Issuu on Google+

ISSN 1726-9776

2 2012 Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термоаблации Молекулярно-генетические маркеры прогноза при раке мочевого пузыря Опыт применения гистосканнинга в диагностике рецидива рака предстательной железы после ВИФУ-аблации Органосохраняющие операции в комбинированном лечении рака полового члена

VII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 3–5 ОКТЯБРЯ 2012 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»


для приема 1 раз в день

Для нас с тобой не существует времени..

Достоверное увеличение общей выживаемости на 4,6 месяца1

Снижение риска смерти на 26 %1

Значительное уменьшение боли

ZYT/ONC/ADS/Feb2012/Rus035

уже в процессе лечения2,3

Увеличение времени до развития скелетных осложнений в 2 раза3

Хорошая переносимость

с малым числом побочных эффектов2 Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract LBA4517 De Bono et al.,  The New English Journal of medicine, 2011, V. 364, N 21, рр. 1995 – 2005 3 Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 1 2

По всем вопросам, связанным с применением препарата, обращаться в ООО «Джонсон&Джонсон» по адресу: 121614, Москва, ул.Крылатская, д.17, корпус 2. Факс: 8 (495) 755-83-58, тел.: 8 (495) 755-83-57 или звонить на бесплатный номер для России: 8-800-700-88-10. www.janssencilag.ru

ПЕРЕД НАЗНАЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТА ПАЦИЕНТУ ВНИМАТЕЛЬНО ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ


КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Зитига (Zytiga®) Регистрационный номер – Торговое название препарата – Зитига Международное непатентованное название – абиратерон Лекарственная форма – таблетки

верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат Зитига следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.

2 % пациентов, получавших препарат Зитига, обычно в течение первых 3 месяцев после начала лечения. В клинических исследованиях риск развития гепатотоксичности искусственно снижался путем исключения пациентов с активным или симптоматическим гепатитом или имевших исходные значения активности АЛТ и АСТ в ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы (при отсутствии метастатического поражения печени) и в > 5 раз выше верхней границы нормы (при их наличии). При повышении значений функциональных проб печени у пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, производилась интенсивная коррекция данных нежелательных явлений путем временного прекращения терапии и возобновления ее только после регресса значений параметров до исходного значения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности АЛТ или АСТ в > 20 раз относительно верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Поэтому безопасность возобновления терапии у этих пациентов неизвестна. Механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неясен.

нормы применение препарата Зитига следует немедленно прекратить, и необходимо тщательно контролировать функцию печени. Особые группы пациентов Препарат Зитига можно применять снова только Применение у пациентов с печеночной после возвращения показателей функции печени Состав. Каждая таблетка содержит: активное недостаточностью. Для больных, имеющих к исходным значениям, и только при лечении вещество абиратерона ацетат – 250 мг; до начала лечения нарушение функции печени более низкими дозами. Если у пациентов в любой вспомогательные вещества: лактозы легкой степени (класс А по классификации период терапии развивается тяжелая форма моногидрат – 198,65 мг, целлюлоза Чайлда–Пью), коррекции дозы препарата не гепатотоксичности (активность АЛТ превышает микрокристаллическая – 141,22 мг, натрия требуется. Препарат Зитига нельзя применять верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат кроскармеллоза – 42,90 мг, повидон (K29/ у пациентов с умеренной или тяжелой степенью Зитига следует отменить, повторное назначение К32) – 35,75 мг, натрия лаурилсульфат – 28,60 мг, печеночной недостаточности, класс В и С по препарата у таких пациентов невозможно. кремния диоксид коллоидный – 7,15 мг, магния классификации Чайлда–Пью. Женщины детородного возраста. Препарат стеарат – 10,73 мг. Применение у пациентов с почечной Зитига не предназначен для применения у недостаточностью. Для больных с нарушением женщин. Предполагается, что прием ингибиторов Описание: овальные двояковыпуклые таблетки функции почек коррекции дозы не требуется. CYP17 беременными женщинами изменит от белого до почти белого цвета с гравировкой Тем не менее следует с осторожностью назначать концентрацию гормонов, что может повлиять на «АА250». препарат Зитига пациентам, больным раком развитие плода. Для предотвращения случайного предстательной железы с нарушением функции воздействия беременные или способные Фармакотерапевтическая группа – другие почек тяжелой степени, поскольку клинические забеременеть женщины не должны работать антагонисты гормонов и их прочие аналоги. данные о применении препарата Зитига у таких с препаратом без перчаток. пациентов отсутствуют. Контрацепция у мужчин и женщин. Неизвестно, Код АТХ – L02BX03. Дети. Для детей применение препарата Зитига присутствует ли абиратерон или его метаболиты неактуально, поскольку у данной возрастной в сперме. Необходимо использовать презерватив, Показания к применению: препарат Зитига категории не бывает рака предстательной Передозировка. Случаев передозировки если планируется половой акт с беременной в комбинации с преднизоном или преднизолоном железы. препаратом Зитига в ходе клинических женщиной. Если половой акт планируется показан для лечения гормонорезистентного исследований не было. Специфического антидота с женщиной детородного возраста, необходимо рака предстательной железы у пациентов Побочное действие. Наиболее частыми нет. В случае передозировки прием препарата использовать презерватив наряду с другими с прогрессированием заболевания во время или нежелательными явлениями при лечении Зитига следует прекратить, и необходимо эффективными методами контрацепции. после химиотерапии, включающей доцетаксел. препаратом Зитига являются периферические проводить общие поддерживающие Способность к зачатию. Исследований отеки, гипокалиемия, артериальная мероприятия, включая контроль аритмии. Также токсичности абиратерона ацетата для Противопоказания: гиперчувствительность гипертензия и инфекции мочевыводящих путей. следует контролировать функцию печени. репродуктивной системы не проводилось, данных к активному компоненту или любому Нежелательные реакции систематизированы о влиянии препарата на способность к зачатию вспомогательному веществу препарата; детский относительно каждой из систем органов Взаимодействие с другими лекарственными нет. возраст до 18 лет; тяжелое нарушение функции с использованием следующей классификации средствами. Рекомендуется с осторожностью Беременность и лактация. Препарат Зитига не печени. частоты встречаемости: очень частые (≥1/10), назначать препарат Зитига пациентам, применяется у женщин. Данных о применении частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, получающим препараты, которые препарата Зитига у беременных женщин нет. C осторожностью: дефицит лактазы, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень метаболизируются через систему CYP2D6, Препарат Зитига противопоказан беременным непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная редкие (<1/10 000), включая единичные случаи особенно это касается препаратов с узким и способным забеременеть женщинам. мальабсорбция; больным с нарушением функции терапевтическим индексом. В таких случаях Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или почек тяжелой степени, поскольку клинические Инфекционные заболевания: очень частые – следует рассмотреть возможность снижения его метаболиты с молоком. данные о применении препарата Зитига у таких инфекции мочевыводящих путей. дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, Отмена глюкокортикостероидов и купирование пациентов отсутствуют; больным, состояние Нарушения со стороны эндокринной системы: метопролола, пропранолола, дезипрамина, стрессовых ситуаций. При отмене преднизона которых может ухудшаться при повышении нечастые – недостаточность функции венлафаксина, галоперидола, рисперидона, или преднизолона следует проявлять артериального давления или развитии надпочечников. пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона осторожность и контролировать признаки гипокалиемии, например больным с сердечной Влияние на результаты лабораторных и трамадола. недостаточности функции коры надпочечников. недостаточностью, с недавно перенесенным исследований: очень частые – гипокалиемия; Если применение препарата Зитига продолжается инфарктом миокарда или желудочковой частые – гипертриглицеридемия, повышение Особые указания. Прием препарата Зитига после отмены глюкокортикостероидов, то следует аритмией; фракцией выброса левого желудочка активности АЛТ. одновременно с пищей значительно увеличивает контролировать появление симптомов избытка менее 50 %, сердечной недостаточностью III–IV Нарушения со стороны сердечно-сосудистой всасывание абиратерона ацетата. Эффективность минералокортикоидов. У пациентов, получающих функционального класса по классификации NYHA. системы: очень частые – артериальная и безопасность препарата Зитига, принятого с преднизон или преднизолон, при развитии гипертензия; частые – сердечная пищей, не установлена. Препарат Зитига нельзя стрессовых ситуаций может потребоваться Способ применения и дозы: рекомендуемая недостаточность, в том числе острая сердечная принимать с пищей. повышенная доза глюкокортикостероидов перед, суточная доза препарата составляет 1 г (4 недостаточность, левожелудочковая Повышение артериального давления, во время и после стрессовой ситуации. таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды недостаточность, уменьшение фракции выброса гипокалиемия и задержка жидкости Информация о некоторых вспомогательных или через 2 часа после еды. Таблетки следует левого желудочка; стенокардия, аритмия, вследствие избытка минералокортикоидов. веществах, входящих с состав препарата глотать целиком, не разжевывая, запивая фибрилляция предсердий, тахикардия. Препарат Зитига следует с осторожностью Зитига. Данный лекарственный препарат небольшим количеством воды. Препарат Общие нарушения: очень частые – назначать пациентам с сердечно-сосудистыми содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой применяется вместе с низкими дозами периферические отеки. заболеваниями в анамнезе. Безопасность дозе (4 таблетках), что необходимо принимать во преднизона или преднизолона. Рекомендуемая препарата у пациентов с фракцией выброса внимание при лечении пациентов, получающих доза преднизона или преднизолона составляет Описание отдельных нежелательных левого желудочка < 50 % или с сердечной диету с контролируемым содержанием натрия. 10 мг/сут. Препарат нельзя принимать с пищей. реакций недостаточностью III–IV функционального В течение 1 часа после приема препарата не Реакции со стороны сердечно-сосудистой класса по классификации NYHA не установлена. Влияние на вождение автомобиля и рекомендуется прием пищи. системы. Из клинического исследования III Перед началом применения препарата Зитига работу с механизмами. Препарат Зитига не До начала лечения препаратом Зитига каждые фазы исключались пациенты, страдавшие следует устранить гипокалиемию и артериальную влияет или оказывает ничтожно малое влияние 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертензию. У больных, получающих препарат на способность управлять автомобилем и а затем ежемесячно следует измерять клинически значимыми заболеваниями Зитига, может наблюдаться повышение движущимися механизмами. активность сывороточных трансаминаз и сердца (в частности инфарктом миокарда или артериального давления, гипокалиемия концентрацию билирубина. Артериальное артериальными тромбоэмболиями в течение и задержка жидкости вследствие повышения Форма выпуска. Таблетки, 250 мг. По 120 давление, концентрацию калия в крови и последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной концентрации минералокортикоидов в таблеток во флаконе из полиэтилена высокой степень задержки жидкости в организме следует стенокардией, хронической сердечной крови из-за ингибирования CYP17. Введение плотности, укупоренном полипропиленовой оценивать ежемесячно. При пропуске очередной недостаточностью классов III или IV согласно глюкокортикостероидов одновременно крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. суточной дозы препарата Зитига, преднизона классификации Нью-Йоркской кардиологической с препаратом Зитига приводит к снижению По одному флакону в пачке из картона вместе или преднизолона на следующий день следует ассоциации, либо демонстрирующие снижение частоты и тяжести этих неблагоприятных с инструкцией по медицинскому применению. принять обычную дозу пропущенного препарата. фракции выброса левого желудочка < 50 %). Все явлений. Следует проявлять осторожность при Коррекция дозы у пациентов с нарушением включенные пациенты (получавшие как активную лечении больных, состояние которых может Срок годности. 2 года. Не применять после функции печени. терапию, так и плацебо) параллельно получали ухудшаться при повышении артериального истечения срока годности. Если в ходе лечения препаратом средства, снижающие концентрацию андрогенов давления или развитии гипокалиемии, например у пациентов развились признаки в организме, преимущественно агонисты больных с сердечной недостаточностью, недавно Условия хранения. При температуре не гепатотоксичности (повышение активности гонадотропин-рилизинг-гормона, использование перенесенным инфарктом миокарда или выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз которых ассоциируется с развитием сахарного желудочковой аритмией. Артериальное давление, в недоступном для детей месте. превышающей верхнюю границу нормы, диабета, инфаркта миокарда, нарушений концентрацию калия в плазме крови и степень или концентрации билирубина, в 3 раза мозгового кровообращения и внезапной задержки жидкости следует контролировать как Условия отпуска из аптек. По рецепту. превышающей верхнюю границу нормы), коронарной смертью. Нежелательные реакции минимум 1 раз в месяц. терапию следует немедленно прекратить до со стороны сердечно-сосудистой системы в Гепатотоксичность. В клинических Производитель полной нормализации показателей функции рамках исследования III фазы имели место у 11 % исследованиях зарегистрировано выраженное Производство и первичная упаковка: печени. Повторную терапию у пациентов пациентов, получавших препарат Зитига, и у 7 % повышение активности печеночных ферментов, Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, с нормализовавшимися показателями пациентов, получавших плацебо. требовавшее отмены или коррекции дозы Онтарио, L5N 7K9, Канада. функции печени можно начать с уменьшенной Гепатотоксичность. У пациентов, получавших препарата. Активность сывороточных Вторичная упаковка и выпускающий контроль: дозы 500 мг (2 таблетки) 1 раз в день. В этом препарат Зитига, регистрировались случаи трансаминаз и билирубина следует измерять Янссен-Силаг С.п.А., Италия. случае контроль активности сывороточных гепатотоксичности, соответствовавшей до начала применения препарата Зитига, Фактический адрес: 04010 Борго Сан Микеле, трансаминаз и концентрации билирубина должен повышению активности АЛТ, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, Латина, ул. С. Янссен. осуществляться как минимум каждые 2 недели аспартатаминотрансферазы (АСТ) и общего а затем ежемесячно. При развитии клинических Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, в течение 3 месяцев, а затем – ежемесячно. билирубина. В рамках всех клинических симптомов и признаков, позволяющих ул. М. Буонаротти, 23. Если признаки гепатотоксичности возникают исследований повышение значений предположить нарушение функции печени, при приеме в дозе 500 мг, терапию препаратом функциональных проб печени (повышение следует немедленно измерить активность Держатель регистрационного удостоверения, Зитига следует прекратить. Если у пациентов активности АЛТ или АСТ в 5 раз относительно сывороточных трансаминаз, в частности АЛТ. организация, принимающая претензии: в любой период терапии развивается верхней границы нормы или концентрации При повышении активности АЛТ в 5 раз выше ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, тяжелая форма гепатотоксичности билирубина в > 1,5 раза относительно верхней верхней границы нормы или концентрации Москва, ул. Крылатская, 17/2. (активность АЛТ превышает границы нормы) отмечалось у приблизительно билирубина в 3 раза выше верхней границы Тел.: (495) 755-83-57, факс: (495) 755-83-58.


КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИФЕРЕЛИН ® РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: Диферелин® 3,75 мг: П №011452/01 от 13.08.2010; Диферелин® 11,25 мг: ЛСР005557/08 от 17.07.2008. ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Диферелин® МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: Трипторелин (Triptorelin) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: лиофилизат для приготовле ния суспензии для внутримышечного введения пролонги рованного действия 3,75 мг или 11,25 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухо левое средство, гонадотропинрилизинг гормона аналог. КОД ATX: L02AE04 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика: Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропинрилизинг гормо на (высвобождающего гонадотропин). После корот кого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин подавляет секрецию гонадотропина и, соответственно, функцию яичек. По стоянное применение препарата снижает секрецию тестостерона, концентрации которого могут достигать

показателей, которые наблюдаются после хирургиче ской кастрации. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Рак предстательной железы. Рак предстательной железы с метастазами. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к Диферелину® или другим аналогам гонадотропинрилизинг гормона. Гормононезависимый рак предстательной железы, со стояние после орхидэктомии. С осторожностью − при остеопорозе. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Препарат вводят только внутримышечно. Рак предстательной железы: Диферелин® вводится в дозе 3,75 мг каждые 4 недели или 11,25 мг каждые 3 месяца длительно. ПОБОЧНОЕ ДЕ��СТВИЕ: – Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко отек Квинке. – Описаны несколько случаев тошноты, рвоты, увеличе ния массы тела, артериальной гипертензии, повышен ной эмоциональной лабильности, нарушения зрения,

болей в месте инъекции и повышения температуры тела, ощущения «приливов». – Длительное применение аналогов гонадотропин рилизинг гормона может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска разви тия остеопороза. –У мужчин – снижение потенции, опухание и болезнен ность грудных желез. В начале лечения больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление болей в костях, пораженных метастазами (лечение симптоматическое). Отмечаются отдельные случаи непроходимости мочеточников и симптомов, связанных с компрессией метастазами спинного моз га (проходят через 1–2 недели). Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности кислой фосфатазы в плазме крови. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: При температуре не выше +250 C в недоступном для де тей месте. СРОК ГОДНОСТИ: Диферелин 3,75 мг  2 года, Диферелин 11,25 мг  3 года.

Данный материал предназначен только для медицинских специалистов. Имеются противопоказания: обратитесь за консультацией к специалисту. Диферелин 11,25 мг не предназначен для лечения детей.


Afi/mR C/Adv A4/06 12/3000


ОБЪЕДИНИМ УСИЛИЯ ПРОТИВ РАКА вместе с www.netoncology.ru

Netoncology.ru («Вместе против рака») — самый крупный мультидисциплинарный портал по онкологии в Рунете! Сайт www.netoncology.ru — центральный ресурс Союза противораковых организаций России, целью которого является предоставление наиболее современных и об ъективных сведений по диаг ностике и лечению онкологических заболеваний как для специалистов в данной области, так и д ля пациентов, ищущих информацию в русскоязычном интернете. На сайте также представлены данные о  большинстве значимых событий в  мире научной онкологии (конференции, съезды, образовательные семинары и  др.), библиотека постоянно пополняется новыми статьями и  публикациями отечественных авторов, собирается информация о наиболее интересных и масштабных исследованиях в данной области, проводящихся в России. ФАКТЫ • 17 000 постоянных подписчиков • База данных врачей (онкологи и специалисты смежных специальностей) – более 15 000 • Более 2,3  млн посетителей в  год, ежедневно просматривающих более 16 000 страниц Наш сайт «Вмес те против рака» находится в ТОП-10 поисковых систем, по запросам «рак предс тательной железы», «рак пе чени», «рак по чки», «рак лег ких», «рак ж елудка», «колоректальный рак», «рак молочной железы» и др.


ИЗДАНИЕ ОБЩЕРОССИЙСКОЙ ОБЩЕСТВЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ «РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГОВ» Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, в которых публикуются основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

w w w.roou.ru

ОНКОУРОЛОГИЯ ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР докт. мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев докт. мед. наук, проф. О.Б. Карякин член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран докт. мед. наук, проф. И.Г. Русаков ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ докт. мед. наук, проф. Б.Я. Алексеев РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ докт. мед. наук, проф. А.С. Переверзев (Украина) докт. мед. наук, проф. О.Г. Суконко (Беларусь) РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва) докт. мед. наук, проф. Е.И. Велиев (Москва) докт. мед. наук, проф. А.З. Винаров (Москва) докт. мед. наук, проф. Р.Х. Галеев (Казань) докт. мед. наук, проф. С.П. Даренков (Москва) докт. мед. наук, проф. А.В. Зырянов (Екатеринбург) член-корр. РАМН, проф. А.Д. Каприн (Москва) канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. М.И. Коган (Ростов-на-Дону) канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург) докт. мед. наук, проф. В.Б. Матвеев (Москва) докт. мед. наук, проф. В.М. Моисеенко (С.-Петербург) докт. мед. наук, проф. С.Б. Петров (С.-Петербург) канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов) докт. мед. наук, проф. С.А. Тюляндин (Москва) докт. мед. наук, проф. К.М. Фигурин (Москва) канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа) докт. мед. наук, проф. Л.В. Шаплыгин (Москва)

Адрес редакции: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж. Тел./факс: +7 (499) 929-96-19 www.abvpress.ru e-mail: abv@abvpress.ru Статьи направлять по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвееву e-mail: roou@roou.ru Заведующая редакцией А.Г. Шегай Редактор-координатор к.м.н. Б.Ш. Камолов

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

EDITOR-IN-CHIEF B.P. Matveev, MD, DMSci, Prof., Honored Scientist of the Russian Federation DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF Yu.G. Alyaev, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. O.B. Karyakin, MD, DMSci, Prof. O.B. Loran, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. I.G. Rusakov, MD, DMSci, Prof. EXECUTIVE EDITOR B.Ya. Alekseev, MD, DMSci, Prof. EDITORS FROM CIS COUNTRIES A.S. Pereverzev, MD, DMSci, Prof. (Ukraine) O.G. Sukonko, MD, DMSci, Prof. (Belarus) EDITORIAL BOARD B.V. Bukharkin, MD, DMSci (Moscow) E.I. Veliev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.Z. Vinarov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) R.Kh. Galeev, MD, DMSci, Prof. (Kazan) S.P. Darenkov, MD, DMSci, Prof. (Moscow) A.V. Zyryanov, MD, DMSci, Prof. (Yekaterinburg) A.D. Kaprin, MD, Prof., RAMSci Corr. Mem. (Moscow) P.A. Karlov, MD, CMSci (Saint Petersburg) M.I. Kogan, MD, DMSci, Prof. (Rostov-on-Don) V.O. Mager, MD, CMSci (Yekaterinburg) V.B. Matveev, MD, DMSci, Prof. (Moscow) V.M. Moiseenko, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) S.B. Petrov, MD, DMSci, Prof. (Saint Petersburg) A.N. Ponukalin, MD, CMSci (Saratov) S.A. Tjulandin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) K.M. Figurin, MD, DMSci, Prof. (Moscow) Yu.N. Khrisman, MD, CMSci (Ufa) L.V. Shaplygin, MD, DMSci, Prof. (Moscow)

Корректор В.А. Наумкина Дизайн Е.В. Степанова Верстка Е.В. Романова Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19, gm@abvpress.ru Журнал зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна. Редакция не несет ответственности за содержание публикуемых рекламных материалов. В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

2 ’12 ISSN 1726-9776 Онкоурология. 2012. № 2. 1—108

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012 Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169 Отпечатано в типографии «ООО «Тверская Городская Типография» Тираж 4000 экз.


С О Д Е Р Ж А Н И Е

ЛЕКЦИЯ А.В. Говоров, А.О. Васильев, Д.Ю. Пушкарь Криоаблация почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Рак почки Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский, В.А. Поляков, А.Н. Андрианов Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термоаблации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 А.М. Попов, О.Б. Карякин Клинические примеры эффективности комбинации бевацизумаб + интерферон α в низких дозах у больных распространенным почечно-клеточным раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Рак мочевого пузыря В.Н. Павлов, А.А. Измайлов, Л.З. Ахмадишина, Т.В. Викторова, С.М. Измайлова, М.Ф. Урманцев, А.В. Алексеев, А.Р. Загитов, Л.М. Кутлияров Молекулярные маркеры прогноза при раке мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Т.А. Свеклина, В.Н. Крупин Характер рецидивирования после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 К.Н. Сафиуллин, О.Б. Карякин Радикальная цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Л.В. Мириленко, О.Г. Суконко, А.В. Праворов, А.И. Ролевич, А.С. Мавричев Построение номограммы, прогнозирующей патологическую степень местной распространенности рака мочевого пузыря по клиническим данным . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 Ю.В. Гуменецкая, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, О.Б. Карякин, К.Н. Сафиуллин Оптимизация паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 И.П. Костюк, С.С. Крестьянинов, А.Ю. Шестаев, К.Г. Шостка, Л.А. Васильев, В.Х. Хейфец, А.Н. Павленко, О.Ф. Каган Технология завершения хирургических вмешательств на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 О.А. Халмурзаев, В.Б. Матвеев, С.Б. Петерсон, В.А. Романов, А.Д. Панахов, А.В. Хайленко Влияние повторной трансуретральной резекции на частоту рецидивов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66


С О Д Е Р Ж А Н И Е

Рак предстательной железы П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.В. Амосов, Г.Е. Крупинов, Т.М. Ганжа, А.А. Обухов, Н.А. Амосов Опыт применения аппарата HistoScanning в диагностике рецидива рака предстательной железы после ВИФУ-аблации. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Н.А. Горбань, В.А. Бирюков, А.Г. Кудайбергенова, О.Б. Карякин Мелкоклеточный рак предстательной железы: клинико-морфологические аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 О.И. Аполихин, И.В. Чернышев, И.И. Абдуллин Стандартизованный подход к внедрению новых хирургических вмешательств на примере экстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 С.А. Ракул, Р.Д. Галимов Гормональная рефрактерность при раке предстательной железы и ее развитие на фоне антиандрогенной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Рак полового члена Е.А. Белова, М.И. Школьник, А.Д. Белов, М.В. Одинцова, П.А. Карлов Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

Урологические осложнения у онкологических больных А.Д. Каприн, В.А. Титова, А.А. Костин, А.Г. Рерберг Совершенствование диагностики и лечения ретенционных нарушений верхних мочевых путей у больных раком шейки матки IIB-III стадий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ Д.А. Рощин, В.А. Черняев Отчет о 27-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 Мероприятия РООУ в 2012 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 ПРЕСС-РЕЛИЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108


C O N T E N T S

LECTURE A.V. Govorov, A.O. Vasilyev, D.Yu. Pushkar Renal cryoablation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS Renal cancer B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinsky, V.A. Polyakov, A.N. Andrianov Laparoscopic nephrectomy using radiofrequency thermal ablation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 A.M.Popov, O.B. Karyakin 小linical examples of the efficacy of bevacizumab + interferon-alpha in low doses in patients with advanced renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28

Urinary bladder and upper urinary tract cancer V.N. Pavlov, A.A. Izmailov, L.Z. Akhmadishina, T.V. Victorova, S.M. Izmailova, M.F. Urmantsev, A.V. Alekseev, A.R. Zagitov , L.M. Kutliyarov Molecular prognostic markers of urine bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 T.A. Sveklina, V.N. Krupin The recurrence after organ-saving surgery of patients with muscle-invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 K.N. Safiullin, O.B. Karyakin Radical cystectomy in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 L.V. Mirylenka, O.G. Sukonko, A.V. Pravorov, A.I. Rolevich, A.S. Mavrichev Creation of the nomogram that predicts pathological local extent of the bladder cancer based on clinical variables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Yu.V. Gumenetskaya, Yu.S. Mardynsky, I.A. Gulidov, O.B. Karyakin, K.N. Safiullin Optimization of palliative external beam radiation therapy for bladder cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 I.P. Kostyuk, S.S. Krestyaninov, A.Y. Shestaev, K.G. Shostka, L.A. Vasilyev, V.H. Heyfec, A.N. Pavlenko, O.F. Kagan Completion technology of pelvic surgery accompanying with cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 O.A. Khalmurzayev, V.B. Matveev, S.B. Peterson, V.A. Romanov, A.D. Panakhov, A.V. Khailenko Impact of secondary transurethral resection on recurrence rates in patients with non-muscle-invasive bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66


C O N T E N T S

Prostate cancer P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, A.V. Amosov, G.E. Krupinov, T.M. Ganzha, A.A. Obukhov, N.A. Amosov Experience with a HistoScanning apparatus used in the diagnosis of recurrent prostate cancer after HIFU ablation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 N.A. Gorban, B.V. Biryukov , A.G. Kudaibergenova, O.B. Karyakin Small cell carcinoma of the prostate: clinical and morphological aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 O.I. Apolikhin, I.V. Chernyshev, I.I. Abdullin Standardized approach to introducing new surgical interventions by the example of extraperitoneoscopic radical prostatectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 S.A. Rakul, R.D. Galimov Hormone refractory prostate cancer and its development during antiandrogen therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

Penile cancer E.A. Belova, M.I. Shkolnik, A.D. Belov, M.V. Odintcova, P.A. Karlov The use of organosparing operations in combined therapy for patients with invasive squamouse penile cancer . . . . . . . . .92

Urologic complications in cancer patients A.D. Kaprin, V.A. Titova, A.A. Kostin, A.G. Rerberg Improving the diagnosis and treatment of retention disorders of the upper urinary tract in patients with Stages IIB窶的II cancer of the cervix uteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98

CONGRESSES AND CONFERENCES D.A. Roschin, V.A. Chernyaev Report on the 27th International Congress on Disputable Problems in Urology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 Measures of the Russian society of oncourologists in 2012 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

INFORMATION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 PRESS RELEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Лекция

Криоаблация почки А.В. Говоров, А.О. Васильев, Д.Ю. Пушкарь Кафедра урологии МГМСУ Контакты: Александр Олегович Васильев doctormma@yandex.ru Криоаблация почки представляет собой альтернативный, минимально инвазивный метод лечения локализованного почечноклеточного рака. К основным преимуществам данной методики можно отнести визуализацию опухоли и формирование «ледяного шара» в реальном времени, меньшее количество осложнений по сравнению с остальными методиками лечения почечно-клеточного рака, а также возможность проведения криотерапии у соматически отягощенных больных. По сравнению с другими аблативными технологиями криоаблация обладает низким процентом повторных сеансов аблации и хорошими промежуточными онкологическими результатами. Изучение долгосрочных онкологических и функциональных результатов криоаблации почки продолжается в настоящее время. Ключевые слова: криоаблация, почечно-клеточный рак Renal cryoablation A.V. Govorov, A.O. Vasilyev, D.Yu. Pushkar Department of Urology, Moscow State University of Medicine and Dentistry Renal cryoablation is an alternative minimally-invasive method of treatment for localized renal cell carcinoma. The main advantages of this methodology include visualization of the tumor and the forming of "ice ball" in real time, fewer complications compared with ot her methods of treatment of renal cell carcinoma, as well as the possibility of conducting cryotherapy in patients with concomitant patholo gy. Compared with other ablative technologies cryoablation has a low rate of repeat sessions and good intermediate oncological results. The studies of long-term oncological and functional results of renal cryoablation are presently under way. Key words: cryoablation, renal cell carcinoma

Введение В структуре общей онкологической заболеваемости рак почки составляет 3,6 % и занимает 3-е место в мире среди онкологических заболеваний органов мочеполовой системы, уступая по частоте раку простаты и мочевого пузыря. В России в 2009 г. число больных с впервые у становленным диагнозом рака почки составило 18 328 человек (мужчин — 10 162, женщин — 8 166). В 1999 г. этот показатель составлял 12 899 человек. Средний возраст больных, страдающих раком почки, составляет 61,3 года (у мужчин — 60,1 и 62,7 — у женщин). Грубый показатель среднегодового темпа прироста опухоли почки составляет 3,59 %. Динамика смертности от рака почки также неуклонно растет: если в 1999 г. этот показатель составлял 4,37 %, то в 2009 г. он составил 6,05 % (среднегодовой темп прироста 2,33 %) [1]. В настоящее время, согласно Рекомендациям Европейской ассоциации урологов, пациентам с начальной стадией рака почки (Т1) рекоменду ется проведение органосохраняющей операции («золотой стандарт» — открытая или лапароскопическая резекция почки). Последние достижения медицины ввели новые минимально инвазивные методы лечения опухолей почки, такие как криоаблация, радиочастотная аблация (РЧА), микроволновая и лазерная аблация, а также аблация 14

сфокусированным ультразвуком. Наиболее часто используются криоаблация и РЧА. История криотерапии История криотерапии сравнительно коротка и тесно связана с событиями в физике низких температур и технологических достижений, начиная со 2-й половины XIX столетия. Смешивая лед с различными растворами, советские ученые-физики смогли добиться температуры ниже 223 К (−50,15 °С) [2]. Приблизительно в 1845 г. Майкл Фарадей достиг температуры 163 K (−110,15 °С), смешивая жидкий углекислый газ и алкоголь под вакуумом. В тот же самый период J. Arnott начал использовать низкие температуры в медицине. Большая часть его работ сосредоточилась на использовании холода в анестезии. Однако в нескольких отчетах, опубликованных между 1845 и 1851 гг., автор описывает методику использования аппликаций из морской воды и льда в качестве лечения раковых образований груди и матки [3, 4]. J. Arnott отметил, что после процедуры уменьшалась болевая симптоматика, а также частота и интенсивность кровотечений. Второй этап развития криогеники связан с открытием эффекта Джоуля—Томпсона (1852−1862 гг.), который заключается в том, что газ, выходя через небольшое отверстие в зону низкого давления, изменяет свою тем-


Лекция

пературу. Данный эффект лег в разработку в 1877 г. L.P. Cailletet и R. Pictet специальных систем для смеси сжатого газа, что помогло J. Dewar в 1892 г. разработать термос, способный сохранять сжатый воздух. В 1883 г. P.H. Openchowski сообщил об использовании системы низких температур для того, чтобы заморозить части коры головного мозга собак [5]. Однако в его исследовании замораживание использовалось прежде всего как средство стимулирования повреждений в мозге, а не в терапевтических целях. В 1899 г. А.C. White сообщил об использовании сжатого воздуха для лечения разнообразных кожных заболеваний (бородавки, трофические язвы на ногах, опоясывающий лишай, эпителиомы) [6]. Хотя сжиженный воздух был эффективным криогеном, его получение было трудоемким, и вскоре его перестали применять. В отличие от сжатого воздуха, углекислый газ был более доступен и скоро стал самым популярным методом в криотерапии. Однако глубина замораживания тканей при использовании сжатого кислорода и углекислого газа была незначительной, поэтому в ряде случаев замораживание применяли для обработки поверхностных слоев в дерматологиии и гинекологии [7]. Благодаря температуре кипения −196 °С широкое применение нашел жидкий азот, и уже в конце 1950 г. его стали применять в клинической практике [8]. В 1959 г. G. Rowbotham и соавт. сообщили об использовании полых игл, через которые подавалась смесь алкоголя в качестве хладагента для замораживания опухоли мозга [9]. J. Tytus и соавт. использовали для замораживания ткани мозга фреон [10]. Современная криохирургия берет свое начало с работы, описанной I.S. Cooper и соавт. в 1961 г. [11]. В работе рассказывалось об изобретении для замораживания ткани мозга. Описанный авторами криохирургический зонд с вакуумной термоизоляцией для лечения паркинсонизма по сути явился прототипом для последующих криозондов широкого применения [12]. Впервые криоаблация почки была произведена в 1974 г. в эксперименте на животных [13]. Однако технические возможности того времени не позволили методу приобрести «масштабный» характер. Интерес к криотерапии опухолей снизился вплоть до конца 1980-х годов, когда G.M. Onik и соавт. [14] в своей работе опубликовали данные о контроле за формированием ледяного шара при помощи ультразвукового исследования (УЗИ). В 1994 г. F. Lee и его коллегами были разработаны температурные сенсоры, обеспечившие точное достижение требуемой температуры, что привело к значительному повышению эффективности лечения [15]. В 1995 г. M. Uchida и соавт. сообщили о проведении чрескожной криоаблации опухоли почки у человека [16]. Год спустя M.G. Delworth и соавт. выполнили

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

криоаблацию опухоли почки открытым и лапароскопическим доступами [17]. Криобиология Еще до этапа образования ледяных кристаллов в тканях происходят компенсаторные сдвиги, которые постепенно, по мере снижения температуры, переходят в необратимые патологические изменения [18]. Механизм гибели клетки основан на чередовании фаз замораживания и оттаивания. Физический эффект гибели клетки заключается в формировании внеклеточных и внутриклеточных кристаллов льда. При снижении температуры до −15 °С во внеклеточном пространстве формируются кристаллы льда, нарушающие структуру клетки, внутриклеточная жидкость выходит наружу, что создает гиперосмолярную токсичную среду внутри клетки. Концентрация электролитов внутри клетки значительно возрастает, pH клетки меняется, следовательно, нарушаются клеточный метаболизм и выполнение клеткой гистотипических функций [19, 20]. Дальнейшее снижении температуры ниже −15 °С приводит к формированию внутриклеточных кристаллов льда, разрывающих клеточную мембрану . При последующем оттаивании клетки разрушаются либо под воздействием гипергидратации, набирая жидкость из экстрацеллюлярного пространства, либо от формирования внутриклеточного льда в следующем цикле заморозки. Основными параметрами, коррелирующими с вероятностью гибели опухолевых клеток, являются быстрота замораживания ткани и достигнутая минимальная температура. В исследовании, проведенном P.L. Steponkus и соавт., было показано, что чем выше скорость заморозки, тем больше количество клеток, погибших от внутриклеточной кристаллизации. Размораживание, наоборот, должно происходить медленнее, т. к. при этом клеточная дегидратация выражена в большей степени. После быстрого замораживания и медленного оттаивания наступают термальный шок, сосудистый стаз, усиливается апоптоз [21]. В исследовании, проведенном D.M. Clarke и соавт., показано, что замораживание ткани опухоли почки до −5 °С не влияет на жизнеспособность раковых клеток, в то время как воздействие температуры −10, −15 и −20 °С приводит к значительному снижению клеточного метаболизма. Полная потеря жизнеспособности клеток наступает при снижении температуры более −25 °С [22]. K. Tatsutani и соавт., проведя серию экспериментов in vitro, показали, что для полного уничтожения раковых клеток необходимо достижение температуры − 40 °С и что двойной цикл замораживания более эффективен, чем одиночный [23]. По данным T.R. Larsson и соавт., при замораживании ткани формируется центральная зона полного клеточ15


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Лекция

ного некроза, окруженная по периферии зоной клеточного повреждения (зона частичной криодеструкции) и зоной гипотермии [24]. Зона центрального некроза может быть существенно расширена при 2-м цикле замораживания, когда повторное снижение температуры ткани до − 40 °С усиливает некроз. Описанный феномен имеет важное клиническое значение, поскольку гиперэхогенная граница «ледяного шара» визуализиру ется при температуре от 0 °С до −2 °С, тогда как температура внутри шара составляет −20…−40 °С. В «ледяном шаре» выделяют 3 зоны: зона прямого и полного крионекроза, зона частичной криодеструкции и зона гипотермии. В связи с этим для адекватной аб лации ткани граница «ледяного шара» должна выходить за пределы опухоли [25]. Отсроченное или непрямое деструктивное действие криотерапии проявляется в разрыве стенок сосудов, приводящем к их тромбозу и тканевой гипоксии. Первоначальная реакция тканей на замораживание проявляется сужением сосудов и, как следствие, уменьшением скорости кровообращения. Повреждение эндотелия сосудов приводит к повышению проницаемости стенки капилляров, отеку и агрегации тромбоцитов. При оттаивании кровеносных сосудов на их стенках формируются микротромбы, усиливающие существующую ишемию [26, 27]. Подробно действие низкой температуры на биологические ткани, механизм гибели клетки и сопутствующие физические изменения описал V.V. Budrik [28], систематизировав весь имеющийся мировой опыт. До конца остается неясным механизм иммунного ответа после криотерапии. J.J. Joosten и соавт. в своем исследовании на раковых клетках мышей показали, что криоаблация опухолевых тканей приводит к более значительному торможению роста метастатических опухолей по сравнению с хирургическим лечением опухоли [29]. В последующем ряд авторов в подобных исследованиях заявили об увеличении концентрации цитокинов (IL-1-альфа и TNF-альфа) в крови после криоаблации опухоли и об образовании антител к опухоли [30]. K. Matsumura и соавт. в исследовании на крысах выдвинули теорию о стимуляции естественных киллеров в ответ на криотерапию опухоли [31]. Вместе с тем применение низких температур может вызывать угнетение иммунитета [32]. P.J. Allen и соавт. в эксперименте на животных не нашли доказательств для развития противоопухолевого иммунитета [33]. Методы В настоящее время криоаблация почки может быть проведена открытым, лапароскопическим и перкутанным доступами. Открытая криоаблация почки. Метод открытой криоаблации опухоли почки безопасен в отношении повреждения соседних органов, позволяет точно рас16

положить криозонды в опухоли и отслеживать процесс криоаблации. Однако высокая морбидность является недостатком этого метода. В ретроспективном обзоре P.E. Davol и соавт. сообщается о 48 пациентах, которым была выполнена открытая криоаблация (n = 24) и лапароскопическая криоаблация почки. Средний возраст больных составил 62 года, диаметр опухоли — 2,6 см. У 44 пациентов отмечался экзофитный рост опухоли, у 4 — эндофитный; 38 опухолей были солидными, 11 — кистозными. Период наблюдения составил 36 мес и включал проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 3 мес после операции, а затем каждые 6 мес. В последующем в связи с возникновением рецидива выполнялась лапароскопическая нефрэктомия (n = 2), лапароскопическая резекция почки (n = 1), повторная криоаблация (n = 1). В одном случае выявлен метастаз в легкое через 60 мес после криоаблации. Безрецидивная выживаемость составила 87,5 % [34]. Перкутанная криоаблация почки. Перкутанная криоаблация почки чаще выполняется под контролем УЗИ при локализации опухоли по задней поверхности почки. Преимуществами данного метода являются возможность выполнения амбулаторно, более низкая стоимость по сравнению с лапароскопическим доступом и значительно сниженная морбидность [35]. К недостаткам перкутанной криоаблации относятся отсутствие хорошей визуализации процесса криоаблации, сложность оценки наличия кровотечения и невозможность мобилизации почки во время криоаблации, поэтому размещение криозондов зависит от позиционирования пациента [36]. В исследовании, проведенном G.D. Schmit и соавт., сообщается о 108 пациентах с опухолью почки более 3 см в диаметре, которым была проведена перкутанная криоаблация. Средний размер опухоли составил 4,1 (3,0−8,3) см, средний период наблюдения, включающий проведение КТ и МРТ спу стя 3 мес после операции, составил 15 (3−42) мес. Общая выживаемость составила 97 % (n = 107) [37]. В работе W .B. Shingleton и соавт . 14 пациентам с опухолью единственной почки была выполнена перкутанная криоаблация, включавшая 3 цикла замораживания—оттаивания. Средний размер опухоли составил 3,1 см. Процесс криоаблации почки, длившийся в среднем 96,7 (30−143) мин, контролировался при помощи МРТ. Периоперационных осложнений отмечено не было, уровень креатинина не менялся. Медиана наблюдения составила 17 (2−30) мес и включала проведение МРТ через 1, 3 и 6 мес после операции, далее каждые полгода. Трем пациентам потребовался повторный сеанс криоаблации почки [38]. A.J. Weisbrod и соавт. проанализировали влияние перкутанной криоаблации на функцию единственной почки. В исследование был включен 31 пациент с опу-


Лекция

холью единственной почки (средний размер опухоли 3 (1,7−7,3) см, медиана наблюдения 14 мес). У 29 пациентов было отмечено увеличение креатинина сыворотки крови на 0,1 мг/дл и снижение скорости клубочковой фильтрации на 4,7 мл/мин. У 15 из 25 пациентов спустя 3 мес после операции отмечалось снижение функции почки; 10 из этих 15 пациентов имели в анамнезе оп��ративное вмешательство на данной почке (резекцию или криоаблацию). Ни одному из пациентов не потребовался диализ. Общая безрецидивная выживаемость составила 92 % [39]. C. Spreafico и соавт. сообщили о 37 пациентах, которым была выполнена перкутанная криоаблация почки. Всем пациентам проводилось 2 цикла замораживания— оттаивания, послеоперационный мониторинг включал определение креатинина, а также выполнение КТ спустя 24 ч после операции. Последующее наблюдение за пациентами включало выполнение мультиспиральной КТ с контрастным усилением каждые 3 мес в течение первого года, далее 1 раз в полгода. У 5 из 37 пациентов опухолью была поражена единственная почка. Средний размер опухоли составил 35 (12 −70) мм. Интра- и послеоперационных осложнений отмечено не было, уровень креатинина не повышался. У 2 пациентов из 37 отмечено прогрессирование заболевания, что потребовало проведения повторной криоаблации, у остальных пациентов спустя 3 мес после операции не было отмечено накопления контраста [40]. Лапароскопическая криоаблация почки. Лапароскопическая криоаблации почки обладает рядом преимуществ: минимально инвазивный подход, точность расположения криозондов, мониторинг процесса криоаблации в реальном времени, лучшая визуализация почки, опухоли и соседних органов, низкий процент местного рецидива. Трансперитонеальный доступ позволяет проводить криоаблацию опухоли почки, располагающуюся по передней и переднемедиальной поверхности почки. Ретроперитонеальный доступ применяется при расположении опухоли по задней и заднелатеральной поверхности почки [41]. По данным K. Sahadevan и соавт., лапароскопическая криоаблация предпочтительна у пожилых пациентов с небольшими опухолями почек. У всех пациентов было проведено 2 цикла заморажи вания—оттаивания, с достижением температуры внутри опухоли −70 °С и −40 °С по периферии. Наблюдение за пациентами осуществлялось при помощи КТ через 3, 6, 12, 18 и 24 мес, далее — ежегодно, а также путем определения креатинина в сыворотке крови. Средний возраст пациентов составил 68 лет (39−81 год), средний размер опухоли равнялся 29 (19−45) мм. В послеоперационном периоде 2 пациентам потребовалось переливание крови, у 1 пациента развилась пневмония, еще у 1 пациента — некроз кожи в месте введения криозондов. Сердний период

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

госпитализации составил 4 дня (2−14 дней). У 21 пациента из 24 не было отмечено прогрессирования заболевания (период наблюдения 4−42 мес) [42]. В исследовании Т. Klatte и соавт. было проведено сравнение лапароскопической криоаблации почки и открытой резекции почки (p < 0,001). Пациенты, которым выполнялась криоаблация почки, были намного старше, средний размер опухоли у них был меньше, а медиана наблюдения короче, чем у пациентов, перенесших резекцию почки. После криоаблации почки и резекции почки развитие местной прогрессии опухоли составило 8,5 и 1,9 % соответственно (p < 0,001). Частота развития осложнений была выше при резекции почки (23,5 % против 17 %, p < 0,001), в частности серьезных осложнений (19,2 % против 10,2 %, p < 0,001). При многофакторном анализе риск развития общих и серьезных осложнений при резекции почки по сравнению с криоаблацией почки был выше в 4,6 раза ( p = 0,004) и 9,71 раза (p < 0,001) соответственно. Авторами был сделан вывод о том, что криоаблация почки может быть альтернативой резекции почки только у определенной когорты пациентов, имеющих отягощенный соматический фон [43]. В другой работе, описанной авторами, был проведен анализ периоперационных осложнений, онкологических и функциональных результатов лапароскопической криоаблации почки ( n = 41) и открытой резекции почки ( n = 82). При медиане наблюдения 33,6 мес безрецидивная выживаемость после лапароскопической криоаблации почки составила 83 % против 100 % (p = 0,015). Снижение скорости клубочковой фильтрации после лапароскопической криоаблации составило 7,8 ± 3,1 мл/мин/1,73 м2 и 9,8 ± 2,3 мл/мин/1,73 м2 после открытой резекции почки (p = 0,602) [44]. М.М. Desai и соавт. в своей работе сравнили результаты лечения больных, перенесших лапароскопическую резекцию почки (n = 153) и лапароскопическую криоаблацию почки (n = 78). Средний размер опухоли в обеих группах составил 3 см. Пациенты, которым выполнялась лапароскопическая резекция почки, были моложе (средний возраст 60,6 года против 65,6 года, p = 0,005), исходный уровень креатинина был ниже (90,1 против 106,0 мкмоль/л, p = 0,01), размер опухоли был незначительно больше (2,3 см против 2,1 см, p = 0,02). В группе больных, перенесших лапароскопическую резекцию почки, осложнения встречались чаще и включали б óльшую степень кровопотери и б óльшую частоту отсроченных осложнений, местный рецидив составил 0,6 % (медиана наблюдения 5,8 мес). В группе больных, перенесших лапароскопическую криоаблацию почки, местный рецидив составил 3 % (медиана наблюдения 24,6 мес) [45]. R.K. Goel и соавт. сообщили о применении одного многоканального лапароскопического порта (Single port access renal cryoablation — SPARC) при выполнении криоаблации опухоли почки. В исследование 17


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Лекция

были включены 6 пациентов, средний возраст которых составил 73 года, а размер опухоли равнялся 2,6 см. Четырем пациентам порт был установлен в пупочную область во время трансперитонеального доступа, 2 пациентам — на конце XII ребра при забрюшинном доступе. Интраоперационных осложнений отмечено не было, средний период пребывания в клинике составил 2,3 дня. Все 6 случаев были выполнены без лапароскопической или открытой конверсии. Недостатком данной методики можно считать ограничение движений хирургического инструментария [46]. Подобные данные отражены в работе J.H. Kaouk и соавт., применивших SPARC у 10 больных (4 пациентам выполнялась криоаблация почки, 1 — биопсия почки, 1 — нефрэктомия, 4 — сакрокольпопексия). Среднее время операции в разных случаях составило 2,5 ч. Кровопотеря составила 100 мл при вмешательствах на почке [47]. Сравнивая криоаблацию почки с РЧА почки, D.A. Kunkle и R.G. Uzzo проанализировали результаты лечения 1375 пациентов, из которых 600 пациентам (1-я группа) была выполнена лапароскопическая криоаблация почки, а 775 паци ентам (2-я группа) — РЧА почки. Местный рецидив и отдаленное метастазирование были чаще диагностированы во 2-й группе пациентов (12,9 % против 5,2 % (p < 0,0001) и 2,5 % против 1,0 % (p = 0,06)). В группе больных, перенес-

ших РЧА, частота повторного сеанса аблации была больше (8,5 % против 1,3 %, p < 0,0001) [48]. Результаты В настоящее время четких критериев оценки эффективности криоаблации почки не существует. Большинство авторов при наблюдении за пациентами рекомендуют выполнять КТ или МРТ через 3, 6, 12, 18 и 24 мес, далее — ежегодно. Отсутствие роста опухоли и накопления контрастного вещества по данным методов лучевой диагностики может свидетельствовать об эффективности лечения. По данным разных авторов, раковоспецифическая выживаемость после перенесенной криоаблации почки составляет от 90 до 100 % [49−56]. Результаты наиболее крупных исследований представлены в таблице. В исследовании, проведенном M. Aron и соавт ., проанализированы результаты лапароскопической криоаблации почки у 88 пациентов. Медиана наблюдения за пациентами составила 83 (60 −120) мес, средний размер опухоли составил 2,3 см. Пятилетняя раковоспецифическая выживаемость составила 95 % [57]. N.J. Hegarty и соавт. представили данные ретроспективного анализа лечения больных, перенесших лапароскопическую криоаблацию почки ( n = 164) и РЧА ( n = 82). Средний размер опухоли в группе больных, перенесших криоаблацию, был равен 2,56 см

Раковоспецифическая выживаемость при криоаблации опухоли почки

Автор

Доступ

Число пациентов

Размер опухоли, см

Медиана наблюдения, мес

Кровотечение, %

Другие осложнения, %

Раковоспецифическая выживаемость, %

L T.D. Atwel и соавт. [49]

Перкутанный

91

3,4

26

Нет данных

Нет данных

96

C.J. Weight и соавт. [50]

Лапароскопический

139

Нет данных

6

Нет данных

Нет данных

90

K.J. Weld и соавт. [51]

Лапароскопический

81

2,1

36

23

11,4

100

B.F. Schwartz и соавт. [52]

Лапароскопический/открытый

85

2,5

10

1,2

3,6

96

H.D. Auon и соавт. [53]

Перкутанный

65

Нет данных

15,6

Нет данных

4

94

S. Permpongkosol и соавт. [54]

Перкутанный

21

2,1

12,3

9,5

14,3

90

A. Cestari и соавт. [55]

Лапароскопический

37

2,6

20,5

Нет данных

Нет данных

Нет данных

J.L. Hinshaw и соавт. [56]

Перкутанный/ лапароскопический

30 60

2,1 2,5

14,5 14,6

100 100

Нет данных

Нет данных

18


Лекция

против 2,51 см в группе больных, перенесших РЧА. Среднее время операции при РЧА составило 19,3 мин (32,2 мин при криоаблации почки). Частота и количество осложнений были минимальными в обеих группах и не оказали существенного влияния на средний уровень креатинина. Раковоспецифическая выживаемость после криоаблации почки составила 98 % при среднем сроке наблюдения до 3 лет и 100 % после РЧА (срок наблюдения 1 год) [58]. В 2010 г. G. Guazzoni и соавт. представили данные 8-летнего наблюдения за больными, перенесшими лапароскопическую криоаблацию почки (клиническая стадия Т1а). В исследование были включены 123 пациента (91 мужчина и 32 женщины). Средний размер опухоли равнялся 2,14 (0,5 −4) см. Средний период наблюдения составил 46,04 ± 25,75 мес (12−96 мес). У 44 пациентов при медиане наблюдения 61,3 ± 13,76 мес раковоспецифическая выживаемость составила 100 %, общая выживаемость — 93,2 % [59]. G.P. Haber и соавт. представили данные 5-летнего наблюдения за 78 пациентами с опухолью единственной почки, из которых в 48 случаях была выполнена лапароскопическая резекция почки, а в 30 — лапароскопическая криоаблация почки. В группе больных, перенесших лапароскопическую резекцию, кровопотеря составила 391 мл против 162 мл ( p = 0,003). Частота развития послеоперационных осложнений была также значительно больше в случае лапароскопической резекции (22,9 % против 6,7 %, p = 0,07). Спустя 3 мес после операции скорость клубочковой фильтрации снизилась на 14,5 % и 7,3 % после лапароскопической резекции почки и ла-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

пароскопической криоаблации почки соответственно (p = 0,02). Местный рецидив был выявлен у 4 пациентов (13,3 %), перенесших лапароскопическую криоаблацию почки (p = 0,02). Общая безрецидивная выживаемось была выше в группе больных, перенесших лапароскопическую резекцию почки (p < 0,05 ) [60]. Заключение Криоаблация почки представляет собой аль тернативный, минимально инвазивный метод лечения локализованного почечно-клеточного рака. При сравнительно небольшом количестве противопоказаний (ожидаемый срок жизни менее 1 года, наличие метастазов, расположение опухоли в области ворот почки, центральной собирательной системы или проксимального отдела мочеточника) плюсов от применения криоаблация опухоли почки достаточно много. Криоаблация почки показана пациентам группы высокого хирургического риска, имеющим небольшую по размеру опухоль (не более 4 см) и серьезные сопутствующие заболевания, неспособным перенести или отказывающимся от хирургического вмешательства. К основным преимуществам криоаблации можно отнести визуализацию опухоли и формирование «ледяного шара» в реальном времени, меньшее количество осложнений по срав нению с остальными методиками лечения почечно-клеточного рака. В клинике уро логии МГМСУ криоаблация почки применяется с 2010 г., однако количество проведенных сеансов и сравнительно малый срок наблюдения не позволяют в должной мере оценить отдаленные онкологические и функциональные результаты лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). 2011. 2. Архаров А., Марфенина И., Микулин Ю. Теория и дизайн криогенных структур. Москва: Мир. 1980;430. 3. Arnott J. The remedial efficacy of a low or anesthetic temperature. Lancet. 1850;2:257. 4. Arnott J. On the Treatment of Cancer by the Regulated Application of an Anesthetic Temperature. London: Churchill. 1851;32. 5. Openchowski P.H. Sur lʼaction localisee du froid applique a la surface de la region corticale du cerveau. Compte rend. Soc. Biol. 1883;5:38−43. 6. White A.C. Liquid air: its application in medicine and surgery. Med. Rec. 1899; 56:109−112. 7. Annual Review of Bimedical Engineering. Cryosurgery. B. Rubinsky, 2000:157−189.

