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Inmunoterapia Una nueva era en el tratamiento del cรกncer

Alianzas y Tendencias-BUAP. Vol. 4, No. 16


BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

Rector, Dr. José Alfonso Esparza Ortíz Secretario General, Dr. José Jaime Vázquez López Vicerrector de Investigación y Estudios de Posgrado, Dr. Ygnacio Martínez Laguna Dirección de Innovación y Transferencia del Conocimiento, Dr. David Pinto Avendaño Coordinador Innovación y Empresas, Dr. Martín Pérez Santos

CONTENIDO Editorial

1

María Guadalupe González González, María Alicia Díaz y Orea, Mónica Heredia Montaño

ALIANZAS Y TENDENCIAS BUAP. Año 4, Nº 16, OctubreDiciembre de 2019, es una publicación trimestral editada por la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, con domicilio en 4 sur 104, Col. Centro, C.P. 72000, Puebla Pue., Tel. +52 222 2295500 Ext. 2234 Director: Dr. Martín Pérez Santos Subdirector: Dr. Jesús Muñoz Rojas Consejo Editorial: Maricruz Anaya Ruiz (CIBIOR-IMSS, México), Patricia Bernal Guzmán (Imperial College London, Inglaterra), Karla Cedano Villavicencio (IER-UNAM, México), Abdelali Daddaoua (UGR-España), Antonio del Rio Portilla (IER, UNAM, México), Manuel González Pérez (UPAEP, México), Miguel Matilla Vázquez (CSIC, España), Yolanda Elizabeth Morales García (FCB, BUAP, México), Antonino Báez-Rogelio (ICUAP, BUAP, México), Patricia Talamás Rohana (CINVESTAV-IPN, México), Verónica Vallejo Ruiz (CIBIOR, IMSS, México), Miguel Angel Villalobos López (CIBA, IPN, México) Reserva de Derechos al uso exclusivo 04-2016-061316422200203, ISSN: 2594-0627, ambos otorgados por el Instituto Nacional de Derecho de Autor de la Secretaría de Cultura. Responsable de la última actualización de este número la Dirección de Innovación y Transferencia de Conocimiento de la BUAP, Dr. Martín Pérez Santos, domicilio en Prolongación de la 24 Sur y Av. San Claudio, Ciudad Universitaria, Col. San Manuel, Puebla, Pue., México, C.P. 72570, fecha de la última modificación, 31 de diciembre de 2019. Email: alianzasytendencias@correo.buap.mx Las opiniones expresadas por los autores no necesariamente reflejan la postura del editor de la publicación. Revista registrada en Latindex (www.latindex.unam.mx) Diseño Martín Pérez Santos Web master Eduardo Hernández Ronquillo

Dianas terapéuticas y anticuerpos monoclonales en cáncer gástrico

15

Receptor SLAMF7 asociado a cáncer María Fernanda González De la Torre, Alicia Esmeralda Islas Montiel

22

CTLA-4: un receptor inhibidor de los linfocitos T Marino Armando Anduaga Armenta

25

Inhibición del Sistema inmunológico en el cáncer por el receptor PD-1

Joana Barbosa Gómez1, Ernesto Cortes Gallardo

31

Estado del arte en fármacos contra TIM‐3

Cortés Sánchez Miriam Yesenia, Galarce Sosa Edgar Iván


Editorial En este año concluimos la Década de la Inmunoterapia y las noticias no pueden ser más alentadoras. Este año la FDA aprobó más de una docena de fármacos, sobre la base de la inmunoterapia, para diversos tipos de cáncer. De la misma forma, esta década termina con el otorgamiento compartido del Premio Nobel 2018 a la Inmunoterapia en Cáncer para Tasuku Honjo (izquierda) y James P. Allison (derecha). El Dr. Tasuku Honjo, de la Universidad de Kioto (Japón) identificó la molécula PD-1, un represor de las defensas inmunológicas contra cáncer, cuyos múltiples inhibidores se emplean con éxito en diversos tipos de cáncer. Por su parte, el Dr. James P. Allison, del Centro de Cáncer MD Anderson (EU) descubrio como frenar la función de la proteína CTLA-4, un receptor que funciona como punto de control inmunitario que disminuye las respuestas inmunitarias.

Por ello, Alianzas y Tendencias BUAP® rinde un homenaje a estos científicos a través de un serie de artículos de revisión e investigación. El primero de ellos es relativo a las dianas terapéuticas y anticuerpos monoclonales dirigidos centra células tumorales en cáncer gástrico. El segundo aborda un análisis de tendencias de publicaciones y estudios clínicos relativos a la molécula de control inmunológico SLAMF7. Posteriormente, en el tercer artículo se describen las tendencias de investigación relativas a CTLA-4. En seguida, se abordan las tendencias de investigación de PD-1. Finalmente, en el último artículo se analiza el estado del arte de fármacos dirigidos contra TIM-3. Cabe destacar que, con excepción del primer artículo, los artículos son parte del trabajo de investigación de alumnos de la materia “Sistema Inmune” de la Licenciatura en Biomedicina de la Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Editor Dr. Martín Pérez Santos


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 ellas el cáncer gástrico; sin embargo, aún no se tiene

Dianas terapéuticas y anticuerpos monoclonales en cáncer gástrico 1*

González González María Guadalupe , Díaz y Orea María Alicia1, Heredia Montaño Mónica2

establecido un esquema terapéutico de primera línea con alguno de ellos. Se realizó una revisión de la literatura internacional en PubMed, SCOPUS y Medline de los artículos relacionados con el tratamiento del cáncer gástrico a base de anticuerpos monoclonales, utilizando las palabras claves, se incluyeron artículos en inglés, originales y revisiones, con no

1

Laboratorio de Inmunología Experimental, Facultad de medicina de la Benemérita universidad autónoma de Puebla. 2 Hospital Universitario de Puebla, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.

más de 10 años de antigüedad. Conclusión: existe una gran variedad de anticuerpos monoclonales que en diferentes estudios clínicos han demostrado tener un efecto favorable en la sobrevida y tasa de progresión de la enfermedad; sin embargo, algunos de ellos aún no han sido aprobados como tratamientos de primera línea para este padecimiento, debido a que faltan más evidencias sobre su seguridad y eficacia.

González González María Guadalupe, Díaz y Orea María Alicia, Heredia Montaño Mónica. Dianas terapéuticas y anticuerpos monoclonales en cáncer gástrico. Artículo de revisión Alianzas y Tendencias-BUAP. 2019, 4 (16): 1-14. *Autor por correspondencia. María Guadalupe González González, Laboratorio de inmunología experimental, Facultad de medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Calle 13 sur #2702 Edificio Multi aulas 1 1 piso 4, laboratorio 426. Puebla, Puebla 72410, mguadalupe_glez@hotmail.com , 2222295500.

Palabras clave: Anticuerpos monoclonales, Cáncer gástrico, control inmunológico. ABSTRACT Monoclonal antibodies are proteins responsible for the specific recognition of antigenic molecules, in recent decades they have been used in the diagnosis and treatment of various diseases, including gastric cancer; however, a first-line therapeutic scheme has not yet been established with any of

Recibido: 04 diciembre 2019. Aceptado: 28 diciembre 2019.

them. A review of the international literature in PubMed, SCOPUS and Medline of the articles related to the treatment of gastric cancer based on monoclonal antibodies is performed, in which the keywords were used, including articles in English, originals and reviews, with no more than 10 years old. Conclusion: there are a wide variety of monoclonal antibodies that in different clinical studies have shown to have a favorable effect on the survival and rate of approved as first-line treatments for this condition, due to the

Fundamento: Los anticuerpos monoclonales son proteínas

lack of more evidence about its safety and efficacy

encargas

del

reconocimiento

especifico

de

moléculas

antigénicas que en las últimas décadas se han utilizado en el

Keywords: Monoclonal antibodies, Gastric cancer, immune

diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades, entre

control

Artículo de revisión

disease progression; however, some of them have not yet been RESUMEN

1


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Cáncer Gástrico El cáncer gástrico representa la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial, se han realizado esfuerzos para mejorar el diagnóstico temprano e implementar opciones terapéuticas efectivas; sin embargo, sigue siendo una enfermedad con mal pronóstico, la mayor incidencia se encuentra en Asia, Europa del este y Sudamérica. Su fisiopatología es heterogénea y está relacionada con factores de riesgo como: infección por H. pylori, estilo de vida, herencia genética y alimentación [1]. La sobrevida de los pacientes con cáncer gástrico a 5 años es menor a 36%, algunas

opciones

de

tratamiento

(quimioterapia

y

Figura 1. Estructura de un anticuerpo. (V) porciones variables, (C) porciones constantes, las líneas punteadas representan los puentes disulfuro.

una sobrevida de 9-10 meses, presentando además una alta

Los anticuerpos secretados son proteínas globulares con un

tasa de recidiva [1].

peso molecular aproximado de 150kDa, la cadena pesada tiene

“La capacidad de las células cancerosas para evadir el

un peso de 50kDa y la ligera de 25 kDa [5].

sistema inmune es una de las características mortales de la

La determinación del tipo de inmunoglobulina está dada por la

mayoría de los tumores malignos” La progresión del tumor a

región constante de la cadena pesada que puede variar entre 5

metástasis se ve favorecida por la formación de enzimas,

genes y expresar la clase del anticuerpo (IgA, IgG, IgM, IgD e

aumento de la motilidad y capacidad de invasión de las células

IgE) [6].

tumorales apoyadas en el microambiente tumoral, así como la

Para realizar las funciones efectoras los anticuerpos pueden

activación de la angiogénesis [2].

dividirse en dos porciones gracias a la digestión enzimática;

Existen diferentes antígenos que pueden convertirse en

una de las partes conformada por los dos brazos que presentan

blancos para el control del cáncer gástrico. Por ello, el objetivo

los sitios de unión a los antígenos y será denominada región

de este trabajo fue realizar una revisión de las dianas

Fab, y otro fragmento formado por la región constante de las

terapéuticas y los anticuerpos monoclonales generados para el

cadenas pesadas encargada de la señalización inmune que

manejo de este padecimiento.

recibe el nombre de porción cristalizada (Fc) [4,6].

Anticuerpos monoclonales

Una de las funciones de los anticuerpos es el reconocimiento y

Los anticuerpos son proteínas producidas por linfocitos B en

contener a los diferentes patógenos que invaden a un

respuesta a la presencia de un antígeno que desencadena una

organismo. Este reconocimiento de antígenos es mediado por

respuesta inmunológica. Están conformados por 4 cadenas de

las Regiones Determinantes de complementariedad (CDRs)

aminoácidos las cuales se dividen en dos pesadas y dos

ubicadas en la porción variable de un anticuerpo. Estas

ligeras, idénticas y se unidas entre sí por puentes disulfuro.

reconocen una región específica del antígeno llamado epítopo,

Cada una de las cadenas está formada por una porción variable

los anticuerpos monoclonales difieren de los policlonales en la

encargada del reconocimiento del antígeno y una porción

capacidad del anticuerpo para reconocer un solo epítopo del

constante que lleva a cabo las funciones del anticuerpo.

antígeno lo que le confiere mayor especificidad y presentan

(Figura 1) [3,4].

una selectividad por el antígeno blanco y por consiguiente una menor toxicidad y efectos adversos [6, 7].

Artículo de revisión

radioterapia), se limitan a enfermedad avanzada y solo logran

2


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Los anticuerpos que se han utilizado para el control de

En 2018, Zgodzi´nski y colaboradores evaluaron la presencia

tumores malignos median la muerte celular a través de

de CD200+ y su receptor CD200R+ en 40 pacientes con

diversos mecanismos relacionados directamente con la función

cáncer gástrico avanzado sin tratamiento previo y 20 pacientes

del antígeno diana, entre ellos el bloqueo de algunos

sanos como grupo control. Por medio de inmunofluorescencia

receptores

o

identificaron las poblaciones de linfocitos en sangre periférica

angiogénesis, así como bloqueo de control de la respuesta

y su positividad para las moléculas estudiadas. En el grupo de

inmunológica [6].

cáncer gástrico los subgrupos de linfocitos T con expresión de

En 1975, Milstein y Kohler describieron la técnica para la

CD200 fueron CD3+ (23.98%), CD4+ (13.56%), CD8+

producción in vitro de anticuerpos monoclonales. Dichos

(9.84%), los resultados fueron significativamente mayores que

anticuerpos, por lo general del isotipo IgG, tienen la capacidad

en el grupo control p<0.00013 [10].

de permanecer estables en el suero con una mayor vida media,

La expresión de CD200R se presentó en la subpoblación de

y activan (IgG1 e IgG3) predominantemente la toxicidad

linfocitos T de la siguiente manera: CD3+ (19.49%), CD4+

mediada por anticuerpos y por complemento [9].

(11.59%), CD8+ (4.98%), significativamente mayor que en el

En la actualidad, los anticuerpos monoclonales pueden ser

grupo control (p<0.002). Estos resultados sugieren que CD200

utilizados en técnicas como citometría de flujo, clasificación

y CD200R podrían ser dianas terapéuticas para el control

de células, inmunoensayos, técnicas diagnósticas y enfoques

inmunológico en pacientes con esta enfermedad [10].

terapéuticos [5].

Los linfocitos T pueden ser activados mediante su receptor,

Dianas terapéuticas y anticuerpos monoclonales

complejo mayor de histocompatibilidad, e interacción con

Puntos de control inmunológico

moléculas estimuladoras como el CD80 y CD86 que se

La respuesta inmunológica en pacientes con cáncer se ve

encuentran en las células presentadoras de antígenos [8]. Con

influenciada por el microambiente tumoral y las células

la activación de los linfocitos T, mediados por las señales

inmunológicas que lo conforman gracias a su interacción con

mencionadas, se puede inducir una respuesta que lleve a la

moléculas expresadas en tejidos tumorales. Los inhibidores de

progresión del ciclo celular, mejoría de la supervivencia y de

los puntos de control inmune han sido importantes para el

la diferenciación [8].

tratamiento del cáncer gástrico con lo que se espera mejore la

Existen puntos de control relacionados con la defensa del

sobrevida.

tumor a la respuesta inmunológica, entre ellos se encuentran el

Un mecanismo implicado en la progresión del cáncer es la

antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y proteína de

desregulación inmune la cual es inducida por el tumor creando

muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando PD-L1,

un ambiente de inmunosupresión, y generando mecanismos

mismos que limitan la proliferación de los linfocitos T como

como perdida de la expresión de antígenos del tumor y

un mecanismo de defensa tumoral (Cuadro 1) [8].

implicados

en

el

crecimiento

tumoral

expresión del ligando Fas (Fas-L) o CD200 [10]. CD200 es una proteína de membrana, con dos dominios presente en linfocitos B y T generando señales por medio de la unión con receptores expresados en monocitos y células mieloides, las cuales tienen funciones inmunoreguladoras, CD200 y su receptor podrían ser una diana terapéutica en el cáncer gástrico a futuro [10].

