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Introducción a las Bases Moleculares del Síndrome de Wolf-Hirschhorn

César Cobaleda

MADRID

1as Jornadas Médicas de la AESWH 17-18 de Marzo de 2012 Getafe


Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) Conjunto de signos y síntomas causados por la pérdida de material genético del brazo corto (p) del cromosoma 4, y que se presentan fundamentalmente como alteraciones del desarrollo y de la fisiología. Hallazgos g Clínicos

Frecuencia (% de pacientes afectados)

Rasgos faciales característicos Retraso en el crecimiento (pre y/o postnatal) Discapacidad intelectual Hipotonía (bajo tono muscular) Poca masa muscular Convulsiones y/o anomalías en el electroencefalograma Malformaciones en el sistema nervioso central Problemas de alimentación Problemas de sueño Cambios en la piel (hemangiomas, piel seca) Alteraciones del esqueleto Asimetría craneal y/o facial Ptosis (párpados caídos) Dentición anormal Deficiencias en anticuerpos Defectos de audición Malformaciones cardiacas Defectos en los ojos y/o el nervio óptico Labio leporino / Paladar hendido Malformaciones genitourinarias Malformaciones en el cerebro Movimientos estereotípicos (repetitivos: “lavado de manos”, rodar de cabeza) Anomalías en: ‐ Hígado ‐ Vejiga ‐ Intestino I t ti ‐ Diafragma ‐ Esófago ‐ Pulmones ‐ Aorta

>75%

50%‐75%

25%‐50%

<25%


El WHS es una enfermedad genĂŠtica


Los cromosomas se identifican por su patr贸n de bandas


Cariotipo de un individuo sano: 46 cromosomas completos 22 autosomas (por 2 copias de cada uno) 22 autosomas (por 2 copias de cada uno)= 44 autosomas + 44 autosomas + 2 cromosomas sexuales (XX en mujeres, XY en varones)= 2


El ADN contiene toda la información genética necesaria para construir y hacer funcionar el organismo

Los genes son secuencias de ADN que permiten sintetizar proteínas que realizan funciones específicas xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones -por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxxpor banda viento en popa a toda vela xxxxx volveran las oscuras golondrinas xxxxxxx -recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx -recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx


La hibridaci贸n fluorescente in situ (FISH) permite identificar las distintas porciones de los cromosomas


La hibridación fluorescente in situ (FISH) permite identificar las distintas porciones de los cromosomas

xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones

-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxxp p p g

-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx y p g -recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx


FISH de todo el cariotipo: “spectral karyotype” (SKY)


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones -por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxxpor banda viento en popa a toda vela xxxxx volveran las oscuras golondrinas xxxxxxx -por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxx-volveran-las-oscuras-golondrinas-xxxxxxx-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx -recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones xxxx-en-un-lugar-de-la-mancha-de-cuyo-nombre-no-quiero-acordarme-xxxxxxxx-con-cien-cañones -por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxxxxxxxxxpor banda viento en popa a toda vela xxxxxxxxxxxx -por-banda-viento-en-popa-a-toda-vela-xxxxxxxxxxxx-recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx -recuerde-el-alma-dormida-avive-el-seso-y-despierte-xxxxxxx-no-es-verdad-angel-de-amor-xx


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


La hibridación genómica comparativa en matriz (array-CGH) permite detectar pérdidas y ganancias muy pequeñas de material i l genético éi


En el WHS hay una pérdida de material genético, de tamaño variable, del brazo corto del cromosoma 4 Vista por bandeado….


En el WHS hay una pérdida de material genético, de tamaño variable, del brazo corto del cromosoma 4 … y vista por FISH


La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromos贸micas


La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromos贸micas


La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromos贸micas


La mitad de los casos de WHS se deben a translocaciones cromosómicas: TRISOMÍAS


Las translocaciones cromosómicas en el WHS son mucho más frecuentes de lo que se pensaba Hasta la llegada de los estudios de array-CGH, los estudios realizados con FISH no permitían discriminar con precisión la extensión de las lesiones génicas, en muchos casos.

