny maximální, tudíž avizovaná úspora je do značné míry virtuální. Navíc se maximální ceny ofici­ álně referencují i v jiných zemích EU. Přijetí po­ změňovacího návrhu tak zcela zbytečně povede k tomu, že nové produkty do ČR přijdou později nebo vůbec, aby si držitel registrace nekazil ceno­ vou politiku v jiných státech. Pokud jsou problé­ mem zpětné bonusy, je třeba je eliminovat přís­ nými kontrolami výkaznictví konkrétních po­ skytovatelů zdravotních služeb,“ kritizuje JUDr. Jakub Král, Ph.D., ze společnosti Porta Medica.

I Česká asociace farmaceutických firem ­(ČAFF) sdružující právě generické firmy po­

Zdroj: SÚKL

Celkové maximální úhrady za biologika (v Kč)

VZP

2010 1293,4

2002

Tab 1

Pozn.: Dodávky zahrnují i léky, u nichž nebyla stanovena úhrada ze zdravotního pojištění.

Tab 2

Zdroj: ČAFF

Očekávaná biosimilars Molekula

Terapeutická oblast

Onemocnění

Náklady na přípravek za rok 2015 (v mil. Kč)

Očekáváný vstup na trh

Pegfilgrastim onkologie, hematoonkologie

podpůrná léčba

200

2016/17

Rituximab

hematoonkologie

leukemie, lymfomy

614

2016/17

Trastuzumab

onkologie

karcinom prsu, žaludku

604

2016/17

Etanercept

revmatologie, dermatologie

revmatoidní artritida, lupénka

391

2016

tvrzuje, že uvedený pozměňovací návrh zabrá­ ní většímu rozšíření biosimilars. Zmiňovaný návrh tak na druhou stranu může potěšit ori­ ginální farmaceutický průmysl, protože bude moci díky oddálení vstupu konkurence déle tě­ žit z monopolního prostředí.

Klesající ceny léčby přitom v českém prostře­ dí neznamenají úspory v pravém slova smyslu.

V řadě indikací, především u chronických au­ toimunitních chorob, stále vykazujeme podlé­ čenost. „V některých segmentech, v revmatolo­ gii, dermatologii či neurologii, je stále řada pa­ cientů, kteří nejsou biologiky léčeni, i když by měli,“ potvrzuje farmakoekonom MUDr. To­ máš Doležal, Ph.D., ze společnosti iHETA. Po­ kles nákladů na léčbu jednoho nemocného, jež stojí v řádu stovek tisíc za rok, především přiná­ ší šanci lék předepsat i dalším pacientům, kteří zatím marně čekali v řadě. Čeká se smršť nových molekul

Biosimilars tedy nejsou ani do budoucna vše­ spasitelným řešením a zprvu jen málo ovliv­ ní očekávaný růst výdajů zdravotního pojiště­ ní spojovaný s příchodem nových přípravků na český trh. Jak upozorňuje výkonný ředitel Aso­ ciace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP) Mgr. Jakub Dvořáček, MHA, Evropská léková agentura v poslední době schválila 50 no­ vých molekul, což představuje 200–300 příprav­ ků. „Jde přitom o léky, které jsou vázány na bio­ markery, to znamená, že budou účinné. U řady nemocí se tak dostaneme z kategorie Škodovka do kategorie Bentley,“ slibuje Dvořáček.

Přelomové jsou především léky ze skupiny imunoterapie, které vznikají nejenom pro vy­ užití v onkologii, ale třeba i v alergologii. Mno­ hé z nich přitom mají potenciál pacienta zcela vyléčit nebo mu zásadně prodloužit život. O to nákladnější ale jsou, cena léčby se pohybuje již v milionech korun. A na to vše se musí nejen české zdravotnictví připravit.

Je otázkou, za jak dlouho novinky přijdou do českého zdravotnictví. První bariérou je­ jich vstupu je délka správního řízení. Její prů­ měrná doba se z různých důvodů, jako je nedo­ statek kapacit na Státním ústavu pro kontrolu léčiv či častá odvolání účastníků procesu, po­ hybuje mezi 16–18 měsíci. Přitom zákon ji ur­ čuje na 165 dní.

V Česku nyní běží 180 žádostí o stanovení ceny a úhrady pro nové přípravky. „Kdyby se všechny dostaly do systému, vyjdou na tři mi­ liardy korun, které momentálně ve zdravotnic­ kém rozpočtu chybí,“ počítá farmakoekonom Tomáš Doležal. Pokud by se započítali i pacien­ ti, kteří by podle mezinárodních léčebných stan­ dardů měli terapii dostat, mohl by se nárůst vý­ dajů vyšplhat až k pěti miliardám. „Náklady na centrové léky se ale vytrhávají z kontextu, při­ tom se u nich důkladně hodnotí medicínský pří­ nos a ekonomická akceptovatelnost. Jejich do­ stupnost je u nás stále omezená a vstup na trh se zpožďuje,“ zdůrazňuje Doležal. Podle něj je třeba zvažovat celkové poměry ve zdravotnic­ tví. Na jednu stranu se přísně hodnotí přínos moderních léčiv, na stranu druhou politici bez mrknutí oka slibují miliardy tu či onde, platí se

Téma 3

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Tab 3

Zdroj: AIFP

Počet vyvíjených léků Terapeutická oblast

Počet léků

Z nich podíl first-in-class léků

Onkologie

3070

80

Neurologie

610

84

Imunologie

298

72

Kardiovaskulární

450

81

Diabetes

281

71

Psychiatrie

240

79

HIV/AIDS

185

69

Tab . 4

Zdroj: AIFP

Výzkum biologické léčby Terapeutická oblast Onkologie

384

Infekční choroby

122

Autoimunitní choroby

39

Hematologie

34

Kardiovaskulární onemocnění

34

Muskoskeletální nemoci

33

ale už děláme. Lékový úřad věnuje těmto cent­ rovým přípravkům zvýšenou pozornost, důsled­ ně posuzuje jejich nákladovou efektivitu. A po­ kud překročí 1,5 milionu korun za QALY, tj. rok života v plné kvalitě, lék do systému nepustí.

Zažívací poruchy

18

Neurologie

18

Genetické choroby

16

Dermatologie

15

Populismus vyjde draho erár

Oftalomologie

14

Respirační choroby

8

Diabetes

5

Transplantace

5

Ostatní

49

Ilustrační foto: Profimedia

za neefektivní či zbytnou péči, hradí se prázd­ ná lůžka v nemocnicích.

Jak uvádějí mnozí lékaři, nové metody jsou přitom často doslova převratem v léčbě, doká­ žou opravdu pacientům ulevit, potlačit aktivitu onemocnění a jeho bezprostřední projevy, od­ dálit jeho progresi a v některých případech, jak již bylo řečeno, i nemocného vyléčit. A z těchto důvodů bude čím dál méně přípustné přínos­ nou léčbu pacientům upírat. „Není možné úplně bránit vstupu nových lé­ čiv do našeho systému. Je ale nutné zajistit, aby cena, kterou za ně platíme, odpovídala jejich efektu pro pacienta,“ říká Ladislav Šticha. To

Příští číslo vychází s přílohou

manažerská review Pomocník a rádce manažerů v bílých pláštích

Počet léků a vakcín ve vývoji

České zdravotnictví se tedy musí na budouc­ nost začít připravovat již nyní. Lze přitom chá­ pat paniku plátců zdravotní péče. Populistic­ ká politika v podobě švédského stolu českého zdravotnictví, který občanům zaručuje bezbře­ hý nárok na zdravotní péči, jim nedává do ru­ kou v podstatě žádné nástroje, jak zaplatit dra­

4 Téma

AM Review 21 2016

hé a účinné technologie, a přitom se stále vejít do rozpočtu. „Pokud budou náklady stále stou­ pat, bude nutné si celostátně stanovit priority, kterou péči nadále hradit nebo kde peníze na tuto biologickou léčbu ušetřit,“ zdůrazňuje Ing. Petr Kvapil, asistent ředitelky ZPŠ.

Dosud se zdravotní pojišťovny a SÚKL snaži­ ly peníze na biologika najít především v samot­ ném rozpočtu na léky, případně zdravotnické prostředky. Vedle hloubkových a zkrácených revizí cen a úhrad léčiv jsou to, jak připomíná VZP, například pozitivní listy léků či narovná­ ní cen kardiomateriálů. „Zásadním momentem řešení problematiky neúměrného růstu výda­ jů za centrová léčiva je uvědomit si, že již něko­ lik let nejde o smluvní záležitost mezi poskyto­ vatelem zdravotních služeb a pojišťovnou, ale o závažný celospolečenský problém významně ovlivňující rovnováhu systému veřejného zdra­ votnictví v ČR. Tento problém nejsou pojišťov­ ny a poskytovatelé schopni vyřešit na bilaterální úrovni,“ uvádí obchodní ředitel Matta. Jak do­ plňuje, možná řešení leží jak na straně příjmo­ vé, tak i na straně výdajové zdravotnického roz­ počtu. Bez účasti regulátorů SÚKL a minister­ stva zdravotnictví to však nepůjde. „Musíme se rozhodnout, jestli ze zdravot­ nictví něco uřízneme, postavíme reálný gate­ keeping nebo zavedeme finanční spoluúčast či třeba necháme pacienty zaplatit vždy prvních tisíc korun za zdravotní služby v daném roce.

Zdroj: SÚKL

Nejnákladnější přípravky

(léky s nejvýše stanovenou maximální úhradou)

w

YERVoY 5 Mg/Ml stanovená výše úhrady: 433 867,59 kč (léčba pokročilého melanomu) ilARiS 150 Mg stanovená výše úhrady: 274 834,65 kč (léčba autozánětlivých chorob) tAfiNlAR 75 Mg stanovená výše úhrady: 195 766,21 kč (léčba melanomu)

Bude­li ale trvat populistické vidění světa, bu­ de se muset příspěvek ze státního rozpočtu do zdravotnictví každoročně zvedat o dvě až tři procenta nad růst celé ekonomiky,“ navrhuje Ladislav Friedrich.

Ministerstvo zdravotnictví k problematice zřídilo pracovní skupinu složenou z jeho zá­ stupců, zástupců zdravotních pojišťoven a léko­ vého úřadu. Přizváni budou i poslanci z výbo­ ru pro zdravotnictví. Jak doplňuje Dvořáček, je třeba uvažovat o sofistikovaných modelech sdí­ lení rizika mezi plátci a výrobci. Například do­ hoda typu pay for performance, kdy zdravotní pojišťovna zaplatí léčbu jen za ty pacienty, kte­ ří na ni budou reagovat.

„Aktuálně probíhá celoevropská diskuse, sdílení zkušeností a podpora projektů, které cílí ke společnému vyjednávání o ceně a ná­ kupech zdravotnických technologií. Zahrnuje tendry pro terapie hrazené v nemocnici i v am­ bulantním sektoru. Veřejné zakázky se stáva­ jí efektivním nástrojem, jak zajistit dostupnost terapie a úspory u vysoce nákladných skupin lé­ ků,“ přidává další mechanismus mluvčí SÚKL Mgr. Lucie Přinesdomová.

Současné posuzování nákladové efektivi­ ty nových léčiv měří jejich přidanou hodnotu z čistě zdravotnického hlediska. Ovšem vů­ bec nezvažuje jejich celospolečenské přínosy a náklady. „O nákladech na biologickou léč­ bu by se nám hovořilo snadněji, kdybychom měli na národní úrovni možnost monitorovat celkové náklady spojené s péčí o konkrétního pacienta, a tedy i přínosy v podobě prodlou­ žené práceschopnosti, a rovněž výdaje spo­ jené s péčí o člověka, který práceschopnost dočasně nebo trvale ztratil. Jedná se o pro­ středky čerpané ze sociálního systému,“ zdů­ razňuje předseda sdružení Občan MUDr. Pavel Vepřek. Hodnocení, které posuzuje i sociálně­ ­zdravotní kritéria, již v zahraničí funguje. Říká se mu HTA – Health Technology Assess­ ment. V Česku se bohužel navzdory někte­ rým zřídkavým pokusům prozatím agentu­ ra, která by se tímto hodnocením zabývala, neprosadila.

MAŠ

ko M E N tá Ř

Mluvíme o finančních nákladech systému, a na pacienta přitom zapomínáme w

V poslední době stále častěji mluvíme o rostoucích nákladech na biologickou léčbu. Na druhou stranu málo či vůbec nemluvíme o „nákladech“, které nemoc přináší pacientům a sociálnímu systému, pokud se pacientovi léčby nedostane vůbec či pozdě. Přitom u posuzování nákladů na léčbu chronických onemocnění by se to patřilo. Za příklad si můžeme vzít revmatoidní artritidu (RA), chronické a progredující onemocnění, se kterým se pacient potýká roky, desetiletí, celý život.

Velmi často choroba propuká v produktivním věku, kdy se od člověka očekává „plný výkon“ v zaměstnání, v rodině (zejména od žen), ve volném čase, s přáteli, dětmi apod. Nemoc přichází náhle s prvním „záchvatem“, bolestí, otoky kloubů, omezením pohybu, nemohoucností, únavou. Pokud nasloucháme pacientům, popisují svůj stav jako život na houpačce. Bojují s bolestí, ztuhlostí, únavou, depresí.

„Náklady na nemoc“, které na svých bedrech nesou, mohou být velmi vysoké, i když obtížně vyčíslitelné. Léčbu vyčíslit umíme. Umíme ale provést spravedlivý výpočet poměru přínosů a nákladů, právě s ohledem na konkrétního pacienta? Snížená výkonnost a její kolísání v zaměstnání, absence, časté návštěvy lékaře, konflikty s kolegy i nadřízenými, deprese, odchod ze zaměstnání, částečný či úplný invalidní důchod doprovázejí tuto nemoc velmi často, pokud není včas a správně léčena. Potíže s prací jsou provázené finančními problémy, které dopadají na pacienty, ale často i celou rodinu, jež může být následně ohrožena chudobou. Snižování životního standardu, negativní dopad na vnímání sebe sama, snížená sebedůvěra, problémy v rodině, s partnerem, častá únava, bolesti, nemožnost vykonávat to, co člověk vždy zvládal, a snižující se soběstačnost vedou k psychickým problémům, omezování společenských aktivit, uzavírání se do sebe. To vše, různou měrou, snižuje kvalitu života. Dokládají to nejen výpovědi samotných pacientů a pacientek, ale také české a mezinárodní studie sledující kvalitu života pacientů (např. v rámci registru ATTRA).

Současný systém stanovení ceny a úhrady za léky reflektuje pouze far-

makoekonomické analýzy, které dávají na misku vah přínosy a náklady v rámci zdravotnického systému, nezohledňují se však dostatečně ani „náklady osobní“ (do dotazníků na kvalitu života se individuální příběh nevtěsná), ani nepřímé společenské náklady, jako je ztráta produktivity, opakované pracovní neschopnosti, ztráta zaměstnání, invalidita a závislost na různých sociálních dávkách. Mnohé epidemiologické studie přitom ukazují, že již v prvním roce po stanovení diagnózy revmatoidní artritidy je pracovní neschopnost přítomna u pětiny pacientů, po 10 letech u poloviny a po 30 letech od stanovení diagnózy (Lacaille D., J Rheumatol 2005; 32: 42–45, Puolakka K., Arthritis Rheum 2005; 52: 36–41) může pracovat již 90 procent z nich. Návrat z invalidity zpět do pracovního procesu je přitom velmi obtížný. RA je tak pro společnost významným břemenem ekonomickým a sociálním.

Dnes víme, že jak osobní, tak nepřímé celospolečenské, ale i přímé medicínské náklady budou nižší, pokud bude nemoc včas diagnostikována a co nejdříve a správně „léčena k cíli“, jímž je dosažení remise či alespoň nízké aktivity onemocnění. Stejně tak je známo, že dostupnost nejmoder-

nější a nejúčinnější léčby v centrech specializované péče není v ČR ideální, což dokládají mezinárodní srovnání přístupu pacientů k novým lékům. Naposled nám bylo nelichotivé hodnocení vystaveno od švédské instituce Health Consumer Power House v novém Euro Health Consumer Index za rok 2015.

V případě revmatoidní artritidy se mohou biologicky léčit pouze pacienti ve vysoké aktivitě onemocnění (hodnoceno škálou DAS 28), kdy je poškození kloubů často nevratné a náklady pacienta i sociálního systému stoupají.

Takový přístup je velmi neefektivní vzhledem k dopadům jak pro jedince, tak pro společnost. Toto omezení je navíc v rozporu s odborným doporučením České revmatologické společnosti a také s doporučeními EULAR (Evropská liga proti revmatismu). Hlavním problémem jsou finance. Biologická léčba je nákladná, stojí kolem 200–300 tisíc korun ročně na jednoho pacienta, ale tato cena se dlouhodobě vyplatí nejen z pohledu pacienta, ale i z pohledu celospolečenského.

phDr. ivana plechatá, ředitelka Ústavu lékového průvodce

in

1.Téma 5 ka vše 11. ce ch 20 s ú ny 15 hr ad ou 1 ,3

di

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Prevence cévní mozkové příhody / systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní

ELIQUIS® SPOJUJE OBOJÍ

Od

Volte přípravek ELIQUIS®, perorální přímý inhibitor faktoru Xa s prokázanou superioritou ve snížení rizika vzniku cévní mozkové příhody/systémové embolie, a zároveň významně nižším výskytem závažného krvácení oproti warfarinu.2

SUPERIORITA

SUPERIORITA

ve snížení rizika výskytu

v prevenci

CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY/ SYSTÉMOVÉ EMBOLIE

ZÁVAŽNÉHO KRVÁCENÍ vs. warfarin2

vs. warfarin2

ELIQUIS® perorální přímý inhibitor faktoru Xa indikovaný: – v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a jedním nebo více rizikovými faktory: • předchozí CMP nebo TIA • věk ≥75 let • hypertenze • diabetes mellitus • symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)1 – v léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevenci rekurentní HŽT a PE u dospělých pacientů1 – v prevenci tromboembolické nemoci (TEN) u dospělých pacientů po elektivní náhradě kolenního nebo kyčelního kloubu1

Podrobnější informace naleznete v Souhrnu údajů o přípravku Eliquis®.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU ELIQUIS® 2,5 mg a 5 mg potahované tablety. Léčivá látka: Apixabanum 2,5 mg nebo 5 mg v jedné potahované tabletě. Indikace: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie (SE) u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory, jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk � 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA � II). Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých. Dávkování a způsob podání: Prevence žilních tromboembolických příhod (VTE): 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka by měla být užita 12 až 24 hodin po operaci. Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní (náhrada kyčelního kloubu) a 10 až 14 dní (náhrada kolenního kloubu). Prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie (SE) u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF): 5 mg perorálně 2x denně, snížená dávka 2,5 mg perorálně 2x denně. Léčba akutní DVT a léčba PE: 10 mg perorálně 2x denně prvních 7 dní; poté 5 mg perorálně 2x denně.

Prevence rekurentní DVT a PE: 2,5 mg perorálně 2x denně po dokončení 6-ti měsíční léčby apixabanem nebo jiným antikoagulanciem. Tablety přípravku Eliquis se zapíjejí vodou bez závislosti na jídle a lze je také podat rozdrcené a rozmíchané v tekutině. Podrobnosti viz SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, léze nebo stav s významným rizikem závažného krvácení, souběžná léčba jinými antikoagulancii. Zvláštní upozornění: Doporučuje se, aby byl přípravek Eliquis používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení. Podávání přípravku Eliquis se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení. Přípravek Eliquis by měl být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním nebo vysokým rizikem krvácení a nejméně 24 hodin před výkony s nízkým rizikem krvácení. Permanentní epidurální nebo intrathekální katetry musí být odstraněny nejpozději 5 hodin před podáním první dávky přípravku Eliquis. Souběžné užívání přípravku Eliquis s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení; při souběžné léčbě NSAID včetně ASA, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Podrobnosti k podání u poruch ledvin a jater a hemodynamicky nestabilních pacientů viz SPC. Interakce: Užívání se nedoporučuje u pacientů, kteří současně užívají systémově silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou např. azolová antimykotika a inhibitory HIV proteázy. Při současném podávání se slabšími inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp není nutná úprava dávky apixabanu. Při současném podávání apixabanu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak silné induktory CYP3A4 a P-gp by se měly současně podávat s opatrností. Těhotenství a kojení: Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Časté: krvácení (oční, epistaxe, z dásní, gastrointestinální, rektální, hematurie, hematomy), kontuze, u prevence VTE po ortopedických výkonech také anémie a nauzea. Předávkování: Neexistuje antidotum přípravku Eliquis. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: Eliquis 2,5 mg: 20, 60, 60x1 nebo 168 potahovaných tablet v blistru. Eliquis 5 mg: 28, 60 nebo 168 potahovaných tablet v blistru. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/11/691/002-4,9,11,13,14. Datum první registrace: 18.05.2011. Datum poslední revize textu: 23.03.2016. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

Reference: 1. SPC přípravku Eliquis®. 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011; 365: 981–992. 3. Podmínky úhrady přípravku Eliquis dle www.sukl.cz.

Pfizer PFE, spol. s r. o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 tel.: +420 283 004 111, fax: +420 251 610 270, www.pfizer.cz

ELQ-2016.02.009

6 A M R evie w

kongresová REVIEW

32nd Congress of ECTRIMS

|

14.–17. září 2016 Londýn, Velká Británie

|

Role B buněk v patogenezi roztroušené sklerózy a možnosti léčby monoklonálními protilátkami Již tradičně je část programu úvodního dne výročního kongresu Evropského výboru pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy ECTRIMS vyhrazena sympoziu Charcotovy nadace. Letos bylo věnováno roli B buněk v patogenezi roztroušené sklerózy (RS) – a v této souvislosti také současným i budoucím možnostem terapie monoklonálními protilátkami.

„Roztroušená skleróza je multifaktoriální one­ mocnění, na jehož vzniku se podílejí geny, imu­ nitní systém a faktory prostředí,“ připomněl v úvodu první přednášky prof. Hans-Peter Har­ tung z Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, SRN. Dále zjednodušeně popsal klíčová mís­ ta, v nichž se imunopatogeneze RS odehrává.

Aktivace zánětu imunitním systémem – an­ tigen, který pronikl do organismu, je pohl­ cen a zpracován buňkou prezentující antigen (APC – makrofág, dendritická buňka) a je­ ho fragmenty jsou vystaveny na jejím povr­ chu. Po rozpoznání T buňkami je vyslán sig­ nál vedoucí k aktivaci Th (T-helper) buněk.

Jejich klony pak vysílají signály k prolifera­ ci B buněk prostřednictvím produkce inter­ leukinů IL-4, IL-6 a dalších.

Migrace přes hematoencefalickou bariéru, kte­ rá byla dlouho považována za neprostupnou pro leukocyty – až do potvrzení existence ad­ hezivních molekul vaskulárního endotelu.

Centrální nervový systém – po setkání s anti­ genem dochází k reaktivaci a expanzi Th bu­ něk, proliferaci B buněk, spouští se zánětlivá kaskáda a výsledkem je napadení a destruk­ ce vlastní nervové tkáně. „Poté, co byl tento proces identifikován na ani­ málních modelech a posléze potvrzen i u člově­ ka, objevila se možnost ovlivnění autoimunitní zánětlivé reakce imunosupresivy. V první fázi tam, kde zánět vzniká, tedy systémově plošným potlačením imunity. Taková necílená suprese a dlouhodobé umlčení části imunitního systé­ mu však s sebou nesou vážná rizika – potlačují se mechanismy nezbytné pro obranu samotné exi­ stence organismu a roste riziko oportunních in­ fekcí i sekundárních malignit. Proto je zde akut­ ní potřeba hlubšího poznání imunopatogeneze RS a na jeho základě nalezení možnosti imunolo­ gicky lépe cílené léčby,“ zdůraznil prof. Hartung.

Monoklonální protilátky = cílený zásah

Prof. Hartung vzpomněl Paula Ehrlicha, který stál u samého zrodu myšlenky využití protilá­ tek jako terapeutického nástroje – svou teorii o vztahu antigenu a antilátky v séru publiko­ val již v r. 1900. Připomněl také, že u začátků biologické léčby stáli Georges J. F. Köhler a Cé­

sar Milstein, kteří za objev využití buněčných linií k produkci předem definovaných protilá­ tek s vysokou specificitou dostali Nobelovu cenu (jejím nositelem byl i Paul Ehrlich – za objev salvarsanu, jediného léku proti syfilis až do objevu penicilinu, pozn. red.). Tohoto koncep­ tu rychle využil průmysl, takže od r. 1980 počet nových testovaných monoklonálních protilátek velmi strmě stoupá – z nuly až na téměř 40 no­ vých ročně (v r. 2009, pozn. red.).

Prof. Hartung připomněl, že protilátka je látka na bázi proteinů, která se řadí do skupi­ ny imunoglobulinů a specificky se váže na anti­ gen. Celá makromolekula má tvar písmene Y se dvěma shodnými těžkými (heavy – H) a dvěma totožnými lehkými (light – L) řetězci, mezi ni­ miž se nacházejí disulfidické můstky.

Pokud jde o strukturu a proces, ty lze vyčíst z přípon názvů jednotlivých molekul – s tím, že -mab na konci označuje monoklonální protilát­ ku (monoclonal antibody): -momab označuje produkty myší, které vyu­ žil již zmíněný Milstein – v lidském organi­ smu jsou sice účinné, ale vzhledem ke jejich cizorodosti je provází vysoké riziko imuno­ genicity.

-ximab jsou chimérické protilátky – kon­ stantní části těžkých (CH) a lehkých (CL) řetězců jsou humánní, variabilní části těž­ kých a lehkých řetězců (VH a VL) jsou my­ ší. Jak zdůraznil prof. Hartung, výsledkem již této změny je signifikantně nižší imuno­ genicita, a tedy významně vyšší bezpečnost.

-zumab označuje humanizované protilátky – regiony CH, CL a také nevariabilní úseky mezi nimi (framework region – FR) jsou humánní, hypervariabilní úseky (complementarity de­ termining region – CDR) myší, výsledkem je opět vyšší imunologická bezpečnost.

-mumab – toto označení je vyhrazeno plně humánním monoklonálním protilátkám za­ tím s nejnižší dosažitelnou mírou imunoge­ nicity, ovšem ani tak ne zcela bez imunolo­ gického rizika.

Monoklonální protilátky se liší i svým mecha­ nismem, kterým působí: depleci navázáním se na antigen prezento­ vaný na buněčném povrchu – např. rituxi­

mab, ofatumumab, alemtuzumab, muromo­ nab, epratuzumab, indukci signálů – např. otelixizumab, tep­ lizumab, muromonab, infliximab, adalimu­ mab, rituximab, blokádu ligandu – např. infliximab, adali­ mumab, golimumab, certolizumab pegol, canakinumab, briakinumab, ustekinumab, omalizumab, belimumab, eculizumab, me­ polizumab, reslizumab, etanercept, abata­ cept, alefacept, blokádu receptoru – např. tocilizumab, efa­ lizumab, natalizumab, vedolizumab, abata­ cept, downregulaci receptoru – např. efalizu­ mab, omalizumab, otelixizumab, teplizu­ mab, epratuzumab.

Prof. Hartung uvedl tři příklady úspěšného vstu­ pu monoklonálních protilátek do léčby roztrou­ šené sklerózy.

Natalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka – antagonista integrinu α4. Selek­ tivně inhibuje jeho vazby na adhezivní mo­ lekuly vaskulárního endotelu, které se u RS podílejí na migraci leukocytů přes hemato­ encefalickou bariéru, jejímž důsledkem je zánět v CNS. Alemtuzumab je humanizovaná protilátka proti proteinu CD52 prezentovanému na po­ vrchu zralých lymfocytů. Působí jejich selek­ tivní dlouhotrvající depleci a odebírá auto­ reaktivní buňky z oběhu.

Prof. Hartung připomněl výsledky dosa­ žené s alemtuzumabem oproti interferonu beta (IFN-β) v randomizovaných studiích fá­ ze III ­CARE-MS I (v první linii léčby pacientů s relaps-remitentní RS) a ­CARE-MS II (u ne­ mocných s relabující RS po terapii léky modi­ fikujícími chorobu) – v obou bylo s alemtu­ zumabem dosaženo delší doby přežití bez re­ lapsu (HR 0,45, resp. HR 0,53, p < 0,0001 pro oba výsledky) a ukázalo se i snížení kumula­ tivního rizika disability (HR 0,7, p = 0,2173, resp. HR 0,58, p = 0,0084). „Účinek přetrvával i tři roky po ukonče­ ní dvouleté léčby. Většina pacientů nevyža­ dovala po celou dobu sledování přeléčení ani alemtuzumabem – 68 % v CARE-MS I, ­resp.

Kongresová review 7

60 % v CARE-MS II –, ani jiným lékem mo­ difikujícím chorobu – 98 %, resp. 92 %,“ vy­ zdvihl prof. Hartung.

Dodal, že cíle podle konceptu NEDA (no evidence of disease aktivity), tedy žádného průkazu aktivity onemocnění hodnoceného ve více doménách, jimiž jsou nepřítomnost relapsu onemocnění, stabilita míry postiže­ ní hodnocená na škále EDSS (expanded dis­ ability status scale) a chybějící aktivita one­ mocnění na magnetické rezonanci (bez no­ vých/zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí nebo bez nových gadolinium enhancujících lézí), dosáhlo na konci dvouleté léčby 68 % pacientů léčených alemtuzumabem a po dal­ ších třech letech sledování si dosažení cíle NEDA stále udrželo 62 % pacientů.

Daklizumab je humanizovaná monoklonál­ ní protilátka – řečeno slovy prof. Hartunga – „... s velmi zajímavým, od jiných monoklonál­ ních látek odlišným mechanismem účinku“.

Inhibuje aktivaci lymfocytů zprostřed­ kovanou interleukinem IL-2 tím, že působí proti proteinu CD25, α podjednotce s vyso­ kou afinitou k receptoru IL-2. Redukuje tak počet a působení aktivovaných T buněk ve prospěch tzv. CD56bright NK buněk (natural killers, tzv. přirození zabíječi). „Funkce jak T buněk, tak NK buněk je mo­ dulována interleukinem IL-2, ovšem prostřed­ nictvím odlišných receptorů. Daklizumab se zaměřuje na abnormálně aktivované T buňky, které migrují přes hematoencefalickou bari­ éru a jsou původcem poškození CNS, ale ne­ blokuje receptory CD56bright NK buněk, jež aktivované T buňky selektivně ničí. Tím se obnovuje rovnováha imunitního systému.“ Prof. Hartung závěrem shrnul, že na výše uve­ dených příkladech chtěl demonstrovat, že ro­ le monoklonálních protilátek v klinické pra­ xi léčby RS roste, přináší s sebou nový rozměr účinnosti s mikrochirurgickou přesností zása­ hu a rekonfigurací imunitního systému. Zvyšu­ je se bezpečnost a díky dlouhému biologickému poločasu se zjednodušuje i aplikace (např. po­ dání ve dvou cyklech v odstupu 12 měsíců u již zmíněného alemtuzumabu). „Stále však musíme mít na paměti určitá va­ rování,“ připomněl vzápětí. „Například co bu­ de důsledkem setrvalé deplece nebo umlčení T a B buněk – nemůže tím být v celoživotní per­ spektivě zásadně ovlivněna celá obranyschopnost organismu? Otázka dlouhodobého dopadu pou­ žívání monoklonálních protilátek na schopnost imunitní odpovědi musí být teprve zodpovězena.

Stejně tak potřebujeme pochopit, zda a jak mohou sice raritní, zato vážné nežádoucí účinky biologic­ ké léčby – progresivní multifokální leukoencefa­ lopatie, oportunní infekce či sekundární maligni­ ty – souviset s případným zhoršením imunitní­ ho dohledu v organismu,“ uzavřel prof. Hartung.

Nové poznatky o terciárních lymfatických tkáních a meningeálním zánětu u RS

„Atrofie šedé hmoty a akumulace korových lé­ zí hrají hlavní roli v progresi klinického defi­

Foto: AM Review

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

citu u RS a korelují s mírou progrese onemoc­ nění. S tím, jak RS progreduje, imunitní odpo­ věď v centrálním nervovém systému se stává oddělenou. Míra korové patologie je určována mírou zánětlivého prostředí v mozkomíšním moku v subarachnoidálním prostoru,“ zahájil svou přednášku prof. Richard Reynolds z Ham­ mersmith Hospital, Imperial College London, Velká Británie.

Vzápětí vysvětlil, co je míněno oním zmíně­ ným oddělením imunitní odpovědi: „Přítom­ nost infiltrátů imunitních buněk za neporu­ šenou hematoencefalickou bariérou vyvolává zánětlivou odpověď v subarachnoidálním a pe­ rivaskulárním prostoru a mozkovém parenchy­ mu. Tato odpověď udržuje sebe samu trvale ak­ tivní, přičemž influx imunitních buněk z peri­ ferního imunitního systému je velmi omezený nebo zcela absentuje.“ PODÍL B BUNĚK NA MENINGEÁLNÍM ZÁNĚTU...

Prof. Reynolds odkázal na práci Ucelliho et al. z r. 2005, v níž byl popsán postup zánětu v CNS u RS. Na začátku je chronické zánětlivé pro­ středí s infiltráty T a B buněk. Následuje ag­ regace lymfocytů a diferenciace folikulárních dendritických buněk, které aktivují B buňky prostřednictvím chemokinu CXCL13. V další fázi dochází ke vzniku terciárních lymfatických (též lymphoid-like) orgánů – ektopických foli­ kulů s množstvím zralých folikulárních den­ dritických buněk–, až se nakonec zorganizují ekto­pické folikuly s germinativními centry ja­ ko zdrojem autoreaktivních B buněk, které jsou posléze nacházeny v demyelinizovaných lézích a patrně jsou příčinou toho, proč se autoimunit­ ní zánět v kortexu sám udržuje v chodu.

Prof. Reynolds upozornil dále na to, že s ros­ toucí mírou zánětu u RS koreluje i míra a zá­ važnost korových patologií. V kohortové studii se 123 pacienty se sekundárně progresivní RS (průměrný věk při diagnóze 30 let, průměrný věk úmrtí 58 let), jejíž poslední data publiko­ vali Howell et al. v Brain 2011, bylo na základě biopsií popsáno:

12 % případů bez infiltrátů, 26 % s mírnou až střední infiltrací, 22 % s masivní infiltrací bez formace terciár­ ních lymfatických orgánů, 40 % s masivní infiltrací s formací terciár­ ních lymfatických orgánů. „To znamená, že dohromady 62 % hodnoce­ ných případů sekundárně progresivní RS bylo charakterizováno masivní infiltrací lymfocytů a zánětem,“ zdůraznil prof. Reynolds.

Současné znalosti o populacích B buněk po­ dílejících se na zánětu u RS demonstroval sérií průkazů přítomnosti těchto lymfocytů s povr­ chovými znaky CD20 a CD35 v infiltrátech do subarachnoidálního prostoru. Dodal, že o sub­ typech B buněk v perivaskulárních a meningeál­ ních infiltrátech dosud data dostupná nejsou.

Distribuce terciárních lymfatických tkáňo­ vých struktur napříč CNS může být velmi širo­ ká a variabilní co do počtu, velikosti a lokaliza­ ce nejen v šedé, ale také bílé hmotě, jak vyplývá z našich vyšetření řezů celým mozkem u 16 je­ dinců. Nejzajímavějším zjištěním bylo, že pří­ tomnost těchto terciárních struktur v šedé hmo­ tě silně korelovala i s vyšší demyelinizací taméž. ... A JAK TO OVLIVŇUJE OSUD NEMOCNÝCH S RS?

Jaké jsou klinické konsekvence přítomnosti vs. nepřítomnosti lymphoid-like tkáňových struktur pro rozvoj a průběh sekundárně progresivní RS? Prof. Reynolds připomněl, že Howell et al. publi­ kovali v Brain 2011 následující souvislosti přítom­ nosti terciárních lymfatických tkání v kortexu: mladší věk při propuknutí onemocnění – 26 vs. 32 let, kratší dobu trvání nemoci, tzn. mnohem rychlejší progresi – 21 vs. 31 let, mladší věk při progresi – 35 vs. 44 let, časnější věk upoutání na invalidní vozík – 36 vs. 51 let, dřívější úmrtí – 48 vs. 62 let.

Organizovaný meningeální zánět a rostoucí kor­ tikální demyelinizace jsou tedy podle této práce

8 Kongresová review

AM Review 21 2016

SCHéMA

Zdroj: prezentace prof. G. Comiho

Dosažení cíle podle konceptu NEDA (no evidence of disease activity) v opERA i a ii OPERA I IFN β-1a

Bez relapsu 68 %

Bez klinického průkazu onemocnění 63 %

Ocrelizumab

Bez relapsu 81 %

Bez 12týdenní CDP 84 %

NEDA 29 %

Bez T1 Gd+ lézí 73 %

Bez MRI evidence onemocnění 39 %

Bez klinického průkazu onemocnění 76 %

Bez 12týdenní CDP 91 %

NEDA 48 %

Bez nových/zvětšujících se T2 lézí 39 %

Bez T1 Gd+ lézí 95 %

Bez MRI evidence onemocnění 62 %

Bez nových/zvětšujících se T2 lézí 62 %

OPERA II IFN β-1a

Bez relapsu 65 %

Bez klinického průkazu onemocnění 59 %

Ocrelizumab

Bez 12týdenní CDP 80 %

Bez relapsu 79 %

NEDA 25 %

Bez T1 Gd+ lézí 67 %

Bez MRI evidence onemocnění 39 %

Bez klinického průkazu onemocnění 73 %

Bez 12týdenní CDP 87 %

NEDA 48 %

Bez nových/zvětšujících se T2 lézí 39 %

Bez T1 Gd+ lézí 90 %

Bez MRI evidence onemocnění 63 %

Bez nových/zvětšujících se T2 lézí 63 %

O 89 % relativně vyšší dosažení NEDA s ocrelizumabem oproti IFN β-1a (p < 0,0001) Pozn.: CDP = potvrzená progrese disability

asociovány s časnou neurologickou disabili­ tou a agresivnějším průběhem nemoci ve větší proporci případů sekundárně progresivní RS. Choi et al. v Brain 2012 navíc přinesli dů­ kazy o tom, že meningeální zánět je přítomen i u primárně progresivní RS a je asociován rov­ něž s mnohem rychlejší progresí. „Pokud bychom tedy dokázali zastavit for­ maci terciárních lymfatických struktur, dokázali bychom prodloužit našim pacientům s RS život a zlepšit jeho kvalitu,“ konstatoval prof. Reynolds. terapie RS zacílená na B buňky – nový směr, nové možnosti, nové výsledky

„Bez ohledu na pokroky v léčbě RS zůstávají mno­ hé zásadní potřeby našich pacientů nenaplněny.

Velká část z nich má své onemocnění navzdory terapii léky modifikujícími chorobu stále aktivní.

Je tedy nezbytné najít vysoce účinnou léčbu s po­ tenciálem působit proti neurodegeneraci a pod­ pořit remyelinizaci,“ uvedl v závěru sympozia Giancarlo Comi z Università Vita Salute S. Raf­

faele, Milano, Itálie, a pokračoval: „Dnes je nut­ né hledat kompromisy mezi účinností a bezpeč­ ností léčby RS. Do budoucna potřebujeme lépe snášené, přitom vysoce účinné léky s příznivým poměrem prospěchu a rizika. A konečně problé­ mem mnoha léků RS jsou problémy s adherencí. Úkolem je užívání lépe tolerovatelných monoklo­ nálních protilátek, které zlepší adherenci nemoc­ ných k léčbě a perzistenci na ní.“ Ve své přednášce se prof. Comi věnoval to­ mu, jak na výše uvedené nenaplněné potřeby odpovídají anti­CD20 monoklonální protilát­ ky působící depleci B buněk.

Ja ko pr vní připomněl ritu ximab, chimérickou protilátku působící trvalou deple­ ci CD20­pozitivních buněk schválenou k léč­ bě nehodgkinského maligního lymfomu a rev­ matoidní artritidy a studovaného v celé řadě dalších systémových autoimunitních onemoc­ nění včetně RS. Jako nový hráč vstupuje do této oblasti ocreli­ zumab, monoklonální protilátka přímo působící

proti CD20. Prof. Comi zdůraznil, že oproti ri­ tuximabu se jedná o protilátku humanizova­ nou, tedy s nižší imunogenicitou, která se vá­ že na rozdílné překrývající se epitopy. In vitro prokázal ocrelizumab vyšší buněčnou cytotoxi­ citu závislou na protilátkách (antipody­depen­ dent cellular cytotoxicity, ADCC), tedy schop­ nost likvidovat buňky, na jejichž povrchu je na­ vázána protilátka, a zároveň nižší cytotoxicitu závislou na komplementu (complement­depen­ dent cytotoxicity, CDC). Zároveň byla pozorová­ na vyšší afinita k variantám receptoru FCγRIIIa (CD16) imunitních efektorových buněk.

Ocrelizumab disponuje daty od více než 1500 pacientů s RS z rozsáhlého klinického studijního programu fáze II a III (OPERA I, OPERA II a ORATORIO). opERA i a ii

Studie zařadily nemocné s relabující RS ve věku 18–55 let, s ≥ 2 klinickými relapsy v posled­ ních 2 letech nebo 1 relapsem v posledním ro­

Kongresová review 9

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ce a s EDSS 0–5, kteří byli randomizováni buď k podání ocrelizumabu 2 × 300 mg v prvních 24 týdnech a 1 × 600 mg v týdnu 24–96, ne­ bo interferonu IFN β-1a. Studie dokončilo více než 85 % pacientů randomizovaných do ramen s ocrelizumabem.

Primárním cílem byla roční míra relapsů (annualised relaps rate, ARR) a ocrelizumab po 96 týdnech léčby v tomto ukazateli pro­ kázal 46% snížení rizika oproti IFN ­β-1a, p < 0,0001.

Ocrelizumab snížil oproti IFN β-1a riziko 12týdenní potvrzené progrese disability (con­ firmed disability progression, CDP) o 40 % (p = 0,0006) a riziko 24týdenní CDP rovněž o 40 % (p = 0,0025). Zároveň zvýšil zastoupe­ ní pacientů, kteří dosáhli potvrzeného zlep­ šení disability (confirmed disability improve­ ment, CDI) – 12týdenního o 33 % (p = 0,0194) a 24týdenního o 36 % (p = 0,0343).

Ocrelizumab snížil v porovnání s IFN β-1a o 94 % počet T1 gadolinium enhancujících lé­ zí (p < 0,0001) a o 80 % počet nových/zvětšu­ jících se T2 hyperintenzních lézí (p < 0,0001).

Redukce nových T1 hypointenzních lézí by­ la v porovnání s IFN β-1a 62% (p < 0,0001).

Ocrelizumab zpomalil změny v objemu moz­ ku – o 23,5 % nižší v OPERA I (p < 0,0001) a o 23,8 % nižší v OPERA II (p = 0,0001) opro­ ti IFN β-1a.