Artículo de revisión

extracelulares de IgG y una cola intracitoplásmica, que esta

3


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Cuadro 1. Resumen de los principales anticuerpos monoclonales contra los

supervivencia de 17.1 meses en comparación con 4.7 meses en

puntos de control inmunológico.

los pacientes sin respuesta al tratamiento. En otro ensayo clínico, Yung-Jue Bang evaluaron la eficacia de Ipilimubam en monoterapia con ipilimumab vs el tratamiento de soporte actual en cáncer gástrico (cisplatino + Flouropirimidina) [12]. En este estudio fase II se incluyeron 143 pacientes mayores de 18 años, con tratamiento previo a base de quimioterapia y evidencia de respuesta completa o parcial. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en dos grupos, un grupo recibió tratamiento con ipilimumab y otro grupo el tratamiento de soporte actual; 4 pacientes (7.8%) presentaron toxicidad, la supervivencia libre de progresión fue de 2.92 meses en pacientes tratados con ipilimumab y 4.9 meses en pacientes con tratamiento de soporte, por lo que el

CTLA-4 es un receptor que inhibe la activación de estas células; por lo tanto, su bloqueo conduce a la activación de las células T. Diversos anticuerpos anti-CTLA-4 se han generado, entre ellos ipilimumab y tremelimumab, como una alternativa para monoterapia en pacientes con cáncer gástrico [1]. En 2010, Ralph y colaboradores realizaron un ensayo clínico fase II utilizando tremelimumab como segunda línea de tratamiento en pacientes con adenocarcinoma de esófago y estomago metastásico [11]. Se evaluó la eficacia y seguridad clínica del tratamiento. Se estudiaron 18 pacientes con cáncer gástrico o esofágico en estadio avanzado, con tratamiento previo a base de cisplatino, se aplicó tremelimumab intravenoso, una dosis cada 90 días (1 ciclo); doce pacientes recibieron un solo ciclo, cinco pacientes 2 ciclos, un paciente recibió 11 ciclos. Los efectos adversos que se presentaron más comúnmente fueron prurito, erupción cutánea, eosinofilia, diarrea y fatiga. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 2.83 meses y la media de supervivencia global de 4.83 meses; la supervivencia a 12 meses fue del 33%; el recuento total de linfocitos no vario con el tratamiento; la respuesta al tratamiento se catalogó en respondedores y no respondedores, los pacientes con adecuada respuesta tuvieron una media de

estudio

no

mostro

mejoría

en

la

supervivencia

con

ipilimumab(p<0.097). El porcentaje de supervivencia libre de enfermedad fue de 22.3% con ipilimumab vs 38.5% con tratamiento de soporte a los 6 meses, 10.6% vs 9.3% a los 12 meses, no se observó mejoría (p<0.034), la progresión de la enfermedad fue más frecuente en el grupo de ipilimumab. Proteína de muerte celular programada y su ligando (PD-1 y PD-L1) Algunos estudios han investigado la expresión de PD- 1 y su ligando PD-L1 en las células inmunológicas y tumorales encontrando que la expresión se relaciona con pronóstico negativo [8]. PD-1 tiene dos ligandos el PD-L1 presente en condiciones normales en las células inmunes efectoras y células tumorales, y, PD-L2 el cual se encuentra expresado en las células presentadoras de antígenos. La expresión de PD-L1 es mayor en las células inmunes y tumorales en tejido de pacientes con cáncer gástrico [13]. Gu Lihu y colaboradores realizaron un meta-análisis en 2017 con la finalidad de evaluar la expresión de PD-L1 y su relación con las características clínicas de los pacientes con cáncer gástrico [14]. Fueron seleccionados 15 estudios en los que se incluyeron un total de 3291 pacientes; la variación en los porcentajes de expresión de PD-L1 fueron: máximo 69.4%

Artículo de revisión

Antígeno 4 del linfocito T citotóxico

4


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 y mínimo 14.32%, 11 estudios concluyeron que en aumento en

grupo solo recibió nivolumab, en total se examinaron 160

la expresión está relacionada con un mal pronóstico en cáncer

pacientes

gástrico. El análisis de todos los estudios mostro un OR de

nivoluman/ipilimumab a diferentes dosis), las tasas de

1.46 con un IC 95% y p=0.01, además, reportaron que los

respuesta fueron 12%; 24% en los grupos respectivamente, la

pacientes con mayor infiltración tumoral, invasión venosa y

respuesta se observó independientemente de la expresión de

linfática, infección por virus Epstein Barr e inestabilidad de

PD-L1, las tasas de supervivencia sin progresión de la

microsatélites presentan mayor sobre expresión de PD-L1, lo

enfermedad fueron 8, 17 y 10%. Nivolumab/ipilimumab

que sugiere que estos pacientes serían los principales

demostraron actividad tumoral clínicamente significativa con

candidatos para terapia dirigida anti-PD-L1.

respuesta duradera.

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal contra PD-1

Pembrolizumab es un anti-PD-L1, el único hasta el momento

aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer renal,

aprobado para el tratamiento del cáncer gástrico en estadios

melanoma y linfoma, se han realizado estudios en pacientes

avanzados como terapia de tercera línea [17]. Pembrolizumab

con cáncer gástrico teniendo como resultados efectos

fue avalado por la FDA para su utilización en cáncer

antitumorales positivos con adecuada tolerancia al tratamiento

gastrointestinal refractarios al tratamiento con quimioterapia.

[1]. En 2017, Yoon-Koo y colaboradores realizaron un ensayo

Muro y colaboradores, en 2017, realizaron un ensayo clínico

clínico

denominado

multicéntrico fase Ib, KEYNOTE-012, en 13 centros de

ATTACTION-2 con el objetivo de determinar la seguridad y

investigación del cáncer, para evaluar la eficacia del

eficacia del Nivolumab en pacientes con tratamiento previo de

tratamiento con pembrolizumab en pacientes con PD-L1

cáncer gástrico avanzado con expresión de PD-L1 [15]. Se

positivo y cáncer gástrico [18]. La población de estudio

seleccionaron pacientes mayores de 20 años con cáncer

incluyo 39 pacientes con adenocarcinoma de estómago y de la

gástrico avanzado o recurrente, refractario o intolerantes a la

unión esófago gástrica avanzados, recurrentes, con expresión

terapia estándar, que hayan recibido anteriormente dos o más

de PD-L1 positiva o evidencia de metástasis, a estos sujetos se

regímenes de quimioterapia. Se incluyeron 493 pacientes de

les administró pembrolizumab intravenoso cada 2 semanas por

los cuales 330 fueron para el grupo tratado con Nivolumab y

24 meses, la respuesta al tratamiento se evaluó cada 8 semanas

163 para el grupo con placebo, en el grupo tratado con

mediante tomografía computarizada, la media del seguimiento

nivolumab la media de sobreviva fue de 26 meses comparado

fue de 10.8 meses, los efectos adversos más comúnmente

con el placebo de 14 meses, el riesgo de muerte fue menor en

presentados fueron disminución del apetito, hipotiroidismo,

el grupo de nivolumab que el grupo placebo (p<0.0001), la

prurito y artralgias. 53% de los pacientes presento disminución

supervivencia a medio año fue de 46.1% en el grupo

del tamaño de las lesiones, la duración media de la respuesta

nivolumab y 34.7% el grupo placebo, el riesgo de progresión

fue de 40 semanas, el promedio de supervivencia sin

de la enfermedad fue menor en los pacientes tratados con

progresión fue de 1.9 meses, a los 6 meses se presentó una

nivolumab que en los tratados con placebo (p<0.0001).

supervivencia de 26%, la supervivencia global fue de 11.4

En 2018, Janjigian y colaboradores evaluaron en un ensayo

meses.

clínico,

del

El ensayo clínico fase III, KEYNOTE-061, se realizó una

tratamiento con Nivolumab/ipilimumab en pacientes con

comparación entre el tratamiento con pembrolizumab vs

cáncer gástrico refractario a la quimioterapia [16]. Los

plaquitaxel como terapia alternativa para el cáncer gástrico

pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos; uno fue

avanzado [19]. los grupos de pacientes fueron seleccionados

tratado con la combinación nivolumab/ipilimumab, el segundo

aleatoriamente para recibir cada uno de los tratamientos,

doble

CheckMate-032,

la

ciego

fase

eficacia

y

3

seguridad

pacientes

con

nivolumab

y

101

con

Artículo de revisión

aleatorizado

(59

5


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 participaron 592 pacientes, 296 en cada grupo, con un

hayan recibido dos esquemas de quimioterapia previo al

seguimiento de 7.9 meses, la supervivencia global media fue

estudio, se estudiaron

de 9.1 meses para pembrolizumab y 8.3 meses para

Avelumab y 186 en el de quimioterapia a base de paclitaxel e

plaquitaxel, la proporción de pacientes sobrevivientes a los 12

iridiotecan, 3 pacientes recibieron solo tratamiento de soporte

meses fue de 40% con pembrolizumab y 27% con plaquitaxel,

convencional, la media del seguimiento fue de 10.6 meses, la

a los 18 meses de 26% y 15% respectivamente, se presentó

media del control de la enfermedad fue de 4.6 meses para

una duración de la respuesta con una media de 18 meses para

Avelumab y 5.0 meses para quimioterapia (p<0.81), la media

pembrolizumab y 5.2 meses con plaquitaxel.

de supervivencia global fue de 12.5 meses para Avelumab y

Otro anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es el Avelumab una

8.0 meses con quimioterapia, la supervivencia libre de

Ig1 humana que inhibe la unión de PD-1 con su ligando,

progresión fue de 1.4 meses para Avelumab y 2.7 para

presenta tasas de eficacia y seguridad aceptables para el

quimioterapia (p>0.99) [22].

tratamiento de diferentes tumores, aceptado por la FDA para el

Expresión de receptores

manejo de carcinoma de células de Merkel y urogenital [1,7].

Los receptores de factores de crecimiento como el factor de

Toshihiko Dol y colaboradores realizaron el estudio clínico

crecimiento epidérmico (EGFR), el factor de crecimiento

para tumores sólidos fase I JAVELIN JPN, en donde

vascular endotelial (VEGF), receptor 2 del factor de

estudiaron el tratamiento con Avelumab en pacientes con

crecimiento epidérmico (HER2) y receptor 2 del factor de

estadio avanzado, que previamente fueron manejados con 1 o

crecimiento de fibroblastos también forman parte de las

2 esquemas de quimioterapia presentando progresión de la

posibles dianas terapéuticas en el cáncer gástrico (Cuadro 2).

371 pacientes; 185 en el grupo de

enfermedad, se incluyeron 40 pacientes con una edad media de 63 años, la media de seguimiento fue de 19.3 meses, se

Cuadro 2. Principales anticuerpos monoclonales anti-receptores y sus

observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento

características.

en 12 pacientes (30%), los más frecuentes fueron prurito, pirexia y erupción cutánea, la duración de la respuesta fue de 2.8-17.7 meses, se presentó una reducción del tumor > 30% en 13.2% de los pacientes, la mediana de supervivencia global fue de 9.1 meses [20]. Posteriormente, Chung y colaboradores, realizaron el estudio JAVELIN JPN fase Ib para evaluar la seguridad y actividad clínica de Avelumab [21]. Se estudiaron 151 pacientes con seguimiento fue de 36 meses, los efectos adversos más

Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2)

frecuentes fueron fatiga, astenia, trombocitopenia y anemia, la

HER2 es un receptor del factor de crecimiento epidérmico de

tasa de control de la enfermedad fue de 29% y 57%, la

la familia de tirosina-cinasa relacionado con diferenciación,

supervivencia libre de progresión fue 6-12 semanas.

desarrollo y apoptosis de las células [1]. Es una proteína de

En un ensayo clínico aleatorio fase III, JAVELIN gastric 300,

185kDa, que es codificada por un gen localizado en el

se comparó la eficacia de la quimioterapia vs el tratamiento de

cromosoma 17q21 [1]. Este receptor se expresa en mayor

tercera línea con Avelumab en pacientes con cáncer gástrico,

cantidad en las células tumorales, lo cual se asocia con un

recurrente, no resecable, con evidencia de metástasis, que

mayor tamaño tumoral, invasión y metástasis, teniendo efectos

Artículo de revisión

cáncer gástrico avanzado con PD-L1 positivo, la media de

6


negativos sobre la supervivencia global. HER2 es un marcador

promedio de supervivencia sin progresión fue de 2.7 meses

de mal pronóstico y se encuentra sobre-expresado en diversos

con trastuzumab y 2.9 meses para el grupo de taxano (p=0.31).

tipos de cáncer, entre ellos cáncer de mama, próstata, pulmón

ABP 980 (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal HER2

y ovario; así mismo se ha informado una tasa de expresión en

biosimilar a trastuzumab indicado en cáncer gástrico

pacientes con cáncer gástrico de 7-34% [23].

metastásico, mismo que ya ha sido aprobado por la FDA en

Uno de los anticuerpos monoclonales contra HER2 es el

Estados Unidos y Europa. Este anticuerpo presenta la misma

trastuzumab el cual ya ha sido aprobado por la FDA para el

estructura de aminoácidos que trastuzumab y por lo tanto el

tratamiento de cáncer de mama [23].

mismo mecanismo de acción a unirse al dominio extracelular

Los mecanismos implicados en la respuesta pueden ser la

de HER2. ABP 980 puede ser una alternativa al tratamiento de

destrucción del receptor, la inhibición de su dimerización o la

los pacientes con cáncer gástrico y de mama [26].

toxicidad mediada por anticuerpos con la participación de las

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

células natural Killer [1].

EGFR pertenece a la familia de los receptores de tirosina

Sawaki y colaboradores realizaron en un ensayo clínico

quinasa del factor de crecimiento epidérmico y TGF-β, la

aleatorizado fase

III (TOGA) con sujetos japoneses con

adhesión de estas moléculas con su receptor media la

cáncer gástrico y de la unión esofagogástrica avanzado o con

proliferación, apoptosis, metástasis y angiogénesis de las

presencia de metástasis, con HER2 positivo [24]. El porcentaje

células tumorales, se ha encontrado una mayor expresión de

de pacientes con sobreexpresión de este marcador fue 22.1%.

EGFR en el 27-64% de los pacientes con cáncer gástrico, sin

Este estudio se centró en la evaluación de la eficacia del

embargo, no se ha reportado una correlación con la incidencia

tratamiento combinado de quimioterapia con Trastuzumab en

de enfermedad avanzada, se han generado anticuerpos

101 pacientes (51 en el grupo de quimioterapia/trastuzumab,

monoclonales contra EGFR los cuales incluyen el cetuximab,

50 en el grupo de quimioterapia sola). 54.9% (n=28) y 54.0%

matuzumab y panitumumab [1].

(n=27) de los pacientes del grupo de trastuzumab y

Cetuximab fue evaluado en un estudio clínico fase II,

quimioterapia sin trastuzumab fallecieron. La supervivencia

DOCETUX, en combinación con cisplatino y docetaxel [27].

global sin ajustar fue de 15.9 meses con trastuzumab vs 17.7

Los pacientes que participaron tenían diagnóstico de la

meses con quimioterapia. Se presento progresión de la

enfermedad en estadios avanzados, sin tratamiento previo de

enfermedad en 43 pacientes (84.3%) con trastuzumab y 40

la enfermedad, los cuales recibieron una aplicacion inicial de

(80%) con quimioterapia, la tasa de respuesta objetiva fue de

cetuximab, y posteriormente aplicaciones semanales de

64.4%

cisplatino y docetaxel. Se reclutaron 72 pacientes, con edad

y

58.5%

con

trastuzumab

vs

quimioterapia

respectivamente.

media de 63 años, el 56.9% con adenocarcinoma de tipo

En 2017, Thuss-Patience y colaboradores realizaron un estudio

intestinal, 76.4% con metástasis a distancia, la duración media

clínico aleatorizado fase 2/3, GATSBY, para evaluar la

del tratamiento fue de 10 semanas, la tasa de control de la

eficacia y seguridad de emtansina/trastuzumab vs tratamiento

enfermedad fue de 76.5% y el tiempo medio de respuesta de 6

con taxano en pacientes con cáncer gástrico con tratamiento

semanas con una duración de 5 meses, la supervivencia global

previo y HER2 positivo, la duración del seguimiento fue de

fue de 9 meses.

17.5 meses para trastuzumab y 15.4 meses para taxano [27]. El

Otro estudio fase III aleatorio, realizado con cetuximab con o

tratamiento

mostro

sin combinación con capecitabina o cisplatino (EXPAND), se

superioridad en la supervivencia global, la cual fue de 7.9

evaluó la supervivencia libre de progresión de la enfermedad

meses para trastuzumab y 8.6 meses para taxano (p=0.86), el

en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado o

con

emtansina/trastuzumab

no

Artículo de revisión

Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16

7


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 metastásico [28]. Este estudio incluyo 904 pacientes; 455 en el

Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

grupo manejado con capecitabina, cisplatino y cetuximab y

VEGF es un potente factor pro-angiogénico presente en las

499 en el grupo control (sin cetuximab). La sobrevida son

células malignas que participa en la estimulación de la

progresión fue de 4.4 meses con cetuximab en comparación

migración, proliferación y supervivencia de las células de la

con 5.6 meses en el grupo control (p=0.32), la media de

microvasculatura aumentando la permeabilidad vascular y

seguimiento fue de 22.4 meses en los pacientes tratados con

angiogénesis

cetuximab y de 21 meses en el grupo control, estos resultados

monoclonales contra los receptores de VEGF [31].

sugieren que añadir del anticuerpo monoclonal a la

Bevacizumab (anti-VEGF-A) se evaluo en un estudio clínico

quimioterapia

fase III, AVAGAST, en combinación con quimioterapia [32].

no

proporciona

beneficio

Existen

diversos

anticuerpos

adicional.

Se analizaron pacientes con cáncer gástrico metastásico, sin

Rao y Starling realizaron un estudio fase II añadiendo

tratamiento previo, para recibir un esquema de quimioterapia

matuzumab al tratamiento con quimioterapia a base de

/Bevacizumab vs quimioterapia/placebo, incluyeron 774

epirubicina, cisplatino y capecitabina en pacientes con estadio

pacientes de los cuales 387 integraron el grupo con

avanzado o metastásis que no habían recibo tratamiento

bevacizumab y 387 el grupo con placebo, se analizó la

quimioterapéutico [29]. Se estudiaron 71 pacientes divididos

presencia de biomarcadores como neuropilina-1, VEGF-A,

en dos grupos; el primer grupo de 35 pacientes que recibió el

VEGF-1 y 2 en el 90% de los pacientes, los marcadores

tratamiento con el esquema de quimioterapia/matuzumab y un

neuropilina 1 y VEGF-A, mostraron efectos potenciales en el

grupo de 36 pacientes que solo recibió el esquema de

pronóstico. El grupo con mayores niveles de estos marcadores

quimioterapia, el control de la enfermedad se presentó en 60%

presentó una supervivencia de 8.3 meses en comparación con

del grupo con matuzumab vs 75% del grupo sin el anticuerpo,

los pacientes que tuvieron niveles bajos la cual fue de 12.9

la media de seguimiento para la supervivencia fue de 28.5 y

meses, los pacientes que presentaron niveles altos de VEGF-A

23 meses respectivamente. No se observó diferencia alguna en

en suero fueron más susceptibles al tratamiento con

la media de supervivencia global, la cual fue de 9.4 en el

Bevacizumab medido por la supervivencia global en

grupo de matuzumab en comparación con 12.2 meses en el

comparación con los que presentaron niveles más bajos

grupo control (p=0.945).

