Page 1

Boletín TBC

04

Julio 2009 Editor Oswaldo Jave C. E–mail: osjave@gmail.com Departamento de Tuberculosis: Director: Dr. Oswaldo Jave C. Vicedirector: Dr. Miguel Angel. Salazar

Notas:

Terapia compasiva en tuberculosis MDR Dado la gravedad de la existencia de personas con cepas de M. tuberculosis incurable1 así como de personas afectadas con TB casi incurable (TBXDR, extremadamente resistente o, como prefieren los colegas franceses, TB ultra– resistente: resistente a RMP+INH (por lo menos) más resistencia a por lo menos una quinolona y por lo menos a un inyectable, diferente de SM) se hace necesario y urgente enfrentar desde el punto de vista de salud pública pero también desde el punto de vista clínico los casos ya existentes en más de 100 países. Ningún país está preparado para enfrentar la eventualidad de atender a una persona afectada de TBMDR o TBXDR o TBPA en los servicios de salud pública o privada y de medicina general o especializada. Hace apenas algo más de una década atrás algunos organismos internacionales y multilaterales desalentaban que los países en desarrollo enfrentaran la TBMDR y desarrollaran una red de laboratorio capaz de realizar pruebas de sensibilidad y mejorara la tecnología

1. La mención a los medicamentos de este Boletín no significan necesariamente el apoyo del Dpto. de TB de LAT. 2. Los textos que acompañan a las referencias constituyen una traducción libre de los abstracts.

1 Para evitar un término discriminador y estigmatizante denominaremos en este artículo a los casos de TB incurable como “TB persistentemente activa” (TBPA).

para una detección rápida. Contradictoria y paralelamente alentaron el uso masivo de esquemas acortados modernos que contenían rifampicina e isoniacida. Es probable que en aquellas zonas de cada país donde los programas de TB son débiles existan ya casos de TBMDR contagiando a sus contactos, principalmente domiciliarios, quienes debutaran con TBMDR y recibirán esquemas primarios que únicamente incrementaran el espectro de resistencia, creándose un efecto de bola de nieve cuyo paso intermedio es la presentación de casos de TBXDR pero que culmina con la aparición de personas nuevas al tratamiento anti TB que debutan con TBPA. Terapia compasiva es definida por la FDA de EEUU como aquel tratamiento fuera de un ensayo clínico, de un individuo con un producto experimental no registrado para una condición seria para el cual no hay tratamiento disponible comparable o satisfactorio, o también es entendido como el tratamiento con un producto registrado para una condición no autorizada. Esta definición se distingue pero puede coexistir con aquella otra de “Uso por Emergencia”, referida al tratamiento con un producto experimental no registrado, fuera de un ensayo clínico, para un individuo en inmediato riesgo de morir por una


condición para la cual no existe un tratamiento satisfactorio o comparable. 2 No se prevé la disponibilidad de nuevas drogas para TB hasta los próximos ocho o diez años. Sin embargo los clínicos deben enfrentar ya ahora y en cada país estos casos de afectados con TB persistentemente activa y transmisible. Resulta por ello indispensable mirar hacia atrás y revisar la disponibilidad de medicamentos que pueden, al menos in vitro, tener alguna actividad anti–TB, aún en aquellos reportes en los que la muestra de pacientes es escasa. Presentamos aquí una revisión no sistemática de medicamentos potenciales o realmente útiles en el manejo de TBMDR. El cuadro siguiente muestra el listado de medicamentos sobre los cuales se ha publicado que tendrían utilidad en TB/TBMDR. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Linezolid Cefepime + EMB Imipenem 1gm c/12h EV (30mg/K/d si peso<50k) Metronidazol Thioridazine Claritromicina Clofazimine Gallium Vit D + Zn Diclofenaco, Ibuprofeno, Aspirina Meropenem