8. Allington H. Liquid nitrogen in the treatment of skin diseases. Calif. Med. 1950;72:153−155. 9. Rowbotham G., Haigh A., Leslie W. Cooling cannula for use in the treatment of cerebral neoplasms. Lancet. 1959;1:12−15. 10. Tytus J.S. Further observations on rapid freezing and its possible application to neurosurgical techniques. Bull Mason Clin. 1961;15:51−61. 11. Cooper I.S., Lee A.S. Cryostatic congelation: a system for producing a limited, controlled region of cooling or freezing of biologic tissues. J Nerv Ment Dis September 1961;133:259−263. 12. Cooper I.S. Cryogenic surgery for cancer. Fed. Proc. 1965;24:743−749. 13. Breining H., Helpap B., Minderjahn A. et al. The parenchymal reaction of the kidney after local freezing. Urol Res 1974;2:29−31. 14. Onik G.М., Cobb C., Cohen J. et al. US characteristics of frozen prostate. Radiology 1988;168:629−631.

15. Lee F. US-guided percutaneous cryoablation of the prostate cancer. Radiology 1994;192:769−776. 16. Uchida M., Imaide Y., Sugimoto K. et al. Percutaneous cryosurgery for renal tumours. Br J Urol 1995;75:132−136; discussion 136−137. 17. Delworth M.G., Pisters L.L., Fornage B.D. et al. Cryotherapy for renal cell carcinoma and angiomyolipoma. J Urol 1996;155:252−254; discussion 254 −255. 18. Mazur P., Cryobiology. The freezing of biological systems, Science. 1970; 168(3934):939. 19. Theodorescu D. Cancer cryotherapy: evolution and biology. Rev Urol. 2004; 6(4):9−19. 20. Baust J.G., Gage A.A. The molecular basis of cryosurgery. BJU International. 2005;95:1187−1191. 21. Steponkus P.L., Lynch D.V. Freeze/thaw induced destabilization of the plasma

19


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

membrane and the effects of cold acclimation. J Bioenerg Biomembr. 1989;21:21−41. 22. Clarke D.M., Robilotto А.Т., Rhee E. et al. Technology in cancer research and treatment. Cryoablation of Renal Cancer: the Variables Involved in Freezing-Induced Cell Death. 2007;6(2):69−80. 23. Tatsutani K., Rubinsky M., Onik G.М. et al. Effect of thermal variables on frozen human primary prostatic adenocarcinoma cells. Urology 1996;48:441−447. 24. Larsson T.R., Robertson D.W., Corica A. et al. In vivo interstitial temperature mapping of the human prostate during cryosurgery with correlation to histopathologic outcomes. Urology 2000;55(4):547−552. 25. Cytron S., Greene D., Witzsch U. et al. Cryoablation of the prostate: technical recommendations. Prostate Cancer Prostatic Dis 2009;1:1−8. 26. Lewis T., Love W.S. Vascular reactions of the skin to injury. Part III. Some effects of freezing, of cooling, and of warming. Heart. 1926;13:27−60. 27. Forest V., Peoch M., Campos L. et al. Effects of cryotherapy or chemotherapy on apoptosis in a non-small-cell lung cancer xenografted into SCID mice. Cryobiology, 2005;50:29−37. 28. Budrik V.V. Physical fundamentals of cryomethods in medicine (cryosurgery, cryotherapy, hypothermia and cryopreservation), 2010;5−35. 29. Joosten J.J, Muijen G.N., Wobbes T. et al. In vivo destruction of tumor tissue by cryoablation can induce inhibition of the secondary tumor growth: an experimental study. Cryobiology. 2001;41:49−58. 30. Sabel M.S., Nehs M.A., Su G. et al. Immunologic response to cryoablation of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2005;90:97−104. 31. Matsumura K., Sakata K., Saji S. et al. Antitumor immunologic reactivity in the relatively early period after cryosurgery: Experimental studies in the rat // Cryobiology. 1982. Vol. 19. P. 263−272. 32. Roy A., Lahiri S., Lahiri P., Pal S., Ghosh S., Roy B. Immunologic and survival studies in mice immunised with cryodestroyed ascites fibrosarcoma (AFS) cells. Indian J ExpBiol. 1990;28:1026−1030. 33. Allen P.J., Angelica M., Hodyl C. et al. The effects of hepatic cryosurgery on tumor growth in the liver. J Surg. 1998; 77(2):132−136. 34. Davol P.E., Fulmer B.R., Rukstalis D.B. Long-Term Results Of Cryoablation For

20

Лекция Renal Cancer And Complex Renal Masses. Urology. 2006; 68(supp. 1A):2−6. 35. Hinshaw J.L., Shadid A.M., Nakada S.Y. et al. Comparison of percutaneous and laparoscopic cryoablaton for the treatment of solid renal masses. AJR 2008;191:1159−1168. 36. Badwan K., Maxwell K., Venkatesh R. et al. Comparison of laparoscopic and percutaneous cryoablation of renal tumors. J Endourol. 22, 2008 r., 1257−12. 37. Schmit G.D., Atwell T.D., Callstrom M.R. et al. Percutaneous cryoablation of renal masses > or = 3 cm: efficacy and safety in treatment of 108 patients. J Endourol. 2010; 24(8):1255−1262. 38. Shingleton W.B., Sewell P.E. Cryoablation of renal tumours in patients with solitary kidneys. BJU Int. 2003;92:237−239. 39. Weisbrod A.J., Atwell T.D., Frank I. Percutaneous cryoablation of masses in a solitary kidney. AJR Am J Roentgenol. 2010;194(6):1620−1625. 40. Spreafico C., Nicolai N., Lanocita R. CT-guided percutaneous cryoablation of renal masses in selected patients. Radiol Med. 2011; 21 (epub ahead of print). 41. Bachmann A., Sulser T., Jayet C. et al. Retroperitoneoscopy assisted cryoablation of renal tumors using multiple 1.5 mm ultrathin cryoprobes: a preliminary report. Eur Urol 2005;47:474−479. 42. Sahadevan K., Dominguez-Escrig J.L., Mehrotra P. Results of laparoscopic cryoablation in the treatment of small renal masses. Indian J Urol. 2011;27(2):185−189. 43. Klatte T., Grubmüller B., Waldert M. Laparoscopic cryoablation versus partial nephrectomy for the treatment of small renal masses: systematic review and cumulative analysis of observational studies. Еur Urol. 2011;60(3):435−443. 44. Klatte T., Mauermann J., Heinz-Peer G. Perioperative, oncologic, and functional outcomes of laparoscopic renal cryoablation and open partial nephrectomy: a matched pair analysis. J Endourol. 2011;25(6):991−997. 45. Desai M.M., Aron M., Gill I.S. Laparoscopic partial nephrectomy versus laparoscopic cryoablation for the small renal tumor. Urology 2005;66:23−28. 46. Goel R.K., Kaouk J.H. Single port access renal cryoablation (SPARC): a new approach. Eur Urol. 2008;53(6):1204−1209. 47. Kaouk J.H., Нaber G.P., Goel R.K. Single-port laparoscopic surgery in urology: initial experience. Urology. 2008; 71(1):3−6.

48. Kunkle D.A., Uzzo R.G. Cryoablation or radiofreqyency ablation of the small renal mass: a meta-analysis. Cancer. 2008;113:2671−2680. 49. Atwell T.D.,Callstrom M.R., Farrell M.A. et al Percutaneous renal cryoablation: local control at mean 26 months of followup. J Urol. 2010;184(4):1291−1295. 50. Weigt C.J., Kaouk J.H., Hegarty N.J. et al Correlation of radiographic imaging and histopathology following cryoablation and radio frequency ablation for renal tumors. J Urol. 2008;179(4):1277−1281; discussion 1281−1283. 51. Weld K.J.,Figenshau R.S., Venkatesh R. et al. Laparoscopic cryoablation for small renal masses: three-year follow-up. Urology. 2007;69(3):448−451. 52. Schwartz B.F., Rewcastle J.C., Powell T. et al. Cryoablation of small peripheral renal masses: a retrospective analysis. Urology. 2006;68(1):14−18. 53. Auon H.D., Littrup P.J., Cyriac D. et al. Percutaneous CT-guided cryotherapy of renal masses: long-term follow-up and morbidity. Society of interventional radiology 2008. Annual meeting podium presentation, abstract 101. 54. Permpongkosol S., Link R.E., Kavoussi L.R. et al. Percutaneous computerized tomography guided cryoablation for localized renal cell carcinoma: factors influencing success. J Urol. 2006;176(5):1963−1968. Discussion 1968. 55. Cestari A., Guazzoni G., dellʼAcqua V. et al. Laparoscopic cryoablation of solid renal masses: intermediate term followup. J Urol. 2004;172(4):1267−1270. 56. Hinshaw J.L., Shadid A.M., Nakada S.Y. et al. Comparison of percutaneous and laparoscopic cryoablation for the treatment of solid renal masses. AJR Am J Roentgenol. 2008;191(4):1159−1168. 57. Aron M., Kamoi K., Haber G.P. et al. Laparoscopic renal cryoablation: long-term oncologic outcome with minimum 5-year follow-up. J Urol. 2008;179:209−210. 58. Hegarty N.J., Gill I.S., Desai M.M. Probe-ablative nephron-sparing surgery: cryoablation versus radiofrequency ablation. Urology 2006;68(1):7−13. 59. Guazzoni G., Cestari A., Buffi N. Oncologic results of laparoscopic renal cryoablation for clinical T1a tumors: 8 years of experience in a single institution. Urology. 2010;76(3):624−629. 60. Haber G.P., Lee M.C., Crouzet S. Tumor in solitary kidney: laparoscopic partial nephrectomy vs laparoscopic cryoablation. BJU Int 2012;109(1):118–24.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термоаблации Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский, В.А. Поляков, А.Н. Андрианов МНИОИ им. П.А. Герцена; кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru С широким распространением современных методов диагностики, таких как ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, значительно возросла выявляемость заболевания на ранних стадиях. В результате произошла смена стандартов лечения локализованного почечно-клеточного рака (ПКР). Лапароскопическая резекция почки (ЛРП) в последнее время стала стандартом лечения локализованного ПКР в клиниках, обладающих значительным опытом лапароскопической хирургии. Основным недостатком ЛРП являются трудности в обеспечении интраоперационного гемостаза и необходимость создания ишемии почечной ткани. В статье представлены промежуточные результаты применения новой методики ЛРП с использованием радиочастотной термоаблации, без ишемии у больных ранними стадиями ПКР. Ключевые слова: почечно-клеточный рак, лапароскопическая резекция почки, радиочастотная аблация Laparoscopic nephrectomy using radiofrequency thermal ablation B.Ya. Alekseev, A.S. Kalpinsky, V.A. Polyakov, A.N. Andrianov P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute; Department of Urology with a Course of Oncourology, Faculty of Advanced Training, People’s Friendship University of Russia, Moscow The wide use of current diagnostic techniques, such as ultrasound study , computed tomography, and magnetic resonance imaging, h as led to significantly increased detection rates for disease in its early stages. This gave rise to a change in the standards for the treatment of locally advanced renal cell carcinoma (RCC). Laparoscopic nephrectomy (LN) has recently become the standard treatment of locally advanc ed RCC in the clinics having much experience with laparoscopic surgery. The chief drawback of LN is difficulties in maintaining intraoperative hemostasis and a need for creating renal tissue ischemia. The paper gives the intermediate results of application of the new pr ocedure of LN using radiofrequency thermal ablation in patients with non-ischemic early-stage RCC. Key words: renal cell carcinoma, laparoscopic nephrectomy, radiofrequency ablation

Введение Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) неуклонно возрастает в последние годы. В 2010 г. в России она составила 13,19 случаев на 100 тыс. населения [1]. За счет повсеместного внедрения современных методов диагностики, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), в общеклинической практике значительно возросла выявляемость заболевания на ранних стадиях [1, 2]. Согласно американской базе данных SEER (Surv eillance, Epidemiology and End Results) в период с 1988 по 2001 г. средний размер опухоли почки уменьшился с 67 до 59 мм. В результате произошла смена стандартов лечения локализованного ПКР. В настоящее время радикальную нефрэктомию (РНЭ), считавшуюся ранее «золотым стандартом» лечения локализованного ПКР сменили органосберегающие методики хирургического лечения. Показано, что онкологические результаты органо-сберегающих методик лечения сопоставимы с результатами РНЭ [3−8]. Лапароскопическая резекция почки (ЛРП) в последнее время стала стандартом лечения локализованного ПКР в клиниках, обладаю-

щих значительным опытом лапароскопической хирургии. Основным недостатком ЛРП являются трудности в обеспечении интраоперационного гемостаза. Создание ишемии почечной ткани путем наложения зажима на почечную ножку позволяет обеспечить адекватный гемостаз, что помогает визуализировать границы опухолевой ткани и обеспечить радикальное удаление опухоли. Однако длительная ишемизация почечной ткани негативно сказывается на функции почки. В ряде исследований показано, что «безопасное» время ишемии находится в интервале от 22 до 55 мин [9−15]. В последние годы активно разрабатываются новые методики ЛРП без ишемии. К ним относятся: суперселективная эмболизация ветвей почечной артерии, питающих опухоль, использование лазера, микроволнового коагулятора, радиочастотной термоаблации (РЧТА) [16−21]. Недавно опубликованы резуль таты новых методик лапароскопической и робот-ассистированной резекции почки без создания ишемии, где гемостаз достигается путем микрососудистой диссекции ветвей почечной артерии, питающих опухоль, а также при необходимости путем создания медикаментозной управляемой гипотензии [22, 23]. 21


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Материалы и методы Оснащение и стандартный набор инструментов включал: лапароскопическую стойку, инсуффлятор, видеокамеру, видеомонитор, источник света, световод, аппарат для моноп олярной и бип олярной коагуляции, аппарат для биполярной коагуляци и LisaShure, ирригационно-отсасывающее устройство, лапароскопический ультразвуковой датчик. Инструментарий включал: иглу Вереша, одноразовые троакары различных размеров, режуще-коагули рующие ножницы, зажимы, диссекторы, иглодержатели, лапароскопический сосудистый зажим, веерообразный ретрактор, клипатор, электроды для моно- и биполярной коагуляции, набор атравматическог о шовного материала, лапароскопический контейнер для удаления препарата. При ЛРП с применением РЧТА использовали монополярную установку Cool-Tip (Tyco-ValleyLab) с одноигольчатым зондом (17 Gauge, длина 20 см, рабочая поверхность 20 мм) и набором пассивных электродов. Предоперационное обследование включало У ЗИ и КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, по данным которых оценивали размер опу-

холи, ее расположение, отношение к почечным сосудам и чашечно-лоханочной системе (ЧЛС). Положение больного на операционном столе: на «здоровом» боку, на уровне мечевидного отростка укладывали валик. Операцию выполняли трансперитонеальным доступом. После создания карбоксиперитонеума в брюшную полость у станавливали 3 троакара: 1 — в околопупочную область, по латеральному краю прямой мышцы живота; 2 — по срединно-ключичной линии, ниже реберной дуги; 3 — по срединноключичной линии чуть выше передне-верхней ости подвздошнй кости. В 1-й порт вводили лапароскоп, во 2 и 3-й — инструменты. При необходимости тракции печени устанавливали дополнительный троакар. Стандартную ЛРП выполняли на этапе освоения метода, а также в последующем при опухолях больших размеров, интрапаренхиматозных опухолях и опухолях, инвазирующих ЧЛС. ЛРП с использованием РЧТА выполняли при экстраорганном расположении в нижнем или верхнем полюсе, по передней поверхности почки и в отсутствии близости к ЧЛС. После видеоревизии брюшной полости выполняли мобилизацию почки и в случае стандартной ЛРП почечных сосудов. При ЛРП с использованием РЧТА мобилизацию почечных сосудов не проводили. Затем с помощью моно- и биполярной коагу ляции рассекали паранефральную клетчатку вокруг опухоли. Клетчатку

Рис. 1. Клетчатка над опухолью

Рис. 2. РЧТА по линии предполагаемой резекции

Рис. 3. Резекция почки с использованием «холодных» ножниц, без ишемии

Рис. 4. Помещение препарата в контейнер и удаление

Мы представляем результаты применения новой методики ЛРП с использованием РЧТА без ишемии, у больных ранним ПКР.

22


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Рис. 5. Укладывание (в некоторых случаях при опухолях большого размера) в зону резекции под паранефральную клетчатку гемостатической ватки Surgicel

Рис. 6. Дренирование брюшной полости и забрюшинного пространства

непосредственно над опухолью оставляли (рис. 1). В случае интрапаренхиматозного расположения опухоли и при опухолях неправильной формы, располагающихся в центральных отделах, с целью уточнения размеров, локализации, структуры опухоли, а также ее отношения к ЧЛС проводили интраоперационное лапароскопическое УЗИ. При стандартной ЛРП создавали ишемию путем пережатия почечной артерии или всей почечной ножки с помощью лапароскопического интракорпорального сосудистого зажима. В некоторых случаях при небольших поверхностных опухолях оперативное вмеша тельство выполняли без пережатия почечных сосудов. Резекцию почки в пределах неизмененной ткани выполняли с помощью «холодных» ножниц и отсоса, используемого для диссекции паренхимы и улучшения визуализации краев резекции. После визуальной ревизии дна и краев раны проводили гемостаз монополярным шариковым электродом. Затем выполняли ушивание паренхимы почки, при вскрытии ЧЛС также выполняли ее ушивание. Перед затягиванием швов в дефект почечной паренхимы в некоторых случаях помещали гемостатическую ватку Surgicel. После завершения ушивания почечной паренхимы проверяли надежность гемостаза и затем снимали сосудистый зажим. Препарат помещали в контейнер и удаляли через мини-лап аротомный размер 2 −3 см в месте расположения инструментального троакара. Паранефральную клетчатку над зоной резекции ушивали атравматическими швами. Заканчивали операцию дренированием забрюшинного пространства. При ЛРП с использованием РЧТ А по предполагаемой линии резекции, отступая 5−7 мм от края опухоли производили введение зонда. Время аблации каждой точки зависело от сопротивления ткани и в среднем составляло около 2 мин (рис. 2). Резекцию почки выполняли с помощью «холодных» ножниц, без ишемии почечной ткани (рис. 3). В случае неполного гемостаза по линии резекции выполняли дополнительную аблацию почечной ткани. После удаления препарата и визуальной оценки краев резекции уши-

вания почечной паренхимы не проводили. Препарат помещали в контейнер и удаляли через мини-лапаротомный размер 2−3 см в месте расположения инструментального троакара (рис. 4). Паранефральную клетчатку над зоной резекции ушивали атравматическими швами. В некоторых случаях при опухолях большого размера в зону резекции под паранефральную клетчатку укладывали гемостатическую ватку Surgicel (рис. 5). Заканчивали операцию дренированием брюшной полости и забрюшинного пространства (рис. 6). Результаты В отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2003 по 2011 г. выполнено 122 ЛРП, из них 51 (41,8%) стандартная (1-я группа) и 71 (58,2%) ЛРП с применением РЧТА (2-я группа). Группы были сопоставимы по предоперационным характеристикам (табл. 1). Средний возраст составил 53,1 ± 11,6 года (27−75 лет) в 1-й группе и 54,4 ± 11,6 года (16−79 лет) во 2-й группе. Средний размер опухоли достигал 31,7 ± 11,5 (10−60) мм в 1-й группе и 28,1 ± 11,2 (11−80) мм во 2-й группе. В обеих группах преобладали больные с эктраорганным расположением опухоли: 32 (62,7 %) и 49 (69 %) в 1-й и 2-й группе соответственно), а также не выявлено достоверных различий по локализации опухоли в различных сегментах. При сравнении групп по основным характеристикам выявлены статистически достоверные различия по объему кровопотери и размеру удаленной опухоли (табл. 2). В группе ЛРП с применением РЧТА размер опухолевого узла согласно гистологическому заключению был достоверно ниже: 24,1 ± 12,9 (5−85) мм против 28,6 ± 11,6 (10−70) мм в группе стандартной ЛРП (p = 0,01), что обу словлено отбором больных и необходимостью выполнения оперативного вмешательства в условиях аноксии ввиду большого размера опухоли, близости ЧЛС и большей вероятности возникновения осложнений. Также при выполнении ЛРП с РЧТА достоверно ниже был объем кровопотери: 100 (50−1100) мл против 300 (50 −2800) мл в группе стан23


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Таблица 1. Сравнение групп по основным предоперационным характеристикам Характеристика

Стандартная ЛРП

ЛРП с РЧА

p

51

71

мужчины

26 (51)

48 (67,6)

женщины

25 (49)

23 (32,4)

средний (мин.—макс.)

53,1 ± 11,6 (27−75)

54,4 ± 11,6 (16−79)

> 0,05

31,7 ± 11,5 (10−60)

28,1 ± 11,2 (11−80)

0,056

левая

24 (47)

35 (49,3)

правая

27 (53)

35 (49,3)

Число больных Пол, n (%):

> 0,05

Возраст, лет

Размер опухоли, мм средний (мин.—макс.) Сторона поражения, n (%):

обе

> 0,05

1 (1,4)

Расположение опухоли, n (%): экстраорганное

32 (62,7)

49 (69)

интрапаренхиматозное

19 (37,3)

22 (31)

верхний сегмент

12 (23,5)

29 (40,8)

средний сегмент

21 (41,2)

21 (29,6)

нижний сегмент

18 (35,3)

21 (29,6)

> 0,05

Локализация опухоли, n (%):

дартной ЛРП ( p = 0,001). Отмечена тенденция к сокращению времени оперативного вмешательства в группе ЛРП с применением РЧТА: среднее время операции составило 137,8 ± 60,8 (60−360) мин в 1-й группе и 117,1 ± 30,2 (75−200) мин во 2-й группе. При сравнении частоты осложнений, продолжительности госпитализации и времени наблюдения статистически достоверных различий не выявлено. В группе стандартной ЛРП вмешательство с аноксией паренхимы почки выполнено 39 больным, при этом средняя продолжительность аноксии составила 21,6 ± 8,7 (8−40) мин, в то время как в группе ЛРП с применением РЧТА все оперативные вмешательства выполнены без наложения зажима на почечную ножку . Конверсию в связи с развившимся кровотечением выполнили 4 (7,8 %) пациентам в группе стандартной ЛРП, в группе ЛРП с РЧТ А конверсии не проводили, что, вероятнее всего, связано с более поздним освоением 24

> 0,05

методики и накоплением опыта лапароскопических операций. По данным планового гистологического исследования в результате всех 122 оперативных вмешательств опухоль удалена в пределах здоровых тканей. Время наблюдения составило 49,3 ± 40,2 (1−102) мес в 1-й группе и 31,7 ± 16,7 (1−63) мес во 2-й группе. За время наблюдения местных рецидивов и прогрессирования заболевания не выявлено, в настоящее время все пациенты живы, отмечается хорошая функция почек. Обсуждение С широким распространением в клинической практике современных методов диагностики, таких как УЗИ, КТ и МРТ, значительно возросла выявляемость бессимптомных, небольших по размеру опухолей почки [1, 2]. В связи с миграцией стадии в сторону локализованного ПКР в настоящее время стандартом лечения этой


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Таблица 2. Сравнение групп по основным послеоперационным характеристикам Характеристика Число больных

Стандартная ЛРП

ЛРП с РЧТА

р

51

71

28,6 ± 11,6 (10−70)

24,1 ± 12,9 (5−85)

0,01

137,8 ± 60,8 (60−360)

117,1 ± 30,2 (75−200)

0,14

300 (50−2800)

100 (50−1100)

0,001

21,6 ± 8,7 (8−40)

0

8 (6−14)

8 (5−21)

0,64

11,8

16,9

0,63

49,3 ± 40,2 (1−102)

31,7 ± 16,7 (1−63)

0,28

Размер опухоли, мм средний (мин.—макс.) Время операции, мин среднее (мин.—макс.) Медиана кровопотери, мл медиана (мин.—макс.) Аноксия, мин средний (мин.—макс.) П/о койкодень, дней медиана, (мин.—макс.) П/о осложнения, % Время наблюдения, мес среднее (мин.—макс.) Примечание. П/о — послеоперационный.

группы больных стали органосберегающие методики лечения. Нефронсберегающие методы хирургического лечения раньше применяли только у пациентов с поражением единственной почки, при двусторонних опухолях почки и наличии хронической почечной недостаточности [3]. В 2004 г. при ретроспективном анализе данных более 1 млн пациентов исследователями из Южной Калифорнии было установлено, что любое снижение почечной функции повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижает ожидаемую продолжительность жизни [24]. После того как было показано, что при выполнении резекции почки при наличии здоровой контралатеральной почки получены хорошие отсроченные онкологические результаты при умеренной степени послеоперационных осложнений, органосберегающие методики стали стандартом лечения ПКР при размере опухоли  4,0 см [4−8]. ЛРП, обладая всеми преимуществами малоинвазивной хирургии, дает хорошие онкологические результаты: при ретроспективном анализе выживаемости больных ПКР стадии T1 после выполнения ЛРП 5-летняя выживаемость составила 91,4 % [9]. Наиболее крупное исследование, посвященное сравнению открытой и ЛРП, выполнили I.S. Gill и соавт., которые сравнили результаты лечения 771 паци-

ента из группы ЛРП, с резуль татами лечения 1028 пациентов, которым выполнили открытую резекцию почки (ОРП) [25]. Согласно данным многофакторного анализа ЛРП ассоциировалась с более коротким временем операции, меньшей кровопотерей, коротким периодом госпитализации (p < 0,0001), но с длительным временем ишемии и большими послеоперационными осложнениями (p < 0,0001). У большинства больных, перенесших ОРП, опухоли были более 4 см в диаметре с центральным расположением (p < 0,0001). Функция почек через 3 мес после операции была сопоставима в обеих группах: ЛРП — 97,9 % и ОРП — 99,6 %. Трехлетняя выживаемость составила 99,2 % и 99,3 % в группах ОРП и ЛРП соответственно. Однако, несмотря на отличные резуль таты малоинвазивной нефронсберегающей хирургии, широкое ее распространение за пределами академических клиник, обладающих большим опытом лапароскопической хирургии, затруднено, что в большей степени связано с техническими трудностями выполнения ЛРП. Так, согласно американской базе данных SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) в период с 2000 по 2001 г. больным ПКР с опухолью размером менее 2 см резекция почки выполнялась только в 42 %, а при опухолях размерами 2−4 см — в 20 % случаев [10]. 25


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Группа авторов во главе с I.S. Gill [26] предположили, что в течение периода с 1999 по 2008 г. среди 800 пациентов, которым выполнили ЛРП, течение послеоперационного периода, частота осложнений и функция почек значительно изменялись вследствие накопления опыта ЛРП и разного подхода к отбору больных. Авторы ретроспективно разделили 800 пациентов на 3 хронологические группы: 1) сентябрь 1999 г. — декабрь 2003 г., 2) январь 2004 г. — декабрь 2006 г., 3) январь 2007 г. — ноябрь 2008 г., далее оценили проспективно полученную информацию, включающую характеристики опухолей, послеоперационные исходы и функцию почек. При сравнении этих периодов отмечено, что размер опухолей в более поздний период был больше, чаще размером 4 см и более, с центральным расположением, и редко наблюдали периферические опухоли менее 4 см в диаметре. Несмотря на повышение сложности, связанной с расположением опухоли, время тепловой ишемии было короче (31,9; 31,6 и 14,4 мин соответственно, p < 0,0001), а также частота послеоперационных и урологических осложнений были значительно ниже в более поздних периодах. Частота положительного хирургического края составила 1; 1 и 0,6 % соответственно. За 9-летний период выполнения ЛРП характеристики опухолей и послеоперационные исходы значительно различаются. Несмотря на повышение сложности удаления опухолей в современной практике основные интра- и послеоперационные параметры (течение послеоперационного периода, время ишемии, частота осложнений и функция почек) значительно улучшились. В настоящее время авторы выполняют ЛРП при опухолях, которые ранее удаляли при ОРП. Стандартная ЛРП проводится в у словиях почечной аноксии, что облегчает диссекцию почечной паренхимы и идентификацию края опухолевой ткани, а так же позволяет добиться адекватного гемостаза. Однако наложение зажима на почечную ножку имеет ряд недостатков. Во-первых, это необходимость ушивания паренхимы почки, которое увеличивает продолжительность операции. Во-вторых, длительность аноксии в значительной степени влияет на функцию почки. Так, за последнее десятилетие согласно данным ряда исследований «безопасное» время ишемии почки снизилось с 40−55 до 30−22 мин [9−15]. Ишемия почечной паренхимы не является обязательным условием выполнения ЛРП, однако B. Guillonneau и соавт. [27] отмечают статистически значимое уменьшение среднего объема кровопотери в группе ЛРП с ишемией (270,3 ± 281 мл против 708,3 ± 569 мл в группе ЛРП без аноксии) и снижение продолжительности операции (121,5 ± 37 мин (60−120) и 179,1 ± 86 (90−390) в группах ЛРП с аноксией и без соответственно). Интерес в снижении времени ишемии или проведения ЛРП без таковой стимулировал разработку 26

различных методик, таких как бесшовное восстановление целостности паренхимы почки [28], суперселективная эмболизация ветвей почечной артерии, питающих опухоль [16], использование лазерной [17], микроволновой аблации [18], управляемая медикаментозная гипотензия [22]. K.Ng. Casey и соавт. приводят резуль таты новой методики лапароскопической и робот-ассистированной резекции почки [23], при использовании которых гемостаз осуществляется путем микродиссекции почечных сосудов. Все пациенты ( n = 44) были проспективно разделены на 2 группы: в 1-й группе (n = 22) робот-ассистированная или ЛРП проводилась с микродиссекцией ветвей почечной артерии, во 2-й группе (n = 22) — без таковой. Предоперационно всем больным выполняли КТ с трехмерной реконструкцией для выявления сосудов, питающих опухоль. В 1-й группе ни в одном случае не накладывали зажим на почечную ножку, при этом средний размер опухоли в этой группе был выше (4,3 см против 2,6 см во 2-й группе), опухоли были чаще расположены в воротах почки (41% против 9 %), по медиальной поверхности (59 % против 23 %). Несмотря на более высокую сложность резекции в 1-й группе, послеоперационные и функциональные результаты были сопоставимы. В 2003 г. L. Jacomides и соавт. описали свой опыт выполнения новой методики ЛРП, комбинированной с РЧТА опухоли [19]. Эта методика позволила выполнять резекцию почки без пережатия почечной артерии и не ушивать паренхиму почки для достижения адекватного гемостаза, что в значительной степени облегчило выполнение данной операции. Однако, несмотря на описанные преимущества, ЛРП с применением РЧТА выполнима при небольших опухолях с экзофитным характером роста, она не применялась при глубоко расположенных опухолях большого размера и опухолях, вовлекающих почечный синус. I.S. Zeltser и соавт. [21] оценили промежуточные онкологические результаты ЛРП с применением РЧТА. Данная операция была выполнена 30 пациентам. Пережатия почечной артерии и ушивания паренхимы почки не выполняли ни в одном случае, применяя только фибриновый клей для профилактики возникновения мочевых свищей. Для динамического наблюдения, включавшего КТ или МРТ брюшной полости, забрюшинного пространства и рентгенографию органов грудной клетки на 6-й, 12-й месяц и затем ежегодно, были доступны 29 пациентов со средним размером удаленного опухолевого узла 1,9 (0,9 −5) см. Из них у 4 пациентов с гистологически доказанным ПКР по данным планового морфологического исследования выявлен положительный хирургический край. Среднее время наблюдение составило 31 мес (6−60 мес, стандартное отклонение 14,1). Ни у одного пациента не выявлено местного рецидивирования и/или метастазирования


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

и, таким образом, специфическая выживаемость составила 100 %. Авторы приходят к выводу: ЛРП с применением РЧТА является онкологически безопасным методом лечения, аблация почечной ткани на границе с опухолевым узлом минимизирует риск возникновения рецидива за счет некроза остаточных микроскопических опухолевых очагов по краю резекции. Стандартная ЛРП с пережатием почечных сосудов по-прежнему актуальна и показана при больших опухолях почки с инвазией в ЧЛС и при центральном и интрапаренхиматозном расположении опухоли. Однако при небольших опухолях, преимущественно экстраорганного расположения, без инвазии в ЧЛС ЛРП с РЧТА позволяет добиться адекватного гемостаза при сокращении времени операции и объема кровопотери без снижения радикальности операции. При сравнении полученных в нашем исследовании данных с данными литературы отмечается схожая ситуация,

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

характеризующаяся снижением медианы кровопотери (100 мл) и среднего времени оперативного вмешательства (117,1 мин) за счет накопления опыта и выработки новой методики, позволяющей достигать отличного гемостаза без ишемии почечной ткани. Выводы Сравнительный анализ стандартной ЛРП и ЛРП с использованием РЧТА показал достоверные преимущества оригинальной методики в формировании интраоперационного гемостаза с помощью пре дшествующей РЧТА при выполнении органосохраняющих операций на почке. К основным достоинствам методики относятся отсутствие необходимости в ишемии паренхимы почки, облегченное удаление опухоли, снижение кровопотери и времени операции, а также дополнительная радиочастотная обработка края резекции с аблативной целью.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012. 2. Nguyen M.M., Gill I.S., Ellison L.M. The evolving presentation of renal carcinoma in the United States: trends from the Surveillance, Epidemiology, and End Results program. J Urol 2006;176:2397−400. 3. Novick A.C. The Role of Nephron-Sparing surgery for renal cell carcinoma. Eur Urol 1990; 18 (suppl. 2): 24−5. 4. Novick A.C. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Br J Urol 1998;82(3): 321−4. 5. Pahernik S., Ross F., Hampel C., Gillitzer R. et al. Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma with normal contralateral kidney: 25 years of experience. J Urol 2006;175(6):2027−31. 6. Patard J.J., Shvarts O., Lam J.S. et al. Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol 2004;171(6 Pt 1):2181−5. 7. Ljungberg B., Handury D.C., Kuczyk M.A. et al. Renal cell carcinoma guideline. Eur Urol 2007;51(6):1502−10. 8. Campbell S.C., Novick A.C., Belldegrun A. et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol 2009;182(4):1271−9. 9. Permpongkosol S., Bagga H.S., Romero F.R. et al. Laparoscopic versus open partial nephrectomy for the treatment of pathological T1N0M0 renal cell carcinoma: a 5-year survival rate. J Urol 2006;176:1984−8. 10. Miller D.C., Hollingsworth J.M., Hafez K.S. et al. Partial nephrectomy for small renal masses: an emerging quality of care concern? J Urol 2006;175:853−7. 11. Lane B.R., Babineau D.C., Poggio E.D. et al. Factors predicting renal function outcome

after partial nephrectomy. J Urol 2008; 180(6):2363−9. 12. Thompson R.H., Frank I., Lohse C.M. et al. The impact of ischemia time during open nephron sparing surgery on solitary kidneys: a Multi-Institutional Study. J Urol 2007; 177(2):471−6. 13. Bhayani S.B., Rha K.H., Pinto P.A. et al. Laparoscopic partial nephrectomy: effect of warm ischemia on serum creatinine. J Urol 2004;172:1264−6. 14. Godoy G., Ramanathan V., Kanofsky J.A. et al. Effect of warm ischemia time during laparoscopic partial nephrectomy on early postoperative glomerular filtration rate. J Urol 2009;181:2438−43. 15. Porpiglia F., Renard J., Billia M. et al. Is renal warm ischemia over 30 minutes during laparoscopic partial nephrectomy possible? one-year results of a prospective study. Eur Urol 2007;52:1170−8. 16. Gallucci M., Guaglianone S., Carpanese L. et al. Superselective embolization as first step of laparoscopic partial nephrectomy. Urology 2007;69(4):642−5. 17. Moinzadeh A., Gill I.S., Rubenstein M. et al. Potassium-titanyl-phosphate laser laparoscopic partial nephrectomy without hilar clamping in the survival calf model. J Urol 2005;174(3):1110−4. 18. Terai A., Ito N., Yoshimura K. et al. Laparoscopic partial nephrectomy using microwave tissue coagulator for small renal tumors: usefulness and complications. Eur Urol 2004;45)6):744−8. 19. Jacomides L., Ogan K., Watumull L., Cadeddu J.A. Laparoscopic application of radio frequency energy enables in situ renal tumor ablation and partial nephrectomy. J Urol 2003;169: 49−53.

20. Gettman M.T., Bishoff J.T., Su L.M. et al. Hemostatic laparoscopic partial nephrectomy: initial experience with the radiofrequency coagulation-assisted technique. Urology 2001; 58: 8−11. 21. Zeltser I.S., Moonat S., Park S. et al. Intermediate-term prospective results of radiofrequency-assisted laparoscopic partial nephrectomy: a non-ischaemic coagulative technique. BJU Intl 2008;101:36−8. 22. Gill I.S., Eisenberg M.S., Aron M. et al. “Zero ischemia” partial nephrectomy: novel laparoscopic and robotic technique. Eur Urol 2011;59:128−34. 23. Casey K.Ng., Gill I.S., Mukul B.P. et al. Anatomic Arenal artery branch microdissection to facilitate zero-ischemia partial nephrectomy. Eur Urol 2012;61:67−4. 24. Go A.S., Chertow G.M., Fan D. et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351(13):1296−305. 25. Gill I.S., Kamoi K., Aron M., Desai M.M. 800 Laparoscopic partial nephrectomies: a single surgeon series. J Urol 2010; 183(1):34−41. 26. Gill I.S., Kavoussi L.R., Lane B.R. et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol 2007;178(1): 41−6. 27. Guillonneau B., Gupta R., Adorno Rosa J. et al. Initial experience in laparoscopic partial nephrectomy for renal tumor with clamping of renal vessels. J Endourol 2003;17(6):373−8. 28. Johnston W.K. III, Montgomery J.S., Seifman B.D. et al. Fibrin glue V sutured bolster: lessons learned during 100 laparoscopic partial nephrectomies. J Urol 2005; 174(1):47−52.

27


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Клинические примеры эффективности комбинации бевацизумаб + интерферон α в низких дозах у больных распространенным почечно-клеточным раком А.М. Попов, О.Б. Карякин ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск Контакты: Александр Михайлович Попов apopov@mrrc.obninsk.ru Приводятся клинические примеры эффективного применения бевацизумаба с низкими дозами интерферона α в лечении метастатического почечно-клеточного рака. Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, комбинация бевацизумаба с интерфероном α. Сlinical examples of the efficacy of bevacizumab + interferon-alpha in low doses in patients with advanced renal cell carcinoma A.M.Popov, O.B. Karyakin Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences,Obninsk We present clinical examples of effective use of bevacizumab with low doses of interferon alfa in the treatment of metastatic r enal cell carcinoma. Key words: metastatic renal cell carcinoma, target therapy, the combination of bevacizumab with interferon-alpha.

В последние годы лекарственное лечение метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) претерпело значительные изменения. Появление в клинической практике таргетной терапии позволяет продлить жизнь больных этой группы. На сегодняшний день в России для лечения метастатического рака почки зарегистрировано 6 препаратов. Для пациентов с благоприятным и умеренным прогнозом (по шкале MSKCC) в качестве 1-й линии терапии согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов существует 3 варианта лекарственного лечения — сунитиниб, пазопаниб и комбинация бевацизумаба с интерфероном альфа (ИФН- α). По данным рандомизированных исследований, медиана выживаемости без прогрессирования при их применении в качестве первой линии терапии составляет 11; 11,1 и 10,2 мес соответственно [1−3]. В 2011 г. были опубликованы результаты сравнительного исследования, посвященного изучению эффективности бевацизумаба в комбинации с низкими дозами ИФН- α. Снижение дозы цитокина позволило улучшить переносимость лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 15,6 мес [4]. Тем не менее четкие критерии выбора схемы лечения пока не разработаны. Нами накоплен опыт таргетной терапии мПКР . Ниже мы приводим примеры эффективного применения комбинации бевац изумаба с низкими дозами ИФН-α [5]. 28

Клинический пример 1. Больной В., 1943 года рождения, обратился за медицинской помощью в октябре 2010 г. по поводу макрогематурии. По результатам проведенного обследования установлен диагноз: рак правой почки T3bN0M0. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина выполнено оперативное вмешательство — лапаротомия, нефрэктомия справа, тромбэктомия (20.12.2010). Данные гистологического анализа (№ 43128/10): почечно-клеточный рак (ПКР), светлоклеточный вариант, степень III по Фурману, с обширными очагами некроза. При обследовании в марте 2011 г. с применением спиральной компьютерной томографии (СКТ) выявлены множественные метастазы в легких (рис. 1). Прогноз по шкале MSKCC — промежуточный. С апреля 2011 г. начата терапия бевацизумабом 10 мг/ кг, внутривенно, каждые 14 дней + ИФН-α 3 млн МЕ подкожно 3 раз�� в неделю. Контрольное обследование проводится каждые 3 мес. В течение 6 мес лечения наблюдалась стабилизация заболевания без изменения размеров метастатических очагов. При очередной СКТ (28.12.2011) зарегистрирована полная регрессия метастазов в легких (рис. 1). Лечение переносит удовлетворительно. Побочные эффекты: артериальная гипертония II степени тяжести (CTC. NCIC, версия 3.0). Лечение по вышеуказанной схеме продолжается. Длительность наблюдения — 15 мес.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Клинический пример 2. Больной Г., 1951 года рождения, наблюдается с мая 2008 г., когда был поставлен диагноз: рак левой почки T1bN0M0. Проведено оперативное лечение — лапаротомия, нефрэктомия слева (15.05.2008).

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

По данным гистологического анализа: ПКР, светлоклеточный вариант, степень III по Фурману , без инвазии собственной капсулы; в удаленных лимфатических узлах опухолевого роста не выявлено.