(p>0.07). La supervivencia libre de progresión se incrementó

De igual manera, Wadell y colaboradores realizaron un

en los pacientes tratados con bevacizumab vs los del grupo

estudio clínico de fase III, REAL3, con panitumumab con

placebo (p=0.11).

combinación con epirubicina, oxaliplatino y capecitabina para

En 2015, Lin y colaboradores el estudio clínico aleatorizado

el manejo de pacientes con cáncer gástrico [30]. Se incluyeron

fase III, AVATAR, para evaluar el efecto de bevacizumab/

553 pacientes, 494(89%) con enfermedad metastásica. La

quimioterapia a base de cisplatino y capecitabina [33]. El

supervivencia global media fue de 8.8 meses en el grupo con

estudio incluyó 102 pacientes con cáncer gástrico avanzado en

panitumumab vs el grupo control en donde fue de 11.3. 46%

el grupo con bevacizumab y 100 en el grupo con placebo con

(116) de los pacientes del grupo tratado con el anticuerpo

las mismas características (total 202). La media de

monoclonal y 42% (100) del grupo control presentaron una

seguimiento fue de 10.5 meses en el grupo placebo y 10 meses

respuesta completa o parcial (p=0.42). La combinación con

en el grupo bevacizumab, con una progresión de la

panitumumab fue asociada con mayor tasa de diarrea,

enfermedad de 15% y 11%, respectivamente. La supervivencia

mucositis y erupción cutánea, la adición de este anticuerpo al

global fue de 11.4 meses con placebo y 10.5 meses con el

tratamiento convencional no presenta mejora en la sobrevida.

anticuerpo

monoclonal

(p=0.56),

mientras

que

la

Artículo de revisión

convencional

tumoral.

8


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 supervivencia libre de progresión fue de 6.0 meses vs 6.3

L1 y los linfocitos infiltrantes del tumor, mejorando los

meses, respectivamente (p=0.47). Los autores concluyen que

resultados clínicos [36].

la adición de este anticuerpo al tratamiento convencional con

Existe un efecto secundario con el bloqueo del receptor 2 del

quimioterapia no mejoro los resultados en la supervivencia

factor de crecimiento vascular endotelial, el tumor es capaz de

global.

evitar la inhibición de la angiogénesis, con la activación del

Por otra parte, en un ensayo clínico aleatorizado doble ciego,

receptor del crecimiento de hepatocitos (MET). Harding y

REGARD, se ha evaluado la eficacia de Ramucirumab, un

colaboradores realizaron un estudio utilizando un anticuerpo

anticuerpo monoclonal anti-VEGF en pacientes concáncer

anti-MET,

gástrico avanzado [34]. 355 pacientes los cuales por medio de

internalización del receptor MET y la pérdida de su expresión

aleatorización fueron asignados a dos grupos: un grupo con

en la membrana. En este estudio se utilizó la combinación de

238 pacientes que recibió tratamiento con Ramucirumab, y un

emibetuzumab/ramuricimab en 97 pacientes con tumores

grupo de 117 pacientes que recibió placebo. La supervivencia

sólidos, los efectos adversos más frecuentemente presentados

global media fue de 5.2 meses en el grupo de Ramucirumab vs

fueron edema, fatiga y nauseas: los pacientes con expresión de

3.8 meses en el grupo placebo (p=0.042). El tratamiento con

MET aumentada mostraron aumento en la supervivencia

Ramucirumab redujo 52% el riesgo de progresión de la

respecto a los pacientes con baja expresión [36].

enfermedad y muerte, la sobrevida sin progresión fue de

Hou y colaborados reportaron una sobreexpresión de c-MET

40.1% con Ramucirumab en comparación con 15.8% en los

en aproximadamente 50% de los pacientes con cáncer

pacientes tratados con placebo, la tasa de control de

gástrico, lo cual se relaciona con la agresividad. Rilotumumab,

enfermedad fue mayor en pacientes con Ramucirumab

anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento

(p=0.036). Este anticuerpo monoclonal demostró beneficios en

de hepatocitos evitando la unión a c-MET, el cual en

la supervivencia en comparación con placebo.

combinación con quimioterapia puede mejorar la sobrevida de

En 2014, Wilke y colaboradores efcetuaron un estudio fase III,

los pacientes [37].

RAINBOW, evaluaron la combinación de Ramucirumab con

Receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2)

con paclitaxel vs placebo en pacientes con cáncer gástrico

La expresión FGFR2 se encuentra en aproximadamente 5-10%

avanzado o con metástasis que recibieron tratamiento con

de los pacientes con cáncer gástrico, y está relacionado con la

quimioterapia de primera línea [35]. 665 pacientes se

proliferación y supervivencia de células tumorales. En 2018,

asignaron en dos grupos aleatoriamente: 330 tratamiento con

Kimm y colaboradores realizaron un estudio utilizando el

Ramucirumab/paclitaxel y 335 con placebo/paclitaxel. La

anticuerpo anti-FGFR2 (PRO-007) sobre líneas celulares de

supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo

cáncer gástrico (KATO III y NCI-N87). PRO-007 redujo la

de Ramucirumab vs el grupo con placebo con una media de

viabilidad celular en la línea KATO III (positiva al receptor),

9.6 meses vs 7.4 meses respectivamente (p=0.017), teniendo

pero no tuvo efecto con la línea NCI-N87 (negativa al

como resultado que la combinación de Ramucirumab con

receptor). Las

paclitaxel mejora la sobrevida global.

tratamiento: Se observó también una inhibición en la

El bloqueo de la vía VEGF puede presentar efectos

proliferación celular, presuntamente por la disminución de

inmunológicos, en animales ha demostrado que con la

AKT, PRO-007 podría ser un agente terapéutico potencias en

inhibición del factor de crecimiento vascular endotelial

pacientes con expresión positiva de FGFR2 [38].

tumor, aumenta la expresión de linfocitos, la expresión de PD-

células

Emibetuzumab

NCI-N87

fueron

promueve

resistentes

la

al

Artículo de revisión

aumenta el reclutamiento y la infiltración de linfocitos T en el

emibetuzumab.

9


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Otras dianas terapéuticas

podrían indicar que el anti-NRPI-1 puede suprimir el

En 2018, Osanai-Sasakawa publicaron un estudio sobre un

crecimiento tumoral sin presentar toxicidad [40].

anticuerpo monoclonal anti-ASCT2 para supresión del

Existen

crecimiento celular tumoral, este anticuerpo está dirigido

responsables de la respuesta de las células T, estos están

contra ASCT2 el cual es un transportados de aminoácidos y el

formados por un dominio extracelular, una cadena de

principal transportador de glutamina, su aumento en la

reconocimiento del antígeno y un dominio transmembrana. Un

expresión se asocia con mal pronóstico en algunos tipos de

anticuerpo

cáncer; la glutamina es un aminoácido critico en el

capacidad de reconocimiento a las células de cáncer gástrico,

crecimiento celular, la supervivencia y la proliferación [39].

así como alta especificad y sensibilidad para la detección de

Se ha reportado que las células tumorales presentan una alta

micro metástasis. por lo que podría tener aplicación en el

demanda por la glutamina. Al realizar el bloqueo del receptor

diagnóstico de cáncer metastásico [41].

y disminuir la absorción de glutamina, y por lo tanto el

En 2018, Sahin y colaboradores realizaron un estudio fase I

crecimiento de células tumorales, se observó que el anticuerpo

con el anticuerpo Zolbetuximab (anti-claudina-18.2) para

monoclonal suprime el crecimiento celular en las líneas

evaluar el efecto de la dosis en pacientes con enfermedad

celulares de cáncer gástrico, inhibe el crecimiento celular in

avanzado [42]. Se incluyeron 15 pacientes con edad media de

vitro, el mecanismo por el que provoca la inhibición del

61.3 años, el 80% de los pacientes mostro enfermedad

crecimiento celular es por medio del estrés oxidativo, además,

progresiva. Por otra parte, Türeci y colabores en un estudio

se

causas

multicéntrico fase IIa evaluaron Zolbetuximab en pacientes

citotoxicidad asociada a anticuerpos en el cáncer gástrico

con cáncer gástrico con expresión de positiva de caludina-

humano [39].

18.2. Se incluyeron 64 pacientes, donde la tasa de eficacia fue

La neuropilina 1 (NRP-1) es un receptor que está implicado en

de 23%, la respuesta al tratamiento fue de 9%, los pacientes

procesos

que presentaron respuesta a Zolbetuximab fue de 24.6

que

fisiológicos

el

anticuerpo

como

anti-ASCT2

desarrollo

cardiovascular,

de

anti-CARs,

antígenos

mAb-3H11,

quiméricos

ha

(CARs)

demostrado

la

angiogénesis, inmunidad, orientación neuronal y cáncer, se

semanas.

encuentra en células del endotelio vascular, células T

La metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), una proteína

reguladoras y células dendríticas, la inhibición de este receptor

relacionada con la degradación y remodelación de la matriz

disminuye la angiogénesis, inhibe la proliferación del tumor,

extracelular, juega un papel importante en la activación o

suprime el crecimiento de las células malignas [40].

inactivación de los factores de crecimiento, citocinas y

Ding y colaboradores midieron el efecto del anticuerpo anti-

quimiocinas. Shah y colaboradores realizaron un estudio fase I

NRPI-1 en líneas celulares de cáncer gástrico (BGC-823,

en donde se evaluó la monoterapia con Andecaliximab y en

SGC-7901, MKN-74) y en un modelo in vitro. Observaron la

combinación con FOLFOX6 [44]. Se analizaron 41 pacientes,

expresión del receptor en todas las líneas celulares, con

con una media de exposición al anticuerpo de 21 semana, los

predominio en la membrana y el citoplasma. Al analizar el

efectos adversos más frecuentes fueron nauseas, neutropenia,

efecto en la viabilidad y supervivencia de las líneas celulares

fatiga, diarrea, trombocitopenia, la supervivencia libre de

no se encontraron efectos significativos sobre la viabilidad

progresión fue de 47%, la permanencia de la respuesta fue de

celular. En xenoinjertos en ratones nude, se observó que la

8.4 meses para los tratados con andecaliximab y 9.3 con el

administración de dosis repetidas del anticuerpo provocaba

tratamiento de primera líneas.

supresión del crecimiento tumoral, después de la aplicación de 7 dosis hasta 56.85% (p<0.01). Por lo tanto, los resultados

Artículo de revisión

identificó

receptores

10


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Metodología

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Se realizó una revisión de la literatura internacional en las

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relacionados, los criterios para su inclusión en este estudio

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fueron: artículos en inglés, originales y revisiones de la

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literatura, con máximo 10 años de antigüedad.

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Conclusión

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Existe una gran variedad de anticuerpos monoclonales con un

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https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2018.10.007.

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[9] Buss NAPS, Henderson SJ, McFarlane M, et al.

aprobados como tratamientos de primera línea debido a que

Monoclonal antibody therapeutics: History and future. Curr

faltan más evidencias sobre su seguridad y eficacia.

Opin

CONFLICTO DE INTERESES

https://doi.org/10.1016/j.coph.2012.08.001.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

[10] Zgodziński W, Grywalska E, Surdacka A, et al. Surface

AGRADECIMIENTOS

CD200 and CD200R antigens on lymphocytes in advanced

Agradecemos la asesoría del departamento de posgrado de la

gastric cancer: A new potential target for immunotherapy.

Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, así como a

Archives

CONACYT por su aportación económica.

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advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction

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chimeric antigen receptors enhance T cell effector function

monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-

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oesophageal

2018;15(5):6887-94. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8255

junction

adenocarcinoma

(REGARD):

An

international, randomised, multicentre, placebo-controlled,

ArtĂ­culo de revisiĂłn

https://doi.org/10.1016/S1470-

3

13


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 [42] Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I doseescalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. European

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patients

with

recurrent

or

refractory

advanced

adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study. Annals of Oncology. 2019;30(9):1487-95. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz199 [44]

Shah

MA,

Starodu,

A,

Sharma

S,

et

al.

Andecaliximab/GS-5745 alone and combined with FOLFOX6 in

advanced

gastric

and

gastroesophageal

junction

adenocarcinoma: Results from a phase I study. Clinical Cancer Research.

2018;

24(16):3829-37.

Artículo de revisión

https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-2469

14


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 nuevos arreglos del citoesqueleto de células tumorales y su

Receptor SLAMF7 asociado a cáncer González De La Torre María Fernanda1*, Islas Montiel Alicia Esmeralda1

adhesión a macrófagos para promover la fagocitosis por medio de la familia de adaptadores de intracelulares asociados a SLAM (SAP), para así bloquear los mecanismos de evasión inmunológica de las células tumorales y evitar la proliferación celular o metástasis. Se indagó en el desarrollo de la

1

Carrera en Biomedicina, Facultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.

investigación biomédica sobre SLAMF7 durante este siglo en la base de datos PubMed y de la investigación clínica en el registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov y de los fármacos disponibles en Orange Book. Palabras clave: SLAMF7, receptores, cáncer, células NK, fagocitosis.

González De La Torre María Fernanda, Islas Montiel Alicia Esmeralda. Receptor SLAMF7 asociado a cáncer. Artículo de investigación Alianzas y Tendencias-BUAP. 2019, 4 (16): 15-21.

ABSTRACT Receptors of the family of lymphocytic activation signaling molecules (SLAM) are membrane surface glycoproteins present in human immunological cells. SLAMF has a

*Autor por correspondencia. González De La Torre María Fernanda, Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Calle 13 sur #2702. Puebla, Puebla 72410, fergdlt@gmail.com. Recibido: 30 junio 2019. Aceptado: 30 octubre 2019.

physiological expression in T cells where it intervenes in cell differentiation. Under certain pathological conditions, such as some types of hematological cancer, it has been observed that in NK cells their overexpression stimulates new arrangements of the cytoskeleton of tumor cells and their adherence to macrophages to promote phagocytosis through the family of intracellular adapters associated with SLAM (SAP), in order to block the mechanisms of immunological evasion of tumor cells and prevent cell proliferation or metastasis. The development of biomedical research on SLAMF7 during this century was investigated in the PubMed database and clinical research in the registry of clinical trials ClinicalTrials.gov and

Los receptores de la familia de moléculas de señalización de activación linfocítica (SLAM) son glicoproteínas de superficie de membrana presentes en células inmunológicas humanas. SLAMF tiene una expresión fisiológica en células T donde interviene en la diferenciación celular. En ciertas condiciones patológicas, como algunos tipos de cáncer hematológico, se ha observado que en células NK su sobre expresión estimula

of the drugs available in Orange Book. Keywords:

SLAMF7,

receptors,

cancer,

NK

cells,

phagocytosis INTRODUCCIÓN Las células del sistema inmunológico maduras se activan después de un proceso de diferenciación a través de las acciones coordinadas de diversas moléculas, que interactúan con receptores de la superficie celular, mensajeros y cascadas de

señalización

intracelular,

cada

una

con

funciones

Artículo de investigación

RESUMEN

15


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 específicas, entre ellas, la familia de receptores de moléculas

activar la citotoxicidad NK. Ambas isoformas de CS1 están

de señalización de activación linfocítica (SLAM) y la familia

unidas a la membrana y se expresan tanto en células NK como

de adaptadores intracelulares de proteínas asociadas a SLAM

en linfocitos B (Malaer y Mathew, 2017).