Synergistic antimycobacterial activity between ethambutol and the beta– lactam drug cefepime Abate G, Hoffner SE. Diagn Microbiol Infect Dis. 1997 Jul;28(3):119–22

• A concentración de 32 mg/L fue activa sobre 7 de 13 (54%) cepas de M. tuberculosis multirresistente. • Se observó efecto antimicobacteriano sinérgico cuando se combinó cefepime con ethambutol contra aislados de MAC y M. malmoense y en 4 de 13 (31%) cepas de M. tuberculosis multirresistente. • Esta combinación de drogas transformó 17/24 (71%) cepas inicialmente resistente en susceptibles. • “Estos resultados prometedores sugieren que la actividad antimicobacteriana de esta combinación de bectalactámicos y ethambutol deberían ser estudiados más”.

tions/Compassionate _Policy. 12.6.06.pdf). Acceso: 10.07.09.

Amoxycilina en combinación con ácido clavulánico y ethambutol Abate G, Miörner H. J Antimicrob Chemother. 1998 Dec; 42(6):735–40

Cefazolina – ácido clavulanico. The vitro efficacy of beta–lactam and beta–lactamase inhibitors against multidrug resistant clinical strains of M. tuberculosis Dinçer I, Ergin A, Kocagöz T. Int J Antimicrob Agents. 2004

2 Web: (http://www.tballiance.org/downloads/publica-

hibidor de betalactamasa para M. tuberculosis H37R fue el ácido clavulánico. • Cefazolina + ácido clavulánico dio los más bajos valores MIC utilizando pruebas de dilución y M. tuberculosis H37Ra. • Antibióticos beta–lactámicos fueron combinados con ácido clavulánico y se probó in vitro su actividad contra 50 cepas MDR y 50 cepas susceptibles. • 74% de los aislados fueron inhibidos por la combinación cefazolina–ácido clavulánico. • Los resultados sugieren que una apropiada combinación de bectalactámico y un inhibidor de betalactamasa podría ser útil en el tratamiento de TBMDR.

Apr; 23(4):408–11.

• Estudios utilizando BACTEC 460 y tests de actividad enzimática mostraron que el mejor in-

• 30 aislados de M. tuberculosis, 20 de ellos MDR fueron probados para conocer la susceptibilidad a diferentes combinaciones de amoxicilina, ácido clavulánico y concentraciones sub–inhibitorias de ethambutol. • Todos los aislados fueron betalactamasa (+) y fueron resistentes a 16 mg/L de amoxicilina. La MIC de amoxicilina en combinación con ácido clavulánico fue > 2 mg/L para 27/30 (90%) de aislados.


• La adición de concentraciones sub–inhibitorias de ethambutol redujo significativamente la MIC de amoxicilina para todos los aislados probados. • 29 (97%) aislados tuvieron una MIC de amoxicilina de < 0.5 mg/L cuando las concentraciones subinhibitorias de ethambutol fueron adicionadas; esto es muy por debajo de las concentraciones alcanzadas en suero y tejido.

Contribution of beta–lactamases to beta–lactam susceptibilities of susceptible and multidrug–resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates Segura C, Salvadó M, Collado I, Chaves J, Coira A. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jun;42(6):1524–6

Se estudió las betalactamasas en 154 muestras de M. tuberculosis. La susceptibilidad a antibióticos betalactámicos, su combinación con ácido clavulánico (2:1) y dos quinolonas fueron determinadas en 24 muestras de M. tuberculosis susceptibles a drogas antimicobacterianas y en 9 cepas MDR. • Ninguna de las siguientes fueron activas solas: amoxicilina, carbenicilina, cefotaxime, ceftriaxona, aztreonam. • Con excepción de aztreonam, la combinación de beta–lactámicos con clavulanato produjo mejor actividad antimicobacteriana.

Imipenem for treatment of tuberculosis in mice and humans Chambers HF, Turner J, Schecter GF, Kawamura M, Hopewell PC. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jul; 49(7):2816–21.

