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Osteoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): El rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico

Osteoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): El rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico

Introducción

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El rol de la IL-1

En la osteoartrosis (OA) se presenta una compleja serie de interacciones entre los procesos destructores y reparadores en las articulaciones, que acaban ocasionando una serie de cambios bioquímicos y morfológicos en el cartílago que comprometen su capacidad amortiguadora y originan pequeños focos de lesión que, en el largo plazo, conducen a cambios lesivos en el hueso subcondral, acompañados de inflamación sinovial en la fase clínica, que pueden llevar incluso a pérdida total de la articulación (Martel-Pelletier y colaboradores, 2007).

urante muchos años se pensó que la artrosis consistía exclusivamente en la destrucción del cartílago articular por la despolimerización y fragmentación de los agregados proteoglicanos con daño a la matriz cartilaginosa que subsecuentemente resultaba en la destrucción del cartílago articular. Recientemente, se ha verificado que la IL-1 ayuda a la homeóstasis del cartílago, que consiste en el mantenimiento de la matriz extracelular por los condrocitos. Por otra parte, la IL-1, en niveles superiores a los basales, afecta adversamente la homeóstasis del cartílago al disminuir la actividad de factores de crecimiento, como el factor transformador de crecimiento tipo β (TGF-β, el más potente estimulador de la síntesis de condrocitos). También contribuye al catabolismo cartilaginoso, a medida que se presentan diferentes circunstancias que lesionan el cartílago, como por ejemplo en la obesidad, o con el paso del tiempo, el estrés biomecánico y el déficit de nutrientes, lo que genera fragmentación de agregados proteoglicanos. Los fragmentos proteoglicanos de la matriz se liberan hacia el líquido sinovial, lo que promueve inflamación subclínica en la membrana sinovial. Dicha sinovitis, a través de la síntesis de mediadores, crea un círculo vicioso, en el que la matriz del cartílago es más degradada, provocando posteriormente más inflamación. Por otra parte, la IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago, al disminuír la actividad de factores de creciContinúa

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Osteoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): El rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico miento, como el TGF-beta, e incrementa la destrucción de la matriz extracelular del cartílago por mayor actividad colagenolítica de metaloproteasas y por aumento de la actividad del óxido nítrico (ON) que induce apoptosis de los condrocitos.

La IL-1 en exceso afecta adversamente la homeóstasis del cartílago

Como la homeóstasis del cartílago articular depende del equilibrio entre las vías anabólicas y las vías catabólicas, en la OA, el trastorno de dicha homeóstasis o equilibrio se debe a la excesiva expresión de citoquinas como la IL-1, junto a estímulos biomecánicos (Goldring MB & Marcu KB, 2009). La pérdida de la homeóstasis cartilaginosa durante la artrosis resulta en destrucción de la matriz cartilaginosa y en liberación de productos procedentes de dicha destrucción en los cuales hay antígenos solubles que son fagocitados por células de la membrana sinovial que promueven la inflamación de este tejido. La mitad activa de la IL 1, es la IL-1β, (Moldovan F y colaboradores, 2000) que juega un papel fundamental en la fisiopatología de la OA, por efectos catabólicos múltiples: esta citoquina es capaz de estimular su propia producción, sirve para aumentar la síntesis de factores catabólicos, igualmente contribuye a la apoptosis de condrocitos y disminuye la síntesis de agregados proteoglicanos del cartílago.

IL-1

La IL-1 comprende dos proteínas diferentes, IL-1 alfa y IL-1 beta (IL-1β). En el sistema inmunológico la producción de IL-1 es inducida y esto resulta en inflamación. Con técnicas histoquímicas, en los condrocitos humanos se ha demostrado que existe IL-1 en mínimas cantidades y solamente hacia la capa superficial del cartílago (Arend WP & Dayer JM, 1990). La IL-1β se produce a partir de la IL-1 por la enzima convertidora de la IL-1 (ICE) y su importancia consiste en que produce más factores catabólicos que permiten la progresión de la enfermedad. (Moldovan F y colaboradores, 2000). La IL-1 actúa sobre los condrocitos para incrementar la síntesis de factores catabólicos como las metaloproteasas de la matriz (MMPs) y el ON (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998; Cruz F et al, y colaboradores 1996). En los condrocitos se encuentra la forma inducible de la ON sintetasa (iNOS), que es estimulada por la IL-1 (Pelletier JP y colaboradores, 1998) y bajo la estimulación de la IL-1, los condrocitos producen ON en cantidades comparables a las producidas por los macrófagos, lo cual aumenta el estrés oxidativo que daña el ácido hialurónico y lesiona los condrocitos.