(SAP) (Veillette, 2010). Los receptores SLAM regulan el

Mecanismo de acción por medio de células NK

desarrollo y la función de los linfocitos T y modulan la

Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos derivados de

actividad lítica, la producción de citoquinas y la inhibición

la médula ósea que desempeñan un papel vital en la respuesta

celular independiente de complejos de histocompatibilidad de

inmunitaria innata contra el cáncer y la infección. Las células

las células NK. Además, modulan la activación de las células

NK reconocen y destruyen las células diana a través de la

B y la generación de memoria, neutrófilos, células dendríticas,

citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células

función de macrófagos y eosinófilos, y agregación plaquetaria

dependientes de anticuerpos (ADCC). Las células NK también

(Detre, Keszei, Romero, Tsokos y Terhorst, 2010).

regulan otras células inmunitarias a través de la secreción de

El receptor SLAMF7, también conocido como CD319,

citocinas, como el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis

CRACC o CS1, ha sido identificado como un receptor de la

tumoralα (TNF-α) (Chen et al., 2017). Se ha estudiado el

familia de Moléculas de Activación de Linfocitos de

papel que las células NK desempeñan y se ha concluido que se

Señalización que comprende nueve miembros, y se expresa en

encargan de la vigilancia inmunológica, limitando la

células NK, linfocitos T CD8, linfocitos B y células

progresión y proliferación neoplásica. Su estimulación se

dendríticas. Los receptores relacionados con SLAM son

activa al reconocer ciertos ligandos en las células tumorales

típicamente auto ligandos y la interacción CS1-CS1 conduce a

por los receptores activadores de la superficie celular y los

la activación de la citotoxicidad natural de las células NK

receptores de citotoxicidad natural (NCR: NKp30, NKp44 y

(Arruebo et al., 2011). A través de su dominio citoplásmico,

NKp46)

los receptores relacionados con SLAMF7 se asocian con Fyn,

Histocompatibilidad clase I (MHC-I) (Campbell, Cohen y

Lck, PLCγ, Vav1 y PI3K para mediar señales estimulantes

Pazina, 2018).

que promueven la activación o diferenciación de las células

Las

inmunitarias (Detre et al., 2010).

inmunológicos antitumorales, incluida la fagocitosis por

CS1 o SLAM7 fue identificado como un receptor de células

macrófagos encargada de evitar la proliferación descontrolada

NK que regula las funciones inmunitarias, se ha clonado y

del cáncer y su diseminación; por esto la inmunoterapia está

caracterizado como un receptor normal en células T y en

encargada de encontrar nuevas alternativas terapéuticas para

situaciones patológicas está sobre-expresado en células NK y

comprender el comportamiento de las células cancerosas

células plasmáticas humanas. El gen CS1 humano está

(Chen et al., 2017).

ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 en 1q23-24.

SLAMF7 podría aumentar la adhesión entre macrófagos y

Codifica para CS1 que pesa 〖1564.83〗^a + 6^b Da y su

células diana, aunque no se ha comprobado la cascada de

secuencia

APNTFYSTV*QIPKV

señalización que desencadena la fagocitosis en los estudios de

(Bozzacco et al., 2011). Se ha caracterizado como un receptor

microscopía confocal de conjugados en presencia de

autoligando, y la interacción CS1-CS1 conduce a la activación

anticuerpos anti-CD47, ni la polarización de actina hacia las

de la citotoxicidad natural de las células NK y ya se han

células diana, que es un paso clave durante la fagocitosis. Por

identificado dos variantes de empalme: CS1-S que carece del

lo tanto, se concluyó que SLAMF7 no mejoró de manera

dominio intracelular para la activación, y el CS1-L que

detectable la adhesión entre los macrófagos y las células diana,

contiene el dominio intracelular y, por lo tanto, es capaz de

pero sí estimuló la reorganización del citoesqueleto requerida

aminoácidos

es

células

la

expresión

tumorales

del

logran

Complejo

evadir

los

Mayor

de

mecanismos

Artículo de investigación

de

y

16


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 para la fagocitosis, por medio de la asociación de moléculas

de Medicina en los Institutos Nacionales de Salud de Estados

como la tirosina inmuno-receptora (ITAM), que media la

Unidos.

activación de las células inmunitarias a través de las quinasas

Adicionalmente, se empleo el registro de ensayos clínicos

Src, Syk y Btk (Chen et al., 2017).

ClinicalTrials.gov que es mantenida por la Biblioteca Nacional

Expresión en distintos tipos de cáncer

de Medicina en los Institutos Nacionales de Salud, para

El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial. Se

investigar sobre los estudios actuales de SLAMF7.

han

pronóstico

Finalmente, se consulto la página Orange Book para

relacionadas con la proliferación y biomarcadores específicos,

identificar los productos farmacéuticos aprobados por la

que se han convertido en los principales factores predictivos

Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus

impulsados por la biología. Se han utilizado diversos métodos

siglas en ingles) para el tratamiento de las enfermedades

estadísticos y conjuntos de datos para construir modelos de

relacionadas a SLAMF7.

pronóstico relacionados con el sistema inmunológico (Zhao,

Resultados

2017).

El primer artículo en el que se menciona a SLAMF7 en

SLAMF7 se ha encontrado en células T normales (Zhukovsky,

PubMed es de año 2001 y llega a su máximo en el 2017 con

Morse y Maus, 2016), pero análisis recientes de los datos de

30 publicaciones.

propuesto

numerosas

herramientas

de

expresión génica en tumores malignos hematopoyéticos confirmaron una expresión elevada de SLAMF7 en tumores de mieloma múltiple, linfomas y en pacientes con síndrome mielodisplásico, leucemia linfocítica crónica y linfoma difuso de células B grandes. La presencia de SLAMF7 se ha comprobado también en células tumorales de próstata (Lu, Li, Cheng y Lubahn, 2015), cáncer de mama (Zhao, 2017), rabdomiosarcoma (Liu et al., 2014), melanomas (Liu, Peng y Tobin, 2013) y metástasis hepática por carcinoma de colon (Liu et al., 2018). Estos resultados sugieren que SLAMF7 puede ser un marcador de diagnóstico útil y un objetivo

En el caso de PubMed Central, se hace referencia a SLAMF7 por vez primera en 2002 y alcanza su máximo, de igual forma, en el 2017 con 110 publicaciones.

terapéutico en otros cánceres, ya que además se utilizado como biomarcador para cáncer seroso de ovario (Mankoo, Shen, Schultz, Levine y Sander, 2011). METODOLOGÍA Para conocer el número de publicaciones acerca de SLAMF7 la que encontramos numerosas citas de investigación biomédica de MEDLINE y revistas científicas. Estas pueden

Por otra parte, el número total de ensayos clínicos sobre

incluir enlaces a contenido de los sitios web de editores y de

SLAMF7 es 7, de los que 3 están reclutando actualmente, 1

texto completo de PubMed Central. También se utilizo

aún no están reclutando, 2 fueron retirados y 1 está disponible.

PubMed Central, en el que encontramos textos completos de publicaciones de revistas biomédicas de la Biblioteca Nacional

Artículo de investigación

y su relación con el cáncer se uso la base de datos PubMed, en

17


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 plazo. *Fase 3: Una fase de investigación para describir ensayos clínicos que recopilan más información sobre la seguridad y la eficacia de un medicamento mediante el estudio de diferentes poblaciones y diferentes dosis y el uso del medicamento en combinación con otros medicamentos. Estos estudios suelen involucrar a más participantes. Recuperado de: ClinicalTrials.gov. (2019). Glossary: Study Phase. Junio 27, 2019, de U.S. National Library of Medicine Sitio web: https://clinicaltrials.gov/ct2/home

Ensayos clínicos sobre SLAMF7.

Estado de reclutamiento: *Reclutamiento: el estudio actualmente está reclutando participantes. *aún no se está reclutando: el estudio no ha comenzado a reclutar participantes. *Retirado: el estudio se detuvo temprano, antes de inscribir a su primer participante. Estado de acceso ampliado. *Disponible: el acceso ampliado está actualmente disponible para este tratamiento de investigación, y los pacientes que no participan en el estudio clínico pueden tener acceso al medicamento, dispositivo biológico o dispositivo médico en estudio. Recuperado de: ClinicalTrials.gov. (2019). Glossary: Recruitment status. Junio 27, 2019, de U.S.

National

Library

of

Medicine

Sitio

web:

https://clinicaltrials.gov/ct2/home

De estos ensayos clínicos, 2 se encuentran en fase 1, 3 están en fase 2 y 1 en fase 3. En estado de reclutamiento T-cells Expressing an Anti-SLAMF7 CAR for Treating Multiple Myeloma. En este ensayo se les administra a los pacientes dosis crecientes de sus propias células T antiSLAMF7, ya que se cree que cambiando las células T para reconocer el cáncer se destruirán las células tumorales de mieloma múltiple. Las recibirán en conjunto con los medicamentos Ciclofosfamida, Fludarabina y Rimiducid. Se encuentra en Fase 1. Fase de estudio. *Fase 1: Una fase de investigación para describir ensayos

CS1-CAR T Therapy Following Chemotherapy in Treating

clínicos que se centran en la seguridad de un medicamento. Por lo general, se

Patients With Relapsed or Refractory CS1 Positive Multiple

realizan con voluntarios sanos, y el objetivo es determinar los eventos

Myeloma. En este estudio los pacientes se someten a una

organismo descompone y excreta el fármaco. Estos ensayos usualmente

terapia con células T diseñadas CS1-CAR, que pueden destruir

involucran a un pequeño número de participantes. *Fase 2: Una fase de

a las células de mieloma recidivante. A estas células T se les

investigación para describir ensayos clínicos que recopilan datos preliminares

inserta un trozo de ADN con un vector lentiviral como CS1,

sobre si un medicamento funciona en personas que tienen una determinada

estudiando así la terapia T con el receptor de antígeno

afección / enfermedad (es decir, la efectividad del medicamento). Por ejemplo, los participantes que reciben el medicamento pueden compararse con

quimérico CS1 (CAR), junto con la administración de los

participantes similares que reciben un tratamiento diferente, generalmente una

fármacos Ciclofosfamida y Fludarabina. Está actualmente en

sustancia inactiva (llamada placebo) o un medicamento diferente. La

Fase 1.

seguridad continúa siendo evaluada, y se estudian los eventos adversos a corto

Artículo de investigación

adversos más frecuentes y graves del fármaco y, a menudo, cómo el

18


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Elotuzumab in Combination With Carfilzomib, Lenalidomide

Argentina, Bélgica, Colombia, Tailandia y Turquía, al

and Dexamethasone (E-KRd) Versus KRd in MM. La

anticuerpo monoclonal Elotuzumab. Para acceder a este

administración del anticuerpo monoclonal, que es anti-

estudio su médico puede contactar a Bristol-Myers Squibb al

SLAMF7,

correo Clinical.Trials@bms.com

en

combinación

triple

con

los

fármacos

Fármacos disponibles

muy buena respuesta en pacientes con mieloma múltiple

La terapia contra el cáncer se ha caracterizado a lo largo de la

recién diagnosticado. Se encuentra en Fase 3.

historia por tener altibajos, no solo por la ineficacia de los

En estado de aún no en reclutamiento.

tratamientos y los efectos secundarios, sino también por la

2015-10: Expanded Natural Killer Cells and Elotuzumab for

esperanza, la realidad de la remisión completa y la cura.

High-Risk Myeloma Post- Autologous Stem Cell Transplant

Dentro del arsenal terapéutico, junto con la cirugía en el caso

(ASCT). En este ensayo se recolectarán las células Asesinas

de tumores sólidos, se encuentran los medicamentos

Naturales (NK), para expandir su número y transfundirlas al

antitumorales y la radiación que han sido el tratamiento de

paciente, aumentando así su capacidad de matar a las células

elección en la mayoría de los casos. En los últimos años, la

de mieloma múltiple. Se administra en conjunto con

inmunoterapia se ha convertido en una importante alternativa

Elotuzumab y Melfalán. Este estudio está en Fase 2.

terapéutica, y ahora es la primera opción para muchos

En estado retirado

pacientes (Arruebo et al., 2011).

2017-03: A Single-Arm, Open-label Study of Anti-Signaling

Elotuzumab (Elo) ya está aprobado por la FDA. Es un

Lymphocytic

(Anti-SLAMF7)

anticuerpo monoclonal IgG que se generó originalmente en

Monoclonal Antibody (mAb) Therapy After Autologous Stem

ratones BALB y que se une al dominio constante 2. Desde los

Cell Transplant in Patients With Multiple Myeloma. En este

primeros estudios, se descubrió que Elo promueve la

estudio se administraba el anticuerpo monoclonal Elotuzumab

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de células de

con Lenalidomida y Dexametasona en ciclos de 28 días,

mieloma por células NK tanto in vitro como in vivo,

alternados con Bortezomib, Lenalidomida y Dexametasona

induciendo la lisis celular del mieloma específico en múltiples

cada 8 semanas para el tratamiento de mieloma múltiple. Se

ensayos utilizando células NK purificadas de donantes

encontraba en Fase 2 y fue retirado en enero de 2019 debido a

alogénicos sanos o células NK autólogas hacia células de

que no hay población de estudio.

mieloma o líneas celulares de mieloma (Campbell et al.,

2015-09: A Phase II Randomized, Open-label Study of Anti-

2018).

signaling Lymphocytic Activation Molecule Monoclonal

Los estudios preclínicos in vitro también encontraron una

Antibody

ensayo

pérdida mínima de células NK, lo que indica que el anticuerpo

comparaba la seguridad y efectividad de la administración de

no induce apoptosis de células NK significativa al unirse a

Bortezomib, Lenalidomida y Dexametasona contra la terapia

SLAMF7 y solo produce una pérdida transitoria en la sangre

con Elotuzumab, Lenalidomida y Dexametasona para el

periférica de los pacientes dentro de las horas posteriores a la

tratamiento de mieloma múltiple. Se encontraba en Fase 2 y

dosis inicial. También se produjo una pérdida paralela de

fue retirado debido a la falta de fondos.

células T y B, que los autores atribuyeron a un aumento

En estado disponible

temprano en los niveles séricos de la quimiocina IP-10, que

Expanded Access to Elotuzumab (Empliciti) for Multiple

induce la migración de linfocitos y células mieloides

Myeloma. En este programa se le da acceso temprano a

(Campbell et al., 2018).

Activation

During

Molecule

Maintenance

F7

Therapy.

Este

pacientes con mieloma múltiple, que son residentes de

Artículo de investigación

Carfilzomib, Lenalidomida y Dexametasona ha mostrado una

19


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Al buscar los demás fármacos usados en los ensayos clínicos

Bozzacco, L., Yu, H., Zebroski, H. A., Dengjel, J., Deng, H.,

sobre SLAMF7 se encontró que el único que no está

Mojsov, S., & Steinman, R. M. (2011). Mass spectrometry

actualmente a la venta es Rimiducid.

analysis and quantitation of peptides presented on the

Otra área novedosa de investigación son las vacunas contra el

MHC II molecules of mouse spleen dendritic cells. Journal

cáncer, dada la diversidad y complejidad de las respuestas

of

inmunitarias en pacientes con esta condición. Se propone el

10.1021/pr200503g

proteome

research,

10(11),

5016–5030.

doi:

antígeno CS1, expresado en niveles altos en células

Campbell, K. S., Cohen, A. D., & Pazina, T. (2018).

plasmáticas malignas, como un objetivo terapéutico atractivo

Mechanisms of NK Cell Activation and Clinical Activity

para el desarrollo de una inmunoterapia específica para

of the Therapeutic SLAMF7 Antibody, Elotuzumab in

mieloma múltiple (Bae et al., 2012).

Multiple Myeloma. Frontiers in immunology, 9, 2551.

CONCLUSIÓN

doi:10.3389/fimmu.2018.02551

El campo de investigación de SLAMF7 es reciente,

Chen, J., Zhong, MC, Guo, H., Davidson, D., Mishel, S., Lu,

con un desarrollo de 18 años hay mucha información por

Y., Veillette, A. (2017). SLAMF7 es crítico para la

recabar aún, ya que es muy prometedor en los artículos

fagocitosis de células tumorales hematopoyéticas a través

publicados. Elotuzumab, que es anti-SLAMF7, ya se

de la integrina Mac-1. Nature, 544 (7651), 493–497.doi:

encuentra a la venta y en los últimos ensayos clínicos de

10.1038 / nature22076

administración combinada con otros fármacos ha tenido

Detre, C., Keszei, M., Romero, X., Tsokos, G. C., & Terhorst,

resultados polémicos, ya que en dos casos estos han sido

C. (2010). SLAM family receptors and the SLAM-

retirados, y solo uno ha logrado llegar a fase 3.

associated protein (SAP) modulate T cell functions.

este receptor, para proporcionar más herramientas a la

Seminars in immunopathology, 32(2), 157–171. doi: 10.1007/s00281-009-0193-0

investigación clínica, y así continuar desarrollando nuevos

Malaer, JD, y Mathew, PA (2017). CS1 (SLAMF7, CD319) es

ensayos clínicos, que en el futuro ofrecerán nuevas

un objetivo inmunoterapéutico eficaz para el mieloma

alternativas a los pacientes con cáncer.

múltiple. Revista estadounidense de investigación del

CONFLICTO DE INTERESES

cáncer, 7 (8), 1637-1641.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Mankoo, P. K., Shen, R., Schultz, N., Levine, D. A., &

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Zhang, Y. (2018). Identification of liver metastasis-

2141.2012.09111.x

associated genes in human colon carcinoma by mRNA

Artículo de investigación

Es necesario continuar con la investigación básica de

20


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 profiling. Chinese journal of cancer research = Chung-kuo yen

cheng

yen

chiu,

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21


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 proteínas señalizadoras como CD3, dando lugar a la inhibición

CTLA-4: un receptor inhibidor de los linfocitos T Marino Armando Anduaga Armenta

1

de los linfocitos T. CD28 y CTLA-4 son miembros de una familia de receptores relacionados a inmunoglobulinas que son responsables de varios aspectos de la regulación inmune de los linfocitos T. Esta familia incluye, además de CD28 y CTLA-4, a ICOS,

1

Carrera en Biomedicina, Facultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.