а

б

а

б

а

б

Рис. 1. Больной В., СКТ грудной клетки: а — до лечения, б — через 9 мес после начала терапии

29


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

Рис. 2. Больной Г., СКТ головного мозга до начала терапии

С апреля 2011 г. появились постоянные головные боли. Проведено обследование. СКТ головного мозга с внутривенным контрастированием (31.05.2011): в передних отделах левой лобной доли определяется образование наибольшим размером 41 мм, интенсивно накапливающее контраст, с выраженной зоной перифокального оте ка; аналогичное образование наибольшим размером 25 мм определяется справа парасагиттально в области базальных структур с прорастанием в полость бокового желудочка; СКТ грудной клетки, брюшной полости с внутривенным контрастированием (06.06.2011): множественные метастазы в легких, местный рецидив в ложе удаленной левой почки. Больной консультирован в НИИ им. Н.Н. Бурденко. В связи с высоким риском оперативного вмешательства рекомендовано проведение лекарственной терапии. С июня 201 1 г. проводится т ерапия бевацизумабом 10 мг/кг, внутривенно, каждые 14 дней + ИФН-α 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю. При контрольном обследовании зарегистрирована стабилизация заболевания. Размеры метастазов в головном мозге уменьшились в 2 раза. Больной переносит лечение удовлетворительно. Длительность наблюдения — 37 мес, с момента прогрессирования прошло12 мес. Лечение продолжается. Обсуждение ПКР может метастазировать в любые органы и ткани, но «излюбленная» локализация — легочная 30

ткань. В то же время больные с метастазами рака почки только в легкие имеют наиболее благоприятный прогноз. Назначение таргетной терапии в этой ситуации позволяет значительно увеличить продолжительность жизни. На основании данных литературы и собственного опыта сделано заключение: таргетные препараты чаще позволяют достичь частичной регрессии или длительной стабилизации заболевания [5]. Полная регрессия метастатических очагов встречается в 0−1 % случаев [1 −3]. Тактика лечения после подтверждения полной регрессии не определена. Отмена лечения в такой ситуации может привести к рецидиву заболевания и появлению новых метастатических очагов. В ходе ряда исследований больным, достигшим полной регрессии, лекарственное лечение прерывали. По данным L. Albiges и соавт., из 28 больных с полной регрессий, у которых таргетная терапия была прекращена, у 17 (61%) признаки прогрессирования отсутствуют при среднем периоде наблюдения 255 дней [6]. Как сообщают M. Johannsen и соавт ., у 7 из 12 больных, достигших полной регрессии, сохраняется ремиссия после прекращения лечения с медианой наблюдения 8,5 мес [7]. У 5 пациентов констатировано прогрессирование заболевания. При возобновлении той же схемы таргетной терапии эффект отмечен у всех. В нашем случае лечение больного продолжается. Для подтверждения гипотезы и выработки четкой тактики ведения больных ПКР с полной регрессией


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки

метастатических очагов требуются дальнейшие исследования с участием большой когорты пациентов. Больные мПКР с метастазами в головной мозг имеют неблагоприятный прогноз. При синхронном развитии метастазов от выполнения паллиативной нефрэктомии воздерживаются. Лечение начинается с хирургического удаления метастаза (-ов) в головном мозге и/или лучевой терапии (предпочтительно методом стереотаксической радиохирургии). Дальнейшая тактика определяется распространенностью заболевания и чаще (при наличии метастазов других локализаций) заключается в назначении лекарственной терапии. В нашем случае после выявления про-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

грессирования заболевания была сразу начата таргетная терапия. В исследовании, посвященном изучению эффективности комбинации бевацизумаба с ИФН-α, метастазы в головной мозг являлись противопоказанием для данного вида лечения вследствие угрозы развития геморрагических инсуль тов. Впоследствии эти опасения не оправдались, и, таким образом, наличие метастатического поражения головного мозга не является противопоказанием для назначения бевацизумаба. Приведенный выше клинический пример демонстриру ет эффективность комбинации бевацизумаба с ИФН- α у больных мПКР с метастазами в головной мозг.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2):115−24. 2. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061−8. 3. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma:

a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103−11. 4. Melichar B. et al. BEVLiN: Prospective study of the safety and efficacy of first-line bevacizumab (BEV) plus low-dose interferon-α2a (IFN) in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 2011 ASCO Annual Meeting, abstr. 4546 5. Попов А.М., Карякин О.Б., Горбань Н.А. Собственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон α-2А у больных диссеминированным

почечно-клеточным раком. Онкоурология 2010;4:32−5. 6. Albiges L., Oudard S., Negrier S. et al. Complete remission with tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;30(5):482−7. 7. Johannsen M., Flörcken A., Bex A. et al. Can tyrosine kinase inhibitors be discontinued in patients with metastatic renal cell carcinoma and a complete response to treatment? A multicentre, retrospective analysis. Eur Urol 2009;55(6):1430−8.

31


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Молекулярные маркеры прогноза при раке мочевого пузыря В.Н. Павлов1,2, А.А. Измайлов1, Л.З. Ахмадишина3, Т.В. Викторова2,3, С.М. Измайлова2, М.Ф. Урманцев1, А.В. Алексеев1, А.Р. Загитов1, Л.М. Кутлияров1 2

1 Клиника Башкирского ГМУ, Уфа; ГБОУ ВПО Башкирский ГМУ Минздравсоцразвития России, Уфа; 3 ФГБУН Институт биохимии и генетики Уфимского НЦ РАН

Контакты: Адель Альбертович Измайлов Izmailov75@mail.ru Рак мочевого пузыря (РМП) остается актуальной проблемой онкоурологии. Несмотря на то, что факторы риска РМП изучены и описаны в литературе, выявляются новые молекулярно-генетические механизмы, предрасполагающие к развитию заболевания. В патогенез РМП вовлечено множество клеточных процессов. Менее агрессивные, неинвазивные, медленно прогрессирующие формы РМП характеризуются активацией системы Ras-mitogen-activated protein kinase (Ras-MAPK). Более агрессивные опухоли с низкой раковоспецифической выживаемостью, характеризуются изменениями в генах ретинобластомы и p53. Предпринимаются попытки разработать прогностические тесты, предсказывающие развитие опухоли, выбор тактики лечения. В перспективе в лечении пациентов РМП будут использоваться молекулярно-генетические маркеры, позволяющие достоверно предсказать поведение опухоли у пациента и выбрать индивидуальную тактику лечения. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, молекулярно-генетические маркеры, прогноз Molecular prognostic markers of urine bladder cancer V.N. Pavlov , A.A. Izmailov1, L.Z. Akhmadishina 3, T.V. Victorova 2,3, S.M. Izmailova 2, M.F. Urmantsev1, A.V. Alekseev1, A.R. Zagitov 1, L.M. Kutliyarov1 1 Clinic of Bashkir State Medical University, Ufa; 2 Bashkir State Medical University, Ufa; 3 Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa 1,2

Bladder cancer (BC) remains a current problem in oncourology. Despite that bladder cancer risk factors have been studied and described in the literature, new molecular and genetic mechanisms have been identified that predisposes to the disease development. There are numerous cellular processes involve in BC pathogenesis. The less-aggressive, non-invasive slow progressing bladder cancer types are defined by Ras-MAPK system activation. T umors that are more aggressive and have low cancer-specific survival rate are characterized by cha nges in retinoblastoma genes and p53. Attempts are made to develop prognostic tests to predict tumor behavior , targeted treatment. perspectively, BC patients will be treated using molecular genetic markers allowing the accurate prediction of the patient’s tumor behavior and fitting the treatment tactics on the individual basis. Key words: bladder cancer, genetic markers, prognosis

Рак мочевого пузыря (РМП) — одно из самых распространенных новообразований мочевого тракта. РМП составляют 3,1 % от общей смертности от злокачественных новообразований у мужчин и 1,8 % у женщин [1]. Процессы злокачественной трансформации уротелия происходят при нарушении молекулярных взаимодействий, регулирующих клеточный гомеостаз [2]. В настоящее время выделено несколько ключевых молекул и путей, которые вовлечены в регуляцию важнейших клеточных процессов, а также в онкогенез и прогрессирование РМП. Это регуляция клеточного цикла, апоптоз, рост клеток, опухолевый ангиогенез и инвазия. Ключевые молекулярные маркеры служат важными показателями исхода заболевания и чувствительности к проводимому лечению [3]. 32

Регуляция клеточного цикла Изменения, происходящие в клеточном цикле, — наиболее исследованные аспекты молекулярной природы РМП. Клеточный цикл регулиру ется прежде всего сигнальными путями, вовлекающими белки p53 и ретинобластомы (Rb), которые, в свою очередь, тесно связаны с процессами апоптоза и регуляцией генов. Ген супрессора опухоли TP53 расположен в локусе p13.1 хромосомы 17, кодиру ет основной белок сигнального пути регуляции клеточного цикла p53 [4]. Белок p53 ингибиру ет переход клетки из фазы G1 в S клеточного цикла посредством транскрипционной активации p21. Хотя в большинстве случаев РМП обнаруживается утрата локуса 17р только одной из хромосом, мутация в другой хромосоме может инактиви-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ровать TP53, приводя к потере супрессивной функции белка [5]. Однако потеря гетерозиготности хромосомы 17 происходит во время поздних стадий РМП и обычно ассоциирована с более агрессивным фенотипом [6]. В норме период полужизни p53 составляет 6−30 мин, за это время белок не у спевает накопиться в ядре [7]. Однако мутации гена TP53 приводят к синтезу белка, который не подвергается убиквитинопосредованной деградации. Это приводит к накоплению белка внутри ядра, что может быть обнаружено иммуногистохимически [8]. Группой исследователей было показано, что ядерная иммунореактивность p53 служит прогностическим фактором, особенно для пациентов с мышечноинвазивным РМП, без метастазов в лимфатических узлах (T1−2bN0) [9−11]. Имеются данные о том, что, несмотря на ограниченное применение стандарной химиотерапии, больные — носители скрытых мутаций в гене белка р53 чувствительны к адъювантной терапии, в состав которой входят ДНК-повреждающие агенты, такие как цисплатин [12]. Вероятное объяснение может состоять в том, что повреждение ДНК в уротелиальных клетках с мутациями в гене белка p53 вызывает разобщение синтетической и митотической фаз клеточного цикла и приводит к апоптозу [13]. Ген p21 локализован на хромосоме 6p21, кодирует ингибитор циклинзависимой киназы (CDKI), который регулируется p53 на транскипционном уровне, хотя существует и другой тип регуляции. Т ак, в ряде работ было показано, что отсутствие экспрессии p21 является независимым прогностическим фактором прогрессии РМП, а его экспрессия способна нивелировать эффекты мутантного p53 [14]. Ген HDM2 расположен в локусе 12q14.3-q15. Белок HDM2 является природным ингибитором р53 [15]. Он блокирует трансактивационный домен р53 [16] и одновременно способствует экспорту р53 из ядра в системы протеосомной деградации [17]. Представляют интерес регуляторные взаимоотношения между белками р53 и HDM2. Фактор р53 связывается со специфическим сайтом в первом интроне гена HDM2 и а ктивирует его транскрипцию [18]. Белок HDM2 связывается непосредственно с белком р53, блокиру я его способность активировать транскрипцию [19], т. е. существует петля отрицательной обратной связи, которая обеспечивает контроль уровня активности белка р53 в клетке. При РМП было обнаружено увеличение числа копий гена HDM2, причем количество копий возрастало с увеличением стадии опухоли [15]. Кроме того, обнаружена однонуклеотидная замена (SNP) в промоторном регионе гена HDM2, ассоциированная с ранней манифестацией и неблагоприятным прогнозом. В совокупности с мутацией гена TP53 данные маркеры могут иметь прогностическое значение [20]. Следующий после р53 по ч астоте изменений в различных новообразованиях человека — ген INK4a,

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

расположенный в коротком плече хромо сомы 9 (сегмент 9р21). Его особенностью является одновременное кодирование двух негомологичных ядерных белков — p16 INK4a и p14 ARF (продукты аль тернативных рамок считывания), каждый из которых выполняет супрессорные функции. При этом p16INK4a связывает циклинзависимые киназы Cdk4 и Cdk6 и препятствует образованию их функционально активных комплексов с циклинами D, которые, фосфорилируя pRb, инициируют вход в S-фазу клеточного цикла. Белок p14ARF обладает способностью стабилизировать и активировать р53, нарушая его взаимодействие с HDM2. Таким образом, нормальное функционирование продуктов гена INK4a эффективно предотвращает дальнейшее размножение клеток, в которых произошла активация какого-либо из представителей большой группы онкогенов [21]. Изменения апоптоза при РМП Апоптоз инициируется 2 альтернативными путями. Внеклеточный путь включает активацию рецепторов гибели на поверхности клетки, тогда как внутриклеточый путь опосредуется митохондриями. В обоих случаях активируются каспазы, которые разрушают клеточный субстрат, что приводит к характерным биохимическим и морфологическим изменениям. Fas относится к суперсемейству рецепторов TNF (фактора некроза опухоли). Было показано, что при РМП блокируется Fas-опосредованный апоптоз в процессе злокачественной трансформации [22]. Сниженная Fas-иммунореактивность ассоциируется с более поздней стадией и неблагоприятным прогнозом [23]. Взаимодействие рецепторов с соответствующими лигандами приводит к образованию сигнальных комплексов, индуцирующих апоптоз. Комплексы включают каспазы 8 и 10, которые функционируют как инициаторы каспаз. Каспазы-инициаторы могут непосредственно активировать каспазы-эффекторы 3, 6, 7 и тем самым приводить к апоптозу. Семейство белков Bcl-2 играет важную роль в апоптозе и состоит из антиапоптотических членов, таких как Bcl-2 и Bcl-X L и проапоптотических (Bax, Bid, Bad). Гиперэкспрессия Bcl-2 коррелиру ет с неблагоприятным прогнозом у пациентов, прошедших курсы радиотерапии или одновременно химио- и радиотерапии [24]. Иммунореактивность Bcl-2 связана со снижением выживаемости при T1G 3 [25] и в сочетании с p53 может быть фактором неблагоприятного прогноза при мышечно-неинвазивном РМП [26]. Bax является нез ависимым показателем более благоприятного прогноза при мышечно-инвазивном РМП [26]. Пониженная экспрессия каспазы 3 ассоциируется с повышенной вероятностью рецидива у больных после цистэктомии [27]. 33


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Факторы роста клеток Факторы роста клеток и связанные с ними тирозинкиназные рецепторы ответственны за передачу сигналов в ядра уротелиальных клеток. Изменения в рецепторах факторов роста и/или сигналах, передаваемых ими, могут привести к патологическому увеличению трансдукции сигналов роста и неконтролируемой клеточной пролиферации, приводящей к формированию опухоли. Семейство FGFR (рецепторы фактора роста фибробластов) включает 4 представителя (1 −4), обладающих высоким сродством к поверхности клеток. Наиболее изучены мутации гена FGFR3. Так, было показано, что приблизительно 70 % низкодифференцировнных опухолей в стадии Ta имеют мутации гена FGFR3, кроме того, показана строгая ассоциация данного гена с развитием низкодифференцированных папиллярных опухолей [28]. Одним из предполагаемых эффектов мутации гена FGFR3 является активация сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase). Мутации в генах FGFR3 и Ras — взаимоисключающие [29], поэтому, вероятно, мутация в любом из этих генов приведет к активации одного и того же сигнального пути. При близительно 82 % опухолей стадии TaT1 имеют мутации или в гене Ras, или в гене FGFR3; предполагается, что активация сигнального пути MAPK — обязательное событие в большинстве подобных опухолей. Семейство рецепторов EGFR (эпидермального фактора роста) состоит из 4 сходных рецепторов, которые гомо- или гетеродимеризуются после активации лиганда и передают сигналы через Ras-MAPK или фосфатидилинозит-3-киназный (PI3K)-Akt-путь трансдукции сигнала, регулируя развитие клеточного цикла, митоз и другие процессы, происходящие при развитии опухоли. Наиболее изучены EGFR (ErbB-1) и ErbB-2 (Her-2/neu). Эти рецепторы гиперэкспрессируются при инвазивных опухолях [30]. Повышенная экспрессия EGFR ассоциируется с повышенной вероятностью прогрессирования опухоли и смерти больного [31]. Т очно так же повышенная экспрессия ErbB-2 коррелиру ет с неблагоприятным прогнозом [32]. VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) — важнейшая сигнальная молекула, вовлеченная как в образование и развитие сосудов de novo (эмбриональная сосудистая система), так и ангиогенез (рост кровеносных сосудов от уже существующих сосудов). Все члены семейства VEGF опосредуют клеточные ответы, связываясь с рецепторами VEGF (VEGFR). VEGFR2 (KDR/Flk-1) опосредует большинство известных клеточных ответов на VEGF. Экспрессия VEGFR2 коррелирует с более поздней стадией болезни и мышечной инвазией опухоли [33]. Имеются предположения, что VEGFR2 может быть важным прогностическим маркером лимфогенного метастазирования у больных РМП [34]. 34

Опухолевый ангиогенез Наиболее сильным стимулятором опухолевого ангиогенеза является гипоксия, которую постоянно испытывают клетки растущего новообразования, находящегося в условиях недостаточного кровоснабжения. Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF-1 и HIF-2), — гетеродимерные транскрипционные факторы, которые регулируются концентрацией кислорода. Было показано, что гиперэкспрессия HIF-1 α достоверно коррелирует неблагопрятным прогнозом при РМП, особенно в сочетании с измененной экспрессией p53 [35, 36]. Также имеется достоверная корреляция HIF-1α с рецидивированием и уровнем выживаемости при мышечно-неинвазивном РМП [37]. Недавние исследования двух однонуклеотидных полиморфных локусов P582S и A588T гена HIF-1α показало, что наличие полиморфных вариантов этих маркеров статистически значимо ассоциируется с неблагоприятным прогнозом течения заболевания и выживаемости [38]. HIF индуцирует транскрипцию VEGF. VEGF, в свою очередь, стимулирует NO-синтазу, которая активизирует образование NO и васкуляризацию опухоли. Г иперэкспрессия VEGF при мышечно-неинвази вном РМП ассоциируется с ранним рецидивированием и прогрессией опухоли в мышечно-инвазивную форму [39]. Высокий сывороточный уровень VEGF также ассоциируется с более поздней стадией РМП, инвазией, метастазами и неблагоприятным прогнозом [40]. Фермент тимидинфосфорилаза (TP) индуциру ет продукцию интерлeйкина-8 и MMPs (матричные металлопротеиназы) [41]. Уровень РНК TP при мышечноинвазивном РМП в 33 раза выше, чем при мышечнонеинвазивной опухоли, и в 260 раз выше, чем в здоровом мочевом пузыре [42], и уровень белка, соответственно, при мышечно-инвазивной опухоли выше в 8 раз, чем при мышечно-неинвазивной опухоли, и в 15 раз выше, чем в здоровой ткани мочевого пузыря [43]. Повышенная ядерная активность TP связана с более высоким риском рецидивирования при мышечно-неинвазивном РМП [44, 45]. В отличие от ангио генных факторов ингибиторы ангиогенеза, синтезируемые в клетках, еще мало изучены. Пониженная экспрессия антиангиогенного белка тромбоспондина (TSP-1) ассоциируется со сниженной вероятностью безрецидивного течения и меньшей выживаемостью при РМП. Инвазивный потенциал опухоли при РМП Способность к инвазии — главная особенность опухолевого роста. При РМП инвазия опухолевых клеток происходит в сосуды, лимфатические узлы и окружающие ткани. Кадгерины присутствуют во всех тканях и являются основными медиаторами межклеточной адгезии. Так, было показано, что сниженная экспрессия кадге-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

рина Е достоверно коррелиру ет с повышенным риском рецидивирования и прогрессии опухоли, а также с более короткой продолжительностью жизни больных РМП [46]. Интегрины — трансмембранные гликопротеиновые гетеродимеры, которые регулируют клеточные процессы, являются рецепторами для белков экстрацеллюлярного матрикса, таких как ламинин и коллаген, которые, в свою очередь, сохраняют нормальную архитектуру ткани [47]. При РМП изучается главным образом α6β4-интегрин. При мышечно-неинвазивном РМП наблюдалась потеря полярности α6β4-интегрина [48]. Течение заболевания у пациентов с опухолями, имеющими слабую α6β4-иммунореактивность, более благоприятное, чем у больных с отсутствием экспрессии или с гиперэкспрессией [49]. Способность опухоли разрушать матрикс и проникать сквозь базальную мембрану опосредуется воздействием некоторых протеаз, в частности uP As (активаторы плазминогена урокиназного типа) и MMPs.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Высокие уровни MMP-2 и MMP-9 ассоциируются с более поздними стадиями РМП [50, 51], а гиперэкспрессия MMP-2 является маркером неблагоприятного прогноза [52]. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP) — белки, которые продуцируются или самой клеткой, или опухолью, являются функциональными антагонистами металлопротеиназ и, таким образом, подавляют инвазию опухолевых клеток. Имеются данные, что гиперэкспрессия TIMP-2 связана с неблагоприятным прогнозом РМП [53]. Таким образом, в настоящий момент идентифицировано достаточное количество молекулярно-генетических маркеров прогноза РМП. К сожалению, имеющиеся панели выявления данных маркеров пока дорогостоящие и не вошли в повседневную клиническую практику. В настоящее время совершен прорыв в молекулярной диагностике РМП, на мировом рынке появились коммерческие тест-системы. Надеемся, что в недалеком будущем будут созданы и доступные для широкого применения прогностические тест-системы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006.Ann Oncol 2007;18(3):581−92. 2. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer.Cell 2000;100:57−70. 3. Mitra A.P., Cote R.J. Searching for novel therapeutics and targets: insights from clinical trials. Urol Oncol 2007;25:341−3. 4. Mitra A.P., Lin H., Datar R.H., Cote R.J. Molecular biology of bladder cancer: prognostic and clinical implications. Clin Genitourin Cancer 2006;5:67−77. 5. Dalbagni G., Presti J.C. Jr., Reuter V.E. et al. Molecular genetic alterations of chromosome 17 and p53 nuclear overexpression in human bladder cancer. Diagn Mol Pathol 1993;2:4−13. 6. Cote R.J., Chatterjee S.J. Molecular determinants of outcome in bladder cancer. Cancer J Sci Am 1999;5(1):2−15. 7. Birkhahn M., Mitra A.P., Cote R.J. Molecular markers for bladder cancer: the road to a multimarker approach Expert Rev. Anticancer Ther 2007;7(12):1717−27. 8. Mitra A.P., Lin H., Cote R.J., Datar R.H. Biomarker profiling for cancer diagnosis, prognosis and therapeutic management. Natl Med J India 2005:18:304−12. 9. Esrig D., Elmajian D., Groshen S. et al. Accumulation of nuclear p53 and tumor progression in bladder cancer. NEngl J Med 1994;331:1259−64. 10. Sarkis A.S., Dalbagni G., Cordon-Cardo C. et al. Nuclear overexpression of p53 protein in transitional cell bladder carcinoma: a marker for

disease progression. J Natl Cancer Inst1993; 85:53−9. 11. Serth J., Kuczyk M.A., Bokemeyer C. et al. p53 immunohistochemistry as an independent prognostic factor for superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Cancer 1995;71:201−5. 12. Cote R.J., Esrig D., Groshen S. et al. p53 and treatment of bladder cancer. Nature 1997; 385:123−5. 13. Waldman T., Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Uncoupling of S phase and mitosis induced by anticancer agents in cells lacking p2. Nature 1996;381:713−6. 14. Stein J.P., Ginsberg D.A., Grossfeld G.D. et al. Effect of p21WAF1/CIP1 expression on tumor progression in bladder cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1072−9. 15. Simon R., Struckmann K., Schraml P. et al. Amplification pattern of 12q13- q15 genes (HDM2, CDK4, GLI) in urinary bladder cancer. Oncogene 2002;21:2476−83. 16. Momand J., Zambetti G.P., Olson D.S. mdm-2 inhibits the G1 arrest and apoptosis functions of the p53 tumor suppressor protein. Cell 1992;69:1237−45. 17. Lozano G., Montes de Оса Luna R. Biochim. Biophys Acta 1998; p. 55−9. 18. Barak Y., Gottlieb E., Juven-Gershon T., Oren M. Regulation of HDM2 expression by p53: alternative promoters produce transcripts with nonidentical translation potential. Genes Dev 1994;1, 8(15):1739−49. 19. Chen J., Marechal V., Levine A.J. Mapping of the p53 and mdm-2 interaction domains. Mol Cell Biol 1993:13:4107−14.

20. Sanchez-Carbayo M., Socci N.D., Kirchoff T. et al. A polymorphism in HDM2 (SNP309) associates with early onset in superficial tumors, TP53 mutations, and poor outcome in invasive bladder cancer. Clin Cancer Res 2007;13:3215−20. 21. http://www.rosoncoweb.ru/library/ pub/02/04.htm (дата обращения 12.04.2011). 22. Perabo F.G., Kamp S., Schmidt D. et al. Bladder cancer cells acquire competent mechanisms to escape Fas-mediated apoptosis and immune surveillance in the course of malignant transformation. Br J Cancer 2001; 84:1330−8. 23. Yamana K., Bilim V., Hara N. et al. Prognostic impact of FAS/CD95/APO-1 in urothelial cancers: decreased expression of Fas is associated with disease progression. Br J Cancer 2005;93:544−51. 24. Hussain S.A., Ganesan R., Hiller L. et al. BCL2 expression predicts survival in patients receiving synchronous chemoradiotherapy in advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Oncol Rep 2003;10:571−76. 25. Wolf H.K., Stober C., Hohenfellner R., Leissner J. Prognostic value of p53, p21/WAF1, Bcl-2, Bax, Bak and Ki-67 immunoreactivity in pT1 G3 urothelial bladder carcinomas. Tumor Biol 2001; 22:328−36. 26. Gonzalez-Campora R., Davalos-Casanova G., Beato-Moreno A. et al. BCL-2, TP53 and BAX protein expression in superficial urothelial bladder carcinoma. Cancer Lett 2007;250:292−99.

35


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

27. Karam J.A., Lotan Y., Karakiewicz P.I. et al. Use of combined apoptosis biomarkers for prediction of bladder cancer recurrence and mortality after radical cystectomy. Lancet Oncol 2007;8:128−36. 28. Van Rhijn B.W., Van Der Kwast T.H., Vis A.N. et al. FGFR3 and P53 characterize alternative genetic pathways in the pathogenesis of urothelial cell carcinoma. Cancer Res 2004;64:1911−4. 29. Jebar A.H., Hurst C.D., Tomlinson D.C. et al. FGFR3 and Ras gene mutations are mutually exclusive genetic events in urothelial cell carcinoma. Oncogene 2005;24:5218−25. 30. Korkolopoulou P., Christodoulou P., Kapralos P. et al. The role of p53, HDM2 and c-erb B-2 oncoproteins, epidermal growth factor receptor and proliferation markers in the prognosis of urinary bladder cancer. Pathol Res Pract 1997;193:767−75. 31. Kramer C., Klasmeyer K., Bojar H. et al. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor isoforms and epidermal growth factor receptor/ErbB1 expression in bladder cancer and their relation to clinical outcome. Cancer 2007;109:2016−24. 32. Kruger S., Weitsch G., Buttner H. et al. Overexpression of c-erbB-2 oncoprotein in muscle-invasive bladder carcinoma: relationship with gene amplification, clinicopatho-logical parameters and prognostic outcome. Int J Oncol 2002;21:981−7. 33. Xia G., Kumar S.R., Hawes D. et al. Expression and significance of vascular endothelial growth factor receptor 2 in bladder cancer. J Urol 2006;175:1245−52. 34. Mitra A.P., Almal A.A., George B. et al. The use of genetic programming in the analysis of quantitative gene expression profiles for identification of nodal status in bladder cancer. BMC Cancer 2006;6:159. 35. Theodoropoulos V.E., Lazaris A., Sofras F. et al. Hypoxia-inducible factor 1a expression correlates with angiogenesis and unfavorable

36

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря prognosis in bladder cancer. Eur Urol 2004; 46:200−8. 36. Theodoropoulos V.E., Lazaris A.C., Kastriotis I. et al. Evaluation of hypoxiainducible factor 1 a overexpression as a predictor of tumour recurrence and progression in superficial urothelial bladder carcinoma. Br J Urol Int 2005;95:425−31. 37. Palit V., Phillips R.M., Puri R. et al. Expression of HIF-1a and Glut-1 in human bladder cancer. Oncol Rep 2005;14: 909−13. 38. Nadaoka J., Horikawa Y., Saito M. et al. Prognostic significance of HIF-1a polymorphisms in transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Cancer 2008;122:1297−302. 39. Crew J.P., O'Brien T., Bradburn M. et al. Vascular endothelial growth factor is a predictor of relapse and stage progression in superficial bladder cancer. Cancer Res1997; 57:5281−5. 40. Bernardini S., Fauconnet S., Chabannes E. et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor as a prognostic factor in bladder cancer. J Urol 2001; 166:1275−9. 41. Brown N.S., Jones A., Fujiyama C. et al. Thymidine phosphorylase induces carcinoma cell oxidative stress and promotes secretion of angiogenic factors. Cancer Res 2000; 60:6298−302. 42. Aoki S., Yamada Y., Nakamura K. et al. Thymidine phosphorylase expression as a prognostic marker for predicting recurrence in primary superficial bladder cancer. Oncol Rep 2006;16:279−84. 43. O'Brien T., Cranston D., Fuggle S. et al. Different angiogenic pathways characterize superficial and invasive bladder cancer. Cancer Res1995;55:510−13. 44. O'Brien T.S., Fox S.B., Dickinson A.J. et al. Expression of the angiogenic factor thymidine phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor in primary bladder cancers. Cancer Res 1996;56:4799−804.

45. Aoki S., Yamada Y., Nakamura K. et al. Thymidine phosphorylase expression as a prognostic marker for predicting recurrence in primary superficial bladder cancer. Oncol Rep 2006;16:279−84. 46. Nonomura N., Nakai Y., Nakayama M. et al. The expression of thymidine phosphorylase is a prognostic predictor for the intravesical recurrence of superficial bladder cancer. Int J Clin Oncol 2006;11:297−302. 47. Mhawech-Fauceglia P., Fischer G., Beck A. et al. Raf1, Aurora-A/STK15 and E-cadherin biomarkers expression in patients with pTa/pT1 urothelial bladder carcinoma: a retrospective TMA study of 246 patients with long-term follow-up. Eur J Surg Oncol 2006;32:439−44. 48. Hehlgans S., Haase M., Cordes N. Signalling via integrins: implications for cell survival and anticancer strategies. Biochim Biophys Acta 2007;1775(1): 163−80. 49. Liebert M., Washington R., Wedemeyer G. et al. Loss of colocalization of a6|4 integrin and collagen VII in bladder cancer. Am J Pathol 1994;144:787−95. 50. Grossman H.B., Lee C., Bromberg J., Liebert M. Expression of the a6b4 integrin provides prognostic information in bladder cancer. Oncol Rep 2000;7:13−6. 51. Davies B., Waxman J., Wasan H. et al. Levels of matrix metalloproteases in bladder cancer correlate with tumor grade and invasion. Cancer Res 1993;53:65−9. 52. Gerhards S., Jung K., Koenig F. et al. Excretion of matrix metal- loproteinases 2 and 9 in urine is associated with a high stage and grade of bladder carcinoma. Urology 2001;57:675−9. 53. Vasala K., Paakko P., TurpeenniemiHujanen T. Matrix metalloproteinase-2 immunoreactive protein as a prognostic marker in bladder cancer. Urology 2003; 62:952−7.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Характер рецидивирования после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Т.А. Свеклина, В.Н. Крупин Кафедра урологии Нижегородской ГМА Минздравсоцразвития России Контакты: Татьяна Александровна Свеклина sveklina@mail.ru Изучены частота, характер рецидивирования и показатели выживаемости (общей, онкоспецифической, безрецидивной) после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) в стадии Т2b−Т3а. Выявлено, что онкоспецифическая и безрецидивная выживаемость при наличии полноценной диагностики слизистой мочевого пузыря на дои интраоперационном этапах и при проведении адъювантной внутрипузырной химиотерапии намного выше, чем при отсутствии данных обследований и комбинированной терапии. Рецидивы РМП, возникающие при отсутствии обследования слизистой мочевого пузыря и адъювантной внутрипузырной химиотерапии, статистически достоверно возникают на другом месте, отличном от зоны операции, стадия рецидива и степень дифференцировки рецидива меньше, чем первоначальной опухоли, что подтверждает наличие очагов рака in situ, не выявленных на этапе диагностики. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, органосохраняющее оперативное лечение, выживаемость, рецидивирование, рак in situ, адъювантная внутрипузырная химиотерапия The recurrence after organ-saving surgery of patients with muscle-invasive bladder cancer T.A. Sveklina, V.N. Krupin Department of Urology Nizhny Novgorod State Medical Academy Nizhny Novgorod The article represents the study of frequency and nature of the recurrence and survival rate (common, oncology-specific, diseas e-free) after organ-saving surgery of patients with muscle-invasive bladder cancer stages T2b and T3a. Oncology-speсific and disease-free survival rates were much higher if full diagnosis of bladder mucosa, the adjuvant intravesical chemotherapy had been on pre-operative and intra-operative stages than in the absence of these diagnosis and therapy. Recurrentes of bladder cancer which appeared in the absence of diagnosis and combination therapy, statistically reliably occured at another location other than the zone of operation, stage of recurrentes and degree of differentiation of recurrents were less than the original tumor. This information confirms the existence of foci of cancer in situ which have not been identified on the diagnostic stage. Key words: the cancer of the urinary bladder, organ-saving surgery, survival rate, recurrence, the cancer in situ, adjuvant intravesical chemotherapy

Введение Причиной выбора цистэктомии при лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) служит большой процент рецидивов РМП (50−90 %) после органосохраняющего лечения [1, 2]. Но возникает вопрос об «истинности» данных рецидивов, возможно, это недиагностированный и поэтому не удаленный во время операции рак in situ (CIS) мочевого пузыря [3−5]. Имеются сообщения о том, что к моменту постановки диагноза РМП 50−70 % больных имеют CIS. Поэтому с целью воздействия на возможно нераспознанный CIS при лечении поверхностного РМП (согласно EORTC 2004 г.) рекомендовано в первые 6 ч после оперативного удаления опухоли внутрипузырное введение химиопрепарата, приводящее к снижению рецидивов в 20−50 % случаев [6−8]. Дополнительные методы визуализации радикальности удаления опухоли во время операции при поверхностном РМП (оптическая когерентная томография,

фотодинамическая диагностика) позволяют снизить частоту рецидивов до 0−8,3 % [9−11]. Проводимые исследования по профилактике рецидивов у больных мышечно-инвазивным РМП свидетельствуют также о значительном снижении частоты рецидивов в послеоперационном периоде [9, 12−20]. Таким образом, использу я дополнительные методы обследования слизистой оболочки мочевого пузыря на до- и интраоперационном этапах, внутрипузырную адъювантную химиотерапию (ХТ), можно добиться значительного снижения частоты рецидивов при органосохраняющем оперативном лечении мышечно-инвазивного РМП. Цель исследования — выявить частоту и локализацию рецидивов после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного РМП. Материалы и методы В основе работы лежат резуль таты лечения 380 больных мышечно-инвазивным РМП стадии Т2b−Т3а, 37


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

которым в период с 1990 по 2008 г. были выполнены органосохраняющие операции (резекции мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря с пересадкой устья мочеточника). В 1-ю группу включены больные РМП (n = 319), проходившие лечение в урологических отделениях Нижегородской ОКБ им. Н.А. Семашко в период с 1990 по 2003 г. по стандартным методикам (без адъювантной внутрипузырной ХТ). Во 2-ю группу вошли пациенты с РМП ( n = 61), лечившиеся там же в период с 2003 по 2008 г., проходившие дополнительные обследования слизистой оболочки мочевого пузыря на до- и интраоперационном этапах (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика) и получавшие адъювантную внутрипузырную ХТ. В 1-й группе средний возраст больных составил 62 года, во 2-й — 61 год. У основной массы пациентов диагностирована стадия заболевания Т2b — 80,8 и 90 % соответственно по группам; по степени дифференцировки в 1-й группе преобладали больные с G2 — 58 %, во 2-й группе с G1 — 48 %. По характеру и выраженности сопутствующих патологий со стороны различных органов и систем группы больных были сопоставимы. Результаты У пациентов 1-й группы рецидивы РМП возникли в 40 % случаев, из них в зоне резекции — в 10% случаев. Статистически достоверно выявлено, что при стадии заболевания первоначальной опухоли Т2b, степени дифференцировки первоначальной опухоли G1, G2, локализации опухоли в зоне первого сегмента (по классификации Поляничко [21]) рецидивы чаще появляли сь на другом месте, отличном от зоны первичной операции (р = 0,0007). При этом стадия заболевания статистичеВыживаемость пациентов, % Выживаемость

3-летняя

5-летняя

10-летняя

15-летняя

1-я группа

76,0

63,2

38,0

27,45

2-я группа

83,6

70,49

1-я группа

73,7

60,4

45,35

32,0

2-я группа

96,7

93,4

1-я группа

52,8

39,0

19,0

12,1

2-я группа

93,4

90,1

Общая:

Онкоспецифическая:

Безрецидивная:

38

ски достоверно уменьшалась ( р = 0,000573), а степень дифференцировки снижалась (р = 0,05), что подтверждает наличие нераспознанного очага CIS. При стадии заболевания первоначальной опухоли Т3а рецидивы чаще появлялись в зоне операции, при этом статистически достоверных изменений стадии и степени дифференцировки не происходило, что может быть связано с нерадикально проведенной операцией. При степени дифференцировки первичного очага G3, G4, первоначальной локализации опухоли на боковых стенках мочевого пузыря четких параллелей в месте возникновения рецидива не выявлено. При анализе рецидивов во 2-й группе, в которой при обследовании пациентов использовали дополнительные методы визуализации состояния слизистой оболочки мочевого пузыря, а также адъювантную внутрипузырную ХТ, рецидивы возникли в 15 % случаев, из них в зоне операции в 2 %. При возникновении рецидива на другом месте достоверно снижалась стадия заболевания, но по степени дифференцировки достоверных закономерностей не выявлено. При появлении рецидива на том же месте достоверных изменений ни стадии заболевания, ни степени дифференцировки не выявлено. Среди пациентов 2-й группы какой-либо закономерной зависимости в появлении рецидива на том или другом месте, отличном от первоначального очага, не выявлено — ни от стадии заболевания, ни от степени дифференцировки, ни от локализации первичного очага, ни от количества опухолевых образований. При анализе общей выживаемости пациентов показатели во 2-й группе немного выше, чем в 1-й, но существенной разницы не выявлено. При сравнении показателей онкоспецифической выживаемости во 2-й группе получены лучшие резуль таты, чем в 1-й группе: 3-летняя выживаемость составила 96,7 и 73,7 %, 5-летняя выживаемость — 93,4 и 60,4 % соответственно. При анализе показателей безрецидивной выживаемости также выявлены лучшие результаты во 2-й группе: 3-летняя выживаемость составила 93,4 и 52,8 %, 5-летняя — 90,1 и 39 % соответственно (см. таблицу). Обсуждение В 1-й группе рецидивы возникли у 40 %, во 2-й группе — лишь у15 % пациентов. При анализе характеристик рецидивов РМП среди пациентов 1-й группы выявлено, что при отсутствии дополнительных методов визуализации очагов CIS и адъювантной ХТ рецидивы чаще возникают в местах, отличных от зон первичного очага, стадия заболевания рецидива при этом меньше и степень дифференцировки рецидива ниже, что может быть связано с наличием не выявленных при первичной диагностике очагов внутриэпителиального РМП. При анализе характеристик рецидивов


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

среди пациентов 2-й группы каких-либо закономерностей не выявлено. Показатели общей выживаемости пациентов обеих группах в основном не отличались. Показатели онкоспецифической, безрецидивной выживаемости пациентов 2-й группы оказались значительно выше таковых в 1-й группе, что связано с более точной диагностикой состояния слизистой оболочки мочевого пузыря на до- и интраоперационном этапах, с выявлением очагов CIS, с проведением адъювантной внутрипузырной ХТ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Выводы С целью расширения показани й к органосохраняющим операциям при мышечно-инвазивном РМП необходимы дополнительные исследования слизистой оболочки мочевого пузыря на дооперационном этапе для исключения ассоциированного поверхностного РМП (цитологическое исследовани�� мочи, оптическая когерентная томог рафия, фотодинамическая диагностика), проведение адъювантной внутрипузырной ХТ для профилактики развития рецидивов РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Карякин О.Б. Органосохранная тактика при инвазивном раке мочевого пузыря: «за» и «против». Практ онкол 2003;4(4):252 −5. 2. Попов А.М., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Рос онкол журн 2005; (3):49−52. 3. Русаков И.Г., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая диагностика и флуоресцентная спектроскопия при поверхностном раке мочевого пузыря. Онкоурология 2009;4:41−6. 4. Павлов В.Н., Казихинуров А.А., Крупин В.Н. и др. Изменение ультраструктуры и микроциркуляции стенки мочевого пузыря у пациентов с неинвазивными формами рака. Онкоурология 2008;4:57−60. 5. Загайнова Е.В., Гладкова Н.Д., Стрельцова О.С., Фельдштейн Ф.И. Эндоскопическая оптическая когерентная томография в диагностике раннего рака мочевого пузыря. Онкоурология 2008;3:39−44. 6. Стрельцова О.С. Методы диагностики состояния слизистой оболочки мочевого пузыря: учебное пособие для врачей. Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2007. 7. Каприн А.Д., Гармаш С.В., Шестаков А.В. Внутрипузырная химио-

терапия и иммунотерапия при поверхностном раке мочевого пузыря. Вестн РНЦРР МЗ РФ 2009;9:11. 8. Ali-El-Dein B., El-Baz M., Aly A.N.M. et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumor (stages pTa and pT1): a randomized prospective study. J Urol 1997;158:68−74. 9. Мартов А.Г., Чернышев И.В., Сысоев П.А. и др. Эндоскопические операции при инвазивном раке мочевого пузыря. Урология 2005;2:35−9. 10. Стрельцова О.С. Повышение радикальности органосохраняющих операции при раке мочевого пузыря. Дис. … канд. мед. наук. 2004. 11. Kriegmaer M., Baumgartner R., Knuchel R. Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence. Urology 1996;155:105−10. 12. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М., 2001. 13. Colvett K.C. Opportunities with combined modality therapy for selective organ preservation in muscle-invasive bladder cancer. J Surg Oncol 1996;63(3):201−8. 14. Dunst J. Organ sparing treatment of advaced bladder cancer: a 10 year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys1994;30:261−6.

15. Roedel C. Organ preservation in patients with invasive bladder cancer: initial results of an intensified protocol of transurethral surgery and radiation therapy plus concurrent cisplation and rouracil. Int J Rad Oncol Biol Phis 2002; 52(5):1303−9. 16. Shipley W.U., Kaufman D.S., Zehr E. et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002;60(1):62−7. 17. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Токтомушев А.Т. Результаты органосохраняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря. Урология 2002;3:3−5. 18. Попов А.М., Гришин Г.Н., Доничкина Е.А., Карякин О.Б. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря. Онкоурология 2005;1:30−5. 19. Arias F. Chemoradiotherapy for muscle invading bladder carcinoma. Final report of a single institutional organ-sparing program. Int J Radiant Oncol Biol Phys 2000;47:373−8. 20. Kachnic L.А. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997;15:1022−9. 21. Поляничко М.Ф. Диагностика, оперативное и комбинированное лечение опухолей мочевого пузыря. Ростов-на-Дону, 1986.

39


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Радикальная цистэктомия в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря К.Н. Сафиуллин, О.Б. Карякин ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск Контакты: Кадир Назипович Сафиуллин safiulin@mrrc.obninsk.ru Приводится анализ данных 34 пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП), которым выполнена радикальная цистэктомия (РЦЭ). Больные были разделены на 2 группы в зависимости от дооперационного срока: с отсроченной и с ранней РЦЭ. Методами выбора деривации мочи являлись гетеротопический и ортотопический резервуары. Пятилетняя обобщенная безрецидивная выживаемость составила 68,9 ± 12,6 %. Различий по количеству рецидивов в группах отсроченной и ранней РЦЭ не выявлено. Своевременно установленные показания к РЦЭ позволяют у большинства пациентов с НМИРМП избежать прогрессирования заболевания и длительное время сохранять хорошее качество жизни. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, цистэктомия, послеоперационные осложнения, пиелокаликоэктазия Radical cystectomy in the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer K.N. Safiullin, O.B. Karyakin Medical Radiology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia, Obninsk The paper analyzes the data on 34 patients with non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) who have undergone radical cystectom y (RCE). The patients were divided into 2 groups according to the preoperative period: with delayed and early RC E. Heterotopic and orthotopic reservoirs were the methods of choice for urinary derivation. Five-year overall relapse-free survival w as 68.9±12.6%. There were differences in the number of relapses in the delayed and early RC E groups. The timely established indications for RCE make it possible to prevent disease progression and to long maintain a good quality of life in the majority of patients with NMIBC. Key words: non-muscle-invasive bladder cancer, cystectomy, postoperative complications, pyelocaliectasis

Введение Радикальная цистэктомия (РЦЭ) — стандартный метод лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (РМП). Основным методом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) является трансуретральная резекция (ТУР) опухоли с адъювантной терапией, однако примерно у 50% больных в течение первых 2 лет развиваются рецидивы и риск прогрессии в мышечно-инвазивную форму рака после 5 лет может достигать от 5 до 30 % [1]. По мнению E.C. Skinner, у больных после ТУР опухоли, получающих БЦЖ-терапию, персистирующий или рецидивный РМП Т1G 3 и/или карцинома in situ (CIS), выявленные через 3 мес наблюдения, должны быть показанием к срочной РЦЭ [2]. Этого мнения придерживаются и многие другие исследователи [2−4]. Вопрос о сроках проведения РЦЭ в настоящее время остается нерешенным. H.W. Herr и P.C. Sogani опубликовали результаты лечения 90 больных НМИРМП группы высокого риска с местным рецидивом, развившимся после проведения иммунотерапии вакциной БЦЖ [5]. РЦЭ в 48 случаях была выполнена в течение 2 лет после начальной БЦЖ-терапии (в среднем через 55 мес — отсроченная РЦЭ). Пятнадцатилетняя опухолеспецифическая выживаемость при ранней РЦЭ 40

составила 69 %, при отсроченной — 26 % (р = 0,003). Из 32 больных, оперированных в течение 1 года после проведения БЦЖ-терапии, выжили 75 % по сравнению с 34 % выживших из 58 пациентов, оперированных более чем через 1 год после БЦЖ-терапии (р = 0,001). Выбор РЦЭ в качестве первичного лечения основывается на мультифокальном росте опухоли, размерах опухоли, наличии CIS и переходно-клеточного рака простатической части уретры [6]. Несмотря на то, что процент больных с первичными опухолями Та, Т1 и показания к выполнению РЦЭ при таких заболеваниях не были определены в крупных исследованиях, 10-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) достигает приблизительно 80 % и, таким образом, не отличается от выживаемости больных, подвергшихся ТУР и длительной БЦЖ-терапии [7−10]. В настоящее время в литературе обсуждаются не только методы деривации мочи после РЦЭ, но и нервосберегающий характер операции с удержанием мочи при ортотопической пластике [11−15]. Выполнение РЦЭ сопряжено с достаточно высоким числом осложнений, которое достигает 25 −57 %, а количество релапаротомий составляет 2,3−17,0 % [16].