Sinovitis en etapas tempranas de OA

La sinovitis inducida por la IL-1 es prominente en etapas tempranas de osteoartrosis, según se ha demostrado al comparar membranas sinoviales de pacientes en etapas tempranas, en contraste con etapas tardías de OA. Dicha sinovitis en etapas tempranas de la OA se ha demostrado por resonancia magnética y ultrasonografía en articulaciones donde no se detectaba clínicamente sinovitis, y dicha sinovitis temprana tiene un papel en la fisiopatología de la OA (Benito M y colaboradores, 2005), por lo cual este hallazgo es uno de los pilares racionales para iniciar el tratamiento antiartrósico con diacereína en fases tempranas de la enfermedad. Cuando hay presencia de sinovitis en artrosis se encuentran cantidades elevadas de la IL-1 en la mitad superior del cartílago, tanto en condrocitos como en la matriz extracelular, expresándose junto con estromelisina, igualmente en la sinovial y con predominio de la IL-1β, lo que sugiere que la IL-1β desempeña un papel relevante en la destrucción del tejido articular a partir de la membrana sinovial (Martel-Pelletier J, 2007).

Rol de la diacereína original de investigación como inhibidor de la IL-1 en OA: evidencia preclínica

La diacereína es un medicamento único y novedoso para el tratamiento de la osteoartrosis: actúa inhibiendo la producción de interleuquina-1 (IL - 1), (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998), y disminuyendo la actividad colagenolítica de las metaloproteasas (MMP). Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y pro-catabólicas como la IL-1. • La diacereína y su metabolito principal, disminuyen la producción de la enzima convertidora de la IL-1 (ICE), el modulador fisiológico de la producción de IL-1β, la cual es una de las dos formas de IL-1 (Moldovan F y colaboradores, 2000). La diacereína no es un AINE porque no interviene en la cascada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prostaglandinas, por lo que su potencial lesivo gástrico y renal es escaso, (Franchi-Micheli S y colaboradores, 1983). Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINE (Tamura T y colaboradores, 2001). • La diacereína ejerce efectos anabólicos sobre el cartílago artrósico por la estimulación de la producción del TGF-β (factor transformador de crecimiento, tipo beta). El TGF-β es la molécula estimuladora más potente de la proliferación de los condrocitos y por consiguiente aumenta la síntesis de colágeno tipo II, ácido hialurónico y proteoglicanos (Felisaz N y colaboradores, 1999; Schongen RN y colaboradores, 1988). Continúa

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Osteoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): El rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico Mecanismo de acción de la diacereína

Estructura de la diacereína Fórmula de diacereína = C 19 H 12 O Peso molecular de diacereína = 368,3

Diacereína

O Producción de TGF-β

Síntesis de colágeno II y proteoglicanos

Estimulación de la proliferación de condrocitos

Componentes de la matriz

Síntesis de Ácido Hialurónico

Restablece las propiedades del líquido sinovial

H 3C

O O

O

O

CH 3

O O

OH

Diacereína = ácido 9,10-dihidro-4,5-bis(acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno-carboxílico

El TGF-β protege al cartílago frente a la pérdida de hidroxiprolina y glucosaminoglicanos, incrementa la producción de los inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz o TIMP, lo cual reduce la degradación del cartílago y el derrame articular.

Conclusiones sobre el rol de la IL-1 en la OA

La IL-1 es una citoquina de gran importancia en las primeras etapas de la osteoartrosis, dada la alta sensibilidad de los condrocitos frente a esta citoquina, y puede ser considerada como el puente molecular que permite el diálogo entre las diferentes estructuras de la articulación, explicando porqué el cartílago hialino no es el único tejido afectado en la OA. En niveles superiores a los basales, la IL-1 altera adversamente la homeóstasis del cartílago, disminuye la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-β, aumenta la destrucción de la matriz extracelular del cartílago por incremento de la actividad colagenolítica de las metaloproteasas y el aumento de la actividad del ON, que induce la apoptosis de los condrocitos. Por lo anterior, se ha suscitado un gran interés en medicamentos que modifiquen el daño estructural en la OA, y en este contexto, la evidencia clínica de modificación estructural a largo plazo con diacereína ha demostrado la significativa eficacia y seguridad gracias a la inhibición de actividad de niveles superiores a los basales de la IL-1.

La diacereína original de investigación es el nuevo estándar en el tratamiento de la OA: Evidencia Clínica Naturaleza química de la diacereína

La diacereína corresponde químicamente al ácido 9,10 dihidro-4,5bis (acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno carboxílico, el cual es altamente lipófilo, lo que permite que tenga mejor absorción en la mucosa intestinal, mejorando su tolerabilidad gástrica.

Base racional de inhibición de IL-1 en los estudios clínicos

La IL-1 tiene una función crítica en la homeóstasis del tejido cartilaginoso. Actualmente, se acepta que la respuesta catabólica mediada por niveles de la IL-1 superiores a los basales es clave en la fisiopatología del daño estructural en artrosis porque acelera el desgaste del cartílago (Pelletier JP y colaboradores, 1993).