PD-1, BTLA y TIGIT. Estos receptores poseen roles tanto estimulatorios (CD28, ICOS) como inhibitorios (CTLA-4. PD1, BTLA) en la función de los linfocitos T. Estas vías han sido cada vez más elegidas y estudiadas como parte de estrategias de modulación inmunológica para tratar varios tipos de cáncer, referidas genéricamente como un bloqueador de checkpoint inmune

Anduaga Armenta Marino Armando. CTLA-4: un receptor inhibidor de los linfocitos T. Artículo de investigación Alianzas y Tendencias-BUAP. 2019, 4 (16): 22-24. *Autor por correspondencia: Anduaga Armenta Marino Armando, Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Calle 13 sur #2702. Puebla, Puebla 72410, marino_anduaga@live.com.mx. Recibido: 1 julio 2019. Aceptado: 4 noviembre 2019.

y

conversamente

para

tratar

enfermedades

autoinmunes y deficiencia de CTLA-4. Las vías de señalización de CTLA-4 y PD-1 presuntamente operan en diferentes etapas de la respuesta inmune. Se considera a CTLA-4 como la “líder” de los inhibidores de checkpoints, ya que detiene a células T potencialmente autorreactivas en la fase inicial de la activación de células T vírgenes, típicamente en nodos linfáticos. Por otro lado la vìa de PD-1 regula a las células T previamente activadas en etapas posteriores de la respuesta inmune, principalmente en tejidos periféricos. Un concepto fundamental en la inmunoterapia del cáncer es que las células tumorales, que normalmente serían reconocidas por las células T, han desarrollado maneras de evadir al sistema inmune tomando ventaja de la tolerancia periférica. La inhibición de vías de checkpoints inmunológicos ha llevado a la aprobación de una gran cantidad de fármacos, entre ellos: ipilimumab (anti-CTLA-4), pembrolizumab (anti-

CTLA-4 es un homólogo de CD28 expresado en la superficie de los linfocitos T. CTLA-4 está expresado transitoriamente en la superficie de células T CD8 activadas tempranamente; sin embargo, su expresión es constitutiva en las T-reguladoras. La inhibición de células T CD8 por CTLA-4 es doble: el acople de moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 a CTLA4 en células T CD8, lo que resulta en la desfosforilación de

PD-1) y nivolumab(anti-PD-1). Hay similitudes clave en estas vías de señalización, con implicaciones para terapias contra el cáncer. La activación de los linfocitos T es un proceso complejo que requiere de más de una señal estimulatoria. La unión del receptor

de

células

T

con

el

complejo

mayor

de

histocompatibilidad provee especificidad a la activación de los linfocitos

T,

pero

son

requeridas

otras

señales

co-

estimuladoras. La unión de moléculas de CD80 o CD86 en las

Artículo de investigación

INTRODUCCIÓN

22


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 células presentadoras de antígenos con CD28 en las células T

Hay un total de 8,420 artículos relacionados con el CTLA-4,

conduce a la señalización dentro de la célula T. Niveles

de los cuales 7,602 han sido publicados a partir del año 2000 y

suficientes de unión de CD28 con CD80/CD86 provocan la

estàn distribuidos anualmente de la siguiente manera:

proliferación de células T, un incremento en su supervivencia

En el caso de PubMed Central, se hace referencia a SLAMF7

y diferenciación a través de la producción de citocinas tales

por vez primera en 2002 y alcanza su máximo, de igual forma,

como interleucina-2 (IL-2), incremento del metabolismo

en el 2017 con 110 publicaciones.

energético y la regulación positiva de genes de supervivencia celular. Un problema frustrante con el ipilimumab ha sido la inhabilidad de predecir prospectivamente que pacientes son más propensos a beneficiarse del tratamiento. El bajo nivel de expresión inducible de CTLA-4 y la expresión extendida de sus ligandos CD80 y CD86 no son útiles como biomarcadores predictivos. Estudios retrospectivos han identificado varios marcadores asociados con la respuesta, incluyendo la cuenta absoluta de linfocitos, regulación positiva de la activación de células T, la activación de ICOS y el desarrollo de una respuesta polifuncional de células T al antígeno tumoral NYESO1. A la fecha, ninguno de estos potenciales marcadores ha sido prospectivamente validado. Ha sido mostrada una asociación entre la carga mutacional de melanoma y el

Con respecto a los ensayos clínicos, la búsqueda en la base de datos del NIH arrojó que, actualmente, hay un total de 354 estudios relacionados con CTLA-4 y el tratamiento del cáncer. De estos 354 ensayos clínicos, 6 están en fase 1 temprana, 164 en fase 1, 196 en fase 2, 23 en fase 3 y solamente 4 en fase 4.

beneficio clínico con el bloqueo de CTLA-4, pero es por sí solo

insuficiente

para

predecir

pacientes

con

mayor

probabilidad de responder favorablemente al tratamiento; sin embargo, el trabajo examinando neoantígenos tumorales es prometedor, con la identificación de una marca de neoantígeno presente en tumores correlacionados con la supervivencia de individuos tratados con fármacos anti-CTLA-4.

Se realizó una búsqueda en PubMed y en NIH para encontrar información tanto para la introducción como para las gráficas que se presentarán a continuación que reflejan el número de artículos relacionados con CTLA-4 que han sido publicados cada año desde el año 2000 hasta 2019, así como los ensayos clínicos existentes y las diferentes fases en las que se encuentran. Resultados

En cuanto al estado de estos estudios, se encontró que 28 de ellos aún no están reclutando pacientes, 165 sí lo están haciendo, 65 están activos, pero no reclutando y uno ha sido definitivamente cancelado.

Artículo de investigación

METODOLOGÍA

23


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Pathway.

Advances

in

Immunology,95-136.

doi:10.1016/b978-0-12-800147-9.00004-2 Walker, L. S. (2017). PD-1 and CTLA-4: Two checkpoints, one

pathway?

Science

Immunology,2(11).

doi:10.1126/sciimmunol.aan3864 Base

de

datos

del

National

Institute

of

Health:

clinicaltrials.gov Base

de

datos

del

NCBI,

Pubmed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ CONCLUSIÓN Aún no se conoce demasiado acerca de cómo utilizar este receptor como un blanco farmacológico, pero estudios en los años 90 por James Allison y Tasuku Honjo (los cuáles les hicieron

acreedores

al

premio

Nobel

en

2018)

han

revolucionado paulatinamente el estudio de esta molécula y sus vías de señalización, y si bien aún falta camino por recorrer, el futuro de la inmunoterapia relacionada a CTLA-4 se aventura prometedor. Cada vez se están realizando más ensayos clínicos y muchos de ellos avanzan favorablemente. CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener conflictos de intereses. REFERENCIAS Chikuma, S. (2017). CTLA-4, an Essential ImmuneCheckpoint for T-Cell Activation. Current Topics in Microbiology and Immunology Emerging Concepts Targeting

Immune

Checkpoints

in

Cancer

and

Autoimmunity,99-126. doi:10.1007/82_2017_61 Riccione, K., Gedeon, P., Sanchez-Perez, L., & Sampson, J. (2017).

Checkpoint

Blockade

Immunotherapy

for

Glioblastoma. Translational Immunotherapy of Brain Tumors,261-300.

doi:10.1016/b978-0-12-802420-

Rowshanravan, B., Halliday, N., & Sansom, D. M. (2017). CTLA-4: A moving target in immunotherapy. Blood. doi:10.1182/blood-2017-06-741033 Soskic, B., Qureshi, O. S., Hou, T., & Sansom, D. M. (2014). A Transendocytosis Perspective on the CD28/CTLA-4

Artículo de investigación

1.00011-9

24


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 ligandos desempeñan un papel inmunorregulador clave en la

Inhibición del Sistema inmunológico en el cáncer por el receptor PD-1 1

Joana Barbosa Gómez , Ernesto Cortes Gallardo

1*

activación y tolerancia de los linfocitos T, por lo que en este documento se investigó la existencia actual de ciertos fármacos que tengan determinados mecanismos relacionados con la actividad de esta proteína y su importancia biomédica como tratamiento en esta patología. Desarrollo: una búsqueda fue realizada con el objetivo de dilucidar el estado actual de la

1

Carrera en Biomedicina, Facultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.

investigación sobre la proteína PD-1 y su implicación terapéutica en el cáncer. Se consultaron diferentes estudios y ensayos clínicos a través de las plataformas NCBI y Clinical Trials y Orange Book. Conclusión: se observo un aumento exponencial en las publicaciones de investigación biomédica de PD1-Cancer a partir del año 2009 hasta un pico máximo en

Joana Barbosa Gómez, Ernesto Cortes Gallardo. Inhibición del Sistema inmunológico en el cáncer por el receptor PD-1. Artículo de investigación Alianzas y Tendencias-BUAP. 2019, 4 (16): 25-30.

el año 2018 pero una disminución posterior a este. Los ensayos clínicos relacionados han sido actualmente efectuados durante la fase 1 y dentro de los fármacos con disponibilidad comercial se encuentra el Nivolumab y Pembrolizumab entre

*Autor por correspondencia: Ernesto Cortes Gallardo, Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Calle 13 sur #2702. Puebla, Puebla 72410, ernestocortesgallardo@outlook.com.

otros. Palabras clave: Cáncer, Inmunoterapia, inhibidores inmunes del punto de control, receptor PD-1, evasión inmunológica,

Recibido: 29 junio 2019. Aceptado: 15 noviembre 2019.

ligando, Células T ABSTRACT Introduction: In the area of cancer research, immune control point inhibitors are taking great importance as cancer treatments. PD-1 protein is involved in the process of immune evasion of malignant cells, improving tumor cell growth and promoting apoptosis in T cells. Interactions between PD-1 and its ligands play a key immunoregulatory role in activation. and

Introducción: En el área de la investigación oncológica, los inhibidores del punto de control inmune están tomando una gran importancia como tratamientos para el cáncer. La proteína PD-1 está involucrada en el proceso de evasión inmunológica

de

las

células

malignas,

mejorando

el

crecimiento de las células tumorales y promoviendo la apoptosis en células T. Las interacciones entre PD-1 y sus

tolerance of T lymphocytes, so this document investigated the current existence of certain drugs that have certain mechanisms related to the activity of this protein and its biomedical importance as a treatment in this pathology. Development: A search was conducted with the objective of elucidating the current state of research on PD-1 protein and its therapeutic involvement in cancer. Different studies and clinical trials were consulted through the NCBI and Clinical

Artículo de investigación

RESUMEN

25


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Trials

and

Orange

An

efectora (por ejemplo, la producción de citocinas y la actividad

exponential increase was observed in biomedical research

citotóxica) (Sharpe & Pauken, The diverse functions of the

publications of PD1-Cancer from 2009 to a maximum peak in

PD1 inhibitory pathway, 2018).

2018 but a decrease after this. Related clinical trials have been

El PD-1 posee dos ligandos: el PD-L1 (programmed T cell

carried

and

death ligand 1) y el PD-L2. El PD-L1, además de estar

Pembrolizumab among others are among the commercially

expresado en algunas células tumorales, se encuentra presente

available drugs.

en células hematopoyéticas (células T, células B, células

out

during

Book

platforms.

phase

1,

and

Conclusion:

Nivolumab

dendríticas, macrófagos) y en células no hematopoyéticas INTRODUCCIÓN

(células endoteliales estromales y vasculares, queratinocitos).

Los inhibidores inmunes del punto de control están causando

Por

un cambio del paradigma en el tratamiento del cáncer. Las

restrictivamente en células dendríticas, macrófagos y células

moléculas de punto de control inmunes, como la proteína 1 de

B. (Sharpe & Pauken, The diverse functions of the PD1

muerte celular programada (PD-1), amortiguan la activación

inhibitory pathway, 2018).

de las células T para evitar la autoinmunidad y los efectos

El PD-L1 humano, que es el ligando expresado con mayor

destructivos de una respuesta inflamatoria excesiva. La

frecuencia, pertenece a la familia B7 (Haing Dong, 1999),

señalización del punto de control inmune puede ser explotada

tiene un papel importante en la evasión inmunológica de las

por los tumores para escapar de la vigilancia del huésped, y los

células malignas y puede mejorar el crecimiento de las células

inhibidores del punto de control mejoran la inmunidad

tumorales al promover la apoptosis entre las células T

antitumoral al liberar los frenos del sistema inmunológico

específicas al antígeno y reactivas al tumor (Kashani-Sabet,

(Kamimura, Wolf, & Iwai, 2019).

2010). PD-L1 también es necesario para mantener la

El receptor PD-1 fue identificado en 1992 por Honjo y sus

homeostasis

colegas en la Universidad de Kyoto. La PD-1 es una

normales. Este ligando regula a la baja la actividad de las

glicoproteína transmembrana tipo I con un peso molecular de

células T citotóxicas cuando se une a receptores específicos en

50 ~ 55 kDa y compuesta de 288 aminoácidos (Vibhakar,

las células T y protege a las células normales del daño

Juan, Traganos, Darzynkiewicz, & Finger, 1997). Las

colateral (Park, y otros, 2010). Por lo tanto, las células

proteínas PD-1 humanas tienen una homología del 60% con la

tumorales que expresan PD-L1 pueden dificultar la activación

PD-1

de nuevas células T (Chen, y otros, 2012).

(mPD-1)

(Vibhakar,

Juan,

Traganos,

lado,

el

PD-L2

inmunológica

en

se

encuentra

condiciones

expresado

fisiológicas

Darzynkiewicz, & Finger, 1997) (Zhang, y otros, 2004). Esta

Preludios sobre PD-1 en Cancer

proteína monomérica de la superficie celular es un receptor

En 2000 y 2001, se identificaron PD-L1 (B7-H1, CD274) y

inhibidor (Sharpe, Wherry, Ahmed, & Freeman, 2007) (Ishida,

PD-L2 (B7-DC, CD273) como ligandos de PD-1, revelando el

Agata, Shibahara, & Honjo, 1992) y pertenece a la

mecanismo molecular de la inmunosupresión por PD-1. El

superfamilia de Inmunoglobulinas (Ig), específicamente de la

dominio citoplásmico de PD-1 contiene un motivo de

familia CD28 del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos

interruptor basado en el inmunoreceptor de tirosina (ITSM).

(CTLA-4) (Jin, Ahmed, & Okazaki, 2010). Este receptor

Cuando los ligandos fisiológicos como PD-L1 y PD-L2 se

inhibidor se encuentra principalmente expresado en las células

unen a PD-1, el ITSM se fosforila, lo que permite su

T activadas, ciertas células B, NK, células dendríticas y

asociación con la enzima desfosforilada SHP2. SHP2

macrófagos. Es considerado un punto de control inmunitario

desfosforila e inactiva la importante molécula adaptadora de

ya que regula la proliferación de las células T y la función

señalización TCR ZAP70, que suprime la activación de las

Artículo de investigación

murina

otro

26


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 células T (Latchman, y otros, 2001). En consecuencia, la

METODOLOGÍA

señalización PD-1 inhibe la proliferación de células T, la

El presente trabajo ser realizo mediante la búsqueda y

producción de citoquinas como IFNγ, la actividad citotóxica

recolección de artículos relacionados al tema, así como la

y afecta a otras vías posteriores como la fosfatidilinositol 3

consulta a tres páginas web proporcionadas por el profesor

cinasa (PI3K)/proteína cinasa B (Akt), fosfolipasa Cγ (PLC

para conocer el avance que ha tenido la ciencia a través de los

RAS, contribuyendo así a la progresión del cáncer (Cai, y otros, 2019). Estudios realizados en modelos animales revelaron que el bloqueo de PD-1 puede inhibir la tumorigénesis y la metástasis tumoral. Sobre la base de estos hallazgos, se desarrolló un anticuerpo monoclonal humanizado contra el PD-1 humano llamado nivolumab. Dado que el bloqueo de PD-1 se dirige a los linfocitos en lugar de ir tras las células tumorales, los efectos terapéuticos duran más tiempo, incluso si se producen mutaciones durante la tumorigénesis. Además, debido a que no depende de antígenos tumorales específicos, el bloqueo de PD-1 puede aplicarse a varios tipos de tumores

años con relación a la proteína STING y a su implicación en el desarrollo de cáncer así como para la implementación de nuevos tratamientos que faciliten el combate a este padecimiento. Posteriormente, la elaboración de líneas de tiempo de la búsqueda científica en los últimos años y la búsqueda de fármacos. RESULTADOS Se consultó el número de artículos publicados en la plataforma del Centro Nacional de Información Biotecnológica, partiendo del año 2000 hasta el año 2019, relacionados con la molécula PD-1 y su implicación en el cáncer. Aquí se muestran los resultados de dicha búsqueda mostrando el impacto en la investigación de esta proteína a través del tiempo.

(Kamimura, Wolf, & Iwai, 2019). El anticuerpo bloqueador

2500

que se dirige a PD-1 y PD-L1 se llama terapia de bloqueo del

2000

punto de control que puede reactivar parcialmente los efectos

1500

biológicos de las células T PD-1 + (Matsuzaki, y otros, 2010).