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Европейская ассоциация урологов рекоменду ет выполнять РЦЭ у пациентов с рецидивами после иммунотерапии по крайней мере через 9 мес [17]. Таким образом, вопрос о сроках проведения РЦЭ в настоящее время остается актуальным. Это связано и с показателями опухолеспецифической выживаемости, которые примерно одинаковы в случаях ранней и отсроченной РЦЭ. РЦЭ при НМИРМП не должна быть отложена до подтверждения инвазии опухоли в мышечный слой [18]. Материалы и методы Исследование основывается на результатах обследования и лечения 34 больных НМИРМП. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от дооперационного срока: с отсроченной (1-я группа) и с ранней РЦЭ (2-я группа). Большинство больных были мужчины — 27 и только 7 женщин. Основную часть (94,6 %) составили лица в возрасте старше 50 лет, медиана возраста — 56 лет. Общая характеристика больных представлена в табл. 1. Сопутствующие заболевания выявлены у 21 (61,8%) больного. У всех 34 пациентов был верифицирован уротелиальный рак. Размеры, количество и расположение опухолей в мочевом пузыре определялись по результатам цистоскопии и уль тразвукового исследования (УЗИ). Как видно из табл. 1, основную часть составляли пациенты с категорией Т1 и Т1m. У большинства больных в исследуемой группе градация опухоли была high grade и у 97,1 % выявлено множественное поражение мочевого пузыря. Статистически значимым является сравнение по количеству опухолей (р < 0,008). В исследование включены пациенты, которые имели промежуточный или неблагоприятный прогноз заболевания. Проведен анализ лечения и наблюдения за пациентами до РЦЭ в 1-й группе. Перед у становлением показаний к РЦЭ однократный рецидив заболевания отмечен только у 1 (7,1%) из 14 больных, остальные 13 (92,9 %) неоднократно подвергались эндоскопическим вмешательствам по поводу одиночного или множественного рецидива и в дальнейшем получали различные виды адъювантной терапии. Временной интервал до РЦЭ составил от 14 до 240 мес, медиана — 36 мес. У 3 (21,4 %) больных до операции выявлена дву сторонняя пиелокаликоэктазия, связанная с рубцовыми изменениями после многократных ТУР рецидивных образований в зоне устьев мочеточника, у 1 (7,1 %) пациента — односторонний гидронефроз по той же причине. Неоднократные обострения хронического пиелонефрита, требующие стационарного лечения, выявлены у 2 (14,3 %) больных. Ранняя РЦЭ (2-я группа) проводилась пациентам с высокими показателями развития рецидива и прогрессирования. У 19 (95%) из 20 пациентов установлены стадии T1 и Т1m, 13 (65 %) больных имели 2 опухоли и более, high grade отмечен у 13 (65 %) пациен-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

тов. Опухоли размером более 3 см выявлены у 19 (95 %) пациентов. В этой группе средний срок до операции составил 17 дней. РЦЭ выполнялась по стандартной методике. Двусторонняя тазовая лимфаденэктомия проводилась всем больным. Методы деривации мочи зависели от локализации опухоли, сопутствующих заболеваний и подразТаблица 1. Сравнительная характеристика больных после РЦЭ 1-я группа (n = 14)

2-я группа (n = 20)

Показатель Число больных

%

Число больных

%

женщины

5

35,7

2

10

мужчины

9

64,3

18

90

51

56

< 3 см

0

0

1

5

3−5 см

14

100

19

95

1

5

35,7

7

35

2−7

8

57,2

9

45

>7

1

7,1

4

20

1

7,1

0

0

Та

0

0

0

0

Тam

1

7,1

0

0

13

92,9

20

100

T1

5

35,7

5

25

T1m

8

57,2

14

70

T1m с cопутствующим CIS

0

0

1

5

Тх

0

0

0

0

Low grade (G1)

6

42,9

4

20

Intermediate grade (G2)

2

14,2

3

15

High grade (G3)

6

42,9

13

65

Пол:

Медиана возраста, лет Размер опухоли:

Количество опухолей:

Категория Т: Та

Т1

Градация опухоли:

41


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

делялись на ортотопическую и гетеротопическую пластику. В 1-й группе ортотопическая пластика выполнена 4 (28,%) больным, гетеротопическая пластика проведена 10 (71,4 %) пациентам. Во 2-й группе ортотопическое отведение мочи выполнено 8 (40 %) больным, а 12 (60 %) проведена гетеротопическая пластика. При гетеротопической пластике большинству пациентов проводилась операция Бриккера. Результаты и обсуждение Для объективной оценки результатов лечения использовали в большинстве случаев У ЗИ, магнитнорезонансную томографию. Анализ результатов оперативного лечения в группе с отсроченной РЦЭ показал, что после операции односторонняя пиелокаликоэктазия развилась у 1 (7,1%) больного после гетеротопической пластики. В этой же группе через 3 мес после ортотопической пластики у 1 (7,1%) пациента выявлена умеренная дву сторонняя пиелокаликоэктазия, однако через 6 мес у него обнаружена только односторонняя эктазия в верхних мочевых путях. Во 2-й группе односторонняя эктазия слева в мочеточнике после ортотопического отведения мочи отмечена у 1 (5 %) пациента без клинического проявления. Число релапаротомий после РЦЭ, по данным литературы, составляет 2,3−17,0 % [16]. В нашем исследовании случаев релапаротомии, связанных с различными послеоперационными осложнениями, не выявлено. Через 3 мес после отсроченной РЦЭ 1 (7,1%) больному была проведена реконструктивная операция на уростоме. Один (7,1%) пациент в группе отсроченной РЦЭ и 1 (5 %) в группе ранней РЦЭ в различные сроки наблюдения умерли от прогрессирования заболевания. Прогрессирование среди оставшихся под наблюдением отмечено у 1 (7,1%) больного в 1-й группе и 1 (5 %) — во 2-й группе. После ранней РЦЭ через 6 лет наблюдения 1 (5 %) пациент выбыл из наблюдения и 1 (5 %) скончался от рака другой локализации. Таким образом, рецидивы после РЦЭ наблюдались в обеих группах сум-

Таблица 2. Выживаемость больных после РЦЭ Срок после РЦЭ, лет

Общая, %

Скорректированная, %

БРВ, %

1

100

100

97,0 ± 2,9

2

92,2 ± 5,3

96,0 ± 3,8

92,9 ± 4,8

3

86,7 ± 7,1

90,4 ± 6,4

79,6 ± 9,6

4

86,7 ± 7,1

90,4 ± 6,4

79,6 ± 9,6

5

86,7 ± 7,1

90,4 ± 6,4

68,9 ± 12,6

марно в 4 случаях, что составило 11,8 % от общего числа исследуемых. Обобщенный анализ выживаемости больных за период наблюдения 60 мес с интервалом 3 мес после РЦЭ у пациентов НМИРМП представлен в табл. 2. Из представленных в табл. 2 данных следу ет, что начиная с 36 мес наблюдения показатели общей выживаемости не изменились и составили 86,7 ± 7,1%. БРВ в сроки 36 и 48 мес наблюдения оставалась неизменной и составила 79,6 ± 9,6 %. В период наблюдения 60 мес и более 28 (82,4 %) из 34 пациентов были живы без признаков рецидивирования и прогрессирования заболевания. Заключение На основании резуль татов нашего исследования можно сделать вывод: по количеству рецидивов заболевания статистически значимого различия в группах отсроченной и ранней РЦЭ не выявлено. Вид деривации мочи не сказывался на количестве ранних и поздних послеоперационных осложнений. Своевременное установление показаний к оперативному лечению у пациентов с НМИРМП позволило добиться у 68,9 ± 12,6 % больных БРВ в течение 60 мес при хорошем качестве жизни.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Pfister G., Chautard D., Devonec M. et al. Immunocyt test improves the diagnostic accuracy of urinary cytology: results of French multicenter study. J Urol 2003;169:936−7. 2. Skinner E.C. The best treatment for high-grade T1 bladder cancer is cystectomy. Urol Oncol 2007;25:523−5. 3. Herr H.W., Dalbagni G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol 2003;169:1706−8. 4. Martinez-Pineiro J.A., Martinez-Pineiro L., Solsona E. et al. Club Urologico Espafiol de Tratamiento Oncologico (CUETO). Has

42

a 3-fold decreased dose of bacillus CalmetteGuerin the same efficacy against the recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol 2005;174:1242−7. 5. Herr H.W., Sogani P.C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors? J Urol 2001;166(4):1296−9. 6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. European Association of Urology (EAU) Working Group on Oncological Urology.

Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002;41(2):105−12. 7. Hautmann R.E., Gschwend J.E., de Petriconi R.C. et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: results of a surgery only series in the neobladder era. J Urol 2006; 176(2):486−92. 8. Margel D., Tal R., Golan S. et al. Long-term follow-up of patients with stage T1 high-grade transitional cell carcinoma managed by bacille Calmette-Guerin immunotherapy // Urology. 2007.V.69(1).P.78−82.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря 9. Pansadoro V., Emiliozzi P., de Paula F. et al. Long-term follow-up of G3T1 transitional cell carcinoma of the bladder treated with intravesical bacille Calmette-Guerin: 18-year experience. Urology 2002;59(2):227−31. 10. Stein J.P., Lieskovsky G., Cote R. et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients J Clin Oncol 2001; 19(3):666−75. 11. Botto H., Sebe P., Molinie V. et al. Prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder carcinoma: initials results for selected patients. BJU Int 2004: 94:1021−5.

12. Hautmann R.E., Botto H., Studer U.E. How to obtain good results with orthotopic bladder substitution: the 10 commandments. Eur Urol Suppl 2009; 8(9):712−7. 13. Hautmann R.E., Stein J.P. Neobladder with prostatica capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: a step in the wrong direction. Urol Clin North Am 2005;32:177−85. 14. Hekal I.A., El-Bahnasawy M.S., Mosbah A. et al. Recoverability of erectile function in post-radical cystectomy patients: subjective and objective evaluations. Eur Urol 2009;55:275−83. 15. Kessler T.M., Burkhard F.C., Studer U.E. Clinical indications and outcomes with nerve

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

sparing cystectomy in patients with bladder cancer. Urol Clin North Am 2005: 32:165−75. 16. Konety B.R., Allareddy V., Herr H. Complications after radical cystectomy: analysis of population-based data. Urology 2006:68:58−64. 17. Клинические рекомендации Европейской Ассоциации Урологов. М., 2011. 18. Dalbagni G. Expert’s comments. Re: Thalmann G.N., Markwalder R., Shahin O. et al. Primary T1G3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy? Eur Urol 2007; 51(3):854−55.

43


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Построение номограммы, прогнозирующей патологическую степень местной распространенности рака мочевого пузыря по клиническим данным Л.В. Мириленко, О.Г. Суконко, А.В. Праворов, А.И. Ролевич, А.С. Мавричев Республиканский НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь Контакты: Людмила Владимировна Мириленко ludamirilen@gmail.com Цель исследования — построение номограммы, прогнозирующей патологическую степень местной распространенности рака мочевого пузыря (РМП) рТ3−рТ4 (рТ3+) по клиническим данным. Материалы и методы. Материалом послужили данные 511 пациентов с диагнозом РМП, которым в период с 1999 по 2008 г. в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии была выполнена радикальная цистэктомия. Для прогнозирования вероятности наличия pT3+ по дооперационным данным использованы моновариантные и мультивариантные модели логистической регрессии. Коэффициенты уравнения логистической регрессии использованы для построения номограммы. Точность номограммы оценена индексом конкордации (с-index) и построением калибровочного графика. Выполнена внутренняя валидизация методом бутстрэп с использованием 200 вариантов наборов данных. Результаты. Разработана номограмма, включающая предикторы: клиническая степень местной распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли, наличие уретерогидронефроза, поражение опухолью простатического отдела уретры и/или 1 или 2 долей предстательной железы, поражение 3 и более стенок мочевого пузыря, скорость оседания эритроцитов, уровень креатинина. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность разработанной номограммы составила 81,4%, что на 12,6 % выше точности моновариантной модели, учитывающей только клиническую стадию. Выводы. Применение разработанной номограммы позволяет существенно повысить точность предсказания патологической стадии опухоли, что может быть использовано при отборе пациентов для неоадъювантной терапии. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, радикальная цистэктомия, степень местной распространенности, прогноз, номограмма Creation of the nomogram that predicts pathological local extent of the bladder cancer based on clinical variables L.V. Mirylenka, O.G. Sukonko, A.V. Pravorov, A.I. Rolevich, A.S. Mavrichev N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus, Minsk Objective: to develop nomogram based on clinical variables, that predicts pathological local extent of the bladder cancer рТ3-рТ4 (рТ3+). Material and methods: We used data of 511 patients with bladder cancer , that have undergone radical cystectomy between 1999 and 2008 at N.N. Alexandrov National Cancer Centre. For prediction of pT3+ on preoperative data were used mono- and multivariate logistic regression analysis. Coefficients from logistic regression equalization were used to construct nomogram. Nomogram accuracy w as evaluated with concordance index (с-index) and by building the calibration plot. Internal validation by bootstrap method with 200 variants of dataset was performed. Results: We developed nomogram, that include: clinical stage сТ, tumor grade, tumor macroscopic appearance, presence of upper tract dilatation, prostatic urethra and/or prostatic lobe(s) involvement, 3 or more bladder w alls involvement, ESR and creatinine level. Bootstrapcorrected prognostic accuracy of nomogram was 81,4%, that 12,6% better than clinical stage accuracy. Conclusion: developed nomogram can significantly improve pathologic tumor stage prediction accuracy that may be used to select patients for neoadjuvant chemotherapy. Key words: bladder cancer, radical cystectomy, T stage, prediction, nomogram

Введение Решающее значение при выборе тактики лечения больных раком мочевого пузыря (РМП) имеет стадия заболевания. Если при неинвазивных формах РМП достаточно эффективна трансуретральная резекция (ТУР), как монотерапия, так и в сочетании с внутрипузырной терапией, то при более поздних стадиях основным методом лечения является радикальная цистэктомия (РЦЭ). 44

Проведение цисплатинсодержащей неоадъювантной химиотерапии способно улучшить показатели 5-летней выживаемости у больных мышечно-инвазивным РМП после РЦЭ на 5 −8 % [1]. По мнению большинства специалистов, можно добиться повышения эффективности неоадъювантной терапии за счет отбора пациентов, более нуждающихся в этом лечении. При этом основным фактором для принятия решения о предоперационной терапии является выход опухоли


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

за пределы мочевого пузыря (cT3−4). Однако, как показано в многочисленных исследованиях, клиническая стадия, определяемая после диагностической ТУР, в 40−70 % случаев не соответству ет патоморфологической стадии, установленной после РЦЭ [2−4]. Следовательно, для значительного числа пациентов решение о тактике лечения принимается на основе ошибочных данных о степени распространенности опухоли. Повышение точности прогнозирования патоморфологической стадии до РЦЭ возможно при использовании многомерных математических моделей, основанных на комплексе клинических параметров. В настоящее время наиболее широко известна номограмма, разработанная P. Karakiewicz и соавт. в результате многоцентрового исследования (клиники США, Канада) [5], которая увеличивает точность определения патоморфологической степени местной распространенности опухоли на 4,3 % (с 71,4 до 75,7 %). Однако, несмотря на существенное повышение точности, на практике данная номограмма имеет ограниченное применение из-за необходимости включения таких параметров, как, например, наличие карциномы in situ (CIS), рутинное выявление которых перед цистэктомией спорно и не является общепринятой практикой. Цель настоящего исследования — разработка многомерной математической модели и построение на ее основе номограммы, прогнозирующей патоморфологическую степень местной распространенности опухоли рТ3−рТ4 (рТ3+) по клиническим данным, определяемым практически во всех онкоурологических клиниках. Номограмма позволит увеличить точность прогнозирования патоморфологической стадии и, как следствие, повысить эффективность лечения больных РМП. Материалы и методы Материалом для исследования послужили данные пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом РМП, которым в отделении онкоурологической патологии Республиканского НПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова в период с 1999 по 2008 г. была выполнена РЦЭ и тазовая лимфаденэктомия с различными методами отведения мочи. В исследование включены как больные, у которых опухолевый процесс выявлен впервые, так и обратившиеся по поводу рецидива. Всем пациентам до цистэктомии проводилась стадирующая ТУР. Критерии исключения: отдаленные метастазы; первично-множественные опухоли, кроме рака предстательной железы (ПЖ), выявленного после РЦЭ; другие формы РМП, кроме переходно-клеточного и его вариантов; отсутствие в документации показателей, определенных как потенциальные предикторы. Всего в исследование включены 511 пациентов с рТ1−4 N0−3 M0.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Статистический анализ. Для прогнозирования вероятности наличия патологической степени местной распространенности опухоли pT3+ после РЦЭ использовали моновариантные и муль тивариантные модели логистической регрессии. В отличие от известных исследований в этой области [6] предикторами на этапе моновариантного анализа были все без исключения показатели, определенные до РЦЭ: демографические — пол, возраст; клинические — наличие дизурии и уретерогидронефроза; данные цистоскопии — число опухолей, размер наибольшей опухоли, характер роста, локализация, наличие изменений слизистой оболочки мочевого пузыря; морфологические данные после диагностической ТУР — степень местной распространенности опухоли, гистологический тип, степень дифференцировки опухоли; данные лабораторный исследований. Для всех показателей рассчитаны отношения шансов (ОШ), 95 % доверительный интервал (ДИ) ОШ, уровень статистической значимости. Показатели с уровнем статистической значимости р < 0,1 включены в мультивариантный анализ для получения полной регрессионной модели. Далее к многомерной модели, включающей все предикторы, была применена процедура пошагового исключения с целью нахождения наиболее информативного и компактного (минимального по количеству предикторов) варианта. Коэффициенты уравнения логистической регрессии использовались для построения прогностической номограммы. Точность номограммы оценивалась индексом конкордации (с-index), который в случае логистической регрессии определяется площадью под кривой операционных характеристик (area under the curv e, AUC). Значение AUC, равное 1, соответствует абсолютному прогнозу; равное 0,5 эквивалентно случайному выбору. Для определения прогностической способности номограммы при разных значениях предсказанной вероятности построен калибровочный график. Внутренняя валидизация выполнена методом бутстрэп с использованием 200 вариантов наборов данных [7]. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность вычислена как среднее значение индексов конкордации, рассчитанных для каждого набора. Проведена проверка на муль тиколлинеарность. Установлено, что в матрице парных коэффициентов корреляции предикторов муль тивариантной модели все значения менее 0,5 (пороговый уровень 0,7). Расчеты выполнены в программном комплексе SPSS 17.0. Результаты Характеристика 511 пациентов, вошедших в исследование, представлена в табл. 1. Средний возраст на время цистэктомии составил 63,6 года (медиана 65 лет, интерквартильный диапазон 58–70 лет). Мужчин было 473 (92,6 %), женщин — 38 (7,4 %). 45


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 1. Характеристика пациентов Показатель

Таблица 2. Характеристика пациентов по показателям, определенным до цистэктомии Количество

% Показатель

Количество

%

сТ1

37

7,3

сТ2

298

58,3

сТ3

84

16,4

сТ4

92

18,0

Пол: Клиническая сT стадия: мужчины

473

92,6

женщины

38

7,4

медиана (квартили)

65 (58−70)

первичный

380

74,4

Grade 1

84

16,4

рецидивный

131

25,6

Grade 2

215

42,1

Grade 3

212

41,5

Возраст, лет

Первичный/рецидивный рак:

Степень дифференцировки, cG:

Патоморфологическая pT стадия: pТ1

53

10,4

pТ2

173

33,8

нет видимой опухоли

5

1,0

pТ3

145

28,4

единичная

123

24,1

pТ4

140

27,4

множественная

295

57,7

диффузное поражение

88

17,2

Патоморфологическая pN стадия:

Характер роста опухоли:

pN0

397

77,7

pN1

31

6,1

не определяется

5

1,0

pN2

78

15,2

папиллярная

182

35,6

pN3

5

1,0

солидная

266

52,0

pN1−3

114

22,3

язвенная или некротическая

58

11,4

5,0 (4,0 — 6,0)

нет

292

57,2

односторонний

178

34,8

двусторонний

41

8,0

нет

195

38,2

есть

316

61,8

не изменена

199

38,9

изменена

312

61,1

Размер опухоли

Степень дифференцировки: Grade 1

63

12,3

Grade 2

201

39,3

Grade 3

247

48,4

У 380 (74,4 %) пациентов заболевание диагностировано впервые, 131 (25,6 %) пациенту лечение проведено по поводу рецидива. Патоморфологическая стадия после цистэктомии определена как pT1 у 53 (10,4 %) пациентов, pT2 — у 173 (33,8 %), pT3 — у 145 (28,4 %), pT4 — у 140 (27,4 %). Таким образом, степень местной распространенности опухоли pT3 −рТ4 была диагностирована практически у половины (55,8 %) всех получивших органоуносящее лечение и включенных в исследование пациентов. Степень дифференцировки G1 установлена у 63 (12,3 %) пациентов, G2 — у 201 46

Количество опухолей:

медиана (квартили), см Уретерогидронефроз:

Дизурия:

Слизистая мочевого пузыря:


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

2’2012

Таблица 3. Характеристика локализации опухоли Отдел мочевого пузыря

Количество

11

%

Шейка:

5 не поражена

294

57,5

поражена

217

42,5

11

7 2

6

6

12

3 4 1

Треугольник: не поражен

217

42,5

поражен

294

57,5

Устье мочеточника: не поражено

252

49,3

1 устье

189

37,0

2 устья

70

13,7

ПЖ: не поражена

403

78,9

простатический отдел уретры или 1 из долей ПЖ

68

13,3

простатический отдел уретры и 1 из долей ПЖ либо обе доли ПЖ

20

3,9

простатический отдел уретры и обе доли ПЖ

20

3,9

нет поражения

11

2,2

1 стенка

66

12,9

2 стенки

166

32,5

3 стенки

116

22,7

4 стенки

103

20,2

5 стенок

49

9,6

0−2

95

18,6

3−4

165

32,3

5−7

184

36,0

8−12

67

13,1

Стенка:

Количество пораженных отделов:

(39,3 %), G3 — у 247 (48,3 %). Поражение лимфатических узлов (ЛУ) было у 114 (22,3 %) пациентов. В табл. 2 представлена характеристика пациентов по клиническим параметрам, а также по данным цистоскопии и диагностической ТУР . Все показатели,

5

9

8

1 10

10

8

9

Рис. 1. Схема отделов мочевого пузыря: 1 — шейка; 2 — устье правого мочеточника; 3 — устье левого мочеточника; 4 — треугольник; 5 — правая боковая стенка; 6 — левая боковая стенка; 7 — задняя стенка; 8 — простатический отдел уретры; 9 — правая доля ПЖ; 10 — левая доля ПЖ; 11 — дно; 12 — передняя стенка

включенные в таблицу, рассматривались в качестве потенциальных предикторов. Данные по локализации и распространенности опухолевого процесса представлены в табл. 3. Под показателем «стенка» понимались следующие отделы мочевого пузыря: передняя стенка, задняя стенка, правая боковая стенка, левая боковая стенка, дно (рис. 1). Как следует из приведенных данных, поражение шейки мочевого пузыря определено у 42,5 % больных, треугольника — у 57,5 %. Одно или оба устья мочеточника были поражены опухолью в 50,7 % случаев, стенки — в 97,8 %, причем более чем у половины (52,5 %) пациентов опухоль распространялась на 3 и более стенки. Реже всего встречалось вовлечение в опухолевый процесс простатического отдела уретры и/или долей ПЖ — 21,1%. Величины анализируемых лабораторных показателей представлены в табл. 4. Поскольку данные лабораторных исследований включались в моновариантную модель как количественные показатели (абсолютные значения) и как качественные (< нормы/норма/ > нормы или норма/не норма), определено число пациентов с отклонениями в лабораторных показателях (табл. 5). Соотношение клинической степени местной распространенности опухоли сТ, определенной после диагностической ТУР и патоморфологической рТ, установленной после РЦЭ, представлено в табл. 6. Совпадение между степенью местной распространенности опухоли по данным дооперационной биопсии и патоморфологической рТ после РЦЭ отмечено у 239 (46,8%) пациентов. В 189 (37,0 %) случаях клиническая степень распространенности была занижена, в 83 (16,2 %) завышена. Причем из 335 пациентов, у которых по данным ТУР диагностирована степень распространенности сТ1 −сТ2, у 148 (44,2 %) после цистэктомии установлена рТ3−рТ4. 47


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 4. Лабораторные показатели

Таблица 5. Число пациентов с отклонениями в лабораторных показателях

Медиана

Нижний и верхний квартили

Эритроциты, 1012/л

4,5

4,0−4,9

Эритроциты

Гемоглобин, г/л

133

115−145

Лейкоциты, 109/л

8,0

6,2−10,3

Тромбоциты, 109/л

273

216−342

Показатель

Число пациентов

%

< 3,7 × 1012/л

72

14,1

Гемоглобин

< 116 г/л

130

25,4

Лейкоциты

> 8,9 × 109/л

194

36,8

< 160 × 109/л

26

5,1

> 320 × 109/л

161

31,5

> 15 мм/ч

295

57,7

> 30 мм/ч

145

28,4

 8,3 ммоль/л

140

27,4

< 65 г/л

64

12,5

143

28,0

> 4 в поле зрения

305

59,7

> 99 в поле зрения

121

23,7

> 99 в поле зрения

290

56,8

> 0,5 г/л

229

44,8

Показатель

Тромбоциты СОЭ, мм/ч

19

12−31

Мочевина, ммоль/л

6,9

5,5−8,5 СОЭ

Общий белок, г/л

72

68−76

Креатинин, мкмоль/л

99

87−112

Лейкоциты в моче

10

2−50

Эритроциты в моче

100

12−100

Мочевина Общий белок

женщины > 97 Креатинин

Белок в моче, г/л

0,46

мужчины > 115

0,1−0,9 Лейкоциты в моче

Чтобы выделить состав показателей для муль тивариантной модели, которая увеличит точность определения рТ до цистэктомии, построены моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие степень местной распространенности опухоли рТ3+ по отдельным показателям — демографическим, данным цистоскопии и диагностической ТУР (табл. 7, 8). В табл. 8 включены только те варианты кодировки лабораторных показателей (количественная, качественная, дихотомическая), при которых достигается наибольшая прогностическая точность. В результате моновариантного анализа установлено, что статистически значимо связаны с патоморфологической степенью местной распространенности опухоли следующие показатели: клиническая степень

Эритроциты в моче Белок в моче

местной распространенности сТ ( р < 0,001), степень дифференцировки (р < 0,001), характер роста опухоли (р < 0,001), наличие уретерогидронефроза ( р < 0,001) и дизурии (р = 0,049), наличие изменения слизистой оболочки мочевого пузыря (р = 0,002), поражение опухолью устьев мочеточника (р = 0,006), ПЖ (р = 0,001) и 3 и более стенок мочевого пузыря (р = 0,001). Из лабораторных показателей статистически значимо ассоциированы с патоморфологической рТ3+ гемоглобин,

Таблица 6. Соотношение клинической стадии после ТУР и патоморфологической стадии после РЦЭ После РЦЭ, n (%) После ТУР

Всего, n (%) рТ1

рТ2

рТ3

рТ4

сТ1

17 (45,9)

13 (35,1)

2 (5,4)

5 (13,5)

37 (7,2)

сТ2

31 (10,4)

126 (42,3)

94 (31,5)

47 (15,8)

298 (58,3)

сТ3

2 (2,4)

18 (21,4)

36 (42,9)

28 (33,3)

84 (16,4)

сТ4

3 (3,3)

16 (17,4)

13 (14,1)

60 (65,2)

92 (18,0)

Всего

53 (10,4)

173 (33,9)

145 (28,4)

140 (27,4)

511 (100)

Примечание. Проценты указаны относительно величин «после ТУР». Например, в ячейке сТ2:рТ3 значение 94 (31,5) означает, что из 298 пациентов с сТ2 у 94 после РЦЭ установлена рТ3, что составляет 31,5 % от 298.

48


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Таблица 7. Моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие патоморфологическую степень местной распространенности по клиническим данным Показатель

Отношение шансов (95 % ДИ)

р

Прогностическая точность, %

Мужчины/женщины

1,02 (0,53−2,00)

0,948

50,1

Возраст, лет

1,02 (1,00−1,04)

0,081

53,5

1,10 (0,75−1,62)

0,617

51,0

0,75 (0,50−1,11)

0,150

52,8

< 0,001

68,0

 60 / < 60 Рецидивный/первичный Клиническая сТ: Т2/Т1

3,85 (1,64−9,04)

0,002

Т3/Т1

13,71 (5,23−35,95)

< 0,001

Т4/Т1

16,49 (6,27−43,23)

< 0,001

< 0,001

64,4

Степень дифференцировки G2/G1

3,17 (1,83−5,49)

< 0,001

G3/G1

5,74 (3,28−10,05)

< 0,001

0,621

52,1

Количество опухолей: множественная/единичная

0,81 (0,53−1,24)

0,329

диффузное поражение/ единичная

0,86 (0,50−1,49)

0,589

Характер роста опухоли: непапиллярная/папиллярная

3,18 (2,19−4,62)

< 0,001

63,2

Размер

1,11 (1,00−1,23)

0,057

55,0

< 0,001

62,6

Уретерогидронефроз: односторонний/нет

2,64 (1,79−3,91)

< 0,001

двусторонний/нет

3,76 (1,78−7,95)

0,001

Дизурия: есть/нет

1,44 (1,00−2,06)

0,049

54,3

Изменения слизистой оболочки мочевого пузыря: есть/нет

1,76 (1,23−2,53)

0,002

56,7

шейка, да/нет

1,22 (0,85−1,73)

0,282

52,4

треугольник, да/нет

1,10 (0,76−1,57)

0,585

51,2

0,006

57,1

Локализация опухоли:

устье мочеточника 1 / нет

1,48 (1,01−2,16)

0,045

2 / нет

2,22 (1,26−3,89)

0,005

Устье мочеточника: да/нет

1,64 (1,16−2,33)

0,006

56,2

ПЖ: да/нет

2,09 (1,33−3,29)

0,001

55,9

Стенка: 3−5/0−2

0,55 (0,39−0,79)

0,001

57,3

Распространенность: 8−12 отделов / 0−7 отделов

1,74 (1,01−2,99)

0,046

53,0

49


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 8. Моновариантные модели логистической регрессии, прогнозирующие патоморфологическую степень местной распространенности по лабораторным показателям Показатель

Отношение шансов (95% ДИ)

р

Прогностическая точность, %

Эритроциты

0,73 (0,56−0,94)

0,015

57,4

Гемоглобин

0,99 (0,98−1,00)

0,012

58,2

Лейкоциты

1,04 (0,99−1,10)

0,119

55,0

Тромбоциты

1,00 (1,00−1,00)

0,241

53,7

СОЭ > 30 мм/ч / < 30

2,41 (1,60−3,63)

< 0,001

58,6

Мочевина

1,06 (0,99−1,13)

0,093

53,3

Общий белок > 65 г/л / < 65 г/л

1,4 (0,83−2,37)

0,208

51,9

Креатинин: женщины > 97, мужчины > 115 / <

2,76 (1,81−4,20)

< 0,001

59,6

0,266

53,8

Лейкоциты в моче > 4 в поле зрения / < 4

0,76 (0,51−1,14)

0,186

> 99 / < 4

1,07 (0,68−1,70)

0,758

Эритроциты в моче > 99 в поле зрения / <

1,11 (0,78−1,58)

0,558

51,3

Белок в моче > 0,5 г/л / < 0,5 г/л

0,89 (0,63−1,26)

0,505

51,5

Points

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 Клиническая T-стадия Степень дифференцировки Характер роста опухоли Уретерогидронефроз ПЖ Поражено стенок СОЭ Креатинин Общая сумма Вероятность pT3+

1

3+

2

1

3

1

0

1

0

2

1

0

0−2

3−5

≥ 30 мм/ч

≤ 30 мм/ч

> нормы

норма 0

50 0,05

0,1

100

150

0,2 0,3 0,4

200

250

0,6 0,7 0,8

300 0,9

350 0,95

400 0,98 0,99

Рис. 2. Номограмма, прогнозирующая рТ по клиническим данным. Кодировка показателей, использованная в номограмме: клиническая стадия сТ: (сТ0, cТis, сТ1) = 1, (сТ2) = 2, (сТ3, сТ4) = 3; степень дифференцировки: (Grade1) = 1, (Grade2) = 2, (Grade3) = 3; характе р роста опухоли: (папиллярная или не определяется) = 0, (солидная, язвенная или некротическая)=1; уретерогидронефроз:(нет) = 0, (односторонний) = 1, (двусторонний) = 2; ПЖ: (отсутствие поражения опухолью простатического отдела уретры и обеих долей ПЖ) = 0, (наличие поражения опухолью простатического отдела уретры и/или 1 или 2 долей ПЖ) = 1; поражено стенок: (поражено не более 2 стенок мочевого пузыря) = 0−2, (поражено 3 и более стенки) = 3−5; креатинин: (для женщин < 97 мкмоль/л, для мужчин < 115 мкмоль/л) = норма.

50


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря Таблица 9. Характеристики мультивариантных моделей логистической регрессии, прогнозирующих патологическую степень местной распространенности опухоли Мультивариантная модель общая, ОШ (р)

Мультивариантная модель сокращенная, ОШ (р)

1,01 (0,300)

(< 0,001)

(< 0,001)

сТ2 / Т1

2,22 (0,108)

1,99 (0,155)

сТ3+сТ4 / Т1

7,55 (< 0,001)

6,51 (< 0,001)

(< 0,001)

(< 0,001)

G2/G1

2,17 (0,020)

2,34 (0,009)

G3/G1

4,45 (< 0,001)

4,86 (< 0,001)

2,31 (< 0,001)

2,27 (< 0,001)

0,94 (0,396)

0,006

0,006

односторонний

2,01 (0,009)

1,85 (0,010)

двусторонний

3,30 (0,012)

3,10 (0,015)

Изменение слизистой оболочки

1,26 (0,304)

Дизурия

1,02 (0,946)

Поражение устья мочеточника

0,90 (0,668)

Поражение ПЖ**

1,90 (0,043)

1,85 (0,043)

Поражение 3 и более стенок

0,52 (0,004)

0,53 (0,004)

Гемоглобин

1,00 (0,822)

Эритроциты

1,19 (0,546)

СОЭ: > 30 мм/ч/ 29

2,11 (0,006)

1,98 (0,007)

Лейкоциты

1,00 (0,909)

Креатинин > нормы / норма

1,58 (0,090)

1,67 (0,051)

81,3

81,4

Показатель

Возраст сТ:

Степень дифференцировки:

Характер роста* Размер Уретерогидронефроз:

Прогностическая точность модели, %

*Солидная, язвенная или некротическая в сравнении с папиллярной; **простатический отдел уретры и/или 1 или обе доли ПЖ.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

эритроциты крови, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоциты крови, креатинин. Наибольшую прогностическую точность имеют сТ (68,0 % для исходного набора данных, 68,8 % — бутстрэп-скорректированная), ТУР-степень дифференцировки (64,4 %), характер роста опухоли (63,2 %), уретерогидронефроз (62,6 %), СОЭ (61,4 %), креатинин (60,6 %), гемоглобин (58,2 %), поражение опухолью 3 и более стенок мочевого пузыря (57,3 %). В соответствие со схемой исследования далее был проведен мультивариантный анализ (логистическая регрессия). В качестве предикторов были включены все перечисленные показатели, а также те, уровень значимости которых соответству ет условию р < 0,1: возраст, размер опухоли в наибольшем измерении, мочевина. Следует отметить, что любая муль тивариантная регрессионная модель имеет ограничения на количество включаемых предикторов. Для модели логистической регрессии это количество, согласно правилам F.E.Jr. Harrell [8] должно быть как минимум в 10 раз меньше числа объектов в каждой из 2 групп прогнозируемого исхода. В нашем случае патоморфологическую степень местной распространенности рТ1−рТ2 имеют 226 пациентов, рТ3 −рТ4 — 285. Следовательно, максимально допустимое число включаемых в регрессионную модель предикторов — 22. В нашем случае в полную мультивариантную модель включено 16 предикторов (табл. 9). Для определения качества модели проведена внутренняя валидизация. выполненная методом бутстрэп с построением 200 вариантов наборов данных, каждый из которых получен путем «случайной выборки с возвращением» из исходного набора [7, 9−11]. Бутстрэпскорректированная прогностическая точность вычислена как среднее значение индексов конкордации, рассчитанных для каждого набора. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность полной модели составила 81,3 %. Далее была применена процедура пошагового исключения переменных, которая позволила получить более экономичную, сокращенную модель без уменьшения прогностической точности. В нее вошли 8 показателей: клиническая степень местной распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли, наличие уретерогидронефроза, поражение опухолью простататического отдела уретры и/или 1 или 2 долей ПЖ, поражение 3 и более стенок мочевого пузыря, СОЭ, креатинин. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность сокращенной модели составила 81,4 %. На основе коэффициентов регрессионной модели построена номограмма, позволяющая графически рассчитать вероятность наличия у пациента патоморфологической степени местной распространенности опу51


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

0

Points

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 Клиническая T-стадия

1

Степень дифференцировки

1

Характер роста опухоли

1

0

ПЖ

0−2

3−5

СОЭ

≥ 30 мм/ч

≤ 30 мм/ч

Креатинин

2

1

0

Поражено стенок

3

1

0

Уретерогидронефроз

3+

2

> нормы

норма

Общая сумма

0

Вероятность pT3+

50 0,05

0,1

100

150

0,2 0,3 0,4

200

250

0,6 0,7 0,8

300 0,9

350 0,95

400 0,98 0,99

Рис. 3. Пример расчета по номограмме

холи рТ3+ до РЦЭ (рис. 2). Для определения вероятности рТ3+ по клиническим данным у конкретного пациента надо выполнить следующие действия: 1. Найти значения показателей пациента на каждой оси. 2. Провести вертикальные линии до верхней оси Points, чтобы определить количество баллов, соответствующее каждому показателю. 3. Суммировать баллы. 4. Найти полученный суммарный балл на линии «Общая сумма». 5. Провести вертикальную линию вниз до шкалы «вероятность рТ3+». 6. Полученное число будет равно искомой вероятности.

Наблюдаемая вероятность

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,0

0,2

0,4

0,6

Прогнозируемая вероятность Рис. 4. Калибровочный график

52

0,8

Пример расчета по номограмме. Пациент К., 68 лет. Диагноз: РМП сТ2. Степень дифференцировки опухоли G2, характер роста — папиллярная, двусторонний уретерогидронефроз, поражение опухолью простатического отдела уретры и 2 стенок мочевого пузыря, СОЭ — 68 мм/ч, креатинин — 149 мкмоль/л. Соответствующие баллы: 37, 46, 0, 60, 33 и 35, 36, 27. Общая сумма — 274, что соответству ет вероятности 85−86% (рис. 3). Для расчета также можно воспользоваться калькулятором по адресу www.medstat.by/nomogram. Для определения прогностической способности номограммы при разных значениях предсказанной вероятности построен калибровочный график (рис. 4). На рисунке видно, что кривая калибровочного графика на всем протяжении близка к диагональной прямой, которая соответствует идеальному прогнозу. Обсуждение Клиническая стадия является основным фактором при принятии решения о выборе тактики лечения больных РМП. Однако, как показывают многочисленные исследования, стадия, определяемая после диагностической ТУР, в 40−70 % случаев не соответствует патоморфологической стадии, установленной после РЦЭ. В нашем исследовании это несоответствие составило 53,2 %, в том числе из 335 пациентов со стадией сТ1−сТ2 по данным ТУР у 148 (44,2 %) после РЦЭ диагностирована рТ3−рТ4. Наблюдаемое значительное несоответствие характерно для данной локализации и имеет ряд объективных причин. Основные из них: низкая чувствитель-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ность дооперационного стадирования, отсутствие методов визуализации, позволяющих достоверно судить о глубине инвазии опухоли [12], ошибки при взятии биопсийного материала (недостаточно глубокая биопсия) во время ТУР, большой интервал между диагностической ТУР и РЦЭ. Существенную роль играет также квалификация морфолога. Применение номограмм, основанных на учете комплекса клинических параметров, как, например, разработанная P. Karakiewicz и соавт. [5], способно повысить точность определения послеоперационной степени местной распространенности опухоли. Однако, несмотря на существенное повышение точности, на практике приведенная номограмма имеет ограниченное применение. Это обу словлено следующими объективными причинами. Кроме степени распространенности, определяемой после ТУР (сТ), предикторами для прогностической модели P . Karakiewicz и соавт. являются: возраст на момент выполнения РЦЭ, степень дифференцировки опухоли и наличие сопутствующей CIS по дооперационным данным. Степень местной распространенности и степень дифференцировки определяются по результатам биопсии макроскопической опухоли во время цистоскопии, что является стандартной практикой в большинстве урологических клиник, а для обнаружения сопутствующей CIS требуется биопсия неизмененной, свободной от опухоли слизистой оболочки, при этом необходимость такой биопсии в алгоритме предоперационного обследования перед цистэктомией спорна. Исключение составляют биопсии простатической уретры у мужчин и шейки мочевого пузыря у женщин перед планируемой ортотопической реконструкцией мочевого пузыря, где наличие CIS может быть показанием к полному удалению уретры и отведению мочи на переднюю брюшную стенку [13]. Во многих исследованиях показано, что CIS — предшественник инвазивного рака и источник прогрессирования [14]. При неинвазивном раке, при котором органосохраняющее лечение является методом выбора, CIS — важный прогностический фактор, определяющий лечебную тактику [15]. При мышечно-инвазивных опухолях наличие диффузной CIS повышает вероятность мультифокального экстравезикального роста опухоли в уретре и мочеточниках [16] и считается фактором риска рецидива опухоли после органосохраняющего лечения [17], однако вероятность диссеминации опухоли после РЦЭ и прогноз в большей степени определяется глубиной инвазии основной опухоли, а не наличием сопутствующей CIS. Результаты биопсии свободной от опухоли слизистой оболочки во время диагностической ТУР перед РЦЭ не существенно влияют на тактику последующего лечения. Кроме того, дополнительные вмешательства во время диагностической процедуры потенциально опасны, поскольку могут увеличивать риск

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

осложнений. По указанным причинам до настоящего времени определение сопутствующей CIS не стало рутинной практикой большинства онкоурологов. Отсутствие данных по сопутствующей CIS (одному из предикторов регрессионной модели) делает невозможным проведение внешней валидизации номограммы P. Karakiewicz и соавт . на ретроспективных данных, а также является препятствием для ее практического применения. В исследовании P. Karakiewicz и соавт. моновариантная модель логистической регрессии, прогнозирующая вероятность рТ3 −рТ4 только по клинической степени распространенности, дает бутстрэп-скорректированную прогностическую точность 71,4 %. Разработанная мультивариантная регрессионная модель, включающая комплекс из 4 предикторов, увеличивает точность прогнозирования до 75,7 % (на 4,3 %). Ограниченная точность прогноза является общей проблемой для РМП [18]. Т ак, R.J. Sylvester и соавт. [15] разработали модели, предназначенные для прогнозирования вероятности рецидива и прогрессирования болезни у пациентов с неинвазивным РМП. Точность модели прогнозирования рецидива составила 66 %, прогрессирования — 75 %. S.F. Shariat и соавт. [19] также разработали модель прогноза рецидива у пациентов с неинвазивным переходно-клеточным раком, точность которой составила 75 %. Только включение в модель в качестве предикторов биомаркеров (NMP22) позволило увеличить точность прогнозирования до 81 %. Увеличение точности определения стадии заболевания до РЦЭ даже на несколько процентов имеет важнейшее значение. В обзорной статье, систематизирующей существующие прогностические модели при РМП [6], высказывается мнение о том, что повышение точности на 2 % следует считать значительным результатом. Это обу словлено тем, что применение номограмм в широком масштабе позволит получить правильный прогноз для большого числа пациентов. Другое важное применен��е прогностических номограмм — их использование для обеспечения стратификации риска при формировании групп в проспективных исследованиях. Принципиальным отличием нашей работы от исследования P. Karakiewicz и соавт. являются включение в моновариантные модели всех имеющихся до РЦЭ показателей (около 30) и выявление полного состава предикторов, которые позволяют увеличить точность прогнозирования. В резуль тате из 30 рассмотренных показателей 13 оказались связаны с рТ3+ статистически значимо при пороговом уровне значимости 0,05 и еще 3 (возраст, размер опухоли, содержание мочевины) с уровнем значимости 0,05 < p < 0,1. Итого в полную мультивариантную модель вошло 16 показателей. Применение процедуры пошагового ис53


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ключения переменных позволило уменьшить число предикторов до 8 при сохранении точности. Бутстрэпскорректированная прогностическая точность окончательной мультивариантной регрессионной модели составила 81,4 %, что на 12,6 % больше, чем при прогнозировании только по клинической степени местной распространенности, и на 5,7 % выше, чем прогностическая точность модели P. Karakiewicz и соавт. Выводы • Прогнозирование патоморфологической степени местной распространенности опухоли рТ только по клинической степени местной распространенности дает бутстрэп-скорректированную прогностическую точность 68,8 %. • Наличие патологической степени местной распространенности рТ3−рТ4 статистически значимо связано со следующими характеристиками, определенными до РЦЭ: клиническая степень местной рас-

пространенности сТ (р < 0,001), степень дифференцировки (р < 0,001), характер роста опухоли ( р < 0,001), уретерогидронефроз (р < 0,001), дизурия (р = 0,049), изменение слизистой оболочки мочевого пузыря (р = 0,002), поражение опухолью устьев мочеточника (р = 0,006), ПЖ (р = 0,001), 3 и более стенок мочевого пузыря (р = 0,001). Из лабораторных показателей статистически значимо ассоциированы с патоморфологической рТ3+ гемоглобин, эритроциты крови, СОЭ, лейкоциты крови, креатинин. • Разработана номограмма, которая включает предикторы: клиническая степень распространенности сТ, степень дифференцировки, характер роста опухоли, наличие уретерогидронефроза, поражение опухолью простататического отдела уретры и/или 1 или 2 долей ПЖ, поражение 3 и более стенок мочевого пузыря, СОЭ, креатинин. Бутстрэп-скорректированная прогностическая точность номограммы составляет 81,4 %, что на 12,6 % выше точности моновариантной модели.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48(2):202−5. 2. Stein J.P. Indications for early cystectomy. Urology 2003;62(4):591−5. 3. Bianco Jr. F.J., Justa D., Grignon D.J. et al. Management of clinical T1 bladder transitional cell carcinoma by radical cystectomy. Urol Oncol 2004; 22(4):290−4. 4. Pagano F., Bassi P., Galetti T.P. et al. Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J Urol 1991; 145(1):45−50. 5. Karakiewicz P., Shariat S., Palapattu G. et al. Precystectomy Nomogram for Prediction of Advanced Bladder Cancer Stage. Eur Urol 2006;50(6):1254−62. 6. Shariat S., Margulis V., Lotan Y. et al. Nomograms for Bladder Cancer. Eur Urol 2008;54(1):41−53. 7. Bradley E., Tibshirani R.J. Monographs on statistics and applied probability: an introduction to the bootstrap. Boca Raton:

54

Champman and Hall/CRC; 1993. 8. Harrell F.E. Jr. Regression Modeling Strategies With Applications to Linear Models, Logistic Regression, and Survival Analysis. New York, NY, Springer Verlag, 2001. 9. Kattan M.W. Nomograms. Introduction. Semin Urol Oncol 2002;20:79−81. 10. Kattan M.W. Comparison of Cox regression with other methods for determining prediction models and nomograms. J Urol 2003;170(6 Pt 2):6−9. 11. Steyerberg E.W., Bleeker S.E., Moll H.A. et al. Internal and external validation of predictive models: a simulation study of bias and precision in small samples. J Clin Epidemiol 2003;56(5):441−7. 12. Tekes A., Kamel I., Imam K. et al. Dynamic MRI of bladder cancer: evaluation of staging accuracy. Am J Roentgenol 2005; 184(1):121−7. 13. Stenzl A., Cowan N.C., de Santis M. et al. Treatment of Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Update of the EAU Guidelines. Eur Urol 2011;59(6):1009−18. 14. Nese N., Gupta R., Bui M.H. et al. Carcinoma in situ of the urinary bladder: review of clinicopathologic characteristics with an emphasis on aspects related to molecular diagnostic techniques and

prognosis. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7(1):48−57. 15. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006; 49(3):466−5. 16. Shariat S.F., Palapattu G.S., Karakiewicz P.I. et al. Concomitant carcinoma in situ is a feature of aggressive disease in patients with organ-confined TCC at radical cystectomy. Eur Urol 2007; 51(1):152−60. 17. Fung C.Y., Shipley W.U., Young R.H. et al. Prognostic factors in invasive bladder carcinoma in a prospective trial of preoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy. J Clin Oncol 1991;9(9):1533−42. 18. Youssef R.F., Lotan Y. Predictors of outcome of non-muscle-invasive and muscleinvasive bladder cancer. Scientific World Journal 2011;11:369−81. 19. Shariat S.F., Zippe C., Ludecke G. et al. Nomograms including nuclear matrix protein 22 for prediction of disease recurrence and progression in patients with Ta, T1 or CIS transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2005;173(5):1518−25.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Оптимизация паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря Ю.В. Гуменецкая, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, О.Б. Карякин, К.Н. Сафиуллин ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск Контакты: Юлия Васильевна Гуменецкая dimvk@mrrc.obninsk.ru Цель исследования — повышение эффективности паллиативной лучевой терапии у больных раком мочевого пузыря (РМП). Материалы и методы. В период с 1990 по 2010 г. 90 больным РМП с паллиативной целью проводили дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) по 3 методикам: в 1-й группе (n = 37) — методика традиционного фракционирования, во 2-й (n = 22) — методика гипофракционирования, в 3-й (n = 31) — методика ускоренного динамического фракционирования. Результаты. Непосредственную эффективность ДЛТ оценивали по купированию местных симптомов заболевания. Клинически значимый эффект (купирование гематурии) в 1-й группе был достигнут в 63,0% случаев, во 2-й группе — в 62,5%, в 3-й группе — в 91,7 % случаев. Средняя продолжительность жизни за 10-летний период наблюдения у больных 1-й группы составила 21,8 ± 3,3 мес, у больных 2-й и 3-й групп 27,0 ± 7,8 и 32,6 ± 9,8 мес соответственно. Отмечено повышение частоты острых лучевых реакций у пациентов 2-й группы, в то время как в 3-й группе проведение паллиативной ДЛТ не сопровождалось увеличением частоты и тяжести значимых лучевых реакций и осложнений. Выводы. Методика ускоренного динамического фракционирования сокращает время лечения, улучшает его результаты и качество жизни инкурабельных больных РМП. Ключевые слова: рак мочевого пузыря, паллиативная лучевая терапия, традиционный режим фракционирования, гипофракционирование, ускоренное динамическое фракционирование Optimization of palliative external beam radiation therapy for bladder cancer Yu.V. Gumenetskaya, Yu.S. Mardynsky, I.A. Gulidov, O.B. Karyakin, K.N. Safiullin Federal State Budget Institution «Medical Radiological Research Center of the Health and Social Development Ministry of RF», Obninsk Purpose: To improve the efficacy of palliative radiation therapy for patients with bladder cancer (BC). Materials and Methods: In the years 1990−2010, 90 patients with BC were treated with palliative external beam radiation therapy (EBRT) using three regimens: conventional fractionation in group 1 (n = 37), hypofractionation in group 2 (n = 22) and accelerated dyn amic fractionation in group 3 (n = 31). Results: The immediate efficacy of EBRT was evaluated taking into account rapid relief of local symptoms of disease. In group 1, a clinically significant response (hematuria relief) w as achieved in 63,0 % cases, in group 2 — in 62,5 %, in group 3 — in 91,7 % cases. The 10-year follow-up showed that in group 1, the median survival w as 21,8 ± 3,3 months; in groups 2 and 3, the median survival w as 27,0 ± 7,8 and 32,6 ± 9,8 months, respectively . In group 2, an increase in the rate of acute radiation reactions was noted, whereas in group 3 , palliative EBRT did not produce higher rates and severity of acute radiation reactions and complications. Conclusion: Accelerated dynamic fractionation was found to shorten treatment times and to improve outcomes and quality of life for incurable patients with BC. Key words: bladder cancer, palliative external beam radiation therapy, conventional fractionation, hypofractionation, accelerated dynamic fractionation

Введение Рак мочевого пузыря (РМП) является распространенным онкоурологическим заболеванием. Почти у половины пациентов РМП выявляют на III−IV стадии [1]. Средний возраст больных — 68 лет, поэтому часто РМП развивается на фоне сопутствующих хронических заболеваний, препятствующих проведению радикального лечения, включая оперативное вмешательство, а также ограничивающих возможности применения противоопухолевой лекарственной терапии. В связи с поздним обращением пациентов к врачу у них, как правило, констатируются выраженные местные симптомы заболевания и/или распространенные формы РМП.