Estudios clínicos en OA

Según el Grupo de Excelencia de Investigación y Ética en la Ciencia (GREES), los estudios clínicos deben conjugar los resultados, tanto de eficacia clínica como de modificación de la estructura. Diversas sociedades científicas (GREES, OARSI, OMERACT III) han recomendado el uso del estrechamiento del espacio articular como variable radiográfica para evaluar en la articulación afectada el efecto modificador estructural de un medicamento.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostraron que la diacereína de investigación original mostró eficacia en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmente que el medicamento tiene un efecto de arrastre que se mantiene una vez suspendido el tratamiento (Pavelka K y colaboradores, 2007; Louthrenoo W y colaboradores, 2007; Zheng, 2006)

Modificación sintomática

En el estudio ECHODIAH (Dougados M y colaboradores, 2001), al analizar el uso de analgésicos y antiinflamatorios, la diacereína de investigación original demostró modificación sintomática por reducción del índice funcional de Lequesne. Otros estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostraron la eficacia de la diacereína en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis Continúa

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En el estudio realizado por Pelletier y colaboradores (Pelletier JP y colaboradores, 2000), en pacientes con artrosis de rodilla, se observó igualmente una mejoría significativa de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores al ingreso. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias significativas en cuanto al consumo de analgésicos de rescate.

Eficaz modificación sintomática en OA con la diacereína Tiempo (días)

Variación media (EAV, mm)

0

0

14

28

56

84

112

Las características al ingreso, fueron comparadas en los dos grupos de tratamiento (255 pacientes recibieron diacereína y 252 recibieron placebo). El porcentaje de pacientes con estrechamiento articular, fue significativamente menor en los pacientes bajo diacereína al comparar con el placebo, tanto en análisis por “intención de tratar” como en el análisis por protocolo de la población que completó el estudio (50,7% frente a 60,4% [p=0,036] y un 47,3% frente a 62,3% [p=0,007], respectivamente), lo que equivale al 32% de conservación de cartílago.

Eficaz modificación estructural en OA con la diacereína 1.0

Proporción sin progresión

(dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmente que el fármaco tiene un efecto de arrastre que se mantiene una vez suspendido el tratamiento. La diacereína no interviene en la cascada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prostaglandinas y su potencial lesivo gástrico es escaso, incluso se asocia a un efecto gastroprotector.

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Test de Log-Rank: p = 0,007 0

3

6

p<0,05

9

12 15 18 21 24 Meses desde la evaluación basal Placebo

-5

27

30

33

36

Diacereína Tomado con modificaciones de Dougados M et al. (2001)

La diferencia de medidas de los valores de la tasa anual de estrechamiento en los dos grupos durante el 3er año de estudio corresponde a un efecto de conservación de cartílago de 32% al comparar frente al placebo, lo que demuestra un significativo (P=0,007) efecto modificador estructural.

-10 -15 -20 -25

Placebo Diacereína (100 mg/día) (ABC = -10,85) (ABC = -18,25) Tomado con modificaciones de Pelletier et al. (2000)

Los resultados confirman una significativa reducción del dolor con la diacereína vs. placebo ABC: Area bajo la curva; EAV: Escala análoga visual

Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINEs. En la población analizada con enfoque de “intención de tratar”, la diacereína en dosis de 100 mg diarios fue signicativamente superior en contraste con placebo, por mayor disminución del dolor (mayor variación de EAV), con movimiento evaluado por EAV.

Modificación estructural

En el estudio ECHODIAH con distribución aleatoria y con una duración de tres años (realizado por Maxime Dougados y colaboradores), doble-ciego y controlado con placebos (Dougados M y colaboradores, 2001), un total de 507 pacientes con OA de cadera (diagnosticada según criterios del Colegio Americano de Reumatología) recibieron diacereína de investigación original (50 mg dos veces al día) o placebo. Se seleccionó la articulación de la cadera porque permite evaluar con mayor fiabilidad las lesiones radiológicas.

En los pacientes que completaron los tres años de tratamiento, el estrechamiento del espacio articular fue signicativamente menor con diacereína (promedio de 0,45 mm frente a 0,57 mm con placebo p=0,007). La diacereína mostró en los pacientes un buen perfil de tolerabilidad durante los tres años de estudio. Los eventos secundarios más frecuentes fueron reblandecimiento fecal, autorresolutivo y transitorio y cambio de coloración en la orina, este último sin relevancia clínica.

Conclusiones

En términos de modificación estructural, los hallazgos del estudio ECHODIAH confirman el efecto modificador estructural de diacereína de investigación original en pacientes con artrosis de cadera.Por otra parte, de acuerdo a las guías clínicas de consenso de la OARSI para tratamiento de OA de cadera y rodilla, la diacereína se considera como modificador estructural en osteoartrosis (Zhang W y colaboradores, 2008). En términos de modificación sintomática, se observó igualmente una mejoría significativa (Pelletier JP y colaboradores, 2000) de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores basales, en ambos grupos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias importantes en cuanto al consumo de analgésicos de rescate. Por Alejandro Melo Florian M.D. Continúa

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Referencias

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