Así, hasta hace poco se pensaba que sólo un 15%-25% de los casos de WHS eran debidos a translocaciones, pero los estudios más recientes sugieren que ésta proporción puede llegar al 45-50%.

Este descubrimiento puede ayudar a entender mejor algunas características del WHS.


¿Cuál es el mecanismo por el que la deleción en 4p causa los problemas que conforman el WHS?

Estudios de correlación genotipo/fenotipo

La totalidad de la información genética que contiene un organismo. En el caso de los seres humanos, esta información se encuentra en el ADN en llos cromosomas, y es iiguall en todas las células del organismo (excepto los gametos, en los que se reduce a mitad)

El conjunto de las características y rasgos observables de un organismo: forma, desarrollo, fisiología, comportamiento, etc. E ell resultado Es lt d d de lla interacción i t ió entre t el genotipo y el medio ambiente.


Ejemplo de correlación genotipo/fenotipo: los rasgos faciales -Muchos de los genes que regulan el desarrollo del cerebro participan también en la correcta formación de las estructuras del rostro. -Esto explica p el que, q , con mucha frecuencia, las discapacidades intelectuales vayan ligadas a rasgos faciales característicos. -El estudio de la severidad de los cambios faciales, en relación con el genotipo de los afectados y su grado de discapacidad intelectual, podría permitir en el futuro “predecir” el grado d de d discapacidad di id d según ú ell genotipo o según el aspecto.


Ejemplo de correlaci贸n genotipo/fenotipo: los rasgos faciales


Los estudios de correlación genotipo/fenotipo ayudan a identificar las regiones génicas responsables de las características del WHS

WHSCR: regiones mínimas candidatas del WHS


Centrómero

Alterac ciones Ren nales

CHD

Hipospadias s

Paladar Hendido P

Microcefaliia M

Rettraso Creciimiento

Rasgos s Faciales

Telómero

Discapacidad

Convu ulsiones

El objetivo final es identificar qué partes del genoma (qué genes) son, al perderse, responsables de cada característica del WHS


Este tipo de estudios han permitido identificar varios genes candidatos a participar en el fenotipo del WHS

WHSCR: regiones mĂ­nimas candidatas del WHS


Los genes: las páginas del libro de instrucciones -El genoma humano está compuesto por aproximadamente 2,860,000,000 “letras” de un código de 4 letras (A, C, G y T). -Los genes son las partes del genoma que contienen las instrucciones p para sintetizar proteínas, que son las que “hacen el trabajo”. -El genoma contiene “solo” 20-25.000 genes. -El resto son secuencias reguladoras que controlan cómo y cuando se expresan los genes. -Este control lo llevan a cabo las proteínas, que son sintetizadas por otros genes: -Todos los elementos están profundamente interrelacionados


Los genes estรกn interconectados a muchos niveles


Las alteraciones en un gen repercuten en cascada en todo el sistema


El desarrollo del organismo es enormemente complejo y estรก muy estrictamente regulado


El desarrollo del organismo es enormemente complejo y estรก muy estrictamente regulado


Desarrollo cardiaco


DESARROLLO CARDIACO: Programaci贸n gen茅tica


DESARROLLO CARDIACO: Diferentes tipos celulares del coraz贸n


Las alteraciones en el desarrollo son tanto mรกs graves cuanto mรกs tempranas


Las regiones WHSCR estรกn muy conservadas entre diferentes especies, lo que indica su importancia Caballo Vaca Humano Orangutรกn Rata Ratรณn


Genes en las WHSCRs -Son, en general, genes que codifican proteínas con funciones muy básicas dentro del organismo y sus células.

-Por ello, su falta afecta a numerosos órganos y tejidos.

-Dada Dada su complejidad, la única manera de estudiarlos en detalle es utilizar modelos animales en los que se eliminan dichos genes.