Prof. Comi zdůraznil i výsledky týkající se bez­ pečnosti a snášenlivosti léčby. Poměr nemoc­ ných, kteří zaznamenali ≥ 1 nežádoucí účinek léčby, byl sice v ramenech s ocrelizumabem vs.

IFN β-1a stejný (83,3 vs. 83,3 %), méně nemoc­ ných léčených ocrelizumabem ale zaznamena­ lo ≥ 1 vážný nežádoucí účinek (6,9 vs. 8,7 %).

Zatímco v ramenech s ocrelizumabem mezi ne­ žádoucími účinky převažovaly ty méně závažné, tzn. spojené s procedurou, např. reakce v mís­ tě vpichu (40,4 vs. 18,8 %), systémové byly na­ opak méně časté (21 vs. 47,9 %).

ORATORIO

Zařazeni byli pacienti s primárně progresivní RS ve věku 18–55 let s EDSS 3–6,5, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání buď ocrelizumabu, nebo placeba.

Ocrelizumab snížil riziko primárního cíle, kterým byla 12týdenní potvrzená progrese disability (CDP), o 24 % (p = 0,0321).

Ocrelizumab signifikantně snížil objem T2 hyperintenzních lézí ve 120. týdnu oproti vý­ chozí hodnotě (-3,4 % s ocrelizumabem vs. +7,4 % v placebovém rameni, p < 0,0001).

Ocrelizumab signifikantně snížil míru úbyt­ ku mozkové hmoty mezi 24. a 120. týdnem o 17,5 % (p = 0,0206).

Závěrem prof. Comi shrnul, že: B buňky hrají významnou roli v patofyzio­ logii relabující RS, ocrelizumab prokázal výrazný efekt na zá­ nětlivou aktivitu onemocnění, výsledkem je ochrana integrity nervové tkáně a prevence progrese disability, příznivý bezpečnostní profil ocrelizumabu, který ještě musí být potvrzen v dalším dlou­ hodobém sledování, otevírá nové obzory se­ lektivní léčby, ocrelizumab je prvním lékem účinným i u primárně progresivní RS. „Budoucí post hoc analýzy pomohou objasnit, zda může být pozorovaný pozitivní efekt ocreli­ zumabu případně nezávislý na aktivitě onemoc­ nění,“ uvedl prof. Comi. jak

32nd Congress of ECTRIMS

Optimalizace léčby RS – společná volba lékaře a pacienta „Rozšiřující se terapeutické možnosti v managementu roztroušené sklerózy s sebou nesou nejen častější nutnost rozhodování o vhodné léčebné strategii, ale také pečlivý monitoring jak aktivity nemoci, tak bezpečnosti zvoleného léku a jeho individuální vhodnosti pro daného pacienta,“ uvedl 15. září v úvodu satelitního sympozia společnosti Biogen jeho předsedající prof. David Bates z Newcastle University, Velká Británie.

Sympozium mělo za úkol provést účastníky po­ stupně všemi fázemi, ve kterých se rozhoduje o možném budoucím průběhu roztroušené skle­ rózy (RS) i o dalším osudu samotného pacienta.

Celým programem se proto prolínala kazuisti­ ka, jejíž prezentace se ujal Dr. Tjalf Ziemssen, Ph.D., ředitel Zentrum für klinische Neurowi­ ssenschaften Dresden, SRN. 1. fáze – první klinická událost a snaha určit prognózu nemocného

Žena, ročník 1986, učitelka, vdaná, bezdětná. Rodinná i osobní anamnéza bez významných záznamů. V prosinci roku 2008 ve věku 22 let přichází pro první epizodu optické neuritidy – udává rozmlžené vidění pravým okem, horší vnímání barev, okulomotorická aktivita snížena, omezení vizu hodnoceno jako 0,3, vyšetření zrakově evokovaných potenciálů odloženo.

Na magnetické rezonanci nález 12 supratentoriálních T2 lézí, 3 spinální T2 léze a 1 gadolinium enhancující léze optického nervu.

Vyšetření mozkomíšního moku: cytologický obraz 10 buněk/μl, potvrzení oligoklo-

nálních IgG pásů (oligoclonal bands, OCB), pozitivní MRZ reakce (intratekální syntéza specifických IgG protilátek proti neurotropním virům spalniček, zarděnek a planých neštovic).

Diferenciální diagnostika negativní včetně revmatologických onemocnění a protilátek anti-aquaporin-4.

Podány 2 cykly kortikosteroidů (5 × 1 g, 5 × 2 g) bez dostatečného výsledku, po plazmaferéze pomalé zlepšování vizu na 0,8.

Diagnóza stanovena jako klinický izolovaný syndrom, další vyšetření magnetickou rezonancí naplánováno na červen 2009. Pacientka odmítla terapii léky modifikujícími chorobu, upřednostnila variantu vyčkat až na další vyšetření magnetickou rezonancí.

Prof. Bates vyzval auditorium k hlasování o tom, který parametr považují posluchači v pří­ padě zmíněné pacientky za nejvíce relevantní pro odhad její prognózy – a zde jsou výsledky: 0 % pohlaví, 3 % věk, 8 % přítomnost oligoklonálních IgG pásů,

15 % klinickou událost, 73 % počet T2 lézí.

PROGNÓZA PODLE MR NÁLEZU...

První komentář k výsledkům hlasování měla doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurolo­ gické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. „Roztrou­ šená skleróza je opravdu zlá nemoc. Neuvědomí­ te si to, když pacienta znáte 3–5 let, zato když jej můžete sledovat v průběhu 15–20 let, pamatuje­ te si ho mladého, chodícího, a teď je před vámi na invalidním vozíku, vidíte problém v celé je­ ho šíři. Musíme mít stále na paměti, že pro své nemocné s RS dosud nemáme kurativní léčbu, pouze protizánětlivé léky, které bychom měli užít co nejdříve, jak je to jen možné.“ Doc. Horáková připomněla i určité zálud­ nosti, které ztěžují iniciální úvahy o tom, ja­ kým směrem se bude prognóza nemocného vy­ víjet. „Za prvé se na začátku setkáváme zpra­ vidla s mladými lidmi, u nichž již k poškození způsobenému zánětem došlo, ale je zatím mas­ kováno neurologickou rezervou nebo není dob­ ře podchytitelné na škále EDSS. To znamená, že se skrývá pod povrchem toho, co umíme rutin­

10 Kongresová review

Foto: AM Review

AM Review 21 2016

ně klinicky identifi kovat. Za druhé je RS one­ mocněním opravdu velmi heterogenním. Exis­ tují nemocní s dlouhodobě mírným průběhem, většina ale bohužel bez adekvátní léčby směřu­ je ke zhoršování svého stavu.“ Hledání prognostických biomarkerů, které by pacienty s dlouhodobě nepříznivou prognózou pomohly identifikovat na samém počátku, pro­ bíhá již řadu let. Doc. Horáková konstatovala, že zatím asi nejkomplexnější je v tomto ohledu práce barcelonské skupiny Tintorého et al. publikova­ ná v Brain 2015. Sledovala více než 1000 pacien­ tů po dobu téměř 7 let a definovala různé para­ metry – demografické, OCB či nález na magne­ tické rezonanci (MR). A právě počet T2 lézí se ukázal být nejlépe vypovídajícím o míře zánětu. „Závěr je jasný – dnes už si nevystačíme jen s klinickým hodnocením symptomů, potřebu­ jeme MR. A pro dosažení lepších výsledků mu­ síme nemocné začít léčit včas.“ ... VERSUS kliNiCké pARAMEtRY

Druhý komentář patřil prof. Thomasu Berge­ rovi, MSc., z Medizinische Universität Inns­ bruck, Rakousko. S prognostickým významem nálezu na magnetické rezonanci souhlasil – ale upozornil, že ani kliniku by rozhodně nepo­ míjel. Odkázal na recentní práci (Bsteh et al., PLoS One 2016), kde se v desetiletém horizon­ tu ukázaly pro progresi z mírné do závažné RS jako vypovídající iniciální pyramidální sym­ ptomy (HR 3,44, p = 0,01), sekundární progre­ se (HR 503,8, p = 1,8 × 10–26), deprese (HR 3,59, p = 0,028) a kognitivní dysfunkce (HR 4,64, p = 0,036).

U posledního parametru se prof. Berger ješ­ tě zastavil a dokumentoval na prezentaci z loň­ ského AAN, že snížená kognice podle skóre PASAT­3 predikuje klinicky významnou pro­ gresi disability v následujících 2 letech (data od 1582 pacientů).

2. fáze – rozhodování o první léčbě

V červnu 2009, ještě předtím, než bylo provedeno plánované MR vyšetření, prodělala pacientka relaps s levostrannou hemihypestezií. Po 1 cyklu léčby kortikosteroidy symptomy odezněly, poté teprve provedeno MR vyšetření, které oproti prosinci 2008 identifikovalo 3 nové léze.

Její nemoc byla klasifikována jako relaps-remitentní RS (RRRS). Protože by pacientka dala raději přednost neinjekční léčbě, byla zařazena do klinické studie fáze III DEFINE s dimethyl fumarátem.

Prof. Berger u této části kazuistiky zdůraz­ nil, že při rozhodování o zahájení první léčby je třeba zvažovat především: faktory pacienta – jeho prognózu, schopnost zainteresovat jej na léčbě a rovnou i posílit jeho adherenci k ní (volbou dávkování, frek­ vencí vyšetření apod.), faktory léku – především profil risk/benefit, dlouhodobá bezpečnostní data a požadavky na monitoring bezpečnosti.

Prof. Berger připomněl, že v roce 2009, ke kte­ rému se vztahuje tato část přednesené kazuis­ tiky, byly z léků RS k dispozici IFN­β1b subku­ tánně, IFN­β1a intramuskulárně i subkutánně, glatiramer acetát a natalizumab. ÚČiNNá A DOBŘE SNáŠENá VOLBA PRO NEPŘEDLéČENé PACIENTy

„Volba zařadit pacientku do studie s dimethyl fumarátem byla dobrá, ba dokonce, jak víme dnes z výsledků a analýz, velmi dobrá,“ uve­ dl prof. Berger. S dimethyl fumarátem (DMF) 2× denně bylo ve studii DEFINE sníženo riziko roční míry relapsů o 49 % (p < 0,0001) a 12tý­ denní potvrzené progrese o 32 % (p = 0,0034).

Při pohledu na analýzu nově diagnostikova­ ných a léčených pacientů šlo dokonce o 56 %

vyšší redukci roční míry relapsů (p < 0,0001) a o snížení rizika 12týdenní potvrzené progre­ se o 71 % (p < 0,0001).

Trend účinku na oddálení invalidity pře­ trvával i po dalším 5letém sledování ve stu­ dii ENDORSE, která byla extenzí DEFINE a CONFIRM, takže po celkových 7 letech rizi­ ko 24týdenní potvrzené disability mezi nemoc­ nými, kteří byli od počátku léčeni DMF, a těmi, kteří na něj přestoupili až v extenzi, bylo stále o 41 % nižší (p = 0,0979).

Prof. Berger ještě vyzdvihl fakt, že příznivý účinek DMF je uváděn i v hodnoceních udáva­ ných samotnými pacienty – v různých studi­ ích bylo použito celkem 7 různých metrik, po­ dle 6 z nich uvádějí nemocní zlepšení po 2 mě­ sících, ve zbývajícím hodnocení referují o svém zdravotním stavu jako o stabilním.

Komentáře se poté ujala opět doc. Horáková.

Zdůraznila, že randomizované klinické studie jsou samozřejmě zlatým standardem, ale přiná­ šejí i řadu nezodpovězených otázek o dlouhodo­ bé účinnosti, bezpečnosti, tolerabilitě apod. To je úkol pro klinické registry. Při použití pokro­ čilých statistických metod, jako je např. propen­ sity skóre, lze porovnávat léky v klinické pra­ xi i mezi sebou. V prodloužení doby do relapsu je podle dat z reálného života DF srovnatelný s fingolimodem (HR 1) a účinnější než interfe­ ron (HR 0,74), glatiramer acetát (HR 0,72) ne­ bo teriflunomid (HR 0,66). „Kvalita registrů závisí pochopitelně na kva­ litě zadávaných dat, a to je úkol pro nás lékaře v praxi,“ zdůraznila doc. Horáková.

Prof. Berger ještě připomněl, že pro motivaci pacientů a posílení jejich compliance k užívání dimethyl fumarátu existují následující expert­ ní konsenzuální doporučení: Před zahájením léčby s pacienty prodisku­ tovat: risk/benefit profi l léčby,

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 11

VYVÁŽENOU LÉČBOU K CÍLI

Perorální léčba dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou1 biogen

Reference: 1. SPC přípravku Tecfidera ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU TECFIDERA Název přípravku: TECFIDERA 120 mg enterosolventní tvrdé tobolky. TECFIDERA 240 mg enterosolventní tvrdé tobolky. Složení: Jedna tobolka obsahuje dimethylis fumaras 120 mg/240 mg. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Tecfidera je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou.

Dávkování a způsob podání: Počáteční dávka je 120 mg dvakrát denně. Po 7 dnech se dávka zvýší na doporučenou dávku 240 mg dvakrát denně. Tecfidera se doporučuje podávat s jídlem. Tobolka nebo její obsah se nesmí drtit, dělit, rozpouštět, cucat ani žvýkat. K perorálnímu podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Zvláštní upozornění: Krevní/laboratorní testy: Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin a jater před zahájením léčby, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace. *U pacientů léčených přípravkem Tecfidera může dojít k rozvoji závažné dlouhotrvající lymfopenie. U pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet bílých krvinek, je nutno postupovat obezřetně. Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů. Po zahájení terapie musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů. U pacientů, kteří mají méně než <0,5x109 lymfocytů/l po dobu delší než 6 měsíců, zvažte přerušení léčby přípravkem Tecfidera. U pacientů, u nichž bude léčba pokračovat i přes přetrvávající počet lymfocytů <0,5x109/l, je třeba zvýšené ostražitosti. U pacientů, kteří mají počet lymfocytů ≥0,5 x 109/l a <0,8 x 109/l po dobu delší než 6 měsíců, zhodnote poměr přínosů a rizik. Vyšetření pomocí MR: Před zahájením léčby přípravkem Tecfidera je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MRI (obvykle ne starší než 3 měsíce). V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MRI. PML: Případy PML se u pacientů léčených přípravkem Tecfidera a jinými přípravky obsahujícími fumaráty objevily v případě středně závažné až závažné dlouhotrvající lymfopenie. *Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML přerušte užívání přípravku Tecfidera a provete příslušná diagnostická vyšetření. Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulační terapií: Dopad předchozí imunosupresivní terapie na rozvoj PML u pacientů léčených přípravkem Tecfidera není znám. Závažné poruchy funkce ledvin a jater: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a jater je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění: U pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním je nutno při léčbě postupovat obezřetně. Zrudnutí (návaly horka): Závažné návaly horka pravděpodobně představují hypersensitivní či anafylaktoidní reakci. V takovém případě by se měla zvážit možnost hospitalizace. Infekce: *Pokud terapie pokračuje při středně závažné až závažné, dlouhotrvající lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML. Pokud dojde k výskytu závažné infekce, měl by lékař zvážit přerušení léčby přípravkem Tecfidera a před obnovením léčby opětovně zvážit možné přínosy a rizika. Pacienti by měli být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. U pacientů se závažnou infekcí by nemělo dojít k obnovení léčby přípravkem Tecfidera, dokud se infekce nevyléčí. Interakce s jinými léčivými přípravky: Tecfidera nebyla hodnocena v kombinaci s protinádorovou či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat obezřetně. Živé vakcíny mohou zvýšit riziko klinické infekce a pacientům léčeným přípravkem Tecfidera by měly být podávány ve výjimečných případech. Během léčby přípravkem Tecfidera se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty kyseliny fumarové. Před souběžným podáváním s přípravkem Tecfidera je nutno zvážit potenciální rizika plynoucí z léčby kyselinou acetylsalicylovou. Souběžná léčba s nefrotoxickými přípravky může u pacientů užívajících přípravek Tecfidera vést ke zvýšení výskytu renálních nežádoucích účinků. Konzumace velkého množství neředěných alkoholických nápojů s obsahem alkoholu více než 30 % může vést ke zvýšené frekvenci gastrointestinálních nežádoucích účinků. Fertilita, těhotenství a kojení: Podávání přípravku Tecfidera se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje. Přípravek Tecfidera lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu přípravkem Tecfidera. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Údaje o účincích přípravku Tecfidera na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Studie účinků přípravku Tecfidera na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Nežádoucí účinky: Velmi časté: zrudnutí (návaly horka), gastrointestinální příhody (průjem, nauzea, bolest v horní části břicha, bolest břicha), ketony naměřené v moči. Časté: gastroenteritida, lymfopenie, leukopenie, pocit pálení, návaly horka, zvracení, dyspepsie, gastritida, gastrointestinální porucha, pruritus, vyrážka, erytém, proteinurie, pocit horka, přítomnost albuminu v moči, zvýšení aspartát-aminotransferázy, zvýšení alanin-aminotransferázy, snížení počtu bílých krvinek. Méně časté: hypersensitivita. Není známo: PML. Předávkování: V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30°C. Blistry uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení: 120 mg: 14 tobolek, 240 mg: 56 tobolek; PVC/PE/PVDC-PVC Al blistry. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Idec Ltd, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Velká Británie. Reg. č.: EU/1/13/837/001, EU/1/13/837/002. Způsob úhrady a výdeje: Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění jako zvláš účtovaný léčivý přípravek (ZULP). Datum revize textu: 08/2016. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. * Všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku.

Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4 tel.: 255 706 200, fax: 255 706 229, www.biogen.com.cz TF-CZ-0087c srpen 2016

12 Kongresová review

AM Review 21 2016

frekvenci, závažnost, průběh a různé stra­ tegie managementu nevolnosti a zvrace­ ní, bolestí břicha a průjmů, doporučit jim užívání DMF s jídlem.

Během léčby: podávat DMF s jídlem, pomalu (až 1 měsíc) titrovat, dočasně snížit dávky při nežádoucích účincích, nasadit symptomatickou léčbu obtíží, po­ kud je třeba.

Německá retrospektivní kohortová studie uká­ zala významně vyšší dlouhodobou perzistenci na léčbě DMF mezi pacienty koučovanými po­ dle výše uvedených doporučení oproti těmi bez aktivní komunikace.

Prof. Berger připomněl i často diskutovaný problém – riziko lymfopenie. „Musí se na něj myslet, ale podle práce prezentované letos na ECTRIMS je raritní – 97,5 % nemocných léčených DMF mělo absolutní počet buněk APC ≥ 0,5 × 109/l, jen 2,5 % mělo APC < 0,5 × 109/l. U koho problém přetrvává 6 měsíců, u toho má smysl léč­ bu ukončit. Problém není perzistující, po vysaze­ ní léčby se situace vrátí do normálu.“ 3. fáze – léčba k cíli

Doc. Horáková s trochou nadsázky připomně­ la, že „... RS není zlomená noha, kdy stačí pa­ cienta dvakrát vidět a je hotovo“. V léčbě RS je obtížné pozorovat okamžitý efekt, pacienti mo­ hou ztratit motivaci. MR vyšetření je sice mo­ hou na jedné straně časově zatěžovat, na dru­ hé straně pokud budou dobře seznámeni s od­ povědí na léčbu podle nálezu na MR, může to pomoci jejich motivaci zase zvýšit. „Jsem opravdu ráda, že přišel koncept nulo­ vé evidence aktivity onemocnění NEDA kom­ binující klinické i MR ukazatele. Protože chce­ me­li léčit své pacienty opravdu správně, mu­ síme chtít, aby se mohli chovat jako zdraví lidé.

A pro zdravého člověka není normální mít re­ lapsy a léze, být invalidní a ztrácet více mozkové hmoty, než by s ohledem na svůj věk měl,“ vyjá­ dřila své přesvědčení doc. Horáková.

Přítomné informovala, že na 1. LF UK v Pra­ ze pracuje její skupina na identifi kaci nových markerů rizika nemocných s RS (Uher et al., Multiple Sclerosis 2016, publikováno elektronic­ ky před tiskem). Po dobu min. 12 let je zde sle­

„S dimethyl fumarátem 2× denně bylo ve studii DEfiNE sníženo riziko roční míry relapsů o 49 % a 12týdenní potvrzené progrese o 32 %. při pohledu na analýzu nově diagnostikovaných a léčených pacientů šlo dokonce o 56 %, resp. o 71 % vyšší redukci.“

Prof. Bates nechal rozhodnout auditorium o tom, jak by bylo vhodné po relapsu po 4 le­ tech léčby dimethyl fumarátem pokračovat.

Hlasující by volili: 0 % pegylovaný IFNβ, 0 % teriflunomid, 3 % rituximab (off­label), 5 % fingolimod, 8 % alemtuzumab, 8 % daklizumab, 26 % pokračování v léčbě dimethyl fumará­ tem, 51 % natalizumab.

S VolBoU léČBY AktiVNÍ RS poMŮŽE NEURologŮM koMpAS

prof. David Bates, Newcastle University, Velká Británie

dována skupina pacientů s relaps­remitentní RS z někdejší studie ASA s azathioprinem. Po roz­ dělení do dvou skupin – na ty stabilní a ty, jejichž choroba se zhoršila – zde porovnávají markery, které byly přítomny již na začátku a jsou častěji přítomné i ve skupině se zhoršením.

Identifi kováno bylo 5 validních ukazatelů: objem T2 lézí ≥ 2 ml a frakce corpus calosum ≤ 3 × 10–3 na začátku onemocnění, po 12 měsících sledování pak změna atrofie corpus calosum o ≥ 0,5 %, dále ≥ 2 nové T2 léze nebo změna EDSS o > 0. Navzájem se potencují, přítomnost 4–5 z nich je prediktorem progrese disability.

4. fáze – monitoring účinku léčby a rozhodnutí o změně

Od června 2009 do května 2013 byla pacientka z kazuistiky stabilizována na léčbě dimethyl fumarátem ve studiích DEFINE a ENDORSE. Žádný MR průkaz aktivity nemoci v průběhu 4 let. Poté došlo k relapsu s obrnou okohybných svalů, dvojím viděním při pohybu, EDSS 2,5.

Po léčbě metylprednisolonem dobré zotavení. MRI hodnocení ukázalo 1 novou Gd+ lézi v porovnání s nálezem z března 2013. Pacientka byla vyšetřena na přítomnost protilátek proti JC viru s negativním výsledkem.

Prof. Bates konstatoval, že obě nejčastější volby, které auditorium preferovalo, jsou možné. Zdů­ raznil, že změna léčby se neobejde bez konzulta­ ce s pacientem. „Na začátku sympozia jsme ho­ vořili o faktorech, které je třeba zvažovat před indikací k první léčbě, v této fázi k nim přistu­ pují další. Na straně pacienta je to individuální profi l rizika, na straně léku to, zda nabízí mož­ nost strategie podle stratifi kace rizika a sekve­ nování léčby,“ uvedl prof. Bates. Zrekapituloval poznatky o účinnosti různých léků u nemoc­ ných, jejichž RS je aktivní navzdory předcho­ zí léčbě modifi kující chorobu. Tři přípravky ve studiích prošly přímým srovnáním s IFN­β1a: alemtuzumab – ve studii CARE MS II 49% snížení roční míry relapsů (p < 0,0001) a 42% snížení rizika 24týdenní potvrzené disabili­ ty (p = 0,0084) oproti IFN­β1a, daklizumab – ve studii DECIDE 45% sní­ žení roční míry relapsů (p < 0,0001) a 27% snížení rizika 24týdenní potvrzené disabi­ lity (p = 0,03) oproti IFN­β1a, fingolimod – ve studii TRANSFORMS 52% snížení roční míry relapsů (p < 0,001) a pro­ porce pacientů s 12týdenní potvrzenou disa­ bilitou 5,9 vs. 7,9 % (p = 0,25) oproti IFN­β1a.

Dr. Ziemssen k tomu dodal, že účinnost je jedna část úvah, každý lék má ovšem jinou škálu nežá­ doucích účinků. Přítomné proto pozval na inter­ netové stránky nového on­line nástroje Neuro­ Compass (www.neuro­compass.education), kte­ rý kombinuje data z SPC všech dostupných léků a pomůže při rozhodování o další terapii (vyso­ ce) aktivní RS. JAk

SCHéMA

Zdroj: prezentace prof. Batese

Jak optimalizovat management pacientů s RS

Pokud není dosaženo terapeutického cíle

První událost a prognóza

Rozhodnutí o léčbě

Léčba k cíli

Monitoring onemocnění

RS je vážné onemocnění, začněte léčit včas

Dosáhněte kontroly, „koučujte“ pacienta

Ostražitě monitorujte

Switchujte s jistotou

Pokud je dosaženo terapeutického cíle

Kongresová review 13

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

32nd Congress of ECTRIMS

Robustní a dlouhodobá data = důvěryhodná budoucnost Více než 8 let v klinických studiích, více než 5 let v klinické praxi. Celosvětově přes 155 000 léčených osob s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou, což odpovídá kumulativní expozici 343 000 pacientoroků, a okolo 62 000 léčených po dobu minimálně 2 let. Setrvale vysoká účinnost z hlediska relapsů, progrese disability, vývoje lézí i atrofie mozku.

To jsou údaje, které charakterizují imunomodu­ lační přípravek fingolimod (Gilenya) a jež v Lon­ dýně zazněly na satelitním sympoziu společnosti Novartis. Jeho cílem bylo mj. upozornit na hledá­ ní nových biomarkerů a prognostických nástrojů u roztroušené sklerózy (RS) a diskutovat o mana­ gementu péče s ohledem na koncept léčby k cíli.

Dr. Barry Singer z Washington University School of Medicine, USA, úvodem setkání připomněl, že fingolimod je indikován pro léčbu dospělých pacientů s vysoce aktivní relaps-remitentní RS (RRRS), navzdory plné a adekvátní terapii nej­ méně jedním lékem modifikujícím chorobu.

Dále pak u jedinců s rychle progredující těžkou RRRS definovanou 2 nebo více invalidizujícími relapsy v jednom roce a s 1 nebo více gadolini­ um enhancujícími (Gd+) lézemi na MR mozku anebo významným zvětšením objemu T2 lézí ve srovnání s předchozím recentním vyšetřením.

Jak prokázaly pivotní randomizované studie fá­ ze 3 FREEDOMS I a II, fingolimod ve srovná­ ní s placebem signifikantně snižuje roční míru relapsů (ARR) – konkrétně o 54 %, resp. 48 % (p < 0,001 v obou studiích) – i rychlost atrofie mozku o 35 %, resp. 33 % (p < 0,001 v obou stu­ diích). Obdobné výsledky, 52% a 32% redukci, přinesla také dvojitě zaslepená, randomizova­ ná studie TRANSFORMS, kde byl fingolimod porovnáván s interferonem β1a.

Pacienti, kterým byl ve výše uvedených stu­ diích podáván fingolimod, měli několikanásob­ ně vyšší pravděpodobnost dosažení kompozit­ ního ukazatele NEDA4 (no evidence of disease activity; hodnotí klinickou i MR aktivitu one­ mocnění, viz dále v textu) – dvojnásobnou po roce oproti interferonu (OR 1,93; p < 0,0002) a čtyřnásobnou po 2 letech v případě poolova­ ných dat oproti placebu (OR 4,41; p < 0,0001).

Studie potvrzují setrvalou účinnost fingolimodu...

Dr. Singer rovněž upozornil na letos publi­ kované výsledky dlouhodobé extenze studie TRANSFORMS, do níž bylo zařazeno 1027 ne­ mocných ze základní fáze. Všichni pacienti do­ stávali fingolimod – buď jako pokračující léčbu ve stejné dávce (0,5 nebo 1,25 mg), nebo na něj byli switchováni z interferonu. Ukázalo se, že kontinuální podávání fingolimodu po dobu del­ ší než 4 roky vedlo k udržení nízké aktivity cho­ roby a že u jedinců ve switchované skupině do­ šlo k 50% redukci ARR, zpomalení atrofie moz­ ku i zlepšení dalších ukazatelů.

Probíhající otevřená dlouhodobá studie ­LONGTERMS, jež zahrnula pacienty, kte­

ří se účastnili některé ze tří pivotních studií (FREEDOMS I a II, TRANSFORMS), v předběž­ ných analýzách potvrdila účinnost i bezpečnost fingolimodu podávaného po dobu až 7 let.

Většina nemocných si udržela nízkou míru relapsu i disability hodnocené pomocí skóre EDSS. Zaznamenána nebyla žádná nová rizika tykající se bezpečnosti či snášenlivosti.

Více než 7letou efektivitu prokázal fingoli­ mod i s ohledem na dosažení a udržení para­ metru NEDA4, jak potvrdila post hoc analý­ za dat poolovaných z FREEDOMS I a II (Cree et al., ECTRIMS 2015). „Jedinci, kteří byli lé­ čeni fingolimodem od počátku vstupu do stu­ die, dosáhli NEDA4 častěji ve srovnání s tě­ mi, kteří dostávali placebo nebo z něj byli po dvou letech switchováni,“ upřesnil Dr. Singer.

Upozornil dále na nové výsledky 10leté multi­ centrické studie ACROSS, prezentované právě na kongresu v Londýně. Jejím cílem bylo zhod­ notit efekt fingolimodu na ovlivnění disabi­ lity u 175 pacientů s RRRS, původně zařaze­ ných do pivotní studie fáze 2. Průměrný věk souboru byl 37,4 let a 66,9 % tvořily ženy. Uká­ zalo se, že jedinci léčení fingolimodem mini­ málně 8 let (59,4 %) měli – ve srovnání s těmi, kteří jej dostávali kratší dobu – statisticky vý­ znamně nižší progresi disability (33,7 vs. 52,7 %; p = 0,0268), nižší změnu skóre EDSS (0,58 vs.

1,17; p = 0,0155), čtyřnásobně méně často po­ třebovali invalidní vozík (HR 0,24) a méně čas­ to u nich došlo k sekundární progresi RS (9,6 vs.

25,5 %; p = 0,0107). „Také studie ACROSS tedy potvrzuje dlouhodobou úspěšnost fingolimodu u RRRS,“ komentoval Dr. Singer. ... praxe větší spokojenost pacientů

Jak dále zdůraznil, fingolimod má dobře cha­ rakterizovaný bezpečnostní profil – nejen díky údajům z klinických studií, ale i z reálné praxe.

Známy jsou specifické nežádoucí účinky zahrnu­ jící bradykardii, makulární edém či velmi vzác­ né závažné oportunní infekce. Z celosvětově hlá­ šených postmarketingových dat plyne, že opro­ ti období 2014–2015 došlo v letech ­2015–2016 k výraznému poklesu výskytu bradyarytmie (43,7 vs. 36,1 na 1000 pacientoroků) a infekcí (41,1 vs. 32,4). Aktuální údaje říkají, že u nemoc­ ných léčených fingolimodem nedošlo k nárůstu případů kryptokokové meningitidy a že odhado­ vaný výskyt progresivní multifokální leukoence­ falopatie je asi 1/26 000 nemocných a nezávisí na předchozí terapii natalizumabem. Souvislost mezi množstvím lymfocytů a výskytem infek­ cí při podávání fingolimodu prokázána nebyla.

Recentní data z registru MSBase také potvr­ zují, že nemocní léčení fingolimodem měli statisticky signifikantně nižší relativní riziko přerušení léčby ve srovnání s pacienty na jiných přípravcích – např. oproti interferonu β1a o 54 % (HR 0,46; p < 0,001). Již dřívější studie EPOC ukázala, že nemocní převedení z injekčně po­ dávané terapie na fingolimod byli celkově spo­ kojenější s léčbou – co do účinnosti, výskytu nežádoucích účinků i komfortu.

Je NEDA použitelný koncept?

Včasná a přesná diagnóza, včasná léčba a včas­ ná identifikace non-respondérů – to jsou stě­ žejní aspekty managementu RS, na které v dal­ ším vystoupení upozornil prof. Xavier Mon­ talban, PhD., z Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya, Barcelona, Španělsko. Připomněl, že pro monitorování účinnosti terapie existu­ jí různé skórovací systémy, jež využívají různé parametry – buď klinické, nebo zobrazovací. „Právě pro hodnocení nálezů z MR je klíčový standardizovaný protokol,“ zdůraznil. Po­ dle evidence-based doporučených postupů ­MAGNIMS je pro dlouhodobé sledování roz­ hodující používat jeden MR skener, aby se mi­ nimalizovala variabilita výsledků. Intenzi­ ta magnetického pole by měla být minimálně 1,5 T, tloušťka řezu maximálně 3 mm, nasta­ veny by měly být identické parametry sekven­ cí, orientace i polohování. Vyšetření by mělo být kompletní do 25–30 minut a mělo by být provedeno za 6–12 měsíců po zahájení léčby.

Pro detekci nových nebo zvětšujících se lézí jsou doporučeny sekvence PD anebo T2-FLAIR a T2 vážené sekvence „fast/turbo spin-echo“. Pro odhalení lézí s vysokou zánětlivou aktivitou je pak vhodná postkontrastní T1 vážená sekven­ ce ≥ 5 minut po podání gadolinia.

Jak dále konstatoval prof. Montalban, zatím jediným konceptem, jehož snahou je dosažení kombinace klinických i zobrazovacích parame­ trů při hodnocení účinnosti terapie a o němž se v současnosti diskutuje, je NEDA – „no evi­ dence of disease activity“ – tedy průkaz nulo­ vé aktivity onemocnění. „Jedná se o důležitý cíl léčby RS, jehož definice by se však měla vy­ víjet s ohledem na integraci nových metrik do klinické praxe,“ komentoval prof. Montalban.

Původně byly v konceptu NEDA hodnoceny tři ukazatele (NEDA3) – relapsy, progrese disabi­ lity potvrzená nárůstem skóre EDSS v 6 měsí­ cích a počet nových/zvětšujících se T2 lézí či počet Gd+ lézí. „Do hodnocení nebyla zahrnu­ ta atrofie mozku, ačkoli bylo prokázáno, že je

14 Kongresová review

AM Review 21 2016

silným prediktorem dlouhodobé progrese dis­ ability a koreluje s většími a rychlejšími změna­ mi skóre EDSS,“ uvedl a dodal: „Ostatně víme, že v recentní analýze studií FREEDOMS I a II byl úbytek mozkové tkáně nejlepším predikto­ rem dlouhodobého zhoršení disability během 8 let.“ Již dřívější metaanlýza 13 studií zahr­ nujících více než 13 000 pacientů s RRRS (Sor­ maniová et al., Annals of Neurology 2014) po­ ukázala na to, že objem mozku je v případě dis­ ability dobrým indikátorem léčebného účinku.

Do konceptu NEDA4 byl tedy zařazen čtvrtý pa­ rametr hodnocení – a to výše zmiňovaná atro­ fie mozku. „NEDA tak představuje dosud nej­ komplexnější ukazatel sledování účinnosti, kte­ rý už je nyní primárním cílem některých studií.

Otázkou však je jeho přenositelnost do běžné kli­ nické praxe a udržitelnost v dlouhodobém ho­ rizontu,“ konstatoval prof. Montalban. Položil také lehce provokativní dotaz, a sice zda by ne­ stačilo usilovat o dosažení „minimal evidence of disease activity“ (MEDA). Práce Sormaniové et al., publikovaná letos v Neurology, totiž pro­ kázala, že minimální klinická nebo MR aktivi­ ta nemusí být nutně spojena se špatnou odpo­ vědí na interferon β.

Minimální zpoždění v léčbě, maximální zdraví mozku

Na potřebu časně zahájené a udržitelné léčby, která v konečném důsledku vede ke zlepšení kvality života nemocných, upozornil prof. Hans­ ­Peter Hartung, PhD., z Heinrich­Heine­Uni­ versität Düsseldorf, Německo. „Víme, že až po­ lovina našich pacientů ztratí zaměstnání, když dosáhne hodnoty skóre EDSS 3 anebo u nich onemocnění trvá 10 let od stanovení diagnózy,“ uvedl s tím, že RS ovlivňuje každodenní život a nezávislost pacienta. Z evropského průzkum mezi nemocnými ve věku ≤ 35 let (Patti et al., Neuroepidemiology 2012) mj. vyplynulo, že 86 % mělo sníženou schopnost pracovat či stu­ dovat, 68 % se přestalo věnovat některým soci­ álním aktivitám a koníčkům a 71 % vyžadova­ lo podporu ošetřovatele.

„Hromadí se důkazy o tom, že pro dlouhodo­ bé zachování neurologické funkce a zabránění disabilitě je rozhodující podání vysoce efektivní terapie – a její následná udržitelnost – ještě bě­ hem omezeného období časné fáze RS. Pacienti mnohdy dostávají několikrát po sobě základní léčbu, což u některých z nich vede v konečném důsledku k nižší míře odpovědí a opožděnému nástupu účinku, namísto toho, aby byla terapie včas optimalizována nasazením modernějších léků,“ konstatoval dále prof. Hartung.

Historicky bylo cílem léčby snížit klinickou aktivitu onemocnění – tedy zabránit recidivám a zejména zhoršení disability. „Víme však, že neurologická rezerva je ovlivněna poškozením centrálního nervového systému, i když to ne­ vede přímo k progresi nebo relapsu. Proto má smysl vzít v úvahu všechny ukazatele aktivi­ ty onemocnění, a to nejen klinické symptomy, které představují pouze špičku ledovce. Zabý­ vat se musíme i subklinickými parametry, ja­ ko jsou mozková atrofie či léze na MR,“ objas­ nil prof. Hartung.

Hledání nových biomarkerů

S ohledem na koncept „treat­to­target“ – tedy léčby k cíli (zabránit recidivám, progresi dis­ ability, vývoji nových lézí a atrofii mozku) – se­ hrává v managementu RS ústřední roli pravi­ delné monitorování klinické a subklinické ak­ tivity choroby, které je zásadní pro identifi kaci selhání terapie a umožní brzké switchování na jiný přípravek. „Zjednodušené a standardizova­ né postupy mají potenciál využitelnosti v praxi, zároveň je třeba hledat nové biomarkery a ná­ stroje, jež umožní lepší kontrolu nemoci, hodno­ cení aktivity a vývoje RS,“ uvedl prof. Hartung.

K predikci progrese slouží mj. modifi kova­ né Rio skóre, které je založeno na počtu nových T2 lézí (≤ 4 vs. > 4) a relapsů (0, 1, ≥ 2). Zpřesnění tohoto skóre začleněním dalšího hodnoceného parametru – obdobně jako v případě konceptu NEDA4 atrofie mozku (≤ 0,4 vs. > 0,4 %) – ved­ lo ke zlepšení predikce u nemocných léčených fingolimodem. Pacienti ve středním riziku byli

totiž dále stratifi kováni do skupiny „medium­ ­low risk“ a následně přiřazeni k jedincům v nízkém riziku, nebo do skupiny „medium­ ­high risk“ a následně přiřazeni k jedincům ve vysokém riziku. „Celkově tak bylo 86 % nemoc­ ných hodnoceno jako nízkorizikoví z hlediska rozvoje disability během 4 let, přičemž HR po­ tvrzené progrese u vysokorizikové skupiny by­ lo 2,1 oproti skupině nízkorizikové,“ vysvětlil prof. Hartung.

Jako zajímavý biomarker aktivity onemocně­ ní a konverze z klinicky izolovaného syndromu do definitivní RS se jeví sérová koncentrace leh­ kých řetězců neurofi lament. Ta bývá význam­ ně vyšší právě u nemocných s klinicky izolo­ vaným syndromem nebo RRRS v porovnání se zdravými kontrolami a koreluje s vyšší hodnotou skóre EDSS či se zvětšením lézí bílé hmoty (Disanto et al., Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2016; Kuhle et al., Multiple Sclerosis Journal 2016).

Zainteresovaný pacient = lék století

Prof. Hartung dále poznamenal, že pro ověření účinnosti léčebné strategie jsou podstatná da­ ta z reálné praxe. V této souvislost se mj. zmí­ nil o rozsáhlém registru MSBase, z něhož např. vyplynulo, že výskyt relapsů u pacientů, kteří přešli z natalizumabu na fingolimod, byl sta­ bilní, bez krátkodobého zhoršení po switcho­ vání. Ukázalo se rovněž, že po změně terapie z interferonu β nebo glatirameru acetátu na fingolimod bylo dokonce zaznamenáno o ně­ co méně relapsů.

Při rozhodování o léčbě je ovšem nutné při­ hlédnout i k preferencím nemocných, kteří jsou orientováni spíše na symptomy RS a disabilitu než na prevenci relapsu. „Udělejte si na pacien­ ta čas, pomozte mu pochopit jeho onemocnění a povzbuďte ho ke spolupráci – tím docílíte lep­ ší adherence a lepších klinických výsledků. Ří­ ká se, že nemocný zapojený do managementu své péče je ‚lékovou senzací století‘,“ dodal prof.

Hartung s tím, že budoucnost tkví i v aplikacích pro smartphony a tablety.

JAt

www.traductera.sk INZERCE

adateľské

Preklady a tlmočenie Váš profesionálny partner

Váš profesionální partner pro odborné medicínské překlady a tlumočení

pre všetky svetové jazyky

čenie tlmočenia

ultánne tlmočenie

ých svetových

lady

Odborné překlady Grafické zpracování překladů Lokalizace software a www stránek Tlumočení Multimediální služby

y

[ T ] + 420 384 361 300 [ M ] + 420 777 333 637 [ E ] info@traductera.com

www.traductera.cz

Kongresová review 15

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

52nd EASD Annual Meeting 2016

|

12.–16. září 2016 Mnichov, SRN

|

Diabetologové ovládli Twitter.

Budoucnost vědecké diskuse?

Týden před Oktoberfestem, který pravidelně navštěvuje 6 milionů příznivců piva, se do německého Mnichova sjelo 16 tisíc zájemců o téma diabetu, aby se na 52. kongresu EASD dozvěděli novinky z diabetologie. Další tisíce sledovaly přednášky on-line, protože většina programu byla vysílána v přímém přenosu po internetu. Celé EASD letos vůbec žilo virtuálně, zejména na sociálních sítích.

Prezidentka EASD, prof. Juleen Zierathová, po­ vzbuzovala ostatní účastníky konference, aby tweetovali. Na velkých obrazovkách před před­ náškovými sály se promítaly nejčerstvější tweety a první den kongresu se pod záštitou německé on­line komunity konal workshop osob aktiv­ ních v tzv. DOC, neboli Diabetes Online Com­ munity, mezi něž patří jak lékaři a edukátoři, tak pacienti s diabetem.