• Se investigó la eficacia de imipenem en un modelo de ratón para tuberculosis y en humanos TBMDR. • Ratones infectados con M. tuberculosis H37Rv fueron tratados con Isoniacida o imipenem. Organismos residuales en pulmón y bazo y la sobrevida de los ratones tratados con imipenem fueron comparados con aquellos no tratados o tratados con isoniacida. • 10 pacientes con TBMDR también fueron tratados con imipenem en combinación con otros antibióticos de primera o segunda línea; la eliminación de M. tuberculosis se midió con cultivo cuantitativo de esputo. • Aunque imipenem fue menos efectivo que isoniacida redujo significativamente las cantidades de M. tuberculosis en pulmones y bazo y mejoró la sobrevida de los ratones. • 8 de 10 (80%) pacientes con numerosos factores de riesgo para fracaso respondieron a la combinación con imipenem, con conversión de cultivos a negativo. Siete permanecieron cultivo negativo después de finalizar la terapia. • Dos fallecieron, uno de ellos debido a TB activa. • Recaída después de suspensión del imipenem y desarrollo de resistencia a imipenem en un

paciente que no respondió a la terapia sugiere que imipenem ejerce actividad antimicobacteriana en humanos infectados con M. tuberculosis. Imipenem tuvo actividad antimicobacteriana en modelo ratón y en humanos en alto riesgo de fracaso por TBMDR.

Synergistic Activities of Clarithromycin and Antituberculous Drugs against Multidrug–Resistant Mycobacterium tuberculosis Stephen J. Cavalieri,* Jon R. Biehle, And W. Eugene Sanders, Jr.. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, July 1995, p. 1542–1545

Se determinó mediante método radiométrico BACTEC la susceptibilidad de 12 cepas de M. tuberculosis polirresistente a las drogas anti TB (isoniacida, rifampicina, ethambutol, y pirazinamida), claritromicina y su metabolito, 14–hidroxiclaritromycina. Todas las muestras fueron resistentes a por menos dos drogas. • Las MIC de claritromicina y su metabolito 14– hidroxiclaritromicina estuvieron en el rango indicando resistencia a > 8.0 mg/ml para todas mas muestras. • La adición de claritromicina/14–hidroxiclaritromicina a las mezclas de drogas anti TB resultó en una reducción en 4 a 32 veces en las MICs de isoniacida, rifampicina y ethambutol y con-


virtieron en susceptibles a las cepas resistentes. • Los resultados sugieren una interacción sinergística entre las drogas estándar anti TB y la claritromicina/14–hidroxiclaritromicina. • La habilidad de la claritromicina/14– hidroxiclaritromicina para mejorar la actividad de isoniacida, ethambutol y rifampicina in vitro sugiere que esta combinación puede ser eficaz en el tratamiento de TBMDR.

Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR–TB). A report of ten cases

Bent von der Lippea, Per Sandvenb, Oddbjørn Brubakk. Journal of Infection (xxxx) xx, 1–5. Accepted 1 April 2005

Diez pacientes consecutivos con TBMDR demostrado por cultivo fueron tratados con linezolid in esquemas combinados por 6–40 semanas (media 17) y seguidos hasta 11–50 meses (media 24) después del final del tratamiento. • Todas las cepas fueron sensibles a linezolid con un MIC=4 mg/l. • Tratamiento fue dado bajo DOTS y se siguió mediante cultivos y otros exámenes bioquímicos. • Resultados: 9 pacientes fueron curados, falleciendo un paciente poco adherente al tratamiento y con SIDA avanzada. 7 de 10 pacientes experimentaron severos eventos ad-