Гематурия и боль — важнейшие симптомы заболевания, которые причиняют наибольшие страдания пациентам. Облегчить участь таких больных можно путем проведения им паллиативной лучевой терапии (ЛТ), задачами которой являются купирование или уменьшение местных симптомов заболевания, торможение роста опухоли, уменьшение ее объема, улучшение качества и продолжительности жизни больных. Применение традиционных длительных программ облучения для до стижения паллиативного эффекта не оправдано. Представляет интерес разработка нетрадиционных режимов фракционирования дозы, обладающих не только высокой эффективностью, но и дающих минимальные осложнения лечения. 55


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В литературе имеются данные о применении разных вариантов гипофракционирования в паллиативной ЛТ больных РМП [2 −6]. Вместе с тем предлагаемые режимы нетрадиционного фракционирования дозы сопровождаются развитием большого числа как ранних, так и поздних осложнений лечения. В 2000 г. были опубликованы резуль таты многоцентрового рандомизированного исследования (Medical Research Council) эффективности паллиативной ЛТ 500 больных инвазивным РМП с применением 2 вариантов гипофракционирования [7]: − разовая очаговая доза (РОД) 3,5 Гр, 10 фракций, до суммарной очаговой дозы (COД) 35 Гр, на протяжении 2 нед; − РОД 7 Гр, 3 фракции (через день), до СОД 21 Гр, общая длительность лечения — 1 нед. В процессе проведения дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) улучшение в отношении местных симптомов РМП было достигнуто у половины пациентов обеих групп: в 1-й группе у 53 %, во 2-й — у 50 %. Через 3 мес после окончания лечения в 1-й группе симптоматический эффект наблюдали у 71 % больных, во 2-й — у 64% пациентов. Существенных различий по эффективности и переносимости больными данных методик ДЛТ не отмечено. Наилучший эффект (уменьшение или купирование симптома) наблюдался в отношении гематурии — 88 %. Кроме того, дизурия уменьшилась у 72 % пациентов, частота мочеиспускания — у 82 %, частота ночного мочеиспускания — у 64 % больных. Однои 2-летняя выживаемость для обеих групп составила 35 % и 19 % соответственно. Данное исследование показало, что для паллиативной ДЛТ возможно применение нетрадиционного фракционирования, сокращающего время лечения без потери его эффективности. Вместе с тем авторы отмечают развитие острых лучевых реакций со стороны мочевого пузыря и кишечника примерно у 30 % больных РМП независимо от примененного режима фракционирования. В связи с этим разработка оптимальных способов фракционирования при проведении паллиативной ЛТ, позволяющих не только сократить сроки оказания специализированной помощи, но и повысить эффективность лечения при его удовлетворительной переносимости больными, является актуальной задачей онкоурологии. Цель исследования — повышение эффективности паллиативной ЛТ у больных РМП. Материалы и методы Исследование основано на сравнительном анализе результатов лечения 90 больных РМП, находившихся в клинике МРНЦ в период с 1990 по 2010 г., среди них 76 (84,4 %) мужчин и 14 (15,6 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 66,6 года. По степени первичного распространения опухоли больные были 56

распределены следующим образом: Т1 — 6 (6,7 %) пациентов, Т2 — 8 (8,9 %), Т3 — 44 (48,9 %), Т4 — 19 (21,1 %); Tx — у 13 (14,4 %) больных. Поражение регионарных лимфатических узлов (ЛУ) диагностировано у 20 (22,2 %) больных: N1 — у 9 (10,0 %), N2 — у 9 (10,0 %), N3 — у 2 (2,2 %) пациентов. К моменту установления диагноза РМП 17 (18,9 %) больных исследуемой группы имели отдаленные метастазы. По данным гистологического исследования, у 87 (96,7 %) больных диагностирован переходно-кле точный рак, у 1 пациента — плоскоклеточный рак. У 2 больных диагноз установлен на основании данных обследования. Сопутствующие заболевания сердечнососудистой системы диагностированы у 59 (65,6 %) пациентов, органов желудочно-кишечного тракта — у 26 (28,9 %), легочной системы — у 21 (23,3 %), эндокринной системы — у 7 (7,8 %); наличие второй злокачественной опухоли в процессе обследования выявлено у 11 (12,2 %) больных РМП. Кроме того, у 48 (53,3 %) больных по данным обследования выявлено нарушение функции почек. Перед началом ДЛТ макрогематурию, не купирующуюся применением консервативных методов лечения, наблюдали у 67 (74,4 %) больных, при этом у 20 (22,2 %) пациентов была диагностирована анемия II−III степени тяжести. Кроме того, 15 (16,7 %) больных предъявляли жалобы на выраженные боли в области мочевого пузыря, требующие постоянного приема анальгетиков. Таким образом, в исследуемую группу были включены пациенты преимущественно пожилого возраста, с наличием выраженных местных симптомов заболевания и ассоциированных с ними осложнений, резистентные к традиционному консервативному лечению, имеющие выраженную сопутствующую патологию и/или распространенные формы РМП. Вышеуказанные причины препятствовали проведению радикального лечения и резко ограничивали возможности применения хирургического вмешательства и/или противоопухолевой лекарственной терапии. Паллиативный курс ДЛТ этим больным был проведен по следующим методикам: 1-я группа ( n = 37) — методика традиционного фракционирования, РОД 2 Г р, СОД 40−44 Гр, длительность курса 20−22 лечебных дня; 2-я группа (n = 22) — методика гипофракционирования, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр, длительность курса — 10 лечебных дней; 3-я группа (n = 31) — ускоренное динамическое фракционирование дозы (У ДФД). Методика УДФД включала дробление дневной дозы на 2 равномерные или неравномерные по величине фракции от 1 до 4 Гр, интервал между сеансами облучения составлял 4−5 ч. В течение 8 лечебных дней при данном способе фракционирования СОД составляла 30 Гр. Схема лечения представлена в табл. 1. Исследование не было рандомизированным, а предусматривало последовательное использование методик


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря Таблица 1. Схема паллиативного курса ЛТ по методике УДФД День лечения

День недели

РОД, Гр

СОД, Гр

1-й

среда

3 + 4*

7

2-й

четверг

1+1

9

3-й

пятница

1+3

13

суббота

воскресенье

4-й

понедельник

1+4

18

5-й

вторник

1+1

20

6-й

среда

1+1

22

7-й

четверг

1+2

25

8-й

пятница

1+4

30

*Интервал между сеансами 4−5 ч.

ДЛТ. Группы пациентов были сопоставимы между собой по наиболее значимым клиническим характеристикам. К моменту начала ДЛТ соматический статус большинства больных оценивали как тяжелый, поэтому обязательными условиями осуществления курса ЛТ в запланированном объеме были постоянная коррекция сопутствующих заболеваний, а также продолжение консервативных мероприятий, направленных на остановку кровотечения из опухоли мочевого пузыря. У 3 (9,7 %) больных 3-й группы через 3 −4 нед перерыва курс ДЛТ вследствие удовлетворительной переносимости лечения, полного купирования местных симптомов заболевания, улучшения общего самочувствия и соматического статуса был продолжен до радикальной дозы (СОД 64 — 66 Гр). Кроме того, в результате выраженной регрессии опухоли через 6−12 мес после завершения паллиативной ДЛТ у 2 больных 1-й группы, 2 пациентов 2-й группы и у 3 больных 3-й группы стало возможным выполнение трансуретральной резекции остаточной опухоли мочевого пузыря. Одному пациенту (40 лет) 3-й группы через 3 мес после паллиативной ДЛТ и полного купирования гематурии, нормализации показателей крови и выраженной регрессии опухоли выполнено оперативное вмешательство в объеме радикальной цистэктомии с тазовой лимфаденэктомией. Результаты и обсуждение Нами проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов пал-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

лиативного лечения 90 больных РМП. Наиболее клинически значимым симптомом у большинства (74,4 %) больных являлась макрогематурия, которую не удавалось купировать консервативными мероприятиями до начала ДЛТ. Анализ непосредственных результатов применения паллиативной ДЛТ по различным методикам у больных РМП показал, что в группе больных, которым применяли традиционное фракционирование дозы, купирование гематурии наблюдали у 17 (63,0 %), уменьшение — у 10 (37,0 %) пациентов. У 3 из 6 больных с выраженным болевым синдромом отмечено его уменьшение в процессе проведения ЛТ. Во 2-й группе больных купирование гематурии диагностировано у 10 (62,5 %) больных, уменьшение — у 6 (37,5 %) пациентов. Уменьшение болевого синдрома отмечено у 2 больных, а у 1 пациента наблюдали усиление боли в области мочевого пузыря в процессе лечения. В 3-й группе полное исчезновение признаков макрогематурии диагностировано у 22 (91,7 %) больных, у 2 (8,3 %) пациентов достигнуто значительное ее уменьшение по окончании курса ДЛТ . Уменьшение болевого синдрома отмечено у всех 3 больных 3-й группы, предъявляющих жалобы на его наличие до начала ЛТ. Таким образом, при использовании методики УДФД отмечен лучший терапевтический эффект в процессе проведения паллиативной ДЛТ (купирование гематурии, болевого синдрома) по сравнению с другими группами (р < 0,05). На протяжении первого года динамическое наблюдение за больными проводили 1 раз в каждые 3 мес после завершения ЛТ. Частота и степень регрессии опухоли у пациентов через 3, 6 и 12 мес после окончания лечения показаны в табл. 2. Представленные данные демонстрируют влияние режимов фракционирования на эффективность ЛТ в отношении первичной опухоли. Наибольшие различия наблюдали между группами традиционного и ускоренного динамического фракционирования дозы. Так, через 6 мес после окончания ДЛТ в 3-й группе констатировали большее количество случаев частичных регрессий опухоли: у 13 (41,9 %) больных против 8 (21,6 %) в 1-й группе (р < 0,1). В группе с традиционным фракционированием через 6 мес после ДЛТ отмечено большее число случаев прогрессирования заболевания: у 23 (62,2 %) больных против 8 (25,8 %) пациентов в группе УДФД (р < 0,01). Данная тенденция сохранялась и через 12 мес: частичную регрессию опухоли в 1-й группе наблюдали у 5 (13,5 %), в то время как в 3-й группе — у 11 (35,5 %) больных (р < 0,05). Прогрессирование заболевания наблюдали у 28 (75,7 %) пациентов в 1-й группе и у 13 (41,9 %) в 3-й группе (р < 0,01). Средняя продолжительность жизни всех исследуемых больных за 10- летний период наблюдения составила 24,3 ± 3,3 мес, при этом в 1-й группе — 57


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 2. Динамика регрессии опухоли у больных РМП после ДЛТ в зависимости от режима фракционирования 1-я группа, РОД 2 Гр, СОД 40−44 Гр (n = 37)

Динамика регрессии опухоли

Абс.

2-я группа, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр (n = 22) %

3-я группа Методика УДФД, СОД 30 Гр (n = 31)

Абс.

%

Абс.

%

Через 3 ��ес Стабилизация

18

48,6

11

50,0

18

58,0

Частичная регрессия

7

18,9

4

18,2

6

19,4

Полная регрессия

Прогрессирование

12

32,4

7

31,8

7

22,6

Через 6 мес Стабилизация

5

13,5

5

22,7

8

25,8

Частичная регрессия

8

21,6

7

31,8

13

41,9

Полная регрессия

1

2,7

2

6,5

Прогрессирование

23

62,2

10

45,5

8

25,8

Через 12 мес Стабилизация

3

8,1

3

13,6

3

9,7

Частичная регрессия

5

13,5

5

22,7

11

35,5

Полная регрессия

1

2,7

2

9,1

4

12,9

Прогрессирование

28

75,7

12

54,5

13

41,9

Таблица 3. Лучевые реакции и осложнения у больных РМП при проведении паллиативной ДЛТ в разных режимах фракционирования 1-я группа, РОД 2 Гр, СОД 40–44 Гр

Лучевые реакции и осложнения

2-я группа, РОД 3 Гр, СОД 30 Гр

3-я группа, Методика УДФД, СОД 30 Гр

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

I−II

степень

14

37,8

9

40,9

6

19,4

III−IV

степень

2*

5,4

3**

13,6

I−II

степень

7

18,9

4

18,2

3

9,7

III−IV

степень

I−II

степень

3

8,1

3

13,6

2

6,5

III−IV

степень

I−II

степень

1

2,7

III−IV

степень

Острый цистит

Поздний цистит

Острый ректит

Поздний ректит *У 2 (5,4 %) больных 1-й группы из-за развития острых лучевых реакций потребовалось наложение эпицистостомы. **У 3 (13,6 %) больных 2-й группы из-за развития острых лучевых реакций потребовалось наложение эпицистостомы.

58


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

21,8 ± 4,7 мес, во 2-й — 27,0 ± 7,8 мес, а в 3-й группе пациентов — 32,6 ± 9,8 мес. Полученные результаты свидетельствуют о наличии тенденции к увеличению продолжительности жизни при проведении паллиативного курса ДЛТ в режиме УДФД. Сравнительные данные о частоте возникновения и степени тяжести лучевых реакций и осложнений при проведении паллиативной ДЛТ в различных режимах фракционирования дозы представлены в табл. 3. Как следует из приведенных данных, у больных 1-й и 2-й групп проведение ЛТ с паллиативной целью сопровождалось развитием лучевых реакций III−IV степени (RTOG/EORTC) со стороны мочевого пузыря: у 5,4 и 13,6 % соответственно. В то же время в 3-й группе острых лучевых реакций III−IV степени диагностировано не было. Кроме того, во 2-й группе отмечено большее число острых лучевых ректитов по сравнению с 1-й и 3-й группами: 3 (13,6 %), 3 (8,1 %) и 2 (6,5 %) пациента соответственно. Вместе с тем данные факты не сопровождались увеличением числа поздних осложнений ЛТ. При проведении паллиативного курса ДЛТ в режиме УДФД наблюдалось меньшее количество как ранних, так и поздних осложнений ЛТ по сравнению с другими режимами фракционирования.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Заключение До настоящего времени не определен стандартный подход к лечению больных РМП, которым не показано радикальное лечение в силу значительной распространенности заболевания и/или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса. ЛТ играет важную роль в оказании паллиативной помощи таким пациентам. Анализ литературы и собственных данных позволяют сделать вывод о высокой эффективности курсов нетрадиционного и особенно ускоренного динамического фракционирования дозы. Разработанная методика характеризуется высокой клинической эффективностью, значимо (по сравнению с традиционным лечением) сокращает время лечения, удовлетворительно переносится больными, и ее применение не сопровождается развитием поздних осложнений ЛТ . При удовлетворительном состоянии пациента и хорошей переносимости лечения, непосредственной эффективности (купирование местных симптомов заболевания в процессе ДЛТ) возможно продолжение паллиативного курса до доз, соответствующих радикальному. Таким образом, применение методики УДФД открывает реальную перспективу улучшения результатов лечения и качества жизни у тяжелого контингента больных РМП.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010; 196 с. 2. Holmang S., Borghede G. Early complications and survival following short-term palliative radiotherapy in invasive bladder carcinoma. J Urol 1996;155(1):100−2. 3. McLaren D.B., Morrey D., Mason M.D. Hypofractionated radiotherapy for muscle

invasive bladder cancer in the elderly. Radiother Oncol 1997;43(2):171−4. 4. Salminen E.L. Inconventional fractionation for palliative radio-therapy of urinary bladder cancer. A retrospective review of 94 patients. Acta Oncol 1992; 31:449−54. 5. Wijkstrom H., Naslund I., Ekman P. et al. Shot-term radiotherapy as palliative treatment in patients with transitional cell bladder cancer. Brit J Urol 1991;67(1):74−8.

6. Jose C.C., Price A., Norman A. et al. Hypofractionated radiotherapy for patients with carcinoma of the bladder. J Clin Oncol (R Coll Radiol) 1999;11(5): 330−3. 7. Duchesne G.M., Bolger J.J., Griffiths G.O. et al. A randomized trial of hypofractionated schedules of palliative radiotherapy in the management of bladder carcinoma: results of medical research council trial BA09. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:379−88.

59


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Технология завершения хирургических вмешательств на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией И.П. Костюк1, С.С. Крестьянинов1, А.Ю. Шестаев1, К.Г. Шостка2, Л.А. Васильев1, В.Х. Хейфец3, А.Н. Павленко2, О.Ф. Каган3 Кафедра урологии ВМА им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург; 2 Ленинградский областной онкологический диспансер; 3 Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН 1

Контакты: Олег Феликсович Каган ofkagan@mail.ru Проанализированы результаты лечения 143 больных, которым выполнена цистпростатэктомия или передняя надлеваторная эвисцерация малого таза по поводу инвазивного рака мочевого пузыря или местно-распространенного рака шейки, тела матки, и рака яичников. Сопоставлены характеристики послеоперационного периода пациентов в 2 группах: в первой операции заканчивались традиционным дренированием через переднюю брюшную стенку (n = 71), во второй — двусторонним промежностным дренированием (n = 72). Полученные результаты свидетельствуют о том, что после операций на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией и расширенной подвздошно-тазовой лимфодиссекцией, двустороннее промежностное дренирование в сочетании с реконструкцией брюшины боковых стенок таза улучшает послеоперационное восстановление кишечной перистальтики, способствует более раннему снижению интенсивности болевого синдрома и уменьшению частоты развития осложнений в раннем послеоперационном периоде. Промежностная установка дренажей проста в исполнении, ее применение после операций на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией с расширенной лимфаденэктомией, повышает безопасность выполнения данных вмешательств. Ключевые слова: цистэктомия, эвисцерация малого таза, двустороннее промежностное дренирование, восстановление брюшины Completion technology of pelvic surgery accompanying with cystectomy I.P. Kostyuk1, S.S. Krestyaninov 1, A.Yu. Shestaev 1, K.G. Shostka2, L.A. Vasilyev 1, V.H. Heyfec 3, A.N. Pavlenko 2, O.F. Kagan 3 1 Department of Urology, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg; 2 Leningrad Regional Oncology Dispensary 3 Saint Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, North-Western Branch, Russian Academy of Medical Sciences Results of treatment of 143 patients who underwent cystprostatectomy or anterior pelvic exenteration. A comparative analysis of two groups of patients whose operation ended with the traditional drainage through the anterior abdominal wall (n = 71), and bilateral perineal drainage (n = 72). Bilateral perineal drainage after operations on the pelvic organs, accompanied by cystectomy and extended lymphadenectomy in conjunction with the restoration of the peritoneum lateral pelvic w alls, improves postoperative recovery of intestinal peristalsis, promotes an earlier reduction in the intensity of pain and morbidity in the early postoperative period. Installation is simple perineal drainage performed and safe procedure. We recommend bilateral perineal drainage after operations on the pelvic organs, accompanied by cystectomy and extended lymphadenectomy. Key words: cystectomy, pelvic exenteration, bilateral perineal drainage, restoration of the peritoneum

Введение Длительный болевой синдром, задержка в восстановлении перистальтической активности желудочнокишечного тракта, а также легочные и тромбоэмболические осложнения — известные и распространенные проблемы, обусловленные хирургическими вмешательствами, которые сопровождаются удалением мочевого пузыря и в ыполнением расширенной подвздошнотазовой лимфодиссекции [1, 2]. Ранние, развивающиеся в течение первых 4 нед поcле операции осложнения, по данным различных авторов, встречаются у 20 −58 % пациентов, перенесших цистэктомию [1−8]. Одна из наиболее часто возникающих проблем у больных данной категории — нарушение функции пищеварительного тракта в виде продленного пареза кишечника [9, 10]. К важным факторам, приво60

дящим к задержке восстановления полноценной кишечной перистальтики, относятся неадекватное послеоперационное дренирование и хирургически индуцированная продуктивная воспалительная реакция, которая возникает между кишечником и деперитонизированной стенкой таза [9, 11]. Следующая за этим адгезия петель тонкой кишки препятствует полноценной кишечной перистальтике, вызывает механическую обструкцию, боль и, как следствие, служит причиной задержки активизации пациентов с увеличением обусловленных этим обстоятельством послеоперационных осложнений, таких как легочные ателектазы, пневмонии, тромбозы вен нижних конечностей и таза и легочные тромбоэмболии [12−14]. Цель исследования — оценка влияния двустороннего промежностного дренирования в сочетании с восста-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

новлением париетальной брюшины боковых стенок таза после операций, сопровождающихся цистэктомией с расширенной подвздошно-тазовой лимфодиссекцией, на различные характеристики раннего послеоперационного периода в сравнении с традиционным дренированием через переднюю брюшную стенку [6]. Материалы и методы За период с 2007 по 2011 г. в исследование последовательно включены 143 пациента, которым з��планирована цистпростатэктомия или передняя эвисцерация малого таза с расширенной подвздошно-тазовой лимфодиссекцией по поводу инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) или местно-распространенного онкогинекологического заболевания. Возраст пациентов колебался от 37 до 86 лет , средний возраст — 65,8 года. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-й группе (n = 72) операцию заканчивали перитонизацией боковых стенок таза и дву сторонним промежностным дренированием, во 2-й, контрольной, (n = 71) — традиционным дренированием через переднюю брюшную стенку без восстановления брюшины. Предоперационные характеристики пациентов обеих групп были сопоставимыми (табл. 1). Хирургическое вмешательство предполагало после выполнения лапаротомии ревизию брюшной полости с уточнением местной распространенности опухоли и исключением признаков отдаленного метастазирования. Далее производили мобилизацию слепой кишки, восходящего, сигмовидного и ректосигмоидного отделов толстой кишки. Выполняли диссекцию клетчатки и лимфатических коллекторов по ходу общих, наружных и внутренних подвздошных сосудов, а также из запирательных ямок от периферии к удаляемому препарату. У мужчин выделяли, лигировали и пересекали семявыносящие протоки с обеих сторон в месте их вхождения в паховые каналы, у женщин — круглые и воронкотазовые связки. Визуализировали, мобилизовали и пересекали на уровне подвздошных сосудов мочеточники с обеих сторон, которые интубировали мочеточниковыми катетерами типа pig tail 9 Schr до почечных лоханок. Далее выполняли мобилизацию мочевого пузыря со стороны верхушки, боковых и задней поверхностей. Поэтапно лигировали и пересекали верхние и нижние мочепузырные артерии. У мужчин пересекали пубопростатические связки, лигировали вены санториниевого сплетения. Уретру пересекали на уровне проксимальной границы мембранозного отдела. При выполнении континентной деривации мочи с формированием ортотопически дислоцируемого мочевого резервуара в уретру ретроградно заводили металлический буж № 24 Schr и на проксимальный конец резецированной уретры накладывали 6 провизорных лигатур атравматическим монофиламентным шовным материалом (3/0) на 1, 3, 5, 7, 9, 11 часах условного циферблата.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

При планировании инконтинентной деривации мочи или дистопической локализации мочевого резервуара уретру и влагалище герметично ушивали. Отступив от илеоцекального угла 15−20 см, выделяли сегмент подвздошной кишки длиной 40−45 см для формирования ортотопического мочевого резервуара и 10 −12 см для формирования уростомы по Бриккеру с адекватным кровоснабжением. По границам выбранного участка подвздошную кишку пересекали. Непрерывность тонкой кишки восстанавливали формированием анастомоза по типу «конец в конец» однорядным швом (Викрил 4/0). Дефект брыжейки ушивали отдельными узловыми швами. Таблица 1. Характеристика пациентов 1-я группа (n = 72)

2-я группа (n = 71)

Всего

66,7 (39−86)

64,5 (34−84)

мужской

37

41

78

женский

35

30

65

II

25

31

56

III

35

29

64

IV

12

11

23

инконтинентная

56

60

116

континентная

16

11

27

246 (190−290)

255 (200−305)

РМП

47

49

96

рак тела матки

6

3

9

рак шейки матки

11

10

21

рак яичников

8

9

17

цистпростатэктомия у мужчин

37

41

78

передняя ЭМТ у женщин

35

30

65

Характеристика

Возраст, лет Пол:

Анестезиологический риск (ASA):

Метод деривации мочи:

Длительность операции, мин Показание к операции:

Операция:

Примечание. ASA — American Society of Anesthesiologists; ЭМТ — эвисцерация малого таза.

61


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Рис. 1. Дренажные системы, введенные в малый таз через промежность: А — правая; Б — левая

Рис. 2. Зона анастомозов. Установленные дренажные системы: А — в малом тазу , Б — к зоне экстраперитонизации мочеточникорезервуарных анастомозов; В — среднеампулярный; Г — восстановленная париетальная брюшина

Мобилизованный сегмент подвздошной кишки с питающей ее брыжейкой низводили в полость малого таза. Примерно 3/4 кишки детубулизировали по противобрыжеечному краю и формировали мочевой J-резервуар. Мочеточниково-резервуарные анастомозы формировали по методу Wallace единой площадкой в торец недетуболизированного сегмента по двздошной кишки, образующей мочевой резервуар. Анастомоз необладдера с проксимальным отделом уретры формировали на 3-ходовом катетере Фолея № 20 Schr. При деривации мочи по Бриккеру с проксимальным торцом сегмента подвздошной кишки анастомозировали мочеточники по методу Wallace. Дистальный конец кишечного сегмента выводили на переднюю брюшную стенку в правой подвздошной области — формировали уростому. В 1-й группе пациентов операцию завершали восстановлением париетальной брюшины с размещением зоны уретероилеоанастомозов эктраперитонеально и дренированием брюшной полости через промежность двумя дренажами (рис. 1). Правый размещали в зоне анастомозов между мочеточниками и мочевым резервуаром, левый — в малом тазу (рис. 2). Во 2-й группе дренирование выполняли по распространенной в урологической практике методике через переднюю брюшную стенку. Накануне операции с целью очищения кишечника пациент принимал препарат фортранс. Одну официнальную дозу (74 г) растворяли в 1000 мл воды и принимали внутрь в течение 1 ч. Всего использовали для предоперационной подготовки 3 дозы. Перед операцией у станавливали низкий грудной (Th9−Th10) эпидуральный катетер и применяли комбинированную (общая и эпидуральная) анестезию. В обеих группах эпидуральную анестезию выполняли, ис-

пользуя 1 мг/мл гидрохлорида бупивакаина, 2 мкг/мл фентанила и 2 мкг/мл адреналина на 0,9 % растворе хлорида натрия через эпидуральный катетер. Начальная доза эпидурального анестетика составляла 8 мл/ч. Доза уменьшалась пошагово на 2 мл/ч, при этом фиксировали жалобы на боли с оценкой ее интенсивности по специальной шкале. Антибактериальное сопровождение проводили в течение первых 3 сут с назначением амоксиклава в дозе 1,2 г через 8 ч внутривенно капельно. Низкомолекулярный гепарин (фраксипарин) в дозе 0,3 мл вводили подкожно вечером накануне операции и в течение 7 дней после операции. Оценка контролируемых параметров послеоперационного периода осуществлялась на 1, 3, 5 и 7-е сутки после хирургического вмешательства. Послеоперационный болевой синдром оценивали по визуальной аналоговой шкале от 1 до 10, фиксиру я потребность в эпидуральной анестезии. Восстановление кишечной функции оценивали по наличию или отсутствию перистальтики, тошноты, рвоты, отхождения газов и стула. Также фиксировали продолжительность потребности эпидурального обезболивания, время активизации пациента (прогулка более 10 м без поддержки), сроки госпитализации и осложнения в течение первых 4 нед после операции. Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows 8.0 для статистического анализа, MS Office 2010 для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм.

62

Результаты и обсуждение Данное исследование предпринято с целью оценки влияния двустороннего промежностного дренирования в сочетании с восстановлением брюшины бо-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря двусторонее промежностное дренирование дренирование через брюшную стенку 3,4

0

12 2,6

2,4

Анестетик, мл/ч

Интенсивность боли

3,5

2,1 1,8

1,7 1,3 0,7

10,6 8,9 7,8

7,6 6,1 4,3 2,8 1,4

3 5 7 1 Сутки после операции

Рис. 3. Интенсивность болевого синдрома

0

3 5 7 1 Сутки после операции

Рис. 4. Потребность в эпидуральной анестезии

ковых стенок таза на выздоровление в раннем послеоперационном периоде и частоту развития осложнений, следующих за цистэктомией с расширенной подвздошно-тазовой лимфодиссекцией. В раннем послеоперационном периоде в группе с установленными дренажными системами через переднюю брюшную стенку пациентов существенно больше беспокоила боль, оцененная по шкале интенсивности боли (рис. 3), у них сохранялась необходимость в продлении эпидуральной анестезии (рис. 4), что, в свою очередь, требовало более длительного использования эпидурального катетера. Выявленное знач ительное различие в интенсивности болевого симптома стало важной находкой, хотя его причина не до конца ясна. Большее число осложнений раннего послеоперационного периода также регистрировали у пациентов 2-й группы (табл. 2).

Степень тяжести осложнений по классификации Clavien–Dindo

Таблица 2. Все осложнения, зарегистрированные в период до 30 дней после операции 1-я группа (n = 72)

2-я группа (n = 71)

отсутствие стула в течение 7 сут

5

16

острая дуоденальная язва

1

кишечная непроходимость

1

4

аритмия

1

3

инфаркт миокарда

1

стриктура МКА

2

несостоятельноть МКА

1

3

пиелонефрит

3

4

Осложнения Желудочно-кишечные:

Сердечно-сосудистые:

Мочеполовые:

25

пневмония

3

6

РДСВ

2

тромбоз глубоких вен

1

5

легочные эмболии

1

3

раневая инфекция

1

1

эвентрация

1

25 (32,5) 7 (9,7)

II

8 (11,1)

IIIa 3 (4,2)

IIIb IVa

0 1 (1,4)

IVb

0 0

V

Полученные результаты показали, что предлагаемая технология способствует более раннему восстановлению кишечной перистальтики, отхождению газов, появлению первого стула и уменьшению числа пациентов, которых беспокоит тошнота (табл. 3, рис. 5–8). Большая частота формирования послеоперационных лимфоцеле стала одной из основных причин проведения данного исследования по модификации дренирования брюшной полости и малого таза [10, 13, 14]. Частота развития лимфоцеле значительно различалась между исследуемыми группами (1 случай в 1-й группе и 15 — во 2-й группе). Пациентам с выявленными лимфоцеле выполняли под уль тразвуковым контролем и местным обезболиванием с использованием набора

6 (8,3)

I

2’2012

Легочные:

Число пациентов (%)

0

ОНКОУРОЛОГИЯ

21 (29,6)

Тромбоэмболии:

17 (23,9)

6 (8,5)

0 1 (1,4) двусторонее промежностное дренирование дренирование через брюшную стенку

Рис. 5. Частота развития осложнений в ранние сроки послеоперационного периода

Раневые:

Другие осложнения: лимфоцеле

1

15

лихорадка неясного происхождения

2

3

послеоперационное кровотечение

1

1

Примечание. МКА — мочеточнико-кишечный анастомоз; РДСВ — респираторный дистресс-синдром взрослых.

63


2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

двусторонее промежностное дренирование Число пациентов (%)

40

28 (38,9) 29 (40,8)

1

32 (44,4) 38 (53,5)

3

26 (36,1) 35 (49,3)

5

21 (29,2) 28 (39,4)

7

Рис. 6. Тошнота в ранние сроки послеоперационного периода

0 Сутки после операции

Сутки после операции

0

1

дренирование через брюшную стенку Число пациентов (%) 8 (11,1) 1 (1,4)

3

42 (58,3) 28 (39,4)

5 7

Таблица 3. Классификация послеоперационных осложнений по Clavin−Dindo (2004)

64

58 (80,6) 46 (64,8) 72 (100) 65 (91,5)

Рис. 7. Метеоризм в ранние сроки послеоперационного периода

для нефростомии пункционную эвакуацию скопившейся лимфы. Пациенты с лимфоцеле достоверно дольше находились на стационарном лечении. Все развившиеся осложнения были оценены с использованием классификации Clavin–Dindo, принятой в качестве стандарта в большинстве специализированных центров (см. табл. 3) [1, 6, 15]. Частота развития осложнений у наших пациентов (43 %) сопоставима с данными других центров [2−4, 8, 9, 12, 16, 17]. Большинство осложнений были I или II степени. Отсутствие кишечной перистальтики на 3-й

Степень

75

Характеристика осложнений

I

Любые отклонения от нормального течения послеоперационного периода, не требующие медикаментозного лечения или хирургических, эндоскопических и радиологических вмешательств

II

Осложнения, требующие медикаментозной коррекции

III

Осложнения, требующие хирургического, эндоскопического или радиологического вмешательства:

a

вмешательства не требуют общей анестезии

b

вмешательства под наркозом

IV

Осложнение, представляющее угрозу для жизни:

a

сопровождающееся дисфункцией одного органа

b

сопровождающееся множественной органной дисфункцией

V

Смерть пациента

0 Сутки после операции

ОНКОУРОЛОГИЯ

1 3 5 7

Число пациентов (%)

75

1 (1,4) 0 7 (9,7) 4 (5,6) 52 (72,2) 38 (53,5) 70 (97,2) 61 (85,9)

Рис. 8. Первый стул в ранние сроки послеоперационного периода

послеоперационный день мы расценивали как осложнение, тогда как многие авторы расценивают это как нормальное течение послеоперационного периода. Гораздо меньше осложнений мы наблюдали у пациентов группы с применением двустороннего промежностного дренирования по сравнению с контрольной (30 % и 56 % соответственно ( p < 0,001). Выделены также другие характеристики послеоперационного периода, которые значительно отличались в анализиру емых группах (см. табл. 2). Среди них следу ет отметить уменьшение интенсивности послеоперационного болевого синдрома, более раннее удаление эпидурального катетера и более раннюю активизацию пациентов, а также уменьшение осложнений, связанных с поздней мобилизацией, таких как тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, легочные ателектазы и пневмония. Различие в частоте и количестве осложнений не приводило к увеличению продолжительности госпитализации, так как большинство осложнений были I и II степени и не повлияли на общее послеоперационное выздоровление пациентов. Заключение Двустороннее промежностное дренирование после операций на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией и расширенной подвздошнотазовой лимфодиссекцией в сочетании с восстановлением брюшины боковых стенок таза, улучшает послеоперационное восстановление кишечной перистальтики, ведет к уменьшению интенсивности болевого синдрома и осложнений раннего послеоперационного периода. Установка промежностных дренажей является простой в исполнении и безопасной процедурой. Мы рекомендуем двустороннее промежностное дренирование после операций на органах малого таза, сопровождающихся цистэктомией и расширенной тазовой лимфаденэктомией.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Konety B.R., Allareddy V., Herr H. Complications after radical cystectomy: analysis of population-based data. Urology 2006;68:58−64. 2. Quek M.L., Stein J.P., Daneshmand S. et al. A critical analysis of perioperative mortality from radical cystectomy. J Urol 2006;175: 886−90. 3. Аль-Шукри С.Х., Комяков Б.К., Горелов С.И. и др. Надпузырная деривация мочи при цистэктомии. В кн.: Рак мочевого пузыря: Материалы конференции. 21−22 мая. Ростов-на-Дону, 1998. С. 3−5. 4. Велиев Е.И., Лоран О.Б. Проблема отведения мочи после радикальной цистэктомии и современные подходы к ее решению. Практ онкол 2003;4(4):232−4. 5. Demco L. Pain mapping of adhesions. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004; 11:181−3. 6. Roth B., Birkhäuser F.D., Zehnder P. et al. Readaptation of the peritoneum following extended pelvic lymphadenectomy and cystectomy has a significant beneficial impact on early postoperative recovery and

complications: results of a prospective randomized trial. Eur Urol 2011;59:204−10. 7. Shabsigh A., Korets R., Vora K.C. et al. Defining early morbidity of radical cystectomy for patients with bladder cancer using a standardized reporting methodology. Eur Urol 2009;55:164−76. 8. Studer U.E., Burkhard F.C., Schumacher M. et al. Twenty years experience with an ilealorthotopic low pressure bladder substitute. J Urol 2006;176:161−6. 9. Ghoneim M.A., el-Mekresh M.M., el-Baz M.A. et al. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1026 cases. J Urol;1997;158:393−9. 10. Van Goor H. Consequences and complications of peritoneal adhesions. Colorectal Dis 2007; 9:25−34. 11. Hollenbeck B.K. Miller D.C., Taub D. et al. Identifying risk factors for potentially voidable complications following radical cystectomy. J Urol 2005; 174:1231−7. 12. Коган М.И., Перепечай В.А. Радикальная цистэктомия. Современный взгляд.

В кн.: Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 4-й Всероссийской конференции с участием стран СНГ. М., 2001. С. 113−4. 13. Demco L. Pain mapping of adhesions. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004; 11:181−3. 14. Ellis H., Moran B.J., Thompson J.N. et al. Adhesion-related hospital readmissions after abdominal and pelvic surgery: a retrospective cohort study. Lancet 1999;353:1476−80. 15. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240:205−13. 16. Комяков Б.К., Горелов С.И., Новиков А.И. Ближайшие результаты радикальной операции при раке мочевого пузыря. Урология 2002;(2):15−9. 17. Kulkarni J.N., Gulia R.I., Tangaonkar H.B. et al. Radical сystoprostatectomy: an extraperitoneal retrograde approach. J Urol 1999; 161:545−8.

65


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Влияние повторной трансуретральной резекции на частоту рецидивов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря О.А. Халмурзаев, В.Б. Матвеев, С.Б. Петерсон, В.А. Романов, А.Д. Панахов, А.В. Хайленко Отделение урологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Ойбек Авазханович Халмурзаев oybekkhalmurzaev@mail.ru Проведен анализ частоты встречаемости рецидивов у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря у пациентов с однократной и повторной трансуретральной резекцией (Т УР). Изучена частота встречаемости рецидивов в течение 5 лет. Также обсуждается целесообразность применения ТУР second look при рестадировании, позволяющая рекомендовать эту методику для рутинной клинической практики. Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция мочевого пузыря, second look, частота встречаемости рецидивов, рестадирование Impact of secondary transurethral resection on recurrence rates in patients with non-muscle-invasive bladder cancer O.A. Khalmurzaev, V.B. Matveev, S.B. Peterson, V.A. Romanov, A.D. Panakhov, A.V. Khailenko Department of Urology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow The incidence of recurrences was analyzed in patients with non-muscle-invasive bladder cancer who had undergone primary or seco ndary transurethral resection (TUR). The 5-year incidence of recurrences was studied. The authors also discuss whether it is reasonable to use second-look (restaging) TUR, which allows this procedure to be recommended for routine clinical practice. Key words: non-muscle-invasive bladder cancer, transurethral resection of the bladder, second look, incidence of recurrences, restaging

Введение Большое количество рецидивов после первичного оперативного лечения немышечно-инвазивного (НМИ) рака мочевого пузыря (РМП) диктует необходимость поиска возможностей раннего выявления рецидивов и установления истинной стадии заболевания для определения адекватной тактики лечения. По данным Б.П. Матвеева, без проведения лечебных мероприятий частота возникновения рецидивов НМИ РМП после трансуретральной резекции (ТУР) составляет от 50−80 % [1]. Основные причины такого высокого показателя — диффузный характер неопластических изменений уротелия, наличие рака in situ (CIS), возможность имплантации опухолевых клеток во время операции и нерадикальное удаление самой опухоли. НМИ РМП является гетерогенным заболеванием. У части пациентов наблюдается длительное безрецидивное течение заболевания, в то же время у определенной категории пациентов отмечается прогрессирование рака в мышечно-инвазивный. В группе высокого риска вероятность рецидива и прогрессии достигает 84 % и 55 % соответственно [2]. Неправильная оценка распространенности опухоли может крайне неблагоприятно сказаться на судьбе пациента. Повторная ТУР, выполненная через 2−6 нед после первой операции, позволяет уменьшить ошибки стадирования 66

и удалить резидуальную опухоль, выявляемую у 28−74 % больных при повторной резекции [3]. В ряде работ было продемонстрировано положительное влияние повторной ТУР на частоту рецидивов РМП. В данной работе мы проанализировали диагностическое значение повторной ТУР у больных РМП и сравнили частоту рецидивов у пациентов без повторной ТУР и подвергнутых повторной ТУР мочевого пузыря в группах умеренного и высокого риска рецидива по шкале EОRTC. Материалы и методы Нами проведен ретроспективный анализ данных комплексного обследования и лечения 308 пациентов с НМИ РМП, наблюдавшихся и получавших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина в период с 2002 по 2009 г. У всех пациентов гистологически подтвержден переходно-клеточный РМП. Среднее время наблюдения за больными составило 50,1 ± 22,9 мес (от 3 до 120 мес, медиана 46,7 мес). Исследование завершено в марте 2012 г. Возраст пациентов варьировал от 38 до 93 лет, средний возраст составил 66,7 ± 10,9 года (медиана 67 лет). Согласно критериям включения набраны 2 группы пациентов: 1-я — с повторной ТУР (second look), 2-я — без применения ТУР second look (табл. 1).


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

В 1-ю группу вошли 80 пациентов с морфологически верифицированным НМИ РМП Ta−Т1N0M0 G2−3, которым после первичной ТУР была выполнена ТУР second look. Показанием к повторной ТУР служили: отсутствие мышечного слоя при плановом гистологическом исследовании препарата, степень анаплазии опухоли G 3, большие размеры опухоли, неуверенность хирурга в радикальности выполненной операции. При выполнении повторной ТУР резецировались ткани в области ложа ранее удаленной опухоли, а так-

2’2012

же все подозрительные участки, локализующиеся в области предыдущей ТУР. Интервал между операциями в нашем исследовании составил от 2 до 8 нед. Во 2-ю (контрольную) группу включены 228 пациентов с морфологически верифицированным НМИ РМП Ta−Т1N0M0 G2−3 без повторной ТУР. В обеих группах сразу после ТУР при отсутствии противопоказаний проводилась внутрипузырная химиотерапия (ХТ) доксорубицином 50 мг или митомицином С 40 мг. Сроки проведения внутрипузырной ХТ: 1-е сутки или в течение 1-й недели после ТУР. Внутри-

Таблица 1. Общая характеристика пациентов 1-я группа

2-я группа

Всего

Показатель

Число пациентов

абс.

%

абс.

%

абс.

%

80

100

228

100

308

100

Возраст, лет

65,0 ± 9,7

67,27 ± 11,3

66,7 ± 10,9

Пол: мужской

67

83,8

177

77,6

244

79,2

женский

13

16,2

51

22,4

64

20,8

до 1

2

2,5

3

1,3

5

1,6

1−3

25

31,3

103

45,2*

128

41,6

3 и более

53

66,2

122

53,5*

175

56,8

Размер опухоли, см:

Средний размер опухоли, см

3,6 ± 2,0

3,1 ± 1,6*

3,2 ± 1,7

Количество опухолей: единичная

55

68,8

179

78,5

234

76

множественная

25

31,2

49

21,5

74

24

G2

1

1,2

17

7,5*

18

5,8

G3

2

2,5

7

3,1

9

2,9

G2

16

20

128

56,1*

144

46,8

G3

61

76,3

76

33,3*

137

44,5

CIS

4

5

7

3,1

11

3,6

Наличие мышцы

56

70

154

67,5

210

68,2

Лимфатическая инвазия

8

10

13

5,7

21

6,8

Раковые эмболы

10

12,5

9

3,9*

19

6,2

Стадия Т:

ТаN0M0

Т1N0M0

* Статистически достоверные различия между группами, р < 0,05.

67


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от степени риска рецидивирования 1-я группа

2-я группа

Всего

Риск

Число пациентов

абс.

%

абс.

%

абс.

%

80

100

228

100

308

100

Риск развития рецидива: промежуточный

64

80

199

87,3

263

85,4

высокий

16

20

29

12,7

45

14,6

пузырную иммунотерапию вакцинной БЦЖ начинали на 4−6-й неделе после ТУР. Как видно из табл. 1, пациенты 1-й и 2-й групп не имели значимых различий по полу, возрасту и времени наблюдения, что позволяет нам проводить сравнение данных групп. В 1-й группе опухоли размером более 3 см встречались у 2/3 пациентов, т. е. статистически достоверно чаще (р = 0,04), чем во 2-й группе. В 1-й группе средний размер опухолей также оказался статистически достоверно больше (р = 0,008), как и больше пациентов со стадией T1G3 (р = 0,0001), это объясняется тем, что НМИ РМП высокого риска служит показанием к проведению second look. Гистологические характеристики опухолей в группах после выполненной первичной ТУР представлены в табл. 1. Как видно из таблицы, у подавляющего большинства пациентов (91,2 %) опухолевый процесс затрагивал подслизистый слой мочевого пузыря (Т1) и лишь у 8,8 % не выходил за пределы слизистой оболочки (Та). Значимого различия между группами по показателю Т не зарегистрировано. Число больных с наличием низкодифференцированного РМП (G2−3) в группах достоверно различались (р = 0,00001): в 1-й группе уротелиальный рак с G2 встречался у 21,3 %, с G3 — у 78,7 %, во 2-й группе с умеренной и высокой степенью злокачественности соответственно у 63,6 % и 36,4 %. По наличию в удаленном материале мышечной ткани, подлежащей к опухоли, группы существенно не различались после выполненной первичной ТУР : в 1-й группе мышечная ткань присутствовала у 70 %, во 2-й группе — у 67,5 % пациентов. Лимфатическая инвазия обнаружена в 6,8% случаев, причем в 1-й группе почти в 2 раза чаще (10 % и 5,7 % соответственно). Наличие в сосудах раковых эмболов в 1-й группе выявляли в 3 раза чаще (12,5 % и 3,9 %). Данное различие статистически значимо (р = 0,006). На основе полученных клинических и морфологических данных (количество опухолей, размер опухолей, стадия Т, дифференцировка опухолевых клеток (G), сопутствующий CIS) выделены группы по степеням 68

риска развития рецидива и прогрессирования согласно рекомендациям EORTC. Все пациенты в нашем исследовании ранее не получали лечение по поводу РМП, соответственно, не имели рецидивов в анамнезе (табл. 2). При наличии резидуальных опухолей, выявленных после ТУР second look, степень риска возникновения рецидива переоценивали и пациента переводили в соответствующую группу риска. Частота выявления резидуальных опухолей составила 52,5 %. Недооценка стадии зарегистрирована в 8,7 % наблюдений. В случае обнаружения мышечно-инвазивного РМП пациенту было рекомендовано выполнение цистэктомии. Как видно из табл. 2, все пациенты имели промежуточный и высокий риск развития рецидива (для однородности групп сравнения пациенты с низким риском рецидивирования, встречавшиеся во 2-й группе, в исследование не включались). При помощи подсчета баллов пациенты 1-й и 2-й групп с промежуточным и высоким риском развития рецидива распределились следующим образом 80 и 20 %, 87,3 и 12,7 % соответственно, при этом статистически достоверных различий не выявлено. Контрольное обследование пациентов проводилось через 3 мес после операции, затем каждые 3 мес в течение первых 2 лет наблюдения, затем каждые 6 мес. При контрольном обследовании проводили цитологическое исследование мочи, смотровую цистоскопию, уль тразвуковое исследование, рентгенологическое исследование грудной клетки, сцинтиграфию костей скелета с целью выявления рецидива и отдаленных метастазов. В случае обнаружения рецидивирования и прогрессирования заболевания проводилось соответствующее лечение по показаниям. Ранним признавался рецидив, наступивший в течение первого года наблюдения. Результаты Общая частота рецидивов среди всех больных, включенных в исследование, составила 40,6 %. Нами были выявлены статистически достоверные различия между группами в частоте и сроках возникновения ранних и общих рецидивов (табл. 3). В группе ТУР second look ранние рецидивы наблюдалась достоверно реже — у 2 (2,5 %), частота общих рецидивов достоверно ниже — у 24 (30 %) пациентов. Временное распределение рецидивов на протяжении 5 лет наблюдения отображено на рис. 1, в течение 1 года — на рис. 2. Как видно из диаграммы, у большинства пациентов 2-й группы рецидивы возникли уже на первом году наблюдения (16 %), что статистически достоверно чаще, чем в 1-й группе (2,5 %). При анализе полученных данных установлено, что у пациентов 1-й группы частота рецидивирования статистически достоверно ниже (р = 0,02), чем в контрольной группе, причем достоверно ниже и доля


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря Таблица 3. Частота рецидивов НМИ РМП в группах с повторной ТУР и без повторной ТУР 1-я группа

2-я группа

2’2012

Таблица 4. Частота рецидивов у пациентов НМИ РМП промежуточного риска рецидивирования

Всего

1-я группа

Показатель

2-я группа

Всего

Показатель абс.