Diabetikům 2. typu prospívá syrovátkový protein

V sekci věnované stravě byla prezentována prá­ ce testující tři druhy izokalorických (660 kcal) diet u pacientů s diabetem 2. typu. Diety se li­ šily obsahem proteinů, v jedné byl použit sy­ rovátkový protein. Pacienti postupně během tří dnů absolvovali všechny snídaně. Snídaně obsahující syrovátkový protein byla spojena s nejnižším pocitem hladu a v dlouhodobějším horizontu i s lepší schopností snížit tělesnou hmotnost a glykovaný hemoglobin. Efekt sy­ rovátky vysvětlili autoři studie zvýšenou kon­ traktilitou pyloru, která vede ke zpomalení vy­ prazdňování žaludku. Syrovátka také inhibuje enzym DPP­4, stimuluje sekreci inzulinu díky přímému účinku aminokyselin na beta buň­ ku a ovlivňuje GLP­1. U pacientů s diabetem 2. typu je proto výhodné zařadit do jídelníč­ ku k snídani syrovátkový protein pro zlepše­ ní metabolických parametrů spojených s dia­ betem a obezitou.

Prof. A. A. M. Schrauwenová z Amsterdam University, Nizozemí, zase vysvětlila, proč je výhodné provozovat fyzickou aktivitu v zi­ mě. Toto tvrzení souvisí ne příliš překvapi­ vě s hnědou tukovou tkání, která je v chla­ du schopná netřesové termogeneze aktiva­ cí uncoupling proteinů na mitochondriální membráně. Množství hnědé tukové tkáně ne­ gativně koreluje s obezitou. Otázkou je, zda má člověk dost hnědého tuku na to, aby se signi­ fi kantně podílela na celkovém metabolismu?

Možná ne tolik, aby přispěla ke ztrátě kalo­ rií netřesovou termogenezí. Zvýšení objemu hnědého tuku u diabetiků 2. typu vystavených chladnému počasí je totiž pouze marginální.

Zato se jim významně zvyšuje inzulinová sen­ zitivita, což v kombinaci s fyzickou aktivitou může mít podle prof. Schrauwenové klinicky

významné metabolické důsledky právě kvůli ovlivnění činnosti mitochondrií. Fyzická ak­ tivita byla ostatně podporována i během kon­ gresu. Organizátoři motivovali v rámci kampa­ ně #EASDfit účastníky kongresu k pohybu. Ne­ chyběl ani tradiční kongresový běh 5K@EASD, který se běžel v krásném Riemer Parku v blíz­ kosti kongresového centra. práce z Exeteru ukázala, že diabetes 1. typu není pouze dětská nemoc

Z analýzy dat z UK Biobanky vyplynulo, že ri­ ziko vzniku diabetu 1. typu je stejné pro lidi starší 30 let jako pro lidi mladší. Klinická re­ levance tohoto zjištění je především ve vzta­ hu k primární péči a specialistům, kteří dia­ gnostikují a léčí pacienty s diabetem. Za „po­ dezřelými“ diabetiky 2. typu se totiž mohou skrývat pacienti s autoimunitním diabetem.

Příkladem je i nová britská premiérka Theresa Mayová, jíž byl diabetes 1. typu diagnostiko­ ván ve věku 56 let. Naopak kdyby byli diabetici 1. typu v dospělosti diagnostikováni pouze po­ dle GAD protilátek, 40 % z nich by ve skuteč­ nosti mělo diabetes 2. typu. Prof. Andrew Hat­ tersley z University of Exeter, Velká Británie, který na tomto kongresu převzal cenu 2016 No­ vo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Ex­ cellence, připomněl, že diferenciální diagnos­ tika diabetu u dospělých není tak snadná jako u dětí, a představil volně dostupnou mobilní aplikaci Diabetes Diagnostics, která lékařům s diagnózou diabetu může pomoci.

Ostrá diskuse probíhala kolem tématu stati­ nové intolerance. Recentní studie publikovaná v JAMA tvrdí, že pouze 16 % (1 ze 6 pacientů) případů statinové intolerance je skutečných. Byla položena otázka, čím tedy trpí zbylých 84 % pa­ cientů, kteří statiny údajně netolerují? Podezře­ ní padlo mimo jiné i na psychologický aspekt, typické symptomy statinové intolerance totiž udávali i pacienti, kteří dostávali placebo. Na­ opak 55 % pacientů, kteří měli diagnostikova­ nou intoleranci statinů, nezaznamenalo žádné symptomy poté, co byli naslepo zatíženi statiny. „Myositida na léčbě statiny existuje. Rhabdo­ myolýza existuje, ale je vzácná. Myopatie se ta­ ké vyskytuje, ale pravděpodobně mnohem mé­ ně, než je udáváno,” řekl prof. Naveed A. Sattar z University of Glasgow, USA.

oxyntomodulin: tři účinky v jednom léku

Novým lékem budoucnosti by mohli být duální receptoroví agonisté GLP­1 a glukagonu. Endo­ genní látkou s těmito účinky je oxyntomodulin, na EASD však byly prezentovány výsledky syn­ tetických duálních agonistů. Jejich použití vede k poklesu lačné i postprandiální glykemie a sní­ žení tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky byly přitom podobné jako u agonistů GLP­1 recep­ toru. Duální agonista s dávkováním 1x denně má za sebou již farmakokinetické a farmakody­ namické studie. Zatím však není jasné, jaký má podíl na ovlivnění metabolismu diabetika 2. ty­ pu ten který ze dvou receptorů, jež lék ovlivňuje.

Prof. Enrico Del Prato ze Sapienza Università di Roma, Itálie, se podělil o recept, jak úspěš­ ně léčit pacienty s diabetem 2. typu. Velký dů­ raz kladl na časnou kombinační terapii, která by měla být nasazena ideálně ještě dřív, než pa­ cient s prediabetem dospěje do plně rozvinutého diabetu. S touto poněkud odvážnou myšlenkou vybízí k využití fi xních kombinací a volbě ta­ kové kombinace léků, která se bude metabolic­ ky doplňovat a zasáhne diabetes na vícero pa­ tofyziologických drahách. Preferovány by měly být léky, jejichž efekt na snížení glykemie pře­ trvává i po několika letech terapie. Práce pub­ likovaná Palmerem et al. (JAMA, 2016) zjistila, že přidání jakéhokoliv antidiabetika do kombi­ nace s metforminem sníží HbA1c přibližně stej­ ně. Prof. Del Prato proto doporučuje hodnotit i jiné benefity než pouze glykemické. Redukce 0,3 % HbA1c může být sice statisticky význam­ ná, ale pacientovi nemusí přinést reálné sníže­ ní rizika komplikací.

Na EASD bylo k vidění také mnoho novinek z oblasti technologií. Diasend, software na ana­ lýzu dat z glukometrů, pump a senzorů, se spojil s Glooko, aplikací pro profesionální on­line ma­ nagement pacientů s diabetem. Pacient s diabe­ tem vyvinul levný čip, který dokáže ohlídat tep­ lotu, jíž je vystavena lahvička inzulinu či inzuli­ nové pero, a upozornit svého majitele ihned, jak hrozí riziko znehodnocení léku pobytem mimo optimální teplotní rozmezí. Třešničkou na dor­ tu byla holandská inzulinová pumpa Kaleido, jejíž elegantní design je cílen zejména na mla­ dé pacienty s diabetem 1. typu. Pumpa je za­ tím určena pro holandský a britský trh, chystá kip se však i do zbytku Evropy.

16 Kongresová review

AM Review 21 2016

52nd EASD Annual Meeting 2016

Studie SUSTAIN 6 představila dalšího silného agonistu GLP-1 receptoru „Stále v duchu zpracováváme výsledky studií EMPA-REG OUTCOME a LEADER. Nedlouho po jejich uveřejnění zde máme SUSTAIN 6, o které budeme přemýšlet také,“ zamyslela se prof. Melanie Daviesová z University of Leicester, Velká Británie, v úvodu sekce letošního kongresu EASD představující výsledky velké kardiovaskulární studie se semaglutidem.

Semaglutid je agonista receptoru GLP-1 s 94% homologií k lidskému GLP-1. Modifikovaná molekula má významně prodloužený poločas, což umožňuje semaglutid aplikovat pouze jed­ nou týdně. Dosud bylo provedeno pět studií SUSTAIN, které testovaly semaglutid u diabe­ tiků 2. typu v monoterapii a dále v porovná­ ní se sitagliptinem, exenatidem ER, glarginem a v kombinaci s bazálním inzulinem. Látka by­ la podávána ve dvou dávkách – 0,5 mg a 1,0 mg jednou týdně. Všechny dosud provedené studie se semaglutidem u diabetiků 2. typu prokázaly snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1,2–1,8 % DCCT a zároveň redukci tě­ lesné hmotnosti o 3,5–6,4 kg. Šestá meta semaglutidu

SUSTAIN 6 byla kardiovaskulárně zaměřená studie s 3297 pacienty s diabetem 2. typu, kte­ ří byli randomizováni do 4 ramen – 2 placebo­ vých, se semaglutidem 1,0 mg týdně a semaglu­ tidem 0,5 mg týdně. Pacienti byli léčeni po dobu 104 týdnů, po této periodě ještě následovalo 5tý­ denní sledování. Počáteční dávka semaglutidu byla 0,25 mg týdně, během 8 týdnů se pacienti v aktivních větvích dostali na svou studijní dáv­ ku. Protože se jednalo o studii III. fáze, nebyla povolena změna dávkování v průběhu studie.

Z 3297 randomizovaných pacientů jich do­ končilo studii 98,5 % na léčbě semaglutidem a 97,6 % na placebu. Ukončit studijní medikaci muselo v průběhu studie 19,9 % pacientů dostá­ vajících semaglutid 0,5 mg a 22,6 % dostávajících

semaglutid 1,0 mg, nejčastěji z důvodů gastro­ intestinálních (GIT) nežádoucích účinků. V pla­ cebové větvi ukončilo medikaci 19 % pacientů. „Pacientů s GIT intolerabilitou bylo v aktiv­ ně léčené skupině více, ale je třeba mít na pa­ měti, že v této studii byl jasně určený postup ti­ trace a nebylo možné lék titrovat směrem dolů nebo pomaleji nahoru,“ upozornil prof. Lawren­ ce Leiter, vedoucí kliniky lipidologie St. Micha­ el’s Hospital v kanadském Torontu.

Cílem studie SUSTAIN 6 bylo posoudit dlou­ hodobou KV bezpečnost semaglutidu. Primár­ ním cílem byl čas do první ze závažných KV pří­ hod – KV úmrtí, nefatálního infarktu myokardu či nefatální CMP. Dále byly sledovány hospita­ lizace pro srdeční selhání, revaskularizace či nestabilní angina pectoris. Všechny skupiny byly analyzovány zvlášť, pouze pro mikrovas­ kulární a makrovaskulární výsledky byl posu­ zován rozdíl mezi sloučenými aktivními a pla­ cebovými větvemi.

Pacienti ve studii SUSTAIN 6 byli průměrné­ ho věku 64,6 roku, s průměrným trváním diabe­ tu 13,9 roku a jejich vstupní glykovaný hemoglo­ bin byl 72 mmol/mol. Hypertenzi v anamnéze mělo 92,8 % pacientů, 60,5 % mělo diagnosti­ kovanou ICHS a 23,6 % srdeční selhání. Pacienti byli vstupně velmi dobře kardiovaskulárně za­ léčeni, 94 % z nich dostávalo antihypertenziva (nejčastěji betablokátory a inhibitory ACE), 38 % bylo na léčbě diuretiky, 77 % dostávalo hypolipi­ demickou léčbu a stejné procento pacientů bylo i na antitrombotické terapii. Na léčbě inzulinem

sch é ma

Zdroj: prezentace prof. S. Marsa

Souhrn kardiovaskulárních příhod Primární cíl

HR [95% CI] 0,74* [0,58; 0,95]

KV úmrtí Nefatální AIM Nefatální CMP Úmrtí ze všech příčin, nefatální AIM či nefatální CMP Úmrtí ze všech příčin Rozšířený KV cíl Nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci Hospitalizace pro srdeční selhání Revaskularizace

0,98 [0,65; 1,48] 0,74 [0,51; 1,08] 0,61* [0,38; 0,99] 0,77* [0,61; 0,97] 1,05 [0,74; 1,50] 0,74* [0,62; 0,89] 0,82 [0,47; 1,44] 1,11 [0,77; 1,61] 0,65* [0,50; 0,86] Pro semaglutid 0,25

0,5

Pro placebo

1,0 2,0 HR (semaglutid : placebo)

* Statisticky významné (p < 0,05). Hodnoty jsou odhady HR s 95% CI z Coxova modelu proporcionálních rizik za použití „in-trial“ dat od osob s kompletním souborem dat pro analýzu.

CI – interval spolehlivosti, KV – kardiovaskulární, HR – poměr rizik (hazard ratio), AIM – akutní infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda

bylo 58 % účastníků, druhým nejfrekventova­ nějším lékem diabetu kromě metforminu byly deriváty sulfonylurey, které užívalo 42,8 % pa­ cientů. „Ostatní antidiabetika byla užívána jen minimálně,“ doplnil prof. Leiter.

Semaglutid = glykemicky účinný lék

Klinickou a metabolickou efektivitu semaglu­ tidu představila prof. Tina Vilsbøllová, vedou­ cí Diabetologického centra Gentofte Hospital v Kodani, Dánsko. V průběhu sledování trvají­ cího 104 týdnů klesl glykovaný hemoglobin pa­ cientů randomizovaných na 0,5 mg semaglutidu o 12 mmol/mol, a u dávky 1,0 mg klesl dokonce o 16 mmol/mol, oba rozdíly byly vysoce statistic­ ky signifikantní. Rozdíl vstupního a koncového HbA1c v placebové větvi byl pouze 5 mmol/mol. „Je zajímavé podívat se na to, jaké procento pacientů bylo schopno dosáhnout glykované­ ho hemoglobinu pod 53 mmol/mol, resp. pod 48 mmol/mol,“ uvažovala prof. Vilsbøllová.

Na semaglutidu 1,0 mg dosáhlo 49 % pacientů HbA1c < 53 mmol/mol, přísnějšího cíle pak 34 % účastníků. U nižší dávky semaglutidu dosáhlo této kompenzace diabetu 39 % a 23 % pacientů.

V placebové větvi bez rozdílu dávkování mělo 16 % pacientů koncentraci HbA1c < ­53 ­mmol/­mol a pouze 7–8 % pod 48 mmol/mol. Ve všech stu­ dijních ramenech klesla i glykemie nalačno, v placebové větvi o 1 mmol/l, na semaglutidu 0,5 mg o 1,7 mmol/l, a na vyšší dávce dokon­ ce o 2,1 mmol/l. Pokles byl pozorovatelný brzy po začátku léčby a držel se poměrně konstant­ ní po celou dobu studie.

V průběhu studie byli pacienti léčeni podle lokálních doporučených postupů a bylo povole­ no přidávat antidiabetika, s výjimkou agonistů receptoru GLP-1. Možnosti přidat další lék vy­ užilo 39–41 % pacientů dostávajících placebo a 19–21 % pacientů dostávajících semaglutid, rozdíl mezi skupinami byl vysoce statisticky vý­ znamný. Léčbu inzulinem zahájilo 13–14 % pa­ cientů na placebu a 9–10 % na semaglutidu. Dal­ šími antidiabetiky přidávanými do kombinace byly deriváty sulfonylurey a inhibitory SGLT2.

Riziko hypoglykemie ve studii SUSTAIN 6 zůstalo nízké. Byla designována jako „treat-to­ -target“, tedy k cílovým hodnotám, a analý­ za rizika hypoglykemie je v takové studii vel­ mi důležitá. Těžkou hypoglykemii prodělalo 1,3 % pacientů s dávkou 1,0 mg semaglutidu a 1,7 % pacientů na nižší dávce semaglutidu.

V placebové větvi potkala těžká hypoglykemie 1,5–2,1 % pacientů. Symptomatickou hypogly­ kemii (< 3,1 mmol/l potvrzenou glukometrem

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 17

18 Kongresová review

a doprovázenou typickými symptomy) prodě­ lala přibližně třetina pacientů ve všech větvích, aktivní a placebové skupiny se mezi sebou vý­ znamně nelišily.

U pacientů léčených semaglutidem došlo v průběhu léčby k poklesu hladiny inzulinu nalačno a vzestupu poměru proinzulin/inzu­ lin. „Zlepšená citlivost na inzulin v průběhu noci je pravděpodobně příčinou, proč aktiv­ ně léčení pacienti potřebovali nižší dávky in­ zulinu. Ruku v ruce s tím šla redukce tělesné hmotnosti,“ komentovala výsledky prof. Vils­ bøllová. Zatímco pacienti léčení placebem zhub­ li v průměru pouze o 500–700 g, semaglutid pomohl diabetikům snížit tělesnou hmotnost o ­3,6–4,9 kg (průměrná vstupní tělesná hmot­ nost byla 92,1 kg). Dvacet procent pacientů do­ stávajících vyšší dávku semaglutidu snížilo svou hmotnost alespoň o 10 %, téměř 50 % ji pak sní­ žilo o minimálně 5 %. „Kromě glykemických a metabolických cí­ lů jsme se dívali i na výsledky udávané samot­ nými pacienty,“ řekla prof. Vilsbøllová. Pacien­ ti dostávající 1,0 mg semaglutidu dosáhli lepší­ ho skóre ve všech posuzovaných parametrech.

Měli lepší pocit fyzického i psychického zdra­ ví, nižší skóre bolesti, lepší sociální fungování a celkově vyšší životní vitalitu.

Jako antidiabetikum se tedy semaglutid osvědčil. Dokázal snížit HbA1c i tělesnou hmot­ nost bez zvýšení rizika hypoglykemie a v průbě­ hu dvouletého sledování tyto příznivé výsledky udržel. Pacienti léčení semaglutidem potřebo­ vali intenzifikovat léčbu méně častěji než paci­ enti dostávající placebo.

Semaglutid = kardiovaskulárně příznivý lék

Kardiovaskulární výsledky studie SUSTAIN 6 představil prof. Steven Marso, vedoucí CV Servi­ ces HCA Midwest Health Research Medical Cen­ ter v americkém Kansasu, který mimochodem v červnu během kongresu ADA prezentoval i kardiovaskulární data studie LEADER s li­ raglutidem. Kromě doby do první události pri­ márního tříbodového kombinovaného cíle vel­ kých kardiovaskulárních událostí ­MACE byl sle­ dován i čas do první události každé z jeho složek (KV úmrtí, nefatálního infarktu myokardu či nefatální CMP). Lze se na to dívat jako na dva různé případy jednoho pacienta v SUSTAIN 6.

Kdyby první pacient dostal nefatální infarkt myokardu, následně nefatální CMP a nakonec zemřel z KV příčin, objevil by se v analýze pou­ ze jeho záznam z první příhody. Při posuzová­ ní času do jakékoli události by byly analyzo­ vány všechny tři KV události tohoto pacienta.

Kaplan-Meierova křivka ukázala 26% re­ dukci relativního rizika primárního kombi­ novaného MACE cíle. Výsledek byl statisticky významný pro non-inferioritu i pro superiori­ tu. Rozebere-li se kombinovaný cíl na jednotli­ vé parametry, lze vidět, že riziko KV úmrtí ne­ bylo mezi skupinami rozdílné, 2,7 % pacien­ tů léčených semaglutidem a 2,8 % pacientů na placebu zemřelo během studie z kardiovasku­ lárních příčin. Nefatální infarkt myokardu se

AM Review 21 2016

vyskytoval méně častěji u pacientů v aktivní vět­ vi (47 případů, 3,9 %) než u pacientů na place­ bu (64 případů, 2,9 %), 26% snížení rizika však nedosáhlo statistické významnosti (p = 0,12).

Riziko nefatální CMP bylo sníženo statisticky významně, o 39 %.

Analýza podskupin se dívala na věk, pohla­ ví, BMI, HbA1c, délku trvání diabetu či geografic­ ký region a potvrdila konzistentní trend redukce rizika ve všech podskupinách. „Statistická hod­ nota p pro interakce byla negativní, což zname­ ná, že nedocházelo k žádným významným roz­ dílům v léčbě, které by mohly ovlivnit výsledky v rámci podskupin,“ uvedl prof. Marso. Rozdí­ ly nebyly nalezeny ani v podskupinách rozděle­ ných podle vstupních komorbidit či toho, zda by­ li pacienti při vstupu do studie léčeni inzulinem.

Výskyt úmrtí ze všech příčin, nekompromis­ ní ukazatel bezpečnosti léku, se mezi skupina­ mi nelišil (3,8 %, tzn. 62 případů na semagluti­ du, a 3,6 %, tzn. 60 případů na placebu). Ve stu­ dii byl definován rozšířený kompozitní cíl, který kromě MACE zahrnoval i revaskularizaci, ne­ stabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci a hospitalizaci pro srdeční selhání. Tento kom­ binovaný cíl byl ve studii SUSTAIN 6 význam­ ně snížen o 26 % (HR 0,74, p = 0,002). Na aktiv­ ní léčbě potkala některá ze sledovaných příhod 12,1 % pacientů, s placebem 16 %. Hospitaliza­ ce pro nestabilní anginu pectoris byla snížena o statisticky nevýznamných 18 %, hospitaliza­ ce pro srdeční selhání se mezi skupinami neli­ šila vůbec (59 případů, tzn. 3,6 % na semaglu­ tidu, a 54 případů, tzn. 3,3 % na placebu). Vý­ znamná byla redukce rizika revaskularizace, do níž se počítala jak koronární revaskulariza­ ce, tak revaskularizace periferních cév. Riziko bylo sníženo o 35 %, k revaskularizaci dospělo 7,6 % pacientů v placebové větvi a 5 % ve větvi léčené semaglutidem.

U agonistů receptoru GLP-1 je věnována po­ zornost zvýšení srdeční frekvence, které tuto léčbu doprovází. Ve studii SUSTAIN 6 došlo v prvních 16 týdnech léčby ke zvýšení tepové frekvence, která postupně klesala až na finální hodnotu o 2,1–2,4 tepu/min vyšší než u placeba.

Léčba 1,0mg dávkou semaglutidu mírně sníži­ la systolický krevní tlak, diastolický TK zůstal ve všech skupinách nezměněn.

Semaglutid = nižší riziko progrese nefropatie

Ve studii SUSTAIN 6 byly monitorovány i mik­ rovaskulární komplikace. Sledována byla retino­ patie (slepota, krvácení, potřeba intravitreální léčby či fotokoagulace) a nefropatie (makroal­ buminurie, zdvojnásobení sérového kreatini­ nu, potřeba náhrady funkce ledvin a smrt z re­ nálních příčin).

Pacienti léčení semaglutidem měli mírně zvýšené riziko retinopatických komplikací (p = 0,02). Zatímco v placebové skupině je mě­ lo pouze 29 (1,8 %) pacientů, v aktivně léčené skupině to bylo 50 (3 %). „Toto je jediná křiv­ ka ve studii SUSTAIN 6, kde semaglutid dopa­ dl hůře než placebo,“ komentovala prof. Vils­ bøllová. Nejčastěji se jednalo o nutnost prove­

dení fotokoagulace či intravitreální aplikace léků a o krvácení do sklivce. Pět osob na léčbě semaglutidem dospělo do slepoty spojené s dia­ betem, ale podle prof. Vilsbøllové měli všichni z těchto pacientů již při vstupu do studie proli­ ferativní retinopatii.

Z hlediska nefropatických komplikací dopad­ li lépe pacienti v aktivně léčené větvi, kteří měli o 36 % nižší riziko rozvoje nové či zhoršení stá­ vající nefropatie. Nejčastější komplikací byl roz­ voj trvalé makroalbuminurie, k němuž dospě­ lo 41 pacientů na léčbě semaglutidem a 80 pa­ cientů dostávajících placebo.

Riziko zhoršení retinopatie bylo ve studii SUSTAIN 6 sice zvýšeno, v absolutních číslech se však jednalo o malý počet pacientů. Zatím není potvrzeno, zda má tento rozdíl souvislost s rychlým zlepšením kompenzace diabetu, či zda se na něm podílejí jiné faktory. Naopak riziko nefropatických komplikací bylo u skupiny léčené semaglutidem významně sníženo, výsledek byl ovlivněn zejména incidencí makroalbuminurie.

Nežádoucí účinky = žádné nové překvapení

Numerický počet hlášených nežádoucích účin­ ků byl ve studii SUSTAIN 6 mezi všemi čtyřmi větvemi totožný (pro semaglutid 90, resp. 89, pro placebo 91, resp. 89). Závažné nežádoucí účinky byly mírně častější v placebové větvi, naopak pa­ cienti léčení semaglutidem museli častěji ukon­ čit léčbu z důvodu výskytu nežádoucího účin­ ku – nejčastěji na začátku léčby, kdy probíhala fáze titrace dávky na cílovou hladinu. Tato tit­ race byla ovšem předem určená a nedovolova­ la přizpůsobovat zvyšování dávky semaglutidu pacientově toleranci.

U pacientů na semaglutidu se častěji vyskyto­ vala nauzea, průjem a zvracení. Výskyt nauzey byl udáván nejčastěji v průběhu prvních 20 týd­ nů léčby, nikdy nepřekročil 20 % a tři čtvrti­ ny případů byly klasifikovány jako mírné. Čet­ nost zvracení kulminovala kolem 15. týdne léč­ by a pohybovala se mezi 1–3 %. Zvracení bylo častější na vyšší dávce semaglutidu, ale v 60 % se jednalo pouze o mírné epizody. Třetí nej­ častější komplikací byl průjem, který byl u se­ maglutidu přibližně dvakrát častější a ve větši­ ně případů byl mírného charakteru.

Velmi pozorně sledovanými komplikacemi byla akutní pankreatitida a biliární obtíže. Vý­ skyt mírné akutní pankreatitidy byl mírně vyšší u placebové skupiny a nebyl zaznamenán žád­ ný případ těžké pankreatitidy. Biliární obtíže byly zaznamenány u 3,9 % pacientů na 0,5 mg semaglutidu a u 3,2 % na vyšší dávce, placebo­ vé skupiny udávaly tyto obtíže v 4,6 % a 2,8 %. „Co se týče výskytu malignit, v žádném ze sledovaných parametrů nebylo nalezeno zvýše­ né riziko,“ řekl prof. Stephen Bain z Univerzity Swansea, Velká Británie. Celkový výskyt ma­ lignit ani jednotlivých podskupin nádorových onemocnění neukázaly statisticky významné změny. Dalšími sledovanými parametry bylo akutní renální selhání, alergické reakce v mís­ tě vpichu a lokální reakce místa vpichu – ani zde se mezi sebou studijní skupiny nelišily. kip

Kongresová review 19

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

52nd EASD Annual Meeting 2016

LEADER: Liraglutid prokázal kardiovaskulární i mikrovaskulární benefity Výsledky studie LEADER byly poprvé představeny na červnové konferenci ADA v New Orleans. Kardiovaskulární bezpečnost, a dokonce účinnost liraglutidu, to byl výsledek odbornou veřejností jednoznačně vítaný. V Mnichově byla prezentována další data týkající se ovlivnění rizika mikrovaskulárních komplikací či rozvoje akutní pankreatitidy při léčbě liraglutidem.

Jednalo se o pacienty průměrného věku 64 let s průměrným trváním diabetu 13 let a průměr­ ným vstupním HbA1c 72 mmol/mol. Stav po in­ farktu myokardu se týkal 30–31 % pacientů, stav po CMP 16–17 % pacientů a po revaskulariza­ ci bylo 39 % účastníků studie. Chronické sr­ deční selhání stadia NYHA II–III bylo přítom­ no u 14 % pacientů a chronická renální insufi­ cience stadia 3 či závažnější u 24–25 % osob ve věkové kategorii nad 50 let. U pacientů ve věku nad 60 let byla v 11–12 % přítomná proteinurie či mikroalbuminurie.

Pacienti byli při vstupu do studie LEADER dobře zaléčeni s ohledem na své riziko – 92 % dostávalo antihypertenziva, 42 % diuretika, 75 % hypolipidemika a 75 % antiagregační či antitrombotickou terapii. V léčbě diabetu do­ minoval metformin (v 76–77 %), deriváty sul­ fonylurey (v 51 %) a inzulin (v 44–46 %). Ostat­ ní antidiabetika byla zastoupena pouze okra­

jově. V aktivně léčené větvi byl medián dávky liraglutidu 1,78 mg. „Ve studii tedy byla dávka liraglutidu spíše silnější,“ komentoval prof. John Buse, vedoucí studie LEADER, endokrinolog z americké University of North Carolina School of Medicine.

Medián délky sledování ve studii LEADER byl 3,84 roku. Při léčbě liraglutidem dokáza­ li pacienti snížit tělesnou hmotnost o 2,3 kg více než na placebu. Analyzována byla změ­ na za 36 měsíců od vstupního posouzení. Gly­ kovaný hemoglobin poklesl v aktivní větvi o 13 ­mmol/­mol (1,2 % DCCT) a v placebové větvi o 9 mmol/mol (0,8 % DCCT). Na léčbě li­ raglutidem bylo pozorováno mírné zvýšení te­ pové frekvence o 2,8 tepu/min.

Nějakou nežádoucí událost uvedlo 62,3 % pa­ cientů na liraglutidu a 60,8 % pacientů na pla­ cebu (p = 0,12). Při léčbě liraglutidem se vysky­ tovala více nauzea, zvracení a další gastrointes­

Foto: AM Review

GLP-1 je látka, která ovlivňuje nejen glukózovou homeostázu, ale také srdce, cévní systém, ledvi­ ny a mozek. Proto se pozornost u léčby agonisty GLP-1 upíná nejen na diabetes, ale také na další onemocnění a orgánové systémy.

Do studie LEADER byli zařazeni pacien­ ti s diabetem 2. typu a HbA1c nejméně 53 ­mmol/­mol ve věku min. 50 let s přítomným KV onemocněním či renálním selháním a dá­ le pacienti ve věku min. 60 let s přítomným KV rizikovým faktorem. Léčebná doporučení ra­ dila individualizovat cíl HbA1c, krevní tlak lé­ čit na 130/80 mm Hg a hypolipidemickou léčbu cílit na 2,5 mmol/l. Léčba statiny byla doporu­ čena pro všechny pacienty. Antiagregační léč­ bou aspirinem či klopidogrelem měli být vyba­ veni všichni pacienti po předchozí KV příhodě.

Z 12 076 screenovaných pacientů bylo do stu­ die randomizováno 9340 pacientů, z nichž stu­ dii dokončilo 97 % v aktivní i placebové větvi.

20 Kongresová review

AM Review 21 2016

SCHéMA

Zdroj: prezentace prof. Naucka

predikce příhod akutní pankreatitidy podle zvýšené S-lipázy

Lipáza > horní hranice normy, liraglutid

p = 0,48

Lipáza > horní hranice normy, placebo

p = 0,07 nemůže být spočítáno

Lipáza ≥ 3x horní hranice normy, liraglutid Lipáza ≥ 3x horní hranice normy, placebo

p < 0,05

0,1

1

10

Hazard ratio (± 95% konfidenční interval)

tinální příznaky. „Podíváme­li se na závažné nežádoucí účinky, numericky jich sice bylo ví­ ce v rameni s placebem, rozdíl však nebyl sta­ tisticky ani klinicky významný,“ komentoval výsledky prof. Buse. Velmi podrobně byly ana­ lyzovány biliární komplikace. Akutní onemoc­ nění žlučníku udávalo 145 pacientů léčených li­ raglutidem a 90 dostávajících placebo, rozdíl vý­ skytu byl statisticky signifikantní. Ovšem počet případů cholelitiázy ani akutní cholecystitidy se významně nelišil. Počet hypoglykemií byl významně nižší v aktivní větvi, což mohlo být podmíněno vyšším procentem pacientů nasa­ zených na léčbu inzulinem či deriváty sulfonyl­ urey v placebové větvi.

Rozkládáme tříbodový kompozitní kardiovaskulární cíl

Kardiovaskulární výsledky studie LEADER představil prof. Steven Marso, vedoucí CV Ser­ vices HCA Midwest Health Research Medical Center v americkém Kansasu. Primárním kar­ diovaskulárním cílem byl parametr závažných KV příhod (MACE) složený ze tří ukazatelů: KV úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefa­ tální cévní mozkové příhody (CMP). Výsledky ukázaly jednoznačné statisticky významné sní­ žení složeného primárního cíle na léčbě liraglu­ tidem s redukcí rizika o 13 %. Prof. Marso se podrobněji podíval na analýzu parametru do­ by do první příhody. U úmrtí z kardiovasku­ lárních příčin zůstávají křivky počtu událos­ tí v prvních 12 měsících prakticky identické, vizuálně se začínají rozdělovat až 18 měsíců od začátku studie. Divergence křivek dále po­ kračuje beze změny po celou dobu sledování pacientů. Redukce rizika KV úmrtí byla 22 % (p = 0,007).

Podíváme­li se stejným způsobem na do­ bu do prvního infarktu myokardu, vidíme po 6–12 měsících jednoznačný rozdíl mezi množ­ stvím událostí u aktivně léčené větve a u pla­ cebové skupiny. Relativní riziko infarktu myo­ kardu je sníženo o 12 %, výsledek ovšem nebyl statisticky signifikantní (p = 0,11). Poslední slož­

„U pacientů s diabetem a vysokým kV rizikem má léčba liraglutidem přidaná ke standardní terapii potenciál zpomalit progresi stadia renální insuficience.

Antihyperglykemickou léčbou tak nyní můžeme ovlivnit makro- i mikrovaskulární riziko pacientů s diabetem 2. typu.“

prof. Johannes Mann, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Německo

kou kompozitního cíle je doba do nefatální cév­ ní mozkové příhody. Zde jsou křivky rizika vel­ mi dlouho paralelní, začínají se viditelně roz­ dělovat až po 42 měsících trvání studie. Riziko nefatální CMP bylo sníženo o 11 %, ale bez sta­ tistické významnosti (p = 0,30).

Riziko úmrtí ze všech příčin (sekundární cíl) bylo ve studii LEADER sníženo o 15 % (p = 0,02), Kaplan­Meyerovy křivky se začínají jednoznač­ ně rozcházet až po 18 měsících léčby a další vý­ voj redukce rizika je plynulý. Riziko druhého sekundárního cíle, jímž byly hospitalizace pro srdeční selhání (> 12 hodin či přes noc, sym­ ptomatická epizoda vyžadující změnu terapie) bylo sníženo o 13 %, rozdíl nedosáhl statistic­ ké významnosti. liraglutid je bezpečný u všech podskupin...

Podle prof. Marsa je u velkých studií důležité dívat se na efekt léku u jednotlivých podsku­ pin a zaměřit se na to, zda je účinek konzistent­ ní u celého spektra pacientů. Ve studii LEADER byl nalezen trvalý pozitivní efekt na tříbodový

MACE u všech podskupin podle pohlaví, věku, etnické příslušnosti i geografické oblasti. „Hle­ dáme­li rozdíly mezi podskupinami, je třeba se dívat na statisticky signifikantní rozdíl v rámci aktivně léčené větve. Všechny podskupiny zde vyšly nevýznamně, což říká, že nebyly naleze­ ny rozdíly v efektu léčby,“ vysvětlil prof. Marso.

U podskupin rozdělených podle renální funk­ ce či přítomné KV choroby bylo nalezeno pro interakce p < 0,05. U pacientů s přítomným KV onemocněním bylo hazard ratio HR 0,83 a u pa­ cientů v riziku KV choroby 1,20. V kohortě v ri­ ziku KV choroby však bylo čtyřikrát méně pa­ cientů než v kohortě s již diagnostikovanou KV chorobou, a tato skupina tak celkově nasbírala podstatně méně příhod. „Rozdíl mezi liraglu­ tidem a placebem zde činí pouze sedm příhod, což vybízí ke klinickému náhledu na statistic­ ky spočítaný rozdíl,“ komentoval prof. Mar­ so. V případě renálního selhání byla situace odlišná. Více pacientů se nacházelo v kohor­ tě s eGFR > 60 ml/min/1,73m2. Pacienti s hor­ ší renální funkcí nasbírali více příhod, proto­ že byli kvůli svému vstupnímu stavu ve výraz­ ně vyšším KV riziku. ... a riziko pankreatitidy není vyšší

Zda a jakým způsobem liraglutid ovlivňuje rizi­ ko rozvoje pankreatitidy, přiblížil prof. Michael A. Nauck, vedoucí oddělení klinického diabeto­ logického výzkumu v St. Josef­Hospital – Katho­ lisches Klinikum Bochum, SRN. První výsledky zazněly již na červnové konferenci ADA v New Orleans, nyní v Mnichově byla představena po­ drobnější data. Na léčbě liraglutidem se vyskyt­ lo 19 případů akutní pankreatitidy u 18 pacien­ tů, u placeba to bylo 33 případů u 25 pacientů.

V naprosté většině případů se jednalo o mírné akutní pankreatitidy. Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný. „Podáváme­li pacientovi liraglutid či některý z agonistů receptoru GLP­1, můžeme pozorovat mírné zvýšení sérové lipázy a amylázy. Zatím stále nevíme, jaká je příčina této elevace, ale již můžeme říci, že není spojena se zvýšeným pan­ kreatickým rizikem,“ uvedl prof. Nauck. Pacien­ ti s akutní pankreatitidou byli velmi podrobně vyšetřováni, ve více než 3/4 případů měli pro­ vedeno vyšetření některou ze zobrazovacích metod a u 86 % (liraglutid) a 100 % (placebo) byly vyšetřovány pankreatické enzymy. Sbíra­ la se také anamnestická data týkající se typic­ kých rizikových faktorů akutní pankreatitidy, s výjimkou konzumace alkoholu. Populace pa­ cientů, kteří během studie LEADER zažili akut­ ní pankreatitidu, měla vyšší BMI a v 11 % (li­ raglutid) a 26 % (placebo) se nejednalo o jejich první příhodu. „Dívali jsme se také na to, zda je elevace sé­ rové lipázy prediktorem rozvoje akutní pankre­ atitidy,“ řekl prof. Nauck. Tato spojitost se ovšem nepotvrdila. Z 339 pacientů léčených liragluti­ dem, u nichž byla lipáza zvýšena alespoň troj­ násobně nad normu, u nikoho nevznikla akutní pankreatitida. U pacientů ve větvi léčené liraglu­ tidem, kteří měli mírně zvýšenou lipázu, bylo hazard ratio dokonce nižší než 1 (HR = 0,71),

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

revue K ARDIOLOGICK Á

IN TERNÍ MEDICÍNA K A R D I O LO G I E

Původní vědecko výzkumné práce Přehledové odborné články Kazuistiky Doporučené postupy a komentáře INTERNÍ MEDICÍNA

Prakticky laděný obsah s interdisciplinárními přesahy

Vychází 4× ročně Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus

www.kardiologickarevue.cz

Kongresová review 21

22 Kongresová review

AM Review 21 2016

na rozdíl od placebové větve, kde bylo 2,17. „To pouze dokládá, že je-li u pacientů na liraglutidu zvýšena lipáza, je to z jiných důvodů než kvů­ li akutní pankreatitidě,“ vysvětlil prof. Nauck.

Mikrovaskulární riziko ve studii LEADER

Nově vzniklé či zhoršující se onemocnění led­ vin bylo součástí sekundárních cílů sledova­ ných ve studii LEADER. „Renální insuficien­ ce je jednou z nejčastějších chronických kom­ plikací diabetu 2. typu,“ uvedl prof. Johannes Mann z Friedrich-Alexander-Universität Erlan­ gen-Nürnberg, Německo.

U vstupně rizikové populace (20 % mělo středně závažnou renální insuficienci, 20 % mi­ kroalbuminurii a 5 % makroalbuminurii) sní­

žil liraglutid významně riziko progrese diabe­ tické nefropatie. Ve větvi léčené liraglutidem byl o 22 % nižší výskyt sledovaného renálního ukazatele (úmrtí z renálních příčin, progrese do makroalbuminurie, zdvojení sérového kreatini­ nu a potřeba trvalé náhrady ledvin, p = 0,003).

Podle detailnějších analýz byl tento sledovaný cíl snížen zejména díky redukci progrese nově zjištěné trvalé mikroalbuminurie do makroal­ buminurie, která byla o 26 % nižší v aktivní větvi v porovnání s placebem. Poměr albumin/krea­ tinin v moči byl v aktivní větvi snížen o 19 %. Úmrtí z renálních příčin, trvalé zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu ani potřeba kontinuální náhrady ledvin nebyly statisticky významně ovlivněny. Renální benefit byl zjištěn

ve všech skupinách pacientů rozdělených podle vstupních renálních funkcí. Pouze skupina pa­ cientů se vstupním eGFR < 30 ml/min/1,73m2 nedosáhla statistické významnosti, jednalo se ovšem o velmi malý počet pacientů. „Tyto výsledky jsou velmi důležité. U pacien­ tů s diabetem a vysokým kardiovaskulárním ri­ zikem má léčba liraglutidem přidaná ke stan­ dardní terapii potenciál zpomalit progresi sta­ dia renální insuficience. Antihyperglykemickou léčbou tak nyní můžeme ovlivnit makrovasku­ lární i mikrovaskulární riziko pacientů s dia­ betem 2. typu,“ uzavřel prof. Mann a dodal, že prezentace podrobnějších výsledků je plánová­ na na letošní konferenci Americké nefrologické společnosti v Chicagu. kip

Kardiovaskulární výsledky liraglutidu očima kardiologů z ESC Dva týdny předtím, než studie LEADER vydala nová data z analýz na kongresu EASD (viz výše), jí v programu svého výročního kongresu věnovali intenzivní pozornost i evropští kardiologové. „Impozantní výsledky studie ­LEADER v kontextu dalších kardiovaskulárních bezpečnostních studií s novými antidiabetiky znamenají pro nás kardiology jediné: naučit se s nimi správně pracovat,“ zdůraznil 28. srpna v Římě prof. Lars Rydén z Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko.

Prof. Rydén připomněl vztah mezi dysglykemií a kardiovaskulárním rizikem.

Každé procento koncentrace glykovaného hemoglobinu navíc znamenalo ve známé přelomové studii UKPDS: o 14 % vyšší riziko infarktu myokardu (fatálního a nefatálního), o 12 % vyšší riziko CMP (fatální a nefatální), o 43 % vyšší riziko amputace/úmrtí pro periferní cévní onemocnění, o 16 % vyšší riziko srdečního selhání. „Odtud pramenila bezpochyby brilantní úvaha: pokud vyšší glykemie působí vaskulární poškození, pak je logické, že normalizace glykemie by měla mít na srdce a cévy protektivní účinek,“ zavzpomínal prof. Rydén.

Přísliby KV benefitu ze snižování glykemie...

Ze začátku se to tak skutečně jevilo.

Intenzivní inzulinoterapie vedla ve studijní populaci DCCT oproti konvenční léčbě diabetiků 1. typu k poklesu mikroi makrovaskulárních komplikací, a to již při snížení koncentrace HbA1c o 2 %.

Mikrovaskulární benefit intenzivní inzulinoterapie se projevil mj. 76% snížením rizika retinopatie oproti konvenční léčbě.

Tyto výsledky byly publikovány v roce 1993 – a v roce 2005 ze studijní populace ­DCCT/­EDIC přišla data o průměrném snížení rizika KV úmrtí, infarktu myokardu a CMP o 57 % s intenzivní inzulinoterapií.