versos, lo que produjo suspensión del linezolid en todos ellos. 6 pacientes desarrollaron neuropatía periférica y 5 desarrollaron depresión de médula ósea, ocasionando transfusión de sangre a 3 pacientes y en todos los 5 la función de la médula ósea se normalizó después de la cesación del linezolid. • La neuropatía periférica no revirtió totalmente en todos los pacientes. • Conclusión: linezolid parece ser altamente efectiva en tratamientos combinados de TBMDR. • Cultivos llegaron a ser negativos a los 10–37 días después de la introducción de la droga. Otra referencia sobre linezolid: – I–Nae Park, Sang–Bum Hong, Yeon–Mok Oh et al. Efficacy and tolerability of daily–half dose linezolid in patients with intractable multidrug– resistant tuberculosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 58, 701–704 – Luis Alcala, María Jesús Ruiz–Serrano, Cristina Pérez–Fernández Turegano. In vitro Activities of Linezolid against Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis That are Susceptible or Resistant to First–Line Antituberculous Drugs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2003, p. 416–417.

Activity of phenotiazines against antibiotic–resistant Mycobacterium tuberculosis: a review supporting furter studies that may elucidate the potential use of thioridazine as antituberculosis therapy Leonard Amaral, jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505–511.

• Este texto hace una revisión de la actividad in vitro e in vivo de las fenotiacinas. Estas drogas utilizadas para tratar psicosis (aunque actualmente no son de primera línea en esta enfermedad) inhiben el crecimiento de M. tuberculosis a mayores concentraciones que las recomendadas por seguridad. • Sin embargo la clorpromazina se concentra en los macrófagos 10–100 veces por encima de su concentración sérica y mostró actividad antimicobacteriana para estas micobacterias intracelulares. • Las fenotiacinas tienen actividad contra M. tuberculosis sensible, resistente, polirresistente y MDR así como incrementa la actividad de drogas anti TB de primera línea. • La thioridazina, un antipsicótico leve, tiene actividad anti TB similar a clorpromazina y es recomendada por los autores, como coadyuvante a las drogas anti TB. Esta aumenta la actividad de la RMP y SM. Su uso limitado a 2–3 meses evitaría los efectos secundarios al uso de este antipsicótico.


Meropenem–Clavulanato in effective against extensive drug–resistant Mycobacterium tuberculosis Jean–Emmanuel Hugonnet, lee W Tremblay, Helena I Boshoff et al. Sicence, Vol. 323, Feb 2009.

Fuente: Tomado de: Leonard Amaral, Jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505–511.

Los antibióticos betalactámicos son inefectivos contra M. tuberculosis siendo rápidamente hidrolizados por el producto del gene Blas. Los carbapenem son pobres sustratos para Blas. Cuando el meropenem fue combinado con clavulanato se observó una potente actividad contra M. tuberculosis (CIM<1ug/ml) y se observó negativización de los cultivos dentro de los 14 días. Tuvo actividad tanto con las micobacterias activas así como las persistentes y inhibió el crecimiento de 13 cepas TBXDR al mismo nivel que las cepas pansensibles.

Nuevas drogas en estudio DROGA

CLASE

FASE DE ENSAYO

ACTIVIDAD

MOXI

QNL

III

Bactericida

PA-824

Nitroimidazopyran

I

Bactericida

R-207910

Diarilquinolona

I

Bactericida

LL-3858

Pyrrol

I

Indeterminado

OPC-67683

Nitro-dihidroimidazooxazole

I

Bactericida

Linezolid

Oxazolidinona

I

Indeterminado

SQ-109

1,2 diaminopharmacophore del ethambutol

I

Bactericida

Fuente: Tomado de: Leonard Amaral, Jette A Kristiansen, Miguel Viveiros, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2001, 47, 505–511.

Fuente: Tomado de: Marcus Vinıcius Nora de Souza. Current status and future prospects for new therapies for pulmonary tuberculosis. Curr Opin Pulm Med 12:167–171.

NoticieroTBC_4  

http://www.alatorax.org/images/stories/demo/pdf/tbc/boletin/NoticieroTBC_4.pdf

Read more
Read more
Similar to
Popular now
Just for you