1000

Durante la última década, los anticuerpos monoclonales

500

(mAb) que se dirigen a PD-1, como nivolumab y pembrolizumab,

junto

con

avelumab,

atezolizumab

0

y

durvalumab que se dirigen a PD-L1 han mostrado respuestas clínicas notables en un amplio espectro de pacientes con cáncer, incluyendo melanoma, linfoma de Hodgkin, carcinoma

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

γ), cinasa regulada por señal extracelular (ERK), VAV y

Fig. 1. Análisis de las publicaciones sobre PD-1 y su implicación en la investigación

oncológica

que

nos

representa

el

número

de

publicaciones en relación con los años desde 2000 hasta el año 2020.

cabeza y cuello, cáncer de vejiga y tumor sólido pediátrico

La vía PD-1/PD-L-1 desempeña un papel importante en el

(Sharpe & Pauken, The diverse functions of the PD1

mantenimiento de la homeostasis y, por lo tanto, protege al

inhibitory pathway, 2018) (Naidoo, Page, & Wolchok, 2014).

cuerpo de la reactividad automática (Okazaki, Chikuma, Iwai,

Las interacciones entre PD-1 y sus ligandos desempeñan un

Fagarasan, & Honjo, 2013). Como se mencionó con

papel inmunorregulador clave en la activación y tolerancia de

anterioridad, las señales PD-1 están asociadas con la

los linfocitos T. El descubrimiento de PD-1 y sus ligandos,

atenuación de las respuestas inmunitarias contra virus,

PD-L1 y PD-L2, ha cambiado la perspectiva de cómo funciona

infecciones bacterianas crónicas y tumores. Varias estrategias

el sistema inmunológico.

para bloquear la interacción PD-1/PD-L1, promoviendo las

Artículo de investigación

de células renales (CCR), carcinoma de células escamosas de

27


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 respuestas de los linfocitos T hacia los antígenos, han llevado

Tabla 1. Resultados sobre la búsqueda de los medicamentos que se encuentran

a muchos estudios básicos y clínicos los cuales han permitido

actualmente en el en el mercado. Indicando el nombre, ingredientes activos,

obtener avances importantes contra algunos tipos de canceres

dosis y vía de administración.

(Chamoto, Al-Habsi, & Honjo, 2017). Se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos existentes sobre PD-1 en el cáncer utilizando la base de datos Clinical Trials. Se tomaron en cuenta las cuatro fases por las cuales pasan los ensayos clínicos y podemos observar los resultados obtenidos en la siguiente gráfica: 30 25 20 15

Tabla 2. Resultados sobre la búsqueda de los medicamentos que se encuentran

10

actualmente en el en el mercado. Indicando el nombre, ingredientes activos, dosis y vía de administración.

5 0 Fase 1

Fase 2

Fase 3

Fase 4

Fig. 2. Análisis representativo a cerca de los ensayos clínicos realizados previamente en número y su relación con la fase (1-4) de PD-1 y su implicación en el área oncológica.

Los parámetros para la búsqueda se basaron en los ensayos clínicos con un estado “completado” lo cual significa que el estudio ha finalizado normalmente y los participantes ya no Como se puede ver en la gráfica, en la fase cuatro no apareció ningún ensayo clínico que cumpliera con los requerimientos anteriores, pero se encontraron estudios de fase cuatro en los estados “aun no reclutando”, “activo, no reclutando” y en “reclutamiento”. Para finalizar con la obtención de información sobre la molécula PD-1 y su impacto e importancia en el cáncer, se consultó la plataforma denominada “Orange Book” la cual provee información acerca de los medicamentos aprobados con evaluaciones de equivalencia terapéutica e identifica a los medicamentos aprobados con base a la seguridad y efectividad de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) bajo la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos e Información relacionada con patentes y exclusividad.

DISCUSIÓN Los cánceres humanos albergan numerosas alteraciones genéticas y epigenéticas, generando neoantígenos que son potencialmente reconocibles por el sistema inmunitario. Aunque en los modelos preclínicos y en los pacientes se observa una respuesta inmunitaria endógena, esta respuesta no es efectiva, ya que los tumores desarrollan múltiples mecanismos de resistencia, incluidos los locales. supresión inmunitaria, inducción de tolerancia y disfunción sistémica en la señalización de células T. Actualmente, se sabe que aproximadamente uno de cada cuatro a uno de cada cinco pacientes tratados con anticuerpos anti-PD-1 han tenido respuestas objetivas con durabilidad; estos ocurrieron en pacientes fuertemente pretratados con diversos tipos de tumores. El bloqueo de PD-1 extiende el

Artículo de investigación

están siendo examinados o tratados.

28


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 espectro de la actividad clínica mediante inmunoterapia más

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

allá de los tipos de tumores inmunogénicos, como el

REFERENCIAS

melanoma y el cáncer de células renales, hasta el cáncer de

1.

Cai, J., Qi, Q., Qian, X., Han, J., Zhu, X., Zhang, Q., y

pulmón no microcítico metastático, refractario al tratamiento,

otros. (1 de 6 de 2019). The role of PD-1/PD-L1 axis and

un tipo de tumor que generalmente no se considera sensible a

macrophage in the progression and treatment of cancer.

la inmunoterapia.

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology.

Gracias a este estudio se pudo llegar a la conclusión de que el

Springer Verlag.

número

de

publicaciones

en

relación

con

la

2.

Chamoto, K., Al-Habsi, M., & Honjo, T. (2017). Role of

investigación de PD-1 implicada en el cáncer (Fig.1) ha

PD-1 in immunity and diseases. En K. Chamoto, M. Al-

aumentado gradualmente desde el año 2000 teniendo un

Habsi, & T. Honjo, Current Topics in Microbiology and

aumento aún más significativo en el año 2015. Sin embargo,

Immunology (Vol. 410, págs. 75-97). Springer Verlag.

se vio una decaída en el número de publicaciones visible

3.

Chen, J., Li, G., Meng, H., Fan, Y., Song, Y., Wang, S.,

durante el año 2018. En relación con el análisis de los ensayos

y otros. (1 de 2012). Upregulation of B7-H1 expression

clínicos sobre PD-1, se encontró que la mayoría de estos, han

is

sido efectuados durante la Fase 1 dejando por debajo los

hepatocellular

estudios en las fases 2, 3 y 4. Dato que nos podría indicar que

Immunotherapy, 61(1), 101-108.

hace falta promover y extender la investigación sobre PD-1 en

4.

associated

with

macrophage

carcinomas.

infiltration

Cancer

PD-1

amplio sobre los procesos fisiopatológicos que se presentan

Immunological Reviews, 236(1), 219-242. 5.

Por último, se identificaron algunos tratamientos existentes en el mercado concluyendo como los más representativos a

Immunology,

Francisco, L., Sage, P., & Sharpe, A. (7 de 2010). The

las fases posteriores con el fin de tener un panorama más gradualmente.

in

pathway

in

tolerance

and

autoimmunity.

Haing Dong, G. Z. (1999). B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell. Nature Medicine.

6.

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (11 de

Nivolumab y Pembrolizumab (Tablas1 y 2). Se indican estos

1992). Induced expression of PD-1, a novel member of

dos ejemplos con sus respectivos ingredientes activos, dosis y

the

vía de administración. Adicionalmente se encontraron

programmed cell death. The EMBO journal, 11(11),

publicaciones que demuestran los sitios de interacción PD-1 y

3887-95.

drogas anti-PD-1 (Lee, J. Y. 2016 et al). Al realizar este

7.

immunoglobulin

gene

superfamily,

upon

Jin, H., Ahmed, R., & Okazaki, T. (2010). Role of PD-1

análisis podemos asumir gracias a las bases de datos utilizadas

in regulating T-Cell immunity. Current Topics in

que aún son pocos los medicamentos que se encuentran a la

Microbiology and Immunology, 350, 17-37.

venta y con disponibilidad para adquirirlos. Con lo antes

8.

Kamimura, N., Wolf, A., & Iwai, Y. (15 de 1 de 2019).

mencionado, se tiene por seguridad, que aunque la

Development of Cancer Immunotherapy Targeting the

investigación biomédica sobre inmunoterapia contra el cáncer

PD-1 Pathway. Journal of Nippon Medical School, 86(1),

ha sido extensa en algunos ámbitos, falta dilucidar algunos

10-14.

puntos clave que promuevan el desarrollo y la creación de

9.

Kashani-Sabet, M. (1 de 4 de 2010). Tumor progression

nuevos fármacos, menos tóxicos o procedimientos menos

by immune evasion in melanoma: Role of the

invasivos, mejorando la terapéutica de esta enfermedad y

programmed cell death-1/programmed cell death-1

perfeccionando el diagnostico precoz.

ligand 1 interaction. Cancer, 116(7), págs. 1623-1625.

CONFLICTO DE INTERESES

Artículo de investigación

mayor

29


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 10. Latchman, Y., Wood, C., Chernova, T., Chaudhary, D., Borde, M., Chernova, I., y otros. (2001). PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation.

Immunology, 8(3), 239-245. 19. Topalian, S., Drake, C., & Pardoll, D. (13 de 4 de 2015).

11. Lee, J. Y., Lee, H. T., Shin, W., Chae, J., Choi, J., Kim, S. H., …

ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature

Heo, Y.-S. (2016). Structural basis of

Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer cell, 27(4), 450-61.

checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer

20. Vibhakar, R., Juan, G., Traganos, F., Darzynkiewicz, Z.,

immunotherapy. Nature Communications, 7, 13354.

& Finger, L. (10 de 4 de 1997). Activation-induced

doi:10.1038/ncomms13354

expression of human programmed death-1 gene in T-

12. Matsuzaki, J., Gnjatic, S., Mhawech-Fauceglia, P., Beck,

lymphocytes. Experimental Cell Research, 232(1), 25-28.

A., Miller, A., Tsuji, T., y otros. (27 de 4 de 2010).

21. Wong, R., Scotland, R., Lau, R., Wang, C., Korman, A.,

Tumor-infiltrating NY-ESO-1–specific CD8 + T cells are

Kast, W., y otros. (10 de 2007). Programmed death-1

negatively regulated by LAG-3 and PD-1 in human

blockade enhances expansion and functional capacity of

ovarian cancer . Proceedings of the National Academy of

human melanoma antigen-specific CTLs. International

Sciences, 107(17), 7875-7880.

immunology, 19(10), 1223-34.

13. Naidoo, J., Page, D., & Wolchok, J. (9 de 12 de 2014).

22. Zhang, X., Schwartz, J., Guo, X., Bhatia, S., Cao, E.,

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A.,

Khoramshahi,

V.,

Azani,

A.,

Soltaninejad, E., Aslani, S., Zamani, M., y otros. (1 de 2 de 2018). PD-1 and cancer: molecular mechanisms and Verlag. 17. Sharpe, A., & Pauken, K. (1 de 3 de 2018). The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway. Nature Reviews Immunology, 18(3), 153-167. Nature Publishing Group. 18. Sharpe, A., Wherry, E., Ahmed, R., & Freeman, G. (3 de 2007). The function of programmed cell death 1 and its

Artículo de investigación

polymorphisms. Immunogenetics, 70(2), 73-86. Springer

30


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 tipos de células que expresan TIM-3 en varios modelos de

Estado del arte en fármacos contra TIM‐3

inmunoterapia es crucial para un mayor desarrollo del fármaco dirigido a TIM-3.

Cortés Sánchez Miriam Yesenia1, Galarce Sosa Edgar Ivan1* Palabras clave: Cáncer, Inmunoterapia, TIM-3 1

Carrera en Biomedicina, Facultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla.

ABSTRACT Several properties of TIM-3 make it an ideal target for the next generation of immunotherapeutic drugs. Accumulated data support the concept of blocking TIM-3 can increase cellmediated antitumor immune responses. The participation of TIM-3 in the progression or even the appearance of various

Cortés Sánchez Miriam Yesenia, Galarce Sosa Edgar Iván. Estado del arte en fármacos contra TIM‐3. Artículo de investigación Alianzas y Tendencias-BUAP. 2019, 4 (16): 31-41.

types of cancer is constantly being revealed, which will give way to a deep understanding of the functions of the different types of cells that express TIM-3 in various models of Immunotherapy is crucial for further development of the drug

*Autor por correspondencia: Galarce Sosa Edgar Iván, Facultad de Medicina de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Calle 13 sur #2702. Puebla, Puebla 72410, ivan.gal27@hotmail.com

targeting TIM-3. INTRODUCCIÓN La activación del sistema inmunitario para eliminar los

Recibido: 28 junio 2019. Aceptado: 10 noviembre 2019.

agentes dañinos generalmente es seguida por daño tisular en el lugar de la exposición. Para mantener este efecto secundario de

la

respuesta

inmune

limitada

y

localizada,

la

inmunoactivación eficiente de las células inmunes requiere múltiples señales entrantes. Además del reconocimiento de antígenos, las señales coestimuladoras, de supervivencia y proliferativas, incluso los factores ambientales pueden determinar el resultado de la respuesta inmune (Miko, Meggyes, Doba, Barakonyi, & Szereday, 2019). Las

Varias propiedades de TIM-3 lo convierten en un objetivo ideal

para

la

próxima

generación

de

drogas

inmunoterapéuticas. Los datos acumulados apoyan el concepto del bloqueo de TIM-3 puede aumentar las respuestas inmunes antitumorales mediadas por células. Constantemente se da a conocer la participación de TIM-3 en la progresión o incluso el aparecimiento de diversos tipos de cáncer, lo que dará paso a una comprensión profunda de las funciones de los diferentes

moléculas del punto de control inmunitario son receptores coestimulantes que se producen en la superficie de gran variedad de células inmunitarias. Después de la unión del ligando, estos reguladores son capaces de transducir señales inhibitorias (Meggyes et al., 2018). La función fisiológica de los puntos de control inmunitarios es prevenir

un

ataque

inmunitario

dañino

contra

los

autoantígenos durante una respuesta inmunitaria mediante la regulación negativa de las células inmunitarias efectoras, por

Artículo de investigación

RESUMEN

31


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 ejemplo, induciendo el agotamiento de las células T (Meggyes

De igual modo se presenta el índice de artículos publicados en

et al., 2018).

las casi dos décadas que nos observar investigación sla

Estudios sugieren que cada punto de control termina la

investigación sobre TIM-3. Con base en esto se muestran

activación inmune a través de mecanismos celulares discretos.

también los ensayos clínicos que se realizaron y se están

La señalización del punto de control en las células

realizando a fecha y en qué fase se encuentran, demostrando

inmunitarias está involucrada en la defensa contra infecciones

que actualmente no se ha creado ningún medicamento o

provocadas por agentes patógenos, la prevención de la

fármaco agonista comercial de TIM-3, lo que nos dice que aun

autoinmunidad, el trasplante y la evasión inmune de tumores

la investigación de esta molécula de superficie se encuentra en

(Meggyes et al., 2018). De acuerdo con los diversos estudios y

sus

ensayos clínicos, un bloqueo de las vías de control por

prometedores.

anticuerpos antagónicos puede promover la actividad inmune

METODOLOGÍA

antitumoral (Miko et al., 2019).

La importancia de la molécula punto de control TIM-3

CTLA-4, PD-1, LAG-3 y TIM-3 son ejemplo de receptores de

La inmunoterapia contra el cáncer ha producido resultados

la superficie celular inmunitarias encargadas de la regulación

clínicos impresionantes en los últimos años. A pesar del éxito

de la respuesta inmunológica. Así que parece ser que estas

de las estrategias farmacológicas de bloqueo del punto de

moléculas representan objetivos muy importantes de la

control dirigidas al antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos

inmunoterapia del cáncer según estudios, lo que deja entre

(CTLA-4) y al receptor 1 de muerte programada (PD-1) (Son

dicho su relevancia (Meggyes et al., 2018).

et al., 2014), una gran parte de los pacientes con cáncer aún no

Ahora bien, el papel de las moléculas de punto de control

se han beneficiado de esta nueva terapia, debido a que no solo

inmunitario es de especial interés en el área de la Inmuno-

son estas moléculas las que se encuentran implicadas en la

oncología. En los últimos años la inmunoterapia se ha

regulación de la respuesta inmune, pero si son las más

afianzado como tratamiento en contra del cáncer. Los datos

comunes presentes en cáncer y las más estudiadas, además que

alojados acerca del desarrollo y avance de fármacos

han sido el blanco de ensayo y análisis con resultados

inmunooncológicos muestran que nos encontramos ante una

alentadores llegando a presentar un avance en las terapias de

auténtica revolución en este campo. Por lo que, en este

cáncer como el melanoma metastásico y logrando crear

estudio, describimos el papel de una de las moléculas de

anticuerpos que han llegado hasta la fase 3 de los ensayos

regulación y control inmunológico, la inmunoglobulina de

clínicos (Das, Zhu, & Kuchroo, 2017); sin embargo, gran parte

células T y el dominio mucina-3 (TIM-3). TIM-3 es una

de los pacientes con cáncer no responden a estas terapias, un

molécula de superficie celular específica de varias células

obstáculo probable son las vías de inhibición inmunitaria

inmunitarias, molécula relativamente recién descrita con

compensatoria. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de

importantes

mejorar aún más estas terapias dirigiéndose simultáneamente a

inmunológicas

e

implicaciones

posiblemente

proporcione

resultados

oncogénicas. El estudio se centrará en definir a TIM-3, su

múltiples vías de control inmunológico (Du et al., 2017).

mecanismo de acción y moléculas asociadas que le permiten

TIM-3 es un receptor co-inhibitorio que se expresa en células

realizar su actividad fisiológica de control inmunológico,

T productoras de interferón gamma (IFN-), células T

además que se describirá la relación de TIM-3 con los

reguladora (Treg), FoxP3+ y células inmunes innatas

cánceres a los que se le ha relacionado, mostrando, así como al

(macrófagos y células dendríticas) donde se ha demostrado

fallar las acciones de esta molécula provoca un fenotipo

que suprime sus respuestas al interactuar con su ligando(s)

tumoral en especificas zonas del cuerpo.