Ve studii DIGAMI 1, do níž bylo v letech 1990–1993 rekrutováno 620 pacientů s diabetem 2. typu z 19 švédských nemocnic, se prokázalo delší přežití po prodělaném infarktu myokardu nemocných s intenzivní inzulinoterapií oproti konvenční léčbě – v polovině dnes už dvacetiletého sledování činil průměr takto získaných let života 2,3 roku. ... následované pochybnostmi...

Když se další velké studie pokoušely zopakovat úspěch dosažený v UKPDS, nepovedlo se to. Prof. Rydén citoval z metaanalýzy pěti hlavních. Zatímco riziko celkové mortality, nejtvrdší možný parametr, bylo v UKPDS s intenzivní kontrolou glykemie sníženo (OR 0,79), v PROactive (OR 0,96) i ADVANCE (OR 0,93) vyšlo neutrálně a ve studiích VADT (OR 1,09) a ACCORD (OR 1,28) bylo naopak vyšší oproti kontrolám. „Celkově tedy míra rizika úmrtí ze všech příčin vypočítaná v metaanalýze ze všech pěti studií činí OR 1,02 – navzdory tomu, že intenzivní snižování glykemie fungovalo o 0,9 % HbA1c více,“ uvedl prof.

Rydén. Připomněl, že vysvětlení lze mj. najít v tom, nakolik předléčení byli vysoce rizikoví nemocní zařazovaní do UKPDS v době, kdy ještě např. nebyly v praxi dostupné statiny, oproti pacientům z pozdějších studií. ... a přehnaným očekáváním od prvních KV bezpečnostních studií Na kardiovaskulární bezpečnost v podobě rizika závažných kardiovaskulárních událostí MACE (KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální CMP) cílily velké bezpečnostní studie. Ovšem jak ORIGIN (s inzulinem), tak SAVOR-TIMI 53 (se saxagliptinem), EXAMINE (s alogliptinem), TECOS (se sitagliptinem) i ELIXA (s lixisenatidem) přinesly důkaz „pouze“ o tom, že nejsou z kardiovaskulárního hlediska rizikovější než placebo – a to ještě s drobnou výhradou vyššího rizika událostí sekundárního cíle (hospitalizace pro srdeční selhání) u saxagliptinu a částečně i u alogliptinu. Případný ochranný vliv na snížení KV rizika oproti konvenční terapii se neprojevil...

„Přesto není možné říkat, že by tyto studie selhaly, protože nebyly designovány jako účinnostní. Snížení glykovaného hemoglobinu bylo v aktivně léčeném a kontrolním rameni každé z nich velmi podobné, cílem byl skutečně především průkaz kardiovaskulární bezpečnosti,“ zdůraznil prof. Rydén.

Studie LEADER v historickém kontextu „Více než 50 let od příchodu prvního perorálního antidiabetika jsou KV onemocnění stále příčinou úmrtí až 75 % diabetiků,“ konstatoval v Římě Dr. Steven E. Nissen z Cleveland Clinic, USA. Připomněl, že ačkoli poznatky o možnosti ovlivnit antidiabetickou léčbou KV výsledky byly, jak už zaznělo z úst prof. Rydéna, v klinických studiích slabé, nebo dokonce velmi slabé, prosadil se postupně jakýsi koncept glukocentricity. Prof. Nissen ji označil za iracionální víru, že snižování krevního cukru intenzifikovanou terapií – bez ohledu na použitý lék – bude mít odpovídající vliv i na komplikace. Tím se řídily i regulatorní orgány při schvalování léků. „Musela přijít tři zemětřesení, aby probrala lékařskou komunitu z jejího padesátiletého spánku,“ zamyslel se Dr. ­Nissen. „Prvním varováním byl muraglatizar, který získal jako antidiabetikum velmi favorizující doporučení poradního výboru FDA, později se však ukázalo, že zvyšuje riziko KV mortality i morbidity na dvojnásobek. Za druhé metaanalýza studií s rosiglitazonem ukázala v aktivně léčené skupině signifikantní nárůst případů infarktu myokardu. A za třetí tu byla studie ACCORD s vyšší mortalitou při intenzivnějším snižování glykemie.“ Jak dále uvedl Dr. Nissen, následovala změna politiky amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a přišel požadavek na průkaz kardiovaskulární bezpečnosti každého z nových antidiabetik jako podmínku jeho registrace. „Studie LEADER byla kvalitně designována a velmi dobře vedena. Byla navržena jako non-inferiorní s naplánovanou analýzou po dovršení 611 příhod primárního morbiditně mortalitního

cíle. Nakonec bylo zahrnuto více než 1200 těchto událostí, což poskytlo robustní databázi pro hodnocení superiority,“ konstatoval Dr. Nissen.

Výsledky studie LEADER (které přinášíme na jiném místě těchto stránek, pozn. red.) označil za revoluční – a vyzval kardiologickou komunitu, aby v jejich světle aktivně léčila u svých nemocných i diabetes. Čemu se kardiologie naučila ze studií s novými antidiabetiky Dr. Mansoor Husain z University of Toronto, Kanada, pro účastníky Evropského kardiologického kongresu v Římě shrnul: Inhibitory DPP-4 jsou bezpečná perorální antidiabetika. Žádné z těch, která jsou v současnosti registrována, nezvyšuje, ale ani nesnižuje riziko závažných KV příhod u vysoce rizikové populace. Existuje však zdokumentované vyšší riziko srdečního selhání, které není naštěstí efektem společným celé třídě těchto léků, ale závisí na konkrétní molekule (saxagliptin ano, sitagliptin ne).

Agonisté receptoru GLP-1 jsou bezpečná injekční antidiabetika, z nichž liraglutid (a nově i semaglutid) snížil u vysoce rizikových nemocných riziko kompozitního ukazatele závažných kardiovaskulárních příhod, kardiovaskulární mortality i celkové mortality. Vliv na redukci rizika nefatálního infarktu myokardu či nefatální CMP samostatně ani na srdeční selhání nebyl statisticky významný. Zároveň ale nebyl pozorován nárůst rizika srdečního selhání (to se týká i lixisenatidu).

Inhibitory SGLT-2 – zatím existují důkazy pro jediný přípravek, empagliflozin, který je bezpečným perorálním antidiabetikem snižujícím riziko závažných kardiovaskulárních příhod i hospitalizací pro srdeční selhání.

Odlišný mechanismus účinku léků z výše uvedených tříd je podle Dr. Husaina příslibem jejich budoucích možných kombinací, v nichž se budou moci navzájem potencovat. jak

Kongresová review 23

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

52nd EASD Annual Meeting 2016

Posouváme klinickou léčbu u širokého spektra pacientů s diabetem 2. typu Sympozium společnosti MSD bylo pojato velmi interaktivně a o dotazy z publika týkající se nejen praktické léčby, ale také patofyziologických a mezioborových souvislostí nebyla nouze. Úvodní přednáška připomněla, proč při léčbě diabetu 2. typu cílíme na inkretinový systém GLP-1 a DPP-4, následovaly nové poznatky týkající se analýzy rizika srdečního selhání ve studii TECOS a závěrečný prostor byl věnován strategiím léčby diabetu u pacientů, kteří pobývají v nemocničním zařízení.

Cílovým orgánem systému GLP-1 je nejen pan­ kreas, ale i játra, GIT, mozek a nepřímo také tu­ ková tkáň. V pankreatu dochází vlivem ­GLP-1 ke zvýšení sekrece inzulinu, snížení sekrece glu­ kagonu a ochraně beta buněk. V játrech je in­ hibováno uvolnění glukózy, zpomaluje se eva­ kuace žaludku a v mozku dochází ke snížení chuti k jídlu. „Nyní se ovšem zaměříme pou­ ze na slinivku, a zejména na beta buňku,“ uve­ dl téma prof. Steven Kahn z University of Wa­ shington, USA. Kde se GLP-1 a enzym DPP-4, který jej de­ graduje, tvoří? Základním místem tvorby obou těchto látek je tenké střevo. GLP-1 odtud putu­ je do jater a dále do systémové cirkulace, kde se dostává k Langerhansovým ostrůvkům a může působit na alfa a beta buňky. V játrech GLP-1 také působí na n. vagus, který vede signaliza­ ci přes CNS zpět do pankreatických ostrůvků, v nichž ovlivňuje hormonální sekreci. DPP-4 je rychlý enzym, který dokáže degradovat GLP-1 během několika minut. Opustí-li GLP-1 buňky tenkého střeva, je na endoteliálních buňkách cév tenkého střeva rychle degradován.

Nedávno bylo prokázáno, že GLP-1 vzniká i v samotných pankreatických ostrůvcích.

Dokážou jej tvořit alfa buňky, jejichž hlavní funkcí je tvorba glukagonu. Otázkou je, zda v ob­ lasti Langerhansových ostrůvků vzniká i DPP-4, aby mohl být vzniklý GLP-1 na místě degradován podobně, jako se děje ve střevě. Bylo prokázáno, že tomu skutečně tak je (Liu L., Biochem Biophys Res Commun, 2014). U lidí a prasat se DPP-4 tvoří v alfa buňkách, zatímco u myší a potka­ nů vzniká v beta buňkách. „Můžeme uvažovat o tom, zda narušená funkce inkretinového sys­ tému u diabetu 2. typu přímo souvisí s naruše­ nou funkcí beta buněk,“ řekl prof. Kahn. Za­ tímco s postupujícím rozvojem diabetu 2. typu klesá funkce beta buněk, sekrece GLP-1 zůstá­ vá nezměněna. Mění se však odpověď organis­ mu na sekreci GLP-1. Quddusi et al. (Diabetes Care, 2003) prokázali, že u diabetu 2. typu chy­ bí zvýšená sekrece inzulinu po podání glukózy a GLP-1. Od tohoto zjištění následoval již jen ma­ lý krok k úvaze, že zvýšení hladiny GLP-1 v or­ ganismu diabetika 2. typu může podpořit se­ kreci inzulinu v odpovědi na glukózu. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout, je zablokovat činnost enzymu DPP-4, který GLP-1 degradu­ je. Ahrén et al. (J Clin Endocrinol Metab 2004) ukázali, že při podání DPP-4 inhibitoru pacien­ tům s diabetem 2. typu dojde ke snížení post­ prandiální glykemie, snížení hladiny glukago­

nu a zvýšení hladiny GLP-1. Hladina inzulinu zůstala stejná, vzhledem k nižší glykemii však byla relativně zvýšená. „A tak přibyly do rodi­ ny perorálních antidiabetik inhibitory DPP-4,“ dodal prof. Kahn.

Příznivé účinky inhibitorů DPP-4 se odrážejí v dlouhodobé kompenzaci diabetu 2. typu. Pro diabetika 2. typu je charakteristický postupný úbytek masy beta buněk, což se projeví klesající vlastní tvorbou inzulinu. GLP-1 snižuje míru apoptózy beta buněk v Langerhansových ostrův­ cích indukované glukolipotoxicitou. Na myších modelech bylo prokázáno, že podávání DPP-4 inhibitoru sitagliptinu zpomaluje ztrátu beta bu­ něk způsobenou ukládáním amyloidu.

Metformin – a co k němu?

Ve Spojených státech v současné době probíhá studie GRADE, která hledá odpověď na otázku, jaký lék by měl u pacientů s diabetem 2. typu následovat po metforminu při zahajování kombinační léčby diabetu. Podle amerických guidelines z roku 2013 přicházejí v úvahu čtyři léky: deriváty sulfonylurey, bazální inzulin, ago­ nisté receptoru GLP-1 či inhibitory DPP-4. „Pro­ blém je, že tato doporučení nejsou postavena na klinické studii, v níž by tyto léky byly testovány paralelně proti sobě,“ řekl prof. Kahn.

Tento nedostatek vědecké evidence se právě snaží napravit studie GRADE, do níž jsou zařa­ zováni pacienti s diabetem 2. typu léčení stabilní dávkou metforminu, kteří stále nemají glykemii pod kontrolou. Jejich kombinační terapie bude randomizována buď na deriváty sulfonyl­urey (glimepirid), bazální inzulin (glargin), agonistu receptoru GLP-1 (liraglutid) či inhibitor DPP-4 (sitagliptin). GRADE je navržena jako dlouho­ dobá studie, pacienti budou sledováni 4–7 let.

Studie se nebude dívat pouze na to, který z léků dokáže nejefektivněji snížit hladinu glykemie, ale také na další aspekty léčby, např. hypogly­ kemie či vývoj tělesné hmotnosti.

Kardiovaskulární studie v diabetologii

Podle Dr. Haralda Sourije z Medizinische Uni­ versität v Grazu, Rakousko, není léčba diabetu 2. typu pouze o kontrole hladiny krevního cuk­ ru, pro lékaře je důležité postihnout komplikace, které se v důsledku diabetu rozvíjejí a zásadně mění pacientovy další výhledy. Diabetes zkra­ cuje život až o 7 let, nejčastěji kvůli kardiovas­ kulárním komplikacím a KV úmrtí.

Dějiny velkých studií sledujících kardiovaskulární cíle v diabetologii začaly

již v 70. letech studií UGDP, která sice nebyla optimálně navržena, ale je považována za první kardiovaskulární studii v diabetologii.

Během následujících téměř 40 let následovalo několik dalších prací, např. UKPDS, PROactive či STENO-2. Zlom nastal v roce 2008, kdy byly publikovány výsledky studií ACCORD, ADVANCE a VADT a FDA vydala doporučení pro prokázání KV bezpečnosti nově vyvíjených antidiabetik. Každý nový lék od této doby musí prokázat, že je kardiovaskulárně bezpečný.

S kardiovaskulárními studiemi se následně roztrhl pytel a dnes se počítají na desítky. „Původní obavy, že nařízení FDA zbrzdí, či do­ konce zastaví diabetologický výzkum, se ne­ potvrdily. Výzkum byl naopak posunut do no­ vé dimenze, z níž mohou pacienti s diabetem profitovat,“ komentoval Dr. Sourij. Do kardio­ vaskulárních studií s antidiabetickými prepa­ ráty bylo do dnešní doby zařazeno již čtvrt mi­ lionu pacientů.

Nová data ze studie TECOS

O studii TECOS snad alespoň jednou slyšel již každý, kdo se pohybuje v klinické diabetologii. Cílem této velké studie bylo posoudit KV bezpečnost přidání sitagliptinu ke standardní péči o pacienty s diabetem 2. typu a diagnostikovaným KV onemocněním.

Zařazeno bylo téměř 15 tisíc pacientů ve věku 50 let či více let a HbA1c mezi 48–64 ­mmol/mol, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 na léč­ bu sitagliptinem (100 mg/den, ev. při snížené funkci ledvin 50 mg/den), či placebem. Studie prokázala, že léčba sitagliptinem není spojena s vyšším KV rizikem. Mezi další studie s ­DPP-4 inhibitory patří SAVOR-TIMI 53 a EXAMINE, které také potvrdily kardiovaskulární bezpeč­ nost gliptinů.

Překvapením byl jeden ze sekundárních cílů ve studii SAVOR-TIMI 53, který rozvířil diskuse o bezpečnosti gliptinů. V této stu­ dii vyšlo zvýšené riziko hospitalizace pro sr­ deční selhání (HR = 1,27, p = 0,007). Ve stu­ dii EXAMINE se toto riziko statisticky zvýše­ né neukázalo (HR = 1,19, p = 0,24). „Tato data se objevila v době, kdy studie TECOS stále bě­ žela, což podnítilo řadu zkoumání a analýz. Ji­ né možné komplikace, jako například akutní pankreatitida, by možná tolik pozornosti ne­ přinesly. Srdeční selhání je však nejméně de­ setkrát častější než pankreatitida, a proto bylo toto podezření bráno velmi vážně,“ vysvětloval Dr. Sourij. Vstupní prevalence srdečního selhání

24 Kongresová review

Foto: AM Review

AM Review 21 2016

ve studii SAVOR-TIMI byla pouze 13%, v TECOS 18%, a v EXAMINE dokonce 28%. Data z regis­ tru REACH ukazují, že riziko hospitalizace pro srdeční selhání je u pacientů s diabetem napříč celým spektrem významně vyšší než u pacientů bez diabetu. Platí to jak pro diabetiky s již dia­ gnostikovaným KV onemocněním, tak pro ty, kteří mají pouze přítomné KV rizikové faktory.

Rozdíly lze nalézt i v prognóze, jak dokládají da­ ta ze studie Minnesota, v níž má kombinace dia­ betu 2. typu a srdečního selhání horší prognó­ zu než srdeční selhání bez přítomného diabetu.

Srdeční selhání: sitagliptin je bezpečný

Vrátíme-li se zpět k DPP-4 inhibitorům, počet hospitalizací pro srdeční selhání se ve studii TECOS nelišil mezi placebem (229 případů, 3,1 %) a sitagliptinem (228 případů, 3,1 %), HR = 1,00. Přesto však byla data týkající se sr­ dečního selhání dále analyzována, aby tento na první pohled příznivý výsledek mohl být skutečně potvrzen. Pacienti byli stratifikováni dle přítomnosti a závažnosti srdečního selhá­ ní na začátku studie. Ti, kteří měli již vstupně přítomné srdeční selhání, byli ve vyšším rizi­ ku hospitalizace pro srdeční selhání v průbě­ hu studie (41,8 % oproti 17,3 % u pacientů bez přítomného srdečního selhání). „K podobným závěrům se dospělo i ve studii SAVOR-TIMI 53.

Anamnéza srdečního selhání je rizikovým fak­ torem pro hospitalizaci z tohoto důvodu,“ uve­ dl Dr. Sourij. Rozdíly lze najít i v dalších cha­ rakteristikách. Pacienti, kteří byli během stu­ die T ­ ECOS hospitalizováni pro srdeční selhání, byli ve větším procentu léčeni inzulinem, měli častěji přítomnou ICHS, stav po infarktu myo­ kardu a cerebrovaskulární anamnézu. „Mu­ síme však tyto informace posuzovat opatrně

a vyvarovat se přílišné snahy o interpretaci.

Pacienti s KV onemocněním, sníženou renál­ ní funkcí a delším trváním diabetu jsou častěji léčeni inzulinem, což ovšem s rizikem hospita­ lizace pro srdeční selhání nesouvisí,“ upozor­ nil Dr. Sourij. Sekundární analýza dat studie TECOS potvrdila, že u pacientů, kteří měli sr­ deční selhání již při vstupu do studie, nebylo na léčbě sitagliptinem zvýšeno riziko hospita­ lizace pro srdeční selhání, KV úmrtí či úmrtí ze všech příčin. Analyzována byla nejen první příhoda, ale i případné příhody následné a ni­ kdy nebylo zaznamenáno zvýšené riziko pro léčbu sitagliptinem v porovnání s placebem.

Studie TECOS nenalezla zvýšené riziko srdečního selhání u pacientů s diabetem 2. typu a KV onemocněním ani v jakékoliv podskupině této kohorty, rozdělené dle ostatní antidiabetické terapie, hladiny HbA1c či věku pacienta. Nebyl nalezen rozdíl ani v riziku KV úmrtí a úmrtí ze všech příčin, které patří mezi nejtvrdší kardio­ vaskulární ukazatele.

Péče o hospitalizovaného pacienta s hyperglykemií

Ass. prof. Mariana Monteirová, Ph.D., z uni­ verzity v portugalském Portu se zamyslela nad tím, jaká jsou rizika a jaký by měl být přístup lékaře k pacientovi s poruchou metabolismu glukózy, je-li hospitalizován ve zdravotnickém zařízení. Prevalence abnormálního metaboli­ smu glukózy u hospitalizovaných pacientů je vysoká, dosahuje 71 %. Zatímco 31 % pacien­ tů přicházejících k hospitalizaci má diabetes, o kterém ví, 12 % nemocných se o svém dia­ betu dozví až při hospitalizaci. Zhruba čtvr­ tina pacientů má poruchu glukózové toleran­ ce a jen malé procento má zvýšenou glykemii

nalačno. Kontrola glykemie je tedy problém, s nímž se setká prakticky jakýkoliv lékař pra­ cující na lůžkovém oddělení.

Studie SWEETHEART zkoumající 2749 pa­ cientů s akutním infarktem myokardu odhalila, že u nemocných se STEMI infarktem má k 20,1 % pacientů se známým diabetem dal­ ších 16,0 % nově zjištěný diabetes na základě tes­ tování oGTT. U NSTEMI infarktu mělo 30,4 % nemocných předem známý diabetes a dalších 17,8 % bylo nově diagnostikováno. Konečná pre­ valence DM u pacientů s infarktem myokardu se tak pohybovala okolo 35–50%. Více než 20 % pa­ cientů v obou skupinách pak splňovalo kritéria pro prediabetes. Přítomnost diabetu u nemoc­ ných se STEMI ovlivňovala jejich další prognó­ zu. Pacienti se známým či nově diagnostikova­ ným diabetem měli v průběhu času významně horší prognózu přežití než ti bez diabetu. Ne všechna hyperglykemie zachycená v průběhu hospitalizace však musí nutně znamenat dia­ betes. Rozlišit mezi hyperglykemií navozenou stresem a tou způsobenou diabetem může po­ moci glykovaný hemoglobin. „V doporučených postupech je uváděna hodnota 48 mmol/mol.

Dle našich zkušeností je dostatečným vodít­ kem již hodnota 42 mmol/mol, která je vysoce senzitivní na záchyt dlouhodobějších abnormit glukózového metabolismu u hospitalizovaných pacientů,“ uvedla Dr. Monteirová.

Cíle léčby je nutné individualizovat

Diagnostika a léčba diabetu u hospitalizovaných snižují riziko závažných a nákladných kompli­ kací, zkracují dobu hospitalizace a zlepšují cel­ kovou prognózu pacienta. Východiska k plá­ nování optimální kontroly glykemie vycháze­ jí z pacientova klinického stavu a přítomnosti komorbidit (nejčastěji kardiovaskulárních a renálních onemocnění), které určují jeho celkové riziko. Podíl hyperglykemie na riziku pacienta je neoddiskutovatelný. Hyperglykemie ovlivňuje řadu tělesných parametrů a může vést k volumodepleci, hypoperfuzi tkání a zvýše­ né ztrátě elektrolytů. Negativně působí na čin­ nost imunitního systému a indukuje prozánět­ livý stav ve tkáních.

Studie NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation Survival Using Glu­ cose Algorithm Regulation) odhalila zvýšený výskyt závažných hyperglykemií a vyšší mor­ talitu u těsné glykemické kontroly ve srovnání se středně přísnou kontrolou glykemie u paci­ entů v kritickém stavu. Standardy uvádějí, že hladina krevního cukru mezi 7,2–10 mmol/l by měla být dostatečná ke zlepšení pacientovy prognózy, zatímco příliš nízká glykemie (pod 6,1 mmol/l) může zvýšit rizikovost hospitali­ zovaného pacienta.

U pacientů hospitalizovaných z jiných příčin (např. ischemické příhody, kardiochirurgie) mohou naopak být výhodné přísné cíle kontroly glykemie za předpokladu, že pacient na této léč­ bě nemá hypoglykemie. U terminálně nemoc­ ných pacientů či při přítomnosti závažných ko­ morbidit je opět doporučována méně přísná léčba glykemie. „U akutně hospitalizovaných pa­

Kongresová review 25

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

cientů preferujeme léčbu inzulinem, která může být lékařem rychle titrována,“ uvedla Dr. Mon­ teirová. Perorální antidiabetika a neinzulinové injekční antidiabetické preparáty bývají za té­ to situace často vysazovány. Inzulin je možné podávat subkutánně či intravenózně, což bývá determinováno důvodem hospitalizace či cha­ rakterem plánovaného zákroku.

Bazál-bolus režim vede

Studie RABBIT 2 testovala léčbu v režimu bazál­bolus u 130 pacientů s diabetem 2. typu, kteří dosud nebyli léčeni inzulinem a byli hospitalizováni na standardním oddělení.

Pacienti byli randomizováni do větve léčené režimem sliding scale s použitím humánního inzulinu či režimem bazál­bolus pomocí inzulinů glargin a glulisin. Vstupní dávka byla 0,4 U/kg/den pro glykemie pod 11 mmol/l a 0,5 U/kg/den pro glykemie vyšší. Vstupní po­ měr bazál : bolus byl 50 : 50. Perorální antidia­ betika byla během studie vysazena. Cílové gly­ kemie < 7,8 mmol/l dosáhlo 66 % pacientů na bazál­bolus režimu a pouze 38 % pacientů na režimu sliding scale. I přes zvýšení celkové den­ ní dávky inzulinu mělo 14 % pacientů léčených v režimu sliding scale glykemie nad 13 mmol/l.

Množství hypoglykemií bylo v obou skupinách

srovnatelné. Režim bazál­bolus byl tedy ve stu­ dii RABBIT 2 v kompenzaci glykemií za hospi­ talizace jednoznačně úspěšnější. prevence hypoglykemie volbou vhodné léčby

Hypoglykemická epizoda zvyšuje riziko dal­ ších komplikací v průběhu hospitalizace a zvy­ šuje celkové náklady vynaložené na hospitali­ zovaného pacienta. Protože může mít negativní dopad na prognózu nemocného, je nutné hypo­ glykemie aktivně vyhledávat a snažit se jim za­ bránit. „Intenzifi kovaný inzulinový režim sice podle některých prací zvyšuje riziko těžké hy­ poglykemie u hospitalizovaných, ale není nutně spojen se zvýšenou mortalitou na hypoglykemii.

Ta je zvýšena u pacientů, kteří jsou léčeni jiný­ mi léky než inzulinem,“ uvedla Dr. Monteirová.

Mortalita spojená s hypoglykemií u hospitali­ zovaných pacientů souvisí spíše s přítomností a závažností dalších, zejména kardiovaskulár­ ních komorbidit. Strategie prevence hypoglyke­ mie v nemocnici by měly zahrnovat pravidel­ né měření glykemie a flexibilní úpravu dávko­ vání inzulinu.

Bezpečnou alternativou či doplňkem antidiabetické léčby diabetiků 2. typu během hospitalizace může být použití sitagliptinu. Pro­

běhly studie porovnávající efekt sitagliptinu v monoterapii či kombinaci s inzulinem u pa­ cientů hospitalizovaných na interním či chirur­ gickém oddělení. Pacienti s diabetem 2. typu vy­ braní do studie byli randomizováni do tří větví: monoterapie sitagliptinem (n = 27), kombinační léčba bazálním inzulinem + sitagliptinem (n = 29) a režim bazál­bolus (n = 26). Cílem léčby bylo dosáhnout lačné a preprandiální glykemie mezi 5,5–7,8 mmol/l. Sledován byl také výskyt hypoglykemií, hyperglykemií a celková denní dávka inzulinu.

Všechny tři skupiny měly podobnou vstupní kompenzaci a stran glykemií se nelišily ani na konci léčby. Rozdíl byl nalezen pouze v množ­ ství inzulinu potřebného během léčby. Sitaglip­ tin byl spojen s nižší celkovou denní dávkou in­ zulinu i nižším počtem injekcí. Míra kompli­ kací i délka hospitalizace byly u všech skupin srovnatelné. „Léčba sitagliptinem v kombina­ ci s bazálním inzulinem je bezpečnou a efek­ tivní strategií kontroly glykemie u hospitalizo­ vaných pacientů s diabetem 2. typu,“ uzavřela Dr. Monteirová a dodala, že kromě glykemic­ kých cílů je třeba věnovat pozornost i pohodlí pacienta, pro něhož může být kombinace bazál­ ního inzulinu a tabletky příjemnější než inten­ zifi kovaný inzulinový režim. kip

INZERCE

21.–22.10.2016

NH PRAGUE CITY, Mozartova 261/1 Praha 5 – Smíchov

Pátek 10:00 – 18:00, sobota 10:00 – 16:00 hodin

VSTUP ZDARMA A BEZ REGISTRACE REKORDNÍ ÚČAST NĚMECKÝCH A RAKOUSKÝCH KLINIK V PRAZE Okamžité a přímé jednání se zodpovědnými zástupci klinik, účast českých zdravotních sester, které v zahraničí již pracují. Pro zdravotní sestry a pečovatelský personál.

Každý den tombola o skvělé ceny v hodnotě více než 150.000 Kč!

26 Kongresová review

AM Review 21 2016

ESC Congress 2016

|

27.–31. srpna 2016 Řím, Itálie

|

Léčba sakubitrilem/valsartanem prodlužuje život až o dva roky Ani na letošním kongresu ESC nebyla nouze o výsledky studií, které mají potenciál bezprostředně ovlivnit reálnou klinickou praxi a rozhodování lékařů o léčbě. Vhodným příkladem jsou studie PARADIGM-HF a NORSTENT.

V průběhu výročního kongresu ESC mohli účastníci vyslechnout i řadu diskusí na téma léčby srdečního selhání – a v této souvislosti také informace o molekulárním komplexu sa­ kubitril/valsartan (Entresto, Novartis). „Jsem přesvědčen o tom, že pokud nějaký lék u nemoci s vysokou mortalitou vykazuje snížení rizika úmrtí o 20 %, není důvod nad ním váhat,“ je přesvědčen např. Dr. Steve Nis­ sen z Cleveland Clinic, USA. Dr. Nissen se opírá o sérii publikací z posled­ ní doby nasvědčujících tomu, že sakubitril/val­ sartan je nákladově efektivní. Ke stejnému závě­ ru dospěla i nová studie publikovaná v časopise Annals of Internal Medicine. Hodnota léku a je­ ho nákladová efektivita jsou ve skutečnosti prav­ děpodobně ještě vyšší, než ukazují výpočty na papíru, jak tvrdí autoři, protože pro většinu pa­ cientů bude lék dostupný za nižší než maximál­ ní nákupní cenu, s níž bylo ve studii počítáno.

Jinou opakující se otázkou je populace paci­ entů, u nichž by měla být léčba sakubitrilem/ valsartanem zvažována. Podle Dr. Nissena by se jednoznačně mělo jednat o pacienty, kteří od­ povídají studii PARADIGM­HF. Prof. Milton Packer, jeden ze dvou hlavních investigátorů studie PARADIGM­HF, a jeho kolegové z Baylor University Medical Center v úvodníku doprovázejícím již citovanou stu­ dii nákladové efektivity sakubitrilu/valsartanu v Annals of Internal Medicine vyslovili přesvěd­ čení, že většina lékařů si dosud není vědoma mí­ ry prospěchu, který může tento lék přinést je­ jich pacientům, zejména těm mladším. Mimo jiné proto, že podceňují riziko úmrtí svých ne­ mocných s lehkým až středně těžkým srdeč­ ním selháním. Ve svém úvodníku popisují au­ toři výhody v podobě přežití po převedení paci­ entů na sakubitril/valsartan jako „podstatné“.

Studie PARADIGM­HF, jak dále uvádějí, pro­ kázala další 20% snížení rizika kardiovaskulární­ ho úmrtí nad rámec toho, co dokáže snížit inhi­ bitor ACE enalapril. Tento důkaz může nechat chladnými jen ty lékaře, kteří se domnívají, že je­ jich pacienti nejsou vystaveni významnému riziku úmrtí. Ti ostatní by měli vzít v úvahu, že pacienti s mírným až středně těžkým srdečním selháním mají horší prognózu než mnoho onkologických pacientů. Investigátoři studie PARADIGM­HF odhadují, že léčba sakubitrilem/valsartanem pro­ dlužuje život v průměru o rok až dva.

Foto: AM Review

lék, který by v případě srdečního selhání lékaři předepsali sami sobě

Autoři úvodníku v Annals of Internal Medi­ cine uzavírají: „Věříme, že i lékaři, kteří dosud sakubitril/valsartan nepreskribují, pokud zvá­ ží uvedené argumenty, by sami sobě v případě diagnózy srdečního selhání tento lék předepsa­ li – i kdyby byli klinicky stabilní a měli jen má­ lo symptomů.“ potažený, nebo nepotažený stent?

Vliv na přežití je srovnatelný

Zajímavé výsledky přinesla studie NORSTENT (Norwegian Coronary Stent Trial), největší stu­ die srovnávající dnes používané kovové nepo­ tažené stenty s moderními stenty potaženými léčivem (drug­eluting stents, DES). V zásadě se prokázalo, že pacienti, jimž byla provedena per­ kutánní koronární intervence pomocí DES, ne­ měli větší benefit v primárním endpointu (šesti­ leté přežívání bez infarktu myokardu) ve srov­ nání s pacienty léčenými nepotaženým stentem. „To, že nemocní léčení pomocí DES nežili déle ani lépe než nemocní z druhé skupiny, pro nás bylo poněkud překvapující,“ přiznal investigátor studie Dr. Kaare Harald Bønaa ze St. Olav’s Uni­ versity Hospital, Trondheim, Norsko. Dosavad­ ní studie z hlediska morbidity a mortality favo­ rizovaly DES, nešlo však podle Dr. Bønaa o pří­ liš pevná data.

Na druhou stranu studie NORSTENT, zahr­ nující více než 9000 pacientů, ukázala, že osoby s DES měly signifikantně snížené riziko opako­ vaných revaskularizací včetně revaskularizací cílových lézí (TLR). Dr. Stefan K. James z Uppsa­ la University Hospital, Švédsko, doplnil, že po­ dle dostupných studií by měla být nová gene­ race potažených stentů nadále doporučována,

a to právě proto, že lépe prevenují revaskulari­ zace: koneckonců DES byly vyvinuty právě pro tento účel. Nepotažené stenty by pak neměli do­ stat pacienti s vysokým rizikem stentové trom­ bózy nebo pacienti netolerující duální protides­ tičkovou léčbu (DAPT). Dr. Eric R. Bates z Uni­ versity of Michigan Medical Center, Ann Arbor, USA, který je autorem doprovodného editori­ alu ke studii publikované paralelně s kongre­ sem v časopise New England Journal of Medi­ cine, výsledky studie překvapený není. Podle jeho slov dosavadní studie opravdu dostatečně přesvědčivě nedoložily prodloužené přežívání nebo nižší výskyt infarktu myokardu, cévních mozkových příhod nebo hospitalizací pro an­ ginu pectoris při léčbě DES ve srovnání s kovo­ vými nepotaženými stenty. Dr. Bates vidí pří­ nos studie NORSTENT mimo jiné i v tom, že ukázala, že v klinické praxi stále existuje pro­ stor pro léčbu nepotaženými stenty u indiko­ vaných pacientů.

Studie NORSTENT byla koncipována ja­ ko nezávislá randomizovaná studie probíha­ jící v podmínkách reálné klinické praxe a je­ jím cílem bylo srovnat výsledky pacientů léče­ ných novou generací DES a pacientů léčených standardně používanými kovovými nepotaže­ nými stenty. Randomizace probíhala v letech 2008–2011 a každá ze dvou skupin pacientů čí­ tala více než 4500 osob s akutním koronárním syndromem nebo s ischemickou chorobou sr­ deční, které nebyly dosud stentovány, neměly bifurkaci vyžadující zavedení dvou stentů a ne­ měly kontraindikaci k DAPT nebo antikoagu­ lační léčbě. Průměrný věk nemocných byl 63 let a 75 % tvořili muži.

Po šesti letech sledování byl výskyt složeného primárního endpointu (celková mortalita a spon­ tánní infarkt myokardu) srovantelný v obou sku­ pinách: 16,6 % v DES skupině vs. 17,1 % ve sku­ pině s nepotaženými stenty (HR 0,98; 95% CI 0,88–1,09; p = 0,66). Pacienti v obou skupinách také po šesti měsících dosáhli srovnatelného zlepšení fyzických omezení, frekvence výskytu anginy pectoris a zlepšení kvality života. Tyto pa­ rametry zůstaly stabilní po celou dobu sledová­ ní. Na druhou stranu, jak už bylo uvedeno, osoby léčené DES měly nižší incidenci revaskularizací cílových lézí (5,3 % vs. 10,3 %, p < 0,001) a všech revaskularizací (16,5 % vs. 19,8 %, p < 0,001). Ve skupině DES byl také signifikantně nižší výskyt stentových trombóz (0,8 % vs. 1,2 %, p = 0,0498).

Čil, JAk

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 27

Entresto™je klinicky účinnější než ACE inhibitor u pacientů se systolickým srdečním selháním.1

21

20

% %

% %

SNÍŽENÍ RIZIKA KARDIOVASKULÁRNÍHO ÚMRTÍ OPROTI ENALAPRILU1 (p<0,001)

SNÍŽENÍ RIZIKA HOSPITALIZACE KVŮLI SRDEČNÍMU SELHÁNÍ OPROTI ENALAPRILU1 (p<0,001)

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

ZKRÁCENÁ INFORMACE ENTRESTO™ 24 MG/26 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 49 MG/51 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 97 MG/103 MG POTAHOVANÉ TABLETY Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje 24,3 mg, 48,6 mg nebo 97,2 mg sacubitrilum a 25,7 mg, 51,4 mg nebo 102,8 mg valsartanum (jako komplex sodné soli sakubitril-valsartan). Indikace: K léčbě symptomatického chronického srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí u dospělých pacientů. Dávkování: Doporučená zahajovací dávka přípravku Entresto je jedna tableta 49 mg/51 mg dvakrát denně. Dávka by měla být zdvojnásobena za 2 4 týdny do dosažení cílové dávky jedna tableta 97 mg/103 mg dvakrát denně, podle tolerance pacienta. Při problémech s tolerancí (systolický krevní tlak ≤95 mmHg, symptomatická hypotenze, hyperkalemie, renální dysfunkce) se doporučuje úprava dávek souběžných léčivých přípravků, přechodná titrace dávek přípravku Entresto směrem dolů nebo jeho vysazení. Kontraindikace: Současné užívání s ACE inhibitory. Přípravek Entresto nesmí být podán do 36 hodin po ukončení léčby ACE inhibitorem. Angioedém související s předchozí léčbou ACE inhibitory nebo s léčbou ARB v anamnéze. Dědičný nebo idiopatický angioedém. Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m2). Závažná porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza. Druhý a třetí trimestr těhotenství. Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění/varování: Duální blokáda RAAS •Léčba přípravkem Entresto nesmí být zahájena do 36 hodin po užití poslední dávky ACE inhibitoru. Pokud je léčba přípravkem Entresto ukončena, léčba ACE inhibitorem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky přípravku Entresto. •Kombinace přípravku Entresto s přímými inhibitory reninu jako je aliskiren se nedoporučuje.

•Přípravek Entresto obsahuje valsartan, a proto nemá být podáván současně s jiným přípravkem obsahujícím ARB. Hypotenze: Léčba nemá být zahájena, dokud STK není ≥100 mmHg. U pacientů léčených přípravkem Entresto byly hlášeny případy symptomatické hypotenze, zejména u pacientů ve věku ≥65 let, pacientů s renálním onemocněním a pacientů s nízkým STK (<112 mmHg). Při zahajování léčby přípravkem Entresto nebo během titrace jeho dávek je třeba rutinně monitorovat krevní tlak. Symptomatická hypotenze se objeví pravděpodobněji, pokud byl pacient v objemové depleci, např. při léčbě diuretiky, dietním omezení soli, průjmu nebo zvracení. Deplece sodíku a/nebo objemová deplece mají být korigovány před zahájením léčby přípravkem Entresto, ale tato korektivní akce musí být pečlivě vyvážena oproti riziku objemového přetížení. Porucha funkce ledvin: Pacienti s lehkou a středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin podléhají většímu riziku rozvoje hypotenze. U pacientů v terminálním stádiu renálního onemocnění se podávání přípravku Entresto nedoporučuje. Užívání přípravku Entresto může být spojeno se sníženou funkcí ledvin. Riziko může být dále zvýšeno dehydratací nebo současným užíváním nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID). Hyperkalemie: Léčba nemá být zahájena, pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l. Užívání přípravku Entresto může být spojeno se zvýšeným rizikem hyperkalemie, i když hypokalemie se může také vyskytnout. Pokud je sérová hladina draslíku >5,4 mmol/l, je třeba zvážit vysazení. Angioedém: U pacientů léčených přípravkem Entresto byl hlášen angioedém. Pokud se objeví angioedém, má být podávání přípravku Entresto ihned ukončeno a má být poskytnuta vhodná léčba a sledování až do doby kompletního a trvalého ústupu známek a příznaků. Přípravek nesmí být znovu podán. Angioedém spojený s otokem laryngu může být fatální. Pokud je pravděpodobné, že je obstrukce dýchacích cest způsobena otokem jazyka, glottis nebo hrtanu, je třeba nasadit rychle vhodnou terapii, např. roztok adrenalinu 1 mg/1 ml (0,3 0,5 ml) a/nebo přijmout opatření nutná k zajištění průchodných dýchacích cest. Pacienti černošské rasy mají zvýšenou vnímavost k rozvoji angioedému. Pacienti se stenózou renální arterie: Přípravek Entresto může zvyšovat hladinu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s bilaterální nebo unilaterální stenózou renální arterie. U pacientů se stenózou renální arterie je třeba dbát opatrnosti a doporučuje se sledovat renální funkce. Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B) nebo s hodnotami AST/ALT více než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí je k dispozici omezená klinická zkušenost. U těchto pacientů může být expozice zvýšena a bezpečnost není stanovena. Pokud se přípravek používá u těchto pacientů, doporučuje se dbát opatrnosti. Interakce: Opatrnosti je zapotřebí při současném podání se statiny, sildenafilem, lithiem, kalium šetřícími diuretiky včetně antagonistů mineralokortikoidů (např. spironolakton, triamteren, amilorid), náhradami draslíku nebo solemi s obsahem draslíku, nesteroidními antirevmatiky včetně selektivních COX-2 inhibitorů, inhibitorů OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (např. rifampin, cyclosporine) nebo MPR2 (např. ritonavir). Těhotenství a kojení: Užívání přípravku Entresto se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství a je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství. Kvůli možnému riziku nežádoucích reakcí u kojených novorozenců/dětí se přípravek nedoporučuje během kojení. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Hyperkalemie, hypotenze, porucha funkce ledvin. Časté: Kašel, anemie, hypokalemie, hypoglykemie, závrať, bolest hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, průjem, nauzea, gastritida, selhání ledvin, únava, astenie. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: PVC/PVDC/Al blistry v balení obsahujícím 14, 20, 28 nebo 56 potahovaných tablet nebo vícenásobná balení obsahující 168 (3 balení po 56) nebo 196 (7x28) potahovaných tablet (pouze dvě nejvyšší síly). Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. č.: EU/1/15/1058/001 016. Datum registrace: 19.11.2015. Datum poslední revize textu SPC: 16.6.2016. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Frimley Business Park, Camberley GU16 7SR, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není dosud hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

ENTRESTO™ je ochranná známka společnosti Novartis AG. REFERENCE: 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. 2. Roversi S, Tonelli R, Fabbri L M. Breakthroughs in internal and respiratory medicine. The Lancet Respiratory Medicine; Vol. 3; 2015; 600–602.