%

абс.

%

абс.

%

Число пациентов

80

100

228

100

308

100

Частота ранних рецидивов

2

2,5

36

15,8*

38

Общая частота рецидивов

24

30

101

44,3*

125

Медиана времени до рецидива, мес

29 (5−43)

17 (3−83)

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Число пациентов

64

100

199

100

263

100

12,3

Частота ранних рецидивов

1

1,6

23

11,6*

24

9,1

40,6

Общая частота рецидивов

11

17,2

74

37,2*

85

32,3

Медиана времени до рецидива, мес

32 (5−43)

19 (3−83)

19 (3−78)

22 (3−78)

* Статистически достоверные различия между группами, р < 0,05.

* Статистически достоверные различия между группами, р < 0,05.

ранних рецидивов (р = 0,001), развившихся в течение первого года наблюдения (см. рис. 2). Медиана времени до наступления рецидива составила 29 и 17 мес, однако различие не достигло достоверного значения. При анализе частоты рецидивов в зависимости от принадлежности больных к группам риска возникновения рецидива по шкале EORTC были также получены статистически достоверные различия между группами (табл. 4, 5). Таким образом, статистически достоверные различия в частоте возникновения рецидивов в зависимости от проведения повторной ТУР были получены в группе больных с умеренным и высоким риском рецидивирования по шкале EORTC, также как и в общей группе больных. В нашем исследовании мы также сравнили группы в зависимости от наличия мышечной ткани в удаленном материале, что может условно свидетельствовать о радикальности удаления опухоли. Как видно из табл. 6, у пациентов без наличия мышечной ткани в операционном материале выполнение ТУР second look достоверно снижает частоту рецидивирования (р = 0,002). Само по себе наличие мышечной ткани в удаленном материале без проведения ТУР second look также достоверно сни-

Таблица 5. Частота рецидивов у пациентов с НМИ РМП высокого риска рецидивирования

% 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

1-я группа 2-я группа

1-я группа

2-я группа

Всего

Показатель абс.

%

абс.

%

абс.

%

Число пациентов

16

100

29

100

45

100

Частота ранних рецидивов

1

6,3

13

44,8*

14

31,1

Общая частота рецидивов

13

81,3

27

93,1

40

88,9

Медиана времени до рецидива, мес

21 (9−42)

13 (3−83)

16 (3−83)

* Статистически достоверные различия между группами, р < 0,05.

жает частоту рецидивирования (р = 0,008). Данные различия сохраняются, однако теряют достоверность в группе больных, которым была выполнена повторная ТУР. В то же время наибольшая частота рецидивов (57 %) определяется у пациентов при отсутствии мышеч-

% 5

1-я группа 2-я группа

4 3 2 1

1

2

3

4

5

год

Рис. 1. Частота рецидивирования в группах в зависимости от сроков возникновения рецидива

0

3

4

5

6

7

8

9

11

мес

Рис. 2. Частота ранних рецидивов в группах в зависимости от сроков возникновения рецидива

69


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

Таблица 6. Результаты лечения в зависимости от радикальности первой ТУР (наличие мышцы подлежащей к опухолевым образцам) 1-я группа Показатель

2-я группа

мышца−

мышца+

мышца−

мышца +

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Число пациентов

24

100

56

100

74

100

154

100

Частота ранних рецидивов

1

4,2

1

1,8

14

18,9

22

14,3

Общая частота рецидивов

5

20,8

19

33,9

42

56,8*#

59

38,3

Медиана времени до рецидива, мес

31 (9−43)

28 (5−40)

16 (4−77)

19 (3−83)

* Статистически достоверные различия между группами, р < 0,05; # статистически достоверные различия между перенесшими радикальную и нерадикальную операцию, р < 0,05.

ной ткани в операционном материале, которым не была выполнена повторная ТУР (табл. 6). По результатам ТУР second look у 4 (5 %) пациентов отмечено рестадирование опухоли: переход НМИ РМП в инвазивный. У 3 (3,7 %) пациентов уточнена глубина инвазии и категория Та переведена в Т1. Лимфатическая инвазия обнаружена у 24 (30 %) пациентов, что статистически достоверно чаще (р = 0,002), чем после первичной ТУР (10 %). При возникновении рецидива НМИ РМП в 1-й группе 3 (3,8 %) пациента переведены в T2. Во 2-й группе при возникновении рецидива у 13 (5,7 %) пациентов выявлена мышечная инвазия. Обсуждение Частота выявления резидуальной опухоли при выполнении повторной ТУР после визуально радикальной первой ТУР мочевого пузыря у больных с Т1, по данным литературы, составила от 28 до 74 %, а частота недооценки стадии — от 1,7 до 7,9 %. [2, 4−8]. Согласно нашим данным эти показатели составляют 52,5 % и 8,7 % соответственно. Более низкая частота обнаружения резидуальной опухоли при повторной ТУР среди наших пациентов возможно объясняется крайне агрессивным характером выполнения ТУР в нашем учреждении, а также достаточным хирургическим опытом оперирующих хирургов. A. Brauers и соавт. [9] оценили частоту рецидивов в течение среднего времени наблюдения 60 мес у пациентов с НМИ РМП, которым выполнена ТУР second look. Авторы отметили, что при радикально выполненной ТУР second look частота рецидивов составила 33 % по сравнению с 57; 75 и 88 % при наличии остаточной опухоли после первичной ТУР в стадии Ta, Tis и T1 соответственно. H.W. Herr [10] соо бщает о частоте рецидивирования 45 % у 67 больных после повторной ТУР перед БЦЖ-терапией и 80 % у 30 пациентов, которым БЦЖ 70

была назначена без повторной ТУР . В данном исследовании у всех пациентов были множествен ные низкодифференцированные опухоли рТ1 и у большинства также определялся CIS. Авторами было сделано заключение: повторная ТУР улучшает ответ на БЦЖ-терапию и уменьшает частоту рецидивов опухоли. Вероятность рецидива через 5 лет у пациентов с промежуточным и высоким риском по шкале EORTC составляет 62 % и 78 % [11]. Общая частота рецидивов в нашей серии наблюдений у пациентов с промежуточным и высоким риском составила 33 % и 88 % соответственно. Рецидивы возникали достоверно реже (7,2 % и 81,3 %) после повторной ТУР мочевого пузыря как в группе умеренного, так и в группе плохого прогноза по сравнению с больными без повторной ТУР, где частота рецидивов составила 37 % и 93 % соответственно. Ранние рецидивы, возникающие в течение первого года после ТУР, в группе без повторной ТУР также развивались статистически достоверно чаще, чем в группе с ТУР second look: 6,3 % и 44,8 % соответственно; аналогичная картина наблюдалась у пациентов с промежуточным риском (1,6 % и 11,6 % соответственно). Развитие рецидива и прогрессирование заболевания при НМИ РМП в значительной мере связано со степенью дифференцировки и инвазии опухоли в собственную пластинку слизистой оболочки. Опухоли, имеющие категорию Та, прогрессируют до Т2 в 6 −25 % случаев, а опухоли Т1 — в 27 −48 % случаев при любой степени дифференцировки [4, 9]. По данным M.O. Grimm и соавт., прогрессия с развитием мышечного инвазивного РМП была обнаружена только у 2 из 78 больных с pT a и pT1 после среднего периода наблюдения 61 мес [8]. В ретроспективном исследовании A. Brauers и соавт. [9] увеличение категории Т до рТ2 было обнаружено у 2 из 42 первичных пациентов с pT1G 2−3 с поверх-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ностными опухолями. Ни у одного из 15 пациентов без резидуальной опухоли при повторной резекции не выявлено прогрессии до мышечно-инвазивного РМП при сроке наблюдения 60 мес. В другом исследовании сравнивается частота прогрессии после БЦЖ-терапии с повторной ТУР и без нее. У 5 из 67 больных после повторной ТУР отмечена прогрессия и у 13 из 30 после однократной ТУР [10]. В нашем исследовании прогрессия была отмечена у 3 (3,8 %) больных в группе повторной ТУР по сравнению с 13 (5,7 %) во второй группе.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Выводы Выполнение повторной ТУР приводит к снижению частоты рецидивов и прогрессирования заболевания, позволяет более точно оценить стадию опухоли. Повторная ТУР с последующим проведением внутрипузырной ХТ и иммунотерапии снижает частоту и сроки наступления мышечной инвазии. ТУР second look имеет высокие лечебно-диагностические возможности, что позволяет рекомендовать ее выполнение всем пациентам с высоким и промежуточным риском рецидива.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. М., 2011. 2. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol 2006;49:466−77. 3. Нerr H., Dalbagni G. Is «second −look» (re-staging) transurethral resection of bladder tumors a new standard of care? Arab J Urol 2011;9:7−10. 4. Herr H.W. A restaging transurethral resection predicts early progression of

superficial bladder cancer. BJU Int 2006; 97:1194−8. 5. Soloway M., Safer M., Vaidya A. Contemporary management of stage Tl transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol (Baltimore) 2002;167:1573−83. 6. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R. et al. EAU guidelines on nonmuscle- invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 2008;54:303−14. 7. Schips L., Augustin H., Zigeuner R.E. et al. Is repeat transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology 2002;59:220−3. 8. Grimm M.O. Steinhoff Ch., Simon X. et al.

Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol 2003;170 (2 Pt 1): 433−7. 9. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis in primary high risk superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165:808−10. 10. Herr H.W. A restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the initial response to BCG therapy. J Urol 2005;174:2134−7. 11. Dalbagni G. Bladder cancer: Restaging TUR reduces recurrence and progression risk. Nat Rev Urol 2010;7(12):649−50.

71


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Опыт применения аппарата HistoScanning в диагностике рецидива рака предстательной железы после ВИФУ-аблации П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.В. Амосов, Г.Е. Крупинов, Т.М. Ганжа, А.А. Обухов, Н.А. Амосов НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Контакты: Тимур Михайлович Ганжа timuranb52@gmail.com Новые возможности трансректального ультразвукового исследования в режиме 3D реализованы в диагностическом комплексе HistoScanning. С сентября 2011 г. он применяется в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека на базе Клиники урологии им. Р.М. Фронштейна Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В исследование чувствительности и специфичности метода включены пациенты, подвергшиеся высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой (ВИФУ, HIFU) аблации предстательной железы (ПЖ) по поводу рака предстательной железы (РПЖ) в период от 1 года до 7 лет. Для подтверждения результатов гистосканирования использовалась биопсия ПЖ с последующим гистологическим исследованием. При статистической обработке полученных данных чувствительность гистосканирования составила 96−100 %, а специфичность 87,5−100 %. Эти результаты позволяют оценивать методику гистосканирования как высокочувствительный метод, выгодно отличающийся степенью достоверности и информативности от рутинно применяемых в настоящее время. Изучение его возможностей в отношении планирования и мониторинга пациентов после фокальных методов лечения РПЖ открывают широкие перспективы в достижении баланса между радикальностью проводимой операции и сохранением уровня качества жизни пациен��ов. Ключевые слова: HistoScanning, гистосканирование, ВИФУ, рак предстательной железы, трансректальное ультразвуковое исследование

Experience with a HistoScanning apparatus used in the diagnosis of recurrent prostate cancer after HIFU ablation P.V. Glybochko, Yu.G. Alyaev, A.V. Amosov, G.E. Krupinov, T.M. Ganzha, A.A. Obukhov, N.A. Amosov Research Institute of Uronephrology and Human Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The new potentialities of 3D transrectal ultrasound study were realized in a HistoScanning diagnostic unit. It has been used at the R.M. Fronshtein Urology Clinic, Research Institute of Uronephrology and Reproductive Health, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, since September 2011. A study of the sensitivity and specificity of the technique enrolled patients undergoing high -intensity focused ultrasound (HIFU) ablation of the prostate of for its (PC) in the period 1 to 7 years. Prostate biopsy study with subs equent histology was made to confirm the results of histoscanning. Statistical processing of the obtained data showed that the sensitivity and s pecificity of histoscanning were 96 −100 and 87.5 −100%, respectively. These results allow one to appreciate histoscanning as a highly sensitive technique that advantageously differs in its significance level and informative value from now routinely used methods. The study on the p ossibility of planning and monitoring patients after focal treatments for PC opens up great prospects in achieving a balance between the r adicality of performed surgery and the maintenance of quality of life in patients. Key words: HistoScanning, histoscanning, high-intensity focused ultrasound, prostate cancer, transrectal ultrasound study

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) считается сегодня одной из самых серьезных медицинских проблем для мужского населения [1 −5]. Повсеместный скрининг простатспецифического антигена (ПСА) привел к более частому выявлению РПЖ локализованной стадии низкого онкологического риска [6, 7]. Также увеличивается число больных РПЖ пожилого возраста и пациентов с сопутствующими заболеваниями, исключающими выполнение радикальной простатэктомии (РПЭ) в связи с высоким риском 72

критического нарушения витальных функций в ходе операции. В то же время пациенты самостоятельно участвуют в выборе лечения и нередко предпочитают метод, максимально сохраняющий качество жизни, в том числе эректильную функцию. Применение фокальной терапии у больных с низким онкологическим риском с наименьшими осложнениями и высокой эффективностью является альтернативой РПЭ, максимальной андрогенной блокаде [8−10]. Фокальная терапия позволяет достичь контроля над болезнью, в то же время избегая повреждения


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

окружающих предстательную железу (ПЖ) тканей, многократно снижая частоту развития инконтиненции, импотенции и ректальной токсичности [11, 12]. Для выбора этого метода лечения предъявляются конкретные требования по дооперационной детерминации стадии заболевания: фокальности поражения, латеральности расположения очагов, экстрапростатической инвазии. К сожалению, существующие методы диагностики: трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и энергетическая допплерография, соноэластография, ультразвуковое исследование (УЗИ) с контрастным усилением, магнитно-резонансная томография (МРТ) и МРТ со спектроскопией, компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография — все эти перечисленные методы не соответствуют всем клиническим потребностям для выбора наиболее эффективной и адекватной лечебной тактики [13−15]. Эта же проблема имеет место и в мониторинге больных после аблации ПЖ с применением высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой (ВИФУ, HIFU) аблации [16]. C целью разрешить вышеуказанные клинические задачи бельгийская компания Advanced Medical Diagnostics разработала технологию HistoScanning™ (гистосканирование), основанную на математической обработке графических данных, полученных при УЗИ в режиме 3D. Изменения, обнаруживаемые с помощью HistoScanning™ визуально не различимы при традиционном исследовании в серой шкале и в допплеровском режиме, так как обработке подвергается радиочастотный ультразвуковой (УЗ) сигнал в «чистом» виде с разрешающей способностью 10 −5 м. Для выработки достоверных критериев оценки этого сигнала статистически обработаны данные гистологического исследования и аку стических характеристик ткани ПЖ у 40 тыс. пациентов. Гистосканирование зарекомендовало себя как относительно недорогой, безопасный и неинвазивный метод исследования, способный локализовать фокусы РПЖ объемом от 0,2 см3 с высокой степенью чувствительности и специфичности [7, 17]. В сентябре 2011 г. аппарат HistoScanning был установлен в Клинике урологии им. Р.М. Фронштейна Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. За прошедшее время выполнено 30 исследований пациентам, подвергшимся аблации ПЖ методом ВИФУ. Цель исследования — анализ резуль татов диагностики рецидивов РПЖ у пациентов после ВИФ Уаблации для улучшения резуль татов лечения этой группы больных. Также интерес представляет определение возможностей гистосканирования относительно планирования объема и повышения радикальности ВИФУ-терапии и сравнительная оценка с существующими методами визуализации.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Материалы и методы Диагностический комплекс состоит из У З-аппарата Pro Focus 2202 (BK Medical), трехпланового датчика 8818, магнитного вращателя датчика и обрабатывающей сигнал компьютерной системы HistoScanning. В результате исследования формиру ется трехмерная модель ПЖ с окрашиванием подозрительных в отношении рака участков, доступная оценке в сагиттальной, фронтальной и поперечной плоскостях. Отчет формируется путем гистокартирования — проецирования на секстантную плоскость объемной модели ПЖ с различной интенсивностью окрашивания подозрительных участков пропорционально их объему. Полученная карта и трехмерная модель используются для прицельной биопсии ПЖ и оценки гистологического исследования после трансуретральной резекции (ТУР) гиперплазии ПЖ и РПЭ. Гистосканирование выполнено 30 пациентам, подвергшимся ранее в сроки от 1 до 7 лет ТУР и ВИФ Уаблации ПЖ, с уровнем ПСА от 0,2 до 6,1 нг/мл. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от объема выявленных зон с подозрением на злокачественный процесс: 1-я группа ( n = 17) < 0,2 см3, 2-я группа (n = 8) — от 0,2 до 0,5 см3, 3-я группа ( n = 5) > 0,5 см3. На основании составленной карты подозрительных зон всем пациентам выполнялась биопсия, в том числе из этих зон, с дальнейшей гистологической верификацией и сопоставлением данных. Полученная при трансректальной биопсии дополнительная ткань имела маркировку подозрительного участка. Оценка соответствия гистокартирования и результатов гистологического исследования проводилась посекстантно. Помимо гистосканирования проводились стандартные методы обследования: определение уровня ПСА, соотношения ПСА, времени удвоения ПСА, скорости прироста ПСА, пальцевое ректальное исследование (ПРИ), ТРУЗИ, ЦДК, энергетическая допплерография, по показаниям выполнялась динамическая МРТ органов малого таза с контрастным у силением и использованием эндоректальной катушки. Клинический пример. Пациенту О., 74 лет, с диагнозом РПЖ T3aN0M0G3 в 18.06.04 г. в связи с повышением уровня ПСА до 8 нг/мл выполнена биопсия ПЖ под УЗ-контролем, во всех участках выявлена низкодифференцированная аденокарцинома ПЖ (7 −8 баллов по шкале Глисона). Проводилась нео- и адъювантная гормональная терапия и 05.07.05 г. выполнена трансуретральная электрорезекция гиперплазии ПЖ и ВИФУ-аблация ПЖ. Надир ПСА был достигнут в октябре 2005 г. и составил 0,1 нг/мл. В сентябре 2011 г. уровень ПСА возрос до 1,4 нг/мл. Соответственно скорость прироста составила 0,7 нг/мл, а время удвоения — 1 год. ПРИ не выявило уплотненных участков. При ТР УЗИ в режиме серой шкалы и допплерографии изменений, характерных для злокачественного процесса, визуализировать не уда73


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

лось, объем ПЖ составил 6 см3.Гистосканирование обнаружило массивные зоны, вызывающие подозрение на злокачественный процесс (рис. 1). 18

С учетом объема ПЖ выполнена секстантная трансректальная биопсия ПЖ под УЗ-контролем согласно карте, полученной при гистосканировании (рис. 2).

3D Projections: 6 Regions

21 Sep 2011, 10:47 AM

A

H

С

H

B

R

A

1

Сагиттальная проекция

Объем патологического очага, см3 Секстанты, см3

5 мм

Краниальная проекция A1 0,32 0,90

A2 0,40 0,69

B1 0,19 1,45

B2 0,34 1,39

Рис. 1. Результат гистокартирования

Рис. 2. Биопсия ПЖ с биплановым наведением и данными гистокартирования

74

2

C1 0,37 1,11

C2 0,48 0,74

Всего 2,10 6,27


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Гистологическое исследование материала подтвердило данные гистосканирования о полифокальности поражения(в 4 из 6 участков выявлена низкодифференцированная аденокарцинома — 7 баллов по шкале Глисона). Пациенту выполнена ВИФУ-аблация ПЖ повторно. В этом наблюдении гистосканирование позволило повысить достоверность проведенной трансректальной биопсии, определив наиболее подозрительные зоны ПЖ в отношении рецидива РПЖ. Таким образом, своевременно установлено наличие рецидива заболевания и проведено адекватное лечение. Результаты Объем ПЖ варьировал от 3 до 25 см3, уровень ПСА — от 0,2 до 6,1 нг/мл. В 1-й группе пациентов при биопсии, в том числе из подозрительных участков, гистологически получены некротически и склеротически измененные ткани, за исключением 1 пациента. Во 2-й группе пациентов на фоне фиброзных участков получена опухолевая ткань у 3 пациентов. В 3-й группе гистологически подтверждено наличие рецидива заболевания у 5 пациентов. При оценке ложноположительных и ложноотрицательных результатов при сравнении данных гистокартирования и гистологического заключения в 1-й группе чувствительность гистосканирования состави< 0,2 см3

0,2–0,5 см3

> 0,5 см3

17 8

0,9

5 5

3

1 2,1

3,6

12,4

14,3

15,1 21

34 Число пациентов в группе Число пациентов с выявленным рецидивом РПЖ

47

Средний уровень ПСА, нг/мл Средний объем ПЖ, см3 Срок после ВИФУ-аблации, мес Рис. 3. Разделение на группы по объему подозрительных зон при гистосканировании

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Соответствие результатов гистологического исследования и гистосканирования 1-я группа (n = 17)

2-я группа (n = 8)

3-я группа (n = 5)

Количество секстантов

102

48

30

Положительный результат гистосканирования

52

16

18

Отрицательный результат гистосканирования

102

32

12

Ложноположительный результат

48

2

0

Ложноотрицательный результат

0

2

0

Чувствительность, %

100

96

100

8

87,5

100

Показатель

Специфичность, %

ла 100 %, специфичность — 8 %, во 2-й группе — 96 % и 87,5 %, в 3-й группе — 100 и 100 % соответственно. Полученные результаты представлены в таблице. При статистической обработке полученных данных чувствительность гистосканирования составила 96−100 %, а специфичность 87,5−100 %. Для сравнения: при МРТ эти показатели составили 74 и 61% соответственно, для ТРУЗИ с ЦДК — 54 и 49 %, ПРИ — 12 % и 39 %. Выводы Гистосканирование — относительно недорогой, безопасный и неинвазивный метод исследования, способный выявить фокусы РПЖ объемом от 0,2 см3 с высокой степенью чувствительности и специфичности. Данные HistoScanning позволяют выявить участки с подозрением на рак ПЖ, на тех стадиях, когда ни ПРИ, ни данные ТРУЗИ ПЖ, ни допплерография не информативны. Чувствительность данной методики значительно выше, нежели имеющиеся методы обследования, и достигает 100 %. Специфичность гистосканирования составляет около 87,5 %, что может быть связано с погрешностями в проведении как самого исследования, так и с точностью прицеливания при выполнении биопсии ПЖ. Структура паренхимы ПЖ после выполнения ее ВИФУ-аблации остается неоднородной при ТРУЗИ, что затрудняет визуализацию и определение участков возможного рецидива заболевания. Гистосканирование позволяет выполнить прицельную биопсию ПЖ с высокой точностью и, соответственно, раньше выявить местный рецидив РПЖ у пациентов после ВИФУ-аблации. Одним из существенных ограничений применения гистосканирования оказалось значительное уменьшение объема ПЖ (< 3 см3) после ВИФУ-терапии из-за не75


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

возможности отчетливо определить границы железы на фоне рубцово-склеротических изменений. При мониторинге пациентов после ВИФУ-терапии гистосканирование показало высокую степень достовер-

ности в выявлении рецидива заболевания. Данные гистосканирования при выявлении РПЖ будут использованы также в планировании и выборе ВИФ У-аблации ПЖ как предпочтительного метода лечения.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. Под ред. М.И. Давыдова и Е.М. Аксель. 2006. Т. 17, № 3 (прил. 1). 2. Cancer incidence in Sweden 2004. The National Board of Health and Welfare: Stockholm. http://sjp.sagepub.com/cgi/ reprint/34/67_suppl/3.pdf 3. Boyle P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005; 16(3):481−8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15718248 4. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58(2):71−96. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18287387 5. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 8):4−66. http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11602373 6. Albertsen P. Should patients consider active surveillance? Cancer, 2008; 112:2664−70. 7. Braeckman J., Autier P., Záťura F. et al. Evaluation of HistoScanning™ for the detec-

76

tion, location and volume estimation of prostate cancer: Results of the open phase of the PHS-02 study. Eur Urol Suppl 2011; 10(2):34. 8. Blana A., Brown S.C., Chaussy C. et al. High-intensity focused ultrasound for prostate cancer: Comparative definitions of biochemical failure. BJU Int 2009;104:1058−62. 9. Lee H.M., Hong J.H., Choi H.Y. High-intensity focused ultrasound therapy for clinically localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006;9:439−43. 10. Poissonnier L., Chapelon J.Y., Rouvière O. et al. Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients. Eur Urol 2007;51:381−7. 11. Ahmed H.U., Pendse D., Illing R. et al. Will focal therapy become a standard of care for men with localized prostate cancer? Nature Clin Prac Oncology 2007;4(11):632−42. 12. Lecornet E., Ahmed H.U., Moore C.M., Emberton M. Conceptual basis for focal therapy in prostate cancer. J Endourol 2010; 24(5):811−8.

13. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Винаров А.З. и др. Трансректальная допплерография у больных с заболеваниями предстательной железы.ФГУИПП «Кострома», 2004. 88 с. 14. Болезни предстательной железы. Под ред. Ю.Г. Аляева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 15. Fitzpatrick J., Emberton M., Denis L. HistoScanning™ and Its Role in Prostate Cancer Diagnosis, Staging, Treatment and Monitoring. Eur Urol Review 2008;3(1):16−9. 16. Кобзев Д.С., Амосов A.B., Крупинов Г.Е. и др. Трансректальная эходопплерография в мониторинге больных раком простаты после высокоинтенсивной ультразвуковой аблации (ВИФУ). Андрология и генитальная хирургия. Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. Прил. к журн. 2007. С. 38. 17. Epplen R., van Erps T., Thueer D.R. et al. Detection of prostate cancer with HistoScanning. J Clin Oncol 2011;29 (suppl 7; abstr 55).


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Мелкоклеточный рак предстательной железы: клинико-морфологические аспекты Н.А. Горбань1, В.А. Бирюков1, А.Г. Кудайбергенова2, О.Б. Карякин1 1

Патологоанатомическое отделение, отделение лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний МРНЦ Минздравсоцразвития России, Обнинск; 2 Лаборатория иммуногистохимии РНЦРХТ, Санкт Петербург Контакты: Нина Андреевна Горбань perovanina@mail.ru

Мелкоклеточный рак предстательной железы (РПЖ) — редкая и очень агрессивная опухоль. Основное внимание в статье уделяется морфологическим и иммуногистохимическим характеристикам опухоли этого вида, клиническому течению заболевания, проводимому лечению и ответу на него. Описаны 3 клинических случая мелкоклеточного РПЖ с последующим обсуждением. Ключевые слова: мелкоклеточная карцинома, рак предстательной железы, нейроэндокринные клетки, маркеры, дифференциальный диагноз, специфичность Small cell carcinoma of the prostate: clinical and morphological aspects N.A. Gorban1, B.V. Biryukov 1, A.G. Kudaibergenova2, O.B. Karyakin1 Department of Morbid Anatomy, Department of Radiation and Surgical Treatment for Urologic Diseases, Medical Radiology Research Center, Ministry of Health and Social Development of Russia, Obninsk; 2 Laboratory of Immunohistochemistry, Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, Saint Petersburg 1

Small cell carcinoma of the prostate is a rare and very aggressive tumor . Primary emphasis is laid on the morphological and imm unohistochemical characteristics of this type of a tumor, the clinical presentations of the disease, performed treatment, and its response. Three clinical cases of small cell carcinoma of the prostate with their further discussion are described. Key words: small cell carcinoma, cancer of the prostate, neuroendocrine cells, markers, differential diagnosis, specificity

Подавляющее большинство мелкоклеточных карцином встречается в легких, но из экстрапульмональных локализаций мелкоклеточного рака именно предстательная железа (ПЖ) — наиболее частое месторасположение этого вида опухоли [1]. Мелкоклеточный рак предстательной железы (РПЖ) впервые был описан в 1977 г. R.E. Wenk и соавт. [2]. Это редкая и очень агрессивная опухоль, встречающаяся, по данным литературы, в 0,5−2 % от общего числа наблюдений РПЖ [3]. К 2009 г. в литературе описано около 220 случаев [4]. Приблизительно половина мелкоклеточных карцином ПЖ развивается de novo и самостоятельно, тогда как в оставшихся случаях явля ется компонентом в смешанной аденокарциноме ПЖ либо появляется как самостоятельное заболевание после курса гормональной терапии (ГТ). Возраст пациентов колебался от 24 до 89 лет , при этом более 90 % из них были мужчины 50 лет и старше. Данный вариант рака характеризу ется высокой агрессивностью. Большинство пациентов с этой патологией на момент установления диагноза уже являются симптоматическими больными. Наиболее часто отмечается нарушение оттока мочи, гематурия, гидронефроз, боли в костях, абдоминальной области, гематохезия, общесоматическая и неврологическая

симптоматика вследствие проявления паранеопластического синдрома. Клинически заболевание проявляется непропорционально низким уровнем простатспецифического антигена (ПСА) при наличии генерализованного процесса, значительным увеличением размеров ПЖ, неэффективностью стандартной ГТ, висцеральными метастазами, а также преобладанием литических костных метастазов над остеобластными. Средняя продолжительность жизни таких пациентов варьирует от 5 до 17,5 мес [5]. В связи с достаточно редкой встречаемостью не существует общепринятых стандартов лечения данной патологии. Рекомендуется применение платиносодержащих режимов химиотерапии (ХТ) как при мелкоклеточном раке легкого, а также использование лучевой терапии (ЛТ) для локального контроля заболевания или симптоматического лечения. Важно распознавать мелкоклеточный РПЖ, так как морфологически он имеет сходство с низкодифференцированным ацинарным раком градации 5 по шкале Глисона, а его биологическая характеристика и тактика лечения отличаются от ацинарной аденокарциномы [6]. В урологическом отделении МРНЦ (Обнинск) с 2009 г. наблюдались 3 пациентов с нейроэндокринным 77


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

РПЖ. Часть данных, посвященных диагностическим аспектам, была нами ранее опубликована [7]. В настоящем сообщении мы хотели бы уделить большее внимание морфологическим и иммуногистохимическим (ИГХ) характеристикам опухоли, клиническому течению заболевания, проводимому лечению и ответу на него. Клинический случай 1. Пациент Б., 64 лет, в апреле 2009 г. обратился в урологическое отделение МРНЦ с жалобами на затруднение актов мочеиспускания, дефекации, сопровождающееся тазовой болью. Данные жалобы беспокоили около 1 мес. Результаты обследования: концентрация ПСА на момент обращения — 5,07 нг/мл, при повторном анализе через 2 нед (на фоне антибактериальной терапии, анальгетиков) — 3,87 нг/мл, соотношение уровней свободного и связанного ПСА (F/T) — 8,2%; раковый эмбриональный антиген (РЭА) — 3,6 нг/мл. Трансректальное УЗИ, магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза показали наличие опухоли ПЖ размером 6,7 × 7,0 × 5,1 см с участками центрального распада, инфильтрирующей прилежащую клетчатку и стенку прямой кишки. Данных, говорящих о наличии увеличенных лимфатических узлов (ЛУ) таза, метастатического поражения костей на исследуемом уровне, не получено. По результатам остеосцинтиграфии специфической патологии не определяется. Спиральная компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости выявила множественные метастазы в легкие диаметром очагов до 26 мм. Гистологическое заключение биопсии ПЖ: мелкоклеточный (нейроэндокринный) рак. Проведенное лечение: с мая 2009 г. пациент получил 2 инфузии доцетаксела 75 мг/м2 каждый 21-й день. Одновременно начата ЛТ на область ПЖ. На суммарной очаговой дозе (СО Д) 32,5 Гр облучение было прервано в связи с усилением болевого синдрома и ухудшением самочувствия. ХТ также была отменена в связи с прогрессированием заболевания. Проводилось симптоматическое лечение. Пациент скончался в октябре 2009 г. Продолжительность жизни составила 7 мес. Клинический случай 2. Пациент П., 57 лет, в октябре 2009 г. обратился в урологическое отделение МРНЦ с жалобами на появление опухолевого образования в правой подвздошной области, уплотнения в кавернозных телах полового члена, болевой синдром. Данные жалобы беспокоили около 3 мес. Результаты обследования: уровень ПСА при поступлении 8,23 нг/мл, F/T — 36,9 %; по данным УЗИ: расширение чашечно-лоханочной системы правой почки, в правой подвздошной области определяется опухолевое образование размерами 8,0 × 7,3 см, ПЖ с нечеткими контурами, объем железы 86 см3, семенные пузырьки инфильтрированы. В кавернозных телах полового члена при УЗИ 78

визуализируются гипоэхогенные образования. По данным МРТ: поражение ПЖ с инвазией в парапростатическую клетчатку до стенок таза, в паравезикальную клетчатку с вовлечением в процесс наружных слоев стенки мочевого пузыря. У величение правых внутренних подвздошных ЛУ до 2 см, в области общих подвздошных сосудов справа — конгломерат ЛУ размерами 7 × 5 см с наличием центрального некроза. В области вертлужной впадины справа и боковой массы крестца слева очаги патологического магнитно-резонансного (МР) сигнала, соответствующие метастатическому поражению. Проведенная остеосцинтиграфия показала патологическое накопление радиофармпрепарата (РФП) в вышеуказанных зонах. Заключение по результатам гистологического исследования материала биопсии ПЖ: мелкоклеточный рак; пункционная биопсия опухолевого конгломерата в правой подвздошной области подтвердила: мелкоклеточный рак. Пациенту начата ГТ аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Проведено 2 цикла ХТ доцетакселом 75 мг/м2 каждый 21-й день. Одновременно с этим начат курс дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на область ПЖ с РОД 2 Гр до СОД 60 Гр. В последующем по месту жительства было продолжена ГТ, проведено еще 2 цикла ХТ. Несмотря на проводимое лечение, зарегистрировано прогрессирование заболевания. Пациент скончался в апреле 2010 г. Продолжительность жизни составила 7 мес. Клинический случай 3. Пациент У., 59 лет, поступил в клинику МРНЦ в октябре 2009 г. с жалобами на выраженную тазовую боль, гематурию, гематохезию, затруднение акта мочеиспускания и дефекации. По поводу данных жалоб около 3 мес получал назначенное урологом по месту жительства противовоспалительное лечение, не давшее эффекта. Результаты обследования: уровень ПСА — 0,67 нг/мл, F/T — 29,9 %; РЭА — 1,5 нг/мл. УЗИ показало наличие в малом тазу богато васкуляризированного опухолевого конгломерата объемом до 190 см3, включающего ПЖ и переднюю стенку нижнеампулярного отдела прямой кишки. Изменений со стороны печени, забрюшинных ЛУ при первичном обследовании не выявлено. МР Т органов малого таза показала деформированную ПЖ с исходящим из ее базальных отделов бугристым узлом размерами 7,2 × 6,5 × 5,5 см. В центре узла определяется полость с жидкостью. Опухоль распространяется на передние отделы параректальной клетчатки и стенку прямой кишки. В левой боковой массе крестца и правой подвздошной кости определяются участки патологического МР-сигнала, характерные для метастатического поражения. Остеосцинтиграфия: выявлена асимметрия накопления РФП в крыльях подвздошных костей; в проекции левой боковой массы крестца и теле L4 позвонка распределение РФП без четкой очаговости. Проведенное при поступлении У ЗИ не выявило патологии со


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

стороны печени. В последующем, через 40 дней, выполненное повторно в связи с ростом уровня трансаминаз в сыворотке крови УЗИ печени выявило множественные метастазы до 32 мм в наибольшем размере. В связи с болевым синдромом трансректальная биопсия ПЖ проводилась под внутривенным наркозом. При пункции получено 100 мл геморрагической жидкости. В последующем манипуляция осложнилась кровотечением, проводилась тугая тампонада прямой кишки, консервативное лечение. Гистологическое исследование полученного материала показало: мелкоклеточный рак. Пациенту начата ГТ аналогами ЛГРГ. С учетом продолжающегося кровотечения из прямой кишки, агрессивного роста опухоли по жизненным показаниям было принято решение о проведении курса ДЛТ по паллиативной программе. По достижении СО Д 10,5 Гр кровотечение прекратилось, курс ЛТ был продолжен до СО Д 49,5 Гр, после чего был сделан 2-недельный перерыв. Затем курс ДЛТ был продолжен и доведен до СОД 69,5 Гр. Одновременно была начата ХТ доцетакселом 75 мг/м2 каждый 21-й день. После 1-го цикла отмечена положительная динамика со стороны метастазов в печень. После 2-го цикла ХТ диагностировано прогрессирование заболевания, как со стороны паренхиматозных органов, так и в костях. Проводилась симптоматическая терапия. Пациент скончался в феврале 2010 г. Продолжительность жизни составила 5 мес. Обсуждение Биологическая характеристика и патологические процессы при РПЖ недостаточно изучены, особенно при определенных типах, таких как нейроэндокринный рак, развивающийся очень быстро и приводящий к летальному исходу за короткий промежуток времени. Нейроэндокринные опухоли ПЖ в случаях с высокодифференцированной опухолью обычно относят к карциноиду, при низкодифференцированных опухолях — к мелкоклеточному или крупноклеточному нейроэндокринному раку. Около половины случаев мелкоклеточного РПЖ встречается в чистом виде, без связи с обычной ацинарной аденокарциномой [6]. Большая часть случаев диагностируется после проведенной ГТ по поводу ацинарной аденокарциномы. Гистогенез нейроэндокринного мелкоклеточного рака остается неясным. Существует гипотеза, что мелкоклеточный РПЖ развивается при злокачественной трансформации нормальных простатических нейроэндокринных клеток [8]. Нормальная железа содержит популяцию нейроэндокринных клеток, которые редко визуализируются при обычной окраске и имеют зернистую эозинофильную цитоплазму, другие похожи на клетки Панета. Нейроэндокринные клетки могут наблюдаться как в нормальной железе, так и при гиперплазии и в опухолевой ткани. Однако показано, что нейроэндокринные клетки в нормальном простатическом эпителии

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

представлены постмитотическими клетками и не обладают пролиферативной активностью, что делает маловероятным трансформацию этих клеток в высокоагрессивный мелкоклеточный рак. Согласно другой гипотезе мелкоклеточный рак развивается при нейроэндокринной дифференцировке обычной аденокарциномы, особенно после ГТ, которая способствует селекции гормононезависимых опухолевых клеток с нейроэндокринной дифференцировкой. Третья гипотеза исходит из того, что мелкоклеточный РПЖ развивается из мультипотентной стволовой клетки простатического эпителия. Гистологическое строение мелкоклеточного РПЖ идентично мелкоклеточному раку легкого или любой другой локализации. Опухоль обычно мономорфная, состоит из округлых или веретеновидных клеток со скудной цитоплазмой, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и плохо определяемыми границами опухолевых клеток, содержащих овальные ядра с хроматином «соль и перец», очень редко могут быть видны одно или несколько мелких ядрышек. Из-за хрупкой природы опухолевых клеток обычно отмечаются артефакты «симптома раздавливания» и «мазка». Опухолевые клетки могут формировать истинные или псевдорозетки. При мелкоклеточном раке заметно большое количество митотических фигур. Нередко обнаруживаются некрозы. Среди опухолевых клеток часто можно увидеть классические «овсяные» и клетки промежуточного типа. Классический тип опухолевы�� клеток характеризуется несколько большими размерами, чем лимфоциты, отсутствием ядрышек. В клетках промежуточного типа более обильная цитоплазма, крупное ядро и иногда заметные ядрышки. В отличие от мелкоколеточного рака легкого, который диагностируется на основании морфологических критериев [9], некоторые эксперты рекомендуют для подтверждения мелкоклеточного РПЖ проводить ИГХ-исследование [10]. Необходимо дифференцировать мелкоклеточный РПЖ и низкодифференцированную ацинарную аденокарциному с высокой суммой баллов по шкале Глисона (9−10), лимфому и метастатический мелкоклеточный рак другой локализации. Большинство авторов для подтверждения диагноза мелкоклеточного рака используют панель нейроэндокринных и тканеспецифических простатических маркеров, включающую нейроэндокринные маркеры хромогранин А, синаптофизин, NSE, CD56, тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1), маркеры, специфичные для РПЖ, — ПСА, простатический специфический мембранный антиген (PSMA), простатическая кислая фосфатаза (PAP), p501s. Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки следует проводить ИГХ-исследование, используя несколько нейроэндо79


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

кринных маркеров, так как мелкоклеточный рак позитивен к хромогранину А в 61 %, синаптофизину — в 89 % случаев. В наших случаях мелкоклеточный рак был представлен классическим вариантом. При ИГХ-исследовании все опухоли экспрессировали хромогранин А, синаптофизин, нейронспецифическую енолазу (NSE) и CD56. ПСА и TTF-1 не выявлены ни в одном из случаев. Ацинарная аденокарцинома высокой степени злокачественности обычно имеет солидный характер роста или индивидуальные клетки без признаков железистой дифференцировки, могут быть комедо-некрозы. Однако ядерные признаки позволяют различить эти варианты карцином: в мелкоацинарной аденокарциноме, как правило, четкие ядрышки. В сложных случаях необходимо проведение ИГХ-исследования. Обычная простатическая аденокарцинома экспрессирует ПСА, PSMA, PAP, p501s и не экспрессирует нейроэндокринные маркеры. Хотя в некоторых случаях может наблюдаться фокальная экспрессия некоторых из них. Лимфома редко встречается в ПЖ — 0,09 % всех опухолей ПЖ. Однако существуют значительные проблемы в дифференциальной диагностике лимфомы и мелкоклеточного рака, так как эти опухоли имеют сходные морфологические черты: мелкие круглые клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, поля некроза, артефакты «раздавливания» и «мазка». Различить помогают ядерные признаки и ИГХ-исследование с нейроэндокринными и лимфомными маркерами. Наиболее трудно отличить первичный мелкоклеточный рак от метастатического мелкоклеточного рака другой локализации. В таких случаях может помочь экспрессия органоспецифических маркеров (легочный поверхностный протеин, ПСА, PSMA, PAP). Большинство мелкоклеточных опухолей ПЖ не экспрессируют ПСА, PSMA, PAP, p501s, однако некоторые из этих маркеров могут быть фокально позитивны при мелкоклеточном РПЖ, чего не бывает при других локализациях. Специфическим для мелкоклеточного рака легкого является TTF-1, который экспрессиру ется только в некоторых случаях мелкоклеточного РПЖ и может служить маркером для определения первичной локализации опухоли. В последнее время большое значение придают маркеру CD44, демонстрирующему высокую специфичность в отношении мелкоклеточного РПЖ. Но прежде всего при дифференциальной диагностике в подобных случа-

80

ях необходимо учитывать клиническую картину заболевания. Очень сложно отличить первичный распространенный мелкоклеточный РПЖ от распространения мелкоклеточного рака мочевого пузыря. В части случаев это сделать невозможно. Определение первичного места локализации при метастатическом мелкоклеточном раке не имеет существенного значения, так как тактика лечения одинакова и не зависит от локализации. Мелкоклеточный РПЖ характеризу ется как опухоль, имеющая распространенную стадию в момент первоначальной диагностики, с быстрой прогрессией и резистентая к антиандрогенной терапии [11 −13]. Характерной чертой этого вида РПЖ в отличие от обычной аденокарциномы ПЖ является отсутствие продукции ПСА и рецепторов андрогенов [11, 14−16]. Эти особенности мелкоклеточного РПЖ объясняют относительно невысокий уровень сывороточного ПСА и рефрактерность опухоли к антиандрогенной терапии. В настоящее время нет четко рекомендованного лечения мелкоклеточного РПЖ вследствие малочисленности случаев и, соответственно, сравнительных исследований. В лечении мелкоклеточного РПЖ в настоящее время используется тот же принцип, что и в лечении мелкоклеточного рака легких, который заключается в мультимодальном подходе. Во главу угла ставится системная ХТ. Рекомендованы различные схемы ХТ, включающие циклофосфамид, доксорубицин и винкристин, цисплатин и этопозид, карбоплатин и этопозид. ЛТ используется как дополнительный метод для локального контроля или паллиативной помощи [5]. В отношении пациентов, у которых диагностировали мелкоклеточный РПЖ, хирургическое лечение можно использовать только у очень небольшого числа, так как большинство из них на момент диагностики имеют метастатическую стадию. В случаях с локализованным раком радикальная простатэктомия является важным прогностическим фактором увеличения выживаемости и может быть методом выбора, особенно в сочетании с адъювантной или неоадьювантной ХТ. Несмотря на проводимое лечение, прогноз для пациентов с диагностированным мелкоклеточным раком остается неутешительным. Следу ет отметить, что более высокие показатели выживаемости отмечены у пациентов после проведенной радикальной простатэктомии с последующей адъювантной химио- и лучевой терапией.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Galanis E., Frytak S., Lloyd R.V. Extrapulmonary small cell carcinoma. Cancer 1997;79(9):1729−36. 2. Wenk R.E., Bhagavan B.S., Levy R. et al. Ectopic ACTH, prostatic oat cell carcinoma, and marked hypernatremia. Cancer 1977; 40:773−8. 3. Helpap B., Köllermann J., Oehler U. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas: histogenesis, biology, clinical relevance, and future therapeutical perspectives. Urol Int 1999;62(3):133−8. 4. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J. Urologic Pathology — Lippincott Williams &Wilkins. 636 p. 5. Palmgren J.S., Karavadia S.S., Wakefield M.R. Unusual and underappreciated: small cell carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2007;34(1):22−9. 6. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics: Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004:179−84.

7. Шавладзе З.Н., Березовская Т.П., Карякин О.Б. и др. Мелкоклеточный рак предстательной железы: три собственных наблюдения и обзор литературы. Мед визуал 2011;2:109−11. 8. Wang W., Epstein J.I. Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases Am J Surg Pathol 2008;32(1):65−71. 9. Shepherd F.A. Screening, diagnosis, and staging of lung cancer. Curr Opin Oncol 1993; 5(2):310−22. 10. Helpap B., Köllermann J. Undifferentiated carcinoma of the prostate with small cell features: immunohistochemical subtyping and reflections on histogenesis. Virchows Arch 1999;434(5):385−91. 11. Сristopher М.Е., Seftel A.D., Sorenson K., Resnick M.I. Small cell carcinoma of the genitourinary tract: an immunohistochemical, electron microscopic and clinicopathological study. J Urol 1991;145:382−8.

12. Oesterling J.E., Hauzeur C.G., Farrow G.M. Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: a clinical, pathological and immunohistological study of 27 patients. J Urol;147(3 Pt 2):804−7. 13. Têtu B., Ro J.Y., Ayala A.G. et al. Small cell carcinoma of the prostate. Pt I. A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer 1987;59:1803−9. 14. Ro J.Y., Têtu B., Ayala A.G., Ordóñez N.G. Small cell carcinoma of the prostate. Pt II. Immunohistochemical and electron microscopic studies of 18 cases. Cancer 1987;59:977−82. 15. Van Bokhoven A., Varella-Garcia M., Korch C. et al. Molecular characterization of human prostate carcinoma cell lines. Prostate 2003;57:205−25. 16. Скворцов И.Я., Камолов Б.Ш., Хафизов К.О. и др. Нейроэндокринный рак предстательной железы (описание клинического случая). Онкоурология 2011;2:92−5.

