Em 1512, no entanto, quando os Medici derrubaram a república e retomaram o governo de Florença, Maquiavel foi destituído de seu posto e preso. Exilado na propriedade de San Casciano, perto de Florença, ali escreveu Il principe (1513-1516; O príncipe), em que expôs a teoria política que lhe deu fama. Em 1519, anistiado, voltou a Florença para exercer funções político-militares. Durante o exílio, escreveu também L'arte della guerra -- em que preconiza a extinção das forças armadas permanentes, por ameaçarem a república, e a criação de milícias populares -- e os Discorsi sopra la prima deca di Tito Livio (Comentários sobre os primeiros dez livros de Tito Lívio), em que analisa as vicissitudes da história romana e compara-as com as de seu próprio tempo. As duas obras são indispensáveis à correta interpretação do pensamento que percorre as páginas de Il principe.
Entre 1519 e 1520, Maquiavel escreveu a maior comédia da literatura italiana, La mandragola (1524; A mandrágora), como "divertimento em tempos tristes". Peça de alto teor erótico e humor sarcástico, dela se disse que "é a comédia da sociedade de que Il principe é a tragédia". Em 1520 Maquiavel tornou-se historiador oficial da república e começou a escrever as Istorie fiorentini (1520-1525; Histórias de Florença), tratado em estilo clássico, consagrado como primeira obra da historiografia moderna.
O príncipe. Foi, porém, com o pequeno livro Il principe que Maquiavel revolucionou a teoria do estado e criou as bases da ciência política. Homem do Renascimento, ao romper com a moral cristã medieval, estudou com objetividade os meios e fins da ação política, com base na observação estrita de sua realidade. Elaborou assim uma teoria política realista e sistemática, em que pela primeira vez se separava a moral dos indivíduos da moral (ou razão) de estado. Maquiavel foi, desse modo, o primeiro teórico moderno, o primeiro técnico da política.
Indignado com a decadência política e moral de sua terra, o autor dirige conselhos a um príncipe imaginário, retrato algo fantasioso de César Borgia, para conquistar o poder absoluto, acabar com as dissensões internas e expulsar os "bárbaros" estrangeiros do país. Prosador admirável, de estilo um tanto latinizante e seco, embora irônico, recomenda todos os meios, inclusive a mentira, a fraude e a violência. No complexo de sugestões apresentadas ao príncipe originaram-se as