CZ1609527438/09/2016

Novartis s. r. o., Gemini, budova B Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 tel.: 225 775 111, fax: 225 775 222, www.novartis.cz

28 Kongresová review

AM Review 21 2016

ESC Congress 2016

ESC/EAS 2016: Léčba dyslipidemie má být intenzivní a kombinovaná Léčba dyslipidemií patří mezi velké výzvy současné medicíny. Většina pacientů navzdory terapii totiž stále nedosahuje cílových hodnot LDL cholesterolu. Příčin je celá řada, palčivá je především nonadherence k léčbě. Studie ­IMPROVE-IT verifikovala tezi „čím níže, tím lépe“ a jedna z jejích dalších analýz ukázala, že z kombinace statinu s ezetimibem profituje ještě více také podskupina osob po bypassu. Zvlášť obtížně léčitelnou skupinu představují osoby s familiární hypercholesterolemií.

Právě u nich ale lze podle nových doporučení ESC/EAS naplno rozvinout potenciál kombinační hypolipidemické léčby doplněný o inhibitory PCSK9. Studie ukazují, že také platí „čím více, tím lépe“ – intenzivní hypolipidemická léčba dokáže zvrátit progresi aterosklerotických změn.

Jedno ze satelitních sympozií společnosti MSD bylo věnováno velmi atraktivnímu tématu, ma­ nagementu dyslipidemií v roce 2016. Pozva­ ní odborníci shrnuli „state of the art“ s opo­ rou v klinických a epidemiologických datech a v právě vydaných doporučených postupech ESC/EAS. Dr. Anselm Kai Gitt z Klinikum der Stadt Ludwigshafen, Německo, popsal výsledky vel­ ké mezinárodní epidemiologické studie DYSIS, která měla za cíl zmapovat prevalenci familiár­ ní hypercholesterolemie (FH) v 29 zemích po celém světě. FH je geneticky podmíněná, auto­ zomálně dominantní porucha lipidového me­ tabolismu mající za následek mnohonásobně zvýšené koncentrace LDL cholesterolu v krvi.

Nositelé mutace genu pro LDL receptor (nebo pro apoB-100) jsou ohroženi předčasnou mani­ festací aterosklerózy, a proto jsou odkázáni na celoživotní intenzivní hypolipidemickou léčbu statiny nebo kombinací statinů s ezetimibem.

DYSIS, DYSIS II: Vysoce rizikoví pacienti nejsou léčeni dost intenzivně

Ve studii DYSIS se potvrdilo, že počet osob s možnou a pravděpodobnou FH je vysoký, stejně jako to, že v řadě zemí mají pacienti se suspektní FH velmi vysoké hodnoty choleste­ rolu v krvi navzdory léčbě statiny. Alarmující bylo i zjištění, že více než 60 % osob s pravdě­ podobnou FH mělo již v osobní anamnéze pro­ dělanou kardiovaskulární příhodu. Do studie bylo zahrnuto téměř 55 000 osob léčených sta­ tiny, z nichž byly vyselektovány ty, u nichž vy­ soké hodnoty LDL cholesterolu přetrvávaly i po léčbě. Ve druhém kroku investigátoři tyto pa­ cienty zhodnotili pomocí Dutch Lipid Network Scoring system, jenž se v diagnostice FH po­užívá nejčastěji. Tento skórovací systém posuzuje ro­ dinnou a osobní anamnézu, biochemické para­ metry a DNA analýzu (průkaz funkční genové mutace). Z celkového počtu pacientů zahrnu­ tých do analýzy získalo 84 % 0–2 body, 15 % pak 3–5 bodů (možná FH) a 1,2 % získalo více než 6 bodů (pravděpodobná FH). Výskyt FH je ve většině populací vyšší, než se dosud mysle­ lo. Heterozygotní formou FH je postižen každý dvoustý až dvoustý padesátý člověk, což z ní či­ ní vůbec nejčastější dědičně podmíněné meta­ bolické onemocnění. Vzácnější, ale závažnější homozygotní FH má jeden člověk ze 160–300 ti­

síc. Nejvyšší prevalence FH byla ve studii DYSIS zjištěna u obyvatel Egypta, pobaltských států, Ruska a Slovinska, nejnižší pak v Izraeli, Kana­ dě a Švédsku. Bohužel se ukazuje, že diagnosti­ ka FH není dostatečná: ve většině evropských zemí je identifikováno méně než 1 % nemoc­ ných (připomeňme, že čestnou výjimkou je prá­ vě Česká republika, kde je podchyceno cca 15 % z předpokládaného počtu postižených). Studie DYSIS potvrdila i to, že osoby s vysokými hod­ notami LDL cholesterolu v krvi, které mohou mít FH, jsou také nedostatečně léčeny. Majorita pacientů užívala léčbu ekvivalentní atorvastati­ nu v dávce nižší než 20 mg. „Rizika kardiovas­ kulárních komplikací v podobě infarktů myo­ kardu nebo cévních mozkových příhod u těchto nemocných snížíme jen tehdy, pokud budeme léčbu intenzifikovat směrem k vyšším dávkám statinů a ke kombinacím s dalšími hypolipide­ miky,“ zdůraznil Dr. Gitt, jenž je spoluautorem studie DYSIS II. Tato studie pro změnu sledo­ vala kompenzaci lipidů u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) nebo s ischemic­ kou chorobou srdeční (ICHS) a s komorbiditou v podobě diabetu 2. typu. Takto nemocní jedin­ ci jsou ve velmi vysokém kardiovaskulárním ri­ ziku a jejich hodnoty LDL cholesterolu by mě­ ly klesnout pod 1,8 mmol/l. Mezinárodní ob­ servační průřezová studie DYSIS II zahrnula jednak 1346 pacien­tů s diabetem po AKS a jed­ nak 2620 pacientů s diabetem a ICHS. Z prvně uvedené skupiny dosahovalo cílových hodnot pod 1,8 mmol/l jen 28 % pacientů. V průmě­ ru nemocní užívali léčbu ekvivalentní atorva­ statinu v dávce 23 mg, přičemž 91 % z nich by­ lo na monoterapii. Statin s ezetimibem užíva­ lo 3,2 % pacientů a srovnatelné procento bylo léčeno statinem v kombinaci s fibrátem nebo omega-3 mastnými kyselinami. U skupiny pro­ bandů s ICHS a diabetem dosahovalo výše uve­ dených přísných cílových hodnot 36 % osob a celkem 82 % bylo léčeno jen monoterapií. Sta­ tin s ezetimibem užívalo 10,4 % osob. „Celko­ vá situace bohužel ideální nebyla. Studie potvr­ dila, že celé dvě třetiny osob s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem nedosahovaly cílo­ vých hodnot LDL cholesterolu a naprostá vět­ šina z nich byla léčena monoterapií, respektive středními dávkami statinů. Znovu je nutné zo­ pakovat, že u takto nemocné populace lze účinně snižovat riziko budoucích kardiovaskulárních

příhod pomocí vysokých dávek silných statinů nebo jejich kombinováním s ezetimibem, který má potenciál redukovat koncentrace LDL cho­ lesterolu v průměru o dalších dvacet procent,“ nekompromisně konstatoval Dr. Gitt a dodal, že jen takový přístup může zvýšit procento pa­ cientů, kteří v reál­né klinické praxi dosáhnou cílových hodnot LDL cholesterolu.

Nová analýza IMPROVE-IT: z kombinace s ezetimibem více profitují i osoby po CABG

Prof. Eugene Braunwald z Brigham and Wome­ n’s Hospital, Boston, USA, zrekapituloval důle­ žité studie poslední doby, které zkoumaly účin­ ky ezetimibu. Tento selektivní inhibitor absorp­ ce cholesterolu blokuje transportní protein pro cholesterol, tzv. Niemann-Pick C1 like protein 1, a snižuje tak vstřebávání cholesterolu ze střeva o 92–96 %. Výsledkem je 20% snížení koncen­ trace LDL cholesterolu v krvi při kombinační léčbě se statinem. Dalším příznivým účinkem ezetimibu je ovlivnění metabolismu viscerál­ ního tuku a nealkoholické steatózy jater. Pozici ezetimibu v léčbě hypercholesterolemie jedno­ značně upevnily výsledky studie IMPROVE-IT srovnávající monoterapii statinem s kombina­ cí statinu a ezetimibu. Pa­cienti, kteří byli léče­ ni pouze simvastatinem, dosáhli koncentrace LDL cholesterolu 1,8 mmol/l, jedinci v rame­ ni s kombinační léčbou pak 1,4 mmol/l. Je po­ zoruhodné, že i když obě skupiny dosáhly cí­ lových hodnot cholesterolu, rozdíl 0,4 mmol/l mezi nimi byl dostačující k redukci kardiovas­ kulárních příhod o 6 % (o 8 % u těch, kteří bě­ hem studie skutečně zůstali na léčbě). Studie ­IMPROVE-IT také prokázala, že čím nižšího LDL cholesterolu se podaří dosáhnout, tím men­ ší je riziko kardiovaskulárních příhod. Největ­ ší benefit z kombinační terapie přitom měli pa­ cienti s diabetem. Výsledky studie IMPROVE-IT se významně promítly i do indikací ezetimibu: ­nově lze tento lék podávat také v prevenci kar­ diovaskulárních příhod u pacientů s ischemic­ kou chorobou srdeční a s anamnézou akutní­ ho koronárního syndromu, a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem nebo je-li jeho užívá­ ní zahájeno zároveň se statinem. Prof. Braun­ wald představil v Římě také výsledky další ana­ lýzy studie I­ MPROVE-IT, které vyšly letos v ča­ sopise European Heart Journal (A. Eisen a kol.).

Analýza studovala účinky léčby ezetimibem

Kongresová review 29

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

u podskupiny pacientů s koronárním bypas­ sem ­(CABG), který jim byl proveden při hospi­ talizaci pro akutní koronární syndrom. Z celko­ vého počtu 18 000 pacientů podstoupilo CABG 9,3 %. „Ukázalo se, že nejen diabetici, ale i tato podskupina nemocných profitovala z léčby sim­ vastatinem v kombinaci s ezetimibem signifi­ kantně více než z léčby simvastatinem s place­ bem. Jinak řečeno, intenzivní hypolipidemická léčba založená na kombinaci statinu s ezetimi­ bem prohlubuje svůj benefit u vysoce rizikových nemocných po akutní srdeční příhodě a léčbě koronárním bypassem,“ řekl prof. Braunwald.

Posléze doplnil, že nemocní s CABG léčení kom­ binací měli o 8,8 % (95% CI 3,1–14,6 %) nižší ab­ solutní riziko dosažení primárního endpointu ve srovnání s osobami léčenými simvastatinem s placebem a pacienti bez CABG na kombinaci měli absolutní riziko kardiovaskulární příhody nižší o 1,3 % (95% CI 0–2,6 %), p = 0,02). Ezeti­ mib i v této analýze prokázal ve srovnání s kon­ trolní terapií bezpečnost a dobrou snášenlivost.

Intenzivní hypolipidemická léčba vede k regresi ateromových plátů

Progredující a zprvu klinicky bezpříznakový charakter aterosklerózy připomněl ve svém sdě­ lení prof. Stephen James Nicholls z Royal Ade­ laide Hospital, Adelaide, Austrálie. Ateroskle­ róza je chronické zánětlivé onemocnění cévní stěny, které se manifestuje tvorbou postupně rostoucích ateromových plátů. Začíná v mládí funkční změnou, endotelovou dysfunkcí, kte­ rá může být vyvolána řadou škodlivých fakto­ rů, jako je např. kouření, oxidační stres, dys­ lipidemie, obezita, diabetes, hypertenze nebo chronický zánět. Postupně vznikající ateroskle­ rotické léze lze morfologicky rozdělit do šesti stadií: nejprve se v intimě začnou usazovat pě­ nové buňky tvořené z makrofágů, které se spolu s lipidy mohou po čase začít formovat do vidi­ telných tukových proužků. Později vznikají in­ termediární léze. Další dvě stadia ateroskleró­ zy jsou charakterizována zformováním atero­ mu a fibroateromu, jež rostou a postupně zužují průsvit postižené tepny. Konečným sta­diem je komplikovaná léze modifikovaná dalším posti­ žením (zánětem, tvorbou fisur v čepičce fibro­ ateromu nebo rupturou plátu, krvácením s tvor­ bou hematomu v plátu nebo vznikem trombu a náhlou okluzí cévy). Pro pokročilejší stadia aterosklerózy je typické rovněž ukládání kal­ cia v cévní stěně.

Intravaskulární ultrazvuk (IVUS) je zobra­ zovací metodou vyšetření stěny cév průsvitem.

Využívá se především pro hodnocení angiolo­ gicky nejasných lézí, odhad hemodynamické významnosti stenózy, vedení intrakoronárních intervencí a diagnostiku komplikací. Umož­ ňuje ale mimo jiné hodnotit také regresi ate­ rosklerotických plátů po hypolipidemické léč­ bě. Prof. Nicholls připomněl výsledky japon­ ské studie PRECISE-IVUS (Plaque Regression With Cholesterol Absorption Inhibitor or Syn­ thesis Inhibitor Evaluated by Intravascular ­Ultrasound) publikované v roce 2015 v Journal of the American College of Cardiology (K. Tsu­

jita a kol.). Prospektivní randomizovaná a kon­ trolovaná studie hodnotila vliv léčby ezetimi­ bem v kombinaci s atorvastatinem ve srovná­ ní s atorvastatinem samotným na lipový profil a aterosklerotické změny u 202 pacientů po per­ kutánní koronární intervenci (PCI). Léčba byla titrována tak, aby pacienti mohli dosáhnout cí­ lových hodnot LDL cholesterolu pod 1,3 mmol/l.

Vyšetření IVUS bylo provedeno na začátku stu­ die a v devátém a dvanáctém měsíci, hodnocen byl parametr PAV (procento objemu ateromo­ vého plátu). „Ukázalo se, že kombinační léčba snížila hodnoty LDL cholesterolu významněji než monoterapie a absolutní změna PAV ­byla superiorní pro duální terapii. Signifikantně ví­ ce pacientů léčených kombinací pak dosáhlo regrese velikosti plátu,“ shrnul prof. Nicholls.

O tom, že dostatečně intenzivní hypolipidemic­ ká léčba má potenciál ovlivnit aterosklerotické procesy dlouho považované za nevratné, svěd­ čí i další práce provedené se statiny. Například studie SATURN (Study of coronary Atheroma by inTravascular Ultrasound: the effect of Ro­ suvastatin vs. atorvastatiN) publikovaná v roce 2014 (R. Puri a kol.) ukázala, že léčba rosuva­ statinem v dávce 40 mg denně trvající dva roky byla spojena s takovými změnami koncentra­ cí LDL a HDL cholesterolu, které vedly k regre­ si PAV spojené se zmenšením tukové a fibróz­ ní hmoty ateromu. Současně došlo ke zvýšení hustoty kalcifikované tkáně. V případě statinů se mohly uplatňovat i jejich protizánětlivé účin­ ky. Podobně pozitivní výsledky hlásí i investi­ gátoři studie GLAGOV, v níž byla léčba statiny optimalizována přidáním evolokumabu, te­ dy nového hypolipidemika ze skupiny inhibi­ torů PCSK9. Podle předběžných výsledků by­ lo za 78 týdnů léčby dosaženo primárních i se­ kundárních endpointů spojených s parametry regrese ateromových plátů. „Můžeme shrnout, že intenzivní snižová­ ní koncentrací LDL cholesterolu má potenciál zmenšovat plaky v cévách, přičemž ty biologic­ ky aktivní se lépe terapeuticky ovlivňují. Ukáza­ lo se též, že vysoké dávky statinů mají pozitivní účinek na stabilitu plaků,“ uzavřel prof. Nicholls.

Nonadherence je nový rizikový faktor

Na letošním kongresu ESC v Římě byly před­ staveny nové doporučené postupy pro manage­ ment dyslipidemií z pera pracovních skupin ESC a EAS (Evropské společnosti pro ateroskleró­ zu). Hlavní body doporučení, které nahrazují předchůdce vydané před čtyřmi lety, na sym­ poziu MSD představil současný prezident EAS prof. Alberico Catapano z Università degli Studi di Milano, Itálie. Pro stanovení desetiletého kar­ diovaskulárního rizika se i nadále používají ná­ rodně specifické tabulky rizika SCORE a rozdě­ lení rizikových kategorií také nedoznalo změn.

Doporučení rozeznávají čtyři rizikové katego­ rie, od nízkého po velmi vysoké riziko. Osoby s diabetem, především pak s diabetem 1. typu, nemají automaticky velmi vysoké kardiovasku­ lární riziko, ale mohou se v závislosti na počtu rizikových faktorů pohybovat i ve skupinách s nižším než velmi vysokým rizikem. Co se

týče léčby, i nové doporučené postupy jsou ve světle aktuálních klinických studií velmi přís­ né při stanovení cílových hodnot cholesterolu.

U velmi rizikových pacientů je cílem dosažení LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l, u středně zvý­ šeného až zvýšeného rizika pak < 2,6 mmol/l.

Jedná-li se osoby, které vstupují do intervence s relativně uspokojivými hladinami LDL cho­ lesterolu, měly by jejich cílové hodnoty být ješ­ tě nižší. Jinými slovy i nadále platí, že čím ní­ že, tím lépe.

Podle prof. Catapana vyvolala očekávání pře­ devším pasáž věnovaná léčebné intervenci. Do doporučených postupů se totiž poprvé dosta­ ly inhibitory PCSK9, které mají robustní účin­ ky na hypercholesterolemii a nevyvolaly zatím žádné obavy ohledně bezpečnosti. Očekává se, že výsledky zatím neukončených mortalitních studií dopadnou dobře a inhibitory PCSK9 se stanou běžnou součástí léčby všude tam, kde standardní léčba selhává. „Pro dosažení cíle by měly být v prvním kroku zvoleny statiny v nej­ vyšší doporučené nebo tolerované dávce. Pokud má pacient statinovou intoleranci, lékař by měl zvážit použití ezetimibu nebo sekvestrantů žlu­ čových kyselin či jejich kombinaci. Tato hypo­ lipidemika se mohou využít také k intenzifi­ kaci léčby postavené na statinech. Inhibitory PCSK9 jsou doporučeny osobám s velmi vyso­ kým rizikem, které mají vysoké hodnoty cho­ lesterolu navzdory maximálním tolerovaným dávkám statinů nebo navzdory kombinační léč­ bě,“ shrnul prof. Catapano a dodal, že inhibi­ tory PCSK9 jsou variantou volby i při statino­ vé intoleranci. Na prezidenta EAS navázala po­ sledním příspěvkem prof. S. Lale Tokgozogluová z Hacettepe University, Ankara, Turecko. Defi­ novala hlavní principy managementu dyslipi­ demií podle nových doporučení: v první řadě stanovení individuálního kardiovaskulárního rizika, poté naplánování intenzity léčby podle výše rizika a konečně snaha o dosažení cíle te­ rapie. „Dosažení cíle není v léčbě dyslipidemií vždy snadné. V cestě stojí řada překážek, pře­ devším nedostatečná adherence pacienta k te­ rapii, poddávkování hypolipidemik, nedosta­ tečná léčebná odpověď a onemocnění spoje­ ná s velmi vysokými hodnotami cholesterolu, ­jako je především familiární hypercholestero­ lemie,“ poznamenala prof. Tokgozogluová. Sou­ boj lékaře s nonadherencí pacienta, která je po­ važována za nový rizikový faktor, nemůže být úspěšný bez znalosti příčin nespolupráce. Jako hlavní důvody, proč pacient nechce užívat léč­ bu, vymezila prof. Tokgozogluová nízké pově­ domí o ochraně zdraví, dezinformace o účin­ nosti a bezpečnosti léčby dyslipidemií, které jsou vyvolávány především médii, nežádoucí účinky, polypragmázii a složitá léčebná sché­ mata a v neposlední řadě také ceny léků. „Měli bychom se snažit pacienty průběžně edukovat a vtáhnout je do procesu léčby. Podávání léků bychom měli co nejvíce zjednodušit a tam, kde to je možné, využít moderní technologie v po­ době různých aplikací a dálkového monitorin­ gu, který tolik nezasahuje do běžného života pacientů,“ doporučila prof. Tokgozogluová. čil

30 Kongresová review

AM Review 21 2016

ESC Congress 2016

Úspěch léčby vysokého krevního tlaku nezávisí pouze na účinnosti užívaných léků „Hypertenze se dotýká miliardy lidí na planetě. Jedná se o globálně nejvíce preventabilní příčinu předčasného úmrtí. K dispozici je řada bezpečných a účinných léků, zlepšuje se i záchyt. Přesto lze kontrolu vysokého krevního tlaku celkově považovat za nedostatečnou,“ konstatoval 30. srpna v úvodu satelitního sympozia společnosti Boehringer Ingelheim předsedající prof. Bryan Williams, ředitel University College London Hospitals National Institutes for Health Research, Velká Británie.

Jak velkého pokroku bylo v léčbě hypertenze do­ saženo, dokumentoval historickými daty z roku 1961, jejichž zdrojem byla data Metropolitan Life Insurance Company. Tehdejší čtyřicátnice měly podle pojistné matematiky naději na dožití s nor­ málním krevním tlakem 37 let, při 130/90 mm Hg o 1,5 roku méně, při 140/95 mm Hg o 5 let mé­ ně a při 150/100 mm Hg o 8,5 roku méně. Pro stej­ ně staré muže byla při normálním krevním tla­ ku naděje na dožití 32 let a výše uvedené hodnoty krevního tlaku znamenaly (ve stejném pořadí) 3 ro­ ky, 6 let, resp. 11,5 roku ztraceného života. A ještě ze stejného roku a ze stejného zdroje hodnoty pro ženy padesátnice: naděje na dožití 27,5 roku bez hypertenze a podle výše uvedených hodnot krev­ ního tlaku ztráta 0,5 roku, 3 let, resp. 4 let života, a pro muže padesátníky: naděje na dožití 23,5 ro­ ku při normotenzi a podle výše uvedených hodnot krevního tlaku ztráta 1 roku, 4 let, resp. 6 let života. potenciál antihypertenzní léčby je nezpochybnitelný...

„Všechno se změnilo v r. 1967, kdy byla v JAMA publikována data Veteran’s Administration Co­ operative Study Group prokazující pozitivní vliv aktivního snižování krevního tlaku na morta­ litu i morbiditu hypertoniků – 2 % ve skupi­

ně s aktivní léčbou vs. 27 % ve skupině s place­ bem,“ uvedl prof. Williams.

Co o významu snižování krevního tlaku ví­ me dnes? Recentní systematická review a me­ taanalýza dosavadních studií (Ettehadová et al., Lancet 2016) demonstrují, že snížení systolic­ kého krevního tlaku o 10 mm Hg znamená: 28% snížení rizika srdečního selhání (43 stu­ dií), 27% snížení rizika cévní mozkové příhody (54 studií), 20% snížení rizika závažných kardiovasku­ lárních příhod (55 studií), 17% snížení rizika onemocnění věnčitých te­ pen (56 studií), 13% snížení rizika celkové mortality (57 stu­ dií), 5% snížení rizika renálního selhání (16 studií).

vání hodnot krevního tlaku pod 140/90 mm Hg mezi Evropany nedostatečné – od 47,5 % Řeků a 45,5 % Francouzů po pouhých 35,9 % Raku­ šanů, 34,6 % Norů a 33,6 % Švédů. „Čas strávený v kontrolovaných hodnotách krevního tlaku má vliv na celkové výsledky – kardiovaskulární i renální. Platí proto také, že pokud je ve studiích více nemocných ne­ dostatečně compliantních, jsou podhodnoce­ ny i potenciální benefity léčby,“ zdůraznil dá­ le prof. Williams.

Guidelines ESH/ESC pro léčbu hypertenze z r. 2013 uvádějí následující příčiny subopti­ mální kontroly krevního tlaku: terapeutickou setrvačnost lékařů, nízkou adherenci pacientů k léčbě, rezervy zdravotních systémů v přístupu k chronickým onemocněním.

„Pro třicetiletého hypertonika znamená kaž­ dý rok antihypertenzní léčby zisk minimálně 1 měsíce života,“ citoval dále prof. Williams ze své vlastní publikace (Lancet 2014).

„Musíme si klást otázku, co proti tomu jako lé­ kaři děláme. Pokud jsou léčebné strategie pří­ liš komplexní a složité, zjednodušme je. Po­ kud pacienti nechtějí užívat příliš mnoho tablet v různých intervalech, kombinujme je,“ apelo­ val prof. Williams.

Jak vážným a častým problémem je non­ ­compliance pacientů užívajících více léků,

... ale v praxi není dostatečně využívaný

Z dat publikovaných mezi lety 2011–2014 vy­ plývá, že navzdory dostupné léčbě je dosaho­

Nemocným říkám, že jim dávám lék „s přidanou hodnotou“

S MUDr. Petrou Vysočanovou ze specializované hypertonické ambulance Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno jsme se v Římě sešli bezprostředně po sympoziu věnovaném léčbě hypertenze.

V souvislosti s diskusí, která proběhla během sympozia, nemohu začít jinak než otázkou: bojíte se v léčbě hypertenze J křivky?

J křivky se nebojím – ale na rozdíl od některých přednášejících si myslím, že ve vztahu k výši krevního tlaku taková křivka opravdu existuje, a to zcela fyzi-

ologicky i v běžné populaci. Otázkou je, nakolik bychom na riziko J křivky měli brát ohled při léčbě hypertenze. Určitě je musíme brát v úvahu u nemocných, kteří mají přítomnu zároveň ischemickou chorobu srdeční nebo nějakou těžší kardiální komplikaci.

Plnění koronárních tepen, jak známo, fyziologicky probíhá pouze v diastole.

Pokud tedy snížíme hodnotu diastolického krevního tlaku pod určitou kritickou mez, jistě se to na plnění koronárních tepen projeví a určité riziko komplikací tím u pacientů narůstá. Na druhé straně dobře víme, že u rizika cévních mozkových příhod pro krevní tlak naopak platí „čím nižší, tím lepší“. Takže musíme dobře vážit, co je pro konkrétního pacienta hlavním rizikem, a vybrat pro něj individuální léčbu na míru.

Jaké místo v této individualizaci léčby hypertenze zaujímají blokátory receptoru 1 pro angiotenzin?

Blokáda systému renin-angiotenzin, ať prostřednictvím inhibitorů enzymu kon-

vertujícího angiotenzin ACE, nebo blokátory receptoru 1 pro angiotenzin ARB, je základním kamenem léčby hypertenze a u naprosté většiny hypertoniků by měla být první léčbou. To, kterému z léků dát přednost, závisí opět na posouzení individuálního zdravotního stavu. Mám-li např. pacienta s nějakou bronchopulmonální komorbiditou, třeba astmatem, u něhož není žádoucí, aby se mu zhoršil kašel, dávám vždy přednost ARB. Prof. Unger ve své přednášce označil poměr risk/benefit blokátorů receptoru 1 pro angiotenzin za velmi dobrý, blížící se ideálu. Souhlasíte?

Určitě. Vyznačují se perfektní snášenlivostí, a to i v reálné praxi u multimorbidních jedinců. Dají se mezi nimi najít zástupce, např. telmisartan, které mají dlouhý biologický poločas, tzn. že většině pacientů stačí dávkování jednou denně. Při využití vhodné další léčby jsme schopni sestavit komfortní kombinaci, která pacienta v reálném životě zatěžuje opravdu minimálně. To, že ARB mají nejlepší snášenlivost,

zároveň znamená, že vykazují i nejdelší dobu setrvání na léčbě.

Compliance hypertoniků s léčbou, to je velmi diskutované téma. Jak je tomu ve vaší praxi?

Konkrétně v mé ambulanci je to velmi aktuální otázka, protože se jedná o ambulanci specializovanou na léčbu těžkých případů hypertenze – kolegové z interních a kardiologických praxí i praktičtí lékaři k nám posílají právě ty pacienty, u nichž narážejí na nějaký problém. Každý lékař má tendenci si namlouvat, že potíže s kontrolou krevního tlaku u daného pacienta pramení z toho, že je dotyčný, zjednodušeně řečeno, hodně nemocný... Jenže dobře víme, že v nadpoloviční většině případů je to způsobeno tím, že pacient dostatečně nespolupracuje. Buď nebere léky vůbec, nebo si vybírá jenom některé, které mu podle jeho názoru nejvíce vyhovují.

Spolupráci, nebo spíše nespolupráci pacientů musíme rozdělit na neúmy-

Kongresová review 31

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

demonstroval prof. Williams s odkazem na dosud nepublikovanou Guptovu práci. Ne­ jenže z ní jasně vyplývá, že čím více léků, tím nižší míra jejich užívání, ale jistým překvapením může být i to, že kritická je hranice už pouhých 3 konkomitantně po­ dávaných léků – od ní až k 5 lékům je míra non-adherence prakticky stejná, kolem 40 %.

Při vyšším počtu než 5 léků pak prudce vy­ skočí až k 80 %.

Jak přesvědčit pacienta, aby léky opravdu užíval, když hypertenze nebolí?

Pohled psychologa na problematiku nízké adhe­ rence k antihypertenzní léčbě nabídl prof. Rob Horne, ředitel Centre for Behavioural Medici­ ne, University College London School of Phar­ macy, Velká Británie. „Odhaduje se, že 50–70 % hypertoniků ne­ užívá antihypertenziva tak, jak jim byla pře­ depsána, v tomto případě hovoříme o non-ad­ herenci, a že 16–50 % jich přestane své léky úplně užívat během prvního roku léčby, tady hovoříme pro změnu o non-perzistenci. Z psy­ chologického hlediska rozlišujeme non-ad­ herenci neúmyslnou, která souvisí se schop­ ností léky užívat, a závisí tedy na praktických faktorech, a non-adherenci úmyslnou, která souvisí s motivací, a tedy s vnímáním a oče­ káváním pacientů,“ konstatoval prof. Horne.

Obojí lze měřit a kvantifikovat standardizo­ vaným dotazníkem.

Adherenci podle prof. Horna ovlivňují na jedné straně obavy z nežádoucích účinků léč­ by a na druhé straně pochybnosti o nezbytnosti dané léčby. „Užívání léků neznamená, že se hy­ pertonik cítí lépe, vynechání dávky nezpůsobí, že by se cítil hůře. To může významně nahlo­ dat jeho přesvědčení, že léčbu opravdu potře­ buje,“ připomněl prof. Horne.

slnou a úmyslnou. Tu neúmyslnou jsme jako lékaři ještě schopni nějakým způsobem ovlivnit. Pacient se neléčí, protože si neuvědomuje závažnost rizika vysokého krevního tlaku. My jej opakovaně poučíme, věnuje se mu vyškolená zdravotní sestra, zdůrazníme všechna možná rizika, dáme mu edukační materiály... Pacientům, kteří z různých důvodů – vinou svého pracovního tempa stejně jako třeba vinou poruchy paměti – mají problém užívat léky vícekrát denně, můžeme terapii zjednodušit tak, aby v rámci nějakého denního rituálu, třeba čištění zubů nebo snídaně, užili všechny své léky najednou a dále už na ně nemuseli myslet a podřizovat se nějakému složitému dávkovacímu schématu.

Nemocným, kteří jsou velmi citliví na nežádoucí účinky – a řada hypertoniků se za velmi citlivé považuje –, jsme schopni ze současné nabídky 46 různých antihypertenziv na českém trhu najít takový lék, který budou alespoň částečně tolerovat a budou schopni jej užívat.

Všechny tyto možnosti přicházejí

Identifikované případy non-adherence jsou přitom jen pomyslnou špičkou ledovce, protože: Lékaři si sice jsou vědomi toho, že adheren­ ce k léčbě je problém, ale zpravidla jsou pře­ svědčeni o tom, že zrovna těch jejich pacientů se netýká.

Pacienti se zdráhají dát před svým lékařem najevo své pochybnosti, obavy, nebo dokon­ ce přiznat non-adherenci, protože se obávají, že si to lékař vyloží tak, že pochybují o něm.

Přitom pacienti pod vlivem různých infor­ mací z médií vidí problém dvojí optikou – důvěřují lékaři, ale nedůvěřují léku. „Non-adherenci lze při současných technologic­ kých možnostech objektivně a aktivně sledovat na dálku, např. pomocí lékovek s elektronickou evidencí spotřebovaných tablet nebo vyšetře­ ním moči na přítomnost léku či jeho metabo­ litů. Nemocný ale nesmí mít pocit, že jej všu­ de sleduje ‚velký bratr‘, natož aby se bál, že bu­ de za zjištěné ‚prohřešky‘ obviňován a kárán,“ dodal prof. Horne.

Na závěr představil koncept na podporu ad­ herence označený jako 3C (content, channel, context).

Content neboli obsah = to, co říká lékař, sest­ ra, příbalové letáky... Prof. Horne doporučuje: Hovořte o obecně rozšířených názorech a mýtech ohledně nutnosti léčby („Oprav­ du ji potřebuji, když se cítím dobře a tlak mám už nějakou dobu dobrý?“).

Zmapujte si obavy svých pacientů ohled­ ně možných nežádoucích účinků a na ně se soustřeďte – včetně dobrého manage­ mentu těchto účinků, pokud nastanou.

Učiňte léčbu tak jednoduchou a pohodl­ nou na užívání, jak je to jen možné.

Channel neboli cesta, kterou se léky dostá­ vají k nemocným = lékárníci:

v úvahu pouze, pokud se nemocný léčit chce. Bohužel mezi našimi pacienty jsou i takoví, kteří jsou non-compliantní úmyslně a léčit se nechtějí. Důvody, které je k tomu vedou, jsou různé. Ještě jsem schopna akceptovat pacienta, který mi na rovinu řekne, že nevěří západní medicíně, že raději bude užívat alternativní metody... Takový nemocný je většinou schopen dodržovat určitá režimová opatření, zlepšit svůj životní styl a často dokáže dlouhodobě dostat svůj krevní tlak alespoň do rozumných, když už ne do optimálních mezí.

Ale stále mezi našimi pacienty narážíme i na takové, kteří si svůj vysoký krevní tlak „pěstují“, protože je pro ně z nějakých důvodů výhodný – chtějí dosáhnout dlouhodobé pracovní neschopnosti nebo nějakých sociálních výhod či ohledů v rodině. Tam jsme my lékaři v koncích, protože tito nemocní výrazně zatěžují zdravotní systém tím, že chodí na pravidelné kontroly, opakují se jim různá nákladná vyšetření – a k ničemu to nevede.

Terénní lékárny a jejich pracovníci jsou nákladově efektivním místem komuni­ kace na podporu adherence nemocných.

Studie pro britskou Národní zdravot­ ní službu (NHS), na které se prof. Hor­ ne podílel, randomizovala 500 pacientů do dvou skupin – v první z nich zatelefo­ noval nemocným 10 dnů po vydání léku dispenzující lékárník, druhá skupina by­ la bez této telefonní intervence. Dvanác­ timinutový standardizovaný telefonický rozhovor týkající se praktických – objek­ tivních i subjektivních – aspektů užívá­ ní vydaného léku podle prof. Horna vý­ znamně přispěl k vyšší důvěře v léčbu, k vyšší adherenci nemocných a ke sníže­ ní počtu těch, kteří si stěžovali na problé­ my a potíže spojené s užíváním léku.

Context neboli širší souvislosti podávání lé­ ku = problém polyfarmacie: Podle prof. Horna je záhodno klást si otáz­ ku, zda má být u polymorbidních nemoc­ ných v léčbě každé z jejich nemocí postu­ pováno striktně podle guidelines. Zda při­ nese skutečný profit na straně jedné a zda ji bude moci pacient v kontextu ostatní medikace přijmout a zvládnout její uží­ vání na straně druhé.

ARB aneb co očekávat od terapie nad rámec snižování krevního tlaku?

Prof. Thomas Unger, Ph.D., ředitel CARIM – School for Cardiovascular Diseases, Univer­ siteit Maastricht, Nizozemsko, připomněl, že v posledních letech se objevují nové třídy léků, které umějí víc než „jen“ snižovat krevní tlak.

Uvedl výsledky srovnání ARB Trialists Coope­ ration Group mezi léčbou blokátory recepto­ ru 1 pro angiotenzin (ARB) a kontrolami – mj. snížení rizika CMP o 21 %, srdečního selhání

My jsme sice – zase s použitím finančně nákladných metod – schopni takové non-compliantní pacienty odhalit, ale žádný postih z toho pro ně stejně nevyplyne.

To zní jako námět k zamyšlení pro plátce zdravotní péče...

Můj soukromý názor je, že zdravotní pojišťovna by byla schopna takové nemocné odhalit. Z vlastního pozorování individuálních případů víme, že tito úmyslně non-compliantní pacienti si předepsané léky ani nevyzvednou, protože je na ně zpravidla vždy i nějaký doplatek.

Pokud by plátce ve své evidenci viděl, že klient má ordinováno několik léků, a žádný z nich si nevyzvedává, mělo by to pro něj být určitým signálem. Uvidíme, třeba někdo vymyslí způsob, jak pacienta, který s lékařem dobře spolupracuje, bonifikovat, takže pro něj bude výhodné pravidelně se léčit.

Jednodušší dávkování a dobrá snášenlivost léku stejně jako jeho

schopnost ovlivnit celkové riziko nad rámec „pouhého“ snížení krevního tlaku – jsou to argumenty, které mohou povzbudit alespoň ty neúmyslně non-compliantní pacienty?

Rozhodně ano. Svým pacientům, kterým předepisuji ARB, říkám, že jim dávám lék, který má, jak je dnes módou říkat, přidanou hodnotu.

Vysokého krevního tlaku se současná generace příliš nebojí. Ví, že řadu kardiovaskulárních onemocnění dokáže medicína velmi úspěšně řešit.

Ale je tu jeden velký strašák, kterého se obecná populace bojí více než hypertenze – diabetes mellitus. Často jsem schopna pacienta přesvědčit k dobré spolupráci, pokud mu současně s vysokým krevním tlakem zachytím i vyšší glykemii – a on ve snaze oddálit cukrovku lépe dodržuje režimová opatření i doporučenou léčbu.

Zvlášť pokud mu vysvětlím, že užívá lék, který mu snižuje nejen tlak, ale i riziko vzniku diabetu. jak

32 Kongresová review

o 4 %, závažných kardiovaskulárních událostí MACE o 10 %, KV úmrtí o 4 % a celkové mor­ tality o 6 %.

Prof. Unger poté popsal proces označovaný jako kardiovaskulární kontinuum neboli po­ škození velkých tepen. Při preexistenci rizi­ kových faktorů (hypertenze, hypercholestero­ lemie, kouření tabáku...) se poškozuje endotel s postupným rozvojem endotelové dysfunkce, aterosklerózy, remodelace cévní stěny, vzniku aterosklerotického plátu a jeho ruptury s ná­ slednou KV příhodou. Dochází také k remo­ delaci levé srdeční komory s dilatací a levo­ stranným srdečním selháním. Podobný proces se odehrává i na úrovni mikrocirkulace – od hyperfi ltrace přes snížení glomerulární fi ltra­ ce až k renálnímu selhání.

Do jisté doby byly důkazy o možnosti ovliv­ nění kardiovaskulárního kontinua jen na sa­ mém začátku ve fázi počínajícího rizika, nebo naopak na úplném konci při léčbě již vzniklých následků. Prof. Unger zdůraznil, že teprve stu­ die ONTARGET s telmisartanem přinesla no­ vé poznatky a možnosti pro střední (a zároveň v kontextu celého kontinua nejdelší) fázi vyso­ kého KV rizika.

Tato prospektivní, randomizovaná, dvoji­ tě zaslepená multicentrická studie porovnáva­ la výsledky podávání telmisartanu 80 mg, ne­ bo ramiprilu 10 mg, nebo kombinace telmisar­ tanu s ramiprilem. „Telmisartan redukoval KV riziko obdob­ ně jako ramipril – pak ale přišly nové působivé výsledky. Konkrétně účinek telmisartanu na zpomalení proteinurie ve studii ONTARGET, na snížení rozvoje nově vzniklé hypertrofie levé komory ve studii TRANSCEND či na 27% re­ dukci rizika infarktu myokardu oproti placebu tamtéž. Metaanalýza Elliotta et al. publikovaná v roce 2007 v Lancet prokázala u nemocných léčených blokátory receptoru 1 pro angioten­ zin i nižší riziko vzniku nového diabetu – OR 0,57 oproti OR 0,67 s inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, OR 0,75 s bloká­ tory kalciových kanálů či OR 0,77 s placebem.

Bez příznivého účinku na rozvoj nového dia­ betu byly betablokátory s OR 0,90 a diureti­ ka s OR 1,0. Pokud jde konkrétně o telmisar­ tan, ve studii TRANSCEND snížil riziko vzni­ ku nově diagnostikovaného diabetu o 15 % a v PRoFESS o 18 %. Pokud to zkombinuje­ me dohromady, můžeme říci, že telmisartan snižuje relativní riziko nového diabetu o 16 %,“ uvedl prof. Unger.

Nemocní léčení blokátory receptoru 1 pro angiotenzin vykazují podle metaanalýzy (Bloom et al., Clinical Therapy 1998) nejvyšší míru perzistence na léčbě – 64 % compliantních pa­ cientů po roce terapie oproti 58 % s inhibitory ACE, 50 % s blokátory kalciových kanálů, 43 % s betablokátory či jen 38 % s diuretiky. „V po­ měru účinnosti a snášenlivosti si blokátory re­ ceptoru 1 pro angiotenzin zaslouží na pomy­ slné škále hodnocení ‚velmi dobrý‘, zatím se ze všech existujících antihypertenziv nejvíce blíží ideálu,“ uvedl prof. Unger a zdůraznil, že s bezmála 52 000 studovanými pacienty dis­

AM Review 21 2016

ponuje telmisartan mezi všemi ARB nejroz­ sáhlejší evidencí. léčba hypertenze – 4 otázky klinické praxe

Dr. Paolo Verdecchia z Ospedale di Assisi, Itá­ lie, se v závěru sympozia v reakci na vše, co v je­ ho průběhu zaznělo, zamyslel nad tím, proč je kontrola krevního tlaku globálně nedostatečná a co je příčinou podléčenosti, když jsou k dis­ pozici účinné a dobře snášené léky.

1. JE koNtRolA kREVNÍHo tlAkU V REálNéM ŽiVotĚ ADEkVátNÍ?

Z různých studií vyplývá, že mezi lety 2002–2004 a 2011–2012 celkové povědomí o hypertenzi v populaci vzrostlo ze 77 % na 80 % mezi muži a ze 74 % na 85 % mezi žena­ mi. Prevalence léčených hypertoniků mužů vzrostla z 66 na 77 % a žen z 64 na 80 %. Pre­ valence pacientů s dobře kontrolovaným krev­ ním tlakem stoupla ze 42 na 49 % (muži), resp. ze 37 na 56 % (ženy). „Potíž je v tom, že dosavadní studie mají v zodpovídání otázek na povědomí, léčbu i kon­ trolu onemocnění slabiny. Nejsou např. k dispo­ zici randomizované kohorty, chybějí údaje od hospitalizovaných, tzn. že data pocházejí spíše z izolovaných ambulantních kontrol – a přede­ vším ve studiích najdeme velmi variabilní defi­ nici toho, co je to vlastně kontrola krevního tla­ ku,“ zamyslel se Dr. Verdecchia.