81


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Стандартизованный подход к внедрению новых хирургических вмешательств на примере экстраперитонеоскопической радикальной простатэктомии О.И. Аполихин, И.В. Чернышев, И.И. Абдуллин ФГБУ НИИ урологии Минздравсоцразвития России, Москва Контакты: Искандер Ильфакович Абдуллин Iskander.abdullin@gmail.com Лечение рака предстательной железы (РПЖ) — один из наиболее актуальных вопросов современной урологии. Рост заболеваемости, актуальность сохранения качества жизни и большое число методик лечения обусловливают интерес к этой проблеме. «Золотым стандартом» лечения локализованного РПЖ считается радикальная простатэктомия (РПЭ). Экстраперитонеоскопическая РПЭ (ЭРПЭ) — современный, малотравматичный метод лечения локализованного РПЖ. Сложность в освоении данного вмешательства препятствует широкому внедрению этой методики. Авторы статьи предлагают стандартизованный подход к освоению ЭРПЭ. По мнению авторов, подобный подход будет способствовать широкому внедрению видеоэндоскопической методики лечения больных с локализованным РПЖ, что позволит повысить эффективность терапии у пациентов указанной группы. Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, лапароскопия, стандартизованный подход Standardized approach to introducing new surgical interventions by the example of extraperitoneoscopic radical prostatectomy O.I. Apolikhin, I.V. Chernyshev, I.I. Abdullin Research Institute of Urology, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow The treatment of prostate cancer (PC) is one of the most urgent problems of modern urology. Its higher morbidity rates, the actuality of quality of life maintenance, and a large number of treatment procedures determine interest in this problem. Radical prostatectomy (RPE) is the gold standard for treatment of locally advanced PC. Extraperitoneoscopic RPE (ERPE) is a current low-tra uma treatment for locally advanced RPE. The complexity of adopting this intervention interferes with the wide introduction of this procedure. The authors of the paper propose a standardized ap proach to adopting ERP E. In their mind, this approach will contribute to the wide promoti on of a video-assisted treatment procedure for patients with l ocally advanced PC, which will be able to enhance the efficiency of therapy in patients of the above group. Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, laparoscopy, standardized approach

В России рак предстательной железы (РПЖ) был выделен в отдельную нозологическую форму только в 1989 г. Доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 г. составила 4 %. За период с 1989 по 2001 г. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 11,6 тыс., т. е. на 52 %. За последнее десятилетие распространенность РПЖ в развитых странах мира увеличилась почти в 2 раза. В Европе ежегодно диагностируется около 85 тыс. новых случаев заболевания, в США — более 200 тыс. В развивающихся странах рост заболеваемости ниже вследствие значительно меньшей средней продолжительности жизни мужчин и низкого уровня медицинской помощи населению. В России летальность на первом году жизни после установления диагноза составляет 32 %, что свидетельствует о крайне низкой выявляемости начальных стадий заболевания [1]. 82

Внедрение в клиническую практику определения уровня простатического специфического антигена (ПСА), мультифокальной биопсии предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым контролем наряду с совершенствованием других диагностических методов привело к постепенной миграции стадии заболевания в сторону увеличения числа локализованных форм опухолей. Например, в Российской Федерации удельный вес больных РПЖ с локализованными стадиями вырос с 31,5 % в 1998 г. до 44 % в 2008 г. Следствием данных тенденций является увеличение частоты применения радикальной простатэктомии (РПЭ) как основного метода лечения локализованного РПЖ. Лапароскопия — бурно развивающееся высокотехнологичное направление урологии. В настоящее время лапароскопические операции проводятся как трансперитонеально, так и внебрюшинными (ретроперитонеоскопическим и экстраперитонеоскопиче-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ским) доступами. Все большое число оперативных вмешательств, применяемых в урологии, может быть проведено с использованием лапароскопических методик. Анализ данных литературы, посвященной применению лапароскопии, свидетельствует о таких ее достоинствах, как сокращение продолжительности оперативного вмешательства, уменьшение частоты возникновения гнойно-септических осложнений, раннее восстановление моторно-эвакуационной функции кишечника, снижение выраженности болевого синдрома, сокращение периода реабилитации больных, повышение качества жизни больных, снижение послеоперационной летальности и др. [2]. Все эти достоинства стали причиной широкого освоения лапароскопических методик урологами России. Отметим основные моменты в развитии лапароскопии в урологии. • В 1976 г. Кортези применил лапароскопию в педиатрической практике в качестве диагностического метода для локализации яичек при крипторхизме. • В 1991 г. Шусслер впервые использовал лапароскопический доступ у взрослых пациентов для тазовой лимфаденэктомии при РПЖ. • В 1993 г. Шусслер провел первую лапароскопическую пиелопластику при обструкции лоханочномочеточникового сегмента. • В 1995 г. Уинфилд выполнил первую лапароскопическую резекцию почки у пациента с доброкачественным образованием. Нужно признать, что урологи России с некоторым запозданием начали внедрять лапароскопические методики. На наш взгляд, это связано с рядом причин. 1. Искусственное торможение со стороны ведущих специалистов. Лапароскопия довольно сложна для освоения и непривычна для хирургов, привыкших к открытым операциям. Зачастую опытные, авторитетные урологи, не желая осваивать трудоемкий метод, выбирают позицию, согласно которой лапароскопия — недостаточно надежный метод операции, и стараются препятствовать внедрению новой методики. 2. Пренебрежительное отношение к этапу обучения. Нередко опытные хирурги приступают к проведению лапароскопических операций, не будучи достаточно подготовленными, но уверенные, что их опыт открытой хирургии позволит им справиться и с лапароскопическим доступом. В таких случаях операции могут длиться до 10 ч, заканчиваться конверсией в открытое вмешательство и приводить к полному разочарованию всей операционной бригады. Подобный опыт способствует скорее дискредитации лапароскопии как методики, чем ее популяризации. 3. Чрезмерная пропаганда робот-ассистированной хирургии и позиционирование лапароскопии как промежуточного этапа между открытой и роботизированной хирургией. Успехи роботизированной хирургии оче-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

видны, однако, на наш взгляд, в большинстве случаев результаты лапароскопических операций не у ступают таковым при применении робота. Акцентуация на несущественных преимуществах робот-ассистированных операций перед лапароскопическими без учета клинико-экономического анализа объяснима только с коммерческой точки зрения [3, 4]. В НИИ урологии лапароскопическая урология сталкивалась с теми же трудностями. Первые попытки внедрения лапароскопических методик столкнулись с неприятием их старой хирургической школой. Ряд опытных хирургов эпизодически проводили лапароскопические вмешательства, не пройдя соответствующего обучения, однако резуль таты не могли у страивать ни оперировавших хирургов, ни руководство института. Было время, когда считали, что лапароскопия не имеет будущего в связи с развитием роботохирургии. Возникла ситуация, при которой головное урологическое учреждение России не было способно дать экспертную оценку новой технологии на основании собственного опыта. В связи с создавшейся ситуацией в 2009 г. администрацией НИИ урологии была разработана комплексная программа внедрения лапароскопической хирургии в практику НИИ урологии. За основу была взята уже проверенная временем и показавшая свою высокую эффективность система подготовки урологов к проведению лапароскопических операций, созданная в Германии под руководством проф. В. Виланда. Программа предполагала следующие этапы. I. Разработка кривой обучения для группы сотрудников в экспертном центре по проведению лапароскопических операций в урологии. II. Стажировка сотрудников института в экспертном центре с ассистенцией и выполнением этапов операций согласно разработанной кривой обучения. III. Подготовка пациентов на рабочем месте и выполнение операций самостоятельно под контролем преподавателей обучающего центра. IV. Самостоятельное проведение операций. V. Обучение сотрудников института. В качестве центра обучения был выбрана университетская клиника Регенсбурга (Германия) под руководством проф. В. Виланда. В клинике Святого Иосифа в Баварии уже более 10 лет применяется экстраперитонеоскопическая радикальная простатэктомия (ЭРПЭ), и все это время на ее базе проводится обучение специалистов по стандартизованной программе. Прошедшие обучение доктора практикуют в клиниках Германии и других европейских стран. В качестве алгоритма обучения используется так называемая «кривая обучения профессора Штольценберга» (табл. 1), в которой четко прописаны шаги по освоению техники лапароскопических вмешательств. На первоначальном базовом этапе предусмотрено детальное знакомство с особенностями анатомии ма83


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 1. Распределение этапов выполнения ЭРПЭ по сложности выполнения Этап

Описание хирургической техники

Уровень сложности

1-й

Установка троакаров и создание экстраперитонеальной полости

I

2-й

Тазовая лимфаденэктомия

II

3-й

Рассечение внутренней тазовой фасции и пересечение пубопростатических связок

I

4-й

Лигирование санториниевого сплетения

III

5-й

Пересечение передней и боковых стенок шейки мочевого пузыря

II

6-й

Пересечение задней стенки мочевого пузыря

III

7-й

Выделение и пересечение семенных пузырьков

III

8-й

Рассечение задней стенки фасции Денонвилье и отделение задней стенки ПЖ от прямой кишки

III

9-й

Пересечение ножек ПЖ

III

10-й

Нервосберегающая техника

V

11-й

Пересечение верхушки ПЖ

IV

Уретро-пузырный анастамоз: швы на 4, 5, 6, 7, 8 часах

IV

швы на 3 и 9 часах

II

пластика шейки мочевого пузыря и шов на 11 часах

III

12-й

лого таза и связанными с ней техническими аспектами, позволяющими не только провести быстрое и безопасное удаление ПЖ, в том числе и с максимальным сохранением нервных пучков, но и обеспечить эффективное восстановление континенции в ранние сроки после оперативного вмешательства. На 2-м этапе специалисты приступают к клинической части программы, которая включает пошаговое выполнение процедуры, начиная от этапа создания доступа до наложения пузырно-уретрального анастомоза. При этом каждый этап имеет свою рейтинговую оценку сложности, не совпадающую с его порядковым номером по ходу операции. Именно этот принцип используется при самостоятельном освоении ЭРПЭ под контролем опытног�� наставника. Первоначально обучающийся принимает участие в ЭРПЭ в качестве ассистента, управляющего камерой. Количество ассистенций в этом качестве зависит от первоначального опыта курсанта в лапароскопической урологии и у спеха в освоении данного навыка и составляет в среднем 10−20 процедур. Основная цель этой части программы заключается в обеспечении эндоскопической ориентации в области операции и знакомстве с этапами ее выполнения на практике. После ее завершения обучающийся переходит к роли первого ассистента. В этом качестве ему до84

веряют самостоятельное выполнение этапов ЭРПЭ, начиная с менее сложных, в соответствии с описанным выше рейтингом. Переход к следующему по сложности этапу для самостоятельного выполнения осуществляется только после освоения предыдущего этапа. Таким образом, под контролем опытного наставника обучающийся осваивает все этапы ЭРПЭ и переходит к полностью самостоятельному выполнению этой операции. В первых 10 случаях ассистенцию осуществляет опытный наставник. Такой подход позволяет уже подготовленному на предыдущих этапах программы урологу получить представление о методах профилактики и ликвидации возможных интраоперационных осложнений, непременно возникающих на пути самостоятельного выполнения ЭРПЭ. При этом обеспечивается уверенность обучающегося в своих силах, а закрепление полученных навыков проходит максимально эффективно. Параллельно с клиническим этапом обучения курсанты знакомятся и совершенствуют навыки наложения лапароскопического шва в тренировочной комнате, оснащенной тренажером, имитирующим у словия выполнения вмешательств в области малого таза. На заключительном этапе обучающиеся проводят самостоятельные операции под наблюдением и/или ассистенцией эксперта.


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

В 2009 г. стандартизованное обучение технике ЭРПЭ прошла 1-я группа обучающихся. В течение 3 нед под руководством ведущего специалиста клиники по лапароскопической урологии доктора М. Штрауба были освоены все этапы выполнения ЭРПЭ в полном соответствии с описанной выше системой подготовки. При этом ежедневно выполнялось 2 операции со средней продолжительностью 2−2,5 ч. Вторую половину дня закрепляли навыки наложения лапароскопического шва на тренажере в условиях, максимально приближенных к реальности. По завершении курса был осуществлен контроль знаний и навыков, получена оценка проведенной подготовки, позволившая перейти к этапу самостоятельного внедрения метода в клиническую практику НИИ урологии. В ноябре 2009 г. на заключительном этапе подготовки участники первой группы обучающихся самостоятельно выполнили ЭРПЭ под контролем М. Штрауба. В операциях участвовала также операционная сестра И. Мартин, контролировавшая соответствующие этапы операций. Операции продолжались 6 и 8 ч. Кровопотеря составила 600 и 800 мл. На 6-й день обоим пациентам выполнили цистограммы, показавшие состоятельность шва, в связи с чем катетеры были удалены и на 7-е сутки пациенты были выписаны из клиники. Таким образом, ранние функциональные и онкологические результаты соответствовали европейским стандартам проведения экстраперитонеоскопических простатэктомий. Преимущества экстраперитонеоскопического доступа для выполнения РПЭ следующие: • угол наклона головного конца стола в положении по Тренделенбургу 10−15° (при трансперитонеальном 20−25°); • отсутствие риска повреждения интраперитонеальных органов; • возможность избежать осложнения карбоксиперитонеума; • возможность избежать образования спаек в брюшной полости. Недостатки экстраперитонеоскопического доступа для выполнения РПЭ: • небольшое рабочее пространство; • невозможность использования в случаях необходимости проведения расширенной лимфаденэктомиии. В период с ноября 2009 по апрель 2010 г . первой бригадой выполнено 30 ЭРПЭ (табл. 2). Показания к проведению ЭРПЭ: • локализованный РПЖ (Tl, T2)NхM0; • ожидаемая продолжительность жизни > 10 лет; • сумма баллов по шкале Глисона 2−10; • отсутствие противопоказаний к эндотрахеальному наркозу; • желание больного выполнить операцию данным способом.

2’2012

Таблица 2. Характеристики пациентов, перенесших ЭРПЭ Показатель

Результат

медиана

64

(минимум—максимум)

(49−73)

Возраст, лет:

Уровень ПСА, нг/мл: медиана

6,7

(минимум—максимум)

(2,0−26,0)

Сумма баллов по шкале Глисона, n: 5

2

6

14

7

12

8

2

Пальцевое ректальное исследование, n: отсутствие патогномоничных для РПЖ изменений

15

изменения в 1 доле ПЖ

11

изменения в обеих долях ПЖ

4

Объем ПЖ по данным ТРУЗИ, см3: медиана

45

(минимум—максимум)

(23−170)

Примечание. ТРУЗИ — трансректальное ультразвуковое исследование

В настоящее время наиболее распространенной методикой оценки эффективности РПЭ являются критерии трифекта и пентафекта [5, 6]. Критерий Трифекта: • удержание мочи; • сохранение половой функции; • отсутствие биохимического рецидива. Критерий Пентафекта: • удержание мочи; • сохранение половой функции; • отсутствие биохимического рецидива; • отрицательный край резекции; • степень осложнений по шкале Клавьена — 0 (табл. 3). Анализ ранних онкологических и функциональных результатов первых 30 ЭРПЭ продемонстрировал положительную динамику (см. рисунок, табл. 4). 85


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Таблица 3. Шкала хирургических осложнений Клавьена [7]

7 6

Степень

Определение

5 4

0

Осложнения отсутствуют

3 2

I

Осложнения, не требующие медикаментозного лечения и хирургического вмешательства. Могут применяться: обезболивающие, жаропонижающие, противорвотные, диуретики, электролиты и физиотерапия. Развитие раневой инфекции

II

Осложнения, требующие медикаментозного лечения, гемотрансфузий или параэнтерального питания

III

Осложнения, требующие хирургического вмешательства

IIIA

без общей анестезии

IIIB

под общим наркозом

IV

Трифекта

Пентафекта

Клавьен-0

1–10-я операции 11–20-я операции 21–30-я операции Распределение результатов ЭРПЭ по мере прохождения кривой обучения Таблица 4. Динамика основных показателей операции и раннего послеоперационного периода по мере прохождения кривой обучения 1−10-я операции

11−20-я операции

21−30-я операции

320 (250−380)

205 (140−290)

210 (160−240)

Объем интраоперационной кровопотери, среднее, мл

900

700

500

Смерть пациента

Частота проведения гемотрансфузии, %

50

30

30

Присоединяется, если осложнение привело к инвалидизации пациента

Срок нахождения уретрального катетера, сут

11,5 (9−14)

9 (6−12)

8 (7−10)

Жизнеугрожающие осложнения, требующие неотложных и/или реанимационных мероприятий (в том числе со стороны ЦНС) со стороны одного органа (включая диализ)

IVB

полиорганная недостаточность

d (суффикс)

0

Показатель

IVA

V

1

Таким образом, стандартизованный поэтапный подход к обучению ЭРПЭ — эффективный способ внедрения новых хирургических методик в каждодневную урологическую практику. Мы считаем, что лапароскопическим доступом можно выполнить большинство хирургических вмешательств, традиционно выполняемых

Продолжительность операции, мин

открытым доступом. Мы также считаем, что в ближайшем будущем каждый оперирующий уролог должен овладеть методикой лапароскопических операций. Несомненно, центры, сертифицированные для подготовки врачей-урологов должны иметь все необходимое для обучения урологов лапароскопической хирургии.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. 2. Александров И.В., Алексеев Б.Я., Быстров С.В. и др. Лапароскопическая хирургия в онкоурологии. Под ред. В.Б. Матвеева и Б.Я. Алексеева. М.: АБВ-пресс, 2007.

86

3. Djavan B., Eckersberger E., Finkelstein J. et al. Oncologic, functional, and cost analysis of open, laparoscopic, and robotic radical prostatectomy. Eur Urol Suppl 2010; 9(3):371−8. 4. Penson D.F. Socioeconomic factors, urological epidemiology and practice patterns. J Urol 2011;186(1):212−3. 5. Bianco Jr.F.J., Scardino P.T., Eastham J.A. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary

function (“trifecta”). Urology 2005;66 (Suppl 5):83−94. 6. Patel V.R., Sivaraman A., Coelho R.F. et al. Pentafecta: a new concept for reporting outcomes of robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2011;59(5):702−7. 7. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg 2004;240(2):205−13.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Гормональная рефрактерность при раке предстательной железы и ее развитие на фоне антиандрогенной терапии С.А. Ракул, Р.Д. Галимов Городская больница № 40, Санкт-Петербург Контакты: Рустам Данисович Галимов garustam@yandex.ru Механизмы развития гормональной рефрактерности в настоящее время окончательно не изучены. Материалы и методы. Результаты лечения 135 больных раком предстательной железы (РПЖ), которым выполнена субкапсулярная орхиэктомия. Результаты. Гормональная рефрактерность развилась у 38 (28,15 %) пациентов, чувствительными к проведению антиандрогенной терапии остались 97 (71,85 %) пациентов. Отмечены достоверные различия между вероятностью развития гормональной рефрактерности и возрастом пациента, стадией заболевания и степенью клеточной дифференцировки опухоли. Заключение. Разработаны клинические, лабораторные и патоморфологические критерии, используя которые возможно достоверно прогнозировать вероятность развития гормональной рефрактерности у больных РПЖ на фоне антиандрогенного лечения. Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная рефрактерность, антиандрогенная терапия Hormone refractory prostate cancer and its development during antiandrogen therapy S.A. Rakul, R.D. Galimov Citi Hospital Forty, Saint Petersburg Mechanisms of development of hormone refractory prostate cancer currently not fully understood. Materials and methods: treatment results of 135 prostate cancer patients underwent subcapsular orchiectomy. Results: hormone resistance registered at 38 (28.15%) patients, were sensitive to anti-androgenic therapy 97 (71.85%) patients. There are reliable differences between the probability of development of hormone refractory and the patient's age, disease stage and degree of tumor cell differentiation. Conclusion: сlinical developed, laboratory and pathomorphological criteria, the use of which may reliably predict the likelihood of hormon e refractory patients with prostate cancer on the background of antiandrogenic treatment. Key words: prostate cancer, hormone resistance, antiandrogen therapy

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее актуальных заболеваний в онкоурологии. Средний уровень заболеваемости РПЖ в мире составляет 25,3 на 100 тыс. населения. За истекшие 10 лет наблюдается прогрессивное увеличение общего количества выявляемых злокачественных новообразований в России — с 1,2 до 1,5 млн больных ежегодно [1, 2]. Ежегодная мировая смертность составляет 8,1 на 100 тыс. населения [3]. Точное определение прогрессирования РПЖ на фоне антиандрогенной терапии остается противоречивым. Рядом исследователей опубликованы различные критерии гормонорефрактерного РПЖ (ГРРПЖ) [4−7]. В настоящее время для определения гормональной рефрактерности РПЖ используют следующие признаки: кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (< 1,7 нмоль/л); 3 последовательных повышения уровня простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови с интервалом не меньше 1 нед и повы-

шением 2 из них на 50 % выше надира при уровне ПСА более 2 нг/мл; отмена антиандрогенов в течение 4 нед; продолжающийся рост концентрации ПСА сыворотки крови на фоне гормонального лечения [8]. Механизмы развития гормональной рефрактерности остаются предметом изучения многих исследователей, поскольку точное их описание, вероятно, позволит найти новые терапевтические подходы в лечении больных, страдающих РПЖ. Известно, что андрогенная аблация способству ет развитию гормононезависимых клеток и они постепенно замещают собой большую часть опухоли. Нарушение в воздействии сигнальных андрогенов на опухоль является центральным в патогенезе развития андрогеннезависимого РПЖ [9]. Существуют 2 механизма развития гормональной рефрактерности: зависимый и независимый от андрогенных рецепторов (АР). При независимом механизме нарушается процесс апоптоза клеток вследствие нарушения регуляции онкогенов. В случае АР-зависимого механизма происходит лиганднезависи87


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

мая активация рецепторов путем активации тирозинкиназного пути. В опухолях, у которых отмечается независимость АР, аутокринная стимуляция может становиться наиболее важной, что приводит к неконтролируемому росту [10 −12]. Амплификация и повышенная экспрессия АР наблюдается в 30 % тканей РПЖ с гормональной рефрактерностью и может приводить к гиперчувствительности АР [13, 14]. Мутации АР обнаруживаются только в небольшой популяции опухолевых клеток, поэтому маловероятно, что данный фактор обусловливает развитие андрогеннезависимого состояния опухоли [15]. Мутации АР могут быть связаны с селективным воздействием антиандрогенных препаратов [16]. Цель нашего исследования — изучение гормональной рефрактерности у больных РПЖ на фоне антиандрогенной терапии и влияние на ее развитие различных клинических, лабораторных и патоморфологических факторов. Материалы и методы Нами проанализированы результаты лечения 135 мужчин, страдающих РПЖ, которым в период с 1998 по 2010 г. выполнена двусторонняя субкапсулярная орхиэктомия (энуклеация паренхимы яичек). Клинические, лабораторные и морфологические данные пациентов приведены в табл. 1. Средний возраст пациентов составил 74,0 (53,0−87,0) года. У 68 (50,37 %) мужчин диагностирован локализованный, у 50 (37,04 %) — местно-распро страненный и у 17 (12,59 %) — метастатический РПЖ. У 22 (16,3 %) больных хирургическая кастрация сочеталась с приемом антиандрогенов. Срок наблюдения составил 71,9 (0,6−139,5) мес. У всех пациентов проводился сбор жалоб и анамнеза, оценивались общий и местный статус, результаты лабораторных, лучевых, инструментальных и радиоизотопных исследований. Лучевая диагностика включала ультразвуковое исследование предстательной железы (ПЖ), рентгеноурологические, радиоизотопные исследования, компьютерную и магнитно-резонансную томографию малого таза. РПЖ диагностировался на основании патоморфологического исследования препаратов, полученных при трансректальной муль тифокальной биопсии ПЖ. Статистический анализ резуль татов исследования и их иллюстрацию выполняли с помощью стандартного пакета программ Statistica (v ersion 7.0, Statsoft Inc., 2008, США). Для описания количественных признаков использовали медиану (Me) значений, а особенности закона распределения уточнялись границами интерквартильного размаха (Q25 %; Q75 %). Анализ развития гормональной рефрактерности осуществляли методом Каплана−Майера, поскольку динамика распределения переменных происходит во времени по статистическим 88

Таблица 1. Характеристика пациентов, подвергнутых антиандрогенному лечению Параметр Возраст, лет:

Значение n (%)

51−60

7 (5,19)

61−70

33 (24,44)

71−80

80 (59,26)

81−90

15 (11,11)

Уровень ПСА сыворотки крови до начала лечения, нг/мл:

Me (25; 75)

в группе с локализованным РПЖ

8,78 (6,29; 17,2)

в группе с местно-распространенным РПЖ

23,19 (10,6; 40,0)

в группе с метастатическим РПЖ

38,00 (30,0; 55,0)

Стадия РПЖ:

n (%)

локализованный

68 (50,37)

местно-распространенный

50 (37,04)

метастатический

17 (12,59)

Методы лечения:

n (%)

хирургическая кастрация

105 (77,78)

хирургическая кастрация + прием антиандрогенов

30 (22,22)

принципам, сопоставимым с развитием летальных исходов. Для оценки различий развития гормональной рефрактерности использован критерий Гехана−Вилкоксона. Различия между показателями считали статистически значимыми при достоверности различия не менее 95 % (p  0,05). Результаты В результате проведенного длительного наблюдения выявлено, что гормональная рефрактерность развилась только у 38 (28,15 %) пациентов. К завершению исследования чувствительными к проведению антиандрогенной терапии остались 97 (71,85 %) пациентов. Функция возникновения ГРРПЖ в процессе наблюдения представлена на рис. 1. Как видно из рис. 1, развитие рефрактерности происходило неравномерно во времени. В течение 5 лет ГРРПЖ развился у 20,00 %, а через 10 лет — у 28,15 % пациентов. У большей части пациентов (70,81 %) этот исход развился в течение 4 лет после начала антиандрогенной терапии.


ОНКОУРОЛОГИЯ

1,00

1,0

0,95

0,9 Развитие ГР РПЖ × 100 %

Развитие ГР РПЖ × 100 %

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65

2’2012

p < 0,05

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Время наблюдения, мес

0,2

12

24

36 48 60 72 84 96 108 120 Время наблюдения, мес

Рис. 1. Функция сохранения гормональной чувствительности во времени у больных РПЖ на фоне антиандрогенного лечения

Локализованный Местно-распространенный Метастатический

Анализ приведенных данных говорит о том, что на фоне антиандрогенной терапии гормональная рефрактерность у больных РПЖ развивается в разные временные периоды, в том числе и в отдаленные. С целью выявления корреляционной связи межу клиническими, лабораторными, патоморфологическими признаками и частотой, а также временем развития гормональной резистентности мы провели статистический анализ (табл. 2). По результатам многофакторного анализа установлено, что наибольшее влияние на развитие гормональной рефрактерности РПЖ имеют возраст пациента, стадия заболевания и степень клеточной дифференцировки опухоли. Остальные факторы оказывают примерно равнозначное статистически незначимое влияние на развитие гормональной резистентности.

Рис. 2. Развитие гормональной рефрактерности у наблюдаемых пациентов в зависимости от стадии заболевания

Таблица 2. Влияние различных показателей на развитие гормональной рефрактерности по результатам многофакторного анализа Исследуемый признак

р

Возраст пациента

0,0003

Стадия заболевания

0,001

Уровень ПСА сыворотки крови до начала антиандрогенного лечения

0,8

Дополнительное назначение андрогенов

0,9

Периневральная инвазия

0,07

Сумма баллов по шкале Глисона

0,00001

Инвазия опухоли в капсулу ПЖ

0,6

Надир ПСА (уровень максимального снижения после начала лечения)

0,06

Сопутствующая патология

0,08

Далее нами предпринята попытка оценить значение различных факторов и их комбинацию для прогноза развития гормональной рефрактерности. Неодинаково происходило развитие гормональной рефрактерности во времени у наблюдаемой группы пациентов в зависимости от стадии заболевания. Характеристика развития ГРРПЖ в зависимости от распространенности опухолевого процесса показана на рис. 2. Наиболее часто и весьма быстро опухоль становилась рефрактерной к проводимой терапии при наличии отдаленных и лимфогенных метастазов РПЖ. Т ак, в группе больных с метастатическим раком у подавляющего большинства (70,6 %) рефрактерность развилась через 21,0 (10,0; 25,5) мес. после начала терапии. У пациентов группы местно-распространенного рака процесс возникновения ГРРПЖ был более длительным и растянутым во времени — у большинства в течение 37,0 (19,5; 71,0) мес. У больных локализованным РПЖ рефрактерность развивалась редко (8,82 %) и это происходило в отдаленном периоде 56,0 (24,0; 75,0) мес (р1−2 и р2−3 < 0,05). При оценке влияния патоморфологических показателей, полученных в ходе гистологического исследования биопсийного материала ПЖ, на возникновение гормональной рефрактерности, наибольшее влияние оказала степень клеточной дифференцировки. Остальные патоморфологические показатели статистически значимого влияния на вероятность развития гормональной рефрактерности в нашем исследовании не оказывали. Зависимость возникновения ГРРПЖ от дифференцировки опухоли, представленной в виде суммы баллов по шкале Глисона, показана на рис. 3. Анализ результатов исследования показывает, что наиболее часто и быстро гормональная рефрактер89


2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Развитие ГР РПЖ × 100 %

0,9 p < 0,05 0,8

2–5 6–7 8–10

0,7

0,6

0,5

12

24

36 48 60 72 84 96 108 Время наблюдения, мес

120

Пациенты без развития ГР РПЖ × 100 %

ОНКОУРОЛОГИЯ

1,0 p < 0,05

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

Возраст, лет

0,4

51– 60 61– 70 71– 80 81– 90

0,3 0,2

12

24

36

48 60 72 84 96 108 120 Время наблюдения, мес

Рис. 3. Развитие гормональной рефрактерности у больных РПЖ на фоне антиандрогенного лечения в зависимости от степени клеточной дифференцировки опухоли

Рис. 4. Развитие гормональной рефрактерности в зависимости от возраста пациентов на фоне антиандрогенного лечения

ность опухоли возникала при низкой степени клеточной дифференцировки (сумма баллов по шкале Г лисона 8−10). Так, у большинства пациентов (72 %) из этой группы РПЖ становился рефрактерным в течение 12 (10; 15) мес после начала терапии. При умеренной степени клеточной дифференцировки опухоли (сумма баллов по шкале Глисона 6−7) развитие ГРРПЖ происходило во времени более длительно и менее часто. Временной период развития для умеренной степени дифференцировки — 37 (24; 70) мес. Практически не отмечено случаев гормональной рефрактерности (6 % случаев) при высокой степени клеточной дифференцировки новообразования. Отмечено, что статистические различия между вероятностью развития ГРРПЖ и степенью клеточной дифференцировки достоверны только при сравнении низкой степени и умеренной совместно с высокой (р = 0,02). Последнее свидетельствует о том, что при низкой степени клеточной дифференцировки отмечается существенное повышение вероятности развития ГРРПЖ. Вероятность возникновения гормональной рефрактерности в группах больных с высокой и умеренной степенью клеточной дифференцировки является схожей. В зависимости от возраста пациенты были разделены на 3 группы. Связь возникновения гормональной рефрактерности и возраста представлена на рис. 4. Вероятность развития ГРРПЖ и возраст пациента, как показали результаты исследования, тесно связаны между собой. Так, у пациентов самой младшей возрастной группы (< 60 лет) гормо нальная рефрактерность развивалась весьма часто (71,4 %) и быстро — у большинства за 2−3 года. Такая взаимосвязь обусловлена тем, что у больных этой возрастной группы опухоль наиболее часто обладает самым высоким потенциалом злокачественного роста, что приводит к наиболее быстрому развитию гормональной рефрактерности к проводимой антиандрогенной терапии, а последнее, в свою очередь,

к быстрому отдаленному метастазированию и летальному исходу, обусловленному непосредственно РПЖ. Менее часто гормональная рефрактерность развивается у мужчин при РПЖ в возрасте старше 70 лет, особенно редко такой исход наступает у больных самой старшей возрастной группы (старше 80 лет). Описанная закономерность развития ГРРПЖ объясняет низкую канцерспецифическую летальность у больных старше 70 лет и особенно у тех, возраст которых превышает 80 лет. Развитие ГРРПЖ у пациентов старшей возрастной группы происходит значительно реже и позднее по сравнению с пациентами наиболее молодой возрастной группы.

90

Заключение На фоне антиандрогенной терапии при РПЖ гормональная рефрактерность в отдаленном периоде зарегистрирована не у всех пациентов (21%) наблюдаемой группы за длительный период времени (> 10 лет). Возникновение гормонорефрактерной формы имеет закономерности, которые позволяют прогнозировать развитие данного исхода терапии путем всесторонней оценки клинических, лабораторных и патоморфологических факторов. Группу неблагоприятного клинического прогноза составляют пациенты моложе 60 лет, с низкой степенью клеточной дифференцировки опухоли при наличии отдаленных и/или лимфогенных метастазов. Пациенты с наличием факторов, обусловливающих их включение в группу высокого риска (< 60 лет, отдаленное и/или лимфогенное метастазирование, низкая степень клеточной дифференцировки), требуют более частых визитов для наблюдения в связи с крайне высоким риском развития рефрактерности и летального исхода, связанного с РПЖ. Напротив, при возрасте пациента старше 70 лет , высокой степени клеточной дифференцировки и локализованной стадии заболевания при назначении антиандрогенной терапии риск возникновения гор-


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

мональной рефрактерности и летального исхода, обусловленного непосредственно РПЖ, крайне низок, что позволяет проводить динамическое наблюдение с более редкими временными интервалами. Полученные данные свидетельствуют о различных исходах антиандрогенной терапии РПЖ в зависимо-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

сти от стадии, возраста, степени клеточной дифференцировки опухоли. Всесторонняя оценка клинических, лабораторных, патоморфологических факторов позволяет выявить закономерности и прогнозировать развитие гормонорефрактерных форм РПЖ.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Переверзев А.С., Коган М.И. Рак простаты. Харьков: Факт, 2004. 231 с. 2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. 196 с. 3. Nelen V. Epidemiology of prostate cancer. Recent Results Cancer Res 2007;175:1−8. 4. Oh W.K., Kantoff P.W. Management of hormone refractory prostate cancer: current standards and future prospects. J Urol 1998; 160:1220−9. 5. Bubley G.J., Carducci M., Dahut W. et al. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate-Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol 1999;17(11):3461−7. 6. Heidenreich A., von Knobloch R., Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol 2001;39(2):121−30.

7. Scher H.I., Halabi S., Tannock I. et al. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008;26(7):1148−59. 8. Heidenreich A., Bolla M., Joniau S. et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2011. 9. Schrоder F.H. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrinemediated mechanisms. Eur Urol 2008; 53(6):1129−37. 10. Kim I.Y., Ahn H.J., Zelner D.J. et al. Loss of expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors correlates with tumour grade in human prostate cancer tissues. Clin Cancer Res 1996;2(8):1255−61. 11. Mohler J.L., Gregory C.W., Ford O.H. et al. The androgen axis in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2004;10(2):440−8.

12. Hu R., Dunn T.A., Wei S. et al. Ligandindependent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2009;69(1):16−22. 13. Koivisto P.A., Schleutker J., Helin H. et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. Clin Cancer Res 1999;5(11):3578−82. 14. Linja M.J., Savinainen K.J, Saramaki O.R. et al. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2001;61(9):3550−5. 15. Furuya Y., Krajewski S., Epstein J.I. et al. Expression of bcl-2 and the progression of human and rodent prostate cancers. Clin Cancer Res 1996;2(2):389−98. 16. Taplin M.E., Rajeshkumar B., Halabi S. et al. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 9663. Clin Oncol 2003;21(14):2673−8.

91


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

Обоснование применения органосохраняющих операций в комбинированном лечении больных инвазивным плоскоклеточным раком полового члена Е.А. Белова1, М.И. Школьник1, А.Д. Белов1, М.В. Одинцова1, П.А. Карлов2 1

ФГУ РНЦ радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития России; 2 Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург Контакты: Елена Александровна Арюпина arupka@yandex.ru

Введение. Рак полового члена (РПЧ) — редкая злокачественная опухоль с заболеваемостью 0,1 −0,9 на 100 тыс. мужчин в год в развитых странах. Большинство больных обращается к врачам поздно, когда выполнить органосохраняющее лечение невозможно. Органосохраняющие операции ассоциированы с высокой частотой развития местных рецидивов, по сравнению с пенэктомией. Комбинированный метод — оптимальный в лечении больных РПЧ, обеспечивающий хорошие отдаленные результаты и сохранение функции органа. Цель исследования — повышение эффективности лечения больных РПЧ путем выполнения органосохраняющих операций при комбинированном лечении. Материалы и методы. В исследование были включены 72 больных инвазивным РПЧ. В зависимости от вида лечения пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й (n = 42) проводили органосохраняющие операции, во 2-й (n = 30) — комбинированное лечение. Хирургическое лечение выполнено всем больным: ре��екция — 51 больному, циркумцизия — 12, локальное иссечение — 3. Дистанционная лучевая терапия проведена 30 пациентам. Результаты. В 1-й группе рецидивирование отмечено в 52,4 %, во 2-й — в 13,3 % (p < 0,01). Длительность безрецидивного периода была в 4 раза выше в группе комбинированного лечения (71,3 ± 13,4 мес) по сравнению с группой оперативного лечения (17 ± 5,7 мес). Выводы. Комбинированный метод лечения больных инвазивным РПЧ обеспечивает хорошие отдаленные результаты при сохранении функции органа. Ключевые слова: инвазивный плоскоклеточный рак полового члена, органосохраняющие операции, комбинированное лечение The use of organosparing operations in combined therapy for patients with invasive squamouse penile cancer 1

E.A. Belova1, M.I. Shkolnik1, A.D. Belov1, M.V. Odintcova1, P.A. Karlov2 Russian Scientific Center of Radiology and surgical technologies, Saint-Petersburg; 2 Municipal Oncological Center, Saint-Petersburg

Background. Penis cancer is rare malignant tumor with morbidity 0,1 −0,9 on 100 000 male in year . Most patients come to a doctor late, when performance of organosparing treatment is impossible. Organosparing operations associate with high frequency of development of local reccurence as compared with penectomy. Combined method is optimal treatment for patients with invasive penile cancer and provid es good long-term results and preservation organ's function. Objectives. to increase of cure effectiveness by performance of organosparing operations into combined treatment. Subjects and methods. The investigation w as included 72 patients with invasive squamouse penile cancer . Patients were divided into tw o groups subject to kind of treatment: I (42) — organosparing operations, II (30) — combined method. Surgical treatment was performing whole of 72 patients: 51 — resection, 12 — circumcision, 3 — local excision. Beam therapy was carrying out to 30 patients. Results. The frequency of relapse in I group was 52,4 %, in II — 13,2 % (p < 0,01). Duration of period without relapse was four times higher in group of combined method — 71,3 ± 13,4 monthes as compared with group of surgical treatment — 17 ± 5,7. Conclusion. The combined method of cure for patients with invasive squamous penile cancer provides good long-term results and preservation of organ's function. Key words: invasive squamouse penile cancer, organosparing operations, combined therapy

Введение Рак полового члена (РПЧ) является редкой злокачественной опухолью. Заболеваемость данной патологией в 2006 г . в Европе составила от 0,1 до 0,9 случаев на 100 тыс. мужчин в год, в США — 0, 7−0,9 [1]. В ряде развивающихся стран Азии, Африки и Южной Америки она достигает 19 на 100 тыс. мужчин в год [2]. В России РПЧ встречается нечасто и его распространенность 92

за последние 5 лет не превышает 2 %. В 2001 г. в нашей стране было зарегистрировано всего 366 новых случаев РПЧ [3]. Необходимо отметить, что нет четкой гистологической классификации РПЧ. По данным литературы, посвященной данной патологии, нет и единого мнения о подразделении опухолей данной локализации на поверхностные и инвазивные формы.


ОНКОУРОЛОГИЯ

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

Практически во всех работах приводятся методики лечения поверхностных и инвазивных форм отдельно, а что подразумевают под ними, не описывается. В 2006 г. G. Micali и соавт. [4] дали наиболее четкое, на наш взгляд, определение форм опухолей полового члена. РПЧ подразделяют на поверхностные формы (карциномы in situ), когда опухоли исходят из плоского эпителия и ограничены им и не проникают в подлежащую дерму, и инвазивные (все категории T). Большинство больных РПЧ обращается за помощью к врачу поздно, когда органосохраняющие методы лечения выполнить невозможно [4, 5]. Это связано со стеснением и страхом пациента перед калечащей операцией. Несмотря на множество способов лечения данного заболевания, основным методом остается оперативный, чаще всего в объеме ампутации полового члена. Долгое время ведущим методом лечения РПЧ была пенэктомия — операция, калечащая и сильно психологически травмирующая пациентов, в ряде случаев приводящая к депрессии. Учитывая это, стали изучать варианты органосохраняющего лечения, позволяющие улучшить функциональные результаты, не снижая выживаемости [6]. Выбор оптимального объема хирургического вмешательства, по данным ряда авторов, зависит от длины органа, расположения опухоли в органе и ее размеров, глубины инвазии и степени дифференцировки клеток [7 −9]. При адекватном удалении первичного очага прогноз больше зависит от биологических характеристик опухоли (глубины инвазии, степени дифференцировки), чем от способа ее удаления. Выполнение органосохраняющих операций при РПЧ ассоциировано с более высокой частотой развития местных рецидивов (32−50 %) по сравнению с пенэктомией (0−7 %) [6, 10]. С учетом высокой частоты рецидивов после сберегающих операций у больных РПЧ, а также ввиду стремления пациентов сохранить функции органа для лечения первичного опухолевого очага используют комбинированные методы лечения, сочетающие оперативные вмешательства, химио- и/ или лучевую терапию (ЛТ). В связи с вышесказанным возникла необходимость оптимизации комбинированного метода, который обеспечивал бы повышение эффективности лечения, за счет снижения частоты рецидивов и увеличения длительности безрецидивного периода, что позволило бы онкологам чаще прибегать к органосохраняющим операциям. Цель исследования — повышение эффективности лечения больных инвазивным плоскоклеточным РПЧ путем выполнения органосохраняющих операций при комбинированном лечении. Материалы и методы В исследование были включены 72 больных с гистологически верифицированным инвазивным плоскоклеточным РПЧ, которые получали лечение в ФГУ

2’2012

Рис. 1. Рак головки полового члена. Опухоль указана стрелкой

РНЦРХТ Минздравсоцразвития и урологическом отделении ГУ ГКОД в период с 1973 по 2007 г. Возраст больных РПЧ варьировал от 27 до 74 лет , в среднем 57,6 ± 10,8 года. В зависимости от вида лечения больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 42 пациента, которым выполнили органосохраняющие операции в моноварианте. Во 2-ю группу были включены 30 пациентов, получивших комбинированное лечение (органосохраняющая операция + ЛТ). У большей части пациентов первичная опухоль располагалась на головке — 80,6 % (рис. 1), у 15,3 % — на крайней плоти, у 4,1% — на венечной борозде. Все опухоли полового члена были разделены по характеру роста на 4 типа. В качестве прототипа использовали классификацию A. Cubilla (1993): поверхностный рост, вертикальный (инвазивный) рост, веррукозный (бородавчатый) рост. Кроме того, в классификацию была включена язвенная форма, которая преобладала у больных РПЧ (табл. 1). В обеих группах наибольший процент составили образования, имеющие язвенную форму — 45,8 %. В меньшем проценте случаев встречались опухоли, Таблица 1. Распределение больных в обеих группах в зависимости от роста опухоли (n = 72)

Характер роста опухоли

1-я группа (n = 42)

2-я группа (n = 30)

Итого, %

n

%

n

%

Поверхностный

7

16,7

1

3,3

11,2

Вертикальный (инвазивный)

15

35,7

10

33,4

34,7

Язвенный

17

40,5

16

53,3

45,8

Веррукозный (бородавчатый)

3

7,1

3

10,0

8,3

93


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

имеющие вертикальный (инвазивный) характер роста — у 34,7 %, поверхностный — 11,2 %, веррукозный — 8,3 %. В обеих группах чаще всего встречались образования размерами от 1 до 3 см — в 76,4 % наблюдений. Опухоли менее 1 см отмечены у 11,1 %, более 3 см — у 12,5 % пациентов. В обеих группах диагноз был установлен на основании физикального осмотра (локальный статус и состояние регионарных лимфатических узлов — ЛУ), ультразвуковго исследования (У ЗИ), компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Части больных были проведены лимфосцинтиграфия и позитронно-эмиссонная томография (ПЭТ) (в клинике РНЦРХТ). Всем пациентам на догоспитальном этапе выполняли мазки — отпечатки для цитологического подтверждения диагноза. Категорию T определяли по данным осмотра, пальпации полового члена, а также лучевыми методами (УЗИ, КТ, МРТ). Окончательно категорию T устанавливали после получения гистологического заключения (инвазия в структуры пениса). Дооперационное стадирование T cовпадало с послеоперационным во всех случаях (табл. 2). Таблица 2. Распределение больных РПЧ по категории T (n = 72)

Стадия T

1-я группа (n = 42)

2-я группа (n = 30)

Итого, %

n

%

n

%

T1

18

42,9

8

26,7

36,1

T2

20

47,9

14

46,6

47,2

T3

4

9,5

8

26,7

16,7

p

p < 0,01*

*Критерий Пирсона (χ²)

Таблица 3. Особенность поражения регионарных лимфоузлов у больных раком полового члена

Категория N

1-я группа (n = 42)

2-я группа (n = 30)

Итого, %

n

%

n

%

N0

36

85,8

18

60,0

75

N1

3

7,1

4

13,3

9,7

N2

3

7,1

6

20,0

12,5

N3

2

6,7

2,8

p

p < 0,01*

*Критерий Пирсона (χ²)

94

в б

а Рис. 2. Резекция полового члена (2 см отступя от края опухоли, уретра не пересечена): а — культя полового члена; б — уретра; в — головка полового члена с опухолью

Как видно из табл. 2, у больных обеих групп были инвазивные формы РПЧ. Категория T1 установлена у 26 (36,1 %) больных. Прорастание в кавернозные тела (T2) выявлено у 36 (47,2 %) пациентов, а поражение уретры (T3) — у 12 (16,7 %). Категорию N устанавливали по данным физикального осмотра и пальпации регионарных паховых ЛУ , УЗИ паховых и тазовых областей, КТ или МРТ малого таза, части пациентов выполнили нижнюю непрямую лимфосцинтиграфию (табл. 3). Как видно из табл. 3, более чем у половины больных в обеих группах не выявлено поражения ЛУ (75 %). Изменения в поверхностных паховых ЛУ (N1, N2) наблюдали у 16 (22,2 %) пациентов, а N3 — у 2 (2,8 %) из 72 больных. Из табл. 2 и 3 видно, что у больных группы комбинированного лечения были более высокие категории T и N, чем у больных группы оперативного лечения (p < 0,01). Хирургические вмешательства выполняли всем больным, включенным в исследование. В 1-й группе — в моноварианте, во 2-й — как этап комбинированного лечения. Выбор объема хирургическог�� вмешательства на половом члене осуществлялся на основании оценки характеристик опухоли (размеров и локализации опухоли, характера (формы) ее роста, инвазии в подлежащие структуры). Из 72 пациентов резекция пениса выполнена 51 (70,8 %) больному (рис. 2), циркумцизия — 12 (16,7 %), локальное иссечение — 3 (4,2 %). Резекция полового члена с двусторонней лимфаденэктомией (ЛАЭ) первично потребовалась 6 (8,3 %) больным.