(Zhao et al., 2009). Se ha probado que el bloqueo in vivo de

Artículo de investigación

funciones

inicios;

32


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 TIM-3 con otros inhibidores del punto de control mejora la

Este receptor de superficie consiste en un dominio IgV N-

inmunidad antitumoral y suprime el crecimiento del tumor en

terminal seguido de un dominio de mucina, un dominio

varios modelos de tumores preclínicos (Sabatos et al., 2003).

transmembrana y una cola citoplasmática (Figura 1). Cuatro

Aunado a esto, numerosos estudios han demostrado que TIM-

cisteínas no canónicas en el dominio de IgV se conservan en

3 media la tolerancia inmune en modelos de ratón de

todos los genes de la familia TIM a través de ratones y

enfermedades infecciosas, aloinmunidad, autoinmunidad e

humanos, formando una hendidura de unión única no vista en

inmunidad tumoral. Por lo tanto, la focalización en el TIM-3

el dominio de Ig de ningún otro miembro de la superfamilia de

surge como un enfoque prometedor para una mejora adicional

Ig (Yoneda & Jinushi, 2013).

de la inmunoterapia actual (Du et al., 2017). Características moleculares y mecanismo de acción de TIM-3, sus ligandos y la transducción de señales La familia del gen Tim consta de ocho miembros (TIM 1-8) en el cromosoma 11B1.1 de ratón y tres miembros (TIM 1, 3 y 4) en el cromosoma humano 5q33.2. Se predice que cada uno de estos genes codifica una proteína de membrana de tipo I con una estructura similar, que consiste en una secuencia señal seguida de un dominio similar a la región variable de Inmunoglobulina (IgV), un dominio similar a la mucina, una región transmembrana y una cola intracelular (Anderson et al., 2007) TIM-1, TIM-2 y TIM-3 contienen un motivo de fosforilación de tirosina intracelular predicho y estas moléculas de superficie parecen tener un papel en la

Figura 1. Esquema de las estructuras de la proteína del dominio de

regulación de las respuestas de las células T efectoras Th1 y

inmunoglobulina de las células T humanas y de ratón y del dominio 3 de la

Th2 (Kuchroo, Umetsu, DeKruyff, & Freeman, 2003). La

mucina (TIM-3) (Yoneda & Jinushi, 2013).

región cromosómica que contiene la familia TIM se ha 3 participa en la regulación negativa de la activación de las células Th1, mientras que TIM-2 y TIM-1 parecen regular positivamente las células Th2 (Monney et al., 2002). TIM-3 se identificó originalmente como una molécula de superficie celular específica de Th1 que regula a la baja las respuestas de Th1 a través de la transducción de la señalización de la apoptosis mediante el compromiso con galectina-9 (Kuchroo et al., 2003). Estos hallazgos sugieren que TIM-3 puede modular el equilibrio Th1/Th2. Además, informes recientes muestran que TIM-3 también se expresa en células inmunes innatas como las células dendríticas y parece promover la inmunidad innata (Anderson et al., 2007).

Hasta ahora, se ha demostrado que cuatro ligandos relevantes interactúan con el dominio IgV de TIM-3 (Figura 2). Estos incluyen la galectina-9 (Gal-9), la proteína del grupo de alta movilidad B1 (HMGB1), la molécula de adhesión celular del antígeno carcinoembriónico 1 (Ceacam-1) y la fosfatidilserina (PtdSer). Gal-9, el primer ligando identificado, puede unirse al motivo de carbohidratos en TIM-3 e incitar una afluencia de calcio a la región intracelular de las células Th1, induciendo apoptosis. Es importante tener en cuenta que la glicosilación de IgV es necesaria para la unión de Gal-9 (Zhu et al., 2005). PtdSer, una molécula expuesta en la superficie de las células apoptóticas es otro ligando de Tim-3. Se mostró que PtdSer se une a un bolsillo dentro del dominio IgV de TIM-1, TIM-3 y

Artículo de investigación

relacionado con enfermedades autoinmunes y alérgicas. TIM-

33


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 TIM-4. Esta interacción facilita la eliminación de los cuerpos

HLA-B 3 (Bat-3) se une a la cola citoplasmática de TIM-3 e inhibe la función

apoptóticos y también promueve la presentación cruzada de

de TIM-3. Fyn, Lck e Itk, tres tirosinas quinasas, se unen y fosforilan residuos

antígenos por las células dendríticas (CD) (Du et al., 2017). El

de tirosina específicos dentro del dominio citoplásmico de TIM-3. Las tirosinas fosforiladas dentro del dominio citoplásmico de TIM-3 pueden

tercer ligando TIM-3 identificado es la proteína del grupo de

reclutar otros adaptadores de señalización corriente abajo, como la proteína

alta movilidad B1 (HMGB1). TIM-3 es altamente expresado

adaptadora p85. Además, Gal-9 puede mediar en la formación de

en CD infiltrantes de tumores y compite activamente con los

agrupaciones que contienen TIM-3, CD45 y CD14 (Du et al., 2017).

ácidos

nucleicos

liberados

de

las

células

tumorales

moribundas para unirse a HMGB1, inhibiendo efectivamente la estimulación de la respuesta inmune innata por los ácidos nucleicos (Tang & Lotze, 2012). Como resultado, la activación de la inmunidad innata y la producción de citoquinas proinflamatorias pueden atenuarse. La molécula de adhesión celular del antígeno carcinoembrionario 1 (Ceacam-

TIM-3 participa en los eventos de señalización proximal en las células T. Sin embargo, existe evidencia que respalda los efectos positivos y negativos de TIM-3 en la señalización de TCR (receptor de células T). La expresión transitoria de TIM3 aumenta la señalización TCR a NFAT (El factor nuclear de las células T activadas) y NF-κB (Factor nuclear potenciador

1) expresada en la superficie celular es un ligando identificado

de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) en

más recientemente para TIM-3. Ceacam-1 y TIM-3 se

células Jurkat T (línea celular inmortal de células T) y se

expresan conjuntamente, y las dos moléculas pueden formarse

requiere la fosforilación de las tirosinas 256 y 263, pero el

en transun heterómero específico que funciona como un

ectodominio de TIM-3 no se requiere para esta función de

regulador negativo de las respuestas de las células T (Du et al.,

TIM-3. Se ha demostrado que varios miembros de la familia

2017).

de quinasas Src, como Lck, Fyn e Itk, se unen y fosforilan las tirosinas TIM-3 (Lee et al., 2011), Las tirosinas fosforiladas dentro del dominio citoplásmico de TIM-3 pueden reclutar la proteína adaptadora p85, lo que lleva a la activación de las quinasas PI3. También se ha demostrado que TIM-3 inhibe la señalización proximal de TCR (Clayton et al., 2014). En las células T efectoras TIM-3 + CD8+, se muestra que Gal-9 induce la co-localización de TIM-3 con el receptor de fosfatasas CD45 y CD148, y por lo tanto inhibe la señalización TCR. Otro informe muestra que TIM-3 se expresa de forma estable en células Jurkat que inhibe la activación de NF-κB / NFAT mediada por TCR (Rangachari et al., 2012). Se ha demostrado fosforilación de las tirosinas 256 y 263 activada por Gal-9 conduce a su liberación de TIM-3. Bat-3 revierte el efecto

Figura 2. Inmunoglobulina de células T y dominio 3 de mucina (TIM-3), sus ligandos y proteínas adaptadoras de señalización. Cuatro ligandos, a saber,

negativo de TIM-3 en la señalización TCR, probablemente al

galectina-9 (Gal-9), fosfatidilserina (PtdSer), proteína del grupo de alta

reclutar Lck activo o al bloquear la unión de Fyn a TIM-3

movilidad B1 (HMGB1) y antígeno carcinoembriónico molécula de adhesión

(Clayton et al., 2014). Por lo tanto, el efecto de TIM-3 en la

1 (Ceacam-1), se identificaron para unirse a la variable inmunoglobulina (IgV)

señalización de TCR depende del contexto celular (positivo

dominio de TIM-3. En términos de señalización, la transcripción asociada a

Artículo de investigación

que Bat-3 se une a la cola citoplásmica de TIM-3, y la

34


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 para las células T sin efecto/efector/memoria frente al negativo

producción de interleucina (IL)-12 e IL-10 y una disminución

para las células T agotadas) o de los ligandos que activa.

en la PD-1. Estos hallazgos sugieren que el TIM-3 actúa como

TIM-3 en la tolerancia inmune a los tumores

un regulador negativo de macrófagos y monocitos durante las

Recientemente, se ha demostrado que TIM-3 está altamente

respuestas inmunes innatas (Du et al., 2017). También puede

expresado en células T específicas de antígeno tumorales en la

causar que las células inmunes innatas, incluidos los

sangre periférica y entre los linfocitos infiltrantes de tumores

macrófagos/monocitos y las células asesinas naturales (NK),

(TIL), lo que sugiere un papel de TIM-3 en la inmunidad

inhiban las respuestas inmunes que dañan el tejido y pueden

tumoral. La regulación positiva de TIM-3 se asocia con el

liberar mediadores inflamatorios, como el Factor de Necrosis

agotamiento de las células T CD8+ específicas del antígeno

Tumoral-α (TNF-α) y la Interleucina-6 (IL-6) participando

tumoral en pacientes con melanoma, y la administración de

en la aparición y desarrollo de la inflamación (Yoneda &

mAbs TIM-3 puede revertir el agotamiento de las células T

Jinushi, 2013).

inducidas por el tumor. En pacientes humanos con cáncer de

Zheng y colaboradores (2019) describen que TIM-3 se expresa

pulmón de células no pequeñas (NSCLC), TIM-3 se expresa

en macrófagos asociados a tumores (TAM) en una variedad de

predominantemente en células T CD4+ y CD8+ infiltrantes de

tumores, incluyendo carcinoma hepatocelular, cáncer de

tumores, pero se expresa a niveles mínimos en células T de

pulmón, carcinoma de células renales de células claras,

sangre periférica. Además, entre CD4+ TIL, TIM-3 se expresa

osteosarcoma, sarcoma de células de Langerhans y neoplasias

preferentemente en Foxp3+ CD4+ células Treg, y la

derivadas de células histiocíticas y dendríticas, entre muchos

frecuencia de CD4/TIM-3/TIL se correlaciona con una mala

otros.

supervivencia del paciente. También se demostró que el TIM-

Las primeras investigaciones sugieren que TIM-3 funciona

3 se expresa en TIL o células T específicas del antígeno

como un receptor inducible en células NK humanas que

tumoral en la sangre periférica de muchos tipos de cáncer,

constituyen la inmunidad innata y desempeñan un papel

como el cáncer hepatocelular, el cáncer cervical, el cáncer

importante en la vigilancia inmunitaria antitumoral. Así

colorrectal, el cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello,

mejoran la producción de IFN-γ en respuesta a la galectina-9.

carcinoma de células renales (CCR), cáncer gástrico, cáncer de

Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que las

esófago, cáncer de próstata , y linfoma no Hodgkin (Du et al.,

células TIM-3 + NK de pacientes con cáncer producen niveles

Influencia de TIM-3 en las células inmunes La señalización TIM-3 regula directamente la función de las células Th1 y CD8+ a través de diversos mecanismos. TIM-3 también se ha identificado como un marcador para las células T CD8+ agotadas en pacientes con infecciones crónicas como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C. En pacientes con cáncer, el TIM-3 está regulado al alza en células T CD8+ específicas de antígeno tumoral y TIL CD8+. (Du et al., 2017). TIM-3 se expresa constitutivamente por los monocitos CD4+ primarios, y el bloqueo de la señalización o el silenciamiento de TIM-3 conduce a un aumento significativo en la

más bajos de IFN-γ y están agotados funcionalmente. Además, estudios actuales revelan que el bloqueo de TIM-3 puede aumentar la actividad antitumoral de las células NK de pacientes con melanoma (Zheng et al., 2019). TIM-3 se expresa en CD de tumores a niveles mucho más altos en comparación con las CD de tejidos normales y se une preferentemente a HMGB1, que tiene un papel crítico en la estimulación de la inmunidad innata mediada por ácido nucleico. Regulando negativamente el reclutamiento mediado por HMGB1 de ácidos nucleicos en el compartimento endosómico de las CD, lo que detiene las cascadas de señalización descendentes mediadas por receptores tipo Toll y sensores citosólicos. Estos resultados demuestran que TIM-3

Artículo de investigación

2017).

35


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 en las CD permite que los tumores evadan la vigilancia

tumor, en lugar de simplemente conductos de nutrientes y

inmunológica atenuando la detección de ácidos nucleicos que

oxígeno. Huang y colaboradores (2010) a través de la técnica

se liberan potencialmente durante el tratamiento contra el

micro disección de captura por láser (LCM); los microvasos se

cáncer y / o la inflamación endógena asociada con el tumor

aislaron de los ganglios linfáticos fijados in situ y se

(Yoneda & Jinushi, 2013). Con lo anterior se sabe que TIM-3

sometieron a análisis de micro matrices. Encontraron que la

desencadena diversos comportamientos dependiendo de la

expresión de TIM-3 es doble en el endotelio derivado de

célula en la cual se exprese y el ligando que interaccione

linfoma; los datos de micro matrices en crio secciones de

(Figura 3).

linfoma o ganglios linfáticos reactivos revelaron que TIM-3 mRNA no está presente en el endotelio en la mayoría de los ganglios linfáticos reactivos; en contraste, se detectó una fuerte tinción del ARNm de TIM-3 en el endotelio en 8 de cada 10 muestras de linfoma, en términos de números

el

endotelio linfoma mostró una puntuación TIM-3 mucho más alta que los ganglios linfáticos reactivos. Esto da pauta a nuevo mecanismo molecular mediante el cual la expresión de TIM-3 en el endotelio del linfoma causa una interacción activa con las células T circulantes, suprime la activación de las células T CD4+ y contribuye al establecimiento de la tolerancia inmunológica al linfoma (Huang et al., 2010). Por lo anterior se apoya la existencia de un papel crítico para el tejido endotelial en la progresión del linfoma y se presume que el endotelio del linfoma no es solo un sistema de vasos que suministra oxígeno y nutrientes a los Figura 3. Esquematización de las múltiples acciones que desencadena la interacción de TIM-3 con su respectivo ligando (Gal-9, HMBG1, PtdSer, CEACAM) en diversas células inmunes (Du et al., 2017).

sitios del tumor, sino también una barrera funcional que ayuda al tumor en la evasión inmunitaria. Cáncer esofágico

Cánceres Asociados a TIM-3

Se conoce que las células NK se dividen en dos subconjuntos

A continuación, se menciona la relación inmuno-oncológica

principales en función de la expresión de CD56 también

que hasta el momento se ha encontrado por diversos autores

conocida como proteína inhibidora de MAC (MAC-IP): CD56

acerca de TIM-3 como posible factor predominante o

bright

progresivo de algunos tipos de cáncer.

función

Linfoma

dependiente de anticuerpos (ADCC).