Přitom, jak zdůraznil, budou­li se do pra­ xe implikovat doporučení z 8. Joint National Committee Guidelines pro management vyso­ kého krevního tlaku ve stárnoucí populaci (stu­ die ARIC – Atherosclerosis Risk in Communi­ ties Study), přibližně každý šestý starší dospě­ lý bude reklasifi kován k novým doporučeným cílovým hodnotám: < 150/90 mm Hg pro starší 60 let bez diabe­ tu nebo chronického onemocnění ledvin, < 140/90 mm Hg pro mladší 60 let nebo pro starší 60 let s diabetem anebo chronickým onemocněním ledvin.

2. JAké JSoU MoŽNé DŮVoDY SUBoptiMálNÍ koNtRolY kREVNÍHo tlAkU?

„Víme­li, že osmitýdenní podávání telmisar­ tanu v monoterapii nebo v kombinaci s hydro­ chlorothiazidem u 25 882 sledovaných nemoc­ ných konzistentně snížilo krevní tlak měřený jak v ambulanci, tak v domácím prostředí – jen pro příklad, kombinace snížila hodnoty měřené doma o 31/11 mm Hg u dosud neléče­ ných a o 19/10 mm Hg u již dříve léčených hy­ pertoniků –, nezbývá než se ptát, proč léka­ ři nekonají více, zejména nejsou­li hodnoty krevního tlaku jejich pacientů v cílových hod­ notách,“ apeloval Dr. Verdecchia a dodal: „Ně­ kteří možná předpokládají, že naměřené vyš­ ší hodnoty jsou důsledkem syndromu bílého pláště, jiní, že doba od nasazení léčby je příliš krátká na to, aby se projevil její plný účinek, další se chlácholí tím, že tlak je sice vyšší, ale oproti výchozím hodnotám je pokles uspoko­ jivý, a někdo spoléhá na to, že u pacienta ome­

zil alespoň jiné rizikové faktory, třeba kouře­ ní či hypercholesterolemii.“ Z důvodů na straně pacienta Dr. Verdecchia uvedl nízkou adherenci k léčbě či její nežádou­ cí účinky – a přidal ještě jeden faktor na stra­ ně lékařů: obavu z tzv. J křivky, tedy pochyb­ nost, zda snižování krevního tlaku pod určitou mez pacientům nakonec nemůže škodit stejně jako hypertenze.

3. pŘEDStAVUJE J kŘiVkA SkUtEČNĚ pRoBléM?

Dr. Verdecchia citoval: ze své práce v Journal of American College of Cardiology 2002, kde křivka redukce pětile­ tého KV rizika kontinuálně kopíruje úspěš­ nost kontroly systolického krevního tlaku měřeného ambulantně (dolní dosažená mez 120 mm Hg) = žádná J křivka, z publikace Asayamy et al. v Hypertension Research 2012 – stejné pozitivní výsledky, tentokrát s domácím měřením krevního tla­ ku (dolní dosažená mez 110 mm Hg) = žád­ ná J křivka, z publikace Reboldiho v Hypertension 2014 – stejné pozitivní výsledky, a to jak ve skupině hypertoniků s preexistujícím KV onemocně­ ním v době zahájení léčby krevního tlaku, tak ve skupině bez něj (dolní dosažená mez 100 mm Hg) = žádná J křivka. „Obavy z J křivky asi pocházejí z post hoc analýzy ONTARGET, v níž byli hodnoceni hypertonici s onemocněním věnčitých tepen a výchozí průměrnou hodnotou krevního tla­ ku 140/82 mm Hg. V této podskupině nebylo při vyšším poklesu krevního tlaku význam­ ně ovlivněno riziko infarktu myokardu, tzn. vznikla domněnka, že by se naopak s ještě dalším poklesem mohlo zvyšovat,“ vysvět­ lil Dr. Verdecchia. Konstatoval dále, že u pa­ cientů s onemocněním věnčitých tepen a bez městnavého srdečního selhání na vstupu do studie markantně klesalo riziko CMP v závis­ losti na snižování systolického i diastolického krevního tlaku, a to i u těch, kteří měli sní­ žení nad rámec studovaného rozhraní, tzn. u systolického tlaku až 115 mm Hg a u dia­ stolického až 65 mm Hg. Ani tehdy nebylo za­ znamenáno vyšší riziko infarktu myokardu, tzn. opět žádná J křivka.

4. JE Do BUDoUCNA CÍlEM MNoHEM iNtENZiVNĚJŠÍ SNiŽoVáNÍ kREVNÍHo tlAkU?

Dr. Verdecchia konstatoval, že pravděpodobně ano. V hojně diskutované studii SPRINT do­ sáhla standardně léčená populace průměrné­ ho systolického tlaku 134,6 mm Hg a intenziv­ ně léčená 121,5 mm Hg, což znamenalo snížení míry relativního rizika primárního kardiovas­ kulárního cíle o dalších 25 %. „Měli bychom se tedy věnovat mnohem in­ tenzivnějšímu snižování krevního tlaku, než je dnes doporučováno. Budoucí guidelines by mě­ ly vzít tento aspekt náležitě v úvahu,“ uvedl zá­ věrem Dr. Verdecchia.

JAk

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Kongresová review 33

34 Kongresová review

AM Review 21 2016

ESC Congress 2016

Inhibitor PCSK9 evolokumab a jeho nová data Inhibitory PCSK9 znamenají průlom v terapii obtížně léčitelných hypercholesterolemií spojených s mnohonásobně zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Jejich účinky jsou robustní a bezpečnost srovnatelná s placebem. Od skutečného uvedení do klinické praxe v ČR dělí tyto léky snad už jen několik měsíců. První skupinou, která se nové léčby dočká, budou zřejmě osoby s familiární hypercholesterolemií. Na srpnovém kongresu ESC v Římě bylo představeno několik nových zajímavých studií s evolokumabem.

Velká část pacientů s dyslipidemiemi bohužel nedosahuje cílových hodnot LDL cholestero­ lu, jehož intervence je primárním úkolem hy­ polipidemické léčby. U mnoha nemocných je tento neúspěch dán nonadherencí, poddáv­ kováním hypolipidemik nebo nedostatečným využíváním kombinační léčby. Na druhou stranu však existují skupiny nemocných, je­ jichž koncentrace LDL cholesterolu jsou nato­ lik zvýšené, že konvenční léčba u nadpolovič­ ní většiny z nich na snížení nestačí. Jde pře­ devším o pacienty s geneticky podmíněnou poruchou metabolismu lipidů, tzv. familiár­ ní hypercholesterolemií. Právě pro tyto paci­ enty by mohly být řešením inhibitory PCSK9, které u FH fungují bez ohledu na typ mutace.

Pro léčbu v zemích EU už byl schválen aliro­ kumab a evolokumab. V současnosti u obou stále probíhá proces stanovení úhrady a je té­ měř jisté, že inhibitory PCSK9 získají status centrových léků.

Jak už jsme popsali v minulém čísle (AM Re­ view 19–20), cesta inhibitorů PCSK9 z laborato­ ří do klinické praxe byla rekordně krátká. Pro­ protein konvertáza subtilisin/kexin 9 (PCSK9) byla objevena v roce 2003 a už v roce 2009 byl zahájen preklinický výzkum inhibitorů PCSK9.

V roce 2013 byla publikována první data studií III. fáze, která odbornou veřejnost překvapi­ la jednoznačností výsledků: snížení LDL cho­ lesterolu o 50–60 %, snížení koncentrací lipo­ proteinu(a), triglyceridů (o 8–20 %) a celkového cholesterolu (o 25–40 %), zvýšení HDL choleste­ rolu o 5–9 %. Očekává se, že nová hypolipide­ mika budou také klinicky významně snižovat kardiovaskulární riziko. Alespoň o tom svěd­ čí první analýzy dosud získaných dat, výsled­ ky mortalitních studií s „tvrdými“ daty začnou být zveřejňovány už napřesrok.

Připomeňme, že PCSK9 hraje klíčovou úlo­ hu v kontrole exprese LDL receptorů nacháze­ jících se na povrchu jaterních buněk. Přesněji řečeno účastní se procesu obnovy LDL-recep­ torů. Cílené ovlivnění PCSK9 proto v důsledku vede ke snížení koncentrací cirkulujícího LDL cholesterolu. Fyziologický cyklus zpracování LDL cholesterolu spočívá v tom, že LDL-recep­ tor je po navázání LDL částice zanořen do cy­ toplazmy hepatocytu, kde dochází k odštěpení lipoproteinové částice, která je dále metabolic­ ky zpracována. Posléze dojde k uvolnění LDL­ -receptoru, jenž putuje zpět k cytoplazmatické membráně a je znovu vystaven na jejím povr­ chu. LDL-receptor může tento cyklus absolvo­ vat přibližně 150krát, potom je v hepatocytu

odbourán. Úloha PCSK9 spočívá v tom, že se váže na LDL-receptor na povrchu jaterní buň­ ky a a podporuje intracelulární degradaci LDL­ -receptoru. Tak snižuje celkové množství těch­ to receptorů na povrchu hepatocytů. Strategie monoklonálních protilátek evolokumabu a ali­ rokumabu je zaměřena na inhibici cirkulující­ ho PCSK9, zvyšuje se tak koncentrace LDL-re­ ceptorů na hepatocytech.

Evolokumab snižuje LDL cholesterol konzistentně bez ohledu na míru KV rizika…

V Římě byla představena analýza tří studií třetí klinické fáze LAPLACE–2, GAUSS–2 a ­RUTHERFORD–2 (E. Stroes et al.) s evolo­ kumabem, která prokázala, že tento inhibitor PCSK9 snižuje koncentrace LDL cholesterolu srovnatelně napříč populacemi pacientů s růz­ nou výší kardiovaskulárního rizika dle klasifi­ kace ESC/EAS. Studie trvaly 3–12 týdnů a evo­ lokumab byl podáván buď v dávce 140 mg jed­ nou za dva týdny, nebo v dávce 420 mg jednou měsíčně. Studijní populaci tvořilo 2532 paci­ entů a byli rozděleni do skupin s nízkým kar­ diovaskulárním rizikem, středním rizikem, vysokým a velmi vysokým rizikem. Evoloku­ mab snižoval LDL cholesterol a další složky lipidového spektra konzistentně ve všech čty­ řech skupinách, a to bez ohledu na to, zda byl podáván jednou za 14 dnů nebo jednou za mě­ síc. Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatel­ ný s kontrolní terapií placebem a ezetimibem.

LDL cholesterol u skupiny s velmi vysokým ri­ zikem poklesl ve srovnání s placebem o 65 % a ve srovnání s ezetimibem o 40 %, u skupiny s vysokým rizikem to bylo o 70 % vs. placebo a o 44 % vs. ezetimib. … a je bezpečný a účinný při dlouhodobé léčbě heterozygotní FH

Tým nizozemského specialisty na léčbu FH, dr.

G. H. Hovingha, představil výsledky otevřené studie OSLER, která následně sleduje populace pacientů s heterozygotní FH ze studií RUTHER­ FORD–1 a RUTHERFORD–2. V těchto studi­ ích byla léčba evolokumabem dobře snášena a pacienti dosahovali redukce LDL cholesterolu o 56–61 %. Poolovaná analýza OSLER hodno­ tila 48týdenní účinnost, bezpečnost a snášen­ livost evolokumabu v kombinaci se standard­ ní léčbou, komparátorem byla standardní léčba samotná. Ukázalo se, že incidence nežádoucích účinků byla srovnatelná mezi skupinami a prů­ měrné hodnoty LDL cholesterolu po 48 týdnech

léčby evolokumabem činily 1,9 mmol/l (po léčbě standardní terapií činily 3,9 mmol/l). Význam­ ně poklesly ve srovnání s výchozím stavem a ve srovnání s kontrolní skupinou také koncentrace Lp(a), ApoB, non–HDL a triglyceridů.

Zajímavé zjištění přinesla také otevřená pa­ ralelní studie hodnotící farmakodynamiku (PD) a farmakokinetiku (PK) evolokumabu u pacien­ tů se závažnou renální insuficiencí a u pacientů s terminálním selháním ledvin, kteří již musejí být léčeni hemodialýzou. Nemocným byl podán evolokumab v jedné dávce 140 mg a osm týdnů byla sledována účinnost, bezpečnost, snášen­ livost a PK/PD vlastnosti. Komparátorem by­ li nemocní s normální funkcí ledvin. Ukázalo se, že farmakodynamika evolokumabu je srov­ natelná mezi osobami s normální funkcí ledvin a osobami se závažným postižením funkce led­ vin. Lék byl také srovnatelně bezpečný a nebyly zjištěny významné rozdíly v účinnosti (reduk­ ci LDL cholesterolu). Evolokumab lze tedy po­ dávat i nemocným s porušenou funkcí ledvin a osobám hemodialyzovaným, a to bez nutnos­ ti úpravy dávky.

Studie GLAGOV potvrdí, zda léčba evolokumabem snižuje objem ateromu

Je vhodné na tomto místě dodat, že na další po­ zoruhodná data o evolokumabu se mohou těšit účastníci kongresu American Heart Association (AHA) v New Orleans: 15. listopadu zde budou představeny výsledky studie ­GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultra­ sound), která jako první doložila, že léčba cestou inhibice PCSK9 dokáže modifikovat probíhají­ cí aterosklerotický proces. Společnost Amgen zatím zveřejnila informaci, že v randomizo­ vané dvojitě zaslepené a placebem kontrolova­ né studii GLAGOV bylo dosaženo primárního a sekundárního endpointu. Studie zahrnula do­ hromady téměř 1000 pacientů s kardiovaskulár­ ním onemocněním a po prodělané srdeční ka­ tetrizaci, kteří byli léčeni statiny. Investigátoři je randomizovali buď k léčbě evolokumabem v dávce 420 mg jednou za měsíc, nebo k place­ bu. Změny ve velikosti ateromů byly hodnoce­ ny pomocí IVUS. Primárním endpintem stu­ die byly změny v PAV (procento objemu atero­ mého plátu) od začátku sledování do 78. týdne léčby. Sekundární endpointy zahrnuly regre­ si PAV (jakékoli snížení od začátku sledování), změny v TAV (celkový objem ateromu) od za­ čátku sledování do 78. týdne a jakékoli snížení TAV během sledování. čil

medicínSká REVIEW

A M R evie w

urologie

35

|

Infekce močových cest – nejčastější bakteriální nákazy Uvádí se, že alespoň jednou v životě postihne infekce močových cest každou pátou ženu. Podle průzkumu provedeného společností Walmark je její výskyt mezi ženami ještě častější. Stejný průzkum také upozornil, že mezi veřejností stále přetrvává rozšířený mýtus připisující původ tohoto onemocnění prochladnutí.

„V USA představují infekce močových cest roč­ ně 6 milioů návštěv u lékaře, přepočteno na Čes­ kou republiku to odpovídá zhruba 240 000 ná­ vštěv,“ uvedl na tiskové konferenci uspořádané k tématu infekcí močových cest MUDr. Marek Krolupper, primář urologického oddělení Ne­ mocnice Na Bulovce. A dodal, že maximum vý­ skytu je u mladých, sexuálně aktivních žen ve věku 18–30 let, 30 % žen ve věku 24 let má zku­ šenosti s cystitidou.

Druhou skupinou v pořadí jsou ženy po me­ nopauze s nízkou koncentrací estrogenů a často zhoršenou evakuací močového měchýře, např. při prolapsu. V těhotenství potká infekce mo­ čových cest asi 2–3 % žen.

Podle již zmíněného průzkumu společnosti Walmark má alespoň jednu vlastní zkušenost s infekcí močových cest 8 z 10 žen (a z nich se s dotčeným onemocněním potýkalo pouze jed­ nou v životě 27 %, občas 49 % a pravidelně 24 % respondentek). Průzkum také odhalil, že v ši­ roké veřejnosti přetrvává vžitý mýtus spatřující příčinu těchto problémů v prochladnutí – tuto domněnku uvedlo 47 % dotázaných žen. Dále 20 % připisovalo původ infekce močových cest oslabené imunitě, 10 % bakteriím, 9 % nízké­ mu příjmu tekutin, 3 % návštěvám veřejných bazénů a saun, 1 % používání veřejných toalet, 1 % pohlavnímu styku, 1 % těhotenství a 7 % žen uvedlo, že příčinu nezná.

trubicí dostávají do močového měchýře,“ řekl MUDr. Krolupper a dodal, že při sledování pa­ cientek s opakovanou infekcí bylo pozorováno osídlení okolí ústí močové trubice a zároveň nárůst počtu bakterií v moči. Pohyb bakterií do močového měchýře může vyvolat i pohlav­ ní styk. Upozornil, že mikroorganismy fekální flóry mají schopnost ulpívat, respektive získáva­ jí vlastnosti, které umožní ulpění a růst, a odol­ nost proti obranným mechanismům lidského organismu. Bakterie ulpívají na povrchu sliz­ nice močových cest, pronikají do buněk epite­ lu, v nich se množí, způsobují destrukci hosti­ telských buněk a vyvolávají zánět. Připomněl, že větší dispozice k zánětu existuje u žen krat­ ší močovou trubicí.

Mezi faktory nepříznivé pro bakteriální růst patří nízké pH moče (5,5 a méně), vysoká kon­ centrace urey či přítomnost organických kyse­ lin z potravy (ovoce a proteiny). Řada možných komplikací

„Kontinuální proud moče eliminuje mikroor­ ganismy, a cokoli jej naruší, zvyšuje vnímavost vůči infekci,“ zdůraznil MUDr. Krolupper a upo­ zornil, že riziko přináší zmenšení objemu mo­ če, obstrukce močových cest, instrumentální vyšetření, cévky, ale i pohlavní styk, neboť zánět močových cest je často spojen s infekcí přenos­ nou pohlavním stykem označovanou jako STD

(sexually transmitted disease) – nejčastějším agens je chlamydiová infekce.

Závažnými komplikacemi bývají morfolo­ gické změny (močový kámen), anomálie mo­ čových cest, překážka toku moče, trvale zave­ dená cévka, ale také metabolické choroby (např. diabetes), renální insuficience, porucha imuni­ ty, infekce HIV, probíhající chemoterapie, pří­ tomnost aktivního karcinomu.

MUDr. Krolupper konstatoval, že kompliko­ vané infekce močových cest způsobují většinou nozokomiální kmeny u hospitalizovaných pa­ cientů se zavedenými cévkami a katétry. Zdů­ raznil jako nezbytné, aby byl pacient vyšetřen s cílem zjistit charakter obtíží. „Bez léčby odezní spontánně 25–42 % cysti­ tid,“ konstatoval MUDr. Krolupper a zmínil ně­ která obecná doporučení, jako je vymočení se po pohlavním styku či užívání na trhu existu­ jících, volně prodejných preparátů z brusinek, které obsahují proantocyanidin typu A inter­ ferující s adhezivitou uropatogenních bakte­ rií. Je možné také profylaktické podání anti­ biotik po styku nebo v různých režimech, cyk­ lech a dávkách.

U infekce močových cest dochází často k re­ infekci. Většina reinfekcí se objeví po dvou týd­ nech, profylaxe antibiotiky, pokud je zahájena po druhé atace cystitidy, má význam pro dvě třetiny pacientek.

HECH

E. coli a další

Infekce močových cest je definována jako vý­ znamná bakteriurie spojená s klinickými pří­ znaky cystitidy, pyelonefritidy. Neklamnými symptomy jsou dysurie, zvýšená frekvence mo­ čení a naléhavé nutkání na močení, pocit plnos­ ti močového měchýře, dyskomfort v podbřišku, citlivost v oblasti nad stydkou kostí. Jsou pozo­ rovatelné makroskopické změny moče (zakale­ ní a přítomnost krve v moči), objevuje se bolest v bedrech, teplota a zimnice již svědčí o počí­ najícím zánětu horních cest močových.

Původcem je v 70–95 % případů bakterie Escherichia coli, dále pak následují Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, ale i kvasinky. „V případě cystitidy nejčastěji koliformní bakterie invadují sliznici měchýře. Zdrojem in­ fekce jsou bakterie osidlující z konečníku vchod poševní, které se vzestupnou cestou močovou

Zánět močového měchýře.

Foto: Profimedia

36 Medicínská review

pNEUMologiE

AM Review 21 2016

|

Očkování proti infekcím ignoruje veřejnost i část zdravotníků

Přestože zápalem plic ročně v Česku onemocní na sto tisíc lidí, přičemž pětina z nich se léčí v nemocnici a tři tisíce pacientů infekci podleh­ ne, nepovažují lidé tuto nemoc za přímou hroz­ bu pro sebe. Jak vyplývá z mezinárodního prů­ zkumu PneuVue, jehož se účastnilo na devět tisíc respondentů starších 50 let z devíti zemí (vedle Česka z Rakouska, Francie, Německa, Řecka, Itálie, Portugalska, Španělska a Velké Británie), jen pětina Čechů se obává rizika, že by je mohl zápal plic potkat. „Přitom i u nás je zápal plic reálným rizikem s možnými fatální­ mi následky,“ varuje prof. MUDr. Petr Pazdio­ ra, CSc., z Ústavu epidemiologie Lékařské fa­ kulty UK v Plzni.

Téměř všichni oslovení sice odpověděli, že vědí, co je zápal plic, nicméně již jen dvě třeti­ ny ho identifi kují jako infekci a pouze 44 pro­ cent respondentů si myslí, že některé jeho for­ my jsou nakažlivé. Více než čtvrtina lidí (27 pro­ cent) dokonce nemoc vnímá jako „závažný typ nachlazení podobný chřipce“. „Nejvyšší inciden­ ce pneumonií je u dětí mladších pěti let a osob starších 65 let. K rizikovým faktorům patří i ni­ kotinismus, alkoholismus, chronická onemoc­ nění srdce a cév, dýchacího ústrojí, jater či led­ vin, diabetes mellitus, stav po prodělané cév­ ní mozkové příhodě či demence,“ vypočítává MUDr. Milan Trojánek z Kliniky infekčních, parazitárních a tropických nemocí Nemocnice Na Bulovce, Praha. Pneumonie hrozí také častě­ ji pacientům s nadváhou, nádorovým onemoc­ něním, poruchou krvetvorby či demencí, prodě­ lávají­li chemoterapii či imunosupresivní léčbu, trpí­li vrozeným či získaným imunodeficitem, či při stavech po splenektomii. „Většina lidí si myslí, že se jich nemoc ne­ týká, i když sdružují řadu rizikových faktorů počínaje věkem. Pneumonie ale může postih­ nout i šedesátníka vyznávajícího zdravý životní styl,“ zdůrazňuje prof. Pazdiora. Právě senior­ ská populace může riziko, že onemocní, sní­ žit vakcinací.

Přestože dvě pětiny respondentů v průzku­ mu PneuVue uvedly očkování ve výčtu pre­ ventabilních opatření, v praxi dosahuje pro­ očkovanost v populaci nad 65 let v Česku pou­ há 2 procenta, zatímco například v USA je to 61 procent lidí z této skupiny, ve Velké Britá­ nii téměř tři čtvrtiny a v Německu o něco ví­ ce než polovina.

V Česku se v posledních letech zvyšuje pro­ očkovanost proti pneumokokovým infekcím

Foto: Profimedia

Na nejméně 340 milionů korun vychází v Česku ročně léčba komunitních pneumonií. „Nemoc je zároveň pátou nejčastější příčinou hospitalizací na interních odděleních, třetí nejčastější na plicních a desátou nejčastější v dětských pavilonech nemocnic,“ upřesňuje farmakoekonom MUDr. tomáš Doležal, ph.D., z institutu pro zdravotní ekonomiku.

iNfo

Zdroj: iHETA

pneumonie v číslech

10

miliard eur dosahují roční náklady na dopady komunitní pneumonie v Evropě

5,7

miliardy eur tvoří náklady na hospitalizaci

3,6

miliardy eur dosahují náklady nepřímé

12,6

milionu eur tvoří celkový roční ekonomický dopad pneumonie v populaci nad 50 let v ČR

Na 17 000 Kč vychází cena jedné hospitalizace Na 2000 Kč přijde ambulantní léčba jednoho pacienta Přes 18 000 hospitalizací a 11 000 ambulantních návštěv ročně připadá na českou populaci nad 65 let 3915 pacientů z této skupiny zemře v nemocnici, to je 22 procent – jedná se o nejvyšší mortalitu v regionu střední Evropy

u malých dětí. „Nelze ale čekat, až dospějí do věku 65 let. Je potřeba soustředit se na vakci­ naci starší části obyvatelstva,“ zdůrazňuje prof.

Pazdiora. Nejvíce přitom dokážou přesvědčit se­ niory právě jejich lékaři. Jak potvrdil průzkum, devět z deseti respondentů by informace o zá­ palu plic nejraději čerpalo právě od nich. „Je ale třeba kriticky přiznat a nezastírat, že řada léka­ řů není zrovna věrozvěsty v oblasti propagace očkování,“ kritizuje epidemiolog.

Na vakcíny proti pneumokokovým onemoc­ něním seniorům přispívají zdravotní pojišťov­ ny. Plně přitom hradí jen levnější polysacharido­ vou vakcínu, na dražší konjugovanou si musejí lidé doplácet. To ale není podle lékařů dostateč­ né. „Lidé by se měli očkovat oběma vakcínami, což by vyšlo zhruba na 2000 korun na pacienta.

Politici se nemusejí bát, že najednou přiběhnou všichni senioři a zboří ekonomiku. To se nesta­ ne. Chtěli bychom zvednout proočkovanost na pět procent ze dvou milionů českých důchod­ ců,“ vysvětluje epidemiolog.

Dohromady se vyskytuje 94 sérotypů pneu­ mokoků, obě vakcíny přitom chrání proti 36 kli­ nicky nejzávažnějším a nejčastějším z nich. To znamená, že pneumonii nelze odstranit ani ploš­ ným očkováním. „Nicméně můžeme výrazně snížit počet komplikací, hospitalizací a úmr­ tí,“ dodává prof. Pazdiora.

MAŠ

Medicínská review 37

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Prevence pneumokokových onemocnění nejen u dětí, ale i u dospělých osob Prokázaná účinnost u osob nad 65 let věku, a to jak proti invazivním pneumokokovým onemocněním, tak proti pneumoniím způsobeným pneumokoky1 Účinnost potvrzena rozsáhlou klinickou studií CAPiTA (84 496 pacientů nad 65 let)1,2 Bezpečnostní profil vakcíny ověřen jak u dětí, tak u dospělých1 U dospělých osob podáván v 1 dávce bez nutnosti přeočkování 1

Prev enar pom 13 áhá pneu chránit pro mo pneu kokovým ti mon iím. 1

Zkrácená informace o přípravku Prevenar 13 injekční suspenze. Pneumokoková polysacharidová konjugovaná vakcína (13-valentní, adsorbovaná).

Složení - léčivá látka: Jedna dávka (0,5 ml) obsahuje: Pneumococcale polysaccharidum sérotypus 1*(2,2µg), 3*(2,2µg), 4*(2,2µg), 5*(2,2µg), 6A*(2,2µg) , 6B*(4,4µg), 7F*(2,2µg), 9V*(2,2µg), 14*(2,2µg), 18C*(2,2µg), 19A*(2,2µg), 19F*(2,2µg), 23F*(2,2µg). *Konjugován s nosným proteinem CRM197 a adsorbován na fosforečnan hlinitý (0,125 mg hliníku); a další pomocné látky. Indikace: Aktivní imunizace k prevenci invazivních onemocnění, pneumonie a akutní otitis media, vyvolaných Streptococcus pneumoniae u kojenců a dětí ve věku od 6 týdnů do 17 let. Aktivní imunizace k prevenci invazivních onemocnění a pneumonie způsobených Streptococcus pneumoniae u dospělých ≥18 let a starších pacientů. Dávkování: Kojenci ve věku 6 týdnů–6 měsíců: Tři dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami. První dávka se obvykle podává ve věku 2 měsíců. Čtvrtou dávku se doporučuje podat ve věku 11 až 15 měsíců. Předčasně narozené děti (<37 týdnů těhotenství): Tři dávky s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami, a s první dávkou podanou ve věku 2 měsíců. První dávka může být podána nejdříve ve věku 6 týdnů. Čtvrtou dávku se doporučuje podat ve věku 11 až 15 měsíců. Dříve neočkovaní kojenci a děti ve věku � 7 měsíců: Kojenci ve věku 7–11 měsíců: Dvě dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 1 měsíc mezi nimi. Třetí dávku se doporučuje podat ve druhém roce života. Děti ve věku 12–23 měsíců: Dvě dávky po 0,5 ml s intervalem nejméně 2 měsíce mezi nimi. Děti a dospívající ve věku 2–17 let: Jedna samostatná dávka 0,5 ml. Dospělí ≥18 let a starší pacienti: Jedna samostatná dávka. Potřeba revakcinace následnou dávkou přípravku Prevenar 13 nebyla stanovena. Bez ohledu na stav předchozí pneumokokové vakcinace, pokud je použití 23 valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny považováno za vhodné, Prevenar 13 by měl být podán jako první. Speciální populace: Jedincům s chorobami predisponujícími k invazivnímu pneumokokovému onemocnění (například se srpkovitou anémií nebo HIV infekcí) včetně jedinců dříve očkovaných jednou nebo více dávkami 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny může být podána nejméně jedna dávka přípravku Prevenar 13. U jedinců po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) se doporučené imunizační schéma skládá ze čtyř dávek přípravku Prevenar 13 po 0,5 ml.

Základní očkování tvoří tři dávky, s první dávkou podanou 3 až 6 měsíců po HSCT a s intervalem nejméně 1 měsíc mezi dávkami. Čtvrtou (posilující) dávku se doporučuje podat 6 měsíců po třetí dávce. Způsob podání: Vakcína se má podávat formou intramuskulární injekce. Přednostním místem podání je anterolaterální část stehna (musculus vastus lateralis) u kojenců nebo deltový sval horní části paže u malých dětí. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na difterický toxoid. Podobně jako u jiných vakcín i aplikace přípravku Prevenar 13 má být odložena u jedinců trpících akutním závažným horečnatým onemocněním. Přítomnost mírné infekce jako je nachlazení, by ale neměla být příčinou oddálení očkování. Zvláštní upozornění: Prevenar 13 nesmí být aplikován intravaskulárně. Tato vakcína nesmí být podána jako intramuskulární injekce kojencům nebo dětem s trombocytopenií nebo s jinými poruchami koagulace, které jsou kontraindikací pro intramuskulární aplikaci, ale může být podána subkutánně v případě, že potenciální přínos jasně převáží nad rizikem podání. Prevenar 13 chrání pouze proti těm sérotypům Streptococcus pneumoniae, které vakcína obsahuje a nechrání proti jiným mikroorganizmům, které způsobují invazivní onemocnění, pneumonii nebo zánět středního ucha. Podobně jako jiné vakcíny nemůže ani Prevenar 13 ochránit všechny očkované jedince před pneumokokovým onemocněním. Interakce: Kojenci a děti ve věku 6 týdnů až 5 let: Prevenar 13 může být podáván současně s jinými dětskými vakcínami podle doporučených očkovacích schémat. Děti ve věku 6–17 let: V současné době nejsou k dispozici žádné údaje týkající se současného podávání s jinými vakcínami. Dospělí ve věku 18–49 let: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se současného podávání s jinými vakcínami. Dospělí ve věku 50 let a starší: Přípravek Prevenar 13 může být podán současně se sezónní trivalentní inaktivovanou chřipkovou vakcínou (TIV) i se sezónní kvadrivalentní inaktivovanou chřipkovou vakcínou (QIV). Různé injekční vakcíny musí být vždy podány každá do jiného místa očkování.

Těhotenství a kojení: Neexistují údaje o použití pneumokokové 13valentní konjugované vakcíny u těhotných žen. Přípravek by proto neměl být podáván během těhotenství. Není známo, zda je pneumokoková 13valentní konjugovaná vakcína vylučována do mateřského mléka.

Nežádoucí účinky: Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u dětí patřily reakce v místě očkování, horečka, podrážděnost, nechutenství, zvýšená spavost a/nebo nespavost. V případě současného podání přípravku Prevenar 13 a přípravku Infanrix hexa byla pozorována zvýšená četnost hlášení křečí (s horečkou nebo bez ní) a hypotonicko-hyporesponzivních epizod (HHE).U dospělých osob snížení chuti k jídlu, bolesti hlavy, průjem, zvracení, vyrážka, zimnice, únava, zarudnutí, indurace/otok, bolest/přecitlivělost v místě očkování, omezená pohyblivost paže, arthralgie, myalgie. Předávkování: Předávkování přípravkem Prevenar 13 není pravděpodobné vzhledem ke způsobu balení v předplněné injekční stříkačce. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2– 8 °C). Chraňte před mrazem. Přípravek Prevenar 13 je stabilní při teplotách do 25 °C po dobu 4 dnů. Na konci této doby má být přípravek použit nebo zlikvidován. Balení: 0,5 ml injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce s pístovou zátkou a ochranným krytem hrotu. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/09/590/001-6. Datum poslední revize textu: 15.7.2016. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek Prevenar 13 je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro osoby splňující podmínky dané zákonem č.48/1997 Sb v aktuálním znění. Před předepsáním, se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku.

REFERENCE: 1. SPC Prevenar 13 2. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. N Engl J Med. 2015;372:1114-25.

Pfizer PFE, spol. s r. o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 tel.: +420 283 004 111, fax: +420 251 610 270, www.pfizer.cz

PRV-2016.02.001

38 Medicínská review

RADiAČNÍ oNkologiE

AM Review 21 2016

|

Protonová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty – argumenty pro plátce Radioterapie je jednou ze základních metod léčby karcinomu prostaty. Jednou z radioterapeutických metod je protonová, resp. částicová radioterapie. V léčbě karcinomu prostaty je její předností výhodnější dávková distribuce ve tkáních ve srovnání s technikami fotonové léčby. tato dozimetrická výhoda se zvyšuje s rostoucí velikostí cílového objemu a při složitějších tvarech cílového objemu (například při ozařování semenných váčků nebo mízních uzlin). pro radioterapii platí obecné pravidlo dávkové závislosti – čím vyšší je dávka zasahující zdravé tkáně, tím vyšší je riziko vzniku nežádoucích účinků.

Důvody pro protonovou radioterapii: 1. Protonová radioterapie je vysoce účinnou me­ todou. Pravděpodobnost vyléčení měřená v pě­ tiletém přežití bez PSA relapsu je dle posledních publikovaných dat pro nízce a středně rizikové karcinomy prostaty vyšší než 95 %. Takovýchto výsledků obvykle není dosahováno při použi­ tí fotonových technik ani operačních zákroků.

2. Protonová radioterapie má minimální toxici­ tu. Poslední publikované práce popisují na roz­ sáhlých souborech nemocných závažnou toxicitu léčby u méně než 1 % nemocných. Ve srovnání s publikovanými daty pro fotonovou radiotera­ pii a operačními zákroky je tato toxicita mini­ mální a významně nižší než pro ostatní metody.

3. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede protonová léčba ke vzniku močové inkontinen­ ce a šetří plátcům prostředky vynakládané na řešení tohoto problému.

4. Ve srovnání s chirurgickou terapií nevede pro­ tonová radioterapie ke vzniku impotence, a vý­ znamně tak zlepšuje kvalitu života nemocných.

5. Protonová léčba ve srovnání s brachyterapií má významně nižší riziko vzniku stenóz mo­ čové trubice a vzniku impotence.

6. Protonová radioterapie je plně ambulantní léčba, ve většině případů bez nutnosti pracovní neschopnosti. Pro nízce a středně rizikový kar­ cinom prostaty je možné použít stereotaktické ozáření s celkovým trváním 10 dnů.

tA B 1

Zdroj: archiv autora

Z evidence výsledků protonové léčby Ca prostaty Autor

počet pacientů

Režim

Doba sledování (medián)

Mendenhall et al., 2014

211 (89 nízko, 82 středně a 40 vysoce rizikových)

78–82 CGE/39–41 frakcí

5,2 roku

nízkorizikoví 99 % CTCEA v. 4 u vysoce rizikových středně rizikoví 99 % (stupeň 3+) v kombinaci vysokorizikoví 76 % GI 0,5 % s hormonální léčbou GU 1 % a chemoterapií

Henderson et al., 2015

228 (122 nízko 70 CGE/28 a 106 středně frakcí nebo rizikových) 72,5/29 frakcí

4,9 roku

nízkorizikoví 99,2 % CTCEA v. 4 bez adjuvantní středně rizikoví 92,6 % (stupeň 3+) hormonální terapie GI 0,9 % GU 0,9 %

5,8 roku

nízkorizikoví 98,7 % CTCEA v. 4 pouze 4 % středně rizikoví 90,8 % (stupeň 2+) nemocných vysokorizikoví 85,6 % GI 4,1 % s adjuvantní GU 5,4 % hormonální terapií

Takagi et al., 2015

1375 (249 nízko, 602 středně a 499 vysoce rizikových)

74 CGE/37 frakcí

5leté přežití bez biochemického relapsu

toxicita

poznámka

tA B 2

Zdroj: archiv autora

Dlouhodobé srovnání účinnosti a bezpečnosti protonové a fotonové léčby protonová léčba

iMRt

Brachyterapie

Účinnost (5leté přežití bez nemoci)

99 %

86–90 %

97 %

GU toxicita (stupeň 2+)

5%

15–20 %

20–30 %

Erektilní dysfunkce

3%

22 %

40 %

Výše uvedené výhody dokládají práce uvede­ né v tab. 1. Tyto výsledky jsou lepší než recent­ ní publikované práce pro fotonovou radiotera­ pii. Například Spratt et al. popisují pro karcinom prostaty středního rizika (intermediate risk) lé­ čený buď zevní radioterapií technikou IMRT, nebo kombinací IMRT a brachyterapie pětile­ té přežití bez biochemického relapsu přibližně 90 % pro IMRT (81,4 % v sedmi letech) a přibliž­ ně 95 % pro kombinaci IMRT a BRT (92 % v sed­ mi letech). Toxicita stupně 2 a vyššího (CTCAE v. 4) byla při hodnocení v sedmi letech: GU (ge­ nitourinární) – 19,6 % pro IMRT a 21,2 % pro kombinovanou léčbu; stupeň 3 GU toxicity byl 3,1 a 1,4 %; GI (gastrointestinální) – stupeň 2 a vyšší 4,6 a 4,1 %, stupeň 3 pak 0,4 a 1,4 %.

Odrážka et al. popisují pětiletou bioche­ mickou kontrolu pro karcinom prostaty léčený IMRT 86 %, 89 %, 82 % pro nízké riziko, střed­ ní riziko a vysoké riziko, v příslušném pořa­ dí. Pozdní toxicita (RTOG/FC­LENT) stupně 2 a vyššího byla: GU 17,7 % a GI 22,4 %.

Tab. 2 uvádí srovnání efektivity a toxicity pro jednotlivé radioterapeutické metody a léč­ bu karcinomu prostaty nízkého rizika. Jak je z údajů v tabulce zřejmé, je pravděpodobnost nežádoucích účinků po protonové radioterapii významně nižší než po léčbě fotonové.

Recentní publikované výsledky pro protono­ vou radioterapii dosahují o 5–10 % lepšího pře­ žívání bez biochemického relapsu a 2–3násobně nižšího výskytu pozdních nežádoucích účinků.

Vzhledem k tomu, že protonová radioterapie je nákladově srovnatelná s moderními fotonový­ mi technikami, jedná se vzhledem k několika­ násobně nižším nákladům na léčbu komplikací o metodu přinášející úsporu plátcům péče. postavení protonové radioterapie karcinomu prostaty ve světě

Protonová radioterapie je běžnou metodou v pro­ tonových centrech ve světě. Její použití v léč­ bě karcinomu prostaty podpořil výbor ASTRO (American Society for Radiation Oncology) v rámci klinických studií nebo registrů v ro­ ce 2013: „While proton beam therapy is not a new technology, its use in the treatment of prostate cancer is evolving. ASTRO strongly supports allowing for coverage with evidence development for patients treated on clinical trials or within prospective registries. ASTRO believes that collecting data in these settings is

Medicínská review 39

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

essential to informing consensus on the role of proton therapy for prostate cancer, especially insofar as it is important to understand how the effectiveness of proton therapy compares to other radiation therapy modalities such as IMRT and brachytherapy.“ (https://www.as­ tro.org/News-and-Media/News-Releases/2013/ ASTRO-Board-of-Directors-approves-statement-on-use-of-proton-beam-therapy-for-prostate-cancer.aspx) Totéž výbor ASTRO doporučil ve svém modelu pro úhrady protonové terapie ze zdravotního pojištění v roce 2014 (viz https:// www.astro.org/uploadedFiles/Main_Site/Prac­ tice_Management/Reimbursement/ASTRO%20 PBT%20Model%20Policy%20FINAL.pdf).

Protonová radioterapie karcinomu prostaty se provádí ve všech světových protonových centrech. Všechna centra (a jedná se o leadery světové onkologie) ji mají v základních indi­ kacích. Viz například: MD Anderson Cancer Center – http://www. mdanderson.org/patient-and-cancer-informa­ tion/proton-therapy-center/conditions-we-treat/ prostate-cancer/index.html MGH Boston – http://www.massgeneral. org/radiationoncology/research/researchlab. aspx?id=1630 UPENN – http://www.pennprotontherapy. org/cancers-we-treat/ University of Florida – http://www.florida­ proton.org/cancers-treated/prostate-cancer Výsledky PTC

V pražském Proton Therapy Center (PTC) bylo provedeno nezávislé sledování akutních a pozd­ ních nežádoucích účinků protonového záření u pacientů se zhoubným nádorem prostaty. Do hodnocení bylo zařazeno celkem 184 pacien­ tů s nádorovým onemocněním prostaty nízké­ ho a středního rizika (112 a 72 pacientů), kteří ukončili léčbu do prosince 2015. Průměrný věk sledovaných pacientů byl 64 let. U všech těchto pacientů byl použit stejný režim ozařování – by­ li ozářeni celkem pětkrát (tzv. pět frakcí) v roz­ mezí 7–18 dní. Žádný z pacientů nepodstoupil před ozařováním chirurgický výkon na pro­ statě. V současné době evidujeme tři metastá­ zy (diseminace do lymfatických uzlin a skele­ tu) a jeden PSA relaps.

U více než 50 % sledovaných pacientů se ne­ projevily žádné nežádoucí akutní účinky na mo­ čový systém vyžadující medikaci. Mezi nejčas­ tější akutní nežádoucí účinky (projevily se do 90 dní od ozáření), které postihly močový sys­ tém, patřilo bolestivé močení, zvýšená frekvence močení a zhoršený proud moči. Jediným akut­ I nzerce

g ra f

Zdroj: archiv autora

Rozložení pacientů podle nejvyšší dosažené akutní GI

Rozložení pacientů podle nejvyšší dosažené akutní GI 20,11 %

3,8 % 78,3 %

31,52 %

17,9 % 48,37 %

Rozložení pacientů podle nejvyšší dosažené pozdní GI toxicity 6,0 % 18,0 %

Stupeň toxicity 0

Rozložení pacientů podle nejvyšší dosažené pozdní GU toxicity 5,3 %

76,0 %

Stupeň toxicity 1

ním nežádoucím účinkem ozařování na trávi­ cí systém byly tenesmy (nutkání na stolici). Ob­ jevily se u 15 % pacientů, jednalo se především o tenesmy mírné závažnosti.