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) была проведена всем 30 пациентам 2-й группы: 29 (96,7 %) — в адъювантном режиме, 1 (3,3 %) — до и после операции. Конвенциональную ДЛТ проводили на высокоэнергетических установках: γ-терапевтическом аппарате «Рокус-М» (1,25 МэВ) и линейных у скорителях электронов (ЛУЭ) SL-75-5 (6 МэВ) и SL–20 (6−18 МэВ) в режиме электронов или тормозного излучения. Облучение операционной куль ти полового члена на аппарате «Рокус-М» осуществляли прямыми открытыми полями в режиме обычного фракционирования разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, ежедневно, 5 раз в неделю (10 Гр в неделю), до суммарной очаговой дозы (СОД) 58−70 Гр. При облучении культи полового члена на ЛУЭ SL-20 использовали электроны с энергией 6−8 МэВ, в режиме обычного фракционирования РОД 2 Гр, до достижения СОД 60−66 Гр, в зависимости от степени проявления лучевых реакций. При подтверждении инвазии опухоли в уретру и глубоком ее залегании в куль те использовали поля под углом (315° и 45 °), модифицированные универсальным клином (60°), облучение производили в режиме тормозного излучения. Пути регионарного метастазирования (паховые области) облучали с отдельных полей, РОД 3 Гр, до достижения СОД 60−66 Гр. Результаты и обсуждение Анализ местных реакций и осложнений в обеих группах показал, что из 42 пациентов 1-й группы осложнения возникли только у 1 (2,3 %) больного, после паховой ЛАЭ развился лимфостаз паховой области с обеих сторон. Частота развития осложнений и их характер были значительно ниже данных литературы [11]. Это может быть связано с тем, что ранее выполняли операцию Дюкена. Мы же выполняли модифицированную ЛА Э, которая сопровождается меньшим количеством осложнений. Во 2-й группе у 11 (36,7%) больных были диагностированы лучевые реакции и осложнения. В 2 (6,7%) случаях после лечения развилась стриктура уретры. В литературе описаны случаи возникновения стриктур после проведения ЛТ, но частота их развития не указана [13]. Еще у 1 (3,3 %) пациента развился кожно-уретральный свищ. У остальных 8 (26,7 %) больных выявили эпидермит различной степени тяжести. Таким образом, осложнения, не оказывающие существенного влияния на прогноз заболевания, в данной группе выявили у 3 (10 %) больных. Анализ результатов лечения больных РПЧ показал, что наиболее часто рецидивирование встречалось в 1-й группе — у 22 (52,4 %) больных, т. е. более чем у половины. В группе комбинированного лечения частота рецидивирования составила 13,3 %. Таким образом, при использовании в лечении РПЧ только 1 ме-

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

тода (оперативного) рецидивы возникали в 4 раза чаще, чем при комбинированном лечении (p < 0,01). По данным литературы, частота развития рецидивов после органосохраняющего лечения варьиру ет от 32 до 50 % [6, 10]. Наши результаты соответствуют данным литературы. Описание частоты возникновения рецидивов после проведения комбинированного лечения в доступной нам литературе встретилось лишь в 1 работе, она варьировала от 2,6 до 9,5 % [12]. Наши данные (13,3%) превышают этот показатель, что, возможно, связано с большими стадиями первичных опухолей у больных, которым проводили комбинированное лечение в нашей клинике. В 1-й группе возникновение только местного рецидива отметили у 5 (11,9 %) больных, изменения в регионарных ЛУ — у 16 (38,1%), а в регионарных ЛУ и костях — у 1 (2,4 %) пациента. Таким образом, наиболее часто после оперативного лечения рецидивы возникали в регионарных ЛУ. Из 30 больных 2-й группы местный рецидив развился у 2 (6,7 %) пациентов, у 1 (3,3 %) — местный и поражение регионарных ЛУ . Метастазы в регионарные ЛУ были выявлены у 1 (3,3 %) больного. В группе комбинированного лечения наиболее часто возникали местные рецидивы, что соответствует данным литературы [11, 13−16]. В группе оперативного лечения рецидивы возникли в 10 (23,9 %) случаях у больных со II стадией заболевания. Из них местный рецидив — у 1 (2,4%) пациента, у 8 (19,1 %) — в регионарных ЛУ, у 1 (2,4 %) — в регионарных ЛУ и костях. Из всех больных первичное поражение паховых ЛУ выявили у 4 (9,6 %) пациентов. У остальных 8 пациентов с выявленным рецидивом в регионарных ЛУ были I стадия (n = 5; 11,9 %) и III стадия (n = 3; 9,1 %) заболевания. Местный рецидив возник у 5 (11,9 %) из 42 пациентов, причем у 3 из них первоначально была I стадия РПЧ. Рецидивы в группе комбинированного лечения возникали при всех стадиях заболевания, при этом у 2 больных с I стадией заболевания. В литературе не найдено работ, в которых бы проводилась оценка корреляция возникновения рецидивов и стадии заболевания. Была изучена также зависимость возникновения рецидивов от категории G первичной опухоли. У больных 1-й группы наиболее часто рецидивы возникали при низкой степени дифференцировки опухоли (G3) — у 13 (59,1 %) пациентов. У 3 (10 %) из 4 пациентов группы комбинированного лечения была категория G3, у 1 (3,3 %) — категория G 2. Наши данные несколько ниже результатов исследований, описанных в литературе [17]. Впервые были проанализированы размеры и форма роста первичных опухолей у больных с рецидивами. В 1-й группе у больных с рецидивами опухоли 95


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

Таблица 4. Влияние различных факторов на развитие рецидива (многофакторный анализ) Фактор

Влияние различных факторов на рецидив (MFA.sta) SS

Degr. Of Freedom

MS

F

p

Intercept (свободный член)

1,44545

1

1,445451

6,559211

0,013012

Характер роста

0,48712

3

0,162373

0,73682

0,002426

Локализация

0,2586

3

0,086199

0,391159

0,759795

Категория G

2,26459

2

1,132296

5,138169

0,008768

Размеры

1,04078

4

0,260195

1,180722

0,328641

Операция

6,843441

3

2,281147

1,30354

0,874937

80,879

2

40,44

5,2234

0,007101

73,00181

59

0,22037

Effect

Характер роста + локализация + G + размеры опухоли Error (ошибка)

имели размеры от 1 до 3 см, во 2-й группе — до 2 см. Таким образом, размеры опухолей от 1 до 3 см оказывают влияние на последующее рецидивирование. Наиболее часто рецидивы возникали у больных с опухолями, имеющими язвенный и вертикальный (инвазивный) характеры роста: в 1-й группе — язвенная форма определена у 10 пациентов, инвазивная форма — у 7; во 2-й группе — язвенная форма была у 3 пациентов, инвазивная — у 1. Кроме того, в обеих группах рецидивы чаще развились при локализации первичной опухоли на головке: в 1-й группе — у 18 из 22 пациентов, во 2-й — у 1 из 4. Мы также изучили длительность безрецидивного периода в обеих группах: она оказалась в 4 раза выше в группе комбинированного лечения (71,3 ± 13,4 мес) по сравнению с больными группы оперативного лечения (17 ± 5,7 мес). По данным К.Н. Миленина [12], медиана продолжительности ремиссии при выполнении комбинированного лечения составляла 32,7– 41 мес. Как в зарубежных, так и в отечественных источниках мы не обнаружили результатов анализа длительности ремиссии у больных после оперативного лечения, так как оценивали только частоту рецидивирования. Безрецидивная выживаемость больных инвазивным плоскоклеточным РПЧ была также выше в группе комбинированного лечения: 3-летняя выживаемость — 73 % против 55 %, 5-летняя — 43 % против 27 % в группе монотерапии (p < 0,05). С помощью многофакторного дисперсионного анализа мы оценивали влияние различных факторов на развитие рецидивов (табл. 4). Наряду с показателем Intercept ( p = 0,013) значимое влияние на развитие рецидива имели: категория G 96

(p = 0,008), характер роста ( p = 0,002) и комбинация признаков: характер роста + локализация + категория G + размеры опухоли ( p = 0,007). Объем первичного оперативного вмешательства не влиял на развитие рецидива (p = 0,87). Таким образом, данные факторы наиболее значимо влияют на рецидивирование РПЧ. Выводы • Выполнение ЛТ в послеоперационном периоде у больных инвазивным плоскоклеточным РПЧ позволяет существенно расширить контингент больных, которым показаны органосохраняющие операции. • Комбинированный метод лечения инвазивного РПЧ, включающий выполнение органосохраняющих операций в сочетании с адъювантной ЛТ, позволяет существенно снизить частоту рецидивов по сравнению только с хирургическим методом лечения (52,4 % против 13,3 %), увеличить длительность безрецидивного периода (71,3 ± 13,4 мес против 17,0 ± 5,7 мес), улучшить показатели безрецидивной выживаемости (3-летняя — 73 % против 55 %, 5-летняя — 43% против 27%). • Размеры, локализация, характер роста и дифференцировка опухоли влияют на вероятность возникновения рецидивов, что необходимо учитывать при планировании вида и объема органосохраняющих операций. • Степень дифференцировки ткани опухоли повышает вероятность развития рецидивов: с уменьшением степени дифференцировки частота рецидивирования увеличивается. • Адъювантная ЛТ в составе комбинированного лечения больных инвазивным плоскоклеточным РПЧ не оказывает существенного влияния на развитие осложнений (10 % против 2,7 %).


Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак полового члена

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Л И Т Е Р А �� У Р А 1. Mobilio G., Ficarra V. Genital treatment of penile carcinoma. J Curr Opin Urol 2001;11:299−304. 2. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106−30. 3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные образования в России и странах СНГ в 2000 году. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2002. 4. Micali G., Nasca M.R. Penile cancer. J Am Acad Derm 2006;54:369−91. 5. Каприн А.Д., Миленин К.Н. Комбинированное и комплексное лечение рака полового члена. Андрол и генитал хир 2005;3:21−5. 6. Sufrin G., Huber R. Bening and malignant lesions of the penis. Adult and Ped Urol 1991; 2:1643−81. 7. Emerson R.E. et al. Predicting cancer progression in patients with penile squamous cell carcinoma: the importance of depth of

invasion and vascular invasion. Scand J Urol Neph 2001;205:189−93. 8. Novara G., Galfano A., Marco V. et al. Prognostic factors in squamous cell carcinoma of the penis. Nat Clin Pract Urol 2007;4(3):140−6. 9. Sarin R., Norman R., Steel G. et al. Treatment results and prognostic factors in 101 men treated for squamous carcinoma of the penis. Int J Rad Oncol Biol Phys 1997;38(4):713−22. 10. Brkovic D., Kalble T., Dorsam J. et al. Surgical treatment of invasive penile cancer — the Heidelberg experience from 1968 to 1994. J Eur Urol 1997;31:339−42. 11. Delannes M., Malavaud B., Douchez J. et al. Iridium-192 interstitial therapy for squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24:479−83. 12. Миленин К.Н. Сочетанная лучевая терапия при органосохраняющем лечении рака полового члена. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006.

13. Malloy T.R., Wein A.J., Carpiniello V.L. Carcinoma of penis treated with neodymium YAG laser. J Urology 1988;31(1):26−9. 14. McDougal W.S. Carcinoma of the penis: improved survival by early regional lymphadenectomy based on the historical grade and depth of invasion of the primary lesion. J Urology 1995;154:1364−6. 15. McLean M., Akl A.M., Warde P. et al. The results of primary radiation therapy in the management of squamous cell carcinoma of the penis. Int J Rad Oncol Biol Phys 1993;25:623−8. 16. Mohs F.E., Snow S.N., Larson P.O. Mohs micrographic surgery for penile tumors. Urol Clin North Am 1992;19(2):291−304. 17. Волкова М.И. Выбор тактики лечения рака полового члена в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза. Материалы конференции «Опухоли половых органов у мужчин». Ч. III, Н. Новгород, 2007.

97


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Урологические осложнения у онкологических больных

Совершенствование диагностики и лечения ретенционных нарушений верхних мочевых путей у больных раком шейки матки IIB–III стадий А.Д. Каприн, В.А. Титова, А.А. Костин, А.Г. Рерберг Кафедра урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН, Москва Контакты: Андрей Георгиевич Рерберг arerberg@yandex.ru Вопросы распространенности, диагностики и лечения уродинамических нарушений верхних мочевых путей (ВМП) у больных раком шейки матки IIB−III стадии в поздние сроки после сочетанной лучевой терапии достаточно изучены. В комплекс диагностики, включающий ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и радиоизотопное исследование выделительной функции почек, внедрено исследование мочеточникового выброса методом цветной допплерографии. Исследование мочеточниковых выбросов позволило выявить ранние нарушения пассажа мочи у 23,1% больных, у которых при У ЗИ почек патология не диагностирована. На основании данных о нарушении частоты мочеточниковых выбросов отмечено увеличение числа больных, которым было назначено консервативное лечение. Соответственно отмечено уменьшение числа пациентов (14,2 %, р = 0,034) с показанием к дренированию ВМП. Ключевые слова: мочеточниковые выбросы, стентирование, нефростомия Improving the diagnosis and treatment of retention disorders of the upper urinary tract in patients with Stages IIB–III cancer of the cervix uteri A.D. Kaprin, V.A. Titova, A.A. Kostin, A.G. Rerberg Department of Urology with a Course of Oncourology, People’s Friendship University of Russia, Moscow Study investigates the prevalence, diagnosis and treatment in patients with retention disorders upper urinary tract cervical ca ncer stage IIB III after more than 3 months after combined radiotherapy . In the apartment complex to the diagnosis of renal ultrasound and rad ioisotope study of renal excretory function added to the study ureteral emissions by color Doppler sonography . Information on ureteral em issions revealed a violation of the early passage of urine in 23.1 % of patients with renal ultrasound revealed no pathology . On the basis of violations ureteral emissions increase in the number of patients, respectively , are assigned to nonoperative treatment (anti-inflammatory , spasmolytic therapy). As a result, decreased by 14.2 % (p = 0.034), female patients, which showed drainage of the upper urinary tract. Key words: ureteral emissions, stenting, nephrostomy

Введение Примерно 58 % больных раком шейки матки (РШМ) имеют IIB−III стадии [1]. Клинические стадии РШМ IIB−III определяются распространением опухоли на влагалище, параметральную клетчатку до стенок таза. При распространении опухоли в параметральную клетчатку в процесс вовлекаются дистальные отделы мочеточников, которые подвергаются сдавлению инфильтратом. Следствием этого процесса является нарушение оттока мочи из почек, которое вначале носит функциональный характер, а позже усугубляется морфологическими изменениями мочеточника и почек [2]. Частота возникновения ретенционных осложнений верхних мочевых путей (ВМП) у больных РШМ IIВ−III стадий, по данным зарубежных авторов, составляет 22,1−26,2 %. По наблюдениям отечественных авторов, доля их составляет от 42 до 52,3 % в структуре урологических осложнений, возникающих при распространении и лечении больных РШМ IIВ−III стадий [3]. Сочетанная лучевая терапия (СЛТ) — один из основных методов лечения опухолей РШМ IIB −III 98

стадий. В структуре постлучевых ретенционных осложнений ВМП исследователи отмечают следующие: стенозы дистального отдела мочеточника (двусторонние около 13 %, односторонние около 50 %), некроз дистального отдела мочеточника (3 %), двусторонний мочеточниковый рефлюкс (10 %) [4]. Главная задача диагностики состояния ВМП заключается в своевременном выявлении и лечении возникающих ретенционных нарушений. Общей проблемой урологов при работе с больными инвазивными формами РШМ, страдающими уродинамическими нарушениями ВМП, является поздняя обращаемость из-за длительного, клинически бессимптомного периода течения гидронефроза [5, 6]. В случаях онкопатологии, когда нарушение уродинамики ВМП возникает в связи с внешним сдавлением мочеточников опухолевым инфильтратом или постлучевым фиброзом, при неэффективности консервативных методов лечения методом выбора восстановления пассажа мочи служит внутреннее дренирование. Этот способ исключает травму почки и инфицирование


Урологические осложнения у онкологических больных

ВМП, имеющих место при наружном дренировании в 100 % случаев, и обеспечивает благоприятное психоэмоциональное состояние больного в связи с отсутствием наружных дренажей [7]. Поздняя диагностика ретенционных нарушений у больных РШМ IIВ−III стадий сопряжена с ограничением использования методов восстановления оттока мочи из почки, нередко вынуждая прибегать к способам наружного дренирования почки (нефростомии), существенно ухудшающих качество жизни онкологических больных. Общепринято, что ультразвуковые, рентгеновские и радиоизотопные методы являются основными в выявлении нарушений уродинамики ВМП [8−10]. Одним из основных методов диагностики патологии ВМП является УЗИ. По данным литературы, дилатация на стороне обструкции выявляется в 65−98 % случаев [11]. Неизмененная чашечно-лоханочная система (ЧЛС) почки не дифференцируется от остальных структур почечного сину са и визуализи руется отдельно лишь при ее расширении. Измерение величины почечной лоханки при У ЗИ — метод диагностики обструкции (чувствительность метода 80−100 %). Информацию о функции почек и уродинамике ВМП дает динамическая нефросцинтиграфия (ДНСГ). По характеру выведения радиофармпрепарата из ВМП оценивают состояние функции почки (секреторную, выделительную), состояние контралатеральной почки и может служить в качестве весьма чувствительного параметра, отражающего нарушение потока мочи в ВМП [12]. Допплеровская ультразвуковая визуализация мочеточниковых выбросов позволяет получить представление о сохранности пассажа мочи из ВМП, а также в считанные минуты определить проходимость ВМП при подозрении на обструкцию, оценить степень нарушения пассажа при неполной обструкции. В норме регистрируется от 15 до 22 мочеточниковых выбросов в течение 5 мин [13, 14]. Материалы и методы Всем женщинам, больным РШМ IIВ −III стадий, проводилась СЛТ по радикальной программе методом чередования дистанционной и внутриполостной γ-терапии. На первом этапе проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на область таза с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр и суммарной (СОД) 10 −20 Гр. Далее присоединялась внутриполостная γ-терапия на γ-терапевтических аппаратах по 5 Гр 2 раза в неделю до СОД 40−50 Гр. В дни, свободные от внутриполостной γ-терапии, проводилась ДЛТ на параметральные отделы тазовой клетчатки 3 −5 раз в неделю до СОД 50 −60 Гр в точке В и 25−50 Гр в точке А в зависимости от конкретной клинической ситуации с учетом применяемого метода лечения.

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

На первом этапе выполнен ретроспективный анализ данных о распространенности ретенционных нарушений, результатах диагностики состояния ВМП и методах коррекции нарушений пассажа мочи 33 больных РШМ IIВ−III стадий с односторонним параметральным распространением, обратившихся в РНЦ рентгенорадиологии в период с 2004 по 2007 г. для лечения после 3 мес и более после СЛТ (ретроспективная группа). Возраст больных ретроспективной группы составлял 49,2 ± 8,6 года. Средний период времени, прошедший после окончания курса СЛТ, составлял 6 ± 2,9 мес. У всех 33 больных ретроспективной группы было выполнено клинико-лабораторное обследование, УЗИ ЧЛС и исследование выделительной функции (ВФ) почек методом ДНСГ. В период с 2007 по 2011 г . выполнено обследование 39 больных РШМ IIВ−III стадий с односторонним параметральным распространением (проспективная группа) после 3 мес и более после СЛТ. Возраст больных проспективной группы составлял 49,4 ± 6,4 года. Средний период времени, прошедший после окончания курса СЛТ, равнялся 7 ± 3,2 мес. У всех больных проспективной группы проводили осмотр, клинико-лабораторное обследование, У ЗИ ЧЛС, исследование выделительной функции почек методом ДНСГ. Кроме того, комплекс обследования ВМП у них был дополнен исследованием частоты мочеточниковых выбросов (МВ) за 5-минутный интервал времени методом цветового допплеровского картирования (ЦДК). Всем больным проспективной группы с выявленными нарушениями пассажа мочи назначалась консервативная терапия противовоспалительными, спазмолитическими препаратами. В случае несостоятельности проводимой консервативной терапии выполняли внутреннее дренирование мочеточника катетером-стентом. При непроходимости мочеточника для катетера-стента больным проводили перкутанную нефростомию. Результаты Распространенность нарушений пассажа мочи у больных ретроспективной группы составила 63,6 %. У всех больных с выявленным расширением ЧЛС при радиоизотопном исследовании отмечены нарушения ВФ почки: I степени — у 6 (18,2 %) пациентов, II степени — у 8 (24,2 %), III степени — у 7 (21,2 %). Всем 33 (100%) больным проводилась консервативная противовоспалительная, спазмолитическая терапия. Восстановление пассажа мочи и размеров ЧЛС в резуль тате консервативной терапии достигнуто у 7 (21,2 %) пациентов. Отсутствие положительного эффекта от консервативной терапии отмечено у 14 (42,4%) больных, из которых 3 (9,1 %) выполнено внутреннее дренирование ВМП, а 11 (33,3 %) вследствие непрохождения катетера-стента через мочеточник проведена перкутанная нефростомия. 99


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Урологические осложнения у онкологических больных

В проспективной группе распространенность нарушений пассажа мочи составила 64,1 %. При выполнении ДНСГ нарушения ВФ отмечены у 32 (82 %) больных: I степени — у 15 (38,5 %), II степени — у 10 (25,6 %), III степени — у 7 (17,9 %). У 7 (17,9 %) пациентов с выявленным нарушением ВФ I степени расширение ЧЛС не диагностировано. При исследовании МВ за 5-минутный интервал времени дефицит МВ выявлен у 34 (87,2 %) больных. У 9 (23,1 %) пациентов дефицит МВ выявлен при неизмененном размере ЧЛС. Консервативная терапия проводилась всем 39 (100 %) больным. Положительный эффект (восстановление размеров ЧЛС и МВ за 5-минутный интервал времени) от консервативного лечения достигнут у 19 (48,7 %) пациентов. Внутреннее дренирование ВМП выполнено 8 (20,5 %) больным, наружное дренирование ВМП — 3 (7,7 %). Обсуждение Число больных с ретенционными нарушениями в ретроспективной и проспективной группах значимо не различалось и составляло 63,6 % и 64,1 % соответственно (р = 0,967). Различий между группами по наличию и выраженности нарушений ВФ ВМП не выявлено ( р = 0,177). У 7 (17,9 %) больных с выявленным нарушением ВФ I степени расширение ЧЛС не диагностировано. При исследовании МВ отмечены нарушения у 34 (87,2 %) пациентов проспективной группы. Всем им с учетом данных о нарушении МВ было назначено консервативное лечение. Результаты лечения больных ретроспективной и проспективной групп представлены в таблице. Как показано в таблице, число больных, не имеющих нарушений пассажа мочи, в проспективной группе было на 13,3 % меньше, чем в ретроспективной группе (р = 0,019). Положительный эффект от консервативного лечения в проспективной группе достигнут у большего числа пациентов с выявленным нарушением пассажа мочи, чем в ретроспективной группе, — на 27,5 % (р = 0,023). Необходимость в дренировании ВМП при несостоятельности консервативного лечения в проспективной группе была ниже на 14,2 % (р = 0,034). С учетом стойкого сохранения расширения ВМП у пациентов проспективной и ретроспективной групп всем больным выполнялось внутреннее дренирование ВМП уретеральным катетером-стентом. В ретроспективной группе выполнить внутреннее дренирование удалось у 3 (9,1 %) больных. Другим 11 (33,3 %) пациентам с расширением ВМП проведена перкутанная нефростомия. В проспективной группе внутреннее дренирование выполнено 8 (20,5 %) больным. Частота 100

Тактика ведения больных РШМ IIB−III стадий проспективной и ретроспективной групп Группа Тактика лечения

Проспективная, n (%)

Ретроспективная, n (%)

Наблюдение

9 (23,1)

12 (36,4)

Консервативная терапия

19 (48,7)

7 (21,2)

Стентирование

8 (20,5)

3 (9,1)

Нефростомия

3 (7,7)

11 (33,3)

39 (100)

33 (100)

Итого…

МВ у пациентов с внутренним дренированием составляла от 5 до 9 за 5-минутный интервал времени. У 3 (7,7 %) больных проспективной группы, у которых при выполнении внутреннего дренирования катетер-стент не преодолел обу словленное параметральной инфильтрацией и постлучевым фибросклерозом препятствие в мочеточнике, проведена перкутанная нефростомия. Частота МВ у больных с наружным дренированием не превышала 4 за 5-минутный интервал времени. Заключение Введение в диагностический комплекс исследования МВ позволило выявить нарушения пассажа мочи на 23,1 % большему числу больных РШМ IIВ−III стадий спустя 3 мес и более после СЛТ. Примечательно то, что нарушение пассажа мочи у этих больных, выявленное при исследовании МВ, не сопровождались расширением ЧЛС. Таким образом, метод исследования МВ можно рассматривать как способ диагностики ранних нарушений пассажа мочи. Диагностированные ранние нарушения пассажа мочи по ВМП повлекли за собой увеличение числа больных, которым было назначено консервативное лечение по поводу выявленных нарушений, что способствовало уменьшению на 14,2 % (р = 0,028) числа больных, которым показано выполнение дренирования ВМП. В отношении пациентов, которым было показано дренирование ВМП, отмечено, что в проспективной группе было на 11,4 % больше случаев выполнения внутреннего дренирования ВМП (р = 0,034) и на 25,6 % меньше случаев выполнения перкутанных нефростомий ( р = 0,016) по сравнению с ретроспективной группой. Внутреннее дренирование ВМП у больных РШМ IIВ−III стадий спустя 3 мес и более после СЛТ выполнимо при дефиците МВ не менее 5 за 5-минутный интервал времени.


Урологические осложнения у онкологических больных

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2005 г. ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2006. 2. Городецкий Е.А., Косников А.Г., Максимов С.Я. Урологическая патология в структуре осложнений у больных раком шейки матки. НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург. Биомед журн 2003;4:134−6. 3. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки. Практ онкол 2002;3(3):200−6. 4. Rose P.G., Ali S., Whitney C.W. et al. Impact of hydronephrosis on outcome of stage IIIB cervical cancer patients with disease limited to the pelvis, treated with radiation and concurrent chemotherapy: a Gynecologic

Oncology Group study. Urology 2010; 76(4):993−5. 5. Григорян В.А. Регенерационная способность почки и верхних мочевых путей при позднем гидронефрозе. Врач 2007;7:38−40. 6. Карпенко В.С., Причины гидронефроза и выбор метода оперативного лечения. Урология 2002;3:43−6. 7. Коржавин В.Г., Павлов В.Н. Стентирование мочеточников при оперативном лечении гидронефроза. Новые медицинские технологии в хирургической и терапевтической практике в республике Башкортостан. 2000; с. 26−7. 8. Аляев Ю.Г. Современная визуализация в урологии. Врач 2007;6:9−13. 9. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Крупинов Г.Е. Эндолюминальная эхография верхних мочевых путей и уретры. М.: Р.Валент, 2002.

10. Stock J.A., Krous H.F., Heffernan J. et al. Correlation of renal biopsy and radionuclide renal scan differential function in patients with unilateral ureteropelvic junction obstruction. J Urol 1995;154. Pt. 2(2):716−8. 11. Ellenbogen P.H., Scheible F.W., Talner L.B. et al. Sensitivity of scale gray scale ultrasound in detecting urinary tract obstruction. AJR 1978;130:731−3. 12. Лишманов Ю.Б., Чернова В.И. Радионуклидная диагностика для практикующих врачей. Томск: STT, 2004. 13. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Газимиев М.А. Ультразвуковые методы диагностики в урологической практике. М.: Р.Валент, 2001. 14. Назаренко Г.И., Хитрова А.Н., Краснова Т.В. Допплерографические исследования в уронефрологии: Руководство. М.: Медицина, 2002.

101


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Съезды и конференции

Отчет о 27-м ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов C 24 по 28 февраля 2012 г. в Париже проходил 27-й ежегодный конгресс Европейской ассоциации урологов. Научная программа форума включала как проблемы общей урологии, так и онкоурологическую тематику. В данном обзоре приведены наиболее значимые, по нашему мнению, результаты заседаний конгресса. Рак мочевого пузыря (РМП). Выбор метода радикального лечения РМП (цистэктомия или химиолучевая терапия — ХЛТ) до сих пор остается предметом споров. Обсуждая результаты исследования BC2001, участники пленарного заседания обратили внимание на то, что, вопреки широко распространенной точке зрения, ХЛТ как метод радикального лечения инвазивного РМП может обеспечить преимущества для определенной группы больных — пожилых пациентов. Что касается хирургического лечения, то применение эндоскопических подходов (лапароскопическая и робот-ассистированная хирургия) обеспечивает сравнимые с открытой хирургией онкологические и функциональные результаты. Противоречивыми остаются также подходы к проведению неоадъювантной и адъювантной химиотерапии (ХТ) при мышечно-инвазивном РМП. В докладе C. Sternberg (Италия) освещалось современное состояние этой проблемы. Данные недавно проведенного метаанализа показали 5 % преимущество применения ХТ с использованием цисплатина в качестве неоадъюванта. Несмотря на это большинство пациентов не получают химиотерапевтического лечения перед оп��рацией. Многие врачи и пациенты предпочитают проводить ХТ после хирургического лечения, хотя преимущество данного подхода не подтверждено. Что же касается адъювантной терапии, при проведении ХТ с включением цисплатина, как показал метаанализ 6 рандомизированных исследований (оценивались данные 491 пациента), относительный риск смерти уменьшается на 25 % (р = 0,019). После публикации данных метаанализа завершены еще 4 исследования (SOCUG 99/01, исследование CALGВ, итальянское многоцентровое исследование, EO RTC30994), результаты которых оказались не столь впечатляющими. При анализе резуль татов исследований больших когорт пациентов, по словам C. Sternberg, наибольшее преимущество адъювантной ХТ отмечено у лиц с экстравезикальным распространением опухоли и N+. Мышечно-инвазивный РМП — гетерогенная болезнь с различными клиническими исходами. В настоящее время невозможно точно определить, у каких пациентов достаточно только хирургического лечения, 102

а какие получат максимальное преимущество от проведения неоадъювантной ХТ. Для того чтобы избежать излишней токсичности от применения неоадъювантной ХТ, повысить точность стратификации риска перед хирургическим лечением, группа исследователей из Хьюстона (США) во главе с проф. Dinney инициировала исследование для определения молекулярных маркеров, способных прогнозировать рецидив РМП, возможность ответа на ту или иную схему химиотерапевтического лечения. Для этой цели выбрано семейство miRNA 200 (miR 141/200а/200b/200c/429). Исследователи предположили, что низкая экспрессия miR200c может соответствовать более агрессивному , инвазивному фенотипу опухоли, ассоциированному с более неблагоприятными результатами лечения. Результаты оказались противоположными. В группе пациентов с высоким уровнем экспрессии miR200с медиана продолжительности жизни составила 8 мес по сравнению с 41 мес в группе пациентов с низким уровнем экспрессии miR200с. В мультивариантном анализе для прогнозирования смерти от РМП, высокий уровень экспрессии miR200с оказался самым точным фактором (RR 2,7) в сравнении с поражением лимфатических узлов (RR 2,0) и возрастом более 65 лет (RR 2,4). Помимо указанных агентов, исследовался также р63 (регулятор клеточного цикла, экспрессируется на базальном слое нормального уротелия). При анализе опухолевых образцов пациентов, страдающих РМП, инвазивная форма опухоли и худшие отдаленные результаты были ассоциированы с потерей р63. Стоит оговориться, что на конгрессе, помимо данной работы, развитию молекулярных маркеров РМП было посвящено несколько сессий. Однако требуются дальнейшие исследования, чтобы можно было внедрять достижения, основанные на последних результатах, в клиническую практику. Рак почки (РП). Развитие таргетной терапии привело к значительному улучшению результатов лечения пациентов, страдающих почечно-клеточным раком (ПКР). В связи с этим вновь возрастает интерес к комбинированному (хирургическое + лекарственное) лечению локализованного и местно-распространенного РП. На сегодняшний день нет данных рандомизиро-


Съезды и конференции

ванных исследований III фазы, оценивающих результаты неоадъювантной терапии у пациентов, страдающих распространенной формой заболевания. Ожидаемые положительные эффекты неоадъювантной терапии: уменьшение размеров первичной опухоли, сделать возможным хирургическое лечение при первично нерезектабельных опухолях (включая наличие опухолевого тромбоза нижней полой вены). Но есть и отрицательные моменты в этом виде терапии: отсрочка оперативного лечения в связи с развитием токсичности от лекарственного лечения, развитие метастатической болезни вследствие селекции популяции опухолевых клеток, обусловленной таргетной терапией. Однако, используя доступные сегодня таргетные агенты, можно добиться уменьшения размеров первичной опухоли лишь на 10−14 %. Схожие результаты описаны и для опухолевого тромбоза нижней полой вены. Кандидатами для неоадъювантной терапии могут стать пациенты с показанием к органосохраняющему лечению (поражение единственной почки, наличие большой опухоли почки с сочетанным угнетением контралатеральной почки). Продолжаются исследования, оценивающие необходимость паллиативной нефрэктомии (ПН). В эру иммунотерапии целесообразность циторедуктивной нефрэктомии не вызывает сомнений. Сегодня доступны долгосрочные результаты исследования SWOG по сравнению ПН с последующей терапией интерфероном альфа (ИФН-α) и ИФН-α в монорежиме. При медиане наблюдения 9 лет преимущество в общей выживаемости имели пациенты, подвергнувшиеся ПН (р = 0,05). Продолжаются крупные исследования III фазы (CARMENA, EORTC 30073 SURTIME), оценивающие роль ПН в эру таргетной терапии. Важным моментом является вопрос отбора пациентов для этого вида терапии. Недавно были опубликованы результаты метаанализа 2 ретроспективных исследований II фазы, оценивающих эффективность применения сунитиниба до хирургического лечения. Положительный эффект наблюдался у пациентов промежуточной группы риска по шкале MSKCC. Благодаря эффективности таргетных агентов некоторые пациенты достигают стабилизации метастатической болезни. Следует помнить, что у пациентов с ограниченной распространенностью метастазов важно рассматривать метастазэктомию, поскольку удаление всех определяемых метастатических очагов является статистически достоверным фактором, влияющим на продолжительность жизни пациентов данной группы. Рак яичка. После появления схем ХТ, основанных на цисплатине, в конце 1970-х годов, выживают более 95 % из этих молодых пациентов (средний возраст пациентов 25−35 лет). Однако спустя 5−15 лет после лечения около 30 % пациентов сообщают о проблемах

ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

со здоровьем, которые статистически достоверно более часто встречаются среди мужчин, перенесших рак яичка, по сравнению с мужчинами того же возраста в общей популяции. Некоторые из этих нарушений достоверно можно связать с предшествующим противоопухолевым лечением. Относительный риск развития 2-го злокачественного заболевания составляет в этой группе 1,5 −1,9 и связан не только с лучевой терапией (ЛТ), но и с применением цисплатина. Появляются публикации, свидетельствующие о влиянии радиации вследствие частого выполнения компьютерной томографии у больных этой группы. Также у лиц этой группы повышен риск развития сердечнососудистых заболеваний, а курение статистически достоверно повышает риск развития 2-й злокачественной опухоли. Лечение, даже только орхидэктомия, влияет на гонадную функцию с риском снижения уровня сывороточного тестостерона. Несмотря на то, что большинство пациентов, перенесших рак яичка, становятся отцами, следует помнить о том, что до 30 % пациентов этой группы для того, что быть стать отцами, прибегают к различным репродуктивным технологиям. Именно поэтому техника нервосберегающей забрюшинной лимфаденэктомии должна более широко внедряться в клиническую практику, поскольку позволяет избежать развития ретроградной эякуляции. К отсроченным нежелательным эффектам применения цисплатина также следует отнести нарушения слуха, звон в ушах, периферическую невропатию, которые оказывают большое влияние на профессиональную жизнь и активность пациентов. Следу ет оговориться, что к развитию отсроченных нежелательных явлений могут привести генетические особенности пациента, вследствие чего наблюдается продленная персистенция цисплатина в сыворотке крови. При обсуждении с пациентом тактики лечения необходимо его информировать о возможных отсроченных нежелательных эффектах. Несомненно, что онкологические результаты являются главной целью проводимых исследований, однако следует оценивать и влияние различных видов лечения (в том числе и органосохраняющего) на качество жизни, профессиональную активность и фертильность пациентов. Рак предстательной железы (РПЖ). Несмотря на совершенствование ранней диагностики РПЖ во всех возрастных категориях, выбор адекватного метода лечения в соответствии с определенными факторами прогноза порой представляется трудной задачей как для врача, так и для пациента. Радикальная простатэктомия при локализованной форме опухоли долгое время оставалась «золотым стандартом» лечения. В докладе A. Heidenreich (Аахен, Германия) сделана очередная попытка анализа отдаленных результатов хирургического лечения на примере крупных рандомизированных мультицентровых исследований. Отмечена достоверная пря103


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Съезды и конференции

мая зависимость частоты слу чаев положительного хирургического края от методологии выполнения операции, квалификации хирурга и патоморфолога специализированного лечебного учреждения. Проведен сравнительный анализ резуль татов исследований EORTC 22911 и SWOG S8794, и в очередной раз отмечены различия в общей и опухолевоспецифической выживаемости, что связано с немногими различиями критерий включения в исследования и их дизайна. Автор затронул вопрос о роли положительного хирургического края и его значения в разных группах прогноза по D’Amico. Были приведены данные, на основании которых можно утверждать, что фактор положительног�� хирургического края способен достоверно влиять на безрецидивную выживаемость только в сочетании с суммой баллов по шкале Глисона (индексом Глисона) > 6. Сочетание высокого индекса Глисона и положительного хирургического края служит показанием к проведению адъювантной ЛТ, достоверно улучшающей показатели безрецидивной выживаемости в данной категории пациентов. Наличие же только положительного края не влияет на 5- и 10-летнюю безрецидивную выживаемость. В рамках пленарного заседания были приведены данные ретроспективного анализа Европейской базы данных о 1257 больных, проходивших лечение по поводу локализованного РПЖ в период с 1987 по 2009 г. S. Joniau и соавт . в 2011 г. обнародовали результаты, свидетельствующие о достоверном предикторном влиянии количества положительных краев на опухолевоспецифичную выживаемость в группе высокого риска прогрессирования. Поднимался вопрос о роли тазовой лимфодиссекции, прогностическом значении количества пораженных лимфатических узлов и статистическом значении этого фактора в сочетании с низкодифференцированными формами аденокарциномы. Коллеги из университетского госпиталя г. Ulm (Германия) подчеркивали положительное прогностическое значение и преимущества эскалации суммарной очаговой дозы более 82 Гр при проведении дистанционной ЛТ по поводу локализованного РПЖ в отсутствие статистически достоверного различия в частоте развития ранних и отсроченных постлучевых осложнений. Особенно интересными показались слушателям традиционные курсы Европейской школы урологии (ESU), посвященные аспектам терапии РПЖ. Проф. B. Djavan (США) и проф. A. Bossi (Франция) изложили современные взгляды на отбор больных с локализованным и местно-распространенным РПЖ при проведении различных видов ЛТ либо хирургического лечения. Отмечена возрастающая роль активного наблюдения, высказана оценка слабых и сильных сторон роботассистированной простатэктомии, приведены новые радиологические протоколы, в том числе в сочетании с измененными режимами гормональной депривации. О минимально инвазивных методах лечения подробно 104

говорили на сессии ESU, посвященной брахитерапии с применением I-125 и HIFU-технологии. Основой успеха фокальной терапии признаны тщательный отбор пациентов и строгое соблюдение технологии лечения. Отдаленные успешные онкологические результаты, представленные проф. S.F.M. Thuroff (Германия) и проф. S. Machtens (Бельгия), позволяют надеяться на рост популярности и доверия к малоинвазивным технологиям среди специалистов-онкологов. В докладе проф. Malcolm Mason (Британия) были затронуты неизменно вызывающие интерес аспекты использования сочетанной гормонолучевой терапии. Основные вопросы были прежними: кому , когда, как долго? При, казалось бы, отточенных показаниях и руководствах по лечению больных РПЖ группы высокого риска прогрессирования отмечена неоднородность внутри этой категории пациентов. Автор привел данные классического исследования RTOG8610 в качестве иллюстрации рациональности и эффективности неоадъювантной гормональной депривации, а также ее влияния на улучшение локального контроля над опухолью при парадоксальном отсутствии улучшения общей выживаемости. Подчеркивалась значимая роль конкурентной гормонолучевой терапии для пациентов группы высокого риска прогрессирования (исследование EORTC 2863). Очень интересны сообщения, касающиеся роли неоадъювантной гормонотерапии в группе хорошего и умеренного прогноза: по резуль татам исследования RTOG 94-08 проведение неоадъювантной гормональной депривации агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона приводит к преимуществу в 10-летней общей выживаемости среди больных группы умеренного прогноза. В практической плоскости была рассмотрена недавно признанная в качестве стандарта лечения при метастатическом РПЖ интермиттирующая андрогенная депривация — приводились данные 2011 г. исследователей из университета Генриха Гейне (Дюссельдорф, Германия). I. Klotz и соавт. отметили улучшение качества жизни при статистически равных онкологических результатах среди пациентов с биохимическим рецидивом. В заключение хотелось бы отметить повышенный интерес научной аудитории к симпозиуму компании Steba Biotech, посвященному перспективам фотодинамической терапии пациентов группы низкого риска прогрессирования РПЖ. С появлением новых эффективных фотосенсибилизаторов, характеризующихся минимальным уровнем побочных эффектов и вместе с тем высокой эффективностью воздействия на опухоль, арсенал малоинвазивных методов лечения пополнился еще одним инструментом для лечения больных как с первичным заболеванием, так и с клиническими рецидивами РПЖ после различных видов ЛТ. Д.А. Рощин, В.А. Черняев


М е р о п р и я т и я Р О О У в 2 0 1 2 г. Уважаемые читатели! Приглашаем вас принять участие в мероприятиях Российского общества онкоурологов (РООУ) в 2012 г. Ознакомиться с подробной информацией, условиями и сроками регистрации вы можете на сайтах www.roou.ru, www.abvexpo.ru. Подать заявку на участие в мероприятиях вы можете на сайте www.roou.ru, для этого необходимо: • зайти в личный кабинет на сайте (авторизоваться); • в разделе «Мероприятия» выбрать необходимую конференцию (конгресс); • выбрать на экране — «Подать заявку на участие»; • проверить добавление вашей фамилии в «Список зарегистрированных на данное мероприятие» (ссылка на экране). В вашем личном кабинете сохраняются сведения о мероприятиях, на участие в которых были поданы заявки. Вы также можете обратиться за помощью к сотрудникам РООУ по электронной почте roou@roou.ru или по телефону +7 (495) 645-21-98. Вас зарегистрируют для участия в мероприятии по телефону или, при необходимости, направят вам бланк регистрационной анкеты. По любым дополнительным вопросам, связанным с участием в мероприятиях РООУ, обращайтесь к сотрудникам ООО «Агентство «АБВ-экспо» по телефонам: +7(495)988-89-92, +7(962)954-01-19 или e-mail: info@abvexpo.ru. Технический организатор мероприятий РООУ ООО «Агентство «АБВ-экспо» — www.abvexpo.ru. Информационная поддержка: ООО «Издательский дом «АБВ-пресс» Специализированное издание для урологов «Урология сегодня» Урологический информационный портал www.uroweb.ru

Июнь 2012 г.

Сентябрь 2012 г.

14

сентября 2012 г.

XX Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак яичка. Рак мочевого пузыря» Организаторы: Российское общество онкоурологов Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, конференц-зал НИИ клинической онкологии, 3-й этаж. Вход без предварительной регистрации

XXI Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак предстательной железы» Организаторы: Российское общество онкоурологов Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, конференц-зал НИИ клинической онкологии, 3-й этаж. Вход без предварительной регистрации

Конференция РООУ в Приволжском федеральном округе Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке Самарского областного клинического онкологического диспансера Место проведения: г. Самара Предварительная бесплатная регистрация проводится до 14 августа 2012 г. включительно. После 14 августа 2012 г. регистрационный взнос составляет для членов РООУ 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, − 1000 руб. Основные научно-практические проблемы конференции: 1. Локализованный рак предстательной железы: HIFU, радикальная простатэктомия и лучевая терапия 2. Рак почки: хирургическое и лекарственное лечение 3. Рентген-эндоваскулярные и малоинвазивные методы лечения в онкоурологии

105


ОНКОУРОЛОГИЯ

3–5

2’2012

Съезды и конференции

VII Конгресс РООУ

октября 2012 г.

Организатор: Российское общество онкоурологов Место проведения: г. Москва, Проспект Мира, 150, концертный зал гостиницы «Космос». В работе Конгресса примут участие ведущие онкоурологи и врачи смежных специальностей из России, СНГ, Европы, США и Канады. Предварительная бесплатная регистрация участников проводится до 3 сентября 2012 г. включительно на сайте www.roou-congress.ru. После 3 сентября 2012 г. регистрационный взнос составляет для членов РООУ 1500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 3000 руб. ВНИМАНИЕ! Прием тезисов продлен до 1 июня 2012 г. Тезисы принимаются по e-mail: tezis@roou.ru Требования к оформлению тезисов: не более 2 печатных страниц, шрифт Times 12, интервал 1,5. Тезисы для публикации принимаются по всем онкоурологическим нозологиям. Авторы лучших тезисов будут награждены.

Ноябрь

XXII Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак почки»

2012 г.

6–7

декабря 2012 г.

Декабрь 2012 г.

Организаторы: Российское общество онкоурологов Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, конференц-зал НИИ клинической онкологии, 3-й этаж. Вход без предварительной регистрации

Конференция РООУ в Северо-Западном федеральном округе В рамках конференции запланированы лекции, а также «живая» хирургия с трансляцией из операционных Организатор: Российское общество онкоурологов При поддержке ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития Место проведения: г. Санкт-Петербург Предварительная бесплатная регистрация проводится до 6 ноября 2012 г. включительно. После 6 ноября 2012 г. регистрационный взнос составляет для членов РООУ 500 руб., для специалистов, не являющихся членами РООУ, — 1000 руб.

XXIII Заседание Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов «Рак предстательной железы» Организатор: Российское общество онкоурологов Московское региональное отделение Российского общества онкоурологов Место проведения: Москва, Каширское шоссе, 23/2, ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, конференц-зал НИИ клинической онкологии, 3-й этаж. Вход без предварительной регистрации

Уважаемые авторы! Приглашаем вас к с отрудничеству. Правила оформления статей в журнал «Онкоурология» размещены на официальном сайте ООО «Изда тельский дом «АБВ-прес с» www.abvpress.ru в разделах «Наши издания» – «Ж урналы» – «Онкоурология» – «Для авторов». Статьи можно направлять по адрес у roou@roou.ru, в теме письма необходимо указать: «Статья в ж урнал «Онкоурология». Если вам не пришел о твет, во избежание технических сбоев просим вас у точнить по телефону 8 (495) 645-21-98, получена ли ваша статья.

106


Информация для авторов Уважаемые коллеги! При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоʩʦʤлогия», следует руководствоваться следующими правилами:

• Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приводятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их расположение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компактдиск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (таблицы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах). Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все страницы должны быть пронумерованы.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полностью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепринятых сокращений не допускается. Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в котором (которых) выполнена работа, город. Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов. Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с указанием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, отчество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом: • Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники должны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются. • Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте). • При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; название журнала, год, том, номер выпуска, страницы. • При ссылке на монографии указывают также полное название книги, место издания, название издательства, год издания. • При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное название работы, докторская или кандидатская, год и место издания. • При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электронный адрес цитируемого источника. • Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]). • Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не более 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редакцию — 3 страницы. Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы). К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отражающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машинописной страницы с указанием ключевых слов. 4. Иллюстративный материал: • Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграммы — четкими. • Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPGс разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). • Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией. • Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчными буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозначения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в подрисуночной подписи. • Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокращения расшифровываются в примечании к таблице.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не допускается. 8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно. Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются. Все поступающие статьи рецензируются. Присланные материалы обратно не возвращаются. Редакция оставляет за собой право на редактирование статей, представленных к публикации. Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, ʥʦʤʪɷʅʂʖʨʘʛʛʘʩ либо ʥʤʳʡʛʠʨʦʤʣʣʤʟпочте на адрес: SPPV@SPPV.ru с обязательным указанием названия журнала.

107


ОНКОУРОЛОГИЯ

2’2012

Пресс-релиз

Джевтана ® (Кабазитаксел) зарегистрирован в России Первый и единственный таксан, обеспечивающий увеличение общей выживаемости больных во  второй линии терапии метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы после химиотерапии доцетакселом1−5. 13 февраля 2012 г. в России Министерством здравоохранения и социального развития РФ был зарегистрирован препарат Джевтана® (кабазитаксел) (номер регистрационного удостоверения: ЛП-001500) в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы (мГРРПЖ), ранее получавших терапию на основе доцетаксела1. «Появление препарата Джевтана® в России является знаковым событием. Мы рады тому, что теперь наши пациенты получат доступ к самому современному лечению рака предстательной железы», — отметила Анастасия Ухова, медицинский директор «Санофи Россия». Джевтана® (кабазитаксел), ингибитор микротрубочек, в комбинации с преднизоном был одобрен на основании результатов крупного международного рандомизированного клинического исследования III фазы TROPIC2. В исследование вошло 755 па циентов из 26 с тран (146 цент ров) с мГРРПЖ, р анее получавших терапию на основе доцетаксела2. Первичной конечной точкой исследования TROPIC стала общая выживаемость 2. Вторичными точками считали: выживаемость без прогрессирования, общую частоту объективного ответа, определяемого по уровню простатспецифического антигена (ПСА), объективный эффект, оцениваемый по уровню ПСА, прогрессирование болевого синдрома, уменьшение болевого синдрома, безопасность 2. Результаты данного исследования показали статистически значимое 30 % (соотношение риска 0,70; 95 % доверительный интервал 0,59−0,83; р < 0,0001) снижение риска смерти от мГРРПЖ среди пациентов, получавших терапию препаратом Джевтана® в комбинации с пр еднизоном, по сравнению с получавшими химиотерапию митоксантроном в активном режиме в стандартных дозах с преднизоном2. Объективный эффект терапии, по оценкам исследователей с использованием критериев RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), составил 14,4 % против 4,4 % (р = 0,0005) среди пациентов, получавших кабазитаксел и митоксантрон2. Препарат Джевтана® (Кабазитаксел), ставший новым стандартом химиотерапии пациентов с мГРРПЖ во второй линии с 2011 г., успешно используют во многих странах мира, продлевая жизнь и улучшая качество жизни пациентов этой сложнейшей группы1−6.

Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Джевтана® (кабазитаксел), Российская Федерация. Номер регистрационного удостоверения: ЛП-001500. 2. De Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M. et al. For the TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747):1147−54.

3. Garmey E.G., Sartor O., Halabi S., Vogelzang N.J. Second-line chemotherapy for advanced hormone-refractory prostate cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2008;6(2):118−22, 127−32. 4. Rosenberg J.E., Weinberg V.K., Kelly W.K. et al. Activity of second-line chemotherapy in docetaxel-refractory hormone-refractory prostate cancer patients randomized phase 2 study of ixabepilone or mitoxantrone and prednisone. Cancer 2007;110(3):556−63.

Данные предоставлены представительством компанией «Санофи». Представительство АО «Санофи-Авентис групп» (Франция): 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел. (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11

108

5. Sternberg C.N., Petrylak D.P., Sartor O. et al. Multinational, double-blind, phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer progressing after prior chemotherapy: the SPARC trial. J Clin Oncol 2009; 27(32):5431−8. 6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer™. V.3.2010.


ISSN 1726-9776

2 2012 Лапароскопическая резекция почки с применением радиочастотной термоаблации Молекулярно-генетические маркеры прогноза при раке мочевого пузыря Опыт применения гистосканнинга в диагностике рецидива рака предстательной железы после ВИФУ-аблации Органосохраняющие операции в комбинированном лечении рака полового члена

VII КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ОНКОУРОЛОГОВ СОСТОИТСЯ В МОСКВЕ 3–5 ОКТЯБРЯ 2012 г. В ГОСТИНИЧНОМ КОМПЛЕКСЕ «КОСМОС»


Онкоурология №2 2012