Dado que las anomalías citogenéticas confieren a las células

subconjunto CD3−CD56bright produce citoquinas abundantes,

del linfoma la capacidad de iniciar neoplasias malignas y

pero muestra características débilmente citotóxicas antes de la

promover la supervivencia y la proliferación, la presencia de

activación. El análisis de los dos subconjuntos de células NK

estas anomalías en las células endoteliales microvasculares de

arroja que la frecuencia de células NK CD56 dim TIL están

linfoma puede hacer que los microvasos de linfoma

reducidas

contribuyan activamente a la progresión y diseminación del

mononucleares periféricas (PBMC) (Zheng et al., 2019).

y CD56 dim. Las células NK CD3−CD56dim tienen y

median

significativamente

la

citotoxicidad

celular

En contraste, el

comparado

con

células

Artículo de investigación

citotóxica

36


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 La examinación especialmente de células NK de pacientes con

NK. Al añadir a las células NK un inhibidor NF-Kb en

cáncer esofágico usando citometría de flujo, arrojó una

conjunto con TNF-α; TNF-α no pudo inducir la expresión

reducción drástica de estas células en los tejidos tumorales. En

de TIM-3 en células NK en presencia de inhibidor. Estos

comparación con las células NK de donantes sanos, las células

resultados demuestran claramente que TNF-α es capaz de

NK periféricas de pacientes con cáncer esofágico expresaron

inducir la expresión de TIM-3 en células NK a través de la vía

Además, la expresión de TIM-3 aumentó aún más en las células NK infiltrantes de tumores y células T. Las células NK CD56bright expresan niveles más altos de TIM-3 que las células NK CD56dim tanto en PBMC como en TIL, esto demuestra que las células NK en tejidos de cáncer de esófago muestran una disminución de CD56dim pero un aumento significativo de la expresión de TIM-3. Con base en el análisis de la apoptosis de células NK mediante tinción con anexina V, las células TIM-3+ NK muestra una mayor tendencia hacia la apoptosis que las TIM-3-NK. El aumento de la proporción de células apoptóticas se relaciona con agotamiento de los linfocitos (Zheng et al., 2019). Zheng y colaboradores (2019) realizaron otras mediciones en las células NK TIM-3+

demostraron que éstas producían

menos IFN-γ bajo la estimulación con PMA e inomicina; estos datos se corroboraron en la medición de niveles de mRNA de moléculas claves por PCR cuantitativa (qPCR). También expresan mayores niveles de CD69 (marcador de activación temprana de linfocitos) que en el microentorno del tumor puede representar una activación excesiva de linfocitos. Estos resultados sugieren fuertemente que las células TIM-3 + NK después de la activación temprana se deterioraron funcionalmente como lo demuestran los defectos en la producción de citocinas y la citotoxicidad. Por otra parte, abordan que el TNF-α podría inducir la expresión de TIM-3 superficial en células NK; ya que el TNFα conduce a un aumento de la expresión de TIM-3 en las

de señalización NF-κB. Gracias a la caracterización de células NK de un modelo de tumor esofágico inducción por 4-NQO en ratones C57BL/6. Se encontró que tanto el TNF-α como el TIM-3 fueron más altos en las lesiones esofágicas en comparación con los tejidos adyacentes y, lo que es más importante, hubo una fuerte correlación entre el TNF-α y la expresión de TIM-3 en las lesiones esofágicas (Zheng et al., 2019). Cáncer colorrectal En estudios inmunohistoquímicos de muestras de pacientes con CCR reveló la expresión de TIM-3 en el citoplasma y los núcleos de la mucosa gástrica normal y en los tejidos de carcinoma gástrico, siendo un posible factor para el desarrollo de CCR. La amplificación de PCR verificó que los polimorfismos de TIM-3 fueron estables a través de RTqPCR, indicando que los alelos T y G de -882/T Y 4259G/T pueden ser factores de riesgo para el desarrollo de CCR. La expresión de ARNm y Tim-3 de tejidos se detectó mediante RT-qPCR y Western blot respectivamente, y los resultados de los niveles de expresión de proteína fueron concordantes con los niveles de ARNm de Tim-3. Al identificar una asociación negativa entre los polimorfismos de Tim-3 y los niveles de ARNm, se llegó a la conclusión que los polimorfismos pueden disminuir los niveles de expresión de Tim-3, afectando la función biológica de ésta y ser una posible causa de desarrollo de CCR (Zhang, Wang, Liu, Hong, & Yao, 2018). La inhibición de la expresión de TIM-3 mediante antagonistas o interfiriendo en las vías de señal importante podría ser un

células NK en función de la dosis y maneras dependientes del

posible método para efectuar la supresión del tumor (Zhang et

tiempo. NF-κB es un factor de transcripción bien conocido

al., 2018).

que se activa por TNF-α. Podría ser que la expresión de TIM3 inducida por TNF-α sea mediada por NF-κB en células

Artículo de investigación

niveles significativamente más altos de superficie TIM-3.

37


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 Melanoma maligno (MM)

TIL se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos y etapas

El melanoma maligno es el quinto cáncer más común en

más avanzadas del cáncer. Este estudio demostró que TIM-3

hombres, además de ser el tipo de cáncer de piel más agresivo,

marca células T CD8+ funcionalmente agotadas y es

con un 70% de mortalidad relacionada con el cáncer de piel.

probablemente responsable del fracaso de la inmunovigilancia

Zhang y colaboradores (2018) demostraron que las células NK

contra tumores (Gao et al., 2012). Por lo tanto, es probable que

de pacientes con melanoma avanzado muestran las cuatro

el TIM-3 juegue un papel importante en la progresión del

característica esenciales que definen al agotamiento de la

tumor al mantener el ambiente inmunosupresor del tumor a

células T, además; que TIM-3 es un marcador de agotamiento

través de Tregs.

en las células NK. Este fenotipo de agotamiento está asociado

Publicaciones de TIM-3 en la plataforma de búsqueda de

con una mayor expresión del receptor inhibidor TIM-3.

NCBI desde el año 2000

Aunque las células NK expresan TIM-3 en estado estable, el

Los artículos relacionados con la molécula TIM-3, al pasar de

fenotipo agotado de la célula NK se caracteriza por una

los años han variado, observando un alza en esta última

regulación al alza de este receptor en pacientes con melanoma

década como se puede apreciar en la gráfica, la investigación

con factores de mal pronóstico, y aumenta a medida que la

ha aumentado debido a que se descubre con el paso de los

enfermedad progrese.

años que TIM-3 está cada vez más involucrada en el desarrollo

Cáncer de pulmón

de cáncer en tejidos específicos, buscando así una terapia

Con base en el análisis de leucocitos procedentes de tejidos

inmunológica especializada para esta inmunoglobulina de

tumorales de cáncer de pulmón, tejidos normales y PBMC;

células T (Grafica 1).

Gao y colaboradores TIM-3 en TIL

(2012) investigaron la expresión de

en muestras de cáncer de pulmón; los

resultados arrojaron que la expresión de TIM-3 estaba específicamente regulada al alza en las células T en los tejidos pulmonares normales y aumentó aún más en el tejido canceroso. EL nuevo papel de TIM-3 en el microentorno del tumor es a través de su expresión predominante en las células T reguladoras (Tregs), en este caso en tejido de cáncer de pulmón, además se ha demostrado que TIM-3 no se expresa de estimulación de TCR. Por los datos obtenidos los autores

Número de ensayos clínicos enfocados en TIM-3/Cáncer

sugieren que las Tregs TIM-3+ de tejidos de cáncer de pulmón

según su fase de desarrollo

podrían derivarse de Tregs naturales tras la estimulación

Los ensayos clínicos por su parte no hay un notable numero de

crónica de TCR por antígenos tumorales (Gao et al., 2012).

estos lo que indica que el desarrollo de kits de terapias y

Se sabe que existe altos niveles de expresión de TIM-3 tanto

fármacos

en CD4 + como en CD8 + TIL; sin embargo, se encontró que

publicaciones en los últimos 5 años.

la expresión de TIM-3 en los TILs CD8+ no se asoció con los parámetros clínico-patológicos en el cáncer de pulmón, por otro lado, la frecuencia de la expresión de TIM-3 en CD4+

recién

comienzan,

con

un

incremento

de

Artículo de investigación

forma constitutiva en Tregs, pero puede inducirse tras la

38


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 respecta a la actualidad ningún medicamento se encuentra oficialmente en el mercado. CONCLUSIONES Varias propiedades de TIM-3 lo convierten en un objetivo ideal

para

la

próxima

generación

de

drogas

inmunoterapéuticas. Los datos acumulados apoyan el concepto del bloqueo de TIM-3 puede aumentar las respuestas inmunes antitumorales mediadas por células. Constantemente se da a Como se aprecia en la tabla y gráfica los ensayos en pruebas clínicas que arrojo el motor de búsqueda de ClinicalTrails.gov son mayormente de fase 1 y 2, lo que indica que estos estudios aún están en el proceso de su desarrollo y no han pasados a una creación de fármacos, los cuales sirvan como una terapia libre al público. ¿Hay fármacos antagonistas en el mercado? Numerosos son los anticuerpos y fármacos en los que se está trabajando para la inmunoterapia de TIM-3 implicada en cáncer, sin embargo, estos estudios no superan la fase 2 de las pruebas clínicas, para prueba de ello, se corroboró en la plataforma de búsqueda Orange Book de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) algunos de los fármacos que se administran en los ensayos clínicos por ejemplo Sym023 (Anti-TIM-3), MBG453 (Anti-humano TIM-3) no encontrando ningún registro, con esto se concluyó que hasta el momento ninguno fármaco de ensayos clínicos ha sido aprobado y mucho menos autorizado para su venta.

conocer la participación de TIM-3 en la progresión o incluso el aparecimiento de diversos tipos de cáncer, lo que dará paso a una comprensión profunda de las funciones de los diferentes tipos de células que expresan TIM-3 en varios modelos de inmunoterapia es crucial para un mayor desarrollo del fármaco dirigido a TIM-3. Con base en la gráfica y tabla 1 se puede concluir que el interés en abordar más sobre TIM-3 va en aumento desde los inicios en el año 2003, aunque es importante mencionar que sería igualmente beneficioso que los ensayos clínicos pudieran ser aprobados y avanzar a mayores fases; puesto que hasta el momento únicamente hay 24 ensayos en fase 1 y 21 ensayos en fase 2. Aún con una gran cantidad de datos experimentales que muestran una función inmunosupresora de TIM-3 in vivo, los mecanismos exactos no se conocen bien. Para habilitar la selección efectiva de TIM-3 para la inmunoterapia de tumores, se requieren estudios enfocados más profundos. Estos estudios también brindarán información muy necesaria para el diseño racional de una terapia de combinación novedosa con otros bloqueadores de puntos de control. Por tanto, es importante investigar no solo cómo actúa el microentorno del tumor y cómo se promueve la progresión del respuestas inmunitarias antitumorales más robustas mediante

Figura 4. Captura de pantalla del resultado de la búsqueda de los fármacos en

las técnicas farmacológicas dadas en los ensayos con las

ensayos clínicos.

moléculas de punto de control del sistema inmune como lo es

A pesar de todo existen prometedoras drogas como

TIM-3.

antagonistas de TIM-3 en la búsqueda de una inmunoterapia

CONFLICTO DE INTERESES

efectiva en contra de diversos tipos de cáncer, en lo que

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Artículo de investigación

tumor, sino también cómo revertir este efecto y conducir a

39


Alianzas y Tendencias - BUAP, Vol. 4, No. 16 REFERENCIAS

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41


INSTRUCCIONES A LOS AUTORES ENVÍO DE MANUSCRITO Los manuscritos deben ser enviados por uno de los autores. El autor correspondiente deberá enviar el manuscrito junto con una carta de Derechos de Autor firmada por los autores del trabajo, en la que se haga constar que se trata de un artículo original, no publicado con anterioridad, ni puesta ha consideración de manera simultanea en otra revista. Los artículos deben enviarse por correo electrónico a la atención de: Dr. Martín Pérez Santos Director de la revista Alianzas y Tendencias: alianzasytendencias@correo.buap.mx con copia a Dr. Jesús Muñoz-Rojas joymerre@hotmail.com LONGITUD DEL MANUSCRITO Artículo de Investigación: deberán contener entre 4000-8000 palabras, excluyendo figuras y tablas. Revisiones: deberán contener entre 800040000 palabras, excluyendo figuras y tablas. PREPARACIÓN DEL MANUSCRITO El manuscrito debe ser escrito en español en un estilo claro, directo y activo. Todas las páginas deben numerarse secuencialmente para facilitar una revisión y edición del manuscrito. SECCIONES DEL MANUSCRITO El manuscrito debe ser dividido en siguientes secciones:

1.

las

Carta de Derechos de Autor

Es obligatorio presentar, junto con el manuscrito, una carta de derechos de autor firmada por el autor correspondiente en la que se declare: a) potencial interés de conflicto, b) reconocimiento de las contribuciones de los autores, c) reconocimiento de los organismos de financiación, y d) certificación de que el manuscrito se preparó de acuerdo con las "Instrucciones para Autores".

2.

Título

El título del manuscrito debe ser preciso y breve y no contener más de 120 carácteres. Los autores deben evitar el uso de abreviaciones no estandarizadas.

3.

Nombres y afiliaciones de los autores

4.

Resumen estructurado

5.

Palabras clave

Los nombres de los autores deben proporcionarse de acuerdo a previas citaciones o como los autores deseen que se publique, junto con su afiliación institucional, dirección postal, y dirección de correo electrónico. Debe proporcionarse un resumen, en español e inglés, el cual debe ser claro, conciso, sin tener más de 250 palabras, e incluir los subencabezados explícitos. Se debe evitar el uso de abreviaturas, así como referencias. Idealmente, cada resumen debe incluir los siguientes subencabezados: antecedentes, objetivo, métodos, resultados y discusión. Los autores deben proporcionar palabras clave en orden alfabético.

6.

hasta

6

Organización del texto

El texto principal debe iniciar en una página separada y debe estar dividida en página de título, resumen, y texto principal. El texto puede ser subdividido de acuerdo a las áreas a discutirse, las cuales deben seguirse de las secciones de Agradecimientos y Referencias. Los artículos de revisión deben mencionar cualquier revisión previa, reciente o antigua en el área y contener una discusión comprensiva iniciando con los antecedentes del área. Los autores deben evitar presentar material el cual haya sido publicado en revisiones previas. Se recomienda a los autores que comenten y discutan sus observaciones en una forma breve. Para los artículos de investigación, el manuscrito debe iniciar con una página de título y resumen seguido por el texto


principal, el cual debe estructurarse en secciones separadas, tales como Introducción, Metodología, Resultados, Discusión, Conclusión, Conflicto de Interés, Agradecimientos y Referencias. El estilo del manuscrito debe ser uniforme a través de todo el texto y debe utilizarse un tipo de letra de Times New Roman, tamaño 10. El término completo para una abreviación debe preceder su primera aparición en el texto, a menos que está sea una unidad de medida estándar. Las itálicas deben usarse para nombre binominales de organismos (Género y Especie) para énfasis y para palabras o frases no familiares. Las palabras no- asimiladas del latín u otras lenguas deben también mostrarse en itálicas e.g., per se, in vivo, in vitro, in situ, versus, in silico, et al., i.e., etc. Símbolos y Unidades: Los símbolos griegos y caracteres especiales a menudo sufren cambios de formato y corrompen o se pierden durante la preparación del manuscrito para su publicación. Para asegurase de que todos los caracteres especiales están incrustados en el texto, dichos caracteres deben insertarse como un símbolo que no sea resultado de otro estilo de formato, de otra manera ellos se perderán durante la conversión al PDF. Para los parámetros deben utilizarse únicamente símbolos del ISO. Todas las clases de medidas deben reportarse solamente en el Sistema Internacional de Unidades. Dichas unidades deben escribirse siempre en Romano y separase del valor numérico por un espacio.

7.

Conclusión

Debe proporcionarse un pequeño párrafo que resuma el contenido del artículo, y que presente el resultado final de la investigación o proponga un estudio adicional sobre el tema.

8.

Conflicto de Interés

Las contribuciones financieras y cualquier potencial conflicto de interés debe ser establecido. Los autores deben listar las fuentes de financiamiento para el estudio.

9.

Agradecimientos

Debe agradecerse a cualquier (individuo/compañía/institución) que haya contribuido substancialmente al estudio para contenido intelectual, o haya estado involucrado en la redacción o revisión del manuscrito.

10. Referencias Las referencias deben ser numeradas secuencialmente (entre corchetes) en el texto y listadas en el mismo orden numérico. Todas las referencias deben ser completas y precisas. Las citas en línea deben incluir la fecha de acceso. Los títulos de las revistas deben ajustarse a las actuales abreviaturas de Index Medicus. Es necesario listar todos los autores si el número total de autores es 6 o menos, y para más de 6 autores utilizan 6 autores y luego et al. Los números de referencia deben estar finalizados y la bibliografía debe estar completamente formateada antes de la presentación del artículo. Las referencias deben ser listadas en el siguiente estilo de Vancouver: Revista: [1] Anaya-Ruiz M., Perez-Santos M. Innovation status of gene therapy for breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16(9): 4133-6. Libro: [2] Minev BR. Cancer Management in Man: Chemotherapy, Biological Therapy, Hyperthermia and Supporting Measures. 1st ed. Springer: New York 2011. Capítulo de libro: [3] Khandia R, Sachan S, Munjal AK, Tiwari R, Dhama K. Tumor Homing Peptides: Promising Futuristic Hope for Cancer Therapy. In: Rahman A, Zaman K, Eds. Topics in AntiCancer Research. Bentham; 2016; 43- 86.


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11. Tablas y Figuras Las tablas de datos y figuras deben enviarse en formato de Microsoft Word. Cada tabla y figura debe incluir un título que por si mismo explique los detalles incluidos en cada caso. Las tablas y figuras deben numerarse secuencialmente en Arábigo con el número de la tabla o figura en negrita seguida de un título. El título debe ser en minúsculas con la primera letra en mayúsculas. Las tablas y figuras deben insertarse al texto inmediato a su referencia en el texto.


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Volumen 4, número 16  

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