Akutní nežádoucí účinky u pacientů odezní­ vají do čtyř týdnů po ukončení radioterapie. Jak je patrné z připojených grafů, 96,2 % pacientů nezaznamenalo nežádoucí účinky na gastro­ intestinální systém, které by vyžadovaly jakou­ koli medikaci. Z hlediska genitourinárního sys­ tému bylo 79,9 % nemocných bez nežádoucích účinků vyžadujících medikaci. U ostatních se jednalo o mírné problémy vyžadující běžné za­ léčení, například algifenem. Při srovnání akut­ ních nežádoucích účinků léčby pozorovaných v pražském PTC s akutními nežádoucími účin­ ky moderních technik fotonové léčby ze studie Fang et al. vidíme, že protonová léčba má proti fotonové IMRT léčbě méně středně závažných nežádoucích účinků na močový systém (3,8 vs.

13,8 %) i na trávicí systém (20,1 vs. 28,7 %).

Pozdní nežádoucí účinky ozařování byly hodnoceny v průměru 14 měsíců od ukončení léčby. Nejčastějším pozdním nežádoucím účin­ kem (projevil se později než 90 dní od ozáře­ ní), který postihl močový systém, byl zhorše­ ný proud moči (10 % pacientů). Nejčastějším pozdním nežádoucím účinkem ozařování trá­ vicího systému byla krev ve stolici. Objevila se u 9,3 % pacientů, jednalo se především o krvá­ cení mírné závažnosti. U 4 % pacientů se pro­ jevilo krvácení vyžadující aplikaci protizánětli­

15,3 %

79,3 %

Stupeň toxicity 2

vých léčiv ve formě čípků nebo tablet. U tří pa­ cientů byly potíže řešeny laserovou koagulací.

Jak je patrné z připojených grafů, 94,6 % lé­ čených mužů nemá močové problémy vyžadující medikamentózní léčbu a 94 % mužů nemá žád­ né klinicky významné problémy se stolicí. Žád­ ný z léčených nemocných nevyžadoval po ukon­ čení protonové následnou onkologickou terapii.

Soubor pacientů byl podroben dotazníkovému šetření kvality života EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composit) v pravidelných interva­ lech. Z hodnocené skupiny pacientů se podařilo získat 33 párů dotazníků vyplněných před léč­ bou a 12 měsíců po léčbě (22 pacientů s nízkým a 11 se středním rizikem onemocnění). Osm pa­ cientů (24 %) absolvovalo před protonovou tera­ pií neoadjuvantní léčbu (deprivační androgeno­ vou terapii) v průměrné době trvání pět měsíců.

Ze souboru lze vyhodnotit, že spokojenost s kvalitou života po protonové léčbě se nemě­ ní pro oblast genitourinární a je pozorován mi­ nimální pokles spokojenosti pro oblast gastro­ intestinální a sexuální. Částicová radioterapie v léčbě karcinomu prostaty dosahuje nejlepších dávkových distribucí z dostupných radioterapeutických technik, prospektivní nerandomizované studie dokladují její vysokou efektivitu a velmi nízkou toxicitu a soubor nemocných léčených v PTC tato data potvrzuje.

MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D., zdravotní ředitel a primář PTC Literatura u autora

40 Medicínská review

farmakoterapie

AM Review 21 2016

|

Komfortnější adalimumab už je dostupný v ČR

Adalimumab je, jak známo, monoklonální proti­ látka působící proti tumor nekrotizujícímu fak­ toru α (antiTNFα), což je prozánětlivý cytokin produkovaný především makrofágy. TNFα se váže na speciální receptory aktivující kaskádu zánětlivých reakcí, komunikuje s imunokompe­ tentními buňkami a přitahuje je do oblasti zá­ nětu. Takto se účastní patogeneze řady chorob, například onkologických onemocnění, roztrou­ šené sklerózy, revmatoidní artritidy, psoriázy, idiopatických střevních zánětů a dalších. Objev protilátek s antiTNFα účinkem a jejich použí­ vání v praxi má tedy velký význam, neboť blo­ kace TNFα zmírňuje zánět a další příznaky zá­ nětlivého onemocnění.

Adalimumab je dostupný jako injekční roz­ tok v předplněných injekčních stříkačkách ne­ bo perech a ve formě injekčních lahviček, kte­ ré se používají pouze u dětí. Všechny uvedené lékové formy obsahují 40 mg adalimumabu.

Nyní přibývá novinka, která, jak je již uvede­ no výše, výrazně zvyšuje komfortnost podá­ ní pro pa­cienty – bylo z ní totiž odstraněno plných 100 % citrátových složek a některých dalších pomocných látek, které způsobují po­ dráždění v místě vpichu, aniž by přitom byl jakkoli ovlivněn bezpečnostní a účinnostní profil léku.

Pečlivě prověřeno ve studiích

Uvedení nové lékové formy přípravku samo­ zřejmě muselo předcházet schválení ze strany regulačních agentur a tomu zase pečlivé pro­ věření v klinických studiích. Inovovaný ada­ limumab byl zkoušen ve dvou klinických stu­ diích fáze II (NCT01561313 a NCT01502423, publikace viz ClinicalTrials.gov), které měly identickou koncepci – obě byly randomizova­ né, dvoufázové, jednoduše zaslepené, se zkříže­ ným designem. Jedna probíhala v Belgii a Čes­ ké republice, druhá v Austrálii, Kanadě a Ně­ mecku. Předmětem výzkumu bylo porovnání tří faktorů – bolesti v místě vpichu injekce, bez­ pečnosti a snášenlivosti – při podávání adalimu­ mabu 40 mg/0,4 ml, který obsahuje méně po­ mocných látek, má menší objem a je aplikován menší jehlou, oproti standardnímu adalimuma­ bu 40 mg/0,8 ml. Studijní populaci tvořili do­ spělí pacienti se středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidou (RA), a to do­ sud neužívající biologickou léčbu nebo součas­ ní uživatelé adalimumabu 40 mg/0,8 ml s prů­ měrnou mírou bolesti v místě vpichu ≥ 3 cm na vizuální analogové stupnici (visual analog sca­ le, VAS; 0–10 cm).

Ilustrační foto: Profimedia

Nová léková forma adalimumabu (Humira 40 mg/0,4 ml, AbbVie) obsahuje stejné množství účinné látky, ale nabízí pacientům mnohem komfortnější podávání – zdokonalení technologie výroby přípravku umožnilo, aby bolestivost v místě vpichu při injekční aplikaci byla snížena až o 84 %. V současné době je již inovovaný adalimumab dostupný i v České republice.

Jak popisují autoři obou studií (Nash et al., Rheumatol Ther 2016), účastníkům (n = 64, resp. n = 61) byl po randomizaci při první ná­ vštěvě podán adalimumab 40 mg/0,8 ml, nebo 40 mg/0,4 ml. Po 1–2 týdnech (v závislosti na in­ dividuálním rozpisu podávání léku u konkrétní­ ho pacienta) nemocní absolvovali další návště­ vu, během níž jim byl vždy podán adalimumab v opačné lékové formě než minule. Skóre boles­ ti byla hodnocena bezprostředně po aplikaci in­ jekce a následně ještě jednou po uplynutí 15 mi­ nut. Jako primární cílový ukazatel studií byla určena bolest bezprostředně po vpichu injekce. „Obě studie odhalily klinicky relevantně a statisticky signifikantně nižší bolestivost bez­ prostředně po aplikaci injekce při podávání lé­ kové formulace 40 mg/0,4 ml než při podává­ ní lékové formulace 40 mg/0,8 ml,“ píšou ­Nash a jeho kolegové. Kombinovaná data z obou zkří­ žených studií jednoznačně prokázala mezi lé­ kovými formami statisticky významný rozdíl v intenzitě bolesti v místě vpichu – průměrně 2,48 cm (cca 3,7 cm vs. 1,2 cm, p < 0,001) na 10centimetrové vizuální analogové škále (VAS), což představuje snížení bolesti v místě vpichu v průměru o 84 %. „Většina dalších cílových ukazatelů v obou studiích favorizovala rovněž lékovou formu­ laci 40 mg/0,4 ml a její tolerabilita a bezpeč­ nostní profil byly konzistentní s adalimuma­ bem v lékové formulaci 40 mg/0,8 ml,“ dodá­ vají Nash a spol.

Uzavírají, že „adalimumab v lékové formulaci 40 mg/0,4 ml byl dobře tolerován a spojen s menší bolestí v místě vpichu oproti adalimumabu v lé­ esr, red kové formulaci 40 mg/0,8 ml“.

info

Indikace adalimumabu v kostce Adalimumab má prověřený bezpečnostní profil, za nímž stojí téměř dvě desetiletí zkušeností s jeho používáním v oblasti léčby zánětlivých autoimunitních onemocnění. Dosud byl registrován ve více než 90 zemích a až do současnosti jím bylo léčeno více než 940 000 pacientů v celkem 13 globálně schválených indikacích. V zemích Evropské unie je adalimumab schválen k léčbě: dospělých pacientů se: – s tředně těžkou až těžkou revmatoidní ­artritidou, – t ěžkou aktivní ankylozující spondylitidou (AS), – t ěžkou axiální spondyloartritidou bez ­radiologického průkazu AS, – s tředně těžkou až těžkou chronickou ložiskovou psoriázou, – a ktivní a progresivní psoriatickou artritidou, – s tředně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, – s tředně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, – a ktivní středně těžkou až těžkou formou hidradenitis suppurativa (acne inversa), –n einfekční intermediální a zadní uveitidou a panuveitidou. dětských pacientů s: – e ntezopatickou artritidou, – t ěžkou chronickou ložiskovou psoriázou, – s tředně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, – a ktivní polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou.

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 41

42 Medicínská review

farmakoterapie

AM Review 21 2016

|

Studie INPULSIS-ON prokázala dlouhodobou účinnost nintedanibu u pacientů s IPF Nová průběžná analýza z extenze studie INPULSIS-ON hodnotící dlouhodobou léčbu idiopatické plicní fibrózy (IPF) nintedanibem (Ofev, Boehringer) potvrdila, že tento přípravek zpomaluje progresi onemocnění v dlouhodobém horizontu a má zvladatelný profil nežádoucích účinků. Její závěry jsou tedy konzistentní s výsledky ze studií INPULSIS 1 a 2. Souhrn dat ze zmíněné analýzy byl součástí odborného programu letošního European Respiratory Society International Congress (ERS 2016), který se konal 3.–7. září v Londýně.

IPF je vysilující a fatální plicní onemocnění, které v současnosti postihuje asi 3 miliony pacientů na celém světě. U pacientů postupně dochází k ne­ vratnému poklesu plicních funkcí. Medián pře­ žití pacientů s IPF bez léčby činí pouhé 2–3 ro­ ky. Zcela zásadní je proto časné stanovení přes­ né diagnózy. To ovšem bývá obtížné, průměrná doba od prvních příznaků do stanovení diagnó­ zy IPF se tudíž pohybuje od jednoho do dvou let.

Moderní léčivé přípravky schopné zpoma­ lit progresi onemocnění dnes nicméně doká­ žou prognózu pacientů výrazně zlepšit. V roce 2015 byl do aktualizovaných mezinárodních doporučení pro léčbu IPF zařazen nintedanib, malomolekulární inhibitor tyrozinkináz. Nin­ tedanib inhibuje receptory růstových faktorů, které se prokazatelně podílejí na mechanismu vzniku plicní fibrózy, především destičkového růstového faktoru (PDGFR), receptoru fibro­ blastového růstového faktoru (FGFR) a recep­ toru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Má se za prokázané, že blo­ kuje signální dráhy podílející se na fibrotizují­ cích procesech.

Důležité studie INPULSIS

Registrace nintedanibu je podložena výsledky randomizovaných, dvojitě zaslepených, place­ bem kontrolovaných studií fáze III INPULSIS 1 a 2, které zahrnuly 1066 pacientů s IPF ve 24 ze­ mích a hodnotily účinky nintedanibu podáva­ ného perorálně v dávce 150 mg dvakrát denně na roční míru poklesu usilovné vitální kapacity (FVC). Studie trvaly 52 týdnů, měly totožný de­ sign a odpovídající dávkování, kritéria pro zařa­ zení a sledované cíle. Jejich spojená analýza po­ sléze doložila, že nintedanib snižuje roční míru poklesu plicních funkcí téměř o 50 % ve srov­ nání s efektem placeba a že významně (o 68 %) snižuje riziko validovaných akutních exacerba­ cí. To může mít zásadní vliv, protože přibližně 50 % pacientů hospitalizovaných kvůli akutní exacerbaci IPF během hospitalizace zemře. Ne­ žádoucí účinky v obou studiích INPULSIS byly především gastrointestinální povahy (nejčastě­ ji se jednalo o průjem) a mírného nebo středně závažného stupně. Bylo možné je léčit a pouze vzácně vedly k ukončení studijní léčby.

Studie INPULSIS-ON – další zdroj příznivých zpráv

Pacienti, kteří absolvovali 52týdenní léčebné ob­ dobí a 4týdenní následné období v rámci studií

INPULSIS, dostali možnost pokračovat v léč­ bě nintedanibem v otevřeném režimu v exten­ zi studie hodnotící dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost nintedanibu – INPULSIS-ON –, která dosud stále probíhá. Zařazeno do ní by­ lo 734 pacientů.

Průběžná analýza dat ze studie ­INPULSIS-ON ukazuje, že změna FVC oproti výchozí hodnotě u pacientů s IPF byla v době od zahájení léčby do 48. týdne a od 48. týdne do 96. týdne srovnatel­ ná se změnou u pacientů léčených nintedanibem v 52. týdnu v registračních studiích INPULSIS. „Nyní máme k dispozici dlouhodobá data u pacientů s IPF léčených nintedanibem, kte­ rá prokazují, že zpomalení progrese onemoc­ nění ve studiích INPULSIS zůstává po dobu 3 let konzistentní. Navíc nebyly zjištěny žádné nové signály bezpečnosti. Tím se dále rozšiřu­ je robustní soubor důkazů o tom, že ninteda­ nib je účinným lékem se zvladatelným profi­ lem nežádoucích účinků a se zjevnými přínosy pro pacienty s IPF,“ uvedl prof. Bruno Cresta­ ni z Université Paris Diderot a vedoucí oddě­ lení pneumologie a vzácných plicních chorob Hôpital Bichat-Claude Bernard, Paříž, Francie.

Ve studiích INPULSIS a INPULSIS-ON byly prokázány následující změny FVC: ve studiích INPULSIS poklesla z výchozí hod­ noty na hodnotu v 52. týdnu o 89 ml u pa­ cientů užívajících nintedanib a o 203 ml u pa­ cientů užívajících placebo; info

Dodatečné analýzy účinku nintedanibu na FVC V rámci kongresu ERS 2016 byly zveřejněny také závěry dvojice dodatečných podskupinových analýz výsledků studií INPULSIS, která zkoumala, zda účinek nintedanibu závisí na rozsahu onemocnění v době zařazení do sledování (měřeném kompozitním fyziologickým indexem, CPI) nebo na úrovni výměny plynů v plicích (hodnocena pomocí difúzní kapacity pro oxid uhelnatý, DLCO).

Obě analýzy prokázaly, že ke zpomalení roční míry poklesu FVC při léčbě nintedanibem dochází bez ohledu na výchozí poškození a u pacientů se širokou škálou typů IPF včetně osob se zachovanými plicními funkcemi (FVC > 90 % náležité hodnoty), bez voštinové přestavby plic prokázané na HRCT a souběžně přítomného emfyzému.

ve studii INPULSIS-ON u pacientů po­ kračujících v léčbě nintedanibem poklesla z výchozí hodnoty na hodnotu ve 48. týdnu o 96 ml a z hodnoty ve 48. týdnu na hodno­ tu v 96. týdnu o 124 ml.

Průměrná celková expozice pacientů léče­ ných nintedanibem ve studiích INPULSIS a ­INPULSIS-ON byla přibližně 3 roky (35,7 mě­ síce). Dlouhodobou léčbu nintedanibem (až 51 měsíců) provázel zvladatelný profil bezpeč­ nosti a snášenlivosti konzistentní s výsledky studií INPULSIS. „Dodatečná data o nintedanibu dále zvyšují naši důvěru v léčbu. To je důležité, protože u pro­ gresivního onemocnění, jako je IPF, je pro nás zásadní, abychom s pacienty nejprve probra­ li možnosti léčby, včas nasadili zvolenou léčbu a pak jim pomáhali, aby u zvolené léčby vydr­ želi,“ dodal prof. Crestani. esr, red

Z lékových agentur

|

EMA

Nový lék proti sekundárnímu hyperparatyroidismu Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) doporučil schválení etelcalcetidu (Parsabiv, Amgen) pro léčbu sekundárního hyperparatyroidismu u dospělých pacientů s chronickým onemoc­ něním ledvin na hemodialýze. Pokud bude v této indikaci registrován, stane se prvním kalcimimetikem, které může být podáváno intravenózně zdravotníkem třikrát týdně na konci hemodialyzační procedury.

Stanovisko CHMP se opírá o výsledky tří studií fáze III, a to dvou poolovaných studií kontrolovaných placebem provedených u ví­ ce než 1000 pacientů a jedné studie s „head­ -to-head“ („lék proti léku“) designem, v níž byl etelcalcetid porovnáván s cinakalcetem.

Ve všech třech studiích etelcalcetid dosáhl primárního cíle.

Doporučení CHMP nyní posoudí Evrop­ ská komise. red

Medicínská review 43

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

z odborného tisku

| Rubrika Z odborného tisku byla připravena ve spolupráci s překladatelskou společností ACP Traductera, a. s.

Z retrospektivního hodnocení dat evidovaných v americkém Národním onkologickém registru (NCDB) vyplývá, že kombinování cytoredukč­ ní nefrektomie a cílené léčby může významně prodloužit celkové přežití pacientů s metasta­ tickým renálním adenokarcinomem (mRCC).

Medián celkového přežití (mOS) nemocných, u nichž byla zvolena kombinovaná terapeutic­ ká strategie, byl oproti pacientům, kteří pod­ stoupili pouze cílenou léčbu, ale nikoli zmíně­ ný chirurgický zákrok, více než dvojnásobný (mOS 17,1 vs. 7,7 měsíce). Zjištění publikova­ li Dr. Toni Choueiri z Dana-Farber Cancer In­ stitute v Bostonu, USA, a spoluautoři v Journal of Clinical Oncology.

Dr. Choueiri a jeho tým zdůraznili, že široké využití cíleně působících přípravků schválených FDA k léčbě mRCC společně s důkazy o klesa­ jícím využití cytoredukční nefrektomie mohlo zastínit význam tohoto zákroku u ­mRCC a je­ ho eventuální přínos. Rovněž připomněli, že v klinických doporučeních je role cytoredukč­ ní nefrektomie v kombinaci s cílenou terapií na­ dále identifikována.

Autoři se pokusili porovnat přínosy kombina­ ce cytoredukční nefrektomie s cílenou terapií ver­ sus samotné cílené terapie u primárního ­mRCC sami. V NCDB identifikovali pa­cienty, kterým by­ la v letech 2006–2013 v rámci léčby m ­ RCC podána alespoň jedna cílená terapie schválená v této in­ dikaci (n = 15 390). Z nich 35 % (5374) osob pod­ stoupilo taktéž cytoredukční nefrektomii. Věd­ ci potvrdili, že při indikování kombinace cyto­ redukční nefrektomie s cílenou terapií je nutné pečlivě vybírat pacienty. Tato praxe se v databázi potvrdila – nemocní, kteří absolvovali kombino­

Foto: Profimedia

Kombinace cílené léčby s chirurgickou u pacientů s mRCC prodlužuje přežití

vanou léčbu, byli mladší (60 vs. 64 let, p < 0,001), s vyšší pravděpodobností byli léčeni v akademic­ kých centrech (41,7 % oproti 33,5 %, p < 0,001) a měli méně pokročilé onemocnění (Fuhrmanův stupeň 3/4 75,3 % vs. 17,6 %; klinické sta­dium onemocnění T1 29,5 % vs. 15,3 %, p < 0,001; stav uzlin N0 53,9 % vs. 38,3 %, p < 0,001) a méně ko­ morbidit (p < 0,001).

Do analýzy přežití bylo zařazeno 12 995 pa­ cientů. Z nich zemřelo 10 882 osob. Průměr­ ná doba do úmrtí z jakékoli příčiny dosahovala mezi subjekty, které absolvovaly cytoredukční nefrek­tomii, 32,5 měsíce a mezi neoperovanými 14,9 měsíce. Hodnoty OS v 1., 2. a 3. roce dosaho­ valy 62,7 %, 39,1 % a 27,7 % ve skupině pacien­ tů na kombinované terapii oproti 34,7 %, 17,1 % a 9,8 % ve skupině podstupující jen cílenou léčbu.

Hodnoceno bylo i načasování cytoredukční nefrektomie – v 88,4 % případů k ní bylo při­

stoupeno před cílenou léčbou, v 11,6 % případů po ní. OS v délce 1, resp. 2, resp. 3 roky bylo do­ saženo u 61,2 %, resp. 37,8 %, resp. 26,6 % pa­ cientů, kteří nejprve absolvovali chirurgickou léčbu, versus 73,3 %, resp. 48,1 %, resp. 35,3 % pacientů, kterým byla nejdříve podávána cíle­ ná léčba (p < 0,001).

Z multivariační regresní analýzy vyplývá, že cytoredukční operace vedla k více než 50% snížení rizika úmrtí z jakékoli příčiny (HR 0,49, 95% CI 0,46–0,52, p < 0,001).

Hanna N et al.: Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrectomy: A national cancer data base study. J Clin Oncol 2016; DOI: 10.1200/JCO.2016.66.7931.

I nzerce

Nové studie a analýzy potvrzují lepší přežití u pacientů léčených vysokoobjemovou on-line hemodiafiltrací

Francisco Maduell V Seči na Chrudimsku se ve dnech 21. a 22. října sejdou nefrologové z celé republiky, aby v rámci odborného sympozia společnosti Fresenius Medical Care s názvem „Moderní léčba selhání ledvin“ diskutovali o nových metodách a pokrocích v hemodialyzační

léčbě. Jedním z významných hostů bude hlavní řešitel tzv. Katalánské studie, španělský nefrolog Francisco Maduell z Hospital Clinic de Barcelona. Přijíždí české nefrology seznámit s novými výsledky studií a dalšími analýzami, které potvrzují, že metoda zvaná vysokoobjemová hemodiafiltrace (HighVolumeHDF) má pro pacienty nesporné klinické výhody. Čeští nefrologové se již v řadě českých dialyzačních středisek mohli sami přesvědčit, že množství nežádoucích účinků hemodialyzační léčby s příchodem HighVolumeHDF významně klesá. Jak říká sám Maduell: „Zjištění ukazují,

že technika HighVolumeHDF skutečně může prodloužit život pacientů se selháním ledvin ve srovnání s high-fluxovou hemodialýzou.

Studie a analýzy, které budu na sympoziu prezentovat, potvrdily nižší riziko celkové úmrtnosti při vysokoobjemové on-line hemodiafiltraci oproti konvenční hemodialýze. Výsledky navíc potvrzují další benefity, jakými jsou lepší kontrola fosfatémie, nižší riziko podvýživy, nespavosti, podrážděnosti, syndromu neklidných nohou, polyneuropatie, anémie, pruritu a artralgií. Nižší je také riziko výskytu dialýzou indukované amyloidózy.“

Podle Maduella metoda High­ VolumeHDF posouvá nefrology na celém světě zase o něco dál ve snaze napodobit přirozenou očišťovací funkci ledvin. „Metoda nabízí lepší odstranění uremických látek širokého spektra molekulárních hmotností, avšak vyžaduje použití biokompatibilních membrán a ultračistého dialyzačního roztoku. Tím se však klinické výhody metody dále potencují,“ dodává Francisco Maduell.

Bližší informace o chystaném sympoziu a rozhovor s Franciscem Maduellem naleznete na stránkách www.nephrocare.cz.

44 Medicínská review

AM Review 21 2016

VYŠlo V NAŠEM VYDAVAtElStVÍ

|

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

ČESKÁ A SLOVENSKÁ

NEUROLOGIE A NEUROCHIRURGIE

ENgliSH foR MEDiCiNE

Holiday Feasts Take Months-Long Weight Toll

ČASOPIS ČESKÉ neurologické NEUROLOGICKÉ spoleČnosti SPOLEČNOSTI Čls ČLS Jep, JEP, ČESKÉ NEUROCHIRURGICKÉ SPOLEČNOSTI Časopis České České neurochirurgické spoleČnosti ČLS Čls JEP, Jep, SLOVENSKEJ SLS, slovenskeJ SLOVENSKEJ NEUROCHIRURGICKEJ slovenskeJ NEUROLOGICKEJ neurologickeJ SPOLOČNOSTI spoloČnosti sls, neurochirurgickeJ SPOLOČNOSTI spoloČnosti SLS sls A ČESKÉ spoleČnosti SPOLEČNOSTI dětské DĚTSKÉ neurologie NEUROLOGIE ČLS JEP a České Čls Jep

MINIMONOGRAFIE M I N I M O Nforma O G R A F Pompeho IE Adultní

Rasmussenova encefalitída

by Molly Walker Staff Writer, MedPage Today

nemoci

PŘEHLEDNÝ REFERÁT K O N T R O V E R Z Ekognitivních Rehabilitace

S. Voháňka G. Timárová et al

funkcí u pacientů s roztroušenou sklerózou Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí DBS?

PŮVODNÍ PRÁCE P Ř E H L E D N Ý R E F E RStudy ÁT Epidemiological

|

D. Chmelářová et al P. Kaňovský, M. Baláž, R. Jech

of Neurodegenerative Parkinsonism in “Hornacko”, K. Mensikova et al aAktuální Specific Region of the South-eastern Moravia, Czechnádorů Republic pohled na management nízkostupňových gliových centrálního

nervového systému J. Polívka et al KRÁTKÉ SDĚLENÍ P Ů V O D N Í P Ri.Ám.

C E – nejčastěji užívaný, Diazepam

ale nevhodný lék ke zvládnutí akutní úzkosti, Vevera et pacientů al agitovanosti a agresivity Detekce pravolevých zkratů u J.mladých po ischemické cévní mozkové příhodě – pilotní studie M. Kuliha et al

KAZUISTIKA D O P O R U poranění Č E N É P O S Thlavy UPY Střelné

replikou historické zbraně – M. transkraniální Vidlák et al patofyziologie a popis Metodika stanovení smrti kazuistiky mozku pomocí sonografie

Z obsahu: Minimonografie: G. Timárová, I. Lisá, P. Mikula, 65 M. Šimko in memoriam: Rasmussenova encefalitída Kontroverze: Jsou nemotorické projevy Parkinsonovy nemoci indikací k léčbě pomocí DBS? Přehledné referáty: J. Betka, J. Klozar, M. Kuchař, S. Simonidesová, M. Zábrodský, J. Plzák: Léky navozená spánková endoskopie – cesta k lepším chirurgickým výsledkům při léčbě syndromu obstrukční spánkové apnoe O. Kalita, M. Vaverka, L. Hrabálek: Současná kortikoterapie u nádorů mozku J. Piťha: Individualizovaný přístup k léčbě roztroušené sklerózy J. Polívka jr., J. Polívka, V. Rohan, V. Přibáň: Aktuální pohled na management nízkostupňových gliových nádorů centrálního nervového systému Původní práce: M. Kuliha, M. Roubec, A. Goldírová, E. Hurtíková, J. Krajča, V. Procházka, M. Kolek, R. Herzig, D. Školoudík: Detekce pravolevých zkratů u mladých pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě – pilotní studie J. Libertínová, E. Meluzínová, E. Havrdová, D. Horáková, I. Kovářová, E. Hynčicová, P. Lišková, E. Houžvičková, V. Maťoška, M. Zajac, A. Tomek, M. Bojar, P. Marusič: Myxovirus resistance protein A v terapii interferony-β u pacientů s roztroušenou sklerózou a algoritmus sledování účinnosti léčby I. Martinka, M. Fulová, M. Schnorrer, F. Cibulčík, P. Špalek: Myasténia gravis asociovaná s tymómom – súbor pacientov v Slovenskej republike (1978–2015) O. Pavlík, D. Václavík, D. Kučera, J. Návratová, G. Solná, M. Rabasová: Bezpečnost karotického stentingu – srovnání protekčních systémů D. Pícha, L. Moravcová, D. Smíšková: Průkaz boreliové DNA u pacientů s neuroboreliózou K. Ďuriš, E. Neuman, V. Vybíhal, V. Juráň, J. Gottwaldová, M. Kýr, A. Vašků, M. Smrčka: Vztah likvorových hladin IL-6 ke změnám parciálního tlaku kyslíku v mozku a k rozvoji vazospazmů u pacientů po subarachnoidálním krvácení z ruptury aneuryzmatu mozkové tepny Krátká sdělení: O. Bradáč, A. Štekláčová, F. Kramář, V. Beneš: Stereotaktické biopsie mozkových patologií systémem Varioguide – zkušenosti ze 101 výkonů M. Chmelíková, S. Voháňka, J. Bednařík: Myasthenia Gravis Composite – validace české verze M. Janatová, M. Tichá, R. Melecký, K. Hána, O. Švestková, J. Jeřábek: Pilotní studie využití tenzometrické plošiny v domácí terapii poruch rovnováhy P. Vaško, A. A. Leis, V. Boček, L. Mencl, P. Haninec, I. Štětkářová: Neurofyziologická vyšetření u traumatických lézí brachiálního plexu Kazuistiky: J. Necpál: Paroxysmal Kinesigenic Dystonia as a Primomanifestation of Multiple Sclerosis Z. Pavelek, P. Ryška, J. Žižka, S. Plíšek, M. Vališ: Idiopatická hypertrofická kraniální pachymeningitida Doporučené postupy: A. Tomek, D. Školoudík, O. Škoda, J. Neumann, D. Šaňák, R. Mikulík, D. Václavík, R. Herzig, M. Bar: Metodika stanovení smrti mozku pomocí transkraniální sonografie A. Tomek et al

Vydává ČLS JEP. JEP.ISSN ISSN1210-7859.

1210-7859.ISSN ISSNpro proon-line on-linepřístup přístup1802-4041.

1802-4041.

Indexováno/excerpováno: Indexováno/excerpováno: Thomson Reuters Web of Knowledge: Journal Journal Citation Citation Report, Report,Web WebofofScience, Science,Index Copernicus, Index Copernicus, Medica, EMBASE/Excerpta Medica, Bibliographia Medica Čechoslovaca, EMBASE/Excerpta Bibliographia Medica Čechoslovaca, Scopus, EBSCO Scopus ročníkročník 77 | 110 | číslo | 79 ||2014 112 | 2016

csnn 6 2014.indb 661

6.11.2014 11:44:35

Around the world, weight gained from holiday feasting takes months to lose, a study found.

Christmas Day in particular is a holiday that appears to pack on the pounds: in a study of some 3,000 individuals in three countries, Americans showed an average 0.4% weight gain (P<0.001) from 10 days before Christmas to 10 days after; Germans gained 0.6% more weight (P<0.001); and the Japanese 0.5% (P=0.005).

U.S. participants packed on 0.7% more weight in total during the full Christmas-New Year holiday season, but the Germans had us beat with a 1.0% weight gain, according to Brian wansink, PhD, of Cornell University in Ithaca, N.Y. and colleagues.

The data came from a year-long study, published as a letter in the New England Journal of Medicine, in which people were given wireless scales and asked to weigh themselves regularly.

In each country, sharp spikes in weight gain were seen around their major food-forward holidays.

Thanksgiving, for example, was another holiday tied to weight gain

feast -long; months-long, year-long to take weight toll to gain to pack on the pounds to beat scales spike food-forward holidays

Florence

Z obsahu: Odborné téma – nemoci srdce a cév, diabetes mellitus: L. Kolářová: Zkušenosti s inzulinovou pumpou Minimed 640G u dětí A. Holubová: Komplexní léčba u pacienta se syndromem diabetické nohy Recenzované články: A. Ševčovičová: Motivácia sestier pre výkon povolania Z konferencí: O výsledcích analýzy hlášení nežádoucích událostí v ČR jednali zástupci PZS v Jihlavě Historie: Z. Červenková, K. Horáčková, H. Ochtinská: Historie praktické výuky v ošetřovatelství v ČR od začátku do 2. světové války

Thanksgiving tied to to put on to serve up to shed some pounds pumpkin-flavored latte mound to make round wealthy insight beyond

in the U.S., with Americans putting on an additional 0.2% of their weight (P<0.001). Golden week and Easter served up the same for the Japanese (0.3% gain, P<0.001) and Germans (0.2% gain, P<0.001), respectively.

Moreover, people took much longer to shed the added pounds than it took to gain them. Americans in the sample continued to gain weight until May, then grew thinner until late October, when pumpkin-flavored lattes and mounds of chocolate begin to make their rounds again. „In these three prosperous countries, weight gain occurs during national holidays. Although this population sample may be wealthier, better educated, and more motivated toward weight loss than average, it still provides insights for practice,“ wansink and colleagues wrote. „Advising a patient to have better self-control over the holidays is one approach. ... It might be better to advise patients that although up to half of holiday weight gain is lost shortly after the holidays, half the weight gain appears to remain until the summer months or beyond.“

hostina, hody; banket přípona k podst. jm.: v délce; několikaměsíční, roční vybírat si daň na váze přibývat (na váze); získat (hovorově) nabrat kila porazit, překonat váha, váhy špice, špička, hrot svátky zaměřené na jídlo, svátky, při nichž je jídlo na prvním místě (Den) díkůvzdání spojený přibrat (na váze) poskytovat, umožňovat shodit nějaká kila latté s dýňovou příchutí kopeček, pahorek (i přeneseně) udělat kolečko, udělat pochůzku bohatý, zámožný, majetný porozumění, pochopení; postřeh, vhled i později, dál, dále; za; na druhé straně

Volejte - 900 260 111 Váš pacient nemluví česky?

Tlumočíme po telefonu.

Jednoduše. Ihned. www.myinterpreter.cz

My Interpreter.cz

Cena volání je 26 Kč vč. DPH za každou započatou minutu.

Nově ke stažení aktuální číslo AM Review v den vydání na www.amreview.cz

AMReview 21 AMReview 19–20 AMReview 17–18 AK TUALIT Y Z MEDICÍNY A SYSTÉMU ZDR AVOTNÍ PÉČE / 10. října 2016 / cena 26 Kč / ISSN 2336-7326

MEDICÍNSK Á REVIEW

TÉMA LÉKOVÁ POLITIKA

KONGRESOVÁ REVIEW

32 nd Congress of ECTRIMS

aK tUaLIt Y Z mEDICíNY a SYStémU ZDr aVOtNí PéČE / 26. září 2016 / cena 26 Kč / ISSn 2336-7326

Biologická léčba 1 Role B buněk 6 vyžaduje inteligentní v patogenezi roztroušené mEDICíNSK á rEVIEw přístup sklerózy a možnosti KONgrESOVá rEVIEw TÉMA PErSONáLNí SItUaCE V mEDICíNěmonoklonálními ESC Congress 2016 léčby „Náklady na centrové léky se vytrhávají z kontextu, přitom se u nich důkladně protilátkami Budou lékařské fakulty 4 ESC vyhlásila 7 hodnotí medicínský přínos „kardiologickou a ekonomická akceptovatelnost. schopny produkovat více mEDICÍNSK Á REVIEW KONGRESOVÁ REVIEW Jejich dostupnost je u nás stále omezená 52 EASD Annual Meeting 2016 absolventů? pětiletku“ a vstup na trh se zpožďuje.“ TÉMA ehEaLth EULaR 2016 Nebude snadné zvládnout navýšení Diabetologové ovládli 15 počtu studentů a zároveň udržet Inhibitorům PCSK9 Jedničky a nuly 1 Léčba k9 cíli – čemu se 8 Twitter.

Budoucnost vysokou kvalitu výuky.

MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., patří budoucnost léčby farmakoekonom, společnost iHETA pro české zdravotnictví revmatologie učí z terapie vědecké diskuse? hypercholesterolémiírevmatoidní artritidy?

Prof. mUDr. Vladimír Komárek, CSc., děkan 2. LF UK, Praha Posouváme klinickou 23 VěDa a V ÝZKUm že definování léčebných cílů přináší UROLOGIE Optimalizujme léčbu„To, 12 léčbu u širokého spektra v managementu chronických onemocnění Přežívání buněk 20 lepší výsledky, bylo již známo z diabetologie srdečního selhání: diabetem Infekce močových 35 pacientů sCa léčby hypertenze. Po úspěšné implementaci ovaria při cytotoxické aKtUaLItY každý tep se počítá čiv oblasti 2. typu revmatoidní artritidy je třeba uvést cest – nejčastější léčbě souvisí s vypnutím koncept T2T i do problematiky bakteriální nákazy Marné čekání 44 „Můžeme uvažovat o tom,TUSC3 zda spondyloartritid.“ genu ErS International Congress 2016 narušená funkce inkretinového na dobu digitální systému u diabetu 2. typu přímo souvisí Z ODBORNÉHO TISKU 35 Prof. Josef Smolen, s narušenou funkcí beta buněk.“ Kvalitní inhalátor + FaRmaKOtERaPIE Medizinische Universität znalost inhalační KOmENtáŘ wien, Rakousko Kombinace cílené 43 Studie LEADER: úspěch 22 techniky = kontrolované prof. Steven Kahn, léčby s chirurgickou Prospěje přerozdělení 55 University of Washington, USA liraglutidu přepisuje to, astma u pacientů s mRCC podle farmaceuticko-co lze očekávat od Biosimilars 13 prodlužuje přežití -nákladových skupinmoderních české antidiabetik v revmatologii: Vakcinace proti 38 medicíně? ESC Congress 2016 u koho, proč a jak? pneumokokům chrání PRO LÉKAŘSKÉ PRAXE chronicky nemocné PRO LéKařSKé PRaXE ESC/EAS 2016: 28 Novela zákona 55 VZP: Lze uspořit 48 má Léčba dyslipidemie „Pneumonie působí jako spouštěč o léčivech omezit Pacient s RS v ordinaci 29 Diabetes Nutrition Study Group 2016 meeting exacerbací CHOPN. Týká se to zhruba na inkontinenčních výpadky dodávek má být léčiv. intenzivní praktického lékaře Spokojenost diabetika 17 poloviny případů. Tito nemocní musejí pomůckách? kombinovaná být přijati na JIP, jejich hospitalizace Může se to apodařit? ssevegetariánskou stravou je prodlužuje a komplikace jsou spojeny častá – a motivuje jej dietu PRO LůŽKOVÁ ZařÍZENÍ s vyšší mortalitou.“ dodržovat PrO LŮžKOVá ZaŘíZENí Peníze na zvýšeníDr.platů – 32 filipe froes, „V naší studii jsme došli k závěru, že pro nízký Hospital Pulido Valente, Léky způsobí až šesthlavní64 důvod nedohody Centro Hospitalar Lisaboa BMI je optimální jíst 1–2× denně, rozhodně ne norte, Portugalsko procent hospitalizacív segmentech lůžkové péče více než 3× denně. S nízkým BMI byla spojena aK tUaLIt Y Z mEDICÍNY a SYStémU ZDR aVOtNÍ PéČE / 5. září 2016 / cena 26 kč / ISSN 2336-7326

nd

také dlouhá doba nočního lačnění.“

hIStORIE

Profesor chirurgie Rudolf Jedlička

33

mUDr. hana Kahleová, Ph.D., Loma Linda University, USA, a IkEM, Praha

46 Medicínská review

pro lékařské praxe

AM Review 21 2016

|

Pacienty s dědičně podmíněnou hypercholesterolemií má asi každý praktik Ve dnech 19.–22. září proběhl v Česku vůbec poprvé Týden familiární hypercholesterolemie (FH).

Akce se konala u příležitosti Světového dne FH, který připadl na 24. září, a jejím cílem bylo připomenout zdravotní rizika hypercholesterolemie a případně detekovat nové pacienty s FH.

„Familiární hypercholesterolemie je nejčastější dědičně podmíněná metabolická choroba. V ČR jí trpí přibližně každý 250. člověk,“ ­uvedl na tis­ kové konferenci 22. září v Praze doc. MUDr. Mi­ chal Vrablík, Ph.D., ze III. interní kliniky – klini­ ky endokrinologie a metabolismu 1. LF Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Pra­ ze, předseda České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT). Tento údaj v přepočtu znamená, že kaž­ dý praktický lékař má ve svém pa­cientském kme­ nu 8–10 klientů s touto diagnózou. Podle odha­ dů je v Česku podchyceno asi jen 15 procent pa­ cientů s FH, ale ve většině zemí Evropy i světa je to mnohem méně, pod jedno procento.

M. Vrablík zdůraznil a ocenil přístup zdra­ votních pojišťoven, které plně hradí standardní léčbu včetně přístrojového čištění krve, lipopro­

teinové aferézy. „K současným lékům přibývají nové inovativní léčivé přípravky, které koncent­ raci cholesterolu v krvi redukují účinněji a sou­ časně mají méně nežádoucích účinků. Patří sem například monoklonální protilátky (inhibitory PCSK9). Ty je možné aplikovat podkožně jen jed­ nou za dva týdny nebo za měsíc a po řádném vyškolení tak mohou činit sami pacienti,“ řekl dále MUDr. Michal Vrablík. V okolních zemích včetně Slovenska již byla schválena úhrada ino­ vativní léčby FH. Předseda ČSAT v této souvis­ losti vyslovil naději, že v příštím roce bude do­ stupná také pacientům v Česku.

V rámci Týdne FH uspořádal pacientský spo­ lek Diagnóza FH ve spolupráci s ČSAT screening hladin cholesterolu v pěti firmách, např. ve Voda­ fone, PwC a Patria Finance. Mgr. Zdeňka Cimic­

ká, předsedkyně spolku Diagnóza FH, informo­ vala o výsledcích – jen v úvodních dvou dnech screeningu bylo podle ní změřeno 200 ­lidí, při­ čemž zvýšená hladina cholesterolu byla zjiště­ na u 80 procent z nich. U dvou žen byly dokon­ ce zjištěny hodnoty, které by již mohly zname­ nat podezření na familární hyper­cholesterolemii. „Celkem se nám podařilo vyšetřit přes 330 zá­ jemců. Velká část dosud neměla tušení o svých hodnotách lipidogramu,“ informovala Z. Cimická.