Los ratones en los que se elimina gran parte de las WHSCRs presentan similitudes con el sĂ­ndrome humano


Los ratones en los que se elimina gran parte de las WHSCRs presentan similitudes con el sĂ­ndrome humano


PERO….

Al eliminar mucha información, esta aproximación no nos d t ll lo detalla l que hace h cada d uno de d los l componentes t (genes): ( )

HAY QUE ELIMINARLOS UNO POR UNO


WHSC1 -Se expresa en casi todos los tejidos, y durante el desarrollo. -Es E un gen que regula l la l expresión de muchos otros genes. -Además está implicado en los procesos de reparación del DNA: existen mecanismos en la célula q que reparan p los muchos daños que q el DNA sufre cada día,, y WHSC1 es uno de los genes que participan en este proceso. -Además de su potencial implicación en el WHS, este g gen también está asociado con un tipo de cáncer de células sanguíneas: el mieloma múltiple. En estos tumores, WHSC1 se encuentra sobreexpresado.


Los genes de la familia de WHSC1 son reguladores de otros genes y estรกn implicados en muchas enfermedades


WHSC1 participa en la reparaci贸n del da帽o al DNA


Los ratones que carecen de una copia de Whsc1 tienen retraso en el crecimiento y anomalĂ­as cardiacas


LETM1 -Se Se expresa en todas las células células, y la proteína que codifica parece ser esencial para el funcionamiento de las mitocondrias, el orgánulo celular que controla el metabolismo energético de la célula. -No existe modelo de ratón sin LETM1, pero en moscas en las que se disminuye mucho la cantidad de esta proteína se observan numerosas alteraciones del desarrollo: se piensa que la falta de LETM1 puede ser la principal responsable de las convulsiones y la falta de tono muscular en pacientes pac e tes con co WHS. S


MSX1

-Se expresa en una gran cantidad de tejidos durante el d desarrollo ll embrionario. bi i - Participa en el desarrollo de muchos 贸rganos y estructuras.


Los ratones que carecen del gen Msx1 carecen de dientes, tienen paladar hendido y alteraciones en los huesos del oĂ­do


FGFRL1 -Fundamentalmente expresado en los tejidos esquelĂŠticos. -Es un receptor de seĂąales reguladoras del crecimiento


Los ratones que carecen del gen Fgfrl1 tienen múltiples anomalías esqueléticas y nerviosas


FGFR3 -Es un receptor celular de factores de crecimiento. -Se Se expresa durante el desarrollo en muchas zonas de crecimiento del sistema nerviosos y de los huesos. -Su falta es la responsable de la acondroplasia (enanismo) y otras alteraciones del desarrollo 贸seo y cartilaginoso. -Su exceso est谩 implicado en tumores humanos


Los ratones que carecen del gen Fgfr3 tienen múltiples anomalías esqueléticas y en el oído interno


¿Cómo puede la investigación biomédica ayudar a los pacientes con WHS? -Los pacientes con WHS tienen sólo una copia de varios genes clave para el desarrollo y la fisiología del organismo. -Se intentan buscar métodos que permitan aumentar la función de la copia del gen que todavía tienen: +Aumentar la síntesis de las proteínas a partir del DNA. +Aumentar la estabilidad de las proteínas para interferir con su degradación. +Aumentar la actividad de las proteínas con fármacos específicos +Suplir su función con compuestos diseñados para ello. ello -Desafortunadamente, la mayor parte de los problemas asociados al WHS son ya irreversibles en el momento del diagnóstico. -Pero no todos son incorregibles: convulsiones, deficiencias inmunes, etc… serán susceptibles en el futuro, no sólo de ser controlados sino potencialmente corregibles, aunque probablemente se precisarán tratamientos sostenidos sostenidos. -Para esto, antes tenemos que entender con precisión cómo los diferentes genes contribuyen a la enfermedad, de uno en uno y también de forma sinérgica.


Introducción a las Bases Moleculares del SWH  

Introducción a las Bases Moleculares del SWH, de Cesar Cobaleda, investigador CSIC

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