V rámci Týdne FH se uskutečnily odborné přednášky o cholesterolu a správné výživě, zájemci měli možnost konzultací s nutriční terapeutkou. „Týden FK hodnotíme jako úspěšný, o měře­ ní byl značný zájem. Rádi bychom za rok pokra­ čovali druhým ročníkem,“ uzavřela Z. ­Cimická.

hj

I nzerce

VSTUP NA TRH ANALÝZY

PORADENSKÁ ČINNOST

CENOVÉ REFERENCE

V OBLASTI REKLAMY, ZOL

VYHLEDÁNÍ

IDENTIFIKACE

ODVOLÁNÍ

PODOBNÉHO LP

PŘÍPRAVA

FARMAKOEKONOMICKÉ

PROCESNÍ ÚKONY - NÁMITKY PŘÍPRAVA

ANALÝZY

ZPRACOVÁNÍ ŽÁDOSTI O CENU A ÚHRADU

W W W.PHARMECA.CZ PHARMECA, A. S., HRADEŠÍNSKÁ 47, 101 00 PRAHA 10

Poradna Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR

Všeobecná zdravotní pojišťovna má zájem o maximálně korektní vztahy se smluvními partnery. Rozhodla se proto čas od času přicházet s konkrétními radami pro praxi. Podrobnější informace najdete na www.vzp.cz.

Jak vykazovat vyžádanou péči V dnešní Poradně bychom chtěli všem poskytovatelům připomenout nezbytnost používání dokladu VZP-06/2009 Poukaz na vyšetření/ošetření a upozornit na nejčastější chyby, s nimiž se v této oblasti setkáváme. Tento druh dokladu se užívá k vykazování zdravotních výkonů při vyžádané péči v ambulancích či za hospitalizace.

Výkony péče vyžádané, navržené či předepsané

• konziliární vyšetření, ev. ošetření, • komplementové vyšetření pojištěnce

• • • • • •

(např. funkční diagnostika, instrumentální vyšetření, vyšetření zobrazovací technikou, počítačově vyhodnocované metody apod.), konzultace odborníka, zdravotní pitva, laboratorní vyšetření materiálu, návštěva odborníka – tzn. vyžádané poskytnutí péče v domácím prostředí pojištěnce, fyzioterapeutická a ergoterapeutická péče, péče zdravotnického personálu v domácím prostředí pojištěnce (domácí péče).

Ambulantní péče ošetřujícího lékaře

MUDr. Romana Švejdová, vedoucí oddělení kontrol a revizí akutní lůžkové péče

Pro tuto péči jsou určeny doklady typu 06 (příp. řádek dokladu 01, 01s, 02, 02s s uvedením řádkové odbornosti) a jejich speciální varianty (06k, 06ft, 06z, 06orp). Požadující má požadavek zaznamenat (stačí fotokopie) do zdravotnické dokumentace pro případnou kontrolu.

Pokud bylo poskytnuto vyžádané ošetření a) v průběhu hospitalizace pacienta, vykáže poskytovatel tuto péči poskytnutou bez ohledu na počet potřebných návštěv na dokladu VZP-06, resp. ve stejném smluvním zdravotnickém zařízení v řádku dokladu VZP-02 nebo 02s ošetřujícího (požadujícího) lékaře, b) u pacienta, který není hospitalizován, buď jednorázově nebo s jednou následnou kontrolou, vykáže poskytovatel tuto péči na dokladu VZP-06, resp. ve stejném zdravotnickém zařízení v řádku dokladu VZP-01, 01s ošetřujícího (požadujícího) lékaře. Pokud však nestačí dvě návštěvy pacienta, bude tato péče považována za převzetí do péče a poskytovatel ji vykáže na vlastním dokladu VZP-01, 01s.

V případě převzetí do péče na základě „doporučení převzetí do péče“ vykazuje poskytovatel tuto péči na vlastním dokladu VZP-01, 01s při převzetí do péče ambulantní nebo na vlastním dokladu VZP-02, 02s při převzetí do péče ústavní.

Pro tento druh péče jsou určeny doklady: 01, 01s, 03, 03s, 05, 21, 22, 36, 37. Za tento druh péče se nepovažuje péče poskytnutá pojištěnci v období, kdy je hospitalizován. Taková péče je považována za péči vyžádanou při ústavní péči. Proto ji nelze vykazovat na dokladech 01 a 05, ale musí být vykázána buď na dokladu 06 nebo řádkem dokladu 02. Výjimkou je stomatologická péče poskytnutá pojištěnci při hospitalizaci v jiném oboru než stomatologie.

Taková péče se vykazuje dokladem 01s.

Nejčastějšími chybami, s nimiž se setkáváme při kontrole, jsou: • úplná ignorance tohoto druhu dokladů, kdy je veškerá vyžádaná péče vykazována na dokladech 01, • nerespektování pravidla, že péče v době hospitalizace je vždy pokládána za péči vyžádanou, • vágní a nekonkrétní specifikace požadavků předepisujícího lékaře, ať už se týká poukazů 06dp, 06orp a 06ft, tedy vyžádané péče home care, ošetřovatelské péče v pobytových zařízeních sociálních služeb a péče fyzioterapeutů (např. nedostatečně vyplněné žádanky 06ft typu „St. p. zlomenině kotníku, prosím o rehabilitaci“), nebo nedostatečně formulované žádosti o konziliární vyšetření (typu „Prosím o vyšetření pro dlouhodobý kašel, bolesti břicha, zvracení atd.“) bez jakékoliv další informace týkající se zdravotního stavu pacienta (např. že byl již přeléčen třemi antibiotiky nebo mu před týdnem byla nasazena léčba chemoterapeutikem a má za sebou základní RTG, laboratorní vyšetření), • samostatným problémem je neznalost kódů diagnóz/onemocnění dle MKN10, a to především v ambulantní sféře.

Tyto chyby a neúplné informace o zdravotním stavu pacienta vedou často k dublování zdravotní péče a nadměrné zátěži jak nemocných, tak ambulancí.

Komerční prezentace

V souladu s platnou Metodikou pro pořizování a předávání dokladů VZP ČR (dostupná na www.vzp.cz) je třeba k vyžádané zdravotní péči používat tiskopisy VZP-06 (Poukaz na vyšetření/ošetření). Tyto tiskopisy slouží jak k vyžádání zdravotní péče požadujícím ošetřujícím lékařem, tak současně k jejímu vyúčtování lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem, který požadovanou péči poskytl. Díl A je určen k vyžádání péče a slouží zároveň poskytovateli jako doklad o oprávněnosti vyúčtování vyžádané či předepsané péče. Odborný zdravotnický pracovník poskytující péči na základě vyžádání, navržení nebo předepsání ošetřujícím lékařem je oprávněn vykázat VZP péči nejvýše v rozsahu požadavku ošetřujícího lékaře.

Dle zákona poskytovatel odpovídá za účelnost své indikace při odesílání pojištěnce ke komplementárním a konziliárním vyšetřením a na základě jejich výsledků upravuje diagnózu nebo léčebný postup. Pro posouzení oprávněnosti vyúčtovaných hrazených služeb musí zároveň vést v průkazné formě zdravotnickou dokumentaci o léčení pojištěnců. V ní zaznamenává provedené zdravotní výkony, vyžádané hrazené služby a uchovává v ní i doručené výsledky vyžádaných a provedených vyšetření a ošetření.

48 Medicínská review

pro lékařské praxe

AM Review 21 2016

|

VZP: Lze uspořit na inkontinenčních pomůckách?

Všeobecná zdravotní pojišťovna (VZP) hodlá hledat nákladové úspory v oblasti úhrad kompenzačních pomůcek pro inkontinentní pacienty. Jen tuto pojišťovnu stojí tyto zdravotnické prostředky ročně zhruba 1,5 miliardy korun.

Na základě své interní kategorizace zdravotnic­ kých prostředků plánuje VZP od listopadu sní­ žit u inkontinenčních kompenzačních pomůcek úhrady. Potažmo by se tedy měly zvýšit doplatky pacientů, což ale prý pojišťovna hodlá kompenzo­ vat snížením cen těchto prostředků. Podle tisko­ vého mluvčího VZP Mgr. Oldřicha Tichého jsou již příslušná jednání s výrobci, distributory, ale i poskytovateli péče připravena, nicméně je ješ­ tě předčasné zveřejňovat podrobnosti.

Mluvčí ale také ujišťuje, že na výsledek těch­ to jednání určitě pacienti nedoplatí, v každé kategorii inkontinenčních pomůcek je a nadá­ le zůstane vždy nejméně jedna – ale většinou více – pomůcka plně hrazená z veřejného zdra­ votního pojištění.

O. Tichý poskytl toto vyjádření: „Z hledis­ ka udržení celkových nákladů na zdravotní služby v maximální míře usilujeme o úspory tam, kde je to možné – např. pozitivní lékové listy přinesly Všeobecné zdravotní pojišťov­

ně od roku 2013 úsporu cca 2,3 miliardy ko­ run, narovnání cen kardiomateriálů vedlo ke snížení nákladů o více než 1 miliardu. Podob­ ný krok teď chystáme u inkontinenčních po­ můcek – máme četné indicie, že jsou nezříd­ ka předražené a že při jejich nákupu funguje obdobný systém takzvaných zpětných bonu­ sů, jako tomu bylo právě u již zmíněných kar­ diologických materiálů. Prostor pro úspory se zdá být velký.“ Jak již bylo uvedeno, VZP vychází ze své inter­ ní kategorizace. Ta ale, podle ohlasů některých ex­ pertů, vznikla příliš individualizovaně, bez nezbyt­ ných odborných konzultací. Charakterizuje to vy­ ládření JUDr. Jakuba Krále, Ph.D., ze společnosti Porta Medica: „Při kategorizaci zdravotnických prostředků je ze strany zdravotních pojišťoven ne­ zbytná intenzivní komunikace s odbornými spo­ lečnostmi, pacientskými organizacemi a dotčený­ mi dodavateli. Každý z těchto subjektů disponu­ je zásadními informacemi pro správné nastavení

kategorizace, tedy například úplnou produktovou znalostí, praktickými informacemi o použití, za­ měnitelnosti výrobků atd.“ red

Názor odborné společnosti K nové metodice VZP v předepisování a úhradě zdravotnických prostředků pro inkontinenci vydala 6. října stanovisko Česká urologická společnost ČLS JEP. Konstatuje, že pojišťovna při koncipování této změny nekomunikovala s odbornou veřejností.

Dokument mj. uvádí: „Tato změna se dle našich kvantifikovaných odhadů dotkne bezprostředně cca 100 000 pacientů trpících lehkou inkontinencí a 60 000 pacientů trpících těžkou inkontinencí.

Zhoršení dostupnosti a zejména kvality péče v tomto segmentu hrozí především sociálně slabším vrstvám obyvatelstva, tj. seniorům, občanům se zdravotním postižením a podobně.“

l é k ařs k ý bar o me t r

Jak praktičtí lékaři nahlížejí na zavedení povinné ePreskripce?

Prostřednictvím specializovaného zdravotnického call centra Link-in oslovila AM Review stovku praktických lékařů.

Vedle odpovědi na otázku jsme tradičně respondenty požádali i o stručný osobní komentář. Otázky zněly: 1. Považujete plánované převedení receptů, poukazů a žádanek do elektronické formy (ePreskripci) za přínosné pro vaši praxi či pro pacienty?

2. Můžete svůj názor krátce zdůvodnit?

Výsledek tohoto šetření je poměrně jednoznačný – celkem 57 % dotázaných praktiků neshledává na povinné ­ePreskripci převažující pozitiva, 38 % dokonce zvolilo důrazně odmítavou odpověď „určitě ne“. Desetina respondentů zatím tuto záležitost „neumí posoudit“.

Příznivý nebo spíše příznivý náhled deklarovala cca třetina dotázaných (33 %), plně přesvědčeno o přínosu ­ePreskripce je 18 % odpovídajících.

Strukturu odpovědí uvádí graf.

V komentářích lékařů, kteří zvolili odpověď „určitě ne“, se často opakuje argument vyššího věku a s tím spojené nechuti učit se novým (a nevyzkoušeným) věcem, když stávající systém funguje: „Mám před důchodem a nechci

už používat elektronické pomůcky.“ „Proč rýpat do toho, co funguje?“ „Jsem léta zvyklá na klasiku, bojím se, že by s tím byly problémy.“ Z dalších komentářů v této skupině: „Je s tím moc práce, může také vypadnou internet.“ „Jezdím často po návštěvách a tam to nelze uplatnit.“ „Pacienti to nechápou, když takový recept dostanou v nemocnici, chodí za mnou, ať jim napíši normální recept.“ „Nemohu si to pak zkontrolovat a je to nepřehledné pro pacienty.“ „Stoprocentní nesmysl, ztratí se možnost hlídat duplicity.“ V odpovědích „určitě ano“ figuruje poměrně dost lékařů, kteří již s ePreskripcí mají zkušenost: „Už to používám, jsem spokojený, ale vždy je co zlepšovat.“ Z dalších komentářů této skupiny respondentů: „Usnadní to práci a sníží počet návštěv.“ „Až to bude propojené a bude to fungovat, tak to bude nutné.“ V odpovědích skupiny „spíše ano“ je většinou schválení spojeno s nějakým „brzdícím“ argumentem: „Urychlí to administrativu, ale nemělo by to být povinné.“ „Zamlouvá se mi to, jen nevím, jak bude fungovat předávání informací s jinými lékaři, kteří to budou také psát.“ „Přínosné ano, ale ne v nynější personální situaci praktiků.“ „Použitelné asi pro 80 % pacientů, není to například pro pacienty psychiatrické.“ red

Tak, a všechny recepty na virostatika nám právě schroustal eVirus.

o tá z k a

Zdroj: Link-in

Považujete plánované převedení receptů, poukazů a žádanek do elektronické formy (ePreskripci) za přínosné pro vaši praxi či pro pacienty?

18 % 38 % 15 %

10 % 19 %

Určitě ano Spíše ano Neumím posoudit Spíše ne Určitě ne

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 49

50 Medicínská review

historie

AM Review 21 2016

|

Pavel z Kravař – od studia medicíny ke smrti v plamenech

Tento zápis psaný v latinském jazyce právě před šesti sty lety potvrzuje, že Univerzita Karlova přijala za svého člena Pavla z Kravař. Co víme o muži, který svou touhu stát se lékařem zahá­ jil studiem na slavné univerzitě v Montpellie­ ru – po italské škole salernské nejstarší univer­ zitě poskytující lékařské vzdělání?

Pocházel z rodiny významné a dobře situo­ vané, i když jeho původ není jednoznačně his­ toricky doložen, narodil se patrně v rodině pá­ nů z Kravař. Mezi nejvýznamnější příslušníky tohoto rodu patřil v polovině 15. století Lacek z Kravař a z Helfštejna. Bohatý šlechtic, který vlastnil 16 hradů, 3 tvrze, 11 měst, 180 vsí. Jako nejvyšší purkrabí se v Praze seznámil s Husem a stal se jeho stoupencem. K husitství se hlásil i Pavel. Události v Čechách po smrti mistra Ja­ na ho nepochybně přiměly k návratu do vlasti, proto studium lékařství v Montpellieru nedo­ končil doktorátem a získal jen gradus bakaláře.

Na skok osobním lékařem Vladislava II. Jagellonského

Když do Čech vtáhla křižácká vojska, bojoval Pa­ vel z Kravař za obranu husitství svými schopnost­ mi literárními. V Praze roku 1420 píše Anatomii, v níž se však nezabývá lidským tělem, ale se zna­ lostmi lékaře líčí tělo Antikristovo, za něhož po­ važuje původce protihusitského tažení, římské­ ho papeže. Se svatým hněvem horlí proti pape­ ži, který poroučí, aby jeho příkazy a výnosy byly přijímány se stejně zbožnou úctou jako evange­ lia. Svým jednáním je spíše než zástupcem Krista na zemi náměstkem Satanovým. Končí proroc­ ky – boj s Antikristem skončí vítězstvím, ale zá­ pas nebude bez obětí. První kazatelé, kteří v tom­ to boji vystoupí, jsou zasvěcenci smrti.

Rozhodnutí kostnického koncilu, které v Pra­ ze zakazovalo promoce, ochromilo činnost Kar­ lovy univerzity. Pavel znovu opouští Čechy a od­ jíždí, tentokrát do Polska. Zde byl dobře přijat a uplatnil se jako osobní lékař polského krále Vladislava II. Jagellonského. U dvora byli však nejen příznivci, ale i odpůrci husitského hnutí.

Pavel se časem dostává do svízelné a nepřehled­ né situace intrik a vlivů různých skupin. Proto své postavení opouští a v zemi ještě krátce zů­ stává jako soukromý lékař. Pokouší se o audien­ ci u polského krále, kterému chce předat jisté tajemství, jež mu bylo údajně zjeveno. To se tý­ kalo stavu a cti polského státu, ale mělo přispět i k uzavření míru a sjednocení všeho křesťan­ stva. Slyšení u krále mu však nebylo umožně­

Lacek z Kravař, patrně strýc Pavla z Kravař.

Repro: archiv autora

no, proto se vrací do vlasti, kde se účastní pro­ bíhajících jednání s basilejským koncilem. Od představitelů zdejší univerzity pak přijímá dů­ ležité poslání – odjet do Skotska, aby tam šířil a hájil husitské myšlenky a sblížil se s tamními stoupenci církevní reformy.

Spojení s lollardy, stoupenci Viklefa

Čelní představitelé husitského hnutí se totiž snažili šířit své učení přes hranice, nemělo se stát výhradně českým, ale evropským. Evro­ pou cestoval i Jeroným Pražský, navštívil Paříž, odtud odjel do Heidelbergu a pak se ocitl v Uh­ rách, kde byl dokonce 14 dní vězněm na zákla­ dě žaloby pražského arcibiskupa Zbyňka. Ob­ rátil se do Vídně, když měl být ale vyšetřován i tam, utekl do Polska. Všude vystupoval jako zastánce a obhájce církevní reformy. Husitské manifesty pronikly až do Francie a Španělska.

V tomto ovzduší přijal Pavel z Kravař poslání odjet do Skotska a spojit se s tamními stoupen­ ci Viklefa. Středověcí stoupenci církevní refor­ my v Anglii a ve Skotsku byli nazýváni lollar­ di. Viklefovo učení si zjednodušili a zdůrazňo­ vali zbožnost, přísné dodržování církevních zásad, dále zjednodušení nadbytečných obřa­ dů a sekularizaci majetku církve i duchovních.

Vedle Anglie existovali i ve Vlámsku, kde si vy­ sloužili hanlivou přezdívku, která ve vlámštině znamená „breptalové“. Vlámské slovo bylo do angličtiny převzato v poněkud zkomolené for­ mě jako lollardi.

Repro: archiv autora

„Dne 6. května 1416 o valné schůzi profesorského sboru Filosofické fakulty University Karlovy byl přijat Pavel z Kravař, mistr university pařížské a bakalář lékařské university montpellierské do sboru mistrů této fakulty, když byl vykonal disputaci s M. Prokopem z Plzně a zcela svobodně se podrobil všem povinnostem, jak je ukládá řád fakulty, a prokázal autentickými listinami, že právoplatně a řádně dosáhl v Paříži hodnosti mistra a v Montpellieru gradu bakaláře.“

Jejich příznivcem byl i Petr Payne, v Praze zva­ ný mistr Engliš. S Viklefovými spisy se seznámil již za studií na Oxfordu, kde se stal magistrem svobodných umění a kde patrně potkal i Jeroný­ ma Pražského. V letech 1410–1412 se pravděpo­ dobně stal iniciátorem korespondence anglických lollardů s Husem. Jako zastánce reformních my­ šlenek unikl před pronásledováním nejprve do Německa a pak přijel do Čech. V Praze byl vře­ le přivítán českými absolventy Oxfordu a přijat do profesorského sboru univerzity. Jeho vzdě­ lání, jazykové znalosti – vedle rodné angličtiny a tehdy samozřejmé latiny mluvil i francouzsky a německy – a vynikající řečnické schopnosti ho předurčily k diplomatickým misím. Nejprve odjel s poselstvem k polskému králi Vladislavu II. Ja­ gellonskému, pak do Basileje, kde byl jedním ze čtyř zástupců českých husitů při jednání s kon­ cilem ve věci kompaktát. Jeho poslední cesta mí­ řila do Konstantinopole k představitelům pravo­ slavné církve, u níž husité hledali podporu zvláš­ tě pro arcibiskupa Jana z Rokycan. Poslední roky života mistr Engliš prožil v Praze v Emauzském klášteře, kde také ve věku 70 let zemřel (r. 1456).

Ve skotském St Andrews odsouzen jako kacíř

Mise do Skotska byla pro Pavla osudná. O tom­ to jeho pobytu se zachovaly zprávy ve dvou kro­ nikách. Skotský letopisec v latinské kronice pí­ še, že „jeden muž z Čech Paul Craw byl vyslán do Skotska, aby šířil kacířství Husa a Viklefa“.

Cílem Kravařovy cesty bylo univerzitní město St Andrews, které bylo považováno za duchov­ ní centrum Skotska. Na tamní univerzitě bylo mnoho lollardů, kteří znali Viklefovy spisy, při­ nesené studenty z Oxfordu. Univerzitní mistři museli v roce 1416 přísahat, že proti lollardům budou nesmiřitelně bojovat, a král Jakub I. je­ jich stíháním pověřil inkvizici.

Pavel byl po krátkém působení zajat, uvěz­ něn a souzen. Důvodem zatčení byly jeho názo­ ry o církvi, svátosti oltářní, zpovědi a uctívání svatých. Před soudem se energicky bránil citáty z bible, jejíž znalostí soudce udivoval. Ti však je­ ho obhajobu neuznali a odsoudili ho jako kací­ ře k smrti upálením. Kronikáři líčí, jak byl při­ veden v poutech na náměstí St Andrews s ústy ucpanými roubíkem, aby v posledních chvílích života nemohl na hranici mluvit. Zemřel 23. čer­ vence 1433. Do dnešních dnů je místo, kde stála hranice, na níž Pavel zemřel, označeno křížem vydlážděným z červených kamenů.

Doc. MUDr. Otakar Brázda, CSc.

Medicínská review 51

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

ZPRAVODAJSKÝ DENÍK

ČLK: Zdravotnictví není prioritou vlády – V Praze proběhl XXX. mimořádný sjezd delegátů České lékařské komory (ČLK).

Jednání mj. potvrdilo platnost pěti problémo­ vých okruhů, jejichž řešení komora žádá od stá­ tu – zvýšení výdajů na zdravotnictví, odstra­ nění disproporcí v úhradách zdravotních slu­ žeb, zvýšení příjmů zdravotníků, reformy vzdělávání lékařů a zdravotních sester, zvýše­ ní kontrolní pravomoci ČLK. Sjezd také doporučil sloučení oborů dětské lékařství a praktické lékařství pro děti a do­ rost pod jeden obor pediatrie. Odmítl prohlá­ šení některých představitelů sdružení PLDD, že tím dojde k zániku praktických dětských lékařů.

Sjezdové usnesení mj. uvádí: „ČLK s polito­ váním konstatuje, že pozvaní členové vlády ČR si nenašli čas, aby se zúčastnili jednání mimo­ řádného sjezdu o krizové situaci v českém zdra­ votnictví. Premiér Sobotka i vicepremiéři Babiš a Bělobrádek nepřišli vůbec, ministr zdravot­ nictví Němeček se zúčastnil pouze jednu hodi­ nu. Svojí neúčastí vyjádřili nezájem o problé­ my zdravotnictví. Nelze věřit, že zdravotnictví je prioritou této vlády.“ 22. ZÁŘÍ

kázal, že podobným způsobem jako buňky kvas­ nic fungují v tomto ohledu i lidské buňky. Na Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství bylo le­ tos nominováno 273 kandidátů. J. Ósumi ji do­ stane v den výročí úmrtí Alfreda Nobela 10. pro­ since ve Stockholmu, současně obdrží finanční částku 8 milionů švédských korun (asi 22,5 mi­ lionu Kč).

Jošinori Ósumi

Británie hodlá nahradit cizince

pluk Němeček, MBA, na tiskové konferenci v Praze představil návrh změn limitu doplatků za léky. Zatímco současný limit jak pro všech­ ny seniory nad 65 let, tak pro děti do 18 let činí 2500 Kč ročně, podle nového vzorce by děti a se­ nioři věkové skupiny 65–70 let měli mít limit 1000 Kč a senioři nad 70 let 500 Kč. Toto opat­ ření, které by podle ministra mohlo nabýt plat­ nosti již od 2. pololetí 2017, bude pro veřejné zdravotní pojištění znamenat roční zvýšení zá­ těže celkem o cca 390 milionů.

Nobelova cena 2016 do Japonska

SAS protestuje proti koeficientu

– Stockholmský Karolinský institut oznámil, že letošní Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství získal 71letý Japonec Jošinori Ósu­ mi za výzkum autofagie, tedy procesu, při němž buňky ničí část svého obsahu, zbavují se tak ne­ žádoucích komponentů a následně svůj obsah recyklují. Proces autofagie (sebepožírání) byl pozorován již v 60. letech minulého století, „je­ ho zásadní význam pro fyziologii a lékařství byl odhalen teprve při experimentech J. Ósumiho z 90. let“, konstatoval institut. Ósumi na buň­ kách kvasnic popsal mechanismus autofagie, identifikoval gen, který autofagii vyvolává, a do­

5. ŘÍJEN – Rada Sdružení ambulantních specia­

23. ZÁŘÍ – Ministr zdravotnictví MUDr. Svato­

3. ŘÍJEN

Výbor podpořil zachování PLDD – Sněmovní výbor pro zdravotnictví v rámci celkového pozměňovacího návrhu k no­ vele o získávání způsobilosti k lékařskému po­ volání (zákon č. 95/2004 Sb., v platném znění) doporučil zachování praktického lékařství pro děti a dorost (PLDD) mezi základními obory specializačního vzdělávání. Toto rozhodnutí ve výboru prosadili především poslanci KDU-ČLS Ing. Ludvík Hovorka a Mgr. Jiří Mihola, Ph.D., proti se postavili hlavně náměstek ministra zdravotnictví JUDr. Radek Policar i zpravodaj normy MUDr. David Kasal (ANO). Sněmovna by měla o předloze rozhodovat ve druhé polo­ vině října.

5. ŘÍJEN

– Britský ministr zdravotnictví Jere­ my Hunt oznámil, že v souvislosti s odchodem země z EU bude zvyšován počet britských lé­ kařů ve státním zdravotnictví s cílem nahra­ dit zahraniční pracovníky, kteří jsou pro chod systému nezbytní. Od roku 2018 by podle něj mělo ročně studovat medicínu o 1500 Bri­ tů ­v íce než nyní. Odborníci z ciziny dnes v ­Británii představují 25 % zdravotnického ­personálu.

Plán vyvolal kritiku např. lékařských od­ borů BMA, podle kterých by zastavení pří­ livu zahraničních lékařů bylo špatnou zprá­ vou pro kvalitu zdravotní péče v zemi. Pro­ ti jsou i opoziční labouristé a záměr okamžitě odsoudila i pre­miérka skotského parlamentu a předsedkyně Skotské národní strany Nico­ la Sturgeonová.

Nižší doplatkové limity

Philipp, Ph.D., MBA, pozn. red.), že koeficient ve vzorci pro ambulantní specialisty pro rok 2017 bude minimálně 1,05.“ Celý dopis ambulantních specialistů včetně příloh je k dispozici na www.sasp.cz.

4. ŘÍJEN

listů ČR zveřejnila otevřený dopis ministru zdravotnictví MUDr. Svatopluku Němečkovi, MBA, v němž protestuje proti znění návrhu úhradové vyhlášky, předložené ministerstvem k připomínkám. Dokument mj. uvádí: „Kraj­ ně nepříjemným překvapením je to, že v úhra­ dovém vzorci v příloze č. 3 (týkajícím se am­ bulantních specialistů) není koeficient mini­ málně 1,05, ale podstatně nižší. (…) Na jednání s Koa­licí soukromých lékařů dne 8. 9. 2016 jste slíbili (míněni jsou ministr a jeho náměstek pro zdravotní pojištění MUDr. Tom

ÚS rozhodne o registraci dat 5. ŘÍJEN – Senátorka RNDr. Jitka Seitlová ozná­

mila, že 20 senátorů podepsalo žádost k Ústav­ nímu soudu (ÚS) o zrušení oprávnění shroma­ žďovat data o pacientech v Národním zdravot­ nickém informačním systému (NZIS). Jak známo, uzákonění systému sběru citlivých osobních dat v Národním zdravotním regist­ ru schválil Parlament ČR letos v dubnu v rám­ ci novely zákona o zdravotních službách. Ny­ ní platí, že bez souhlasu pacienta budou v re­ gistrech shromažďovány všechny údaje o jeho zdravotním stavu a s tím související další úda­ je včetně rodinné anamnézy nebo informací o zaměstnání. Data budou shromažďována pod rodným číslem, nebudou anonymizována a ­budou uchovávána až po dobu 25 let po úmr­ tí pacienta. „Metodika registrů si zachovává ­paternalistický duch minulého režimu, kdy byl brán minimální ohled na ochranu osob, o nichž jsou data zpracována,“ řekla mj.

J. ­Seitlová.

Ministerstvo zdravotnictví (MZ) vydalo 6. října prohlášení, v němž odmítlo jak argu­ menty senátorů, tak i související nepřesné me­ diální informace. Podle MZ jsou data vkládaná do systému dostatečně chráněna. Kromě něko­ lika pracovníků budou všichni ostatní uživate­ lé pracovat s anonymizovanými daty, z kterých nebude možné určit, koho se týkají. MZ podle prohlášení vítá, že se fungováním registrů bu­ de ÚS zabývat, a věří, že jeho rozhodnutí bude definitivní tečkou za diskusemi, které neopráv­ něně vytvářejí u veřejnosti pocit, že osobní úda­ je budou zneužitelné.

52 Medicínská review

AM Review 21 2016

Smlouva na dodávky konopí vypršela

Polsko: Antiinterrupční A. Babiš prý nemocnice zákon neprošel neprivatizuje

– Státní úřad pro kontrolu léčiv ­(SÚKL) informoval, že vypršela smlouva se společností El­ koplast Slušovice, s. r. o., na dodávku konopí pro léčebné použití. Předmětem smlouvy bylo dodá­ ní 40 kg konopí ve 4 rovnoměrných dodávkách, což pěstitel nedodržel. Pro pacienty je na trhu do­ stupné konopí z 1. dodávky, a to až do konce led­ na 2017, kdy vyprší doba jeho použitelnosti. V ná­ sledujících dnech SÚKL zveřejní zadání nové ve­ řejné zakázky na dodávku léčebného konopí. Od března bylo v lékárnách vydáno celkem 1662,5 g konopí, měsíčně v průměru 20 pacientům.

6. ŘÍJEN

5. ŘÍJEN

– Polský parlament po velmi bouřlivé debatě odmítl kontroverzní návrh zákona, kte­ rý prakticky předpokládal zákaz interrupcí. In­ formovala o tom polská zpravodajská televize TVN 24. Interrupce by podle zamítnutého ná­ vrhu, který vyvolal protesty polských žen i kri­ tiku v zahraničí, byly možné jen v jediném pří­ padě, a to při ohrožení života matky. Pro od­ mítnutí návrhu hlasovalo 352 z 428 přítomných poslanců a 58 zákonodárců hlasovalo proti. Ná­ vrh předpokládal až pětiletý trest vězení pro lé­ kaře za nedovolené ukončení těhotenství.

6. ŘÍJEN – Předseda hnutí ANO a ministr finan­

cí Ing. Andrej Babiš v předvolební televizní deba­ tě stranických lídrů odmítl tvrzení o záměru pri­ vatizovat nemocnice. Sám sice kupuje přes inves­ tiční fond Hartenberg zdravotnická zařízení, ale nepovažuje to ani za podnikání ve zdravotnictví, ani za privatizaci, protože nakupuje zařízení od fyzických osob. Privatizaci krajských nemocnic kritizoval premiér a předseda ČSSD Mgr. Bohu­ slav Sobotka. Podle něho ČSSD v krajích zastavi­ la snahu dostat krajské ne­mocnice do dluhů, aby se mohly snadno z­ privatizovat. red, čtk, new

personální inzerce

Volná místa Lékař/lékařka pro Pneumologickou kliniku Fakultní nemocnice v Motole, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5 hledá lékaře/lékařku pro Pneumologickou kliniku 2. LF UK a FNM. Požadujeme: min. interní kmen, atestace z pneumologie a ftizeologie přednostně.

Plný úvazek, nástup možný ihned.

Nabízíme: možnost odborného růstu, ubytování pro mimopražské a další zaměstnanecké benefity.

Informace na tel.: 224 436 601 Písemné nabídky s CV zasílejte na e-mail: miloslav.marel@fnmotol.cz n

Zdravotní laborant pro FTO Všeobecná fakultní nemocnice v Praze přijme zdravotního laboranta pro FTO/krevní banka.

Nástup říjen 2016.

Kontakt: vrchní sestra Mgr. Drdová, tel.: 224 962 753, 725 813 716, e-mail: ilona.drdova@vfn.cz.

Kompletní znění inzerátu na: www.vfn.cz/kariera/ n

lékař/lékařka se specializovanou způsobilostí/absolvent Správní rada Městské nemocnice v Litoměřicích přijme do pracovního poměru lékaře/lékařku se specializovanou způsobilostí nebo absolventa na: – chirurgické oddělení – gynekologicko-porodnické oddělení – neurologické oddělení – oddělení ARO Požadujeme: způsobilost k výkonu povolání lékaře dle zákona č. 95/2004 Sb., členství v ČLK. Písemné žádosti zasílejte na adresu: Městská nemocnice v Litoměřicích, sekretariát Správní rady, paní Petra Lisá, Žitenická 2084, 412 01 Litoměřice.

Bližší informace: MUDr. Jiří Štverák, MBA, tel.: 416 723 702, e-mail: j.stverak@nemocnice-lt.cz, nebo prim. MUDr. Lukáš Fuhrmann, tel.: 416 723 762, e-mail: l.fuhrmann@nemocnice-lt.cz n

lékař/lékařka – zástupce primáře na ARO Správní rada Městské nemocnice v Litoměřicích přijme do pracovního poměru lékaře/lékařku na pozici zástupce primáře na ARO. Požadujeme: způsobilost k výkonu povolání lékaře dle zákona č. 95/2004 Sb., členství v ČLK, odborná praxe minimálně 5 let, specializovaná způsobilost v oboru ARO. Písemné žádosti zasílejte na adresu: Městská nemocnice v Litoměřicích, sekretariát Správní rady, paní Petra Lisá, Žitenická 2084, 412 01 Litoměřice.

Bližší informace: MUDr. Jiří Štverák, MBA, tel.: 416 723 702, e-mail: j.stverak@nemocnice-lt.cz, nebo prim. MUDr. Lukáš Fuhrmann, tel.: 416 723 762, e-mail: l.fuhrmann@nemocnice-lt.cz n

lékař/lékařka Onkologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc přijme lékaře/lékařku Onkologické kliniky.

Požadujeme: VŠ vzdělání lékařského směru, specializace v oboru klinická onkologie dle zákona č. 95/2004 Sb., v platném znění, vítána, minimálně ukončený interní základ a zkušenost s prací na interním oddělení.

Hlavní pracovní činnosti: práce na lůžkovém oddělení kliniky.

Nabízíme: 5 týdnů dovolené, 3 dny nenárokového zdravotního placeného volna, příspěvek na stravování, perspektivní zaměstnání v příjemném prostředí, možnost odborného růstu, podpora dalšího vzdělávání (účast na konferencích, seminářích), případné aktivní působení na LF UP, možnost zapojení se do výuky (s příslušným finančním ohodnocením), možnost zařazení do doktorandského studia Ph.D., zázemí stabilní organizace, výše úvazku 1,00, nástup dle dohody, konkurenceschopné finanční ohodnocení.

Písemné přihlášky je třeba doručit na Personální úsek Fakultní nemocnice Olomouc – Martina Navrátilová, I. P. Pavlova 6, 779 00 Olomouc, nebo e-mail: martina.navratilova@fnol.cz n

CHYBÍ VÁM LIDI?

Pro zasílání své personální inzerce využijte naši e-mailovou adresu:

radkova.inzerce@ambitmedia.cz

Imunoonkologie mění vyhlídky v léčbě nádorů

Aktuality z medicíny a systému zdravotní péče

Medicínská review 53

Opdivo významně prodlužuje život: pacientům s pokročilým maligním melanomem bez mutace BRAF1,2,4 předléčeným pacientům s pokročilým NSCLC3,4,5 předléčeným pacientům s pokročilým renálním karcinomem4,6 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Název přípravku: OPDIVO 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok Kvalitativní a kvantitativní složení: Nivolumabum 10 mg v 1 ml koncentrátu. Indikace:* Melanom: v monoterapii nebo v kombinaci s ipilimumabem k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu u dospělých. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC po předchozí chemoterapii u dospělých. Renální karcinom: jako monoterapie k léčbě pokročilého renálního karcinomu po předchozí terapii u dospělých. Dávkování: V monoterapii: dávka 3 mg/kg podávaná i.v. infuzí po dobu 60 minut každé dva týdny; v kombinaci s ipilimumabem: 1 mg/kg nivolumabu i.v. infuzí po dobu 60 minut s ipilimumabem 3 mg/kg i.v. infuzí po dobu 90 minut každé 3 týdny u prvních 4 dávek, v další fázi nivolumab i.v. infuzí po dobu 60 minut každé 2 týdny. Léčba má vždy pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší. Způsob podání: Pouze k intravenóznímu podání, jako intravenózní infuze po dobu 60 minut.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění:* Nivolumab je spojen s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Pacienti mají být průběžně sledováni (min. do 5 měsíců po poslední dávce). Podle závažnosti NÚ má být nivolumab vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení se musí dávka kortikosteroidů snižovat postupně po dobu nejméně 1 měsíce. V případě závažných, opakujících se nebo jakýchkoli život ohrožujících imunitně podmíněných NÚ musí být nivolumab trvale vysazen. U pacientů s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, očním melanomem, autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním onemocněním a u pacientů, kteří již užívali systémová imunosupresiva, je třeba přípravek používat jen s opatrností. Interakce: Nivolumab je humánní monoklonální protilátka, není tedy metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími léky a nepředpokládá se, že inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými přípravky bude mít dopad na farmakokinetiku nivolumabu.

Vzhledem k potenciální interferenci systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv s farmakodynamickou aktivitou nivolumabu je třeba se jejich podávání na počátku, před zahájením léčby, vyhnout. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva lze nicméně použít k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků.

Těhotenství a kojení: Nivolumab se nedoporučuje během těhotenství a také fertilním ženám, které nepoužívají účinnou antikoncepci, pokud klinický přínos nepřevyšuje možné riziko. Není známo, zda se nivolumab vylučuje do lidského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu nivolumabem. Nežádoucí účinky:* Velmi časté: únava, vyrážka, svědění, průjem a nauzea, snížená chuť k jídlu, zvýšení AST, ALT, alkalické fosfatázy, lipázy, amylázy, kreatininu, hypokalcémie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, hyperkalcemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypomagnezemie, hyponatremie; u kombinace s ipilimumabem i hypotyreóza, bolest hlavy, kolitida, zvracení, bolest břicha, artralgie, horečka, a zvýšený celkový bilirubin. Další podrobnosti k NÚ, zvláště imunitně podmíněným, viz SPC. Předávkování: V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na příznaky nežádoucích účinků a musí se okamžitě zahájit vhodná symptomatická léčba. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C) v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. Balení: 4 ml nebo 10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce s uzávěrem a tmavě modrým, resp. šedým odklápěcím uzávěrem. Velikost balení: 1 injekční lahvička. Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb EEIG, Bristol-Myers-Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/15/1014/001-002. Datum první registrace: 19. 6. 2015. Datum poslední revize textu: květen 2016.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o tomto přípravku jsou dostupné na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4, www.b-ms.cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *Všimněte si, prosím, změn v Souhrnu údajů o přípravku.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Weber, J.S. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment: a randomized, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375–84.

Robert, C. et al. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30.

Brahmer J. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.

Opdivo® Souhrn údajů o přípravku, 2016 Borghaei H. et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.

Motzer, J.R. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813

1506CZ16PR06886-01, datum schválení 1. 6. 2016.

FLEXIBILNÍ POUŽITÍ 1 VE SCHVÁLENÝCH INDIKACÍCH

54 Medicínská review

AM Review 21 2016

Přesvědčivé výsledky u vhodných pacientů s diabetes mellitus 2. typu

1

Míra kardiovaskulární bezpečnosti potvrzena studií TECOS. 2

✓

Zkrácená informace o léčivém přípravku Januvia® 25, 50 a 100 mg potahované tablety (25, 50 nebo 100 mg sitagliptinu v jedné potahované tabletě). Indikace: U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je přípravek Januvia indikován ke zlepšení kontroly glykémie: v monoterapii u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie a u kterých metformin není vhodný; v dvojkombinační perorální terapii 1. s metforminem, 2. se sulfonylureou (SU), 3. s thiazolidindionem (TZD), 4. s inzulinem (s metforminem nebo bez něj); v trojkombinační perorální terapii 1. s SU a metforminem, 2. s TZD a metforminem. Dvojkombinační i trojkombinační terapie je indikována, pokud léčba uvedenými léčivými látkami samotnými spolu s úpravou stravy a cvičením nezajistí dostatečnou úpravu glykémie. Dávkování a způsob podání: 100 mg p. o. jednou denně v monoterapii nebo v kombinované léčbě. Lze užívat nalačno i s jídlem.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ³50 ml/min) není nutno dávku přípravku Januvia upravovat. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥30 až <50 ml/min) je třeba snížit dávku přípravku Januvia na 50 mg jednou denně, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) na 25 mg jednou denně. Podávání přípravku Januvia pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba opatrnost. Januvia se nesmí užívat během těhotenství a kojení. Kontraindikace: hypersenzitivita na kteroukoli složku přípravku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek Januvia se nemá podávat pacientům s DM 1. typu nebo používat k léčbě diabetické ketoacidózy. Při použití přípravku Januvia v kombinaci s SU nebo s inzulinem může být žádoucí snížit dávku SU nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie.

Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, musí být přípravek Januvia a jiné potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysazeny. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, je nutno užívání přípravku Januvia přerušit. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Klinická data ukazují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivy je nízké.

Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými NÚ byly infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida a bolest hlavy. Hypoglykémie byla hlášena v kombinaci s SU nebo inzulinem. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce a případy akutní pankreatitidy. Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: 14, 28, 30, 56, 84, 90 nebo 98 potahovaných tablet a 50 x 1 potahovaná tableta v perforovaném jednodávkovém blistru. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire N11 9BU, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/07/383/013 - 018,023,024. Poslední revize textu: 28. 1. 2016.

Přípravek Januvia je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Merck Sharp & Dohme s. r. o., Hadovka Office Park, Evropská 2588/33a, 160 00, www.msd.cz .

POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. SPC Januvia. 2. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print June 8, 2015]. N Engl J Med. 2015:1–11. doi:10.1056/NEJMoa1501352. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena.

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com www.msd.cz

03-2017- DIAB-1165152-0003